CN102762559A - 二苯基-吡唑并吡啶衍生物、其制备及其作为核受体not调节剂的用途 - Google Patents

二苯基-吡唑并吡啶衍生物、其制备及其作为核受体not调节剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R为氢或卤素原子或(C1-C6)烷基；X为一个或多个选自下列的取代基：氢或卤素原子、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氰基、羟基或羟基(C1-C6)烷基；Y为氢或卤素原子或(C1-C6)烷基；R1为NR2R3或OR4；R2和R3独立地为氢原子、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或氧代(C1-C6)烷基或R2和R3与带有它们的氮原子一起形成任选被(C1-C6)烷基、羟基或氧代基团取代的杂环；R4为(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或氧代(C1-C6)烷基，为碱的形式或酸加成盐的形式。所述化合物可用于治疗或预防与核受体Nurr-1(也称为NR4A2、NOT、TINUR、RNR-1和HZF3)相关联的疾病。

Description

二苯基-吡唑并吡啶衍生物、其制备及其作为核受体NOT调节剂的用途
本发明涉及二苯基吡唑并吡啶衍生物、它们的制备和它们在治疗或预防涉及Nurr-1核受体(也已知为NR4A2、NOT、TINUR、RNR-1和HZF3)的疾病中的治疗用途。
本发明的一个主题为式(I)化合物：
Figure BDA00001940972000011
其中：
R表示氢或卤素原子或(C1-C6)烷基；
X表示一个或多个选自下列的取代基：氢或卤素原子、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氰基、羟基或羟基(C1-C6)烷基；
Y表示氢或卤素原子或(C1-C6)烷基；
R1表示NR2R3或OR4；
R2和R3彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或氧代(C1-C6)烷基，或者R2和R3与携带它们的氮原子形成任选被(C1-C6)烷基、羟基或氧代基团取代的杂环，
R4表示(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或氧代(C1-C6)烷基，
以碱的形式或酸加成盐的形式。
式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此它们可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体以及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成了本发明的一部分。
式(I)化合物可以以碱的形式或酸加成盐的形式存在。此类加成盐构成了本发明的一部分。
这些盐可以使用药学上可接受的酸制备，但是其它有用的酸(例如，用于纯化或分离式(I)化合物的酸)的盐也构成了本发明的一部分。
式(I)化合物还可以水合物或溶剂合物的形式存在，即以与一个或多个水分子或与溶剂缔合或结合的形式。此类水合物和溶剂合物也构成本发明的一部分。
在本发明的上下文中，使用下列定义：
-基团(Cx-Ct)：包括x至t个碳原子的基团；
-卤素原子：氟、氯、溴或碘；
-烷基：直链、支链或环状的饱和脂肪族基团，任选被直链、支链或环状的饱和烷基取代。可提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、环丙基甲基等；
-烷氧基：-O-烷基，其中烷基如前所定义；
-卤代烷基：被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基。可提及的实例包括CF3、CH2CF3、CHF2和CCl3；
-羟基烷基：被羟基取代的烷基。可提及的实例包括CH2OH、CH2CH2OH等；
-氧代烷基：被氧代基团(C=O)取代的烷基。可提及的实例包括CH3CO、CH3COCH2等；
-卤代烷氧基：被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的-O-烷基，其中烷基如前所定义。可提及的实例包括OCF3、OCHF2和OCCl3；
-芳基：含6-10个原子的单环或双环芳香基团。可提及的芳基的实例包括苯基和萘基；
-杂环基：饱和的含氮的任选桥联的环状基团，包含5-9个碳原子、至少一个氮原子和任选地包含1-3个其他杂原子，如氧、氮或硫。尤其可提及的是哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基等。
在本发明主题的式(I)化合物中，第一组化合物为下列化合物：
R表示氢或氯原子,
X表示一个或多个选自下列的取代基：卤素原子、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或氰基，
Y表示氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
R1表示OR4，
R4表示甲基，
为碱的形式或酸加成盐的形式。
在本发明主题的式(I)化合物中，第二组化合物为下列化合物：
R表示氢或氯原子，
X表示一个或多个选自下列的取代基：氯或氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基，
Y表示氢、氯或氟原子或甲基，
R1表示OR4，
R4表示甲基，
以碱的形式或酸加成盐的形式。
在本发明主题的式(I)化合物中，第三组化合物为下列化合物：
R表示氢或氯原子，
X表示一个或多个选自下列的取代基：卤素原子、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或氰基，
Y表示氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
R1表示NR2R3，
R2和R3彼此独立地表示氢原子或甲基、乙基、异丙基或环丙基，或者R2和R3与携带它们的氮原子形成任选被羟基取代的吗啉基或吡咯烷基，
以碱的形式或酸加成盐的形式。
在本发明主题的式(I)化合物中，第四组化合物为下列化合物：
R表示氢或氯原子，
X表示一个或多个选自下列的取代基：氯或氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基，
Y表示氢或氯原子或甲基，
R1表示NR2R3，
R2和R3彼此独立地表示氢原子或甲基、乙基、异丙基或环丙基，或者R2和R3与携带它们的氮原子形成任选被羟基取代的吗啉基或吡咯烷基，
以碱的形式或酸加成盐的形式。
如上所定义的一至四组的组合也构成了本发明的一部分。
在本发明主题的式(I)化合物中，可尤其提及的化合物为下列化合物：
·3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酸甲基酯
·3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酰胺
·3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺
·3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯
·3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-异丙基苯甲酰胺
·3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺
·{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}吗啉-4-基-甲酮
·3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2，N-二甲基苯甲酰胺
·2-氯-5-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·4-氯-3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4，N-二甲基苯甲酰胺
