KR20120103672A - 디페닐-피라졸로피리딘 유도체, 그의 제조법, 및 핵 수용체 ｎｏｔ 조절제로서의 그의 용도 - Google Patents
디페닐-피라졸로피리딘 유도체, 그의 제조법, 및 핵 수용체 ｎｏｔ 조절제로서의 그의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20120103672A KR20120103672A KR1020127017287A KR20127017287A KR20120103672A KR 20120103672 A KR20120103672 A KR 20120103672A KR 1020127017287 A KR1020127017287 A KR 1020127017287A KR 20127017287 A KR20127017287 A KR 20127017287A KR 20120103672 A KR20120103672 A KR 20120103672A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pyridin
- pyrazolo
- alkyl
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 title abstract 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 title abstract 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- PIWSKNFAGSZLBM-UHFFFAOYSA-N 3,5-diphenyl-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NNC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C12 PIWSKNFAGSZLBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 44
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- -1 NOT Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- KORDHIFXVOEGAA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 KORDHIFXVOEGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- STIIPCLEBBQJSB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(4-chlorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 STIIPCLEBBQJSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- LCQTZPXGTUXUQP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 LCQTZPXGTUXUQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- SVCALGNBONPZIA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 SVCALGNBONPZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SYCVXTOPALRRMV-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NN2C=CC(C=3C=C(C=CC=3)C(=O)NC3CC3)=CC2=C1 SYCVXTOPALRRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- PTJCSZUPLDINHN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1C1=CC2=CC(C=3C=CC(F)=CC=3)=NN2C=C1 PTJCSZUPLDINHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZULQMQPSMDGLOZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,3-difluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C(=C(F)C=CC=2)F)=C1 ZULQMQPSMDGLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZISOIVPVJALRR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,4-difluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 TZISOIVPVJALRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- XNRVGBLQHXGGKK-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=C(C(=O)NC)C=CC2)=C1.CC=1C=C(C=CC1C)C1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=C(C(=O)NC)C=CC2)=C1 Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=C(C(=O)NC)C=CC2)=C1.CC=1C=C(C=CC1C)C1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=C(C(=O)NC)C=CC2)=C1 XNRVGBLQHXGGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LHEHRIZLHILING-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=C(C=CC2)C(=O)N2CC(CC2)O)=C1.FC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(C=C(C=C2)C2=C(C(=O)NC)C=CC=C2)=C1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=C(C=CC2)C(=O)N2CC(CC2)O)=C1.FC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(C=C(C=C2)C2=C(C(=O)NC)C=CC=C2)=C1 LHEHRIZLHILING-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SJJVXLMSYRODMN-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1)C1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=C(C(=O)NC)C=CC2)=C1.FC=1C=C(C=C(C1)F)C1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=C(C(=O)NC)C=CC2)=C1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC1)C1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=C(C(=O)NC)C=CC2)=C1.FC=1C=C(C=C(C1)F)C1=NN2C(C=C(C=C2)C=2C=C(C(=O)NC)C=CC2)=C1 SJJVXLMSYRODMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101001109698 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 4 group A member 2 Proteins 0.000 abstract description 4
- 102100022676 Nuclear receptor subfamily 4 group A member 2 Human genes 0.000 abstract description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 101000785650 Homo sapiens Zinc finger protein 268 Proteins 0.000 abstract description 2
- 101001109694 Rattus norvegicus Nuclear receptor subfamily 4 group A member 2 Proteins 0.000 abstract description 2
- 102100026516 Zinc finger protein 268 Human genes 0.000 abstract description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 60
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 29
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFRIQWYFKHVDNK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC2=CC(C=3C=CC(F)=CC=3)=NN2C=C1 VFRIQWYFKHVDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOBHHXBEQOROEV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 QOBHHXBEQOROEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=N1 JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUTBPCSTSHLHRU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(4-chlorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NN2C=CC(Br)=CC2=C1 AUTBPCSTSHLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OEEAWHOZMQATMO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NN2C=CC(Br)=CC2=C1 OEEAWHOZMQATMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALTLCJHSJMGSLT-UHFFFAOYSA-N (3-methoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 ALTLCJHSJMGSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHPJXWKQKAHNEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromopyridin-2-yl)-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CC1=CC(Br)=CC=N1 XHPJXWKQKAHNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNWGTEGGSUKLRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromopyridin-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CC1=CC(Br)=CC=N1 CNWGTEGGSUKLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKLYSUNKFSLESC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromopyridin-2-yl)-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)CC1=CC(Br)=CC=N1 IKLYSUNKFSLESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQUFGUPMCGYKMS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 DQUFGUPMCGYKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAJPSEZJECPLQW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n,2-dimethylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C OAJPSEZJECPLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNUURRZVNBZJSS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n,4-dimethylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(C)C(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 WNUURRZVNBZJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNZBROHVTCTDPL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-chloro-2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=C(Cl)C(=NN3C=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 FNZBROHVTCTDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWLVHMWWCZSLJJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(4-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NN2C=CC(Br)=CC2=C1 ZWLVHMWWCZSLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- LWIPKTDMEODSDP-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phenyl]-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 LWIPKTDMEODSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YVROHFXCFIJVCF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-bromopyridin-2-yl)-1-(4-chlorophenyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=NO)CC1=CC(Br)=CC=N1 YVROHFXCFIJVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IASXNUJRNJGUPH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-bromopyridin-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=NO)CC1=CC(Br)=CC=N1 IASXNUJRNJGUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSXBFIMWEDDIGN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC2=CC(C=3C=CC(F)=CC=3)=NN2C=C1 QSXBFIMWEDDIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVIRXYFVXYKOCH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)NC)=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 SVIRXYFVXYKOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQVLEIWDUDMHDR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 MQVLEIWDUDMHDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDVNYTQFQKICRK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-difluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=C(F)C(F)=CC=2)=C1 PDVNYTQFQKICRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKXRBRXRQEFGD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=C(C)C(C)=CC=2)=C1 CBKXRBRXRQEFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNWXKYEXWFUEB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,5-difluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=C(F)C=C(F)C=2)=C1 DLNWXKYEXWFUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSOMDFYUKBMNKM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 CSOMDFYUKBMNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKSNRFSHWHJKRT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NN2C=CC(C=3C=C(C=CC=3)C#N)=CC2=C1 HKSNRFSHWHJKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUHBRPFHBYCHD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-cyanophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 IQUHBRPFHBYCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLFSTHSRMXICAI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 OLFSTHSRMXICAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPARZNHKFNJFDH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 ZPARZNHKFNJFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXDJGQHEVZWZEZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 PXDJGQHEVZWZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMNKKQWAOLJHIU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 OMNKKQWAOLJHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJGKVCKGUBYULR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1C(O)=O BJGKVCKGUBYULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEQJGPLAMMRABH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n,2-dimethylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1C PEQJGPLAMMRABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBNPCJSZMYHDDR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 YBNPCJSZMYHDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYPYKWFAQLOOJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1C1=CC2=CC(C=3C=CC(F)=CC=3)=NN2C=C1 NLYPYKWFAQLOOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AERHMYAISMZODY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(Cl)C(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 AERHMYAISMZODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAHASHVBJQKQQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(C=C(C=C2)C2=C(C#N)C=CC=C2)=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(C=C(C=C2)C2=C(C#N)C=CC=C2)=C1 PRAHASHVBJQKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010093175 Member 2 Group A Nuclear Receptor Subfamily 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000002559 Member 2 Group A Nuclear Receptor Subfamily 4 Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 101150026563 NR4A2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical group N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPBHCIBNHTUMBB-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NN2C=CC(C=3C=C(C=CC=3)C(=O)N3CCOCC3)=CC2=C1 WPBHCIBNHTUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYEZRYLJXRFAOA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phenyl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NN2C=CC(C=3C=C(C=CC=3)C(=O)N3CCCC3)=CC2=C1 MYEZRYLJXRFAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000005238 degreasing Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- KQCBSWBQAXTILK-WYMLVPIESA-N ethyl (1e)-n-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyloxyethanimidate Chemical compound CCO\C(C)=N\OS(=O)(=O)C1=C(C)C=C(C)C=C1C KQCBSWBQAXTILK-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- RWBYCMPOFNRISR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chlorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RWBYCMPOFNRISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPRJGKLMUDRHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UMPRJGKLMUDRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QSSJZLPUHJDYKF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QSSJZLPUHJDYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- YKVCWFPOJAXHGE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 YKVCWFPOJAXHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 염기 상태 또는 산 부가염 상태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 상기 화학식은 NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 및 HZF3으로도 공지되어 있는 핵 수용체 Nurr-1과 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위해 치료학적으로 사용될 수 있다.
