WO2019243243A1 - Herstellungsverfahren für trizyclische verbindungen - Google Patents

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WO2019243243A1
WO2019243243A1 PCT/EP2019/065854 EP2019065854W WO2019243243A1 WO 2019243243 A1 WO2019243243 A1 WO 2019243243A1 EP 2019065854 W EP2019065854 W EP 2019065854W WO 2019243243 A1 WO2019243243 A1 WO 2019243243A1
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WO
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halogen
compounds
alkyl
formula
optionally substituted
Prior art date
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PCT/EP2019/065854
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English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas REMBIAK
Kira HEIL
Andreas Karl Steib
Mark James Ford
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of tricyclic compounds of the formula (I)
  • the preparation of compounds according to formula (I) is e.g. B. from W02018 / 104214, WO2015 / 067646, WO2015 / 067647 or WO2016 / 174052 known.
  • the preparation is carried out by means of a palladium-catalyzed Suzuki coupling using pyrazole-boronic acid derivatives or the corresponding arylboronic acid derivatives.
  • the disadvantage of this process is the use of costly, high catalyst loads of between 5 and 10 mol% palladium as well as the technically complex preparation and necessary isolation of the boron acid derivatives, some of which are not very stable.
  • the object of the present invention is to provide a process for the preparation of compounds of the general formula (I) which can be used on an industrial scale and at low cost can and bypasses the disadvantages described above, in particular the high catalyst loading and the difficult isolation of the boronic acid derivatives. It is also desirable to obtain the special / V-arylpyrazole derivatives with high yield and high purity, so that the target compound preferably does not have to be subjected to any further, possibly complex, purification.
  • R 1 represents hydrogen, cyano, halogen, C 1 -C 4 -alkyl optionally substituted with halogen or CN or represents Ci-C t -alkoxy optionally substituted with halogen
  • R 2 represents halogen, trifluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfinyl, trifluoromethylsulfanyl, optionally with halogen substituted Ci-C t -alkyl or represents optionally substituted with halogen Ci-C t -alkoxy and
  • R 3 is hydrogen cyano, halogen, optionally substituted with halogen or CN C 1 -C 4 - alkyl or optionally substituted with halogen Ci-C 4 -alkoxy
  • R 4 represents hydrogen, optionally substituted with halogen or CN-substituted Ci-Cs Alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl optionally substituted with halogen or CN,
  • R 5 represents hydrogen, optionally substituted with halogen or CN (YCe-alkyl or optionally C 3 -C 6 -cycloalkyl substituted with halogen or CN, Ai stands for ('-Re,
  • a 2 stands for CR 7 ,
  • a 3 represents C-Rs or N
  • a 4 stands for CR 9 ,
  • R ⁇ , R 7 , Re and R 9 each independently represent hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or halogen optionally substituted by halogen or CN, starting from compounds of the formula (II) wherein R 1 , R 2 and R 3 are as defined above and X is iodine or bromine, comprising the steps
  • R 1 , R 2 , R 3 and Y are as defined above and m is 1 or 2, and
  • Ai, A2, A3, A4, R 4 , U and R 5 are as defined above and Z represents bromine or iodine, in the presence of at least one Pd (0) or Pd (II) compound and at least one monodentate or bidentate Ligands, to compounds of formula (I).
  • the process according to the invention has the advantage over the process described above that, on the one hand, isolation of the reactive species and thus an additional reaction step can be dispensed with, the catalyst loading and thus the environmental and cost impact are significantly reduced and the target compounds of the general form (I) can be obtained in good yields and high purities without an expensive purification step.
  • Re, R7, Rs and R9 each independently represent hydrogen, methyl or halogen.
  • At most two, particularly preferably at most one of the radicals Re, R7, Rs and R9 are not hydrogen.
  • Re, R7 and Rg are particularly preferably hydrogen and R 9 is Cj-C t -alkyl or halogen which is optionally substituted by halogen or CN.
  • R 9 stands for halogen, in particular for CI, F, I or Br and emphasized for CI.
  • a 3 is N.
  • Ai is C-H
  • Ai is C-H
  • a 4 for C-halogen preferably for C-Cl, CF, CI, C-Br, more preferably for C-Cl.
  • U stands for O
  • R 4 the following preferred configurations for R 4 apply:
  • R4 is hydrogen or (YCe-alkyl, very particularly preferably methyl or ethyl.
  • At most one of the radicals R 4 or R 5 is hydrogen.
  • R4 stands for C3-C6-cycloalkyl optionally substituted with CI, Br, I, F or CN, very particularly preferably for cyclopropyl or 1-CN-cyclopropyl.
  • R4 for C3-C6-cycloalkyl optionally substituted with CI, Br, I, F or CN and R5 for hydrogen or Ci-C t -alkyl optionally substituted with CI, Br, I, F or CN.
  • R5 represents hydrogen or Ci-C t alkyl, especially methyl or ethyl.
  • U stands for a group N (R 5 ).
  • R 2 for halogen-substituted Ci-C t -alkyl or halogen-substituted Ci-C t -alkoxy such as difluoromethyl, trichloromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2nd , 2,2-trifluoroethyl, 1,2,2,2-tetrafluoroethyl, l-chloro-1,2,2,2-tetrafluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 1st , 1- difluoroethyl, pentafluoroethyl, pentafluoro-tert-butyl, heptafluoro-n-propyl, heptafluoro-is
  • R 2 for perfluoro-Ci-C 3 alkyl (CF 3 , C 2 F 5 or C 3 F 7 (n- or iso-propyl)) or perfluoro-C 1 -C 3 alkoxy (OCF 3 , OC 2 F 5 or OC 3 F 7 (n- or iso-propoxy)).
  • R 2 for perfluoro-Ci-C 3 alkyl such as trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoro-iso-propyl or heptafluoro-n-propyl, in particular for heptafluoro-iso-propyl.
  • R 1 and R 3 each independently represent a substituent selected from hydrogen, CI, Br, F, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkyl substituted by halogen, C 1 -C 3 -alkoxy or Ci-C 3 alkoxy substituted with halogen.
  • R 1 and R 3 are the substituents described herein, but R 1 and R 3 are not simultaneously in a compound for hydrogen. In other words, when R 1 in a compound is hydrogen, R 3 is one of the other substituents described herein and vice versa.
  • R 1 and R 3 each independently represent CI, Br, C 1 -C 3 -alkyl, or C 1 -C 3 -alkyl substituted with fluorine, C 1 -C 3 -alkoxy or Ci-C substituted by fluorine 3 -alkoxy, especially for CI, Br, methyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy.
  • R 1 and R 3 independently of one another are CI, Br or F, in particular CI or Br. In a particularly advantageous embodiment of the invention, R 1 and R 3 are the same halogen, in particular chlorine.
  • At least one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 stands for Ci-C t -alkyl substituted with halogen or for Ci-C t -alkoxy substituted with halogen, particularly preferably for Ci-C substituted with fluorine 3 alkyl or for fluorine substituted Ci-C 3 alkoxy.
  • R 2 is fluorine-substituted Ci-C t alkyl or fluorine-substituted Ci-C t -alkoxy, in particular heptafluoro-iso-propyl and
  • R 3 represents halogen, Ci-C 3 alkyl substituted with fluorine or Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy or fluoro substituted Ci-C 3 alkoxy, in particular Cl, methyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy.
  • R 2 is fluorine-substituted Ci-C t alkyl or fluorine-substituted Ci-C t -alkoxy, in particular heptafluoro-iso-propyl,
  • R 3 represents halogen, Ci-C3-alkyl or Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy or fluorine-substituted Ci-C3-alkoxy or fluorine-substituted Ci-C3-alkoxy, in particular CI, methyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
  • R 4 for hydrogen, Ci-C ö alkyl or optionally substituted with CI, Br, I, F or CN substituted C3-C6-cycloalkyl, in particular for methyl, ethyl, cyclopropyl and 1-CN-cyclopropyl
  • R 5 is hydrogen or Ci-C t alkyl, in particular methyl or ethyl,
  • R9 stands for halogen, in particular for CI.
  • X stands for iodine.
  • Preferred compounds of formula (V) are:
  • Methyl 2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylate Methyl 5-bromo-2-chloro-pyridine-3-carboxylate ethyl 2-chloro-5-iodo-pyridine-3-carboxylate ethyl 5-bromo-2-chloro-pyridine-3-carboxylate n-propyl-2-chloro -5-iodo-pyridine-3-carboxylate n-propyl 5-bromo-2-chloro-pyridine-3-carboxylate
  • alkyl preferably a residue of a saturated, aliphatic hydrocarbon group having 1 to 12 1 to 6 and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms understood, which can be branched or unbranched.
  • C1-C12 alkyl radicals are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neopentyl, tert-pentyl , 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl and n-dodecyl.
  • alkoxy either alone or in combination with other terms, such as, for example, haloalkoxy, is understood here to mean an O-alkyl radical, the term “alkyl” having the meaning given above.
  • aryl is understood according to the invention to mean an aromatic radical having 6 to 14 carbon atoms, preferably phenyl, naphthyl, anthryl or phenanthrenyl, particularly preferably phenyl.
  • cycloalkyl either alone or in combination with other terms, is understood according to the invention to mean a C3-C8 cycloalkyl radical, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl ,
  • Processes are preferably used according to the invention in which there is a combination of the meanings and ranges listed above as preferred.
  • M is furthermore preferably magnesium and n is 1.
  • Suitable magnesium or lithium-based metalation reagents are, in particular, alkyl lithium compounds LiR, where R stands for Ci-Ce alkyl, and alkyl magnesium halide compounds RMgHal, where R stands for (VCe alkyl and shark for halogen, preferably for chlorine, bromine or iodine.
  • n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, n-hexyllithium, methyl magnesium chloride, bromide or iodide, ethyl magnesium chloride, bromide or iodide or (n- or iso) propyl magnesium chloride, bromide or iodide are particularly preferred n-Butyllithium, n-Hexyllithium, methyl magnesium chloride or bromide, ethyl magnesium chloride or bromide or isopropyl magnesium chloride or bromide and very particularly preferably methyl magnesium bromide or chloride, ethyl magnesium bromide or chloride or isopropyl magnesium chloride or bromide can be used become.
  • the reactivity of the metalation reagent can be increased by the addition of lithium chloride; the metalation of compounds of the general formula (II) to compounds of the formula (III) is preferably carried out according to the invention without the addition of activating agents.