·2-氟-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·N-环丙基-3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酰胺
·{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}吡咯烷-1-基甲酮
·3-[2-(2,6-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·N-甲基-3-[2-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酰胺
·4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·2-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}-(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
·3-[2-(2,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·N-甲基-3-[2-(4-三氟甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酰胺
·3-[2-(3,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(3,5-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(3-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·N-甲基-3-(2-对甲苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺
·3-[2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(3,4-二甲基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(4-氰基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(2,3-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·N-甲基-3-(2-邻甲苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺
·3-[3-氯-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺根据本发明，通式(I)化合物可根据反应方程式1的方法制备。
Figure BDA00001940972000051
反应方程式1
根据反应方程式1，通式(Ia)化合物(其中R1表示OR4，R4表示烷基ALK，R表示氢原子，X和Y如前所定义)可通过金属(例如钯)催化的通式(II)化合物与通式(III)衍生物之间的偶合反应而制备，其中通式(II)化合物中，R表示氢原子，X如前所定义和Hal表示卤素原子，通式(III)衍生物中，Y和ALK如前所定义，Z表示硼衍生物。
根据反应方程式1，通式(Ib)化合物(其中R1表示OR4，R表示氢原子，X和Y如前所定义，R4表示氢原子)可通过通式(Ia)化合物利用碱如氢氧化钠于水性-醇性介质中的水解反应而制备。
根据反应方程式1路线A，通式(Ic)化合物(其中R1表示NR2R3，R表示氢原子，X、Y、R2和R3如前所定义)可通过金属(例如钯)催化的通式(II)化合物与通式(IV)衍生物之间的偶合反应而制备，其中通式(II)化合物中，R表示氢原子，X如前所定义，Hal表示卤素原子，通式(IV)衍生物中，其中Y、R2和R3如前所定义，Z表示硼衍生物。
根据反应方程式1路线B，通式(Ic)化合物(其中R1表示NR2R3，R表示氢原子，X、Y、R2和R3如前所定义)可通过如下所制备：通式(Ia)化合物(其中R1表示OR4，R4表示烷基ALK，R表示氢原子，X和Y如前所定义)与通式(V)的胺(其中R2和R3如前所定义)在三甲基铝的存在下于溶液中或者与叔胺如DABCO络合进行反应(根据D.Glynn,D.Bernier andS.Woodward in Tetrahedron Letters,2008,49,5687-5688中描述的方法)。
根据反应方程式1路线C，通式(Ic)化合物(其中R1表示NR2R3，R表示氢原子，X、Y、R2和R3如前所定义)可通过通式(Ib)化合物(其中R1表示OR4，R表示氢原子，X和Y如前所定义，R4表示氢原子)与通式(V)的胺(其中R2和R3如前所定义)之间在酸活化剂如氯甲酸异丁酯的存在下进行反应而制备。
根据反应方程式1路线D，通式(Ic)化合物(其中R1表示NR2R3，R表示氢原子，X、Y、R2和R3如前所定义)可通过金属(例如钯)催化的通式(VI)化合物(其中R表示氢原子，X如前所定义，Z表示硼衍生物)和通式(VII)衍生物(其中Y、R2和R3如前所定义，Hal表示卤素原子)之间的偶合反应而制备。
通式(Ic)化合物(其中R2和R3各自表示氢原子)也可根据反应方程式2描述的方法制备。
Figure BDA00001940972000061
反应方程式2
在反应方程式2中，通式(Ic)化合物(其中R1表示NH2，R表示氢原子，X和Y如前所定义)可通过通式(IX)的腈(例如)利用过氧化氢在碱的存在下的水解反应而制备。通式(IX)化合物可通过金属(例如钯)催化的通式(II)化合物(其中R表示氢原子，X如前所定义，Hal表示卤素原子)和通式(VIII)衍生物(Y如前所定义，CN表示氰基，Z表示硼衍生物)之间的偶合反应而获得。
根据本发明，通式(I)化合物可根据反应方程式3中描述的方法制备。
Figure BDA00001940972000071
反应方程式3
根据反应方程式3，通式(Id)化合物(其中X、Y和R1如前所定义，R表示卤素原子Hal)可通过合物(Ia)或(Ic)的亲电卤代反应而制备，例如氯化反应，利用试剂如N-氯代琥珀酰亚胺。
根据本发明，通式(II)和(VI)化合物可通过反应方程式4中描述的方法制备。
Figure BDA00001940972000072
反应方程式4
在反应方程式4路线A，通式(II)化合物(其中X如前所定义，R表示氢原子和Hal表示卤素原子)可通过O-(均三甲基苯磺酰基)羟基胺(MSH)在通式(XIII)化合物(其中X和Hal如前所定义)上的作用而制备，例如根据Y.Tamura,J.-H.Kim,Y.Miki,H.Hayashi,M.Ikeda,in J.Het.Chem.,1975,12,481描述的方法。
在反应方程式4路线B，通式(II)化合物(其中X如前所定义，R表示氢原子，Hal表示卤素原子)也可如下制备：将通式(XIII)化合物转化为通式(XIV)化合物(其中X和Hal如前所定义)，通过酸酐如三氟乙酸酐在碱(如三乙胺)的存在下的作用，然后将通式(II)化合物在催化剂(例如氯化铁)的存在下进行环化反应，例如根据K.S.Gudmundsson in Bioorg.Med.Chem.,2005,13,5346中描述的方法。
化合物(XIII)可由化合物(XII)通过羟胺的作用而制备。化合物(XII)可由通式(X)的甲基吡啶和通式(XI)的酯(其中X如前所定义，ALK表示烷基)在强碱的存在下而获得，例如根据K.S.Gudmundsson in Bioorg.Med.Chem.,2005,13,5346中描述的方法。
最后，化合物(VI)(其中Z表示硼衍生物)可根据反应方程式3所示通过金属(例如钯)催化的例如双(频哪醇(pinacolato))二硼在化合物(II)上的偶合反应而制备，根据E.F.DiMauro和R.Vitullo于J.Org.Chem.,2006,71(10),3959中描述的方法。
在反应方程式1、2、3和4中，起始化合物和试剂(当它们的制备方法没有描述时)商购可得或描述于文献中，或者可根据其中描述的方法或本领域的普通技术人员已知的方法制备。
根据其另一方面，本发明的主题也为式(VI-1)化合物。该化合物用作合成式(I)化合物的中间体。