<화학식 I>
상기 식에서, R은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C6) 알킬 기이고; X는 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 시아노, 히드록시 또는 히드록시(C1-C6)알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기이고; Y는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C6)알킬 기이고; R1은 NR2R3 또는 OR4 기이고; R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소(C1-C6)알킬 기이거나, 또는 R2 및 R3은 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 (C1-C6)알킬, 히드록시 또는 옥소 기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고; R4는 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소(C1-C6)알킬 기이다.
<화학식 I>
상기 식에서, R은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C6) 알킬 기이고; X는 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 시아노, 히드록시 또는 히드록시(C1-C6)알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기이고; Y는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C6)알킬 기이고; R1은 NR2R3 또는 OR4 기이고; R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소(C1-C6)알킬 기이거나, 또는 R2 및 R3은 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 (C1-C6)알킬, 히드록시 또는 옥소 기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고; R4는 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소(C1-C6)알킬 기이다.
Description
본 발명은 디페닐피라졸로피리딘 유도체, 그의 제조법, 및 NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 및 HZF3으로도 공지되어 있는 Nurr-1 핵 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 대상은 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 기 (C1-C6)알킬을 나타내고;
X는 수소 또는 할로겐 원자, 및 기 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 시아노, 히드록실 또는 히드록시(C1-C6)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
Y는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 기 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R1은 기 NR2R3 또는 OR4를 나타내고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소(C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 다르게는 R2 및 R3은 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 기 (C1-C6)알킬, 히드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 기 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소(C1-C6)알킬을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 이들의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이러한 염은 제약상 허용되는 산과 함께 제조될 수도 있으나, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제하거나 단리하는데 유용한 다른 산의 염도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 하나 이상의 물분자 또는 용매와의 회합물 또는 조합물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 문맥에서, 하기 정의가 적용된다:
- 기 (Cx-Ct): x 내지 t개의 탄소 원자를 포함하는 기;
- 할로겐 원자: 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘;
- 알킬 기: 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 알킬 기로 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 시클릭, 포화 지방족 기. 언급될 수 있는 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로프로필, 시클로프로필메틸 등의 기를 포함함;
- 알콕시 기: 라디칼 -O-알킬 (여기서, 알킬 기는 상기 정의된 바와 같음);
- 할로알킬 기: 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬 기. 언급될 수 있는 예는 기 CF3, CH2CF3, CHF2 및 CCl3을 포함함;
- 히드록시알킬 기: 히드록실 기로 치환된 알킬 기; 언급될 수 있는 예는 CH2OH, CH2CH2OH 등을 포함함;
- 옥소알킬 기: 옥소 기 (C=O)로 치환된 알킬 기; 언급될 수 있는 예는 CH3CO, CH3COCH2 등을 포함함;
- 할로알콕시 기: 라디칼 -O-알킬 (여기서, 알킬 기는 상기 정의된 바와 같고, 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환됨). 언급될 수 있는 예는 기 OCF3, OCHF2 및 OCCl3을 포함함;
- 아릴 기: 6 내지 10개의 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기. 언급될 수 있는 아릴 기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함함;
- 헤테로시클릭 기: 5 내지 9개의 탄소 원자, 1개 이상의 질소 원자를 포함하고 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 황을 임의로 포함하는, 질소함유의 임의로 가교된 포화 시클릭 기. 특히, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 등의 기를 언급할 수 있음.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 화합물의 제1군은
R이 수소 또는 염소 원자를 나타내고;
X가 할로겐 원자, 및 기 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
Y가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 기 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R1이 기 OR4를 나타내고;
R4가 메틸 기를 나타내는 것인
염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 화합물의 제2군은
R이 수소 또는 염소 원자를 나타내고;
X가 염소 또는 플루오린 원자, 및 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
Y가 수소, 염소 또는 플루오린 원자, 또는 메틸 기를 나타내고;
R1이 기 OR4를 나타내고;
R4가 메틸 기를 나타내는 것인
염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 화합물의 제3군은
R이 수소 또는 염소 원자를 나타내고;
