BRPI0911992B1

BRPI0911992B1 - Processo para preparação de bifenilanilidas substituídas

Info

Publication number: BRPI0911992B1
Application number: BRPI0911992-2A
Authority: BR
Inventors: Dockner Michael; Rieck Heiko; Ahmed Moradi Wahed; Lui Norbert
Original assignee: Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date: 2008-05-09
Filing date: 2009-04-24
Publication date: 2018-01-23
Also published as: CN102015625A; KR20110043527A; MX2010011268A; TWI488831B; US8455689B2; EP2119697A1; IL208514A; WO2009135598A1; CN102015625B; DK2280932T3; BRPI0911992A2; US20110092736A1; TW201010969A; JP2011519879A; EP2280932A1; IL208514A0; KR101699304B1; KR20160121611A; ES2655265T3; WO2009135598A8

Description

(54) Título: PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE BIFENILANILIDAS SUBSTITUÍDAS (51) lnt.CI.: C07C 231/12 (30) Prioridade Unionista: 02/06/2008 US 61/130,671, 09/05/2008 EP 08 155977.5 (73) Titular(es): BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH (72) Inventor(es): MICHAEL DOCKNER; HEIKO RIECK; WAHED AHMED MORADI; NORBERT LUI

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE BIFENILANILIDAS SUBSTITUÍDAS.

A presente invenção refere-se a um processo para preparação de bifenilanilidas substituídas da fórmula I

no qual

X é hidrogênio, flúor ou cloro;

R¹ é um grupo amino protegido;

R² é ciano, nitro, halogênio, Ci-C6-alquila, Ci-C6-alquenila, CrC6-alquinila, Ci-C6-alcóxi, Ci-C6-halo alquila, (C-|-C₆-alquil) carbonila ou fenila;

n é 1, 2 ou 3, no qual em caso de n ser 2 ou 3, os radicais R² também podem ser diferentes, que compreende reação de um composto de formula II

^Hal (II), no qual Hal é halogênio e X é como definido acima, na presença de uma base e de um catalisador paládio selecionado do grupo de:

a) complexo de paládio - triaril fosfina ou -trialquil fosfina com paládio no estado de oxidação zero,

b) sal de paládio na presença de triaril fosfina ou trialquil fosfina como um ligante complexo ou

c) paládio metálico, opcionalmente aplicado para suportar, na presença de triail fosfina ou trialquil fosfina, em um solvente, com um composto organoboro de formula (III)

que é selecionado do grupo consistindo em:

(i) ácidos borônicos de formula (III) no qual m é 2,

P é 1,

Q é um grupo hidroxila,

R² e n são como definidos acima, ou anidridos, dímeros ou trímeros formados dos mesmos;

(ii) derivados de ácido borônico de formula (III), no qual m é 2,

P é 1, cada Q é selecionado independentemente de F, Cl, Br, I, C-malquil-, C₆-io-arila, e resíduos C^-alcóxi- e C₆-io-arilóxi,

R² e n são como definidos acima;

(iii) ácidos borínicos de fórmula (III), no qual m é 1,

P é2,

Q é selecionado de OH, F, Cl, Br, I, resíduos Ci_4 alquila, C₆-io arila, Ci^ alcóxi e C₆-io arilóxi,

R² e n são como definidos acima;

(iv) ésteres de ácido borônico cíclicos de fórmula (III), no qual m é 2,

P é 1, cada Q é selecionado independentemente de resíduos C1-4 alcóxi que junto com o átomo de boro ao qual eles estão ligados formam um anel de 5 ou 6 membros que pode ser substituído com resíduos alquila,

R² e n são como definidos acima;

(v) boronatos de fórmula (III) no qual é 3, é1,

R² e n são como definidos acima, cada Q é selecionado independentemente de OH, F, Cl, Br, I, resíduos alquila, Οθ-ιο arila, Cv₄ alcóxi e C₆-io arilóxi, no qual a carga negativa do anion boronato é compensada por um cátion;

(vi) triaril boranos de fórmula (III), na qual m é 0, p é 3,

R² e n são como definidos acima;

(vii) boratos de tetra arila de fórmula (III);

no qual m é 0,

P é4,

R² e n são como definidos acima, e na qual a carga negativa do anion boronato é compensada por um cátion;

na qual as triarilfosfinas ou trialquilfosfinas usadas podem ser substituídas.

