JP2011519879A

JP2011519879A - 置換ビフェニルアニリド類を調製する方法

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Publication number: JP2011519879A
Application number: JP2011507812A
Authority: JP
Inventors: ドツクナー，ミヒヤエル; リーク，ハイコ; モラデイ，バヘト・アーメト; ルイ，ノルベルト
Original assignee: バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 2008-05-09
Filing date: 2009-04-24
Publication date: 2011-07-14
Anticipated expiration: 2029-04-24
Also published as: WO2009135598A1; KR20110043527A; WO2009135598A8; TWI488831B; TW201010969A; DK2280932T3; US8455689B2; EP2280932A1; CN102015625B; KR101699304B1; BRPI0911992A2; BRPI0911992B1; CN102015625A; ES2655265T3; JP5623389B2; IL208514A0; US20110092736A1; MX2010011268A; EP2280932B1; EP2119697A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^１は保護されているアミノ基である〕で表される置換ビフェニルアニリドを調製する方法に関し、ここで、該方法は、溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下で、式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される有機ホウ素化合物と反応させることを含む。

Description

本発明は、式（Ｉ）

〔式中、
Ｘは、水素、フッ素又は塩素であり；
Ｒ^１は、保護されているアミノ基であり；
Ｒ^２は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）カルボニル又はフェニルであり；
ｎは、１、２又は３であるが、ｎが２又は３である場合、複数のＲ^２ラジカルは異なっていてもよい〕
で表される置換ビフェニルアニリドを調製する方法に関し、ここで、該方法は、溶媒中、塩基及びパラジウム触媒〔ここで、該パラジウム触媒は、
（ａ）パラジウムの酸化状態がゼロであるパラジウム−トリアリールホスフィン錯体又はパラジウム−トリアルキルホスフィン錯体；
（ｂ）錯体リガンドとしてのトリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィンの存在下における、パラジウムの塩；
又は、
（ｃ）トリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィンの存在下における、場合により支持体に担持されていてもよい、金属パラジウム；
からなる群から選択され、ここで、使用するトリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィンは、置換されていてもよい〕
の存在下で、式（ＩＩ）

〔式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、Ｘは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）

で表される有機ホウ素化合物〔ここで、該有機ホウ素化合物は、以下のものからなる群から選択される：
（ｉ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、２であり；
ｐは、１であり；
Ｑは、ヒドロキシル基であり；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表されるボロン酸又はその無水物、それらから形成された二量体若しくは三量体；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、２であり；
ｐは、１であり；
各Ｑは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４−アルキル残基、Ｃ_６−１０−アリール残基、Ｃ_１−４−アルコキシ残基及びＣ_６−１０−アリールオキシ残基から選択され；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表されるボロン酸誘導体；
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、１であり；
ｐは、２であり；
Ｑは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４−アルキル残基、Ｃ_６−１０−アリール残基、Ｃ_１−４−アルコキシ残基及びＣ_６−１０−アリールオキシ残基から選択され；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表されるボリン酸；
（ｉｖ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、２であり；
ｐは、１であり；
各Ｑは、独立して、Ｃ_１−４−アルコキシ残基から選択され、その際、該Ｃ_１−４−アルコキシ残基は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に、Ｃ_１−４−アルキル残基で置換されていてもよい５員又は６員の環を形成し；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表される環状ボロン酸エステル；
（ｖ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、３であり；
ｐは、１であり；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりであり；
各Ｑは、独立して、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４−アルキル残基、Ｃ_６−１０−アリール残基、Ｃ_１−４−アルコキシ残基及びＣ_６−１０−アリールオキシ残基から選択される］
で表されるボロン酸（ここで、該ボロン酸アニオンの負電荷は、カチオンで相殺されている）；
（ｖｉ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、０であり；
ｐは、３であり；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表されるトリアリールボラン；
（ｖｉｉ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、０であり；
ｐは、４であり；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表されるテトラアリールボレート（ここで、該ボロン酸アニオンの負電荷は、カチオンで相殺されている）〕
と反応させることを含む。

ツトムイシカワら（ＪＯＣＳ，Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．２６，２０００，９１４３−９１５１）は、保護されているアリールボロン酸と２−ブロモホルムアニリドの間のスズキカップリングとそれに続くメチル化及び脱保護による、フェノール性２−アリールホルムアニリドの合成について教示している。しかしながら、本発明は、保護されているアリールボロン酸を使用しない。

「ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３２，ｐａｇｅ２２７７（１９９１）」には、［１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）−ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド触媒を使用するフェニルボロン酸とクロロベンゼンの間のカップリング反応が、僅か２８％に過ぎない収率で進行することが記載されている。