X가 할로겐 원자, 및 기 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
Y가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 기 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R1이 기 NR2R3을 나타내고;
R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필 기를 나타내거나, 또는 다르게는 R2 및 R3이 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 히드록실 기로 임의로 치환된 모르폴리닐 또는 피롤리디닐 기를 형성하는 것인
염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에, 제4군의 화합물은
R이 수소 또는 염소 원자를 나타내고;
X가 염소 또는 플루오린 원자, 및 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
Y가 수소 또는 염소 원자, 또는 메틸 기를 나타내고;
R1이 기 NR2R3을 나타내고;
R2 및 R3이 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필 기를 나타내거나, 또는 다르게는 R2 및 R3이 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 히드록실 기로 임의로 치환된 모르폴리닐 또는 피롤리디닐 기를 형성하는 것인
염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물에 의해 형성된다.
상기 정의된 바와 같은 제1군 내지 제4군의 조합이 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 특히 하기 화합물이 언급될 수 있다:
ㆍ 메틸 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤조에이트
ㆍ 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N,N-디메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 메틸 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤조에이트
ㆍ 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-이소프로필벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N,N-디메틸벤즈아미드
ㆍ {3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]페닐}모르폴린-4-일-메타논
ㆍ 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-2,N-디메틸벤즈아미드
ㆍ 2-클로로-5-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 4-클로로-3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-4,N-디메틸벤즈아미드
ㆍ 2-플루오로-4-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ N-시클로프로필-3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤즈아미드
ㆍ {3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]페닐}피롤리딘-1-일메타논
ㆍ 3-[2-(2,6-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일-메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ N-메틸-3-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤즈아미드
ㆍ 4-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 2-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ {3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]페닐}-(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논
ㆍ 3-[2-(2,4-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ N-메틸-3-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(3,4-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(3-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ N-메틸-3-(2-p-톨릴피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(3,4-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(2,3-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ N-메틸-3-(2-o-톨릴피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드
ㆍ 3-[3-클로로-2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
반응식 1에 따르면, R1이 OR4를 나타내고, R4가 알킬 기 ALK를 나타내고, R이 수소 원자를 나타내고, X 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 Ia의 화합물은 R이 수소 원자를 나타내고, X가 상기 정의된 바와 같고, Hal이 할로겐 원자를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물, 및 Y 및 ALK가 상기 정의된 바와 같고, Z가 붕소 유도체를 나타내는 것인 화학식 III의 유도체 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다.
반응식 1에 따르면, R1이 OR4를 나타내고, R이 수소 원자를 나타내고, X 및 Y가 상기 정의된 바와 같고, R4가 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 Ib의 화합물은 수성-알콜성 매질 중에서 화학식 Ia의 화합물과 염기, 예컨대 수산화나트륨의 가수분해 반응을 통해 제조될 수 있다.
반응식 1 경로 A에 따르면, R1이 NR2R3을 나타내고, R이 수소 원자를 나타내고, X, Y, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 Ic의 화합물은 R이 수소 원자를 나타내고, X가 상기 정의된 바와 같고, Hal이 할로겐 원자를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물, 및 Y, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같고, Z가 붕소 유도체를 나타내는 것인 화학식 IV의 유도체 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다.
반응식 1 경로 B에 따르면, R1이 NR2R3을 나타내고, R이 수소 원자를 나타내고, X, Y, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 Ic의 화합물은, 문헌 [D. Glynn, D. Bernier and S. Woodward in Tetrahedron Letters, 2008, 49, 5687-5688]에 기재된 방법에 따른, 용액 중의 트리메틸알루미늄, 또는 3급 아민, 예컨대 DABCO와 복합체를 이룬 트리메틸알루미늄의 존재 하에서의, R1이 OR4를 나타내고, R4가 알킬 기 ALK를 나타내고, R이 수소 원자를 나타내고, X 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 Ia의 화합물, 및 R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 아민 사이의 반응을 통해 제조될 수 있다.
