MX2010011268A - Procedimiento de preparacion de bifenilanilidas sustituidas. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de bifenilanilidas sustituidas.

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Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de bifenilanilidas sustituidas de la fórmula (I), en la que R1 es un grupo amino protegido que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), en presencia de una base y de un catalizador de paladio en un disolvente, con un compuesto de organoboro de fórmula (III).

Description

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE BIFENILANILIDAS SUSTITUIDAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de bifenilanilidas sustituidas de la fórmula I en la que X es hidrógeno, flúor o cloro; R1 es un grupo amino protegido; R2 es ciano, nitro, halógeno, alquilo C C6, alquenilo C^-C6, alquinilo C^Ce, alcoxi C C6, haloalquilo CrC6, (alquil C^CeJcarbonilo o fenilo; n es 1 , 2 ó 3, en el que en caso de que n sea 2 ó 3, los radicales R2 también pueden ser diferentes, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en la que Hal es halógeno y X es como se ha definido anteriormente, en presencia de una base y de un catalizador de paladio seleccionado entre el grupo de: a) complejo de paladio-triarilfosfina o -trialquilfosfina con paladio en el estado de oxidación cero, b) sal de paladio en presencia de triarilfosfina o trialquilfosfina como un ligando complejo 0 c) paladio metálico, opcionalmente aplicado a soporte, en presencia de triarilfosfina o trialquilfosfina, en un disolvente, con un compuesto de organoboro de fórmula (III) que se selecciona entre el grupo que consiste en: (i) ácidos borónicos de fórmula (III) en la que m es 2, P es 1 , Q es un grupo hidroxilo, R2 y n son como se han definido anteriormente, o los anhídridos, dímeros o trímeros formados a partir de los mismos; (ii) derivados de ácido borónico de fórmula (III), en la que m es 2, P es 1 , cada Q se selecciona independientemente entre restos F, Cl, Br, I, alquil C -4-, aril C6.io-, alcoxi C1-4- y ariloxi C6.10-, R2 y n son como se han definido anteriormente; (iii) ácidos borínicos de fórmula (III), en la que m es 1 , P es 2, Q se selecciona entre restos OH, F, Cl, Br, I, alquil C1-4-, aril C6-io-, alcoxi C1-4- y ariloxi C6.10-, R2 y n son como se han definido anteriormente; (iv) ásteres de ácido borónico cíclico de fórmula (III), en la que m es 2, P es 1 , cada Q se selecciona independientemente entre restos alcoxi C1-4 que, junto con el átomo de boro al que están unidos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con restos alquil C1-4-, R2 y n son como se han definido anteriormente; (v) boronatos de fórmula (III) en la que m es 3, P es 1 , R2 y n son como se han definido anteriormente, cada Q se selecciona independientemente entre restos OH, F, Cl, Br, I, alquil C1-4-, ahí C6.10-, alcoxi d.4- y ariloxi C6-io-, y en la que la carga negativa del anión boronato está compensada con un catión; (vi) triarilboranos de fórmula (III), en la que m es 0, p es 3, R2 y n son como se han definido anteriormente; (vii) tetraarilboratos de fórmula (III); en la que m es 0, p es 4, R2 y n son como se han definido anteriormente, y en la que la carga negativa del anión boronato está compensada con un catión; donde las triarilfosfinas o trialquilfosfinas usadas pueden estar sustituidas.
ANTECEDENTES DE LA INVECIÓN Tsutomu Ishikawa y col., JOCS, Vol. 65, N° 26, 2000, 9143-9151 enseña la síntesis de 2-arilformanilidas fenólicas por acoplamiento de Suzuki entre ácidos arilborónicos protegidos y 2-bromoformanilida seguido de metilación y desprotección. Sin embargo, la presente invención no usa ácidos arilborónicos protegidos.
Tetrahedron Lett. 32, página 2277 (1991) establece que la reacción de acoplamiento entre ácido fenilborónico y clorobenceno con el uso del catalizador dicloruro de [1 ,4-bis(difenilfosfina)-butano]paladio (II) se desarrolla con un rendimiento de sólo el 28 %.
El documento EP-A 0 888 261 desvela un procedimiento para preparar nitrobifenilos haciendo reaccionar cloronitro-bencenos con un ácido fenilborónico en presencia de un catalizador de paladio y de una base. En este procedimiento es necesaria una concentración de catalizador muy elevada.