Figure BDA00001940972000081
下列的实施例描述了符合本发明的具体化合物的制备。这些实施例并不是限制性的，仅仅起到示例性地说明本发明的目的。作为实施例给出的编号是指本文下表中给出的编号，它们示例性地说明了本发明众多化合物的化学结构和物理性质。
实施例1：3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酸甲基酯(表中化合物1)
1.1 2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氯苯基)乙酮
在氮气流下，将5g(29.07mmol)的4-溴-2-甲基吡啶和11.27g(61.04mmol)的4-氯苯甲酸乙基酯置于圆底烧瓶中，溶于50mL无水四氢呋喃。将该溶液冷却至5°C，滴加70mL(70mmol)的六甲基二硅基氨基锂溶液(1M的四氢呋喃溶液)。滴加后，混合物在室温搅拌2小时，冷却至5°C，然后缓慢加入100mL水。介质然后使用250mL乙酸乙酯和100mL水稀释。分离出有机相，水相使用100mL乙酸乙酯萃取两次。然后合并有机相，用硫酸钠干燥，并过滤。然后将15g二氧化硅加至滤液，然后在减压下浓缩。得到的粉末用作硅胶层析的固体沉淀物，使用环己烷和乙酸乙酯(9/1)的混合物洗脱。得到8.4g(93%)产物，为黄色粉末形式。
LC-MS：M+H=310
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：4.6(s,2H)；6.4(s,1H)；7.4(s,1H)；7.5至7.6(m,6H)；7.7(s,1H)；7.9(d,2H)；8.1(d,2H)；8.3(d,1H)；8.4(d,1H)；15.0(s,1H)(酮式/烯醇式混合物：40/60)。
1.2 2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氯苯基)乙酮肟
将8.4g(27.05mmol)的2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氯苯基)乙酮置于圆底烧瓶(含150mL乙醇)。添加22mL(272.56mmol)吡啶和7.5g(107.93mmol)羟胺单盐酸盐。混合物然后在室温搅拌5小时，反应介质然后在减压下浓缩，直到得到糊状黄色固体，将其溶于400mL乙酸乙酯和400mL水中。分离出有机相，水相使用200mL乙酸乙酯萃取三次。然后合并有机相，用硫酸钠干燥，并过滤。滤液在减压下浓缩，得到8.1g(91.9%)产物，为蓝色粉末的形式。
LC-MS：M+H=325
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：4.3(s,2H)；7.45(m,2H)；7.50(d,1H)；7.55(s,1H)；7.75(m,2H)；8.35(d,1H)；11.65(s,1H)。
1.3. 5-溴-2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
将12.9g(45.21mmol)的O-(2-均三甲基苯磺酰基)乙酰羟肟酸乙酯置于圆底烧瓶中(含30mL的1,4-二
Figure BDA00001940972000101
烷)。将溶液冷却至0°C，添加13.5mL(156.60mmol)的高氯酸(70%的水溶液)。然后添加10mL的1,4-二
Figure BDA00001940972000102
烷，介质在0°C剧烈搅拌2小时30分钟。然后将介质倾倒至350mL冰冷却的水中。将介质在0°C放置10分钟，形成的白色固体然后通过在砂芯漏斗(sinterfunnel)上过滤回收(没有完全干燥，因为产物在干燥形式下可能爆炸)。得到的糊状白色固体使用350mL冰冷却的水洗涤，然后溶于冷却至约5°C的250mL的1,2-二氯乙烷和150mL盐水中。回收有机相并通过疏水柱过滤。回收滤液，并滴加至冷却至约0°C的8.1g(24.88mmol)的2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氯苯基)乙酮肟(步骤1.2得到的化合物)于150mL的1,2-二氯乙烷中的溶液中。
添加后，将混合物温热至室温，并搅拌3小时。然后依次向介质中添加250mL二氯甲烷、200mL水和100mLNaOH水溶液(1N)。搅拌得到的混合物，然后通过静置使各相分离。分离出有机相，水相使用200mL二氯甲烷萃取两次。然后合并有机相，在疏水柱(
Figure BDA00001940972000103
70mL液相/液相萃取柱)上过滤，然后与15g二氧化硅混合。滤液然后在减压下浓缩。得到棕色粉末，其用作硅胶层析的固体沉淀物，使用环己烷和二氯甲烷(1/1)的混合物洗脱。得到5.8g(75%)产物，为微黄色蓬松固体。
LC-MS：M+H=307。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.0(d,1H)；7.1(s,1H)；7.6(d,2H)；8.0(s,1H)；8.1(d,2H)；8.7(d,1H)。
1.4 3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酸甲基酯
将步骤1.3获得的0.235g(0.76mmol)的5-溴-2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶、0.165g(0.92mmol)的3-甲氧基羰基苯基硼酸、0.750g(2.30mmol)碳酸铯和0.065g(0.08mmol)的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II)置于圆底烧瓶(含有5mL的THF-水混合物(9/1))。然后将介质在70°C维持1小时30分钟，然后冷却至室温，使用30mL二氯甲烷和30mL水稀释。两相介质在疏水柱(
Figure BDA00001940972000111
70mL液相/液相萃取柱)上过滤，滤液然后在减压下浓缩。得到的残余物在硅胶上层析，使用环己烷和乙酸乙酯(8/2)的混合物洗脱。得到0.200g(72%)期望产物，为米色粉末的形式。
熔点(°C)：180-182。
LC-MS：M+H=363。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：3.95(s,3H)；7.20(s,1H)；7.35(d,1H)；7.60(d,2H)；7.70(t,1H)；8.00至8.20(m,5H)；8.35(s,1H)；8.85(d,1H)。
实施例2：3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酰胺(表中的化合物2)
2.1 3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲腈
在20mL的THF-水混合物(9/1)存在下，将根据步骤1.3的方案得到的0.850g(2.76mmol)的5-溴-2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶置于圆底烧瓶中(含有0.490g(3.33mmol)的3-氰基苯基硼酸、2.70g(8.29mmol)碳酸铯和0.225g(0.26mmol)的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II))。然后将介质在75°C维持3小时，接着添加另外0.245g(1.66mmol)的3-氰基苯基硼酸、1.35g(4.14mmol)碳酸铯和0.115g(0.14mmol)的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II)，介质在75°C搅拌1小时30分钟。介质然后使用100mL乙酸乙酯和100mL水稀释。然后回收有机相，水相使用100mL乙酸乙酯萃取两次。然后合并有机相，用硫酸钠干燥，并过滤。滤液然后在减压下浓缩，得到的残余物溶于四氢呋喃，添加10g二氧化硅后，在减压下浓缩。残余物在硅胶上层析，使用环己烷和乙酸乙酯(8/2)的混合物洗脱。得到0.185g(20.2%)期望产物，为白色粉末的形式。