ＥＰ−Ａ０８８８２６１には、パラジウム触媒と塩基の存在下でクロロニトロ−ベンゼンをフェニルボロン酸と反応させることによるニトロビフェニルの調製方法が開示されている。この調製方法では、非常に高い触媒濃度が必要である。

ＷＯ２００６／０９２４２９及びＷＯ２００７／１３８０８９は、それぞれ、パラジウム触媒の存在下で置換ジフェニルボリン酸をジハロアリール化合物とカップリングさせることによる、置換ビフェニルの調製方法に関する。ＷＯ２００６／０９２４２９及びＷＯ２００７／１３８０８９に記載されている該カップリング反応の収率は未だに不充分であり、脱ハロゲン化生成物、トリアリール類及びポリ塩素化ビフェニル類（ＰＣＢ）などの望ましくない副生物の形成が観察され得る。

欧州特許出願公開第０８８８２６１号明細書国際公開第２００６／０９２４２９号国際公開第２００７／１３８０８９号

ＪＯＣＳ，Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．２６，２０００，９１４３−９１５１；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３２，ｐａｇｅ２２７７（１９９１）

従って、本発明の目的は、置換されているビフェニル−アニリド類を高い収率で選択的に調製するための、工業規模で実施可能で経済的に実用的な方法を提供することであった。

従って、冒頭で定義した調製方法が見いだされた。

驚くべきことに、アミノで置換されているハロゲン化アリールのスズキカップリングが、当該ハロゲン化アリールのアミノ基が保護基で保護されている場合に、比較的穏やかな反応条件下で実施可能であるということが分かった。従って、本発明による調製方法では、副生物の形成が低減されていることに起因して、より高い収率が達成される。

有機ホウ素化合物
本発明による調製方法において使用可能な有機ホウ素化合物。
（ｉ）式（ＩＩＩ）

［式中、
ｍは、２であり；
ｐは、１であり；
各Ｑは、ヒドロキシル基であり；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表されるボロン酸は、好ましくは溶媒としてのＴＨＦの中で、トリアルキルボレートを用いてアリールマグネシウムハライドを変換することによって得ることができる。アリールボリン酸の形成を抑制するためには、「Ｒ．Ｍ．Ｗａｓｈｂｕｒｎｅｔａｌ．ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌ．４，６８」又は「ＢｏｒｏｎｉｃＡｃｉｄｓ，ＥｄｉｔｅｄｂｙＤｅｎｎｉｓＧ．Ｈａｌｌ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ２００５，ｐ．２８ｆｆ」及びそれらの中で引用されている参考文献に記載されているように、上記試薬のいずれも過剰となることを避ける必要があり、また、当該反応を−６０℃という低い温度で実施する必要がある。

本発明に従って使用可能なボロン酸は、以下の化合物によって例証される：
（２，３−ジフルオロフェニル）ボロン酸、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸、（２，３−ジクロロ−フェニル）ボロン酸、並びに、特に、（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸及び（４−クロロフェニル）ボロン酸。

（ｉｉ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、２であり；
ｐは、１であり；
各Ｑは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４−アルキル残基、Ｃ_６−１０−アリール残基、Ｃ_１−４−アルコキシ残基及びＣ_６−１０−アリールオキシ残基から選択され；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表されるボロン酸誘導体。

（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、１であり；
ｐは、２であり；
Ｑは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４−アルキル残基、Ｃ_６−１０−アリール残基、Ｃ_１−４−アルコキシ残基及びＣ_６−１０−アリールオキシ残基から選択され、好ましい実施形態では、Ｑ^１は、ヒドロキシル残基であり；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表されるボリン酸は、スキーム１に記載されているように、ＷＯ２００７／１３８０８９に準じて、溶媒としてのテトラヒドロフランの中で、場合により置換されていてもよいフェニルマグネシウムクロリド（Ｖ）をホウ酸トリアルキル（好ましくは、ホウ酸トリメチル）と反応させることによって得られる。

ここで、
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、好ましくは、メチルであり；
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである。

式（ｉｉｉ）〔式中、ｍは１であり、ｐは２であり、ＱはＯＨであり、Ｒ^２及びｎは上記で定義されているとおりである〕で表されるジフェニルボリン酸から出発するのが好ましい。

さらなる出発物質は、ｎが１又は２、特に、２である、ジフェニルボリン酸（ｉｉｉ）である。特に好ましいのは、３位及び４位が置換されているジフェニルボリン酸（ｉｉｉ）又は４位のみが置換されているジフェニルボリン酸（ｉｉｉ）である。

本発明に従って使用可能なボリン酸は、以下の化合物によって例証される：
ジ（２，３−ジフルオロフェニル）ボリン酸、ジ（３，４−ジフルオロフェニル）ボリン酸、ジ（２，３−ジ−クロロフェニル）ボリン酸、並びに、特に、ジ（３，４−ジクロロフェニル）ボリン酸及び（４−クロロフェニル）ボリン酸。