  • the metalating reagent is preferred in its commercially available form, in the case of lithium reagents as a solution in a non-polar solvent such as hydrocarbons (for example n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane) or aromatic solvents (for example toluene or trifluoromethylbenzene) and in the case of magnesium reagents as Solution in ethereal solvents (e.g. diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran (THF) or methyl THF), used without further dilution.
  • a non-polar solvent such as hydrocarbons (for example n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane) or aromatic solvents (for example toluene or trifluoromethylbenzene)
  • magnesium reagents as Solution in ethereal solvents (e
  • the metalation reagent is preferred in concentrations between 0.2 mol / L to 5.0 mol / L, particularly preferably in concentrations between 0.2 mol / L to 3.0 mol / L, very particularly preferably in concentrations between 0.5 mol / L L to 3.0 mol / L used.
  • the metalating reagent according to the invention is preferably metered as a solution in the diluent or solvent defined above as preferred to a solution of the compound of the formula (II) in a diluent or solvent according to the invention, as defined below for step (1). Inverse dosing is also possible, but less preferred for technical reasons.
  • the reaction time of the metalation is preferably in the range of the metering time of the metalation reagent.
  • the implementation is instant. Experts can easily estimate the dosing time based on their experience.
  • the dosage is preferably between 0.5 to 6 hours, particularly preferably from 1 to 4 hours. Longer dosing times are also possible from a technical point of view, but are not sensible from an economic point of view.
  • the reaction can be carried out over a wide temperature range. It is usually carried out in a temperature range from -78 to 200 ° C., preferably at temperatures between -20 to 100 ° C., particularly preferably at temperatures between -10 to 50 ° C.
  • the reaction can be carried out under elevated or reduced pressure. However, it is preferably carried out under normal pressure, e.g. in the range of 1013 hPa + 300 hPa, or in the range of 1013 hPa + 100 hPa, or in the range of 1013 hPa + 50 hPa.
  • Step (1) is preferably carried out in a suitable diluent or solvent.
  • suitable solvents are in principle all organic solvents which are inert under the specific reaction conditions, such as, for example, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons (e.g. pentane, hexane, heptane, octane, nonane and industrial hydrocarbons, cyclohexane, methylcyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, Trifluoromethylbenzene, xylene, mesitylene), aliphatic, cycloaliphatic or aromatic ethers (e.g.
  • DME 1,2-dimethoxyethane
  • diglyme diglyme
  • tetrahydrofuran THF
  • 2-methyl-THF 1,4-dioxane
  • methyl tert-butyl ether 1,4-dioxane
  • anisole 1,4-dioxane
  • Preferred solvents are hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, trifluoromethylbenzene, xylene, mesitylene, anisole, THF, 2-methyl-THF or methyl tert-butyl ether, toluene, trifluoromethylbenzene, xylene, anisole, THF or are particularly preferred Methyl tert-butyl ether.
  • step (1) transmetallates the compounds of the formula (III) with an inorganic zinc compound to give compounds of the formula (IV),
  • R 1 , R 2 , R 3 and Y are as defined above and n is 1 or 2.
  • Inorganic zinc compounds suitable for the transmetallation are, in particular, zinc halides and zinc acetate.
  • Zinc chloride, zinc bromide, zinc iodide and zinc acetate are preferred, zinc chloride and zinc bromide are particularly preferred and zinc chloride is very particularly preferred.
  • Mixtures of the reagents mentioned can also be used.
  • the zinc-based transmetallation reagent is preferably used in pure form or as a solution in a suitable ethereal solvent (for example THE, 2-methyl-THL or methyl tert-butyl ether) in concentrations between 0.05 mol / L to 3.0 mol / L , particularly preferably in pure form or as an ethereal solution in concentrations between 0.2 mol / L to 2.5 mol / L and very particularly preferably in pure form or as an ethereal solution in concentrations between 0.5 mol / L to 1.5 mol / L used.
  • a suitable ethereal solvent for example THE, 2-methyl-THL or methyl tert-butyl ether
  • the transmetallation can preferably be carried out by adding a solution of the inorganic zinc salt to a solution of the compounds of the general Lormel (III) in one of the solvents mentioned under step (1) or by inverse metering.
  • the duration of the dosage can range from 0.1 to 4 hours, particularly preferably from 0.2 to 2 hours. Longer dosing times are also possible from a technical point of view, but are not sensible from an economic point of view.
  • the reaction can be carried out over a wide temperature range. It is usually carried out in a temperature range from -78 to 200 ° C., preferably at temperatures between -20 to 100 ° C., particularly preferably at temperatures between -10 to 50 ° C.
  • the reaction can be carried out under elevated or reduced pressure. However, it is preferably carried out under normal pressure, for example in the range from 1013 hPa + 300 hPa, or in the range from 1013 hPa + 100 hPa, or in the range from 1013 hPa + 50 hPa.
  • Step (2) is preferably carried out in a suitable diluent or solvent.
  • Suitable solvents are in principle all organic solvents which are inert under the specific reaction conditions, such as, for example, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons (e.g.
  • Step (2) is preferably carried out in the same diluent or solvent as step (1).
  • the process according to the invention further comprises the reaction of the compounds of the formula (IV) with compounds of the formula (V),
  • Amounts of the Pd (0) or Pd (II) compound, based on the total amount of substance of the compounds of the formula (IV) used, are preferably between 0.0001 and 0.05 equivalents, particularly preferably between 0.0003 and 0.025 equivalents, very particularly preferably between 0.0004 and 0.01 equivalents.
  • Suitable monodentates or bidentate ligands are, for example, optionally mono- or polysubstituted triarylphosphines (in particular triphenylphosphine (PPlh), tris- (o-toluoyl) phosphine (P (o-tol) 3), tris- (p-toluoyl) phosphine (P ( p-tol) 3), diarylalkylphosphines, dialkylarylphosphines (especially RuPhos (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxybiphenyl), CPhos (2- (2-dicyclohexylphosphanylphenyl) -N 1, Nl, N3, N3-tetramethyl-tetramethyl 1,3-diamine), APhos (4- (/ V, / V-dimethylamino) phenyl) di-ieri-butylphosphin
  • Triphenylphosphine Ph,
  • tris (o-toluoyl) phosphine P (o-tol) 3
  • tris (cyclohexyl) phosphine PCy3
  • tris (tert-butyl) phosphine P (t-Bu ) 3
  • dppf DPEPhos, XantPhos, tert-butyl-XantPhos or N-XantPhos
  • particularly preferably tris (cyclohexyl) phosphine (PCy3), dppf, DPEPhos, XantPhos, tert-butyl-XantPhos or N-Xantphos and very particularly XantPhos, tert-butyl-XantPhos or N-XantPhos is preferably used. Mixtures of the compounds mentioned can also be used.
  • the molar ratio between metal and ligand can be varied widely; amounts of the ligands, based on the total amount of palladium used, of from 1.0 to 6.0 equivalents are used, particularly preferably from 1.0 to 4.0 equivalents.
  • the palladium compounds and the ligands can be in pure form, as a separate solution in a suitable diluent or solvent, as an isolated, preformed palladium-ligand complex, in pure form or as a solution in a suitable diluent or solvent, or as a mixture with a molar ratio according to the invention can be used in a suitable diluent or solvent.
  • the palladium compounds and the ligands are each preferably used as a separate solution in a suitable diluent or solvent according to the invention, preferably in concentrations between 0.05 and 2.0% by weight, particularly preferably in concentrations between 0.1 and 1.5% by weight .%.
  • Suitable diluents or solvents are those defined below for step (3), preferably the same diluent or solvent used for step (3).
  • the compound of the general formula (V) is preferred according to the invention in amounts, based on the total amount of substance used of the compounds of the general formula (IV), between 0.8 and 2.0 equivalents, particularly preferably between 0.85 and 1.5 equivalents, very particularly preferably between 0.9 and 1.2 equivalents.
  • the compound of general formula (V) can be used as a solid or as a solution in an organic solvent according to the invention in concentrations of 5-40% by weight, preferably as a solid or as a solution in an organic solvent according to the invention in concentrations of 10-30% by weight .%, very particularly preferably as a solid or as a solution in an organic solvent according to the invention in concentrations of 15-30% by weight.
  • the coupling step (3) according to the invention can preferably be carried out by adding the solution from step (2) to a solution of the compounds of the general formula (V) in one of the suitable solvents mentioned for step (3) or by inverse metering.
  • the reaction can be carried out over a wide temperature range. It is usually carried out in a temperature range from -78 to 200 ° C., preferably at temperatures between -10 to 150 ° C., particularly preferably between 15 to 120 ° C.
  • the reaction can be carried out under elevated or reduced pressure. However, it is preferably carried out under normal pressure, e.g. in the range of 1013 hPa + 300 hPa, or in the range of 1013 hPa + 100 hPa, or in the range of 1013 hPa + 50 hPa.
  • Step (3) is preferably carried out in a suitable diluent or solvent.
  • suitable solvents are in principle all organic solvents which are inert under the specific reaction conditions, such as, for example, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons (e.g. pentane, hexane, heptane, octane, nonane and industrial hydrocarbons, cyclohexane, methylcyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, Trifluoromethylbenzene, xylene, mesitylene), aliphatic, cycloaliphatic or aromatic ethers (e.g.
  • DME 1,2-dimethoxyethane
  • diglyme diglyme
  • tetrahydrofuran THF
  • 2-methyl-THF 1,4-dioxane
  • methyl tert-butyl ether 1,4-dioxane
  • anisole 1,4-dioxane
  • Step (3) is preferably carried out in the same diluent or solvent as step (1) and step (2).
  • the work-up and isolation of the compounds (I) can, after complete reaction, take place, for. B. by a partial or no removal of part of the solvent, washing with water or an aqueous acid and separation of the organic phase and removal of the solvent under reduced pressure.
  • the crude product can possibly also be recrystallized from a suitable solvent known to the person skilled in the art or can be precipitated by adding a further second solvent which is known to the person skilled in the art.
  • Step 1
  • Scheme 1 gives an overall schematic representation of the method according to the invention with all the steps. Reaction conditions and reactants are selected in accordance with the preferred and preferred embodiments of the invention described above. All variables in formulas (I), (G), (P), (III), (IV), and (V) are defined as described above. In a preferred embodiment of the method according to the invention, this comprises steps (1), (2), (3) and optionally (4) or consists thereof.
  • steps (1), (2) and (3) take place in the same solvent or diluent.