LC-MS：M+H=330。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.19(s,1H)；7.37(dd,1H)；7.56(m,2H)；7.74(t,1H)；7.90(m,1H)；8.06(m,2H)；8.15-8.24(m,2H)；8.35(m,1H)；8.82(d,1H)。
2.2 3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酰胺
将步骤2.1得到的0.150g(0.45mmol)的[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲腈置于圆底烧瓶(含有5mL无水二甲亚砜)。然后将介质冷却至约10°C，添加0.100mL(1.17mmol)过氧化氢水溶液(35%水溶液)和0.035g(0.25mmol)碳酸钾。介质逐渐温热至室温，搅拌1小时。然后将介质冷却至约5°C，添加0.500mL(5.85mmol)的过氧化氢和0.250g(1.78mmol)碳酸钾。然后将介质在室温搅拌1小时30分钟，接着添加50mL水。介质通过砂芯漏斗过滤，回收粉末，其进行硅胶层析(通过固体沉淀物)，使用二氯甲烷和甲醇(9/1)的混合物洗脱。得到0.090g(56.8%)期望产物，为白色粉末的形式。
熔点(°C)：283-285。
LC-MS：M+H=348。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.17(s,1H)；7.36(dd,1H)；7.47(s,1H)；7.56(m,2H)；7.61(t,1H)；7.94(m,1H)；8.00(m,1H)；8.07(m,2H)；8.11(m,1H)；8.15(s,1H)；8.32(m,1H)；8.82(d,1H)。
实施例3：3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺(表中的化合物3)
在氮气流下，将0.900mL(1.80mmol)二甲胺溶液(2M四氢呋喃溶液)和8mL甲苯置于圆底烧瓶。然后将介质冷却至0°C，然后滴加0.900mL(1.80mmol)三甲基铝溶液(2M甲苯溶液)。滴加后，介质在约0°C搅拌25分钟，接着添加步骤2.1获得的0.200g(0.55mmol)的3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酸甲基酯。然后将介质在90°C维持3小时，接着冷却至约0°C。介质然后通过滴加10mL盐酸溶液(1N)水解。滴加后，将介质温热至室温，然后使用60mL二氯甲烷和60mL水稀释。将水相的pH使用氢氧化钠溶液(1N)调节至约11，得到的两相介质在装有Celite的砂芯漏斗过滤。回收滤液，通过疏水柱(
Figure BDA00001940972000121
70mL液相/液相萃取柱)。回收滤液，添加1.2g二氧化硅后，在减压下浓缩。得到的残余物进行硅胶层析，使用环己烷和乙酸乙酯(3/7)的混合物洗脱。得到0.121g(58.4%)期望产物，为白色粉末的形式。
熔点(°C)：175-177。
LC-MS：M+H=376。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：3.02(d,6H)；7.15(s,1H)；7.35(dd,1H)；7.46(m,1H)；7.50-7.67(m,3H)；7.85(m,1H)；7.91(m,1H)；8.00-8.15(m,3H)；8.80(d,1H)。
实施例4：3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺(表中的化合物4)
该步骤根据实施例3中描述的方法进行，起始于步骤3.1获得的0.200g(0.55mmol)的3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酸甲基酯、0.900mL(1.80mmol)甲胺溶液(2M四氢呋喃溶液)和0.900mL(1.80mmol)三甲基铝溶液(2M甲苯溶液)，于8mL甲苯中。硅胶层析后，使用环己烷和乙酸乙酯(1/1)的混合物洗脱，得到0.151g(75.6%)期望产物，为白色粉末的形式。
熔点(°C)：234-236。
LC-MS：M+H=362。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：2.85(d,3H)；7.18(s,1H)；7.35(m,1H)；7.51-7.68(m,3H)；7.90(m,1H)；8.00(m,1H)；8.02-8.12(m,3H)；8.28(m,1H)；8.62(m,1H)；8.82(d,1H)。
实施例5：3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酸甲基酯(表中的化合物5)
5.1 2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)乙酮
在氮气流下，将5.0g(29.07mmol)的4-溴-2-甲基吡啶和10.2g(60.95mmol)的4-氟苯甲酸乙基酯置于圆底烧瓶，溶于50mL无水四氢呋喃。混合物冷却至0°C，滴加70mL(70mmol)六甲基二硅基氨基锂溶液(1M的四氢呋喃溶液)。添加后，混合物在室温搅拌2小时，冷却至5°C，然后逐渐添加100mL水。介质然后使用250mL乙酸乙酯和100mL水稀释。分离出有机相，水相使用100mL乙酸乙酯萃取两次。然后合并有机相，用硫酸钠干燥，并过滤。然后向滤液添加15g二氧化硅，搅拌得到的混合物，然后在减压下浓缩。得到的粉末用作硅胶层析的固体沉淀物，使用环己烷和乙酸乙酯(9/1)的混合物洗脱。得到7.5g(88%)产物，为黄色粉末的形式。
LC-MS：M+H=294(酮式/烯醇式比例：43/57)。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：4.56(s,2H)；6.34(s,1H)；7.23-7.40(m,5H)；7.53(d,1H)；7.56(m,1H)；7.70(d,1H)；7.81-7.92(m,2H)；8.04-8.16(m,2H)；8.29(d,1H)；8.37(d,1H)；15.0(s,1H)。
5.2 2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)乙酮肟
将7.5g(24.26mmol)的2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)乙酮置于圆底烧瓶(含有100mL无水乙醇)。添加20mL(247.78mmol)吡啶和7.08g(101.88mmol)羟胺单盐酸盐，介质然后在室温搅拌3小时。乙醇然后在真空蒸发出，得到的残余物溶于250mL水和250mL乙酸乙酯。分离出有机相，水相然后使用150mL乙酸乙酯萃取5次。然后合并有机相，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩。得到7.82g产物。
LC-MS：M+H=309。
1H NMR(DMSO-d6,δ,ppm)：4.26(s,2H)；7.19(t,2H)；7.50(m,2H)；7.75(m,2H)；8.33(d,1H)；11.50(s,1H)(肟(E)产生)。
5.3 5-溴-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
将7.82g(25.50mmol)的2-(4-溴吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)乙酮肟置于圆底烧瓶，溶于400mL的1,2-二氯乙烷。向冷却至约0°C的介质中滴加O-(均三甲基苯磺酰基)羟基胺溶液(0.27M的1,2-二氯乙烷溶液-根据步骤1.3中描述的方案获得的化合物)。添加后，介质在室温搅拌1小时30分钟。介质然后使用200mL水和200mL氢氧化钠溶液(1N)稀释。搅拌两相介质，然后通过静置分离各相。分离出有机相，水相然后使用200mL二氯甲烷萃取4次。然后合并有机相，用硫酸钠干燥，并过滤。然后将15g硅胶加至滤液中，得到的混合物然后在减压下浓缩。得到的粉末用作硅胶层析的固体沉淀物，使用环己烷和二氯甲烷(1/1)的混合物洗脱。得到5.06g(68%)化合物，为蓬松白色粉末。