ジフェニルボリン酸（ｉｉｉ）の高収率にとって不可欠なのは、使用する置換クロロベンゼン（ＩＶ）に基づいて僅かに０．７当量のみのホウ酸トリアルキルを使用することである。１．１当量のホウ酸トリアルキルを使用すると、ＥＰ−Ａ０８８８２６１に記載されているように、フェニルボロン酸が生じる。

該調製方法のこの段階における反応温度は、例えば、−２０から１００℃、２０から８０℃又は４０から６０℃である。

（ｉｖ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、２であり；
ｐは、１であり；
各Ｑは、独立して、Ｃ_１−４−アルコキシ残基から選択され、その際、該Ｃ_１−４−アルコキシ残基は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に、Ｃ_１−４−アルキル残基で置換されていてもよい５員又は６員の環を形成し；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表される環状ボロン酸エステルは、「ＢｏｒｏｎｉｃＡｃｉｄｓ，ＥｄｉｔｅｄｂｙＤｅｎｎｉｓＧ．Ｈａｌｌ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ２００５，ｐ．２８ｆｆ」及びその中で引用されている参考文献に記載されているようにして、得ることができる。

環状ボロン酸エステルは、本発明に従って使用することが可能であるが、そのような環状ボロン酸エステルは、下記式（ｉｖ−１）から式（ｉｖ−３）

［式中、Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物によって例示される。

（ｖ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、３であり；
ｐは、１であり；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりであり；
各Ｑは、独立して、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４−アルキル残基、Ｃ_６−１０−アリール残基、Ｃ_１−４−アルコキシ残基及びＣ_６−１０−アリールオキシ残基から選択され、本発明の好ましい実施形態では、Ｑ^１、Ｑ^２及びＱ^３は、それぞれ、ヒドロキシル残基である］
で表されるボロン酸〔ここで、該ボロン酸アニオンの負電荷は、下記式（ｉｖ−１）

によって示されるように、カチオンで相殺されている〕。

上記カチオン（Ｍ^＋）は、例えば、アンモニウム（ＮＨ_４ ^＋）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のカチオン、例えば、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｌｉ^＋、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋などからなる群から選択される。

ボロン酸アニオン（ｖ）は、「Ｓｅｒｗａｔｏｗｓｋｉｅｔａｌ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．４４，７３２９（２００３）」に記載されているようにして、得ることができる。

（ｖｉ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、０であり；
ｐは、３であり；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表されるトリアリールボラン。

トリアリールボラン（ｖｉ）は、「Ｈ．Ｃ．ＢｒｏｗｎｅｔａｌＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．７３，１（１９８８）」及び「Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎｅｔａｌ．， ”Ｂｏｒａｎｅｒｅａｇｅｎｔｓ”，ＨａｒｃｏｕｒｔＢｒａｃｅＪｏｖａｎｏｖｉｃｈ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（１９８８）」に記載されているようにして、得ることができる。

（ｖｉｉ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、０であり；
ｐは、４であり；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表されるテトラアリールボレート〔ここで、該ボロン酸アニオンの負電荷は、カチオン（ここで、該カチオンは、例えば、アンモニウム（ＮＨ_４ ^＋）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のカチオン、例えば、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｌｉ^＋、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋などからなる群から選択される）で相殺されている〕。

テトラアリールボレート（ｖｉｉ）は、「Ｊ．Ｓｅｒｗａｔｏｗｓｋｉｅｔａｌ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．４４，７３２９（２００３）」に記載されているようにして、得ることができる。．

スズキカップリング
本発明によれば、式（Ｉ）で表される置換ビフェニルアニリドは、極めて選択的に、高収率で得ることができる。

式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールのアミノ基が保護基で保護されている場合、当該スズキカップリングは、比較的穏やかな反応条件下で実施可能である。従って、脱ハロゲン化生成物、トリアリール類及びポリ塩素化ビフェニル類（ＰＣＢ）などの望ましくない副生物の形成が著しく低減される。

本発明に関連して、保護基は、スズキカップリング段階の間に式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールのアミノ基を修飾するために使用可能で、且つ、該カップリング後に、例えば水性酸と反応させることにより、式（Ｉ）で表される置換ビフェニルアニリドから除去する（それによって、元のアミンに戻る）ことが可能な、任意の種類の化学的基を意味する。この段階は、脱保護と称される。

