TW202010741A - 三環化合物製備方法 - Google Patents

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TW202010741A
TW202010741A TW108121452A TW108121452A TW202010741A TW 202010741 A TW202010741 A TW 202010741A TW 108121452 A TW108121452 A TW 108121452A TW 108121452 A TW108121452 A TW 108121452A TW 202010741 A TW202010741 A TW 202010741A
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安德里亞斯 瑞麥卡
凱爾 希爾
安德里亞斯 史泰布
馬克 福德
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德商拜耳廠股份有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Abstract

本發明關於製備式(I)化合物之方法
Figure 108121452-A0202-11-0001-1
 該方法係自式(II)化合物開始
Figure 108121452-A0202-11-0001-5
 其中X、R1、R2、R3、R4、U、A1、A2、A3和A4係如上述所定義。
此外，本發明關於式(III)和(IV)化合物
其中所有的變數係如上述所定義。

Description

三環化合物製備方法
本發明關於製備式(I)之三環化合物之方法
Figure 108121452-A0202-12-0001-13
 該方法係自式(II)化合物開始
Figure 108121452-A0202-12-0001-14
 其中X、R1、R2、R3、R4、U、A1、A2、A3和A4係如下述所定義。
式(I)化合物之製備係自例如WO2018/104214、WO2015/067646、WO2015/067647或WO2016/174052中已知。在此例子中，係藉助於使用吡唑硼酸衍生物或相應的芳基硼酸衍生物的經鈀催化之鈴木(Suzuki)偶合反應進行製備。此方法的缺點為使用從5至10莫耳%之鈀的昂貴的、高的觸媒裝載量，且亦為技術複雜的製備及必須分離硼酸衍生物，其中一些不是很穩定。
因為通式(I)之三環化合物作為新穎的農化活性成分或該等成分之前驅物的重要性，所以本發明之目的在於提供製備通式(I)化合物之方法，其可於工業上及有成本效益地使用，且避免上述缺點，尤其是高觸媒裝載量及顧難的硼酸衍生物。亦希望獲得具有高產率及高純度之特定的N-芳基吡唑衍生物，使得目標化合物較佳地不必接受任何進一步潛在的複雜純化。
此目的係根據本發明藉由製備式(I)化合物之方法達成
Figure 108121452-A0202-12-0002-16
 其中R1 為氫、氰基、鹵素、視需要地經鹵素或CN取代之C1-C4-烷基或視需要地經鹵素取代之C1-C4-烷氧基，R2 為鹵素、三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基、三氟甲基硫基、視需要地經鹵素取代之C1-C4-烷基或視需要地經鹵素取代之C1-C4-烷氧基，且R3 為氫、氰基、鹵素、視需要地經鹵素或CN取代之C1-C4-烷基或視需要地經鹵素取代之C1-C4-烷氧基，R4 為氫、視需要地經鹵素或CN取代之C1-C8-烷基或視需要地經鹵素或CN取代之C3-C6-環烷基， U 為氧或N(R5)基團，其中R5 為氫、視需要地經鹵素或CN取代之C1-C6-烷基或視需要地經鹵素或 CN取代之C3-C6-環烷基，A1 為C-R6，A2 為C-R7，A3 為C-R8或N，A4 為C-R9，R6、R7、R8和R9彼此各自獨立地為氫、視需要地經鹵素或CN取代之C1-C4-烷基、或鹵素，該方法係自式(II)化合物開始
Figure 108121452-A0202-12-0003-15
其中R1、R2和R3係如上文所定義，且X為碘或溴，該方法包含以下步驟
(1)：將式(II)化合物與基於鎂或基於鋰之金屬化試劑反應，得到式(III)化合物
Figure 108121452-A0202-12-0003-17
其中R1、R2、R3係如上文所定義，Y為氯、溴或碘，n為0或1，且M為鎂(當n=1時)或鋰(當n=0時)，
(2)：將式(III)化合物與無機鋅化合物反應，得到式(IV)化合物
Figure 108121452-A0202-12-0004-18
其中R1、R2、R3和Y係如上文所定義，且m為1或2，及
(3)：將式(IV)化合物與式(V)化合物在至少一種Pd(0)或Pd(II)化合物及至少一種單牙或雙牙配體的存在下反應，得到式(I)化合物，
Figure 108121452-A0202-12-0004-19
其中A1、A2、A3、A4、R4、U和R5係如上文所定義，且Z為溴或碘。
根據本發明之方法具有超越先前所述之方法的優點，首先可省略反應性物種的分離及因此省略額外的反應步驟，可大幅減少催化劑裝載量及因此減少對環境和成本的衝擊，且可以無需複雜的純化步驟而獲得具有良好的產率和高純度的通用型式(I)之目標化合物。
若適用時，下文所述之較佳的具體實例係關於本文所述之所有的化學式。
在本發明之一個較佳的構型中，R6、R7、R8和R9在各例子中彼此獨立地為氫、甲基或鹵素。
在本發明之一個另外的較佳的構型中，基團R6、R7、R8和R9中最多二者，特佳最多一者不為氫。特佳地，R6、R7和R8為氫，且R9為視需要地經鹵素或CN取代之C1-C4-烷基、或為鹵素。
在一個非常特佳的具體實例中，R9為鹵素，尤其為Cl、F、I或Br，且特別是Cl。
在一個其他較佳的具體實例中，A3為N。
在一個其他較佳的具體實例中，A1 為C-H，A2 為C-H，A3 為C-H或N，且A4 為C-R9，其中R9係如上文所定義。
在一個其他特佳的具體實例中，A1 為C-H，A2 為C-H，A3 為N，且A4 為C-鹵素，較佳為C-Cl、C-F、C-I、C-Br，更佳為C-Cl。
若U為O，則適用下列對於R4之較佳構型：
在一個特佳的構型中，R4為氫或C1-C6-烷基，非常特佳為甲基或乙基。
若U為N(R5)，則適用下列對於R4和R5之較佳構型：
在本發明之一個較佳的具體實例中，基團R4或R5中最多一者為氫。
在一個另外較佳的構型中，R4為視需要地經Cl、Br、I、F或CN取代之C3-C6-環烷基，非常特佳為環丙基或1-CN-環丙基。
在一個特佳的具體實例中， R4 為視需要地經Cl、Br、I、F或CN取代之C3-C6-環烷基，且R5 為氫或視需要地經Cl、Br、I、F或CN取代之C1-C4-烷基。
非常特佳地，R4 為環丙基或1-CN-環丙基，且R5 為氫或C1-C4-烷基，尤其是甲基或乙基。
在本發明之一個較佳的構型中，U為N(R5)基團。
在本發明之一個較佳的具體實例中，R2 為經鹵素取代之C1-C4-烷基或經鹵素取代之C1-C4-烷氧基，諸如二氟甲基、三氯甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2,2,2-四氟乙基、1-氯-1,2,2,2-四氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、五氟乙基、五氟三級丁基、七氟正丙基、七氟異丙基、九氟正丁基、九氟二級丁基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基或五氟乙氧基。
特佳地，R2 為經氟取代之C1-C4-烷基或經氟取代之C1-C4-烷氧基。
非常特佳地，R2 為全氟-C1-C3-烷基(CF3、C2F5或C3F7(正或異丙基))或全氟-C1-C3-烷氧基(OCF3、OC2F5或OC3F7(正或異丙氧基))。
尤佳地，R2 為全氟-C1-C3-烷基，諸如三氟甲基、五氟乙基、七氟異丙基或七氟正丙基，尤其為七氟異丙基。