LC-MS：M+H=291。
1H NMR(DMSO-d6,δ,ppm)：7.00-7.10(m,2H)；7.45(m,2H)；8.05(m,3H)；8.70(d,1H)。
5.4 3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酸甲基酯
在氮气流下，将步骤5.3获得的0.400g(1.37mmol)的5-溴-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶、0.300g(1.67mmol)的3-甲氧基羰基苯基硼酸和1.330g(4.08mmol)碳酸铯置于5mL四氢呋喃和水的9/1混合物中。添加0.11g(0.13mmol)的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II)，介质在70°C加热4小时。然后将介质冷却至室温，使用40mL二氯甲烷和40mL水稀释。介质然后在疏水柱(
Figure BDA00001940972000151
70mL液相/液相萃取柱)上过滤，回收有机相，添加2g二氧化硅后，在减压下浓缩。残余物通过硅胶层析纯化，使用环己烷和乙酸乙酯(9/1)的混合物洗脱。得到0.340g(71%)期望产物，为白色粉末的形式。
熔点(°C)：162-164。
LC-MS：M+H=347。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：3.95(s,3H)；7.15(s,1H)；7.30-7.38(m,3H)；7.70(t,1H)；8.00-8.15(m,5H)；8.35(m,1H)；8.80(d,1H)。
实施例6：3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺(表中的化合物6)
该方法按照实施例3中描述的方法进行，起始于步骤7.4获得的0.200g(0.58mmol)的3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酸甲基酯、1.00mL(2.00mmol)甲胺溶液(2M的四氢呋喃溶液)和1.00mL(2.00mmol)三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液)，于8mL甲苯中。硅胶层析后，使用环己烷和乙酸乙酯(1/1)的混合物洗脱，得到0.235g(67.7%)期望产物，为白色粉末的形式。
熔点(°C)：214-216。
LC-MS：M+H=346。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：2.85(d,3H)；7.15(s,1H)；7.26-7.46(m,3H)；7.62(m,1H)；7.90(m,1H)；8.00(m,1H)；8.05-8.21(m,3H)；8.29(m,1H)；8.60(m,1H)；8.82(d,1H)。
实施例7：3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2,N-二甲基苯甲酰胺(表中化合物10)
7.1 2-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(化合物VI-1)
将步骤7.3获得的1.00g(3.43mmol)的5-溴-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶与1.05g(4.13mmol)的双(频哪醇)二硼、1.00g(10.19mmol)乙酸钾和0.280g(0.34mmol)的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II)于14mL二
Figure BDA00001940972000161
烷中混合。
得到的介质通过在140°C微波照射20分钟，然后使用100mL二氯甲烷和100mL水稀释。两相介质然后过过疏水柱(
Figure BDA00001940972000162
70mL液相/液相萃取柱)过滤。回收有机相，添加4g二氧化硅后，在减压下浓缩。得到的残余物硅胶层析，使用环己烷和乙酸乙酯(9/1)的混合物洗脱。得到0.992g(85.4%)期望产物，为粉色粉末的形式。
LC-MS：M+H=338(在柱上分解为硼酸，M+H=257)
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.35(s,12H)；7.00(m,1H)；7.19(s,1H)；7.34(t,2H)；8.05(m,3H)；8.69(d,1H)。
7.2 3-溴-2,N-二甲基苯甲酰胺
将0.500g(2.33mmol)的3-溴-2-甲基苯甲酸置于圆底烧瓶(含有1.51mL(10.83mmol)三乙胺、0.408g(3.02mmol)的N-羟基苯并三唑单水合物、0.579g(3.02mmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺单盐酸盐和5mL二氯甲烷)。介质在室温搅拌1小时，接着添加1.51mL(3.02mmol)甲胺溶液(2M的四氢呋喃溶液)。介质在室温搅拌过夜，接着添加另一份0.5mL(1mmol)甲胺溶液，混合物搅拌过夜。介质然后在减压下浓缩，添加5mL二氯甲烷和0.390mL(2.99mmol)氯甲酸异丁基酯。再将介质搅拌过夜，接着通过使用7mL二氯甲烷和7mL水稀释。介质然后再疏水柱(70mL液相/液相萃取柱)上过滤。回收有机相，在减压下浓缩。得到0.298g(56.2%)期望产物，为白色粉末的形式。
LC-MS：M+H=228。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：2.31(s,3H)；2.80(d,3H)；7.05-7.35(m,2H)；7.68(m,1H)；8.32(bs,1H)。
7.3 3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4,N-二甲基苯甲酰胺
将步骤7.1获得的0.150g(0.44mmol)的2-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶和步骤10.2获得的0.144g(0.63mmol)的3-溴-2-N-二甲基苯甲酰胺与0.434g(1.33mmol)碳酸铯和0.036g(0.044mmol)的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II)于5mL四氢呋喃和水的9/1混合物中混合。介质在60°C搅拌过夜。介质然后使用50mL二氯甲烷和50mL水稀释。两相然后在疏水柱(
Figure BDA00001940972000172
70mL液相/液相萃取柱)上过滤。回收有机相，添加1.5g二氧化硅后，在减压下浓缩。得到的残余物硅胶层析，使用环己烷和乙酸乙酯(1/1)的混合物洗脱。得到0.103g(65%)期望产物，为白色粉末的形式。
熔点(°C)：240-242。
LC-MS：M+H=360。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：2.37(s,3H)；2.80(d,3H)；6.86(d,1H)；7.10(s,1H)；7.33-7.44(m,5H)；7.63(s,1H)；8.10(m,2H)；8.28(s,1H)；8.76(d,1H)。
实施例8：N-环丙基-3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酰胺(表中的化合物15)
将0.0382g(0.67mmol)环丙基胺使用10mL无水四氢呋喃稀释。然后逐渐添加0.0859g(0.33mmol)的DABAL(三甲基铝与1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷的双加合物)，介质然后搅拌1小时。然后添加根据方案5.4获得的0.145g(0.42mmol)的3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酸甲基酯，反应介质然后在微波釜中130°C照射两次30分钟。介质然后在约5°C利用5mL水和5mL盐酸水溶液(1N)水解。水解后，介质使用50mL水和50mL二氯甲烷稀释，然后通过疏水柱(