Tsutomu Ishikawa et al., JOCS, Vol. 65, No. 26, 2000, 91439151 ensina a síntese de 2-arilformanilidas fenólicas através de acoplamento Suzuki entre ácidos aril borônicos protegidos e 2-bromoformanilida seguido por metilação e desproteção. Entretanto, a presente invenção não usa ácidos arilborônicos protegidos.

Tetrahedron Lett. 32, página 2277 (1991) estabelece que a reação de acoplamento entre ácido fenilborônico e clorobenzeno com uso do catalisador dicloreto de [1,4-bis(difenilfosfino) butano] paládio (II) procede com um rendimento de somente 28%.

EP-A 0 888 261 mostra um processo para preparação de nitro bifenilas através de reação de cloro nitro benzenos com um ácido fenilborônico na presença de um catalisador paládio e de uma base. Neste processo, uma concentração muito alta de catalisador é necessária.

WO 2006/092429 e WO 2007/138089 cada uma pertence a um processo para preparação de bifenilas substituídas através de acoplamento de ácidos difenilborínicos substituídos com compostos di-haloarila na presença de um catalisador paládio. Os rendimentos da reação de acoplamento ali descrita ainda são insatisfatórios e a formação de subprodutos indesejáveis, como produtos de desalogenação, triarilas e bifenilas policloradas (PCB) pode ser observada.

Por isso foi um objetivo da presente invenção prover um processo economicamente viável que possa ser implementado na escala industrial para preparação seletiva de bifenilanilidas substituídas em altos rendimentos

Da mesma maneira, o processo definido no início foi encontrado.

Foi surpreendentemente verificado que o acoplamento Suzuki de haletos de arila substituídos com amino pode ser realizado sob condições de reação mais suaves, se o grupo amino do haleto de arila é protegido por um grupo de proteção. Consequentemente, o processo de acordo com a presente invenção conduz a maiores rendimentos devido a uma reduzida formação de subproduto.

Compostos orqanoboro

Os compostos organoboro que podem ser usados no processo de acordo com a presente invenção:

(i) ácidos borônicos de fórmula (III)

no qual m é 2, p é 1, cada Q é um grupo hidroxila,

R² e n são como definidos acima, podem ser obtidos por conversão de haletos de aril magnésio com boratos de trialquila preferivelmente em THF como um solvente. De modo a reprimir a formação de ácidos aril borínicos é necessário evitar o excesso de qualquer dos reagentes e realizar a reação em baixas temperaturas de -60°C como descrito em R.M. Wahburn et al. Organic Syntheses Collective Vol. 4, 68 ou em Boronic Acids, editado por Dennis G. Hall, WileyVCH 2005, p.28ff e referências ali citadas.

Ácidos borônicos, que podem ser usados de acordo com a presente invenção, são exemplificados pelos seguintes compostos: ácido (2,3diflúor fenil) borônico, ácido (3,4-diflúor fenil) borônico, ácido (2,3-dicloro fenil) borônico e em particular ácido (3,4-dicloro fenil) borônico e ácido (4-cloro fenil) borônico.

(ii) Derivados de ácido borônico de fórmula (III), no qual m é 2,

P é 1, cada Q é selecionado independentemente de F, Cl, Br, I, resíduos Ci_4 alquila, C₆-io arila, C-m alcóxi e Ce-ιο arilóxi,

R² e n	são como definidos acima;
(iü)	ácidos borínicos de fórmula (III),
no qual
m	é 1,
pé 2,
Q	é selecionado de OH, F, Cl, Br, I, resíduos C1-4 alquila,
C₆-io arila, C1-4 alcóxi e C6-10 arilóxi, em uma modalidade preferida Q¹ é um
resíduo hidroxila;
R² e n	são como definidos acima;

é obtido através de reação de cloreto de fenil magnésio substituído V com borato de trialquila, preferivelmente borato de trimetila, em tetrahidrofurano como um solvente de acordo com WO 2007/138089 como descrito por esquema 1.

(IV)

(V) (iii)

R⁴ é C1-4 alquila, preferivelmente metila.

Hal é Cl, Br, I.

É dada preferência para partir de ácidos difenilborínicos da fórmula (III) no qual m é 1, p é 2, Q é OH e R² e n são como definidos acima.