アミン基を保護するために一般的に使用可能な保護基は、下記基によって例示される。

カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基：カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基は、アミンをクロロギ酸ベンジル及び弱塩基と反応させることによって形成される。カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基は、アミンを求電子試薬から保護するために使用される。その保護されたアミンは、接触水素化によって、又は、ＨＢｒで処理することによって、脱保護することができる。カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基は、従来技術において、例えば、「ＭａｘＢｅｒｇｍａｎｎ，ＬｅｏｎｉｄａｓＺｅｒｖａｓ（１９３２）． ”ＵｂｅｒｅｉｎａｌｌｇｅｍｅｉｎｅｓＶｅｒｆａｈｒｅｎｄｅｒＰｅｐｔｉｄ−Ｓｙｎｔｈｅｓｅ”．ＢｅｒｉｃｈｔｅｄｅｒｄｅｕｔｓｃｈｅｎｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎＧｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ６５（７）：１１９２−１２０１．ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｂｅｒ．１９３２０６５０７２２」又は「Ｊ．Ｃｌａｙｄｅｎ，Ｎ．Ｇｒｅｅｖｅｓ，Ｓ．Ｗａｒｒｅｎ，Ｐ．Ｗｏｔｈｅｒｓ， ”ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，２００１」から、知られている。

ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基は、有機合成において広範に使用されている試薬であり、従来技術において、例えば、「Ｗａｋｓｅｌｍａｎ，Ｍ． ”Ｄｉ−ｔ−ｂｕｔｙｌＤｉｃａｒｂｏｎａｔｅ” ｉｎＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｅｄ：Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ）２００４，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ」から、よく知られている。この炭酸エステルは、アミンと反応して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、即ち、所謂ｔ−ＢＯＣ誘導体を生成する。これらの誘導体は、アミンとしては振る舞わない。それによって、該誘導体が生成されていなければそのアミン官能基に影響を及ぼしたであろう特定のその後の変換が可能となる。そのｔ−ＢＯＣは、後になって、酸を用いて当該アミンから除去することができる。かくして、ｔ−ＢＯＣは、例えば固相ペプチド合成などにおいて、保護基として機能する。ｔ−ＢＯＣは、殆どの塩基及び求核試薬に対して安定である。該Ｂｏｃ基は、水性条件下、重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、二炭酸ジ−ｔ−ブチルを用いて、アミンに付加することができる。アミンの保護は、アセトニトリル溶液中で、塩基として４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて達成することも可能である。アミノ酸内のｔ−ＢＯＣは、強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）をそれのみで用いて若しくはジクロロメタン中の強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて、又は、メタノール中のＨＣｌを用いて、除去することができる。

９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基は、広範に使用されている保護基であって、一般に、アミノ酸単位からのペプチドの反復合成においてペプチドのＮ末端から除去される。Ｆｍｏｃの有利点は、それが、極めて穏やかな塩基性条件（例えば、ピペリジン）下において切断されるが酸性条件下では安定であるということである。これにより、塩基性条件下では安定であるが弱酸（ｍｉｌｄａｃｉｄ）に対して不安定な保護基、例えば、Ｂｏｃ及びベンジル基などを、標的ペプチドのアミノ酸残基の側鎖において使用することが可能となる。この直交する保護基（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐ）の戦略は、有機合成の技術分野においては一般的である。

シッフ塩基（ＲＲ”Ｃ＝Ｎ−Ｒ’）：シッフ塩基（ＲＲ”Ｃ＝Ｎ−Ｒ’）は、アミノ基をアルデヒド又はケトンと反応させることによって得られる。該シッフ塩基保護基は、例えば、酸性処理によって除去することができるか、又は、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０，８２，５６８８」に記載されているようにＰｄ／Ｃ／水素を用いた水素化によって除去することができるか、又は、「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６９，１７５８」に記載されているようにエタノール中のヒドラジンを用いて除去することができる。

好ましくは、アセトン、ベンゾフェノン若しくはピナコロン（ｐｉｎａｋｏｌｏｎ）などのケトンを使用するか、又は、ホルムアルデヒド（ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄ）、アセトアルデヒド（ａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄ）若しくはベンズアルデヒド（ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄ）などのアルデヒドを使用する。

アセチルアミノ基及びアセトアセチルアミノ（ａｃｅｔａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ）基は、アミノ基を酢酸と又はアセト酢酸エステル（ａｃｅｔａｃｅｔｉｃａｃｉｄｅｓｔｅｒ）と反応させることによって得られる。これらの基は、酸性処理によって除去することができる。

本発明の一実施形態では、式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールのアミノ基を、シッフ塩基、アセトアミノ基又はアセトアセチルアミノ基で保護する。

本発明のこの好ましい実施形態では、
Ｒ^１は、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ^３、−Ｎ＝ＣＲ^４Ｒ^５であり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は、互いに独立して、水素、−ＣＨ_２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_１−８−アルケニル、Ｃ_１−８−アルキニル又はＣ_６−１８−アリールを表し；又は、ここで、
Ｒ^４、Ｒ^５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員の環を形成してもよい。