在一個另外較佳的具體實例中，R1和R3在各例子中彼此獨立地為選自氫、Cl、Br、F、C1-C3-烷基、經鹵素取代之C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或經鹵素取代之C1-C3-烷氧基的取代基。
在一個另外較佳的具體實例中，R1和R3為本文所述之取代基，但是R1和R3在任何化合物中不同時為氫。換言之，當化合物中的R1為氫時，則R3為本文所述之其他取代基中之一者，且反之亦然。
在一個特佳的具體實例中，R1和R3在各例子中彼此獨立地為Cl、Br、C1-C3-烷基或經氟取代之C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或經氟取代之C1-C3-烷氧基，尤其為Cl、Br、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在一個非常特佳的具體實例中，R1和R3彼此獨立地為Cl、Br或F，尤其為Cl或Br。在本發明之一個特別有利的構型中，R1和R3為相同的鹵素，尤其為氯。
在本發明之一個較佳的構型中，基團R1、R2、R3中之至少一者為經鹵素取代之C1-C4-烷基或經鹵素取代之C1-C4-烷氧基，特佳為經氟取代之C1-C3-烷基或經氟取代之C1-C3-烷氧基。
在本發明之一個另外特別有利的構型中，R1 為鹵素或C1-C3-烷基，尤其為Br、Cl或甲基，R2 為經氟取代之C1-C4-烷基或經氟取代之C1-C4-烷氧基，尤其為七氟異丙基，且R3 為鹵素、C1-C3-烷基或經氟取代之C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或經氟取代之C1-C3-烷氧基，尤其為Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在本發明之一個額外較佳的構型中， R1 為鹵素或C1-C3-烷基，尤其為Br、Cl或甲基，R2 為經氟取代之C1-C4-烷基或經氟取代之C1-C4-烷氧基，尤其為七氟異丙基，R3 為鹵素、C1-C3-烷基或經氟取代之C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或經氟取代之C1-C3-烷氧基，尤其為Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，R4 為氫、C1-C6-烷基或視需要地經Cl、Br、I、F或CN取代之C3-C6-環烷基，尤其為甲基、乙基、環丙基和1-CN-環丙基，U 為氧或N(R5)基團，其中R5 為氫或C1-C4-烷基，尤其為甲基或乙基，A1 為C-H，A2 為C-H，A3 為C-H或N，尤其為N，且A4 為C-R9，其中R9 為鹵素，尤其為Cl。
在本發明之一個較佳的構型中，X為碘。
式(II)化合物係藉由鹵化相應的吡唑衍生物而獲得。製備已說明於WO2018/104214、WO2015/067646、WO2015/067647或WO2016/174052中。
較佳的式(II)鹵吡唑為
4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑。
在此特佳者係下列化合物：
4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑。
式(V)化合物可藉由酯化或醯胺化相應的經鹵化之芳基-或N-雜芳基羧酸衍生物而獲得，其係類似於那些熟習本技術領域者概括已知的方法，且彼之製備已說明於例如WO2018/104214、WO2014/186398或WO2013/042035中。
較佳的式(V)化合物為：
2-氯-5-碘吡啶-3-羧酸甲酯
5-溴-2-氯吡啶-3-羧酸甲酯
2-氯-5-碘吡啶-3-羧酸乙酯
5-溴-2-氯吡啶-3-羧酸乙酯
2-氯-5-碘吡啶-3-羧酸正丙酯
5-溴-2-氯吡啶-3-羧酸正丙酯
2-氯-5-碘吡啶-3-羧酸異丙酯
5-溴-2-氯吡啶-3-羧酸異丙酯
2-氯-5-碘吡啶-3-羧酸三級丁酯
5-溴-2-氯吡啶-3-羧酸三級丁酯
5-溴-2-氯-N,N-二甲基吡啶-3-羧醯胺
2-氯-5-碘-N,N-二甲基吡啶-3-羧醯胺
2-氯-N-環丙基-5-碘-N-甲基吡啶-3-羧醯胺
5-溴-2-氯-N-環丙基-N-甲基吡啶-3-羧醯胺
2-氯-5-碘-N-異丙基-N-甲基吡啶-3-羧醯胺
5-溴-2-氯-N-異丙基-N-甲基吡啶-3-羧醯胺。
在此特佳者係：
2-氯-5-碘吡啶-3-羧酸甲酯
5-溴-2-氯吡啶-3-羧酸甲酯
2-氯-5-碘吡啶-3-羧酸乙酯
5-溴-2-氯吡啶-3-羧酸乙酯
2-氯-5-碘吡啶-3-羧酸正丙酯
5-溴-2-氯吡啶-3-羧酸正丙酯
2-氯-N-環丙基-5-碘-N-甲基吡啶-3-羧醯胺
5-溴-2-氯-N-環丙基-N-甲基吡啶-3-羧醯胺。
較佳者係藉由於本文所述之方法製備下列的式(I)化合物：
Figure 108121452-A0202-12-0012-20
在本發明之上下文中，應理解根據本發明之術語「烷基」(其本身或另外與其他術語之組合，例如鹵烷基)意指具有1至12個，較佳為1至6個，且特佳為1至4個碳原子且可為直鏈或支鏈的飽和脂族烴基，除非另有其他不同的定義。C1-C12-烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
應理解術語「烷氧基」(其本身或另外與其他術語之組合，例如鹵烷氧基)在本發明之例子中意指O-烷基，其中術語「烷基」係如上文所定義。
根據本發明，應理解術語「芳基」意指具有6至14個碳原子的芳族基團，除非另有其他不同的定義，較佳為苯基、萘基、蒽基或菲基，特佳為苯基。
根據本發明，應理解術語「環烷基」(其本身或另外與其他術語之組合)意指C3-C8-環烷基，除非另有其他不同的定義，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
經鹵素取代之基團(如鹵烷基)係單鹵化或多鹵化的，至最大可能的取代基數目。在多鹵化的例子中，鹵素原子可相同或不同。除非另有其他陳述，視需要地經取代之基團可為單取代或多取代的，其中在多取代的例子中之取代基可相同或不同。
在上文概括或在較佳的範圍內指定之範圍相應地適用於整個方法。該等定義可根據需要彼此組合，亦即包括在各個較佳的範圍之間的組合。
根據本發明，較佳者係使用其中經上文指定為較佳的含義及範圍之組合的方法。
根據本發明，特佳者係使用其中經上文指定為特佳的含義及範圍之組合的方法。
根據本發明，非常特佳者係使用其中經上文指定為非常特佳的含義及範圍之組合的方法。
根據本發明，尤其使用其中經上文以術語「尤其」指定的含義及範圍之組合的方法。
根據本發明，特別是使用其中經上文以術語「特別是」指定的含義及範圍之組合的方法。
方法說明 步驟(1)
根據本發明，將式(II)化合物與基於鎂或基於鋰之金屬化試劑在第一步驟中反應，得到式(III)化合物
Figure 108121452-A0202-12-0014-22
 其中R1、R2和R3係如上文所定義，Y為氯、溴或碘，較佳為氯或溴，n為0或1，且M為鎂(當n=1時)或鋰(當n=0時)。
另外，較佳地，M為鎂及n為1。
適合的基於鎂或基於鋰之金屬化試劑尤其為烷基鋰化合物LiR(其中R為C1-C6-烷基)及鹵化烷基鎂化合物RMgHal(其中R為C1-C6-烷基及Hal為鹵素，較佳為氯、溴或碘)。較佳者係使用正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、正己基鋰；氯化、溴化或碘化甲基鎂；氯化、溴化或碘化乙基鎂；或氯化、溴化或碘化(正或異)丙基鎂，特佳者係使用正丁基鋰、正己基鋰、氯化或溴化甲基鎂、氯化或溴化乙基鎂、或氯化或溴化異丙基鎂，且非常特佳者係使用溴化或氯化甲基鎂、溴化或氯化乙基鎂、或氯化或溴化異丙基鎂。亦有可能使用所提及之試劑的混合物。
金屬化試劑的反應性可視需要地藉由添加氯化鋰而增加；以得到式(III)化合物的通式(II)化合物之金屬化作用較佳地根據本發明進行而無需添加活化劑。