Cada uno de los documentos WO 2006/092429 y WO 2007/138089 se refiere a un procedimiento para preparar bifenilos sustituidos por acoplamiento de ácidos difenilborínicos sustituidos con compuestos dihaloarilo en presencia de un catalizador de paladio. Los rendimientos de la reacción de acoplamiento descrita en esos documentos siguen siendo poco satisfactorios y puede observarse la formación de productos secundarios indeseables, tales como productos de deshalogenación, triarilos y bifenilos policlorados (PCB).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION Por lo tanto, era un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento viable desde el punto de vista económico que pudiera implementarse a escala industrial para preparar selectivamente bifenilanilidas sustituidas con altos rendimientos.
Por consiguiente, se ha encontrado el procedimiento definido al principio.
Sorprendentemente, se ha descubierto que el acoplamiento de Suzuki de haluros de arilo sustituidos con amino puede realizarse en condiciones de reacción más moderadas, si el grupo amino del haluro de arilo está protegido con un grupo de protección. Por consiguiente, el procedimiento de acuerdo con la presente invención conduce a rendimientos superiores debido a una menor formación de productos secundarios.
Compuestos de organoboro Los compuestos de organoboro que pueden usarse en el procedimiento de acuerdo con la presente invención: (I) Pueden obtenerse ácidos borónicos de fórmula (III) en la que m es 2, P es 1 , cada Q es un grupo hidroxilo, R2 y n son como se han definido anteriormente, por conversión de haluros de arilmagnesio con trialquilboratos, preferentemente en THF como disolvente. Para prevenir la formación de ácidos arilborínicos, es necesario evitar el exceso de los reactivos y realizar la reacción a temperaturas bajas de -60 °C como se describe por R.M. Washburn y col. Organic Syntheses Collective Vol. 4, 68 o en Boronic Acids, Editado por Dennis G. Hall, Wiley-VCH 2005, p.28ff y referencias citadas en los mismos.
Los ácidos borónicos, que pueden usarse de acuerdo con la presente invención, se ejemplifican por los siguientes compuestos: ácido (2,3-difluorofenil)borónico, ácido (3,4-difluorofenil)borónico, ácido (2,3- diclorofenil)borónico y, en particular, ácido (3,4-diclorofenil)borónico y ácido (4- clorofenil)borónico. (¡i) Derivados de ácidos borónicos de fórmula (III), en la que m es 2, es 1 , cada Q se selecciona independientemente entre restos F, Cl, Br, I, alquil C1-4-, aril C6. 10-, alcoxi C1.4- y ariloxi C6.io-, R2 y n son como se han definido anteriormente; Se obtienen ácidos borinicos de fórmula (III), en la que m es 1 , P es 2, Q se selecciona entre restos OH, F, Cl, Br, I, alquil C1-4-, aril C6-io-, alcoxi C1- - y ariloxi C6-io-, en una realización preferida, Q1 es un resto hidroxilo; R2 y n son como se han definido anteriormente; por reacción del cloruro de fenilmagnesio opcionalmente sustituido V con borato de trialquilo, preferentemente borato de trimetilo, en tetrahidrofurano como disolvente, de acuerdo con el documento WO 2007/138089 como se describe por el esquema 1. Esquema 1 (IV) (V) R4 es alquilo C C4, preferentemente metilo.
Hal es Cl, Br, I.
Se da preferencia a partir de ácidos difenilborínicos de la fórmula (iii) en la que m es 1 , p es 2, Q es OH y R2 y n son como se han definido anteriormente.
Son materiales de partida adicionales ácidos difenilborínicos (iii) en los que n es 1 ó 2, en particular 2. Se prefieren particularmente ácidos difenilborínicos (iii) que están sustituidos en la posición 3 y 4 o sólo en la posición 4.
Pueden usarse ácidos borinicos de acuerdo con la presente invención, y se ejemplifican por los siguientes compuestos: ácido di(2,3-difluorofenil)borínico, ácido di(3,4-di-fluorofen¡l)borínico, ácido di(2,3-di-clorofenil)borínico y, en particular, ácido di(3,4-diclorofenil)borínico y ácido (4-clorofenil)borínico.
Para un alto rendimiento de ácido difenilborínico (i¡¡) es esencial el uso de únicamente 0,7 equiv. de borato de trialquilo basándose en el clorobenceno sustituido (IV) usado. El uso de 1 ,1 equiv. de borato de trialquilo da lugar a ácido fenilboronico como se describe en el documento EP-A 0 888 261.
La temperatura de reacción en esta etapa del procedimiento varía, por ejemplo, de -20 a 100 °C, de 20 a 80 °C o de 40 a 60 °C.