Figure BDA00001940972000181
70mL液相/液相萃取柱)过滤。回收有机相，添加1.5g二氧化硅后，在减压下浓缩。得到的残余物硅胶层析，使用环己烷和乙酸乙酯(6/4)的混合物洗脱。得到0.112g(72.3%)期望产物，为白色粉末的形式。
熔点(°C)：179-181。
LC-MS：M+H=372。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：0.60-0.80(m,4H)；3.92(m,1H)；7.15(s,1H)；7.30-7.39(m,3H)；7.61(t,1H)；7.88(d,1H)；7.98(d,1H)；8.10(m,3H)；8.22(s,1H)；8.57(m,1H)；8.81(d,1H)。
实施例9：{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}-(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(表中的化合物22)
将如实施例8中制备的0.100g(0.30mmol)的3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酸置于圆底烧瓶(含有0.170mL(1.20mmol)三乙胺和20mL二氯甲烷)。然后添加0.051μL(0.39mmol)氯甲酸异丁基酯，介质在室温搅拌2小时。将0.0341g(0.39mmol)的3-羟基吡咯烷添加至介质中，再在室温搅拌2小时。介质然后使用50mL水和50mL二氯甲烷稀释。两相介质然后通过疏水柱(
Figure BDA00001940972000182
70mL液相/液相萃取柱)过滤。回收有机相，添加1g二氧化硅后，在减压下浓缩。得到的残余物硅胶层析，使用环己烷和乙酸乙酯(6/4)的混合物洗脱。得到0.063g(50%)期望产物，为浅黄色蜡的形式。
熔点(°C)：173-175。
LC-MS：M+H=402。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.65-2.05(m,2H)；3.40-3.70(m,4H)；4.32(d,1h)；5.00(d,1H)；7.11(s,1H)；7.32(m,3H)；7.60(m,2H)；7.93(d,2H)；8.08(m,3H)；8.77(d,1H)。
实施例10：N-甲基-3-(2-对甲苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺(表中的化合物328)
10.1 2-(4-溴吡啶-2-基)-1-对甲苯基乙酮
在氮气流下，将1g(5.81mmol)的4-溴-2-甲基吡啶和1.75g(11.60mmol)的4-甲基苯甲酸甲基酯置于圆底烧瓶中，溶于30mL无水四氢呋喃。溶液冷却至5°C，滴加14mL(14mmol)六甲基二硅基氨基锂溶液(1M的四氢呋喃溶液)。添加后，混合物在室温搅拌2小时30分钟，然后冷却至5°C，接着逐渐添加20mL水。介质然后使用200mL乙酸乙酯和200mL水稀释。分离出有机相，用硫酸钠干燥，并过滤。然后将5g二氧化硅添加至滤液中，然后在减压下浓缩。得到的粉末用作硅胶层析的固体沉淀物，使用环己烷和乙酸乙酯(95/5)的混合物洗脱，得到1.03g(61%)产物，为黄色粉末的形式。
LC-MS：M+H=290。
10.2 4-溴-2-(3-对甲苯基-2H-氮杂环丙烯(azirin)-2-基)吡啶
将步骤13.1获得的1.03g的2-(4-溴吡啶-2-基)-1-对甲苯基乙酮置于圆底烧瓶(含有0.99g(14.2mmol)羟胺单盐酸盐、3mL(37mmol)吡啶和100mL乙醇)。反应介质搅拌过夜，然后在减压下浓缩。得到的残余物然后溶于200mL乙酸乙酯和200mL水。回收有机相，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。回收1.10g化合物，溶于含0.660mL(4.74mmol)三乙胺和30mL二氯甲烷的圆底烧瓶中。反应介质然后冷却至约5°C，滴加0.200mL(1.42mmol)三氟乙酸酐。介质然后在室温搅拌3小时，接着使用100mL水进行水解。介质然后搅拌10分钟，接着通过疏水柱(
Figure BDA00001940972000191
70mL液相/液相萃取柱)过滤。然后将1.2g二氧化硅添加至滤液中，接着在减压下浓缩。得到的粉末用作硅胶层析的固体沉淀物，使用环己烷和乙酸乙酯(95/5)的混合物洗脱。得到0.746g(77%)期望产物，为白色粉末的形式。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：2.42(d,3H)；3.45(s,1H)；7.42-7.58(m,4H)；7.78(m,2H)；8.30(d,1H)。
10.3 5-溴-2-对甲苯基-吡唑并[1,5-a]吡啶
在6.6mg(0.052mmol)氯化铁(II)的存在下，将步骤13.2获得的0.746g的4-溴-2-(3-对甲苯基-2H-氮杂环丙烯-2-基)吡啶溶解于30mL的1,2-二甲氧基乙烷。介质然后回流6小时。然后再添加10mg(0.078mmol)氯化铁(II)，混合物再搅拌回流3小时。介质然后使用50mL乙酸乙酯和50mL水稀释。回收有机相，用硫酸钠干燥，并过滤。然后将2g二氧化硅添加至滤液，接着在减压下浓缩。得到的粉末用作硅胶层析的固体沉淀物，使用环己烷和乙酸乙酯(85/15)的混合物洗脱。得到0.534g(71%)期望产物，为黄色粉末的形式。
LC-MS：M+H=287。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：2.48(m,3H)；7.00(m,2H)；7.32(m,2H)；7.88(m,2H)；8.00(m,1H)；8.68(d,1H)。
10.4 N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
将2.50g(11.68mmol)的3-溴-N-甲基苯甲酰胺、3.56g(14.01mmol)双(频哪醇)二硼、3.43g(35.04mmol)乙酸钾和0.953g(1.17mmol)的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II)与20mL二烷混合，然后在130°C微波照射45分钟。介质然后使用150mL乙酸乙酯和100mL水稀释。回收有机相，水相使用100mL乙酸乙酯萃取两次。然后合并有机相，用硫酸钠干燥，添加10g二氧化硅后，然后在减压下浓缩。得到的残余物硅胶层析，使用环己烷和乙酸乙酯(8/2)的混合物洗脱。得到1.39g期望产物，为粉色粉末的形式(存在频哪醇)。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：1.30(s,12H)；2.78(d,3H)；7.48(t,1H)；7.80(m,1H)；7.95(m,1H)；8.12(m,1H)；8.50(m,1H)。
10.5 N-甲基-3-(2-对甲苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺
将步骤13.3获得的0.150g(0.52mmol)的5-溴-2-对甲苯基吡唑并[1,5-a]吡啶、步骤13.4获得的0.136g(0.52mmol)的N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺、0.510g(1.57mmol)碳酸铯和0.043g(0.05mmol)的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II)置于5mL四氢呋喃和水的9/1混合物中。介质在65°C搅拌4小时。介质然后使用50mL二氯甲烷和50mL水稀释。两相介质然后通过疏水柱(
Figure BDA00001940972000211
70mL液相-液相萃取柱)过滤。回收有机相，添加1.5g二氧化硅后，在减压下浓缩。得到的残余物硅胶层析，使用环己烷和乙酸乙酯(1/1)的混合物洗脱。得到0.138g(77.7%)期望产物，为米色粉末的形式。
熔点(°C)：204-206。