基於鎂或基於鋰之金屬化試劑在此的使用量係以所使用之式(II)化合物的總莫耳量為基礎計較佳為介於0.8與2.0當量之間，特佳為介於0.9與1.5當量之間，非常特佳為介於1.0與1.2當量之間。
較佳者係使用其於市場上可取得的形式之金屬化試劑，在鋰試劑的例子中使用在非極性溶劑，諸如烴(例如正戊烷、正己烷、正庚烷、環己烷)或芳族溶劑(例如甲苯或三氟甲基苯)中的溶液，及在鎂試劑的例子中使用在醚溶劑(例如二乙醚、甲基三級丁醚、四氫呋喃(THF)或甲基-THF)中的溶液，無需進一步稀釋。金屬化試劑較佳地以從0.2mol/l至5.0mol/l之濃度，特佳地以從0.2mol/l至3.0mol/l之濃度，且非常特佳地以從0.5mol/l至3.0mol/l之濃度使用。
根據本發明，較佳者係將作為在如上文定義為較佳的稀釋劑或溶劑中的溶液的金屬化試劑計量至如下文以步驟(1)所定義的根據本發明之於稀釋劑或溶劑中的式(II)化合物之溶液中。亦有可能反向計量，但是出於技術理由而不太優。
金屬化作用的反應時間較佳為在金屬化試劑之計量時間範圍內。反應是瞬間的。那些熟習本技術領域者可基於經驗而沒問題地估算出計量時間。然而，計量較佳地進行0.5至6小時，特佳1至4小時。更長的計量時間自技術的角度來看亦有可能，但是自經濟的角度來看不適宜。
反應可在寬廣的溫度範圍內進行。其通常在-78至200℃之溫度範圍內，較佳為從-20至100℃之溫度下，特別佳為從-10至50℃之溫度下進行。
反應可在升高或另外在降低的壓力下進行。然而，其較佳地在標準壓力下進行，例如在1013hPa±300hPa之範圍內，或在1013hPa±100hPa之範圍內，或在1013hPa±50hPa之範圍內。
步驟(1)較佳地在適合的稀釋劑或溶劑中進行。適合的溶劑原則上為在特定的反應條件下呈惰性的所有有機溶劑，諸如脂族、環脂族或芳族烴類(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和工業級烴類、環己烷、甲基環己烷、石油醚、石油英、苯、甲苯、三氟甲基苯、二甲苯、均三甲苯)、脂族、環脂族或芳族醚類(例如1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘二甲醚(diglyme)、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、1,4-二
Figure 108121452-A0202-12-0016-38
烷、甲基三級丁醚、苯甲醚)或所述溶劑的混合物。
較佳的溶劑為己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、三氟甲基苯、二甲苯、均三甲苯、苯甲醚、THF、2-甲基-THF或甲基三級丁醚，較佳者係甲苯、三氟甲基苯、二甲苯、苯甲醚、THF或甲基三級丁醚。
步驟(2)：
在根據本發明之方法中，在步驟(1)之後，將式(III)化合物與無機鋅化合物進行轉移金屬化作用(transmetallation)，得到式(IV)化合物
Figure 108121452-A0202-12-0016-23
 其中R1、R2、R3和Y係如上文所定義，且n為1或2。
這是特別有利的，因為所形成的鋅試劑具有改進的穩定性及選擇性，且因此可獲得具有更高產率及純度的通式(I)化合物。
適合於轉移金屬化作用的無機鋅化合物尤其為鹵化鋅及乙酸鋅。較佳者係使用氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅及乙酸鋅，特佳者係使用氯化鋅及溴化鋅，且非常特佳者係使用氯化鋅。亦有可能使用所提及之試劑的混合物。
無機鋅化合物在此的使用量係以所使用之式(III)化合物的總莫耳量為基礎計較佳為介於0.4與2.0當量之間，特佳為介於0.45與1.5當量之間，非常特佳為介於0.5與1.2當量之間。
基於鋅之轉移金屬化試劑在此較佳地以純形式使用或以作為在適合的醚溶劑中(例如THF、2-甲基-THF或甲基三級丁醚)、濃度為0.05mol/l至3.0mol/l之溶液使用，特佳為以純形式使用或作為濃度為0.2mol/l至2.5mol/l之醚溶液使用，且非常特佳為以純形式使用或作為濃度為0.5mol/l至1.5mol/l之醚溶液使用。
根據本發明，轉移金屬化作用較佳地可藉由將無機鋅鹽溶液添加至於上文在步驟(1)所述之溶劑中之一者中的通式(III)化合物之溶液中，或以反向計量來進行。
計量期間可在0.1至4小時之較佳範圍內，特佳為0.2至2小時。更長的計量時間自技術的角度來看亦有可能，但是自經濟的角度來看不適宜。
反應可在寬廣的溫度範圍內進行。其通常在-78至200℃之溫度範圍內，較佳為-20至100℃之溫度下，特別佳為-10至50℃之溫度下進行。
反應可在升高或另外在降低的壓力下進行。然而，其較佳地在標準壓力下進行，例如在1013hPa±300hPa之範圍內，或在1013hPa±100hPa之範圍內，或在1013hPa±50hPa之範圍內。
步驟(2)較佳地在適合的稀釋劑或溶劑中進行。適合的溶劑原則上為在特定的反應條件下呈惰性的所有有機溶劑，諸如脂族、環脂族或芳族烴類(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和工業級烴類、環己烷、甲基環己烷、石油醚、石油英、苯、甲苯、三氟甲基苯、二甲苯、均三甲苯)、脂族、環脂族或芳族醚類(例如1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘二甲醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、1,4-二
Figure 108121452-A0202-12-0018-40
烷、甲基三級丁醚、苯甲醚)或所述溶劑的混合物。
較佳者係在與步驟(1)相同的稀釋劑或溶劑中進行步驟(2)。
步驟(3)： 式(I)化合物之製備
根據本發明之方法進一步包含將式(IV)化合物與式(V)化合物
Figure 108121452-A0202-12-0018-24
其中A1、A2、A3、A4、R4、R5、U和Z係如上文所定義，在至少一種Pd(0)或Pd(II)化合物及至少一種單牙或雙牙配體的存在下反應，得到式(I)化合物。
適合的Pd(0)或Pd(II)化合物尤其為鹵化鈀(II)(較佳為氯化物、溴化物、碘化物)、Pd(OAc)2、三甲基乙酸鈀(II)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物、Pd(acac)2(acac=乙醯丙酮基)、Pd(NO3)2、Pd(dba)2(dba=二亞苯甲 基丙酮基)、Pd2(dba)3、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、Pd(dppf)Cl2(dppf=雙(二苯膦基)二茂鐵)、Pd(MeCN)2Cl2和肆(三苯膦)鈀(0)。較佳者係PdCl2、Pd(OAc)2、氯化烯丙基鈀(II)二聚物、Pd(acac)2、Pd2(dba)3、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、Pd(dppi)Cl2和Pd(MeCN)2Cl2，特佳者係Pd(OAc)2、三甲基乙酸鈀(II)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物、Pd2(dba)3、Pd(dppi)Cl2和Pd(MeCN)2Cl2，且非常特佳者係使用Pd(OAc)2。亦有可能使用所提及之化合物的混合物。
Pd(0)或Pd(II)化合物的使用量在此較佳地以所使用之式(IV)化合物的總莫耳量為基礎計介於0.0001與0.05當量之間，特佳為介於0.0003與0.025當量之間，非常特佳為介於0.0004與0.01當量之間。