Pueden obtenerse ésteres de ácidos borónicos cíclicos de fórmula (III), en la que m es 2, P es 1 , cada Q se selecciona independientemente entre restos alcoxi C1- que junto con el átomo de boro al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con restos alquil C1-4-; R2 y n son como se han definido anteriormente; como se describe en Boronic Acids, Editado por Dennis G. Hall, Wiley-VCH 2005, p.28ff y referencias citadas en el mismo.
Los ésteres de ácidos borónicos cíclicos, que pueden usarse de acuerdo con la presente invención, se ejemplifican por compuestos de acuerdo con las siguientes fórmulas (iv-1) a (iv-3) en las que R2 y n son como se han definido anteriormente.
Boronatos de fórmula III en la que m s 3, P es 1 , R2 y n son como se han definido anteriormente; cada Q se selecciona independientemente entre restos OH, F, Cl, Br, I, alquil Ci_4-, aril C6.io-, alcoxi C1.4- y ariloxi C6.io-, en una realización preferida de la presente invención cada uno de Q1 , Q2 y Q3 es un resto hidroxilo, y en la que la carga negativa del anión boronato se compensa con un catión como se indica por la siguiente fórmula (iv-1 ). (iv-1) El catión (M+) se selecciona, por ejemplo, entre el grupo que consiste en cationes de amonio (NH4+), de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como Na+, K+, Li+, Mg2+, Ca: Los boronatos (v) pueden obtenerse como se describe por Serwatowski y col.
Tetrahedron Lett. 44, 7329 (2003).
Triarilboranos de fórmula (III), en la que m es 0, p es 3, R y n son como se han definido anteriormente.
Los triarilboranos (vi) pueden obtenerse como se describe en H.C. Brown y col. J.
Organomet. Chem. 73, 1 (1988) y en H.C. Brown y col., "Borane reagents", Harcourt Brace Jovanovich, Publishers, (1988).
Tetraarilboratos de fórmula (III), en la que m es 0, p es 4, R2 y n son como se han definido anteriormente; y en la que la carga negativa del anión boronato está compensada con un catión que se selecciona, por ejemplo, entre el grupo constituido por cationes de amonio (NH4+), de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como Na\ K+, Li+, g2+, Ca2†.
Los tetraarilboratos (vii) pueden obtenerse como se describe por J. Serwatowski y col. Tetrahedron Lett. 44, 7329 (2003).
Acoplamiento de Suzuki De acuerdo con la presente invención, pueden obtenerse bifenilanilidas sustituidas de la fórmula I muy selectivas y con altos rendimientos.
Cuando el grupo amino del haluro de arilo de fórmula (II) está protegido con un grupo de protección, el acoplamiento de Suzuki puede realizarse en condiciones de reacción más suaves. Por consiguiente, la formación de productos secundarios indeseados, tales como productos de deshalogenación, triarilos y bifenilos policlorados (PCB) se reduce significativamente.
El grupo de protección, en este contexto, representa cualquier tipo de grupo químico que pueda usarse con el fin de modificar el grupo amino del haluro de arilo de fórmula (II) durante el acoplamiento de Suzuki y que pueda retirarse, después del acoplamiento, de la bifenilanilida sustituida de fórmula (I), por ejemplo, haciéndolo reaccionar con un ácido acuoso, dando de nuevo la amina original. Esta etapa se denomina desprotección.
Los grupos de protección que pueden emplearse generalmente para la protección de grupos amina se ejemplifican por los grupos: Grupo carbobenciloxi (Cbz) que se forma haciendo reaccionar una amina con cloroformiato de bencilo y una base débil. Se usa para proteger aminas de electrófilos. La amina protegida puede desprotegerse por hidrogenación catalítica o tratamiento con HBr. El grupo carbobenciloxi (Cbz) es conocido de la técnica anterior, por ejemplo de Max Bergmann, Leónidas Zervas (1932). "Über ein allgemeines Verfahren der Peptid-Synthese". Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 65 (7): 1192-1201 , doi:10,1002/cber. 19320650722 o J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, "Organic Chemistry", Oxford University Press, 2001. Grupo terc-butiloxicarbonilo (BOC), que es un reactivo usado ampliamente en síntesis orgánica y bien conocido en la técnica anterior, por ejemplo, de Wakselman, M. "Di-t-butyl Dicarbonate" en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed: L. Paquette) 2004, J. Wiley & Sons, New York. Este éster de carbonato reacciona con aminas para dar N-terc-butoxicarbonilo o los denominados reactivos de t-BOC. Estos derivados no se comportan como aminas, lo que permite la realización de ciertas transformaciones posteriores que de otro modo habrían afectado al grupo funcional de amina. El t-BOC puede retirarse después de la amina usando ácidos. Por lo tanto, t-BOC sirve como un grupo protector, por ejemplo, en síntesis de péptidos en fase sólidas. Es estable con la mayoría de las bases y nucleófilos. El grupo Boc puede añadirse a la amina en condiciones acuosas usando dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base, tal como bicarbonato sódico. La protección de la amina también puede realizarse en solución de acetonitrilo usando 4-dimetilaminopiridina (DMAP) como base. La retirada del t-BOC en los aminoácidos puede realizarse con ácidos fuertes, tales como ácido trifluoroacético puro o en diclorometano, o con HCI en metanol.
Grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) que es un grupo protector usado ampliamente que se retira generalmente del extremo N de un péptido en la síntesis iterativa de un péptido a partir de unidades aminoacídicas. La ventaja de Fmoc es que se escinde en condiciones básicas muy suaves (por ejemplo, piperidina), pero es estable en condiciones acidas. Esto permite que se usen grupos protectores lábiles para ácidos suaves que son estables en condiciones básicas, tales como grupos Boc y bencilo, en las cadenas laterales de restos aminoacídicos del péptido diana. Esta estrategia de grupos protectores ortogonales es común en la técnica de la síntesis orgánica.
Bases de Schiff (RR"C=N-R') que se obtienen haciendo reaccionar el grupo amino con un aldehido o cetona. La retirada del grupo protector de base de Schiff puede realizarse, por ejemplo, por tratamiento ácido, por hidrogenación con Pd/C/hidrógeno como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5688 o con hidrazina en etanol como se describe en J. Chem. Soc. C, 1969, 1758.
Preferentemente, se usan cetonas tales como acetona, benzofenona o pinacolona o aldehidos tales como formaldehído, acetaldehído o benzaldehído.
Los grupos acetilamino y acetacetilamino se obtienen haciendo reaccionar el grupo amino con ácido acético o con ésteres del ácido acetacético. La retirada de los grupos puede realizarse por tratamiento ácido.
En una realización de la presente invención, el grupo amino del haluro de arilo de fórmula (II) se protege con una base de Schiff, con un grupo acetamino o con un grupo acetacetilamino.
En esta realización preferida de la invención R1 es -NH(CO)R3, -N=CR4R5; R3, R4, R5, independientemente entre sí, representan hidrógeno, -CH2-(C=0)-alquilo C1-8, alquilo C -8, alqueniio Ci.8, alquinilo C1-8 o arilo C6-i8; o en los que R4, R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S; En otra realización de la invención, los bifenilos sustituidos preparados por el presente procedimiento tienen los siguientes sustituyentes, en cada caso tanto de forma individual como en combinación.
R1 es -NH(CO)CH3; R2 es flúor, cloro o bromo, más preferentemente cloro; X es hidrógeno, flúor, cloro o bromo, más preferentemente flúor; n es 1 ó 2, preferentemente 2.
El posterior acoplamiento cruzado de Suzuki catalizado homogéneamente se realiza de acuerdo con el esquema 2.
Esquema 2 Son ejemplos de haluros de arilo de fórmula II que pueden usarse de acuerdo con la presente invención N-(2-bromo-4-fluorofenil)acetamida, N-(2-cloro-4-fluorofenil)acetamida, N-(2-bromo-fenil)acetamida, N-(2-clorofenil)acetamida, 2-bromo-N-(propan-2-ilideno)anilina, 2-cloro-N-(propan-2-ilideno)anilina, 2-bromo-4-fluoro-N-(propan-2-ilideno)anilina, 2-cloro-4-fluoro-N-(propan-2-ilideno)anilina, N-(2-clorofenil)-3-oxobutanamida, N-(2-bromofenil)-3-oxobutanamida, N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-oxobutanamida, N-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-oxobutanamida.
Los compuestos de acuerdo con formula (II) pueden prepararse por reacción de las anilinas de fórmula (lia) con ácidos carboxílicos, aldehidos o cetonas.
Se usa el compuesto (II), basándose en el compuesto de organoboro (III) (equivalentes de boro), normalmente en una cantidad equimolar, preferentemente con un exceso de hasta el 20 por ciento, en particular con un exceso de hasta el 50 por ciento, lo más particular con un exceso de hasta el 100 por ciento.
Son ejemplos de combinaciones de compuestos (II) y (III) de acuerdo con la presente invención: El compuesto (II) es N-(2-bromo-4-fluorofenil)acetamida o 2-bromo-4-fluoro-N- (propan-2-ilideno)anilina y el compuesto (III) es ácido di(3,4- diclorofenil)borínico.