本発明の別の実施形態では、本発明の調製方法で調製された置換されているビフェニルは、何れの場合にも単独で及び組み合わされて、以下の置換基を有している：
Ｒ^１は、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３である；
Ｒ^２は、フッ素、塩素、臭素であり、さらに好ましくは、塩素である；
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素であり、さらに好ましくは、フッ素である；
ｎは、１又は２であり、好ましくは、２である。

続いて行う、ビアリールの均質触媒スズキクロスカップリングは、スキーム２に従って実施する。

本発明に従って使用可能な式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールの例は、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド、２−ブロモ−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）アニリン、２−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）アニリン、２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）アニリン、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）アニリン、Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソブタンアミド、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−オキソブタンアミド、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミドである。

式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩａ）で表されるアニリンをカルボン酸、アルデヒド又はケトンと反応させることによって調製することができる。

化合物（ＩＩ）は、有機ホウ素化合物（ＩＩＩ）（ホウ素等価物）に基づいて、通常は、等モル量で使用し、好ましくは、最大で２０％まで過剰な量で使用し、特に、最大で５０％まで過剰な量で使用し、最も特に、最大で１００％まで過剰な量で使用する。

本発明に従う、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の組合せの例は、以下のとおりである：
化合物（ＩＩ）は、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド又は２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）アニリンであり、化合物（ＩＩＩ）は、ジ（３，４−ジクロロフェニル）ボリン酸である；
化合物（ＩＩ）は、Ｎ−（２−ブロモフェニル）アセトアミド又は２−ブロモ−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）アニリンであり、化合物（ＩＩＩ）は、ジ（３，４−ジクロロフェニル）ボリン酸である；
化合物（ＩＩ）は、Ｎ−（２−ブロモフェニル）アセトアミド又は２−ブロモ−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）アニリンであり、化合物（ＩＩＩ）は、（４−クロロフェニル）ボリン酸である。

使用する塩基は、有機塩基、例えば、第３級アミンなどであり得る。好ましくは、例えば、トリエチルアミン又はジメチルシクロヘキシルアミンなどを使用する。使用する塩基は、好ましくは、混合された又は特に単独の、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ土類金属酢酸塩、アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシドである。特に好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩及びアルカリ金属炭酸水素塩である。とりわけ好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、並びに、さらに、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ金属炭酸水素塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムなどである。該塩基は、本発明による調製方法において、有機ホウ素化合物（ＩＩＩ）の量に基づいて、好ましくは、１００から５００ｍｏｌ％のフラクションで使用し、さらに好ましくは、１５０から４００ｍｏｌ％のフラクションで使用する。適切なパラジウム触媒は、パラジウムの酸化状態がゼロであるパラジウム−リガンド錯体、錯体リガンドの存在下におけるパラジウムの塩、又は、好ましくは錯体リガンドの存在下における、場合により支持体に担持されていてもよい、金属パラジウムである。適切な錯体リガンドは、無電荷リガンド、例えば、トリアリールホスフィン及びトリアルキルホスフィンなどであり、これらは、アリール環において場合により置換されていてもよい〔例えば、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、ジ−１−アダマンチル−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ＴｔＢＰ）、又は、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル〕。

さらに、該文献には、以下のものを包含する、別の種類の構造に由来する特に反応性の高いさらなる錯体リガンドも記載されている：１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−Ｈ２−イミダゾリウムクロリド（ｃｆ．例えば、Ｇ．Ａ．Ｇｒａｓａｅｔａｌ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ２００２，２１，２８６６）及びトリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィト（ｃｆ．Ａ．Ｚａｐｆｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０００，６，１８３０）。

上記錯体リガンドの反応性は、ｔｅｔｒａ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）などの第４級アンモニウム塩を添加することにより、増強することができる（ｃｆ．例えば、「Ｄ．Ｚｉｍｅｔａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２０００，４１，８１９９」）。必用に応じて、該パラジウム錯体の水溶性は、スルホン酸基又はスルホネート塩基、カルボン酸基又はカルボキシレート塩基、ホスホン酸基、ホスホニウム基又はホスホネート塩基、ペルアルキルアンモニウム基、ヒドロキシル基及びポリエーテル基などのさまざまな置換基によって改善することができる。パラジウムの酸化状態がゼロであるパラジウム−リガンド錯体の中で、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムを使用するのが好ましく、さらに、テトラキス［トリ（ｏ−トリル）ホスフィン］パラジウムを使用するのも好ましい。錯体リガンドの存在下で使用するパラジウムの塩において、当該パラジウムは、通常、２の正の酸化状態で存在している。塩化パラジウム、酢酸パラジウム又はビスアセトニトリルパラジウムクロリドを使用するのが好ましい。塩化パラジウムを使用するのが特に好ましい。