適合的單牙或雙牙配體以實例方式說明為視需要地經單或多取代之三芳基膦(尤其為三苯膦(PPh3)、參(鄰-甲苯基)膦(P(o-tol)3)、參(對-甲苯基)膦(P(p-tol)3)、二芳基烷基膦、二烷基芳基膦(尤其為RuPhos(2-二環己膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯)、CPhos(2-(2-二環己基磷烷基苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基苯甲基-1,3-二胺)、APhos(4-(N,N-二甲基胺基)苯基)二-三級丁膦)、DavePhos(2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯)、苯基-DavePhos)、三烷基膦(尤其為參(三級丁基)膦P(t-Bu)3、三環己膦(P(Cy)3))、二芳基(二烷基胺基)膦、芳基雙(二烷基胺基)膦、二芳基環烷基膦、BINAP(2,2‘-雙(二苯膦基)-1,1‘-聯萘(binaphthalene))、雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、DPEPhos(氧基二-2,1-伸苯基)雙(二苯膦)、XantPhos(4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃)、三級丁基-XantPhos或N-XantPhos。較佳者係三苯膦(PPh3)、參(鄰-甲苯基)膦(P(o-tol)3)、參(環己基)膦(PCy3)、參(三級丁基)膦(P(t-Bu)3)、dppf、DPEPhos、XantPhos、三級丁基-XantPhos或N-XantPhos，特佳地為參(環己基)膦(PCy3)、dppf、DPEPhos、XantPhos、三級丁基-XantPhos 或N-XantPhos，且非常特佳者係使用XantPhos、三級丁基-XantPhos或N-XantPhos。亦有可能使用所提及之化合物的混合物。
在金屬與配體之間的莫耳比可廣泛地改變，較佳者係使用以所使用之鈀的總莫耳量為基礎計的1.0至6.0當量，特佳地為1.0至4.0當量之配體量。
鈀化合物及配體可根據本發明如下使用：純形式，分別於適合的稀釋劑或溶劑中的個別溶液，以經分離之預形成的鈀/配體錯合物之純形式或在適合的稀釋劑或溶劑中的溶液，或具有依照本發明之莫耳比在適合的稀釋劑或溶劑中的聯合混合物。鈀化合物及配體較佳地分別作為於根據本發明之適合的稀釋劑或溶劑中的個別溶液使用，較佳地濃度為0.05至2.0重量%之濃度，特佳地濃度介於0.1與1.5重量%之間。
適合的稀釋劑或溶劑為以下針對步驟(3)所定義的那些，較佳地使用與步驟(3)相同的稀釋劑或溶劑。
根據本發明，通式(V)化合物的使用量較佳地以所使用之式(IV)化合物的總莫耳量為基礎計介於0.8與2.0當量之間，特佳地介於0.85與1.5當量之間，非常特佳地介於0.9與1.2當量之間。
通式(V)化合物可作為固體使用或作為在根據本發明之有機溶劑中的濃度為5-40重量之溶液使用，較佳地作為固體使用或作為在根據本發明之有機溶劑中的濃度為10-30重量%之溶液使用，非常特佳地作為固體使用或作為在根據本發明之有機溶劑中的濃度為15-30重量%之溶液使用。
根據本發明，偶合步驟(3)較佳地可藉由將來自步驟(2)之溶液添加至在針對步驟(3)所述之合適溶劑中之一者中的通式(V)化合物之溶液中，或藉由反向計量來進行。
反應可在寬廣的溫度範圍內進行。其通常在-78至200℃之溫度範圍內，較佳為從-10至150℃之溫度下，特佳為從15至120℃之溫度下進行。
反應可在升高或另外在降低的壓力下進行。然而，其較佳地在標準壓力下進行，例如在1013hPa±300hPa之範圍內，或在1013hPa±100hPa之範圍內，或在1013hPa±50hPa之範圍內。
步驟(3)較佳地在適合的稀釋劑或溶劑中進行。適合的溶劑原則上為在特定的反應條件下呈惰性的所有有機溶劑，諸如脂族、環脂族或芳族烴類(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和工業級烴類、環己烷、甲基環己烷、石油醚、石油英、苯、甲苯、三氟甲基苯、二甲苯、均三甲苯)、脂族、環脂族或芳族醚類(例如1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘二甲醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、1,4-二
Figure 108121452-A0202-12-0021-42
烷、甲基三級丁醚、苯甲醚)或所述溶劑的混合物。
較佳者係在與步驟(1)和步驟(2)相同的稀釋劑或溶劑中進行步驟(3)。
在完全反應之後，化合物(I)的後處理及分離可例如藉由以下方式進行：部分地移除溶劑或不移除部分的溶劑，以水或水性酸清洗及分離有機相，且在減壓下移除溶劑。粗製產物亦有可能自那些熟習本技術領域者概括已知的適合溶劑再結晶，或藉由添加那些熟習本技術領域者概括已知的另外第二溶劑而沉澱。
其中U=氧之式(I)化合物可在視需要的步驟(4)中以那些熟習本技術領域者已知的常用方法轉化成其中U=N(R5)之式(I)化合物(其中R5係如上文所定義)。
醯胺形成作用可藉由與式H2NR4之化合物反應而直接進行或經由在至少一種鹼的存在下製備其中U=氧及R4=H之通式(I)化合物來進行。(參見流程1)。
醯胺形成作用可以類似於WO2009/150230、WO2015/067646或Org.Lett.2011,13,5048中所述之方法的實例方式進行。
Figure 108121452-A0202-12-0022-26
流程1提供根據本發明之方法的示意性整體代表，包括所有的步驟。在此依照上述本發明及較佳的構型選擇反應條件及反應物。在式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)和(V)中的所有變數係如上述所定義。
在根據本發明之方法的一個較佳的構型中，該方法包含步驟(1)、(2)、(3)和視需要的(4)或由該等步驟所組成。
在根據本發明之方法的一個額外較佳的構型中，步驟(1)、(2)和(3)係在相同的溶劑或稀釋劑中進行。
在根據本發明之方法的一個特佳的構型中，在步驟(1)與(2)之間及(2)與(3)之間不進行中間物(III)及(IV)之分離及/或純化。
若根據本發明之方法包含步驟(4)，則較佳地在步驟(3)與步驟(4)之間進行其中U=氧之式(I)化合物的分離及視需要的純化。
有利地，在根據本發明之整個方法期間，從不完全移除溶劑或稀釋劑，結果使得式(III)和(IV)之中間體化合物總是於溶液中。較佳地少於50體積%(以所使用之溶劑的體積為基礎計之體積百分比)，特佳地少於30體積%，非常特佳地少於10體積%，且尤佳地最多5體積%之溶劑被移除(例如藉由蒸發，例如在約40℃之反應溫度下，或活性移除，例如藉由蒸餾及/或基於1013hPa之減壓)。具體地，在根據本發明之整個方法期間沒有溶劑或稀釋劑被移除。
根據本發明之方法的一個較佳的具體實例係如下：
將通式(II)化合物在適合的有機溶劑中與根據本發明之金屬化試劑(例如溴化乙基鎂)在較佳為-20℃至100℃，特佳為-10℃至50℃下摻合。在添加完成後，將例如溶解在適合的醚溶劑中的無機鋅化合物(例如氯化鋅)在相同的溫度下計量至反應混合物中，較佳為經0.1至4小時，特佳為經0.2至2小時(步驟(1)和(2))。較佳者係式(IV)化合物直接使用於步驟(3)中而未經進一步後處理或分離。
較佳者係將在根據本發明之有機溶劑中，較佳為與步驟(1)和(2)相同的溶劑中的式(IV)化合物，在較佳為-10℃至150℃，特佳為15℃至120℃下，與式(V)化合物在根據本發明之鈀來源(例如乙酸鈀)及根據本發明之配體(例如Xantphos)的存在下反應(步驟(3))。所形成的式(I)化合物接著可以上述方法分離及純化。
根據本發明之方法的一個特佳的具體實例係如下：
將通式(II)化合物先裝入甲苯或三氟甲基苯中且在-10℃至50℃下與氯化異丙基鎂或溴化異丙基鎂或氯化乙基鎂或溴化乙基鎂摻合。在添加完成後，在0.2至2小時內，將氯化鋅(例如作為在四氫呋喃中的溶液)在相同的溫度下計量至反應混合物中(步驟(1)和(2))。較佳者係式(IV)化合物直接用於步驟(3)中未經進一步後處理或分離。