  • the entire solvent or diluent is never removed during the entire process according to the invention, so that the intermediate compounds of the formulas (III) and (IV) are always in solution.
  • Emphasized, no solvent or diluent is removed during the entire process according to the invention.
  • the compounds of general formula (II) are in a suitable organic solvent with a metalating reagent according to the invention, e.g. Ethylmagnesiumbromid, at preferably -20 ° C to 100 ° C, particularly preferably at -10 ° C to 50 ° C.
  • a metalating reagent e.g. Ethylmagnesiumbromid
  • an inorganic zinc compound e.g. Zinc chloride
  • a suitable ethereal solvent preferably metered in over 0.1 to 4 hours, particularly preferably over 0.2 to 2 hours.
  • the compounds of the formula (IV) are then preferably in an organic solvent according to the invention, preferably in the same solvent as step (1) and (2), at preferably -10 ° C. to 150 ° C., particularly preferably at 15 ° C. to 120 ° ° C with compounds of formula (V) in the presence of a palladium source according to the invention, for example Palladium acetate, as well as a ligand according to the invention, e.g. Xantphos, implemented.
  • a palladium source according to the invention for example Palladium acetate
  • a ligand according to the invention e.g. Xantphos
  • a particularly preferred embodiment of the method according to the invention is the following:
  • the compounds of general formula (II) are placed in toluene or trifluoromethylbenzene and mixed with isopropylmagnesium or ethylmagnesium chloride or bromide at -10 ° C to 50 ° C.
  • zinc chloride for example as a solution in tetrahydrofuran, is metered into the reaction mixture over 0.2 to 2 hours.
  • the compounds of the formula (IV) are preferably used directly in step (3) without further workup or isolation.
  • the compounds of the formula (IV) are then preferably reacted in toluene or trifluoromethylbenzene at 15 ° C. to 120 ° C. with compounds of the formula (V) in the presence of palladium acetate and xantphos.
  • Step (3) The resulting compounds of formula (I) can then be isolated and purified by the methods described above.
  • the present invention also relates to the intermediate compounds of the formulas (III) and (IV).
  • the invention relates to compounds of the formula (III)
  • M is furthermore preferably magnesium and n is 1.
  • the invention further relates to compounds of the formula (IV)
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, Y is chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine and m is 1 or 2. Furthermore, the compounds of the formula (G) which are not the subject of the present invention are described herein.
  • R 2 represents Ci-C t -alkyl substituted by fluorine or Ci-C t -alkoxy substituted by fluorine
  • R 3 represents halogen, Ci-C 3 alkyl substituted with fluorine or Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy or fluoro substituted Ci-C 3 alkoxy,
  • a 4 stands for CR 9 , where
  • R 9 represents halogen
  • R 4 represents hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl optionally substituted by halogen or CN or C 3 -C 6 -cycloalkyl optionally substituted by halogen or CN, and where R 1 and R 3 simultaneously represent methyl, A 3 stands for N.
  • R 2 for heptafluoroisopropyl
  • R 3 for CI, methyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy
  • R 4 is hydrogen or Ci-Cs-alkyl, especially hydrogen or (YCe-alkyl. Particular preference is given to the compounds of the formulas (Gl) to (G-4),
  • R 4 represents hydrogen, optionally substituted by halogen or CN Ci-Cs-alkyl or optionally substituted by halogen or CN C3-C6-cycloalkyl, preferably hydrogen or Ci-Ce-alkyl and particularly preferably methyl or ethyl.
  • the organozinc reagent thus prepared was then added to a solution of 28.8 g (97.6 mmol, 1.0 eq) of 5-bromo-2-chloro-N-cyclopropyl-N-methyl-pyridine-3-carboxamide, 11, 0 mg (0.05 mmol, 0.0005 eq) Pd (OAc) 2 and 56.5 mg (0.1 mmol, 0.001 eq) XantPhos in 50 mL toluene and 50 mL tetrahydrofuran were dosed at 70 ° C for 80 min. The mixture was stirred at this temperature for 2 h and after adding 250 ml of toluene, tetrahydrofuran was removed by distillation.
  • the organic phase was washed with 400 mL 10% by weight HCl and the aqueous phase extracted once with 150 mL toluene.
  • the combined organic phases were treated once with 16 g of N-acetylcysteine, dissolved in 500 ml of water, and then washed with 500 ml of water. After removal of the solvent under reduced pressure, suspension of the residue in 200 ml of n-heptane for 1 h at 60 ° C., cooling to room temperature and filtration and drying in vacuo at 40 ° C., the product was obtained as a beige solid: yield 46.0 g (79% of theory).
  • the organozinc reagent thus prepared was then converted into a solution of 1.6 g (4.7 mmol, 1.0 eq) of 5-bromo-2-chloro-N-cyclopropyl-N-methyl-pyridine-3-carboxamide, 0, 4 mg (1.89 pmol, 0.0004 eq) Pd (OAc) 2 and 2.2 mg (3.78 pmol, 0.0008 eq) XantPhos in 2.5 mL trifluorotoluene and 2.5 mL tetrahydrofuran over 30 min dosed at 70 ° C.
  • the organozinc reagent thus prepared was then added to a solution of 4.6 g (17.6 mmol, 1.0 eq) of methyl 5-bromo-2-chloropyridine-3-carboxylate, 39.5 mg (0.2 mmol, 0.01 eq) Pd (OAc) 2 and 203 mg (0.4 mmol, 0.02 eq) XantPhos in 10 mL toluene and 10 mL tetrahydrofuran dosed at 70 ° C for 30 min. The mixture was stirred at this temperature for 4 h.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), ausgehend von Verbindungen der Formel (II), worin X, R1, R2, R3, R4, U, A1, A2, A3 und A4 wie oben beschrieben definiert sind. Weiterhin betrifft die Erfindung Verbindungen der Formeln (III) und (IV), wobei alle Variablen wie oben stehend definiert sind.

Description

Herstellungsverfahren für Trizvclische Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trizyklischen Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000002_0001
ausgehend von Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000002_0002
worin X, R1, R2, R3, R4, U, Ai, A , A und A wie nachfolgend beschrieben definiert sind.
Die Herstellung von Verbindungen gemäß Formel (I) ist z. B. aus W02018/104214, WO2015/067646, WO2015/067647 oder WO2016/174052 bekannt. Die Herstellung erfolgt dabei mittels Palladium- katalysierter Suzuki-Kupplung unter Verwendung von Pyrazol-Boronsäure-Derivaten oder den entsprechenden Arylboronsäure-Derivaten. Nachteilig bei diesem Verfahren ist die Verwendung kostenintensiver, hoher Katalysator-Beladungen zwischen 5 bis 10 mol% Palladium sowie die technisch aufwendige Herstellung und notwendige Isolation der zum Teil wenig stabilen Boronsäure-Derivate.
Auf Grund der Bedeutung von trizyklischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als neuartige agrochemische Wirkstoffe oder Vorstufen für diese, besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereitzustellen, das großtechnisch und kostengünstig eingesetzt werden kann und die oben beschriebenen Nachteile, insbesondere die hohe Katalysatorbeladung und die schwierige Isolation der Boronsäure-Derivate umgeht. Auch ist es erstrebenswert, die speziellen /V-Arylpyrazol- Derivate mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit zu erhalten, so dass die Zielverbindung vorzugsweise keiner weiteren eventuell aufwendigen Aufreinigung unterzogen werden muss.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
worin
R1 für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C1-C4- Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht, R2 für Halogen, Trifluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfanyl, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht und
R3 für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C1-C4- Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C4-Alkoxy steht, R4 für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-Cs-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl steht,
U für Sauerstoff oder eine Gruppe N(R5) steht, wobei
R5 für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes (YCe-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl steht, Ai für ('-Re, steht,
A2 für C-R7 steht,
A3 für C-Rs oder N steht,
A4 für C-R9 steht,
RÖ, R7, Re und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C4-Alkyl oder Halogen stehen, ausgehend von Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000004_0001
wobei R1, R2 und R3 wie oben stehend definiert sind und X für Iod oder Brom steht, umfassend die Schritte
(1): Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit einem Magnesium- oder Lithium basierten Metallierungsreagenz zu Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000004_0002
wobei R1, R2, R3 wie oben stehen definiert sind, Y für Chlor, Brom oder Iod steht, n für 0 oder 1 steht und M für Magnesium (bei n = 1) oder Lithium (bei n = 0) steht,
(2): Umsetzung der Verbindungen der Formel (III) mit einer anorganischen Zinkverbindung zu Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000004_0003
wobei R1, R2, R3 und Y wie oben stehend definiert sind und m für 1 oder 2 steht, und
(3): Umsetzung von Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000004_0004
wobei Ai, A2, A3, A4, R4, U und R5 wie oben stehend definiert sind und Z für Brom oder Iod steht, in Gegenwart von wenigstens einer Pd(0) oder Pd(II) Verbindung und wenigstens einem monodentaten oder bidentaten Liganden, zu Verbindungen der Formel (I). Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber dem vorab beschriebenen Verfahren den Vorteil, dass einerseits auf eine Isolation der reaktiven Spezies und somit auf ein zusätzlichen Reaktionsschritt verzichtet werden kann, die Katalysator-Beladung und somit der Umwelt- und Kosteneinfluss deutlich reduziert wird und die Zielverbindungen der allgemeinen Form (I) ohne aufwendigen Aufreinigungsschritt in guten Ausbeuten und hohen Reinheiten erhalten werden können.
Die im Folgenden beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen beziehen sich, wenn zutreffend, auf alle hierin beschriebenen Formeln.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung stehen Re,, R7, Rs und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Halogen.
In einer weiterhin bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung stehen maximal zwei, besonders bevorzugt maximal einer der Reste Re,, R7, Rs und R9 für ungleich Wasserstoff. Besonders bevorzugt stehen Re, R7 und Rg für Wasserstoff und R9 für gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Cj-C t-Alkyl oder Halogen.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht R9 für Halogen, insbesondere für CI, F, I oder Br und hervorgehoben für CI.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht A3 für N.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht Ai für C-H,
A2 für C-H,
A3 für C-H oder N und A4 für C-R9, wobei R9 wie oben stehend definiert ist.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform steht Ai für C-H,
A2 für C-H,
A3 für N und
A4 für C-Halogen, bevorzugt für C-Cl, C-F, C-I, C-Br, mehr bevorzugt für C-Cl. Für den Fall, dass U für O steht gelten die folgenden bevorzugten Ausgestaltungen für R4:
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung steht R4 für Wasserstoff oder (YCe-Alkyl, ganz besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl.