반응식 1 경로 C에 따르면, R1이 NR2R3을 나타내고, R이 수소 원자를 나타내고, X, Y, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 Ic의 화합물은 산 활성화제 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트의 존재 하에 R1이 OR4를 나타내고, R이 수소 원자를 나타내고, X 및 Y가 상기 정의된 바와 같고, R4가 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 Ib의 화합물, 및 R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 아민 사이의 반응을 통해 제조될 수 있다.
반응식 1 경로 D에 따르면, R1이 NR2R3을 나타내고, R이 수소 원자를 나타내고, X, Y, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 Ic의 화합물은 R이 수소 원자를 나타내고, X가 상기 정의된 바와 같고, Z가 붕소 유도체를 나타내는 것인 화학식 VI의 화합물, 및 Y, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같고, Hal이 할로겐 원자를 나타내는 것인 화학식 VII의 유도체 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다.
R2 및 R3이 각각 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 Ic의 화합물은 또한 하기 반응식 2에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 2>
반응식 2에서, R1이 NH2를 나타내고, R이 수소 원자를 나타내고, X 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 Ic의 화합물은, 예를 들어 과산화수소를 사용하여 염기의 존재 하에 화학식 IX의 니트릴을 가수분해함으로써 수득될 수 있다. 화학식 IX의 화합물은 R이 수소 원자를 나타내고, X가 상기 정의된 바와 같고, Hal이 할로겐 원자를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물, 및 Y가 상기 정의된 바와 같고, CN이 시아노 기를 나타내고, Z가 붕소 유도체를 나타내는 것인 화학식 VIII의 유도체 사이의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 수득될 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 3>
반응식 3에 따르면, X, Y 및 R1이 상기 정의된 바와 같고, R이 할로겐 원자 Hal을 나타내는 것인 화학식 Id의 화합물은 N-클로로숙신이미드와 같은 작용제를 사용한 화학식 Ia 또는 Ic의 친전자성 할로겐화를 통해, 예를 들어 염소화를 통해 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 II 및 VI의 화합물은 하기 반응식 4에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 4>
반응식 4 경로 A에서, X가 상기 정의된 바와 같고, R이 수소 원자를 나타내고 Hal이 할로겐 원자를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물은, 예를 들어 문헌 [Y. Tamura, J.-H. Kim, Y. Miki, H. Hayashi, M. Ikeda, in J. Het. Chem., 1975, 12, 481]에 기재된 방법에 따른, X 및 Hal이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 XIII의 화합물에 대한 O-(메시틸렌술포닐)히드록실아민 (MSH)의 작용을 통해 제조될 수 있다.
반응식 4 경로 B에서, X가 상기 정의된 바와 같고, R이 수소 원자를 나타내고, Hal이 할로겐 원자를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물은 또한, 예를 들어 문헌 [K.S. Gudmundsson in Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 5346]에 기재된 방법에 따라, 화학식 XIII의 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 산 무수물 예컨대 트리플루오로아세트산 무수물의 작용을 통해 X 및 Hal이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 XIV의 화합물로 전환시키고, 이어서 촉매, 예컨대 염화제1철의 존재 하에 화학식 II의 화합물로 고리화시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 XIII는 화합물 XII로부터 히드록실아민의 작용을 통해 수득될 수 있다. 화합물 XII는, 예를 들어 문헌 [K.S. Gudmundsson in Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 5346]에 기재된 방법에 따라, 강염기의 존재 하에 화학식 X의 피콜린, 및 X가 상기 정의된 바와 같고, ALK가 알킬 기를 나타내는 것인 화학식 XI의 에스테르로부터 수득될 수 있다.