較佳者係在15℃至120℃下，使在甲苯或三氟甲基苯中的式(IV)化合物與式(V)化合物在乙酸鈀及Xantphos的存在下反應(步驟(3))。所形成的式(I)化合物接著可以上述方法分離及純化。
本發明另外關於式(III)和(IV)之中間體化合物。
本發明提供式(III)化合物
Figure 108121452-A0202-12-0024-27
 其中R1、R2和R3係如上文所定義，且其中基團R1和R3中之最多一個為甲基，Y為氯、溴或碘，較佳為氯或溴，n為0或1，且M為鎂(當n=1時)或鋰(當n=0時)。
另外，較佳地M為鎂及n為1。
本發明進一步提供式(IV)化合物
Figure 108121452-A0202-12-0025-28
其中R1、R2和R3係如上文所定義，Y為氯、溴或碘，較佳為氯或溴，且m為1或2。
在本文亦說明式(I’)化合物，其不構成本發明標的的一部分，
Figure 108121452-A0202-12-0025-29
其中R1 為鹵素或C1-C3-烷基，R2 為經氟取代之C1-C4-烷基或經氟取代之C1-C4-烷氧基，R3 為鹵素、C1-C3-烷基或經氟取代之C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或經氟取代之C1-C3-烷氧基，A1 為C-H，A2 為C-H，A3 為C-H或N，且A4 為C-R9，其中R9 為鹵素，且R4 為氫、視需要地經鹵素或CN取代之C1-C8-烷基或視需要地經鹵素或CN取代之C3-C6-環烷基，且其中若R1和R3同時為甲基，則A3為N。
較佳地，R1 為Br或Cl，R2 為七氟異丙基， R3 為Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，A1 為C-H，A2 為C-H，A3 為N，且A4 為C-Cl，且R4 為氫或C1-C8-烷基，尤其為氫或C1-C6-烷基。
在此特佳的是式(I’-1)至(I’-4)化合物，
Figure 108121452-A0202-12-0026-30
 其中R4 為氫、視需要地經鹵素或CN取代之C1-C8-烷基或視需要地經鹵素或CN取代之C3-C6-環烷基，較佳為氫或C1-C6-烷基，且特佳為甲基或乙基。
實施例
下列的實施例更詳細地解釋根據本發明之方法，而不限制本發明於該等實施例。
方法：
實施例之NMR數據係以慣例方式列示(δ值，多重態分裂，氫原子數目)。
在各例子中記述其中紀錄NMR光譜之溶劑及頻率。
a)HPLC(高性能液相層析術)，在逆相管柱上(C18)，Agilent 1100 LC系統；Phenomenex Prodigy 100 x 4mm ODS3；溶析劑A：乙腈(0.25ml/l)；溶析劑B：水(0.25ml TFA/l)；在7分鐘內自5%之乙腈至95%之乙腈的線性梯度，接著95%之乙腈再經1.00分鐘；烘箱溫度40℃；流速：2.0ml/min。
通式(I)化合物之製備 實施例1)2-氯-N-環丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)-乙基]苯基]吡唑-4-基]-N-甲基吡啶-3-羧醯胺(I-1)
將50.0g(97.6mmol，1.0eq)1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-4-碘-1H-吡唑先裝入200ml甲苯中且在0-5℃下與102.5ml(1M(於THF中)，102.5mmol，1.05eq)溴化乙基鎂摻合45分鐘。隨後在此溫度下，在75分鐘內計量入以另外150ml四氫呋喃稀釋之72.5ml(0.7M(於THF中)，50.7mmol，0.5eq)氯化鋅。在完成計量之後，將反應混合物溫熱至室溫且在此溫度下攪拌10分鐘。隨後將因此製備之有機鋅試劑在70℃下，在80分鐘內計量至在50ml甲苯及50ml四氫呋喃中的28.8g(97.6mmol，1.0eq)5-溴-2-氯-N-環丙基-N-甲基吡啶-3-羧醯胺、11.0mg(0.05mmol，0.0005eq)Pd(OAc)2及56.5mg(0.1mmol，0.001eq)XantPhos之溶液中。將反應混合物在此溫度下攪拌2小時，且在添加250ml甲苯之後，藉由蒸餾移除四氫呋喃。將有機相以400ml 10重量%之HCl洗滌且將水相以150ml甲苯萃取一次。將合併的有機相以溶解在500ml水中的16g N-乙醯基半胱胺酸處理一次，且隨後以500ml水洗滌。在減壓下移除溶劑之後，將殘餘物在60℃下 懸浮在200ml正庚烷中1小時，冷卻至室溫，且在減壓下、於40℃下過濾及乾燥，獲得成為米黃色固體的產物：產量46.0g(理論值的79%)。
1H-NMR(CDCL3,400MHz)δ(ppm)=8.63(d,J=2.5Hz,1H),8.13(br s,1H),7.91(d,J=2.5Hz,1H),7.80(br s,1H),7.75(s,2H),3.16(s,3H),2.80-2.95(m,1H),0.55-1.00(m,4H)。
實施例2)2-氯-N-環丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)-乙基]苯基]吡唑-4-基]-N-甲基吡啶-3-羧醯胺(I-1)
將2.5g(4.73mmol，1.0eq)1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-4-碘-1H-吡唑先裝入10ml三氟甲苯中且在0-5℃下與4.97ml(1M(於THF中)，4.97mmol，1.05eq)溴化乙基鎂摻合15分鐘。隨後在此溫度下，在15分鐘內計量入3.55ml(0.7M(於THF中)，2.48mmol，0.53eq)氯化鋅。在完成計量之後，將反應混合物溫熱至室溫且在此溫度下攪拌10分鐘。隨後將因此製備之有機鋅試劑在70℃下、在30分鐘內計量至於2.5ml三氟甲苯及2.5ml四氫呋喃中的1.6g(4.7mmol，1.0eq)5-溴-2-氯-N-環丙基-N-甲基吡啶-3-羧醯胺、0.4mg(1.89μmol，0.0004eq)Pd(OAc)2及2.2mg(3.78μmol，0.0008eq)XantPhos之溶液中。將反應混合物在此溫度下攪拌2小時，且在添加50ml甲苯之後，藉由蒸餾移除四氫呋喃。將有機相以100ml 10重量%之HCl洗滌且將水相以100ml甲苯萃取一次。將合併的有機相以100ml水洗滌兩次。在減壓下移除溶劑之後，將殘餘物在RT下懸浮在20ml正庚烷中1小時，在減壓下於40℃下過濾且乾燥，獲得成為米黃色固體的產物：產量2.1g(理論值的72%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.63(d,J=2.5Hz,1H),8.13(br s,1H),7.91(d,J=2.5Hz,1H),7.80(br s,1H),7.75(s,2H),3.16(s,3H),2.80-2.95(m,1H),0.55-1.00(m,4H)。
實施例3)2-氯-N-環丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)-乙基]苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧醯胺(I-2)
將0.2g(0.37mmol，1.0eq)2-氯-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸及27mg(0.37mmol，1.0eq)N,N-二甲基甲醯胺先裝入5.0ml甲苯中且在50℃下與133mg(1.11mmol，3.0eq)亞硫醯氯摻合。在50℃下1小時之後，在減壓下移除揮發性成分且將殘餘物溶解在5.0ml乙腈中，且添加23mg(0.41mmol，1.1eq)環丙胺。在0℃下添加42mg(0.41mmol，1.1eq)三乙胺且將反應溫熱至21℃經1小時。隨後緩慢地逐滴添加45mg(0.55mmol，1.5eq)50重量%之NaOH，在減壓下移除揮發性成分且將殘餘物與20ml二氯甲烷攪拌。分離有機相，在減壓下移除溶劑且獲得成為黃色油的產物：產率：160mg(理論值的75%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.65(d,J=2.5Hz,1H),8.30(d,J=2.5Hz,1H),8.16(d,0.7Hz,1H),7.95(d,J=0.7Hz,1H),7.75(s,2H),6.68(br s,1H),2.95-2.99(m,1H),0.93-0.95(m,2H),0.69-0.71(m,2H)。