Für den Fall, dass U für N(R5) steht, gelten die folgenden bevorzugten Ausgestaltungen für R4 und R5:
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht maximal einer der Reste R4 oder R5 für Wasserstoff.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung steht R4 für gegebenenfalls mit CI, Br, I, F oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl, ganz besonders bevorzugt für Cyclopropyl oder 1-CN-Cyclopropyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht
R4 für gegebenenfalls mit CI, Br, I, F oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl und R5 für Wasserstoff oder gegebenenfalls mit CI, Br, I, F oder CN substituiertes Ci-C t-Alkyl.
Ganz besonders bevorzugt steht
R4 für Cyclopropyl oder 1-CN-Cyclopropyl und
R5 für Wasserstoff oder Ci-C t-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung steht U für eine Gruppe N(R5).
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht
R2 für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkyl oder mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy, wie beispielsweise Difluormethyl, Trichlormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trifluormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1, 2,2,2- Tetrafluorethyl, l-Chlor-l,2,2,2-tetrafluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 1,1- Difluorethyl, Pentafluorethyl, Pentafluor-tert-butyl, Heptafluor-n-propyl, Heptafluor-isopropyl, Nonafluor-n-butyl, Nonafluor-sec-butyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Chlor-difluormethoxy, Dichlor-fluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2,2-difluorethoxy oder Pentafluorethoxy.
Besonders bevorzugt steht
R2 für mit Fluor substituiertes Ci-C t-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C t-Alkoxy.
Ganz besonders bevorzugt steht R2 für Perfluoro- Ci-C3-Alkyl (CF3, C2F5 oder C3F7 (n- oder iso-Propyl)) oder Perfluoro- C1-C3- Alkoxy (OCF3, OC2F5 oder OC3F7 (n- oder iso-Propoxy)).
Insbesondere bevorzugt steht
R2 für Perfluoro- Ci-C3-Alkyl, wie Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluor-iso-propyl oder Heptafluor-n-propyl, insbesondere für Heptafluor-iso-propyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen R1 und R3 jeweils unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, CI, Br, F, Ci-C3-Alkyl, mit Halogen substituiertes Ci- C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Halogen substituiertes Ci-C3-Alkoxy.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen R1 und R3 für die hierin beschriebenen Substituenten, jedoch stehen R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff. Mit anderen Worten, wenn R1 in einer Verbindung für Wasserstoff steht, steht R3 für einen der anderen hierin beschriebenen Substituenten und umgekehrt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stehen R1 und R3 jeweils unabhängig voneinander für CI, Br, Ci-C3-alkyl, oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy, insbesondere für CI, Br, Methyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy .
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht R1 und R3 unabhängig voneinander für CI, Br oder F, insbesondere für CI oder Br. In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung stehen R1 und R3 für dasselbe Halogen, insbesondere für Chlor.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung steht wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkyl oder für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy, besonders bevorzugt für mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl oder für mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy .
In einer weiteren besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung steht
R1 für Halogen oder Ci-C3-alkyl, insbesondere für Br, CI oder Methyl,
R2 für mit Fluor substituiertes Ci-C t-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C t-Alkoxy, insbesondere Heptafluor-iso-propyl und
R3 für Halogen, Ci-C3-alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-alkoxy, insbesondere CI, Methyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy.
In einer weiterhin bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung stehen R1 für Halogen oder Ci-C3-alkyl, insbesondere für Br, CI oder Methyl,
R2 für mit Fluor substituiertes Ci-C t-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C t-Alkoxy, insbesondere Heptafluor-iso-propyl,
R3 für Halogen, Ci-C3-alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-alkoxy, insbesondere CI, Methyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy,
R4 für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl oder gegebenenfalls mit CI, Br, I, F oder CN substituiertes C3-C6- Cycloalkyl, insbesondere für Methyl, Ethyl, Cyclopropyl und 1-CN-Cy clopropyl
U für Sauerstoff oder eine Gruppe N(R5), wobei
R5 Wasserstoff oder Ci-C t-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl steht,
Ai für C-H,
A2 für C-H,
A3 für C-H oder N, insbesondere für N und
A4 für C-R9 wobei
R9 für Halogen, insbesondere für CI steht.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung steht X für Iod.
Verbindungen der Formel (II) sind erhältlich durch Halogenierung der entsprechenden Pyrazol-Derivate. Die Herstellung ist bereits beschrieben in W02018/104214, WO2015/067646, WO2015/067647 oder WO2016/174052.
Bevorzugte Halogenpyrazole der Formel (II) sind
4-Brom- 1 - [4-( 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl] - 1 H-pyrazol
4-Brom- 1 - [2,6-dichlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] - 1 H-pyrazol
4-Brom- 1 - [2-chlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol
4-Brom- 1 - [2-chlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol
4-Brom-l-[2-chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol
4-Brom- 1 - [4-( 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol 4-Brom- 1 - [2-brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol
4-Brom- 1 - [2-brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol 1 - [4-( 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl] -4-iod- lH-pyrazol
1 - [2,6-Dichlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] -4-iod- 1 H-pyrazol
1 - [2-Chlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] -4-iod- 1 H-pyrazol l-[2-Chlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 - [2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] -4-iod- lH-pyrazol l-[4-(l,l,l,2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 - [2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] -4-iod- 1 H-pyrazol 1 - [2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] -4-iod- lH-pyrazol
Besonders bevorzugt sind dabei die folgenden Verbindungen:
4-Brom- 1 - [2,6-dichlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] - 1 H-pyrazol
4-Brom- 1 - [2-chlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol 4-Brom- 1 - [2-chlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol 4-Brom-l-[2-chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol 4-Brom- 1 - [4-( 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol 4-Brom- 1 - [2-brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol 4-Brom- 1 - [2-brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol 1 - [2,6-Dichlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] -4-iod- 1 H-pyrazol
1 - [2-Chlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] -4-iod- 1 H-pyrazol l-[2-Chlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol
1 - [2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] -4-iod- lH-pyrazol l-[4-(l,l,l,2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 - [2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] -4-iod- 1 H-pyrazol
1-[2-Brom-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol
Verbindungen der Formel (V) sind erhältlich durch Veresterung oder Amidierung der entsprechenden halogenierten Aryl- oder A Ictcroarylcarhonsäure- Derivate in Analogie zu den dem Fachmann allgemein bekannten Methoden und ihre Herstellung ist beispielsweise beschrieben in W02018/104214, WO2014/186398 oder W02013/042035.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (V) sind:
Methyl-2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylat
Methyl-5-bromo-2-chloro-pyridin-3-carboxylat
Ethyl-2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylat
Ethyl-5-bromo-2-chloro-pyridin-3-carboxylat n-Propyl-2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylat n-Propyl-5-bromo-2-chloro-pyridin-3-carboxylat
Isopropyl-2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylat
Isopropyl-5-bromo-2-chloro-pyridin-3-carboxylat tert-Butyl-2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylat tert-Butyl-5-bromo-2-chloro-pyridin-3-carboxylat
5-Bromo-2-chloro-/V,/V-dimethyl-pyridin-3-carboxamid
2-Chloro-5-iodo-/V,/V-dimethyl-pyridin-3-carboxamid 2-Chloro-/V-cyclopropyl-5-iodo-/V-methyl-pyridin-3-carboxamid 5-Bromo-2-chloro-/V-cyclopropyl-/V-methyl-pyridin-3-carboxamid 2-Chloro-5-iodo-/V-isopropyl-/V-methyl-pyridin-3-carboxamid 5-Bromo-2-chloro-/V-isopropyl-/V-methyl-pyridin-3-carboxamid
Besonders bevorzugt sind dabei:
Methyl-2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylat Methyl-5-bromo-2-chloro-pyridin-3-carboxylat Ethyl 2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylat Ethyl 5-bromo-2-chloro-pyridin-3-carboxylat n-Propyl-2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylat n-Propyl 5-bromo-2-chloro-pyridin-3-carboxylat
2-Chloro-/V-cyclopropyl-5-iodo-/V-methyl-pyridin-3-carboxamid
5-Bromo-2-chloro-/V-cyclopropyl-/V-methyl-pyridin-3-carboxamid
Bevorzugt werden die folgenden Verbindungen der Formel (I) mittels des hierin beschriebenen Verfahrens hergestellt:
Figure imgf000012_0001
Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Alkyl“, erfindungsgemäß entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, wie beispielsweise Halogenalkyl, im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Rest einer gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12, bevorzugt 1 bis 6 und besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die verzweigt oder unverzweigt sein kann. Beispiele für C1-C12- Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl.
Unter dem Begriff „Alkoxy“, entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, wie beispielsweise Halogenalkoxy, wird vorliegend ein Rest O-Alkyl verstanden, wobei der Begriff„Alkyl“ die oben stehende Bedeutung aufweist. Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Aryl“ erfindungsgemäß ein aromatischer Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl, Naphthyl, Anthryl oder Phenanthrenyl, besonders bevorzugt Phenyl, verstanden.
Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Cycloalkyl“, entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, erfindungsgemäß ein C3-C8- Cycloalkylrest verstanden, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, verstanden.
Durch Halogen substituierte Reste, z.B. Halogenalkyl (=Haloalkyl), sind einfach oder mehrfach bis zur maximal möglichen Substituentenzahl halogeniert. Bei mehrfacher Halogenierung können die Halogenatome gleich oder verschieden sein. Gegebenenfalls substituierte Reste können, wenn nichts anderes erwähnt ist, einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Bereiche gelten für das Gesamtverfahren entsprechend. Diese Definitionen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Vorzugsbereichen, beliebig kombiniert werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
Erfindungsgemäß insbesondere verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als insbesondere aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
Erfindungsgemäß hervorgehoben verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als hervorgehoben aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
V erfahrensbeschreibung
Schritt (1):
Die Verbindungen der Formel (II) werden erfindungsgemäß in einem ersten Schritt mit einem Magnesium- oder Lithium basierten Metallierungsreagenz zu Verbindungen der Formel (III) umgesetzt,
Figure imgf000014_0001
wobei R1, R2 und R3 wie oben stehend definiert sind, Y für Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Chlor oder Brom, steht, n für 0 oder 1 steht und M für Magnesium (bei n = 1) oder Lithium (bei n = 0) steht.
Bevorzugt steht weiterhin M für Magnesium und n für 1.