Ainda materiais de partida são ácidos difenilborínicos (iii) nos quais n é 1 ou 2, em particular 2. São particularmente preferidos ácidos difenilborínicos (iii) que são substituídos na posição 3- ou 4 ou somente na posição 4.

Ácidos borínicos que podem ser usados de acordo com a presente invenção, são exemplificados pelos seguintes compostos:

Ácido di(2,3-diflúor fenil) borínico, ácido di(3,4-diflúor fenil) borínico, ácido di(2,3-dicloro fenil) borínico e em particular ácido di(3,4-dicloro fenil) borínico e ácido (4-cloro fenil) borínico.

Essencial para um alto rendimento de ácido difenil borínico (iii) é o uso de somente 0,7 eq. de borato de trialquila com base no cloro benzeno substituído (IV) usado. Uso de 1,1 eqs. de borato de trialquila origina ácido fenilborônico como descrito em EP-A 0 888 261.

A temperatura de reação neste estágio de processo varia, por exemplo, de -20 a 100°C, de 20 a 80°C ou de 40 a 60°C.

(iv) ésteres de ácido borônico cíclicos de fórmula (III), no qual m é 2,

P é1, cada Q é selecionado independentemente de resíduos Cv₄ alcóxi que junto com o átomo de boro ao qual eles estão ligados formam um anel de 5 ou 6 membros que pode estar substituído com resíduos C1-4 alquila;

R² e n são como definidos acima;

podem ser obtidos como descrito em Boronic Acids, editado por

Dennis G. Hall, Wiley-VCH 2005, p.28ff e referências ali citadas.

Ésteres de ácido borônico cíclicos, que podem ser usados de acordo com a presente invenção, são exemplificados por compostos de acordo com as seguintes fórmulas (iv-1) a (iv-3)

no qual R² e n são como definidos acima.

(v) Boronatos de fórmula III no qual m é 3,

P é1,

R² e n são como definidos acima;

cada Q é selecionado independentemente de OH, F, Cl, Br, I, resíduos Ci^ alquila, C₆-io arila, Cv₄ alcóxi e C₆-io arilóxi, em uma modalidade preferida da presente invenção Q¹, Q² e Q³ são, cada um, resíduos hidroxila, e no qual a carga negativa do ânion boronato é compensada por um cátion como indicado pela seguinte fórmula (iv-1).

(iv-1)

O cátion (M⁺) é, por exemplo, selecionado do grupo consistindo em amônio (NH₄ ⁺) cátions de metais alcalinos ou alcalinosterrosos, como Na⁺, K⁺, Li⁺, Mg²⁺, Ca²⁺.

Os boronatos (v) podem ser obtidos como descrito em Serwa8 towski etal. Tetrahedron Lett. 44, 7329 (2003).

(vi) Triarilboranos de fórmula (III), no qual m é 0,

P é 3,

R² e n são como definidos acima.

Os triarilboranos (vi) podem ser obtidos como descrito em H.C. Brown et al. J. Organomet. Chem. 73, 1 (1988) e em H.C. Brown etal., Borane reagents, Harcourt Brace Jovanovich, Publishers (1988).

(vii) Boratos de tetra arila de fórmula (III), no qual m é 0,

Ρ θ 4,

R² e n são como definidos acima;

e no qual a carga negativa do anion boronato é compensada por um cátion que é, por exemplo, selecionado do grupo consistindo em amônio (NH₄ ⁺), cátions de metais alcalinos ou alcalinosterrosos, como Na⁺, K⁺, Li⁺, Mg²⁺, Ca²⁺.

Os boratos de tetra arila (vii) podem ser obtidos como descrito em J. Serwatowski et al. Tetrahedron Lett. 44, 7329 (2003).

Acoplamento Suzuki

De acordo com a presente invenção bifenilanilidas substituídas da fórmula I pode ser obtida com alta seletividade e com altos rendimentos.

Quando o grupo amino do haleto de arila de fórmula (II) é protegido por um grupo de proteção, o acoplamento Suzuki pode ser realizado sob condições de reação mais suaves. Consequentemente, a formação de indesejáveis subprodutos, como produtos de desalogenação, triarilas e bifenilas policloradas (PCB) é significantemente reduzida.