一般に、６から６０当量、好ましくは、１５から２５当量の上記錯体リガンド（特に、トリフェニルホスフィン及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）を１当量の上記パラジウム塩と合する。

ＥＰ−Ａ０８８８２６１には、パラジウム触媒１当量当たり２から６当量のトリフェニルホスフィンを使用することが記載されている。該文献においては、大過剰量のリガンドを使用することは、触媒として活性な錯体を不活性化することになると予期されるので、一般に不利であると考えられている（ｃｆ．例えば、Ｊ．Ｈａｓｓａｎｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２，１０２，１３５９）。従って、少量の触媒の使用と組み合わせて上記した大量のトリフェニルホスフィンを使用することによって本発明の調製方法の全収率が増大したこと、及び、従って、経済的な実行可能性が改善されたことは、驚くべきことであった。金属パラジウムは、好ましくは、粉末化形態で使用するか、又は、支持体物質に担持された状態で、例えば、活性炭担持パラジウム、アルミナ担持パラジウム、炭酸バリウム担持パラジウム、硫酸バリウム担持パラジウム、炭酸カルシウム担持パラジウム、アルミノケイ酸パラジウム（例えば、モンモリロナイト）、ＳｉＯ_２担持パラジウム及び炭酸カルシウム担持パラジウムなどの形態で使用する（何れの場合も、パラジウム含有量は、０．５から１２重量％である）。パラジウムと支持体物質に加えて、これらの触媒は、さらなるドーパント（例えば、鉛）も含有することができる。

場合により支持体上に担持されていてもよい金属パラジウムを使用する場合、上記錯体リガンドも使用することが特に好ましく、特に、錯体リガンドとしてのトリフェニルホスフィン（ここで、トリフェニルホスフィン内のフェニル基は、好ましくは、合計で１から３のスルホネート基で置換されている）の存在下で活性炭担持パラジウムを使用することが好ましい。本発明による調製方法においては、該パラジウム触媒は、化合物（ＩＩ）の量に基づいて、０．００１から１．０ｍｏｌ％、好ましくは、０．００５から０．５ｍｏｌ％又は０．０１から０．５ｍｏｌ％、特に、０．００５から０．０５ｍｏｌ％という少ないフラクションで使用する。

大量の錯体リガンドの使用と組み合わせて少量のパラジウウム塩を使用することは、従来技術の調製方法と比較して、本発明の調製方法の顕著なコスト優位性を構成する。

本発明による調製方法は、水相と固相（即ち、上記触媒）からなる二相系内で実施することができる。その場合、該水相は、水に加えて、水溶性有機溶媒も含有することができる。

本発明による調製方法に適した有機溶媒は、何れの場合にも、単独の、又は、組み合わされた、エーテル類、例えば、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、炭化水素類、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコール、１−ブタノール、２−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノール、ケトン類、例えば、アセトン、エチルメチルケトン及びイソブチルメチルケトン、アミド類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドンなどである。

好ましい溶媒は、何れの場合にも、単独の、又は、組み合わされた、エーテル類、例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びジオキサン、炭化水素類、例えば、シクロヘキサン、トルエン及びキシレン、アルコール類、例えば、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールなどである。本発明による調製方法の特に好ましい変形態様においては、水と１種類以上の水不溶性溶媒と１種類以上の水溶性溶媒、例えば、水とジオキサンの混合物、又は、水とテトラヒドロフランの混合物、又は、水とジオキサンとエタノールの混合物、又は、水とテトラヒドロフランとメタノールの混合物、又は、水とトルエンとテトラヒドロフランの混合物などを使用し、好ましくは、水とテトラヒドロフランの混合物、又は、水とテトラヒドロフランとメタノールの混合物を使用する。

溶媒の総量は、化合物（ＩＩ）の１モル当たり、通常、３０００から５００ｇ、好ましくは、２０００から７００ｇである。

適切には、本発明の調製方法は、水と１種類以上の不活性有機溶媒の混合物に化合物（ＩＩ）と有機ホウ素化合物（ＩＩＩ）と塩基と触媒量のパラジウム触媒を添加し、２０℃から１００℃の温度で、好ましくは、５０℃から９０℃の温度で、さらに好ましくは、６０℃から８０℃の温度で、１時間から５０時間、好ましくは、２時間から２４時間、撹拌することによって実施する。