Geeignete Magnesium- oder Lithium basierte Metallierungsreagenzien sind insbesondere Alkyllithiumverbindungen LiR, wobei R für Ci-Ce-Alkyl steht, und Alkylmagnesiumhalogenid- Verbindungen RMgHal, wobei R für (VCe-Alkyl und Hai für Halogen, bevorzugt für Chlor, Brom oder Iod steht. Bevorzugt ist n-Butyllithium, sec-Butyllithium, tert-Butyllithium, n-Hexyllithium, Methylmagnesiumchlorid, -bromid oder-iodid, Ethylmagnesiumchlorid, -bromid oder -iodid oder (n- oder iso)Propylmagnesiumchlorid, -bromid oder -iodid, besonders bevorzugt sind n-Butyllithium, n-Hexyllithium, Methylmagnesiumchlorid oder -bromid, Ethylmagnesiumchlorid oder -bromid oder Isopropylmagnesiumchlorid oder -bromid und ganz besonders bevorzugt wird Methylmagnesiumbromid oder chlorid, Ethylmagnesiumbromid oder-chlorid oder Isopropylmagnesiumchlorid oder-bromid eingesetzt. Es können auch Mischungen der genannten Reagenzien verwendet werden.
Gegebenenfalls kann die Reaktivität des Metallierungsreagenzes durch den Zusatz von Lithiumchlorid gesteigert werden, bevorzugt wird die Metallierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zu Verbindungen der Formel (III) erfindungsgemäß ohne den Zusatz von Aktivierungsmitteln durchgeführt.
Dabei werden bevorzugt Mengen zwischen 0,8 und 2,0 Äquivalenten, besonders bevorzugt zwischen 0,9 und 1,5 Äquivalenten, ganz besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,2 Äquivalenten, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der Formel (II), der Magnesium- oder Lithium basierten Metallierungsreagenzien eingesetzt.
Das Metallierungsreagenz wird dabei bevorzugt in dessen kommerziell erhältlichen Form, bei Lithiumreagenzien als Lösung in einem unpolaren Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe (z.B. n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan) oder aromatische Lösungsmittel (z.B. Toluol oder Trifluoromethylbenzol) sowie bei Magnesiumreagenzien als Lösung in etherischen Lösungsmitteln (z.B. Diethylether, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Methyl-THF), ohne weitere Verdünnung eingesetzt. Bevorzugt wird das Metallierungsreagenz in Konzentrationen zwischen 0,2 mol/L bis 5,0 mol/L, besonders bevorzugt in Konzentrationen zwischen 0,2 mol/L bis 3,0 mol/L ganz besonders bevorzugt in Konzentrationen zwischen 0,5 mol/L bis 3,0 mol/L eingesetzt. Bevorzugt wird das Metallierungsreagenz erfindungsgemäß als Lösung in dem oben als bevorzugt definierten Verdünnungs- oder Lösungsmittel zu einer Lösung der Verbindung der Formel (II) in einem erfindungsgemäßen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie nachfolgend für Schritt (1) definiert, dosiert. Eine inverse Dosierung ist auch möglich, jedoch aus technischen Gründen weniger bevorzugt.
Die Reaktionsdauer der Metallierung liegt bevorzugt im Bereich der Dosierzeit des Metallierungsreagenzes. Die Umsetzung ist instantan. Der Fachmann kann die Dosierzeit aus seiner Erfahrung heraus ohne Probleme abschätzen. Bevorzugt erfolgt die Dosierung jedoch zwischen 0,5 bis 6 Stunden, besonders bevorzugt von 1 bis 4 Stunden. Längere Dosierzeiten sind aus technischer Sicht auch möglich, sind jedoch aus wirtschaftlicher Sicht nicht sinnvoll.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in einem Temperaturbereich von -78 bis 200 °C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen -20 bis 100 °C, besonders bevorzugt bei Temperaturen zwischen -10 bis 50 °C durchgeführt.
Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa+300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa+100 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa+50 hPa.
Schritt (1) wird bevorzugt in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind grundsätzlich alle unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan und technische Kohlenwasserstoffe, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Trifluoromethylbenzol, Xylol, Mesitylen), aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Ether (z.B. 1,2-Dimethoxyethan (DME), Diglyme, Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, 1,4-Dioxan, Methyl-tert-Butylether, Anisol) oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.
Bevorzugte Lösungsmittel sind Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Trifluoromethylbenzol, Xylol, Mesitylen, Anisol, THF, 2-Methyl-THF oder Methyl-tert-butylether, besonders bevorzugt sind Toluol, Trifluoromethylbenzol, Xylol, Anisol, THF oder Methyl-tert- butylether.
Schritt (2):
Im erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt nach Schritt (1) eine Transmetallierung der Verbindungen der Formel (III) mit einer anorganischen Zinkverbindung zu Verbindungen der Formel (IV),
Figure imgf000016_0001
wobei R1, R2, R3 und Y wie oben stehend definiert sind und n für 1 oder 2 steht.
Dies ist besonders vorteilhaft, da die gebildeten Zinkreagenzien eine verbesserte Stabilität und Selektivität aufweisen und somit die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit höheren Ausbeuten und Reinheiten erhalten werden können.
Für die Transmetallierung geeignete anorganische Zinkverbindungen sind insbesondere Zinkhalogenide und Zinkacetat. Bevorzugt ist Zinkchlorid, Zinkbromid, Zinkiodid, und Zinkacetat, besonders bevorzugt ist Zinkchlorid und Zinkbromid und ganz besonders bevorzugt wird Zinkchlorid eingesetzt. Es können auch Mischungen der genannten Reagenzien verwendet werden.
Dabei werden bevorzugt Mengen zwischen 0,4 und 2,0 Äquivalenten, besonders bevorzugt zwischen 0,45 und 1,5 Äquivalenten, ganz besonders bevorzugt zwischen 0,5 und 1,2 Äquivalenten, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der Formel (III), der anorganischen Zinkverbindung eingesetzt.
Das Zink-basierte Transmetallierungsreagenzes wird dabei bevorzugt in Reinform oder als Lösung in einem geeigneten etherische Lösungsmittel (z.B. THE, 2-Methyl-THL oder Methyl-tert-Butylether) in Konzentrationen zwischen 0,05 mol/L bis 3,0 mol/L, besonders bevorzugt in Reinform oder als etherische Lösung in Konzentrationen zwischen 0,2 mol/L bis 2,5 mol/L und ganz besonders bevorzugt in Reinform oder als etherische Lösung in Konzentrationen zwischen 0,5 mol/L bis 1,5 mol/L eingesetzt.
Die Transmetallierung kann erfindungsgemäß bevorzugt durch Zugabe einer Lösung des anorganischen Zinksalzes zu einer Lösung der Verbindungen der allgemeinen Lormel (III) in einem der oben unter Schritt (1) genannten Lösungsmittel oder durch inverse Dosierung erfolgen.
Die Dauer der Dosierung kann in einem bevorzugten Bereich von 0,1 bis 4 Stunden, besonders bevorzugt von 0,2 bis 2 Stunden hegen. Längere Dosierzeiten sind aus technischer Sicht auch möglich, sind jedoch aus wirtschaftlicher Sicht nicht sinnvoll.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in einem Temperaturbereich von -78 bis 200 °C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen -20 bis 100 °C, besonders bevorzugt bei Temperaturen zwischen -10 bis 50 °C durchgeführt.
Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa+300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa+100 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa+50 hPa. Schritt (2) wird bevorzugt in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind grundsätzlich alle unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan und technische Kohlenwasserstoffe, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Trifluoromethylbenzol, Xylol, Mesitylen), aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Ether (z.B. 1,2-Dimethoxyethan (DME), Diglyme, Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, 1,4-Dioxan, Methyl-tert-Butylether, Anisol) oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.
Bevorzugt wird Schritt (2) in demselben Verdünnungs- oder Lösungsmittel wie Schritt (1) durchgeführt.
Schritt (3):
Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst weiterhin die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel (V),
Figure imgf000017_0001
wobei Ai, A2, A3, A4, R4, R5, U und Z wie oben stehend definiert sind,
in Gegenwart von wenigstens einer Pd (0) oder Pd(II) Verbindung und wenigstens einem monodentaten oder bidentaten Liganden, zu Verbindungen der Formel (I).
Geeignete Pd (0) oder Pd(II) Verbindungen sind insbesondere Palladium(II)-halogenide (bevorzugt Chlorid, Bromid, Iodid), Pd(OAc)2, Palladium(II)pivalat, Allylpalladium(II)chlorid-Dimer, Pd(acac)2 (acac = Acetylacetonat), Pd(N( ) , >2, Pd(dba)2 (dba = Dibenzylidenaceton), Pd2(dba)3, Dichloro-bis(triphenylphosphin)palladium(II), Pd(dppf)Ch (dppf = Bis(diphenylphosphino)ferrocen), Pd(MeCN)2Cl2, und Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium(0). Bevorzugt ist PdCL, Pd(OAc)2, Allylpalladium(II)chlorid-Dimer, Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Dichloro-bis(triphenylphosphin)palladium(II), Pd(dppf)Cl2 und Pd(MeCN)2Cl2, besonders bevorzugt ist Pd(OAc)2, Palladium(II)pivalat, Allylpalladium(II)chlorid-Dimer, Pd2(dba)3, Pd(dppf)Cl2 und Pd(MeCN)2Cl2 und ganz besonders bevorzugt wird Pd(OAc)2 eingesetzt. Es können auch Mischungen der genannten Verbindungen verwendet werden.
Dabei werden bevorzugt Mengen der Pd(0) oder Pd(II) Verbindung, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der Formel (IV), zwischen 0,0001 und 0,05 Äquivalenten, besonders bevorzugt zwischen 0,0003 und 0,025 Äquivalenten, ganz besonders bevorzugt zwischen 0,0004 und 0,01 Äquivalenten eingesetzt.