實施例4)2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧醯胺(I-3)
將0.2g(0.37mmol，1.0eq)2-氯-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸及27mg(0.37mmol，1.0eq)N,N-二甲基甲醯胺先裝入5.0ml甲苯中且在50℃下與133mg(1.11mmol，3.0eq)亞硫醯氯摻合。在50℃下1小時之後，在減壓下移除揮發性成分且將殘餘物溶解在5.0ml乙腈中，且添加53mg(0.44mmol，1.2eq)1-胺基環丙烷甲腈鹽酸鹽。在0℃下添加94mg(0.93mmol，2.5eq)三乙胺且將反應溫熱至21℃經1小時。隨後緩慢地逐滴添加45mg(0.55mmol，1.5eq)50重量 %之NaOH，在減壓下移除揮發性成分且將殘餘物與20ml二氯甲烷攪拌。分離有機相，在減壓下移除溶劑且獲得成為黃色油的產物：產率：160mg(理論值的72%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.70(d,J=2.5Hz,1H),8.39(d,J=2.5Hz,1H),8.18(d,J=0.8Hz,1H),7.97(d,J=0.8Hz,1H),7.75(s,2H),1.71-1.74(m,2H),1.42-1.46(m,2H)。
實施例5)2-氯-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸甲酯(I-4)
將9.0g(17.6mmol，1.0eq)1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-4-碘-1H-吡唑先裝入40ml甲苯中且在0-5℃下與19.3ml(1M(於THF中)，19.3mmol，1.05eq)溴化乙基鎂摻合40分鐘。隨後在此溫度下、在25分鐘內計量入以另外20ml四氫呋喃稀釋之13.6ml(0.7M(於THF中)，9.1mmol，0.5eq)氯化鋅。在完成計量之後，將反應混合物溫熱至室溫。隨後將因此製備之有機鋅試劑在70℃下、在30分鐘內計量至10ml甲苯及10ml四氫呋喃中的4.6g(17.6mmol，1.0eq)5-溴-2-氯吡啶-3-羧酸甲酯、39.5mg(0.2mmol，0.01eq)Pd(OAc)2及203mg(0.4mmol，0.02eq)XantPhos之溶液中。將混合物在此溫度下攪拌4小時。在添加50ml甲苯之後，將有機相以100ml 10重量%之HCl洗滌及以每次100ml水洗滌兩次。在經硫酸鈉乾燥及移除溶劑之後，將殘餘物以80ml正庚烷處理，且在減壓下於40℃下過濾及乾燥之後，獲得成為米黃色固體的產物：產量6.5g(理論值的65%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.72(d,J=2.5Hz,1H),8.31(br s,1H),8.17(d,J=2.5Hz,1H),7.96(br s,1H),7.75(s,1H),4.00(s,3H)。
實施例6)2-氯-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸(I-5)
將1.1g(1.8mmol，1.0eq)2-氯-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸甲酯溶解在10mlTHF與10ml甲醇之混合物中且在21℃下與0.07g(2.75mmol，1.5eq)LiOH摻合。將混合物在室溫下攪拌12小時，且在添加50ml20重量%之HCl之後，在過濾之後獲得成為無色固體的產物：產量0.9g(理論值的90%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.78(d,J=2.5Hz,1H),8.47(d,J=2.5Hz,1H),8.19(d,J=0.7Hz,1H),7.99(d,J=0.7Hz,1H),7.75(s,2H)。
與WO2016/174052類似的鈴木偶合之比較例： 2-氯-N-環丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧醯胺(I-2)
將4.0g(7.7mmol，1.0eq)1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-4-碘-1H-吡唑、2.23g(9.27mmol，1.2eq)6-氯-5-(環丙基胺甲醯基)-3-吡啶基]硼酸在氬氣下先裝入35ml乙醇及90ml甲苯中且與25ml脫氣水中4.0g(28.9mmol，3.75eq)碳酸鉀之溶液摻合。將反應混合物在RT下攪拌1小時，與379mg(0.46mmol，0.06eq)PdCl2(dppf)*CH2Cl2摻合且隨後在50℃下攪拌。在此溫度下3小時之後，藉助於HPLCa)檢測出完全轉化成所欲產物。在冷卻至RT之後，將相分離，將水相以甲苯萃取，且將合併的有機相以100ml水中的3.8g N-乙醯基半胱胺酸之溶液，接著以100ml 10重量%之NaOH及最終以100ml飽和NaCl溶液洗滌一次。在經硫酸鈉乾燥及在減壓下蒸餾溶劑之後，獲得成為米棕色固體的產物：產量3.77g(理論值的75%)。
2-氯-N-環丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧醯胺(I-2)
將4.0g(7.7mmol，1.0eq)1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-4-碘-1H-吡唑、2.23g(9.27mmol，1.2eq)6-氯-5-(環丙基胺甲醯基)-3-吡啶基]硼酸在氬氣下先裝入35ml乙醇及90ml甲苯中且與25ml脫氣水中4.0g(28.9mmol，3.75eq)碳酸鉀之溶液摻合。將反應混合物在RT下攪拌1小時，與63mg(0.7mmol，0.01eq)PdCl2(dppf)*CH2Cl2摻合且隨後在50℃下攪拌。在此溫度下10小時之後，藉助於HPLCa)可檢測出僅56%之不完全轉化成所欲產物。不分離出產物。
下列的通式(I)之三環化合物係類似於實施例(1)、(3)、(5)和(6)所製得：
2-氯-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸乙酯(I-6)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.71(d,J=2.5Hz,1H),8.29(d,J=2.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.96(s,1H),7.52(s,2H),4.48(q,J=7.2Hz,1H),1.43(t,J=7.2Hz,1H)。
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]-N-環丙基-N-甲基吡啶-3-羧醯胺(I-7)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.62(d,J=2.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.92(s,1H),7.80(s,1H),7.77(d,J=2.5Hz,1H),7.63(s,1H),3.16(s,3H),2.82-2.86(m,1H),1.24-12.6(m,2H),0.62(br s,2H)。