El compuesto (II) es N-(2-bromofenil)acetamida o 2-bromo-N-(propan-2-ilideno)anilina y el compuesto (III) es ácido di(3,4- diclorofenil)borínico.
El compuesto (II) es N-(2-bromofenil)acetamida o 2-bromo-N-(propan-2-ilideno)anilina y el compuesto (III) es ácido (4-clorofenil)borinico.
Las bases usadas pueden ser bases orgánicas, por ejemplo, aminas terciarias. Se da preferencia al uso de, por ejemplo, trietilamina o dimetilciclohexilamina. Las bases usadas son preferentemente hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos, carbonatos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinotérreos, carbonatos ácidos de metales alcalinos, acetatos de metales alcalinos, acetatos de metales alcalinotérreos, hidróxidos de metales alcalinos y alcóxidos de metales alcalinotérreos, en una mezcla y, en particular, individualmente. Son bases particularmente preferidas hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos, carbonatos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinotérreos y carbonatos ácidos de metales alcalinos. Son bases especialmente preferidas hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidróxido sódico e hidróxido potásico, y también carbo natos de metales alcalinos y carbonatos ácidos de metales alcalinos, por ejemplo, carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico. La base se usa en el procedimiento de acuerdo con la invención preferentemente con una fracción del 100 a 500 % en moles, más preferentemente del 150 al 400 % en moles, basándose en la cantidad de compuesto de organoboro (III). Son catalizadores de paladio adecuados complejos de paladio-ligando con paladio en el estado de oxidación cero, sales de paladio en presencia de ligandos complejos, o paladio metálico aplicado opcionalmente a soporte, preferentemente en presencia de ligandos complejos. Los ligandos complejos adecuados están descargados, tales como triarilfosfinas y trialquilfosfinas, que pueden estar opcionalmente sustituidas en los anillos de arilo, tales como trifenilfosfina (TPP), di-1-adamantil-n-butilfosfina, tri-terc-butilfosfina (TtBP) o 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo.
Además, la bibliografía también ha descrito ligandos complejos particularmente reactivos adicionales de otras clases estructurales, incluyendo cloruro de 1 ,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-H2-imidazolio (véase, por ejemplo, G. A. Grasa y col. Organometallics 2002, 21 , 2866) y fosfito de tris(2,4-di-terc-butilfenilo) (véase A. Zapf y col., Chem. Eur. J. 2000, 6, 1830).
La reactividad de los ligandos complejos puede mejorarse añadiendo una sal de amonio cuaternario, tal como bromuro de tetra-n-butilamonio (TBAB) (véase, por ejemplo, D. Zim y col., Tetrahedron Lett. 2000, 41 , 8199). Si se requiere, la solubilidad en agua de los complejos de paladio puede mejorarse con diversos sustituyentes, tales como grupos ácido sulfónico o sal sulfonato, grupos ácido carboxílico o sal carboxilato, ácido fosfónico, grupos sal fosfonio o fosfonato, peralquilamonio, hidroxilo y grupos poliéter. Entre los complejos de paladio-ligando con paladio en el estado de oxidación 0, se da preferencia al uso de tetraquis-(trifenilfosfina)paladio y adicionalmente tetraquis[tri(o-tolil)fosfina]paladio. En las sales de paladio que se usan en presencia de ligandos complejos, el paladio está presente normalmente en los dos estados de oxidación positivos. Se da preferencia al uso de cloruro de paladio, acetato de paladio o cloruro de bisacetonitrilopaladio. Se da preferencia particular al uso de cloruro de paladio.
En general, de 6 a 60, preferentemente de 15 a 25, equivalentes de los ligandos complejos mencionados anteriormente, en particular trifenilfosfina y tri-terc-butilfosfina, se combinan con un equivalente de la sal de paladio.
El documento EP-A 0 888 261 describe el uso de 2 a 6 equivalentes de trifenilfosfina por equivalente del catalizador de paladio. El uso de grandes excesos de ligando se ha visto generalmente en la bibliografía como una desventaja, ya que se espera que dé como resultado la inactivación del complejo catalíticamente activo (véase, por ejemplo, J. Hassan y col., Chem. Rev. 2002, 102, 1359). Por lo tanto, fue sorprendente que este elevado uso de trifenilfosfina junto con el uso reducido de catalizador condujera a un aumento en el rendimiento global del procedimiento de la presente invención y, por consiguiente, a una mejora en la viabilidad económica. Preferentemente, se usa paladio metálico en forma pulverizada o sobre un material de soporte, por ejemplo en forma de paladio sobre carbono activado, paladio sobre alúmina, paladio sobre carbonato de bario, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de calcio, silicatos de paladio y aluminio, tales como montmorillonita, paladio sobre Si02 y paladio sobre carbonato de calcio, en cada caso con un contenido de paladio del 0,5 al 12 % en peso. Además del paladio y el material de soporte, este catalizador puede comprender adulterantes adicionales, por ejemplo, plomo.