LC-MS：M+H=342。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：2.38(s,3H)；2.85(d,3H)；7.10(s,1H)；7.31(m,3H)；7.62(t,1H)；7.90(m,3H)；7.98(d,1H)；8.08(s,1H)；8.29(s,1H)；8.61(d,1H)；8.81(d,1H)。
实施例11：3-[3-氯-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺(表中的化合物34)
将根据方案6获得的0.100g(0.29mmol)的3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺置于圆底烧瓶(含有3mL二氯甲烷)中。添加0.060g(0.45mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺，介质然后在室温搅拌过夜。反应介质然后使用50mL二氯甲烷和50mL水稀释。两相介质然后通过疏水柱(70mL液相/液相萃取柱)过滤。回收有机相，添加1.2g二氧化硅后，在减压下浓缩。得到的残余物硅胶层析，使用环己烷和乙酸乙酯(6/4)的混合物洗脱。得到0.0592g(53.8%)期望产物，为白色粉末的形式。
熔点(°C)：221-223。
LC-MS：M+H=380。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：2.88(d,3H)；7.42(m,2H)；7.47(dd,1H)；7.64(t,1H)；7.93(m,1H)；8.01(m,1H)；8.05(m,1H)；8.10(m,2H)；8.31(m,1H)；8.63(m,1H)；8.88(d,1H)。
下表示例性说明通式(I)的化学结构(表1)，和根据本发明的许多实施例化合物的物化性质(表2)。
在这些表中：
-栏“m.p.”表示产物的熔点，单位为摄氏度(°C)；
-Me和Et分别表示甲基和乙基；
-*表示连接原子。
Figure BDA00001940972000221
表1
Figure BDA00001940972000231
表2
Figure BDA00001940972000232
本发明的化合物进行药理学测试用于确定它们对NOT的调节作用。
对N2A细胞的体外活性的评估
本发明化合物的活性在细胞系(N2A)中评价，该细胞系内源性表达鼠Nurr1受体并用NOT结合响应元件(NOT binding response element,NBRE)稳定转染，该NBRE与萤光素酶报道基因偶联。该测试根据下文描述的步骤进行。
细胞系Neuro-2A来自标准商业来源(ATCC)。克隆Neuro-2A由来源于白化小鼠病株(R.J Klebe等人)的自生瘤得到。然后使用8NBRE-萤光素酶稳定转染该细胞系Neuro-2A。该N2A-8NBRE细胞于75cm2含有补充有10%胎牛血清、4.5g/L葡萄糖和0.4mg/ml遗传霉素的DMEM的培养瓶中培养至融合点。培养一周后，细胞使用0.25%胰蛋白酶恢复30秒，然后再悬浮于不含酚红的DMEM(含有4.5g/L葡萄糖和10%Hyclone脱脂血清)，并置于白色透明底96孔板。细胞以每孔60 000的比例于75μL中沉淀24小时，然后加入产物。产物以25μL施用，并再培养24小时。在测量的当天，向每孔中加入等体积的(100μL)Steadylite，然后将各孔静置30分钟以获得该细胞的完全溶解和产生最大的信号。然后将该板使用粘性膜密封后，在微量板发光计数器测量。产物以10-2M储备液的形式制备，然后稀释于100%DMSO。各浓度的产物在与细胞培养前，预稀释于培养基，从而最终含有0.625%的DMSO。
最好的化合物的EC50值介于0.1nM至10μM。
例如，化合物2、4、10、14、16和26分别显示的EC50值为45；2；6.6；125；326和1.3nM。
因此，可以看出，本发明的化合物对NOT具有调节作用。
因此，本发明的化合物可用于制备用于治疗或预防涉及NOT受体的疾病的药物。
因此，根据其它方面，本发明的主题为药物，其含有式(I)化合物或其与药物上可接受的酸形成的加成盐。
这些药物可用于治疗用途，尤其在治疗和预防神经变性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病、Tau病变(例如，进行性核上性麻痹、额颞痴呆,皮质基底节变性、皮克氏病)；脑外伤(cerebral trauma)，例如缺血和颅脑外伤(cranialtrauma)和癫痫；精神病，例如精神分裂症、抑郁、物质依赖性(substancedependency)和注意力缺陷多动障碍；中枢神经系统的炎性疾病，例如多发性硬化、脑炎、脊髓炎和脑脊髓炎，和其他炎性疾病，例如血管病变(vascularpathologies)、动脉粥样硬化、关节炎症(joint inflammations)、关节病、类风湿性关节炎；骨关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎；变态性炎性疾病，例如哮喘、自身免疫性疾病，例如I型糖尿病、狼疮、硬皮病、吉兰-巴雷综合征、阿狄森氏病和其他免疫介导的疾病；骨质疏松症；癌症。
这些化合物也可用作与干细胞的移植物和/或移植组合的治疗。
根据本发明的其他方面，本发明涉及药物组合物包含本发明的化合物作为活性成分。这些药物组合物含有有效量的至少一种本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据药物剂型和所需的给药途径从本领域普通技术人员已知的常规赋形剂中选择所述赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部(topical)、表面(local)、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明的药物组合物中，上述式(I)的活性成分或其盐可以以单位给药形式(作为与标准医药赋形剂的混合物)给药至人和动物用于预防或治疗上述疾病或病症。
适宜的给药单位形式包括口服形式如片剂、软凝胶胶囊或硬凝胶胶囊、粉末、颗粒或口服溶液或悬浮液、舌下、口腔内、气管内、眼内、鼻内或吸入给药形式，局部、经皮、皮下、肌内或静脉内给药形式，直肠给药形式和植入物。对于局部施用，本发明的化合物可于乳液、凝胶、软膏剂或洗剂中使用。
例如，本发明化合物的单位给药形式的片剂可包含下列成分：
Figure BDA00001940972000271
可以存在具有较高或较低剂量是合适的具体情况；此类剂量并没有超出本发明的范围。根据常规实际操作，对于每个患者的适宜的剂量由医生根据给药模式和所述患者的体重和响应确定。
根据其他方面，本发明还涉及一种治疗如上所示的病理的方法，其包括向患者给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

Claims (17)

1.式(I)化合物：
其中：
R表示氢或卤素原子或(C1-C6)烷基；
X表示一个或多个选自下列的取代基：氢或卤素原子、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氰基、羟基或羟基(C1-C6)烷基；
Y表示氢或卤素原子或(C1-C6)烷基；
R1表示NR2R3或OR4；
R2和R3彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或氧代(C1-C6)烷基，或者R2和R3与携带它们的氮原子形成任选被(C1-C6)烷基、羟基或氧代取代的杂环，
R4表示(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或氧代(C1-C6)烷基，
以碱形式或酸加成盐的形式。
2.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于：
R表示氢或氯原子，
X表示一个或多个选自下列的取代基：卤素原子、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或氰基，
Y表示氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