Geeignete monodentaten oder bidentaten Liganden sind beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Triarylphosphine (insbesondere Triphenylphosphin (PPlh), Tris-(o- toluoyl)phosphin (P(o-Tol)3), Tris-(p-toluoyl)phosphin (P(p-Tol)3), Diarylalkylphosphine, Dialkylarylphosphine (insbesondere RuPhos (2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxybiphenyl), CPhos (2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-N 1 ,Nl,N3,N3-tetramethyl-benzyl- 1 ,3-diamin), APhos (4- (/V,/V-Dimethylamino)phenyl)di-ieri-butylphosphin), DavePhos (2-Dicyclohexylphosphino-2'-(/V,/V- dimethylamino)biphenyl), Phenyl-DavePhos), Trialkylphosphine (insbesondere Tris-(tert- butyl)phosphin P(t-Bu)3, Tricyclohexylphosphin (P(Cy)3)), Diaryl-(dialkylamino)phosphine, Aryl- bis(dialkylamino)phosphine, Diarylcycloalkylphosphine, BINAP (2,2‘-Bis-(diphenylphosphino)-l,l‘- binaph thalin), Bis(diphenylphosphino)ferrocen (dppf), DPEPhos (Oxydi-2,1- phenylen)bis(diphenylphosphin), XantPhos (4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen), tert- Butyl-XantPhos oder N-XantPhos. Bevorzugt ist Triphenylphosphin (PPh ,), Tris-(o-toluoyl)phosphin (P(o-Tol)3), Tris-(cyclohexyl)phosphin (PCy3), Tris-(tert-butyl)phosphin (P(t-Bu)3), dppf, DPEPhos, XantPhos, tert-Butyl-XantPhos oder N-XantPhos, besonders bevorzugt Tris-(cyclohexyl)phosphin (PCy3), dppf, DPEPhos, XantPhos, tert-Butyl-XantPhos oder N-Xantphos und ganz besonders bevorzugt wird XantPhos, tert-Butyl-XantPhos oder N-XantPhos eingesetzt. Es können auch Mischungen der genannten Verbindungen verwendet werden.
Das Molverhältnis zwischen Metall und Ligand kann breit variiert werden, bevorzugt werden Mengen der Liganden, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge von Palladium, von 1,0 bis 6,0 Äquivalenten eingesetzt, besonders bevorzugt zwischen 1,0 bis 4,0 Äquivalenten.
Die Palladiumverbindungen und die Liganden können erfindungsgemäß in Reinform, als jeweilige getrennte Lösung in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, als isolierter, vorgeformter Palladium-Ligand-Komplex, in Reinform oder als Lösung in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, oder als gemeinsame Mischung mit einem erfindungsgemäßen Molverhältnis in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt werden die Palladiumverbindungen und die Liganden jeweils als getrennte Lösung in einem erfindungsgemäßen, geeigneten Verdünnung- oder Lösungsmittel eingesetzt, bevorzugt in Konzentrationen zwischen 0,05 bis 2,0 Gew.%, besonders bevorzugt in Konzentrationen zwischen 0,1 und 1,5 Gew.%.
Geeignete Verdünnungs- oder Lösungsmittel sind die unten für Schritt (3) definierten, bevorzugt wird dasselbe Verdünnungs- oder Lösungsmittel wie für Schritt (3) verwendet.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) wird erfindungsgemäß bevorzugt in Mengen, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), zwischen 0,8 und 2,0 Äquivalenten, besonders bevorzugt zwischen 0,85 und 1,5 Äquivalenten, ganz besonders bevorzugt zwischen 0,9 und 1,2 Äquivalenten eingesetzt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) kann dabei als Feststoff oder als Lösung in einem erfindungsgemäßen organischen Lösungsmittel in Konzentrationen von 5-40 Gew.% eingesetzt werden, bevorzugt als Feststoff oder als Lösung in einem erfindungsgemäßen organischen Lösungsmittel in Konzentrationen von 10-30 Gew.%, ganz besonders bevorzugt als Feststoff oder als Lösung in einem erfindungsgemäßen organischen Lösungsmittel in Konzentrationen von 15-30 Gew.%.
Der Kupplungsschritt (3) kann erfindungsgemäß bevorzugt durch Zugabe der Lösung aus Schritt (2) zu einer Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in einem der für Schritt (3) genannten geeigneten Lösungsmittel oder durch inverse Dosierung erfolgen.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in einem Temperaturbereich von -78 bis 200 °C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen -10 bis 150 °C, besonders bevorzugt zwischen 15 bis 120°C durchgeführt.
Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa+300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa+100 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa+50 hPa.
Schritt (3) wird bevorzugt in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind grundsätzlich alle unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan und technische Kohlenwasserstoffe, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Trifluoromethylbenzol, Xylol, Mesitylen), aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Ether (z.B. 1,2-Dimethoxyethan (DME), Diglyme, Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, 1,4-Dioxan, Methyl-tert-Butylether, Anisol) oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.
Bevorzugt wird Schritt (3) in demselben Verdünnungs- oder Lösungsmittel wie Schritt (1) und Schritt (2) durchgeführt.
Die Aufarbeitung und Isolation der Verbindungen (I) kann, nach vollständiger Reaktion, erfolgen, z. B. durch eine teilweise oder ohne Entfernung eines Teils des Lösungsmittels, Waschen mit Wasser oder einer wässrigen Säure und Separation der organischen Phase sowie Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Das Rohprodukt kann eventuell weiterhin aus einem dem Fachmann allgemein bekannten geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder durch Zugabe eines weiteren, dem Fachmann allgemein bekannten zweiten Lösungsmittels ausgefällt werden. Verbindungen der Formel (I) mit U = Sauerstoff können in einem optionalen Schritt (4), nach den dem Fachmann bekannten gängigen Methoden, in Verbindungen der Formel (I) mit U = N(R5) (wobei R5 wie oben stehen definiert ist) umgewandelt werden.
Die Amidbildung kann entweder direkt durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel H2NR4 erfolgen oder über die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit U = Sauerstoff und R4 = H in Gegenwart wenigstens einer Base erfolgen (siehe Schema 1).
Die Amidbildung kann beispielsweise analog zu den in W02009/150230, WO2015/067646 oder Org. Lett. 2011, 13, 5048. beschriebenen Methoden erfolgen. Schema 1 :
Schritt 1 :
Figure imgf000020_0001
Schema 1 gibt eine schematische Gesamtdarstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit allen Schritten. Reaktionsbedingungen und Reaktanden werden dabei gemäß den oben beschriebenen erfindungsgemäßen und bevorzugten Ausgestaltungen ausgewählt. Alle Variablen in den Formeln (I), (G), (P), (III), (IV), und (V) sind wie oben beschrieben definiert. In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst dieses die Schritte (1), (2), (3) und gegebenenfalls (4) oder besteht daraus.
In einer weiterhin bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgen die Schritte (1), (2) und (3) in demselben Lösungs- oder Verdünnungsmittel.
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt zwischen den Schritten (1) und (2) sowie zwischen (2) und (3) keine Isolierung und/oder Aufreinigung der Zwischenstufen (III) und (IV).
Für den Fall, dass das erfindungsgemäße Verfahren Schritt (4) umfasst erfolgt bevorzugt zwischen Schritt (3) und Schritt (4) eine Isolierung und gegebenenfalls Aufreinigung der Verbindungen der Formel (I) mit U = Sauerstoff.
Vorteilhaft wird während des gesamten erfindungsgemäßen Verfahrens nie das gesamte Lösungs- oder Verdünnungsmittel entfernt, so dass die Zwischenverbindungen der Formeln (III) und (IV) stets in Lösung vorliegen. Bevorzugt wird weniger als 50 Vol.% (Volumenprozent bezogen auf das eingesetzte Volumen des Lösungsmittels), besonders bevorzugt weniger als 30 Vol.%, ganz besonders bevorzugt weniger als 10 Vol.% und insbesondere bevorzugt maximal 5 Vol.% des Lösungsmittels (z. B. durch Verdampfen, z. B. bei einer Reaktionstemperatur von um die 40 °C, oder aktives Entfernen z. B. durch Destillation und/oder verminderten Druck bezogen auf 1013 hPa) entfernt. Hervorgehoben wird während des gesamten erfindungsgemäßen Verfahrens kein Lösungs- oder Verdünnungsmittel entfernt.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die folgende:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einem erfindungsgemäßen Metallierungsreagenz, z.B. Ethylmagnesiumbromid, bei bevorzugt -20°C bis 100°C, besonders bevorzugt bei -10°C bis 50°C, versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird zu der Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur eine anorganische Zinkverbindung, z.B. Zinkchlorid, beispielsweise gelöst in einem geeigneten etherischen Lösungsmittel bevorzugt über 0,1 bis 4 Stunden, besonders bevorzugt über 0,2 bis 2 Stunden zudosiert. (Schritt (1) und (2)). Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (IV) ohne weitere Aufarbeitung oder Isolation direkt in Schritt (3) eingesetzt.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (IV) anschließend in einem erfindungsgemäßen organischen Lösungsmittel, bevorzugt in dem gleichen Lösungsmittel wie Schritt (1) und (2), bei bevorzugt -10°C bis 150°C, besonders bevorzugt bei 15°C bis 120°C mit Verbindungen der Formel (V) in Gegenwart einer erfindungsgemäßen Palladiumquelle, z.B. Palladiumacetat, sowie eines erfindungsgemäßen Liganden, z.B. Xantphos, umgesetzt. (Schritt (3)) Die entstandenen Verbindungen der Formel (I) können dann nach den oben beschriebenen Methoden isoliert und aufgereinigt werden.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die folgende: Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden in Toluol oder Trifluoromethylbenzol vorgelegt und mit Isopropylmagnesium- oder Ethylmagnesiumchlorid oder -bromid bei -10°C bis 50°C versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird zu der Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur Zinkchlorid, z.B. als Lösung in Tetrahydrofuran über 0,2 bis 2 Stunden zudosiert. (Schritt (1) und (2)). Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (IV) ohne weitere Aufarbeitung oder Isolation direkt in Schritt (3) eingesetzt.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (IV) anschließend in Toluol oder Trifluoromethylbenzol bei 15°C bis 120°C mit Verbindungen der Formel (V) in Gegenwart von Palladiumacetat und Xantphos umgesetzt. (Schritt (3)) Die entstandenen Verbindungen der Formel (I) können dann nach den oben beschriebenen Methoden isoliert und aufgereinigt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft zudem die Zwischen Verbindungen der Formeln (III) und (IV).
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000022_0001
wobei R1, R2 und R3 wie oben stehend definiert sind und wobei maximal einer der Reste R1 und R3 für Methyl steht, Y für Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Chlor oder Brom steht, n für 0 oder 1 steht und M für Magnesium (bei n = 1) oder Lithium (bei n = 0) steht.