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基]-N-環丙基吡啶-3-羧醯胺(I-8)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.65(d,J=2.5Hz,1H),8.29(d,J=2.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.04(br s,1H),7.99(br s,1H),7.94(s,1H),6.68(br s,1H),3.00-2.92(m,1H),0.96-0.91(m,2H),0.71-0.69(m,2H)。
5-[1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]-2-氯-N-環丙基-N-甲基吡啶-3-羧醯胺(I-9)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.61(d,J=2.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.88(s,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.57(br s,1H),7.53(s,1H),6.68(br s,1H),3.17(s,3H),3.00-2.92(m,1H),0.96-0.91(m,2H),0.65-0.56(m,2H)。
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1，2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸乙酯(I-10)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.70(d,J=2.5Hz,1H),8.27(d,J=2.5Hz,1H),8.16(s,1H),8.04(br s,1H),7.99(br s,1H),7.96(s,1H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸乙酯(I-11)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=8.96(d,J=2.5Hz,1H),8.93(s,1H),8.58(s,1H),8.49(d,J=2.5Hz,1H),8.24(s,1H),7.96(s,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸甲酯(I-12)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=8.95(d,J=2.5Hz,2H),8.89(s,1H),8.57(s,1H),8.52(d,J=2.5Hz,2H),3.92(s,3H)。
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸(I-13)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=13.90(br s,1H),8.92(s,1H),8.91(s,1H),8.58(s,1H),8.48(d,J=2.5Hz,1H),8.24(d,J=1.8Hz,1H),7.96(br s,1H)。
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸甲酯(I-14)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=8.97(d,J=2.4Hz,1H),8.93(s,1H),8.58(s,1H),8.53(d,J=2.4Hz,1H),8.23(brs,1H),7.96(br s,1H),3.89(s,3H)。
5-[1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]-2-氯吡啶-3-羧酸乙酯(I-15)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.70(d,J=2.5Hz,1H),8.35(d,J=2.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.96(s,1H),7.57(br s,1H),7.53(br s,1H),4.46(q,J=7.1Hz,2H),1.42(t,J=7.1Hz,3H)。
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]吡唑-4-基]吡啶-3-羧酸(I-16)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=13.89(br s,1H),8.93(d,J=2.5Hz,1H),8.90(s,1H),8.59(s,1H),7.51(br s,1H),8.49(d,J=2.5Hz,1H),8.10(br s,1H)。
5-[1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]-2-氯吡啶-3-羧酸甲酯(I-17)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.70(d,J=2.5Hz,1H),8.29(d,J=2.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.93(s,1H),7.57(s,1H),7.53(s,1H),3.65(s,3H)。
5-[1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]-2-氯吡啶-3-羧酸(I-18)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=8.91(d,J=2.4Hz,1H),8.85(s,1H),8.53(s,1H),8.48(d,J=2.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.72(s,1H)。
5-[1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]-2-氯-N-環丙基吡啶-3-羧醯胺(I-19)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.64(d,J=2.5Hz,1H),8.27(d,J=2.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.92(s,1H),7.57(s,1H),7.53(s,1H),6.69(br s,1H),3.00-2.93(m,1H),0.93-0.90(m,2H),0.72-0-68(m,1H)。
2-氯-5-[1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-4-基]-N-環丙基吡啶-3-羧醯胺(I-20)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=8.88(s,1H),8.82(d,J=2.4Hz,1H),8.70(d,J=4.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.23(s,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),7.97(br s,1H),2.90-280(m,1H)0.78-0.70(m,2H),0.58-0.53(m,2H)。