Cuando se usa paladio metálico opcionalmente aplicado a soporte, se da preferencia particular también al uso de los ligandos complejos mencionados anteriormente, en particular al uso de paladio sobre carbono activado en presencia de trifenilfosfina como un ligando complejo, estando los grupos fenilo de la trifenilfosfina preferentemente sustituidos con un total de uno a tres grupos sulfonato. En el procedimiento de acuerdo con la invención, el catalizador de paladio se usa con una baja fracción del 0,001 al 1 ,0 % en moles, preferentemente del 0,005 al 0,5 % en moles o del 0,01 al 0,5 % en moles y en particular del 0,005 al 0,05 % en moles, basándose en la cantidad de compuesto (II) El uso reducido de una sal de paladio, junto con un elevado uso de un ligando complejo, constituye una ventaja significativa en cuanto al coste de este procedimiento sobre los procedimientos de la técnica anterior.
El procedimiento de acuerdo con la invención puede realizarse en un sistema bifásico compuesto por una fase acuosa y una fase sólida, es decir, el catalizador. En ese caso, la fase acuosa también puede comprender un disolvente orgánico soluble en agua además de agua.
Los disolventes orgánicos útiles para el procedimiento de acuerdo con la invención son éteres tales como dimetoxietano, éter dimetílico de dietilenglicol, tetrahidrofurano, dioxano y terc-butil metil éter, hidrocarburos tales como n-hexano, n-heptano, ciclohexano, benceno, tolueno y xileno, alcoholes tales como metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, etilenglicol, 1-butanol, 2-butanol y terc-butanol, cetonas tales como acetona, etil metil cetona e isobutil metil cetona, amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidona, en cada caso individualmente o en una mezcla.
Los disolventes preferidos son éteres tales como dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano, hidrocarburos tales como ciclohexano, tolueno y xileno, alcoholes tales como etanol, -propanol, 2-propanol, 1-butanol y terc-butanol, en cada caso individualmente o en una mezcla. En una variante particularmente preferida del procedimiento de acuerdo con la invención, se usan agua, uno o más disolventes insolubles en agua y uno o más disolventes solubles en agua, por ejemplo, mezclas de agua y dioxano, o agua y tetrahidrofurano, o agua, dioxano y etanol, o agua, tetrahidrofurano y metanol, o agua, tolueno y tetrahidrofurano, preferentemente agua y tetrahidrofurano, o agua, tetrahidrofurano y metanol.
La cantidad total de disolvente es normalmente de 3000 a 500 g y preferentemente de 2000 a 700 g, por mol del compuesto (II).
Apropiadamente, el procedimiento se realiza añadiendo el compuesto (II), el compuesto de organoboro (III), la base y la cantidad catalítica del catalizador de paladio a una mezcla de agua y uno o más disolventes orgánicos inertes, y agitando a una temperatura de 20 °C a 100 °C, preferentemente de 50 °C a 90 °C, más preferentemente de 60 °C a 80 °C, durante un periodo de 1 a 50 horas, preferentemente de 2 a 24 horas.
Dependiendo del disolvente y la temperatura usados, se establece una presión de 1 bar a 6 bar, preferentemente de 1 bar a 4 bar. Se da preferencia a realizar la reacción en agua y tetrahidrofurano. La reacción puede realizarse en un aparato convencional adecuado para estos procedimientos. Cuando se completa la reacción, el catalizador de paladio obtenido en forma de un sólido se retira, por ejemplo por filtración, y el producto en bruto se libera del disolvente o de los disolventes. En el caso de productos que no son completamente solubles en agua, los catalizadores de paladio o ligandos complejos solubles en agua se retiran totalmente del producto en bruto en la fase de separación del agua. Posteriormente, puede realizarse una purificación adicional por procedimientos que son conocidos para los expertos en la materia y apropiados para el producto particular, por ejemplo, por recristalización, destilación, sublimación, fusión por zonas, cristalización en fase fundida o cromatografía.