Bevorzugt steht weiterhin M für Magnesium und n für 1.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000022_0002
wobei R1, R2 und R3 wie oben stehend definiert sind, Y für Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Chlor oder Brom steht und m für 1 oder 2 steht. Weiterhin seien hierin beschrieben die Verbindungen der Formel (G), welche nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind,
Figure imgf000023_0001
(P wobei R1 für Halogen oder Ci-C3-alkyl,
R2 für mit Fluor substituiertes Ci-C t-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C t-Alkoxy,
R3 für Halogen, Ci-C3-alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-alkoxy,
Ai für C-H, A2 für C-H,
A3 für C-H oder N und
A4 für C-R9 steht, wobei
R9 für Halogen steht und
R4 für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-Cs-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cy cloalkyl steht und wobei für den Fall, dass R1 und R3 gleichzeitig für Methyl stehen, A3 für N steht.
Bevorzugt stehen dabei
R1 für Br oder CI,
R2 für Heptafluor-iso-propyl, R3 für CI, Methyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy,
Ai für C-H,
A2 für C-H,
A3 für N und A4 für C-Cl und
R4 für Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl, insbesondere für Wasserstoff oder (YCe-Alkyl. Besonders bevorzugt sind dabei die Verbindungen der Formeln (G-l) bis (G-4),
Figure imgf000024_0001
wobei
R4 für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-Cs-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl, bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-Ce-Alkyl und besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl steht.
Beispiele
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren näher, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken.
Methoden:
Die NMR-Daten der Beispiele werden in klassischer Form (d-Werte, Multiplettaufspaltung, Anzahl der H- Atome) aufgeführt.
Das Lösungsmittel und die Frequenz, in welchem das NMR-Spektrum aufgenommen wurde, sind jeweils angegeben. a) HPLC (High Performance Liquid Chromatography) an einer Phasenumkehrsäule (C18).Agilent 1100 LC-System; Phenomex Prodigy 100 x 4mm ODS3; Eluent A: Acetonitril (0.25mL/L); Eluent B: Wasser (0.25mL TFA/L); linearer Gradient von 5 % Acetonitril bis 95 % Acetonitril in 7,00 min, dann 95% Acetonitril für weitere 1,00 min; Ofentemperatur 40 °C; Fluß:2,0 mL/min.
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Beispiel 1) 2-Chloro-/V-cyclopropyl-5-[ l-[2,6-dichloro-4-[ l,2,2,2-tctrafluoro-l-(trii'luoromcthyl)- cthyl|phcnyl |pyrazol-4-yl|-/V-mcthyl-pyridinc-3-carboxamid (1-1)
50,0 g (97,6 mmol, 1,0 eq) l-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]-4- iod-lH-pyrazol wurden in 200 mL Toluol vorgelegt und bei 0-5 °C über 45 min mit 102,5 mL (IM in THF, 102,5 mmol, 1,05 eq) Ethylmagnesiumbromid versetzt. Im Anschluss wurden 72,5 mL (0,7 M in THF, 50,7 mmol 0,5 eq) Zinkchlorid, verdünnt mit weiteren 150 mL Tetrahydrofuran, über 75 min bei dieser Temperatur zu dosiert. Nach vollständiger Dosierung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 10 min nachgerührt. Das so hergestellte Organozinkreagenz wurde im Anschluss zu einer Lösung von 28,8 g (97,6 mmol, 1,0 eq) 5-Bromo-2-chloro-N-cyclopropyl-N-methyl-pyridine-3- carboxamid, 11,0 mg (0,05 mmol, 0,0005 eq) Pd(OAc)2 und 56,5 mg (0,1 mmol, 0,001 eq) XantPhos in 50 mL Toluol und 50 mL Tetrahydrofuran über 80 min bei 70 °C dosiert. Es wurde 2 h bei dieser Temperatur nachgerührt und nach Zugabe von 250 mL Toluol wurde Tetrahydrofuran destillativ entfernt. Die organische Phase wurde mit 400 mL 10 Gew.% HCl gewaschen und die wässrige Phase einmal mit 150 mL Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 16 g N- Acetylcystein, gelöst in 500 mL Wasser, behandelt sowie anschließend mit 500 mL Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Suspendieren des Rückstandes in 200 mL n-Heptan für 1 h bei 60 °C, Abkühlen auf Raumtemperatur sowie Filtration und Trocknen im Vakuum bei 40 °C wurde das Produkt als beiger Feststoff erhalten: Ausbeute 46,0 g (79% d. Theorie). Ή-NMR (CDCls, 400 MHz) d (ppm) = 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.75 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 1H), 0.55-1.00 (m, 4H).
Beispiel 2) 2-Chloro-/V-cyclopropyl-5-[l-[2,6-dichloro-4-[ l,2,2,2-tctrai'luoro-l-(trii'luoromcthyl)- ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl] - V-mcthyl-pyridinc-3-carboxamid (I- 1)
2,5 g (4,73 mmol, 1,0 eq) l-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]-4-iod- IH-pyrazol wurden in 10 mL Trifluortoluol vorgelegt und bei 0-5 °C über 15 min mit 4,97 mL (IM in THF, 4,97 mmol, 1,05 eq) Ethylmagnesiumbromid versetzt. Im Anschluss wurden 3,55 mL (0,7 M in THF, 2,48 mmol 0,53 eq) Zinkchlorid über 15 min bei dieser Temperatur zu dosiert. Nach vollständiger Dosierung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 10 min nachgerührt. Das so hergestellte Organozinkreagenz wurde im Anschluss zu einer Lösung von 1,6 g (4,7 mmol, 1,0 eq) 5- Bromo-2-chloro-N-cyclopropyl-N-methyl-pyridine-3-carboxamid, 0,4 mg (1,89 pmol, 0,0004 eq) Pd(OAc)2 und 2,2 mg (3,78 pmol, 0,0008 eq) XantPhos in 2,5 mL Trifluortoluol und 2,5 mL Tetrahydrofuran über 30 min bei 70 °C dosiert. Es wurde 2 h bei dieser Temperatur nachgerührt und nach Zugabe von 50 mL Toluol wurde Tetrahydrofuran destillativ entfernt. Die organische Phase wurde mit 100 mL 10 Gew.% HCl gewaschen und die wässrige Phase einmal mit 100 mL Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen zweimal mit 100 mL Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Suspendieren des Rückstandes in 20 mL n-Heptan für 1 h bei RT sowie Filtration und Trocknen im Vakuum bei 40 °C wurde das Produkt als beiger Feststoff erhalten: Ausbeute 2,1 g (72% d. Theorie).
Ή-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.75 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 1H), 0.55-1.00 (m, 4H).
Beispiel 3) 2-Chloro-N-cyclopropyl-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)- ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxamid (1-2)
0,2 g (0,37 mmol, 1,0 eq) 2-Chloro-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carbonsäure und 27 mg (0.37 mmol, 1,0 eq) N,N- Dimethylformamid wurden in 5,0 mL Toluol vorgelegt und bei 50 °C mit 133 mg (1,11 mmol, 3,0 eq) Thionylchlorid versetzt. Nach 1 h bei 50 °C wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand in 5,0 mL Acetonitril aufgenommen und 23 mg (0,41 mmol, 1,1 eq) Cyclopropylamin zugegeben. Bei 0 °C wurden 42 mg (0,41 mmol, 1,1 eq) Triethylamin zugegeben und die Reaktion über 1 h auf 21 °C erwärmt. Im Anschluss wurden 45 mg (0,55 mmol, 1,5 eq) 50 Gew.% NaOH langsam zugetropft, die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 20 mL Dichlormethan verrührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt als gelbes Öl erhalten: Ausbeute 160 mg (75% d. Theorie). Ή-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (d, 0.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.68 (br s, 1H), 2.95-2.99 (m, 1H), 0.93-0.95 (m, 2H), 0.69-0.71 (m, 2H).
Beispiel 4) 2-Chloro-N-(l-cyanocyclopropyl)-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxamid (1-3)
0,2 g (0,37 mmol, 1,0 eq) 2-Chloro-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carbonsäure und 27 mg (0.37 mmol, 1,0 eq) N,N- Dimethylformamid wurden in 5,0 mL Toluol vorgelegt und bei 50 °C mit 133 mg (1,11 mmol, 3,0 eq) Thionylchlorid versetzt. Nach 1 h bei 50 °C wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand in 5,0 mL Acetonitril auf genommen und 53 mg (0,44 mmol, 1,2 eq) 1-Aminocyclopropancarbonitril-Hydrochlorid zugegeben. Bei 0 °C wurden 94 mg (0,93 mmol, 2,5 eq) Triethylamin zugegeben und die Reaktion über 1 h auf 21 °C erwärmt. Im Anschluss wurden 45 mg (0,55 mmol, 1,5 eq) 50 Gew.% NaOH langsam zugetropft , die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 20 mL Dichlormethan verrührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt als gelbes Öl erhalten: Ausbeute 160 mg (72% d. Theorie).
^-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 8.70 (d, / = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (d, / = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, / =
0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, / = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 1.42-1.46 (m, 2H).
Beispiel 5) Methyl-2-chloro-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylat (1-4)
9,0 g (17,6 mmol, 1,0 eq) l-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]-4-iod- IH-pyrazol wurden in 40 mL Toluol vorgelegt und bei 0-5 °C über 40 min mit 19,3 mL (IM in THF, 19,3 mmol, 1,05 eq) Ethylmagnesiumbromid versetzt. Im Anschluss wurden 13,6 mL (0,7 M in THF, 9,1 mmol 0,5 eq) Zinkchlorid, verdünnt mit weiteren 20 mL Tetrahydrofuran, über 25 min bei dieser Temperatur zu dosiert. Nach vollständiger Dosierung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Das so hergestellte Organozinkreagenz wurde im Anschluss zu einer Lösung von 4,6 g (17,6 mmol, 1,0 eq) Methyl-5-bromo-2-chloro-pyridine-3-carboxylat, 39,5 mg (0,2 mmol, 0,01 eq) Pd(OAc)2 und 203 mg (0,4 mmol, 0,02 eq) XantPhos in 10 mL Toluol und 10 mL Tetrahydrofuran über 30 min bei 70 °C dosiert. Es wurde 4 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Nach Zugabe von 50 mL Toluol wurde die organische Phase mit 100 mL 10 Gew.% HCl und zweimal mit jeweils 100 mL Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 80 mL n-Heptan behandelt und das Produkt nach Filtration und Trocknen im Vakuum bei 40 °C als beiger Feststoff erhalten: Ausbeute 6,5 g (65% d. Theorie). Ή-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
Beispiel 6) 2-Chloro-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]- pyrazol-4-yl]pyridine-3-carbonsäure (1-5)
1,1 g (1,8 mmol, 1,0 eq) Methyl-2-chloro-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylat wurden in einer Mischung aus 10 mL THF und 10 mL Methanol gelöst und bei 21 °C mit 0,07 g (2,75 mmol, 1,5 eq) LiOH versetzt. Die Mischung rührte für 12 h bei Raumtemperatur und nach Zugabe von 50 mL 20 Gew.% HCl wurde das Produkt nach Filtration als farbloser Feststoff erhalten: Ausbeute 0.9 g (90% d. Theorie).