Grupo de proteção neste contexto representa qualquer tipo de grupo químico que pode ser usado de modo a modificar o grupo amino do haleto de arila de fórmula (II) durante a etapa de acoplamento Suzuki e que possa ser removido após o acoplamento da bifenilanilida substituída de fór9 mula (I), por exemplo, através de reação da mesma com um ácido aquoso, rendendo de novo a amina original. Esta etapa é chamada desproteção.

Grupos de proteção que podem ser genericamente empregados para a proteção de grupos amina são exemplificados pelos grupos:

Grupo carbobenzilóxi (Cbz) que é formado através de reação de uma amina com cloro formato de benzila e uma base fraca. Ele é usado para proteger aminas de eletrofilos. A amina protegida pode ser desprotegida por hidrogenação catalítica ou tratamento com HBr. O grupo carbo benzilóxi (Cbz) é conhecido na técnica anterior, por exemplo, de Max Bergmann, Leônidas Zervas (1932). Über ein allgemeines Verfharen der peptid-Synthese. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 65(7):1192-1201. doi:10.1002/cber. 19320650722 ou J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Organic Chemistry, Oxford University Press, 2001. Grupo tbutilóxi carbonila (BOC) que é um reagente amplamente usado em síntese orgânica e bem conhecido na técnica, por exemplo, de Wakselman, M. Di-tbutyl Dicarbonate em Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed.: L. Paquette) 2004, J. Wiley & Sons, New York. Este carbonato éster reage com aminas para render N-t-butoxicarbonila ou assim chamado derivados tBOC. Estes derivados não se comportam como aminas, o que permite que certas transformações subsequentes ocorram que de outro modo afetariam o grupo funcional amina. O t-BOC pode ser removido da amina mais tarde usando ácidos. Assim, t-BOC serve como um grupo protetor, por exemplo, em síntese de peptídeo de fase sólida. Ele é estável para maioria de bases e nucleofilos. O grupo Boc pode ser adicionado à amina sob condições aquosas usando dicarbonato de di-t-butila na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio. Proteção da amina também pode ser realizada em solução de acetonitrila usando 4-dimetil amino piridina (DMAP) como a base. Remoção do t-BOC em aminoácidos pode ser realizada com ácidos fortes como ácido triflúor acético puro ou em dicloro metano, ou com HCI em metanol.

Grupo 9-fluorenil metiloxicarbonila (Fmoc) que é um grupo protetor amplamente usado que é genericamente removido do terminus N de um peptídeo na síntese iterativa de um peptídeo a partir de unidades aminoácidos. A vantagem de Fmoc é que ele é clivado sob condições básicas muito suaves (por exemplo, piperidina), mas estável sob condições ácidas. Isto permite que grupos de proteção instáveis a ácido suave que são estáveis sob condições básicas, tais como grupos Boc e benzila, sejam usados sobre as cadeias laterais de resíduos de aminoácidos do peptídeo alvo. Esta estratégia de grupo de proteção ortogonal é comum na técnica de síntese orgânica.

Bases Schiff (RRC=N-R’) que são obtidas através de reação de grupo amino com um aldeído ou cetona. Remoção do grupo de proteção de base Schiff pode ser realizada, por exemplo, através de tratamento ácido, através de hidrogenação com Pd/hidrogênio como descrito em J. Am. Chem. Soc. 1969, 82, 5688 ou com hidrazina em etanol como descrito em J. Chem. Soc. C, 1969, 1758.

Preferivelmente são usadas cetonas tais como acetona, benzofenona ou aldeídos tais como formaldeído, acetaldeído ou benzaldeído.

Grupos acetilamino e acetoacetilamino são obtidos através de reação de grupo amino com ácido acético ou com ésteres de ácido aceto acético. Remoção dos grupos pode ser realizada através de tratamento ácido.

Em uma modalidade da presente invenção o grupo amino do haleto de arila de fórmula (II) é protegido por uma base Schiff, por um grupo acetoamino ou por um grupo acetoacetilamino.

Nesta modalidade preferida da invenção

R¹ é -NH(CO)R³, -N=CR⁴R⁵;

R³, R⁴, R⁵ independentemente um do outro representam hidrogênio, -CH₂-(C=O)-Ci.₈ alquila, Ci.₈ alquila, Ci.₈ alquenila, C^s alquinila ou C6-18 arila; ou no qual

R⁴, R⁵ juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de N, O ou S.