使用する溶媒及び温度に応じて、１バールから６バールの圧力、好ましくは、１バールから４バールの圧力とする。好ましくは、当該反応は、水とテトラヒドロフランの中で実施する。該反応は、そのような調製方法に適した慣習的な装置内で実施することができる。反応が終了したら、固体として得られるパラジウム触媒を、例えば濾過により、除去し、得られた粗製生成物から１種類又は複数種類の溶媒を除去する。水に全く溶解しない生成物の場合、当該水相を分離させることによって、水溶性のパラジウム触媒又は錯体リガンドは、当該粗製生成物から完全に除去される。次に、当業者には既知で且つ特定の生成物に適した方法によって、例えば、再結晶、蒸留、昇華、帯域融解、溶融結晶化又はクロマトグラフィーなどによって、さらなる精製を実施することができる。

本発明の調製方法によって、例えば、以下のものを調製することができる：
３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）ビフェニル−２−アミン、３’，４’−ジクロロ−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）ビフェニル−２−アミン、４’−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）ビフェニル−２−アミン、Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、Ｎ−（４’−クロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド、Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−イル）アセトアミド。

本発明の調製方法では、化合物（Ｉ）が、非常に良好な純度で、極めて高い収率から最大で定量的な収率で得られる。本発明の調製方法によって得ることができる置換ビフェニルは、殺菌性作物保護活性成分の前駆物質として適している（ｃｆ．ＷＯ０３／０７０７０５）。殆どの場合、該アミン保護基は、そのアミンをさらに変換する前に、除去する。

調製実施例
１．（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸の調製
窒素下、室温で、１００ｋｇのテトラヒドロフランと６ｋｇのマグネシウム削りくずを反応容器に添加した。使用前に新たに調製した１０から２０ｋｇのブロモ（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムを入れ、続いて、ＴＨＦ中の４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼンの１８％溶液１５ｋｇを入れた。発熱が観察される場合、該温度を５０℃未満に維持しながら、上記４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼン溶液の添加を継続した（２９３ｋｇ）。添加後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。

該反応混合物を−１０℃で冷却した後、その反応混合物に２５ｋｇのホウ酸トリメチルを添加した。撹拌後３０分間経過した後、その反応混合物を２０℃まで昇温させ、その温度で２時間撹拌した。

温度を−１０℃から−５℃の範囲内に維持しながら、その反応混合物に２３０ｋｇの１０％硫酸を添加した。添加が終了した後、その混合物を２０℃まで昇温させ、２時間撹拌した。４００ｋｇの水を入れた。水層を分離させた。

（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸が、収率７０から８０％（これは、有機相のＨＰＬＣ分析によって求めた）で得られた。この有機相は、次のスズキクロスカップリング段階において直接使用することができる。

２．ビス（３，４−ジクロロフェニル）ボリン酸の合成
乾燥フラスコに、ＤＣＭ中のトリブロモボラン（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。この溶液を−６２℃に冷却し、その冷溶液に、ブロモ（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウム（５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴下して加えた。その反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、その残渣をＤＣＭに溶解させ、１ＮＨＣｌをゆっくりと添加することにより加水分解させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下に溶媒を除去した。得られた油状物を、溶離液として２５％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより、標題化合物が固体として得られた（３．３４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、収率８０％）。

３．Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミドの合成
アルゴン雰囲気下、８ｍＬの水と２ｍＬの１−ブタノールの中のＮ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）とビス（３，４−ジクロロフェニル）ボリン酸（０．６８５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）と［（ｔ−Ｂｕ）_３ＰＨ］ＢＦ_４（１．５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ａｃａｃ）_２（１．６ｍｇ、５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃まで加熱した。その反応混合物を６０℃で約１３時間撹拌し、室温まで冷却し、１ＮＨＣｌを用いて酸性化した。その混合物を酢酸エチルで２回抽出し、その有機層をＭｇＳＯ_４で脱水した。減圧下に溶媒を除去した。乾燥後、１．２２ｇの粗製生成物が得られた（８０．５％ＧＣ−ＭＳ−純度、収率７７％）。

Claims

式（Ｉ）

〔式中、
Ｘは、水素、フッ素又は塩素であり；
Ｒ^１は、保護されているアミノ基であり；
Ｒ^２は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）カルボニル又はフェニルであり；及び、
ｎは、１、２又は３であるが、ｎが２又は３である場合、複数のＲ^２ラジカルは異なっていてもよい〕
で表される置換ビフェニルアニリドを調製する方法であって、溶媒中、塩基及びパラジウム触媒〔ここで、該パラジウム触媒は、
（ａ）パラジウムの酸化状態がゼロであるパラジウム−トリアリールホスフィン錯体又はパラジウム−トリアルキルホスフィン錯体；
（ｂ）錯体リガンドとしてのトリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィンの存在下における、パラジウムの塩；
又は、
（ｃ）トリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィンの存在下における、場合により支持体に担持されていてもよい、金属パラジウム；
からなる群から選択され、ここで、使用するトリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィンは、置換されていてもよい〕
の存在下で、式（ＩＩ）