최종적으로, Z가 붕소 유도체를 나타내는 것인 화합물 VI은 문헌 [E.F. DiMauro and R.Vitullo in J.Org.Chem., 2006, 71(10), 3959]에 기재된 방법에 따른 화합물 II에 대한, 예를 들어 비스(피나콜레이토)디보론의 금속, 예컨대 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 통해 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1, 2, 3 및 4에서, 출발 화합물 및 시약은, 그의 제조 방법이 기재되어 있지 않은 경우, 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재되어 있거나, 또는 대안적으로 상기 문헌에 기재되어 있는 방법 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 VI-1의 화합물이다. 상기 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성에서 중간체로서 유용하다.
<화학식 VI-1>
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조법을 기재한다. 이들 실시예는 제한적이지 않으며, 단지 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 예로서 주어진 화합물의 번호는 하기 표에 기재된 것을 가리키고, 이는 본 발명에 따른 여러 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 예시한다.
실시예 1: 메틸 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤조에이트 (표의 화합물 1)
1.1 2-(4-브로모피리딘-2-일)-1-(4-클로로페닐)에타논
질소의 스트림 하에, 4-브로모-2-메틸피리딘 5 g (29.07 mmol) 및 에틸 4-클로로벤조에이트 11.27 g (61.04 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 무수 테트라히드로푸란 50 mL 중에 용해시켰다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 리튬 헥사메틸디실라잔 용액 (테트라히드로푸란 중 1M) 70 mL (70 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 5℃로 냉각시킨 다음, 물 100 mL를 서서히 첨가하였다. 이어서, 매질을 에틸 아세테이트 250 mL 및 물 100 mL로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 100 mL로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 실리카 15 g을 여과물에 첨가하고, 이어서 이를 감압 하에 농축시켰다. 수득한 분말을 고체 침착물로서 사용하여 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (9/1)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 8.4 g (93%)을 황색 분말의 형태로 수득하였다.
1.2 2-(4-브로모피리딘-2-일)-1-(4-클로로페닐)에타논 옥심
2-(4-브로모피리딘-2-일)-1-(4-클로로페닐)에타논 8.4 g (27.05 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 들은 에탄올 150 mL에 넣었다. 피리딘 22 mL (272.56 mmol) 및 히드록실아민 모노히드로클로라이드 7.5 g (107.93 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 반응 매질을 페이스트상 황색 고체가 수득될 때까지 감압 하에 농축시켰으며, 이를 에틸 아세테이트 400 mL 및 물 400 mL에 녹였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 200 mL로 3회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜: 화합물 8.1 g (91.9%)을 청색 분말의 형태로 수득하였다.
1.3. 5-브로모-2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘
에틸 O-(2-메시틸렌술포닐)아세토히드록사메이트 12.9 g (45.21 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 들은 1,4-디옥산 30 mL에 넣었다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 과염소산 (물 중 70%) 13.5 mL (156.60 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 1,4-디옥산 10 mL를 첨가하고, 매질을 0℃에서 2 시간 30 분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 매질을 빙냉수 350 mL에 부었다. 매질을 약 0℃에서 10 분 동안 정치한 다음, 형성된 백색 고체를 소결 깔때기 상에서 여과하여 회수하였다 (생성물이 건조 형태로는 잠재적으로 폭발성이기 때문에 완전히 건조시키지는 않음). 수득한 페이스트상 백색 고체를 빙냉수 350 mL로 세척한 다음, 약 5℃로 냉각시킨 1,2-디클로로에탄 250 mL 및 염수 150 mL 중에 녹였다. 유기 상을 회수하고, 소수성 카트리지를 통해 여과하였다. 여과물을 회수하고, 1,2-디클로로에탄 150 mL 중 2-(4-브로모피리딘-2-일)-1-(4-클로로페닐)에타논 옥심 (단계 1.2에서 수득한 화합물) 8.1 g (24.88 mmol)의, 약 0℃로 냉각시킨 용액에 적가하였다.
첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 250 mL, 물 200 mL 및 수성 NaOH 용액 (1N) 100 mL를 매질에 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반한 다음, 상을 침강에 의해 분리되도록 하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 200 mL로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 합하고, 소수성 카트리지 (래들리스(Radleys)® 70 mL 액체/액체 추출 칼럼) 상에서 여과한 다음, 실리카 15 g와 혼합하였다. 이어서, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 갈색 분말을 수득하였고, 이를 고체 침착물로서 사용하여 시클로헥산 및 디클로로메탄의 혼합물 (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 5.8 g (75%)을 미황색 양털모양의 고체의 형태로 수득하였다.
1.4 메틸 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤조에이트
단계 1.3에서 수득한 5-브로모-2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘 0.235 g (0.76 mmol), 3-메톡시카르보닐페닐보론산 0.165 g (0.92 mmol), 탄산세슘 0.750 g (2.30 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 0.065 g (0.08 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 THF-물 혼합물 (9/1) 5 mL의 존재 하에 넣었다. 이어서, 매질을 70℃에서 1 시간 30 분 동안 유지한 다음, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 30 mL 및 물 30 mL로 희석하였다. 2-상 매질을 소수성 카트리지 (래들리스® 70 mL 액체/액체 추출 칼럼) 상에서 여과한 다음, 여과물을 감압 하에 농축시키고: 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (8/2)로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 0.200 g (72%)을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 180-182
실시예 2: 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤즈아미드 (표의 화합물 2)
2.1 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤조니트릴
단계 1.3의 프로토콜에 따라 수득한 5-브로모-2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘 0.850 g (2.76 mmol)을 3-시아노페닐보론산 0.490 g (3.33 mmol), 탄산세슘 2.70 g (8.29 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 0.225 g (0.26 mmol)이 들은 둥근 바닥 플라스크에 THF-물 혼합물 (9/1) 20 mL의 존재 하에 넣었다. 이어서, 매질을 75℃에서 3 시간 동안 유지하고, 이어서 추가의 3-시아노페닐보론산 0.245 g (1.66 mmol), 탄산세슘 1.35 g (4.14 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 0.115 g (0.14 mmol)을 첨가하고, 매질을 75℃에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 매질을 에틸 아세테이트 100 mL 및 물 100 mL로 희석하였다. 이어서, 유기 상을 회수하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 100 mL로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 실리카 10 g을 첨가한 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (8/2)로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 0.185 g (20.2%)을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
2.2 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤즈아미드
단계 2.1에서 수득한 [2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤조니트릴 0.150 g (0.45 mmol)을 무수 디메틸 술폭시드 5 mL가 들은 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 매질을 약 10℃로 냉각시키고, 수성 과산화수소 용액 (물 중 35%) 0.100 mL (1.17 mmol) 및 탄산칼륨 0.035 g (0.25 mmol)을 첨가하였다. 매질을 실온으로 서서히 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 매질을 약 5℃로 냉각시키고, 과산화수소 0.500 mL (5.85 mmol) 및 탄산칼륨 0.250 g (1.78 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 매질을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하고, 이어서 물 50 mL로 희석하였다. 매질을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 분말을 회수하였으며, 이를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (9/1)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (고체 침착에 의함)하였다. 목적 화합물 0.090 g (56.8%)을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 283-285
실시예 3: 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N,N-디메틸벤즈아미드 (표의 화합물 3)