Em uma outra modalidade da invenção as bifenilas substituídas preparadas através do presente processo têm os seguintes substituintes, em cada caso individualmente ou em combinação.

R¹ é -NH(CO)CH₃;

R² é flúor, cloro, bromo, mais preferivelmente cloro;

X é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, mais preferivelmente flúor;

n é 1 ou 2, preferivelmente 2.

O subsequente acoplamento - cruzado de biarila Suzuki catalisado homogeneamente é realizado de acordo com o esquema 2.

Esquema 2

Exemplos de haletos de arila de fórmula II que podem ser usados de acordo com a presente invenção são N-(2-bromo-4-flúor fenil) acetamida, N-(2-cloro-4-flúorfenil) acetamida, N-(2-bromo fenil) acetamida, N-(2clorofenil) acetamida, 2-bromo-N-(propan-2-ilideno) anilina, 2-cloro-N(propan-2-ilideno) anilina, 2-bromo-4-flúor-N-(propan-2-ilideno) anilina, 2cloro-4-flúor-N-(propan-2-ilideno) anilina, N-(2-cloro fenil)-3-oxobutanamida, N-(2-bromo fenil)-3-oxobutanamida, N-(2-cloro-4-flúor fenil)-3oxobutanamida, N-(2-bromo-4-flúor fenil)-3-oxobutanamida.

Compostos de acordo com a fórmula (II) podem ser preparados por reação das anilinas de fórmula (Ila) com ácidos carboxílicos, aldeídos ou cetonas.

O composto (II) é usado, baseado no composto organoboro (lll) (equivalentes boro), normalmente em uma quantidade eqüimolar, preferivelmente com um excesso de até 20 por cento, em particular com um excesso de até 50 por cento, mais em particular com um excesso de até 100 por cento.

Exemplos de combinações de compostos (II) e (III) de acordo com a presente invenção são:

Composto (II) é N-(2-bromo-4-flúorfenil) acetamida 2-bromo-4flúor-N-(propan-2-ilideno) anilina e composto (III) é ácido di(3,4-diclorofenil) borínico.

Composto (II) é N-(2-bromofenil) acetamida ou 2-bromo-N(propan-2-ilideno) anilina e composto (III) é ácido di-(3,4-dicloro fenil) borínico.

Composto (II) é N-(2-bromo fenil) acetamida ou 2-bromo-N(propan-2-ilideno) anilina e composto (III) é ácido (4-clorofenil) borínico.

As bases usadas podem ser bases orgânicas, por exemplo, aminas terciárias. É dada preferência ao uso, por exemplo, de trietilamina ou dimetilciclo-hexilamina. As bases usadas são preferivelmente hidróxidos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalinosterrosos, carbonatos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinosterrosos, hidrogênio carbonatos de metais alcalinos, acetatos de metais alcalinos, acetatos de metais alcalinosterrosos, alcóxidos de metais alcalinos e alcóxidos de metais alcalinosterrosos, em uma mistura e em particular individualmente. Bases particularmente preferidas são hidróxidos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalinosterrosos, carbonatos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinosterrosos e hidrogênio carbonatos de metais alcalinos. Bases especialmente preferidas são hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, e também carbonatos de metais alcalinos e hidrogênio carbonatos de metais alcalinos, por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio. A base é usada no processo de acordo com a invenção preferivelmente com uma fração de 100 a 500% em rnols, mais preferivelmente de 150 a 400% em rnols, baseado na quantidade de composto organoboro (III). Apropriados catalisadores paládio são complexos de paládio - ligante com paládio no estado de oxidação zero, sais de paládio na presença de ligantes complexos, ou paládio metálico op13 cionalmente aplicado a suporte, preferivelmente na presença de ligantes complexos. Apropriados ligantes complexos são ligantes não carregados como triarilfosfinas e trialquilfosfinas, que opcionalmente podem estar substituídas nos anéis arila, tais como trifenilfosfina (TPP), di-1-adamantil-n-butil fosfina, tri-terc-butil fosfina (TtBP) ou 2-(diciclo-hexilfosfino) bifenila.

Além disso, a literatura ainda descreveu ligantes complexos particularmente reativos a partir de outras classes estruturais, incluindo cloreto de 1,3-bis(2,6-di-isopropilfenil)-4,5-H2-imidazolium (conforme, por exemplo, G.A. Grasa et al. Organometallics 2002, 21, 2866) e fosfito de tris(2,4-di-tercbutilfenila) (conforme A. Zapf etal., Chem. Eur. J. 2000, 6, 1830).