〔式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、Ｘは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）

で表される有機ホウ素化合物〔ここで、該有機ホウ素化合物は、以下のものからなる群から選択される：
（ｉ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、２であり；
ｐは、１であり；
各Ｑは、ヒドロキシル基であり；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表されるボロン酸又はその無水物、それらから形成された二量体若しくは三量体；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、２であり；
ｐは、１であり；
各Ｑは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４−アルキル残基、Ｃ_６−１０−アリール残基、Ｃ_１−４−アルコキシ残基及びＣ_６−１０−アリールオキシ残基から選択され；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表されるボロン酸誘導体；
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、１であり；
ｐは、２であり；
Ｑは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４−アルキル残基、Ｃ_６−１０−アリール残基、Ｃ_１−４−アルコキシ残基及びＣ_６−１０−アリールオキシ残基から選択され；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表されるボリン酸；
（ｉｖ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、２であり；
ｐは、１であり；
各Ｑは、独立して、Ｃ_１−４−アルコキシ残基から選択され、その際、該Ｃ_１−４−アルコキシ残基は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に、Ｃ_１−４−アルキル残基で置換されていてもよい５員又は６員の環を形成し；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表される環状ボロン酸エステル；
（ｖ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、３であり；
ｐは、１であり；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりであり；
各Ｑは、独立して、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４−アルキル残基、Ｃ_６−１０−アリール残基、Ｃ_１−４−アルコキシ残基及びＣ_６−１０−アリールオキシ残基から選択される］
で表されるボロン酸（ここで、該ボロン酸アニオンの負電荷は、カチオンで相殺されている）；
（ｖｉ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、０であり；
ｐは、３であり；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表されるトリアリールボラン；
（ｖｉｉ）式（ＩＩＩ）
［式中、
ｍは、０であり；
ｐは、４であり；
Ｒ^２及びｎは、上記で定義されているとおりである］
で表されるテトラアリールボレート（ここで、該ボロン酸アニオンの負電荷は、カチオンで相殺されている）〕
と反応させることを含む、前記方法。
Ｒ^１が、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ^３又は−Ｎ＝ＣＲ^４Ｒ^５であり；及び、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５が、互いに独立して、水素、−ＣＨ_２−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ_１−８−アルキル、Ｃ_１−８−アルケニル、Ｃ_１−８−アルキニル又はＣ_６−１８−アリールを表し；又は、
Ｒ^４、Ｒ^５が、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員の環を形成してもよい；
請求項１に記載の調製方法。
化合物（ＩＩ）が、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−ブロモフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソブタンアミド、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−オキソブタンアミド、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミド、２−ブロモ−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）アニリン、２−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）アニリン、２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）アニリン、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）アニリンからなる群から選択される、請求項１に記載の調製方法。
出発化合物（ＩＩＩ）が、３位及び４位が置換されているジフェニルボリン酸である、請求項１から３に記載の調製方法。
３位及び４位にフッ素又は塩素を有しているジフェニルボリン酸（ＩＩＩ）を使用する、請求項１から４に記載の調製方法。
出発化合物（ＩＩＩ）が、ジ（３，４−ジクロロフェニル）ボリン酸である、請求項１から５に記載の調製方法。
使用する請求項１に記載のパラジウム触媒（ａ）が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はテトラキス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムである、請求項１から６に記載の調製方法。
請求項１に記載のパラジウム触媒（ｂ）を使用する、請求項１から６に記載の調製方法。
使用する請求項１に記載のパラジウム触媒（ｃ）が、トリフェニルホスフィン（ここで、トリフェニルホスフィンのフェニル基は、合計で１から３のスルホネート基で置換されている）の存在下における活性炭担持金属パラジウムである、請求項１から６に記載の調製方法。
使用するパラジウム触媒（ｂ）の塩が、塩化パラジウム、酢酸パラジウム又はビスアセトニトリルパラジウムクロリドである、請求項８に記載の調製方法。
パラジウム塩１当量当たり６から６０当量のトリフェニルホスフィンを使用するパラジウム触媒（ｂ）を使用する、請求項８に記載の調製方法。
化合物（ＩＩ）の量に基づいて、０．００１から１．０ｍｏｌ％のパラジウム触媒を使用する、請求項１から１１に記載の調製方法。
反応を２０から８０℃の温度で実施する、請求項１から１２に記載の調製方法。
反応を水と有機溶媒の混合物中で実施する、請求項１から１２に記載の調製方法。
使用する有機溶媒がエーテルである、請求項１から１４に記載の調製方法。