Claims (16)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法
    Figure 108121452-A0202-13-0001-31
    其中
    R 1 為氫、氰基、鹵素、視需要地經鹵素或CN取代之C 1-C 4-烷基或視需要地經鹵素取代之C 1-C 4-烷氧基，
    R 2 為鹵素、三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基、三氟甲基硫基、視需要地經鹵素取代之C 1-C 4-烷基或視需要地經鹵素取代之C 1-C 4-烷氧基，且
    R 3 為氫、氰基、鹵素、視需要地經鹵素或CN取代之C 1-C 4-烷基或視需要地經鹵素取代之C 1-C 4-烷氧基，
    R 4 為氫、視需要地經鹵素或CN取代之C 1-C 8-烷基或視需要地經鹵素或CN取代之C 3-C 6-環烷基，
    U 為氧或N(R 5)基團，其中
    R 5 為氫、視需要地經鹵素或CN取代之C 1-C 6-烷基或視需要地經鹵素或CN取代之C 3-C 6-環烷基，
    A 1 為C-R 6，
    A 2 為C-R 7，
    A 3 為C-R 8或N，
    A 4 為C-R 9，
    R 6、R 7、R 8和R 9彼此各自獨立地為氫、視需要地經鹵素或CN取代之C 1-C 4-烷基、或鹵素，
    該方法係自式(II)化合物開始
    Figure 108121452-A0202-13-0002-32
    其中R 1、R 2和R 3係如上文所定義，且X為碘或溴，
    該方法包含以下步驟：
    (1)：將式(II)化合物與基於鎂或鋰之金屬化試劑反應，得到式(III)化合物
    Figure 108121452-A0202-13-0002-33
    其中R 1、R 2、R 3係如上文所定義，Y為氯、溴或碘，n為0或1，
    且M為鎂(當n=1時)或鋰(當n=0時)，
    (2)：將式(III)化合物與無機鋅化合物反應，得到式(IV)化合物
    Figure 108121452-A0202-13-0002-34
    其中R 1、R 2、R 3和Y係如上文所定義，且m為1或2，及
    (3)：將式(IV)化合物與式(V)化合物
    Figure 108121452-A0202-13-0002-35
    其中A 1、A 2、A 3、A 4、R 4、U和R 5係如上文所定義，且Z為溴或碘，
    在至少一種Pd(0)或Pd(II)化合物及至少一種單牙或雙牙配體的存在下反應，得到式(I)化合物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中
    A 1 為C-H，
    A 2 為C-H，
    A 3 為C-H或N，且
    A 4 為C-R 9，
    且R 9為視需要地經鹵素或CN取代之C 1-C 4-烷基、或鹵素。
  3. 根據申請專利範圍第1及2項中任一項之方法，其中A 3為N。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中基團R 4或R 5中最多一者為氫。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中R 2為經鹵素取代之C 1-C 4-烷基或經鹵素取代之C 1-C 4-烷氧基。
  6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其中R 1和R 3在各例子中彼此獨立地選自氫、Cl、Br、F、C 1-C 3-烷基、經鹵素取代之C 1-C 3-烷基、C 1-C 3-烷氧基或經鹵素取代之C 1-C 3-烷氧基之取代基。
  7. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中R 1和R 3在任何化合物中不同時為氫。
  8. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其中
    R 1 為鹵素或C 1-C 3-烷基，
    R 2 為經氟取代之C 1-C 4-烷基或經氟取代之C 1-C 4-烷氧基，且
    R 3 為鹵素、C 1-C 3-烷基或經氟取代之C 1-C 3-烷基、C 1-C 3-烷氧基或經氟取代之C 1-C 3-烷氧基。
  9. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中在步驟(1)中的該基於鎂或基於鋰之金屬化試劑係選自烷基鋰化合物LiR，其中R為C 1-C 6-烷基，及鹵化烷基鎂化合物RMgHal，其中R為C 1-C 6-烷基且Hal為鹵素。
  10. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之方法，其中在步驟(3)中的該Pd(0)或Pd(II)化合物的量係以所使用之該式(IV)化合物的總莫耳量為基礎計介於0.0001與0.05當量之間。
  11. 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中在步驟(2)中的該無機鋅化合物係選自鹵化鋅和乙酸鋅。
  12. 根據申請專利範圍第1至11項中任一項之方法，其中在步驟(3)中的該Pd(0)或Pd(II)化合物係選自鹵化鈀(II)、Pd(OAc) 2、三甲基乙酸鈀(II)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物、Pd(acac) 2(acac=乙醯丙酮基)、Pd(NO 3) 2、Pd(dba) 2(dba=二亞苯甲基丙酮基)、Pd 2(dba) 3、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、Pd(dppf)Cl 2(dppf=雙(二苯膦)二茂鐵)、Pd(MeCN) 2Cl 2和肆(三苯膦)鈀(0)。
  13. 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之方法，其中在步驟(3)中的該單牙或雙牙配體係選自視需要地經單或多取代之三芳基膦、二芳基烷基膦、二烷基芳基膦、三烷基膦、二芳基(二烷基胺基)膦、芳基雙(二烷基胺基)膦、二芳基環烷基膦、BINAP(2,2‘-雙(二苯膦基)-1,1‘-聯萘(binaphthalene))、雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、DPEPhos(氧基二-2,1-伸苯基)雙(二苯膦)、XantPhos(4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃)、三級丁基-XantPhos或N-XantPhos。
  14. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中在步驟(3)中的該單牙或雙牙配體係選自三苯膦(PPh 3)、參(鄰甲苯基)膦(P(o-tol) 3)、參(環己基)膦(PCy 3)、參(三級丁基)膦(P(t-Bu) 3)、dppf、DPEPhos、XantPhos、三級丁基-XantPhos或N-XantPhos。
  15. 一種式(III)化合物
    Figure 108121452-A0202-13-0005-36
     其中R 1、R 2和R 3係根據申請專利範圍第1或5至8項中任一項所定義，其中基團R 1和R 3中最多一者為甲基，Y為氯，溴或碘，n為0或1，且M為鎂(當n=1時)或鋰(當n=0時)。
  16. 一種式(IV)化合物
    Figure 108121452-A0202-13-0005-37
     其中R 1、R 2和R 3係根據申請專利範圍第1或5至8項中任一項所定義，Y為氯、溴或碘，且m為1或2。
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