A reatividade dos ligantes complexos pode ser aperfeiçoada através de adição de um sal de amônio quaternário tal como brometo de tetran-butilamônio (TBAB) (conforme por exemplo, D. Zim et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8199). Se requerido, a solubilidade em água dos complexos de paládio pode ser aperfeiçoada através de vários substituintes tais como grupos ácido sulfônico ou sulfonato, grupos ácido carboxílicos ou sal carboxilato, grupos ácido fosfônico, fosfônio ou sal fosfonato, grupos per-alquilamônio, hidroxila e poliéter. Entre os complexos de paládio - ligante com paládio no estado de oxidação 0, é dada preferência ao uso de tetrakis(trifrenilfosfino) paládio e adicionalmente tetrakis[tri(o-tolil) fosfino] paládio. Nos sais de paládio que são usados na presença de ligantes complexos, o paládio está normalmente presente no estado de oxidação positivo de dois. É dada preferência a uso de cloreto de paládio, acetato de paládio ou cloreto de bisacetonitrilapaládio. Particular preferência é dada ao uso de cloreto de paládio.

Em geral, de 6 a 60, preferivelmente de 15 a 25, equivalentes dos ligantes complexos mencionados anteriormente, em particular trifenil fosfina e tri-terc-butilfosfina, são combinados com um equivalente do sal paládio.

EP-A 0 888 261 descreve o uso de 2 a 6 equivalentes de trifenil fosfina por equivalente do catalisador paládio. O uso de altos excessos de ligante é genericamente visto na literatura como desvantajoso, uma vez que isto é esperado resultar em inativação do complexo cataliticamente ativo (conforme, por exemplo, J. Hassan et al., Chem. Ver. 2002, 102, 1359). Assim foi surpreendente que este alto uso de trifenilfosfina em combinação com o baixo uso de catalisador tenha conduzido a um aumento no rendimento total do processo da presente invenção e da mesma maneira a um aperfeiçoamento na viabilidade econômica. Paládio metálico é usado preferivelmente em forma pulverizada ou sobre um material suporte, por exemplo, na forma de paládio sobre carbono ativado, paládio sobre alumina, paládio sobre carbonato de bário, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de cálcio, alumino silicatos de paládio como montmorilonita, paládio sobre S1O2 e paládio sobre carbonato de cálcio, em cada caso com um teor de paládio de 0,5 a 12% em peso. Em adição a paládio e o material suporte, este catalisador pode compreender ainda dopantes, por exemplo, chumbo.

Quando paládio metálico opcionalmente aplicado a suporte é usado, é dada particular preferência a também uso de ligantes complexos mencionados anteriormente, em particular ao uso de paládio sobre carbono ativado na presença de trifenilfosfina como um ligante complexo, onde os grupos fenila na trifenilfosfina são preferivelmente substituídos com um total de um a três grupos sulfonato. No processo de acordo com a invenção, o catalisador paládio é usado com uma fração baixa de 0,001 a 1,0 % em mol, preferivelmente de 0,005 a 0,5 % em mol ou de 0,01 a 0,5 % em mol e em particular de 0,005 a 0,05 % em mol , baseado na quantidade de composto (II).

O baixo uso de um sal paládio em combinação com um alto uso de um ligante complexo constitui uma significante vantagem de custo deste processo sobre os processos da técnica anterior.

O processo de acordo com a invenção pode ser realizado em um sistema bifásico composto por fase aquosa e fase sólida, isto é, o catalisador. Neste caso, a fase aquosa também pode compreender um solvente orgânico solúvel em água em adição a água.

Apropriados solventes orgânicos para o processo de acordo com a invenção são éteres tais como dimetoxietano, dietileno glicol dimetil éter, tetra-hidrofurano, dioxano e terc-butil metil éter, hidrocarbonetos tais como nhexano, n-heptano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno e xileno, alcoóis como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, etileno glicol, 1-butanol, 2-butanol e t-butanol, cetonas tais como acetona, metil etil cetona e isobutil metil cetona, amidas como dimetil formamida, dimetil acetamida e N-metil pirrolidona, em cada caso individualmente ou em uma mistura.