Por el procedimiento de acuerdo con la invención, es posible preparar, por ejemplo: 3',4'-dicloro-5-fluoro-N-(propan-2-ilideno)bifenil-2-amina, 3',4'-dicloro-N-(propan-2-ilideno)bifenil-2-amina, 4'-cloro-N-(propan-2-ilideno)bifenil-2-amina, N-(3',4'-dicloro-5-fluorobifenil-2-il)acetamida, N-(4'-cloro-5-fluorobifenil-2-il)acetamida y N-(3',4'-dicloro-bifenil-2-il)acetamida.
El procedimiento de acuerdo con la invención proporciona los compuestos I con rendimientos que varían de muy altos a cuantitativos y con una muy buena pureza. Los bifenilos sustituidos que pueden obtenerse por el procedimiento de acuerdo con la invención son adecuados como precursores para principios activos (fungicidas) de protección de cultivos (véase el documento WO 03/070705). En la mayoría de los casos, el grupo de protección de amina se retirará antes de convertir adicionalmente las aminas.
Ejemplos de Preparación 1. Preparación de Ácido (3,4-diclorofenil)borónico Se añadieron 100 kg de tetrahidrofurano y 6 kg de limaduras de magnesio a un recipiente de reacción en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se cargaron 10-20 kg de bromo(3,4-diclorofenil)magnesio que se habían preparado recientemente antes del uso y, posteriormente, 15 kg de una solución al 18 % de 4- bromo-1 ,2-diclorobenceno en THF. Cuando se observó exotermia, se continuó la adición de la solución de 4-bromo-1 ,2-diclorobenceno (293 kg) manteniendo la temperatura por debajo de 50 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente.
Después de enfriar la mezcla de reacción a -10 °C, a la mezcla de reacción se le añadieron 25 kg de borato de trimetilo. Después de 30 minutos de post-agitación, la mezcla de reacción se dejó calentar a 20 °C y se agitó durante dos horas a esta temperatura.
A la mezcla de reacción se le añadieron 230 kg de ácido sulfúrico al 10 %, manteniendo la temperatura en un intervalo de -10 °C a -5 °C. Después de que terminara la adición, la mezcla se dejó calentar a 20 °C y se agitó durante dos horas. Se cargaron 400 kg de agua. La fase acuosa se retiró por separación.
Se obtuvo ácido (3,4-diclorofenil)borónico con un rendimiento del 70-80 % que se determinó mediante análisis por HPLC de la fase orgánica. Esta fase puede usarse directamente en la siguiente etapa de acoplamiento cruzado de Suzuki.
Síntesis de ácido bis(3,4-diclorofenil)borínico A un matraz seco se le añadió tribromoborano en DCM (13 mi, 13 mmol, 1 M). Esta solución se enfrió a -62 °C y a la solución fría se le añadió gota a gota bromo(3,4-diclorofenil)magnesio (50 mi, 25 mmol, 0,5 M en THF). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en DCM y se hidrolizó mediante la adición lenta de HC1 1 N. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera y el disolvente se retiró al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 25 % como eluyente, lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido (3,34 g, 0,4 mmol, rendimiento del 80 %).
Síntesis de N-(3',4'-dicloro-5-fluorobifenil-2-il)acetamida En una atmósfera de argón, una suspensión de A/-(2-bromo-4-fluorofenil)acetamida (1 ,00 g, 4,27 mmol), ácido bis(3,4-diclorofenil)borínico (0,685 g, 2,14 mmol), carbonato potásico (1 ,03 g, 7,44 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (1 ,5 mg, 5 mmol) y Pd(acac)2 (1 ,6 mg, 55 mmol) en 8 mi de agua y 2 mi de 1-butanol se calentó a 60 °C. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante aproximadamente 13 h, se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HCI 1 N. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró al vacío. Después del secado, se obtuvieron 1 ,22 g de material en bruto (pureza por CG-EM del 80,5 %, rendimiento del 77 %).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento de preparación de bifenilanilidas sustituidas de la fórmula I X es hidrógeno, flúor o cloro; R1 es un grupo amino protegido; R2 es ciano, nitro, halógeno, alquilo CrC6, alquenilo C C6, alquinilo C C6, alcoxi C C6, haloalquilo C C6, (alquil C CeJcarbonilo o fenilo; y n es 1 , 2 ó 3, en el que en caso de que n sea 2 ó 3, los radicales R2 también pueden ser diferentes, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en la que Hal es halógeno y X es como se ha definido anteriormente, en presencia de una base y de un catalizador de paladio seleccionado entre el grupo que consiste en: a) complejo de paladio-triarilfosfina o -trialquilfosfina con paladio en el estado de oxidación cero, b) sal de paladio en presencia de triarilfosfina o trialquilfosfina como un ligando complejo o paladio metálico, opcionalmente aplicado a soporte, en presencia de triarilfosfina