Ή-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H).
Vergleichsbeispiele Suzuki-Kupplung analog zu WO2016/174052:
2-Chloro-N-cyclopropyl-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-
1-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxamid (1-2)
4,0 g (7,7 mmol, 1,0 eq) l-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]-4-iod- lH-pyrazol, 2,23 g (9,27 mmol, 1,2 eq) 6-Chloro-5-(cyclopropylcarbamoyl)-3-pyridyl]boronsäure wurden unter Argon in 35 mL Ethanol und 90 mL Toluol vorgelegt und mit einer Lösung von 4,0 g (28,9 mmol, 3.75 eq) Kaliumcarbonat in 25 mL entgastem Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt, mit 379 mg (0,46 mmol, 0,06 eq) PdCl2(dppf)*CH2Cl2 versetzt und anschließend bei 50 °C gerührt. Nach 3 h bei dieser Temperatur wurden mittels HPLCa) ein vollständiger Umsatz zum gewünschten Produkt detektiert. Nach Abkühlen auf RT wurden die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit einer Lösung aus 3,8 g N-Acetylcystein in 100 mL Wasser, dann mit lOOmL 10 Gew.% NaOH sowie schließlich mit 100 mL gesättigter NaCL-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Destillation des Lösungsmittels im Vakuum konnte das Produkt als beige-brauner Feststoff erhalten werden: Ausbeute 3,77 g (75% d. Theorie).
2-Chloro-N-cyclopropyl-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro- l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxainid (1-2)
4,0 g (7,7 mmol, 1,0 eq) l-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]-4-iod- lH-pyrazol, 2,23 g (9,27 mmol, 1,2 eq) 6-Chloro-5-(cyclopropylcarbamoyl)-3-pyridyl]boronsäure wurden unter Argon in 35 mL Ethanol und 90 mL Toluol vorgelegt und mit einer Lösung von 4,0 g (28,9 mmol, 3.75 eq) Kaliumcarbonat in 25 mL entgastem Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt, mit 63 mg (0,7 mmol, 0,01 eq) PdCl2(dppf)*CH2Cl2 versetzt und anschließend bei 50 °C gerührt. Nach 10 h bei dieser Temperatur konnte mittels HPLCa) nur ein unvollständiger Umsatz zum gewünschten Produkt von 56% detektiert werden. Das Produkt wurde nicht isoliert.
Analog zu den Beispielen (1), (3), (5) und (6) konnten die folgenden trizyklischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden:
Ethyl-2-chloro-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-4- yl]pyridine-3-carboxylat (1-6)
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz) d (ppm) = 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 4.48 (q, J =7.2 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
2-Chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]-N-cyclopropyl-N-methyl-pyridine-3-carboxamid (1-7)
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz) d (ppm) = 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.82-2.86 (m, 1H), 1.24-12.6 (m, 2H), 0.62 (br s,
2H).
2-Chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-4-yl]-N-cyclopropyl-pyridine-3-carboxainid (1-8)
Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 ( s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.71- 0.69 (m, 2H).
5-[l-[2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6-
(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]-2-chloro-N-cyclopropyl-N-methyl-pyridine-3-carboxainid d-9)
Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 ( s, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.65-0.56 (m, 2H).
Ethyl-2-chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylat (1-10)
Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Ethyl-2-chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylat (1-11)
Ή-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d (ppm) = 8.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.39 (q, J = ΊL Hz, 2H), 1.36 (t, / = 7.1 Hz, 3H).
Methyl-2-chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylat (1-12)
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).
2-Chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carbonsäure (1-13)
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 13.90 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (d, / = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H).
Methyl-2-chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylat (1-14)
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (brs, 1H), 7.96 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H).
Ethyl-5-[l-[2-bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]-2-chloro-pyridine-3-carboxylat (1-15)
^-NMR (CDC13, 400 MHz) d (ppm) = 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2-Chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carbonsäure (1-16)
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 13.89 (br s, 1H), 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H).
Methyl-5-[l-[2-bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]-2-chloro-pyridine-3-carboxylat (1-17)
^-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.65 (s, 3H). 5-[l-[2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]-2-chloro-pyridine-3-carbonsäure (1-18)
Ή-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d (ppm) = 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H). 5-[l-[2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6-
(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]-2-chloro-N-cyclopropyl-pyridine-3-carboxamid (1-19)
Ή-NMR (CDCls, 400 MHz) d (ppm) = 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.72-0-68 (m, 1H). 2-Chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6-
(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]-N-cyclopropyl-pyridine-3-carboxamid (1-20)
Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 8.88 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz,IH), 7.97 (br s, 1H), 2.90-280 (m, 1H) 0.78-0.70 (m, 2H), 0.58-0.53 (m, 2H).

Claims

Patentansprüche : Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) worin R1 für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci- C t-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht, R2 für Halogen, Trifluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfanyl, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht und R3 für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci- C4-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht, R4 für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-Cs-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl steht, U für Sauerstoff oder eine Gruppe N(R5) steht, wobei R5 für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-Ce-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl steht, Ai für C-RÖ steht, A2 für C-R7 steht, A3 für C-Rs oder N steht, A4 für C-R9 steht, RÖ, R7, Re und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C4-Alkyl oder Halogen stehen, ausgehend von Verbindungen der Formel (II) wobei R1, R2 und R3 wie oben stehend definiert sind und X für Iod oder Brom steht, umfassend die Schritte
(1): Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit einem Magnesium- oder Lithium basierten Metallierungsreagenz zu Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000033_0002
wobei R1, R2, R3 wie oben stehen definiert sind, Y für Chlor, Brom oder Iod steht, n für 0 oder 1 steht und M für Magnesium (bei n = 1) oder Lithium (bei n = 0) steht,
(2): Umsetzung der Verbindungen der Formel (III) mit einer anorganischen Zinkverbindung zu Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000033_0003
wobei R1, R2, R3 und Y wie oben stehend definiert sind und m für 1 oder 2 steht, und
(3): Umsetzung von Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000033_0004
wobei Ai, A2, A3, A4, R4, U und R5 wie oben stehend definiert sind und Z für Brom oder Iod steht,
in Gegenwart von wenigstens einer Pd(0) oder Pd(II) Verbindung und wenigstens einem monodentaten oder bidentaten Liganden, zu Verbindungen der Formel (I).
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
Ai für C-H,
Ai für C-H,
A3 für C-H oder N und
A4 für C-R9 steht
und R9 für gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C4-Alkyl oder Halogen steht.
3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass A3 für N steht.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass maximal einer der Reste R4 oder R5 für Wasserstoff steht.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für mit Halogen substituiertes Ci-C4-Alkyl oder für mit Halogen substituiertes Ci-C4-Alkoxy steht.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R3 jeweils unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, CI, Br, F, C1-C3- Alkyl, mit Halogen substituiertes Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Halogen substituiertes Ci- C3-Alkoxy stehen.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Halogen oder Ci-C3-Alkyl,
R2 für mit Fluor substituiertes Ci-C4-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C4-Alkoxy und
R3 für Halogen, Ci-C3-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit
Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy steht.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Magnesium oder Lithium basierte Metallierungsreagenz in Schritt (1) ausgewählt ist aus Alkyllithiumverbindungen LiR, wobei R für (YCVAlkyl steht, und Alkylmagnesiumhalogenid- Verbindungen RMgHal, wobei R für (YCVAlkyl und Hai für Halogen steht.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der Pd(0) oder Pd(II) Verbindung in Schritt (3), bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der Formel (IV), zwischen 0,0001 und 0,05 Äquivalenten liegt.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die anorganische Zinkverbindung in Schritt (2) ausgewählt ist aus Zinkhalogeniden und Zinkacetat.
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Pd (0) oder
Pd(II) Verbindung in Schritt (3) ausgewählt ist aus Palladium(II)-halogeniden, Pd(OAc)2, Palladium(II)pivalat, Allylpalladium(II)chlorid-Dimer, Pd(acac)2 (acac = Acetylacetonat), Pd(NC>3)2, Pd(dba)2 (dba = Dibenzylidenaceton), Pd2(dba)3,
Dichloro-bis(triphenylphosphin)palladium(II), Pd(dppf)Cl2 (dppf =
Bis(diphenylphosphino)ferrocen), Pd(MeCN)2Cl2, und Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium(0).
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die monodentaten oder bidentaten Liganden in Schritt (3) ausgewählt sind aus gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Triarylphosphinen, Diarylalkylphosphinen, Dialkylarylphosphinen, Trialkylphosphinen, Diaryl-(dialkyklamino)phosinen, Aryl-bis(dialkylamino)phosphinen, Diarylcycloalkylphosphinen, BINAP (2,2‘-Bis-(diphenylphosphino)-l,l‘-binaphthalin), Bis(diphenylphosphino)ferrocen (dppf), DPEPhos (Oxydi-2,l-phenylen)bis(diphenylphosphin), XantPhos (4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen), tert-Butyl-XantPhos oder N-XantPhos.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die monodentaten oder bidentaten Liganden in Schritt (3) ausgewählt sind aus Triphenylphospin (PPI13), Tris-(o-toluoyl)phosphin (P(o-Tol)3), Tris-(cyclohexyl)phosphin (PCy3), Tris-(tert-butyl)phosphin (P(t-Bu)3), dppf, DPEPhos, XantPhos, tert-Butyl-XantPhos oder N-XantPhos.
15. Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000035_0001
wobei R1, R2 und R3 definiert sind gemäß einem der Ansprüche 1 oder 5 bis 8, wobei maximal einer der Reste R1 und R3 für Methyl steht, Y für Chlor, Brom oder Iod steht, n für 0 oder 1 steht und M für Magnesium (bei n = 1) oder Lithium (bei n = 0) steht.
16. Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000036_0001
wobei R1, R2 und R3 definiert sind gemäß einem der Ansprüche 1 oder 5 bis 8, Y für Chlor, Brom oder Iod steht und m für 1 oder 2 steht.
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