Solventes preferidos são éteres tais como dimetóxi etano, tetraidrofurano e dioxano, hidrocarbonetos tais como ciclo hexano, tolueno e xileno, alcoóis, como etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol e terc-butanol, em cada caos individualmente ou em uma mistura. Em uma variante particularmente preferida do processo de acordo com a invenção, água, um ou mais solventes insolúveis em água e um ou mais solventes solúveis em água são usados, por exemplo, misturas de água e dioxano, ou água e tetrahidrofurano, ou água, dioxano e etanol, ou água, tetra-hidrofurano e metanol, ou água, tolueno, e tetra-hidrofurano, preferivelmente água e tetrahidrofurano, ou água, tetra-hidrofurano e metanol.

A quantidade total de solvente é normalmente de 3000 a 500 g e preferivelmente de 2000 a 700 g, por mol do composto (II).

Apropriadamente, o processo é realizado através de adição de composto (II), o composto organoboro (III), a base e a quantidade catalítica do catalisador paládio a uma mistura de água e um ou mais solventes orgânicos inertes, e agitando em uma temperatura de 20°C a 100°C, preferivelmente de 50°C a 90°C, mais preferivelmente de 60°C a 80°C, por um período de 1 a 50 horas, preferivelmente de 2 a 24 horas.

Dependendo do solvente e temperatura usados, uma pressão de 100 kPa a 600 kPa (1 bar a 6 bar), preferivelmente de 100 kPa a 400 kPa (1 bar a 4 bar), é estabelecida. É dada preferência à realização de reação em água e tetra-hidrofurano. A reação pode ser realizada em aparelhagem usual apropriada para tais processos. No término da reação, catalisador paládio obtido como um sólido é removido, por exemplo, por filtração, e o produto bruto é liberado do solvente ou os solventes. No caso de produtos que não são inteiramente solúveis em água, catalisadores paládio solúveis em água ou lígantes complexos são inteiramente removidos do produto bruto na separação da fase água. Subsequentemente, ainda purificação pode ser efetuada através de processos que são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e são apropriados para o particular produto, por exemplo, através de recristalização, destilação, sublimação, fusão de zona, cristalização de fusão, ou cromatografia.

Através do processo de acordo com a invenção, é possível preparar, por exemplo: 3’,4’-dicloro-5-flúor-N-(propan-2-ilideno) bifenil-2-amina, 3’,4’-dicloro-N-(propan-2-ilideno) bifenil-2-amina, 4’-cloro-N-(propan-2ilideno) bifenil-2-amina, N-(3’,4’-dicloro-5-flúorbifenil)-2-il) acetamida, N-(4’cloro-5-flúor bifenil)-2-il) acetamida, N-(3’,4’-diclorobifenil-2-il) acetamida.

O processo de acordo com a invenção rende os compostos I em rendimentos muito altos até quantitativos em pureza muito boa. As bifenilas substituídas obteníveis através do processo de acordo com a invenção são apropriadas como precursores para ingredientes ativos de proteção de colheita fungicidas (conforme WO 03/070705). Na maioria dos casos o grupo de proteção amino será removido antes de ainda conversão de aminas. Exemplos de Preparação

1. Preparação de ácido (3,4-diclorofenil) borônico

100 kg de tetra-hidrofurano e 6 kg de aparas de magnésio foram adicionados a um vaso de reação sob nitrogênio em temperatura ambiente. 10-20 kg de bromo-(3,4-diclorofenil) magnésio que foram recentemente preparados antes de uso e, subsequentemente, 15 kg de uma solução 18% de 4-bromo-1,2-diclorobenzeno em THF foram carregados. Quando uma exoterma é observada, adição da solução de 4-bromo-1,2-dicloro benzeno foi continuada (293 kg) mantendo a temperatura abaixo de 50°C. Após adição, a mistura de reação foi agitada por toda noite em temperatura ambiente.

Após resfriamento da mistura de reação para -10°C, 25 kg de borato de trimetila foram adicionados à mistura de reação. Após 30 minutos de pós-agitação, a mistura de reação foi deixada aquecer para 2°C e agitada por duas horas nesta temperatura.

À mistura de reação foram adicionados 230 kg de ácido sulfúrico

10% mantendo a temperatura em uma faixa de -10°C a -5°C. Após o fim da adição, a mistura foi deixada aquecer para 20°C e agitada por duas horas. 400 kg de água foram carregados. A camada aquosa foi separada.