trialquilfosfina, un disolvente, con un compuesto de organoboro de fórmula (III) seleccionado entre el grupo que consiste en: (i) ácidos borónicos de fórmula (III) en la que m es 2, p es 1 , cada Q es un grupo hidroxilo, R2 y n son como se han definido anteriormente, o los anhídridos, dimeros o trímeros formados a partir de los mismos; (ii) derivados de ácido borónico de fórmula (III), en la que m es 2, p es 1 , cada Q se selecciona independientemente entre restos F, Cl, Br, I, alquil C1.4-, aril C6-i0-, alcoxi C1-4- y ariloxi C6-io-R2 y n son como se han definido anteriormente; (iii) ácidos borínicos de fórmula (III), en la que m es 1 , ? es 2, Q se selecciona entre restos OH, F, Cl, Br, I, alquil C1-4-, aril C6.i0-, alcoxi C^.4- y ariloxi C6.10-; R2 y n son como se han definido anteriormente; (iv) ésteres de ácido borónico cíclico de fórmula (III), en la que m es 2, P es 1 , cada Q se selecciona independientemente entre restos alcoxi C1-4 que, junto con el átomo de boro al que están unidos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con restos alquil C1-4-; R2 y n son como se han definido anteriormente; (v) boronatos de fórmula (III) en la que m es 3, p es 1 , R2 y n son como se han definido anteriormente; cada Q se selecciona independientemente entre restos OH, F, Cl, Br, I, alquil C1-4-, aril C6.io-, alcoxi C1-4- y ariloxi C6-i0-, y en la que la carga negativa del anión boronato está compensada con un catión; (vi) triarilboranos de fórmula (III), en la que m es 0, p es 3, R2 y n son como se han definido anteriormente: (vii) tetraarilboratos de fórmula (III), en la que m es 0, p es 4, R2 y n son como se han definido anteriormente; y en la que la carga negativa del anión boronato está compensada con un catión; donde las triarilfosfinas o trialquilfosfinas usadas pueden estar sustituidas.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es -NH(CO)R3 o -N=CR4R5; y R3, R4, R5, independientemente entre sí, representan hidrógeno, -CH2-(C=0)CH3, alquilo C C8, alquenilo CrC8, alquinilo C C8 o arilo C6-C18; o R4, R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto (II) se selecciona entre el grupo que consiste en N-(2-bromo-4-fluorofenil)acetamida, N-(2-cloro-4-fluorofenil)-acetamida, N-(2-bromofenil)acetamida, N-(2-clorofenil)acetamida, N-(2-clorofenil)-3-oxobutanamida, N-(2-bromofenil)-3-oxobutanamida, N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-oxobutanamida, N-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-oxobutanamida, 2-bromo-N-(propan-2-ilideno)anilina, 2-cloro-N-(propan-2-ilideno)anilina, 2-bromo-4-fluoro-N-(propan-2-ilideno)anilina, 2-cloro-4-fluoro-N-(propan-2-ilideno)anilina.
4. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto de partida (III) es un ácido difenilborínico que está sustituido en las posiciones 3 y 4.
5. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se usa un ácido difenilborínico (III) que tiene flúor o cloro en las posiciones 3 y 4.
6. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto de partida (III) es ácido di(3,4-diclorofenil)borínico.
7. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el catalizador de paladio a) de acuerdo con la reivindicación 1 usado es tetraquis (trifenilfosfina) paladio o tetraquis (tri-terc-butilfosfina) paladio.
8. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se usa un catalizador de paladio b) de acuerdo con la reivindicación 1.
9. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el catalizador de paladio c) de acuerdo con la reivindicación 1 usado es paladio metálico sobre carbono activado en presencia de trifenilfosfina, cuyos grupos fenilo están sustituidos con un total de 1 a 3 grupos sulfonato.
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque la sal del catalizador de paladio b) usada es cloruro de paladio, acetato de paladio o cloruro de bisacetonitrilopaladio.
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque se usa un catalizador de paladio b) para el que se usan de 6 a 60 equivalentes de trifenilfosfina por equivalente de la sal de paladio.
12. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado porque se usa del 0,001 al 1 ,0 % en moles del catalizador de paladio, en base a en la cantidad de compuesto (II).
13. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la reacción se realiza a una temperatura de 20 a 80 °C.
14. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la reacción se realiza en una mezcla de agua y un disolvente orgánico.
15. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el disolvente orgánico usado es un éter.
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