R1表示OR4，
R4表示甲基，
以碱形式或酸加成盐的形式。
3.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于：
R表示氢或氯原子，
X表示一个或多个选自下列的取代基：氯或氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基，
Y表示氢、氯或氟原子或甲基，
R1表示OR4，
R4表示甲基，
以碱形式或酸加成盐的形式。
4.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于：
R表示氢或氯原子，
X表示一个或多个选自下列的取代基：卤素原子、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或氰基，
Y表示氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基；
R1表示NR2R3，
R2和R3彼此独立地表示氢原子或甲基、乙基、异丙基或环丙基，或者R2和R3与携带它们的氮原子形成任选被羟基取代的吗啉基或吡咯烷基，
以碱形式或酸加成盐的形式。
5.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于：
R表示氢或氯原子，
X表示一个或多个选自下列的取代基：氯或氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氰基，
Y表示氢或氯原子或甲基，
R1表示NR2R3，
R2和R3彼此独立地表示氢原子或甲基、乙基、异丙基或环丙基，或者R2和R3与携带它们的氮原子形成任选被羟基取代的吗啉基或吡咯烷基，
以碱形式或酸加成盐的形式。
6.化合物：
·3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酸甲基酯
·3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酰胺
·3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺
·3-[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酸甲基酯
·3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-异丙基苯甲酰胺
·3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺
·{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}吗啉-4-基-甲酮
·3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2,N-二甲基苯甲酰胺
·2-氯-5-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·4-氯-3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-4,N-二甲基苯甲酰胺
·2-氟-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·N-环丙基-3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酰胺
·{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}吡咯烷-1-基甲酮
·3-[2-(2,6-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·N-甲基-3-[2-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酰胺
·4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·2-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·{3-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯基}-(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
·3-[2-(2,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·N-甲基-3-[2-(4-三氟甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲酰胺
·3-[2-(3,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(3,5-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(3-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·N-甲基-3-(2-对甲苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺
·3-[2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(3,4-二甲基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(4-氰基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·3-[2-(2,3-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺
·N-甲基-3-(2-邻甲苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺
·3-[3-氯-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺。
7.药物，其特征在于其包含权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或该化合物与药学上可接受的酸形成的加成盐。
8.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和预防神经变性疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和预防脑外伤和癫痫的药物中的用途。
11.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和预防精神病的药物中的用途。
12.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和预防炎性疾病的药物中的用途。
13.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和预防骨质疏松症和癌症的药物中的用途。
14.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和预防帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、Tau病变和多发性硬化的药物中的用途。
15.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和预防精神分裂症、抑郁、物质依赖性和注意力缺陷多动障碍的药物中的用途。
16.式(VI-1)的中间体化合物
Figure FDA00001940971900041
17.权利要求16的化合物在合成权利要求1的通式(I)产物中的用途。
CN201080062600.0A 2009-12-04 2010-12-03 二苯基-吡唑并吡啶衍生物、其制备及其作为核受体not调节剂的用途 Expired - Fee Related CN102762559B (zh)

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