Ácido (3,4-diclorofenil) borônico foi obtido em 70-80% de rendi5 mento que foi determinado por análises de HPLC da fase orgânica. Esta fase foi diretamente usada na seguinte etapa de acoplamento - cruzado Suzuki.

2. Síntese de ácido bis(3,4-diclorofenil) borínico

A um frasco seco foi adicionado tribromo borano em DCM (13 10 mL, 13 mmols, 1M). Esta solução foi resfriada para -62°C, e bromo-(3,4diclorofenil) magnésio (50 mL, 25 mmols, 0,5 M em THF) foi adicionado em gotas à solução fria. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por toda noite. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em DCM e hidrolisado através de lenta adição de

HC11N. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, e o solvente foi removido em vácuo. O resultante óleo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel usando 25% de acetato de etila como o eluente, que rendeu o composto título como um sólido (3,34 g, 10,4 mmols, 80% de rendimento).

3. Síntese de N-(3’,4’-dicloro-5-flúor bifenil-2-il) acetamida

Sob atmosfera de argônio, ácido bis(3,4-diclorofenil) borínico (0,685 g, 2,14 mmols), carbonato de potássio (1,03 g, 7,44 mmols), ([tBu]₃PH)BF₄ (1,5 mg, 5 mmols), Pd(acac)₂ (1,6 mg, 5,5 mmols) em 8 mL de água e 2 mL de 1-butanol foi aquecida a 60°C. A mistura de reação foi agitada a 60°C por cerca de 13 horas, resfriada para temperatura ambiente e acidulada com HCI 1N. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila e a camada orgânica foi secada sobre MgSO₄. O solvente foi removido sob vácuo. Após secagem 1,22 g de produto bruto foram obtidos (80,5% pureza GC-MS, 77% de rendimento).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para preparação de bifenilanilidas substituídas da fórmula I na qual

X é hidrogênio, flúor ou cloro;

R¹ é -NH(CO)R³ ou -N=CR⁴R⁵; e

R³, R⁴, R⁵ independentemente uns dos outros, representam hidrogênio, -CH2-(C=O)CH₃, C-i-e alquila, alquenila apresentando até 8 átomos de carbono ou C6-ie arila; ou

R⁴, R⁵ juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar um anel de cinco ou seis membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos selecionados dentre N, O ou S.

o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto de formula II ^Hal (II), na qual

Hal é halogênio, e

X é como definido acima, na presença de uma base e de um catalisador de paládio, selecionado do grupo consistindo em sal de paládio, e na presença de triarilfosfina ou trialquilfosfina, como um ligante complexo, em um solvente, com ácido di(3,4-diclorofenil)borínico, sendo que as triarilfosfinas ou trialquilfosfinas utilizadas podem ser substituídas.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado de 15/09/2017, pág. 6/16 pelo fato de que o composto (II) é selecionado do grupo consistindo em N(2-bromo-4-flúor-fenil)acetamida, N-(2-cloro-4-flúor-fenil)acetamida, N-(2bromo-fenil)acetamida, N-(2-cloro-fenil)acetamida, N-(2-cloro-fenil)-3oxobutanamida, N-(2-bromo-fenil)-3-oxobutanamida, N-(2-cloro-4-flúor-fenil)5 3-oxobutanamida, N-(2-bromo-4-flúor-fenil)-3-oxobutanamida, 2-bromo-N(propan-2-ilideno)anilina, 2-cloro-N-(propan-2-ilideno)anilina, 2-bromo-4flúor-N-(propan-2-ilideno)anilina e 2-cloro-4-flúor-N-(propan-2-ilideno) anilina.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal do catalisador paládio usado é cloreto de paládio,

10 acetato de paládio ou cloreto de bis-acetonitrila paládio.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um catalisador paládio é usado para o qual de 6 a 60 equivalentes de trifenilfosfina são usados por equivalente do sal paládio.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 15 a 4, caracterizado pelo fato de que de 0,001 a 1,0 % em mol do catalisador paládio é usado, com baseo na quantidade de composto (II).
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em uma temperatura de 20Ό a 80Ό.

20
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em uma mistura de água e um solvente orgânico.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico usado é um éter.

Petição 870170068958, de 15/09/2017, pág. 7/16