질소의 스트림 하에, 디메틸아민 용액 (테트라히드로푸란 중 2M) 0.900 mL (1.80 mmol) 및 톨루엔 8 mL를 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 매질을 약 0℃로 냉각시킨 후, 트리메틸알루미늄 용액 (톨루엔 중 2M) 0.900 mL (1.80 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 매질을 약 0℃에서 25 분 동안 교반하고, 이어서 단계 2.1에서 수득한 메틸 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤조에이트 0.200 g (0.55 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 매질을 90℃에서 3 시간 동안 유지하고, 이어서 약 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 매질을 염산 용액 (1N) 10 mL를 적가하여 가수분해하였다. 첨가한 후, 매질을 실온으로 가온한 다음, 디클로로메탄 60 mL 및 물 60 mL로 희석하였다. 수성 상의 pH를 수산화나트륨 용액 (1N)을 사용하여 약 11이 되도록 한 다음, 수득한 2-상 매질을 셀라이트로 패킹된 소결 깔때기 상에서 여과하였다. 여과물을 회수하고, 소수성 카트리지 (래들리스® 70 mL 액체/액체 추출 칼럼)에 통과시켰다. 여과물을 회수하고, 실리카 1.2 g을 첨가한 후 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (3/7)로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 0.121 g (58.4%)을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 175-177
실시예 4: 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드 (표의 화합물 4)
실시예 3에 기재된 절차에 따라, 톨루엔 8 mL 중 단계 3.1에서 수득한 메틸 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤조에이트 0.200 g (0.55 mmol), 메틸아민 용액 (테트라히드로푸란 중 2M) 0.900 mL (1.80 mmol) 및 트리메틸알루미늄 용액 (톨루엔 중 2M) 0.900 mL (1.80 mmol)로 출발하여 방법을 수행하였다. 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 목적 화합물 0.151 g (75.6%)을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 234-236
실시예 5: 메틸 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤조에이트 (표의 화합물 5)
5.1 2-(4-브로모피리딘-2-일)-1-(4-플루오로페닐)에타논
질소의 스트림 하에, 4-브로모-2-피콜린 5.0 g (29.07 mmol) 및 에틸 4-플루오로벤조에이트 10.2 g (60.95 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 무수 테트라히드로푸란 50 mL 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 리튬 헥사메틸디실라잔 용액 (테트라히드로푸란 중 1M) 70 mL (70 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 5℃로 냉각시킨 다음, 물 100 mL를 서서히 첨가하였다. 이어서, 매질을 에틸 아세테이트 250 mL 및 물 100 mL로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 100 mL로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 실리카 15 g을 여과물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 분말을 고체 침착물로서 사용하여 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (9/1)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 7.5 g (88%)을 황색 분말의 형태로 수득하였다.
5.2 2-(4-브로모피리딘-2-일)-1-(4-플루오로페닐)에타논 옥심
2-(4-브로모피리딘-2-일)-1-(4-플루오로페닐)에타논 7.5 g (24.26 mmol)을 무수 에탄올 100 mL를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 피리딘 20 mL (247.78 mmol) 및 히드록실아민 모노히드로클로라이드 7.08 g (101.88 mmol)을 첨가한 다음, 매질을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에탄올을 진공 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 물 250 mL 및 에틸 아세테이트 250 mL에 녹였다. 유기 상을 분리한 다음, 수성 상을 에틸 아세테이트 150 mL로 5회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 화합물 7.82 g을 수득하였다.
5.3 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘
2-(4-브로모피리딘-2-일)-1-(4-플루오로페닐)에타논 옥심 7.82 g (25.50 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 1,2-디클로로에탄 400 mL 중에 용해시켰다. O-(메시틸렌술포닐)히드록실아민 용액 (1,2-디클로로에탄 중 0.27 M - 단계 1.3에 기재된 프로토콜에 따라 수득한 화합물)을 약 0℃로 냉각시킨 매질에 첨가하였다. 첨가한 후, 매질을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 매질을 물 200 mL 및 수산화나트륨 용액 (1N) 200 mL로 희석하였다. 2-상 매질을 교반한 다음, 상을 침강에 의해 분리하였다. 유기 상을 분리한 다음, 수성 상을 디클로로메탄 200 mL로 4회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 실리카 15 g을 여과물에 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 분말을 고체 침착물로서 사용하여 시클로헥산 및 디클로로메탄의 혼합물 (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 5.06 g (68%)을 양털모양의 백색 분말의 형태로 수득하였다.
5.4 메틸 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤조에이트
질소의 스트림 하에, 단계 5.3에서 수득한 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘 0.400 g (1.37 mmol), 3-메톡시카르보닐페닐보론산 0.300 g (1.67 mmol) 및 탄산세슘 1.330 g (4.08 mmol)을 테트라히드로푸란 및 물의 9/1 혼합물 5 mL에 넣었다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 0.11 g (0.13 mmol)을 첨가하고, 매질을 70℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 매질을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 40 mL 및 물 40 mL로 희석하였다. 이어서, 매질을 소수성 카트리지 (래들리스® 70 mL 액체/액체 추출 칼럼) 상에서 여과하고, 유기 상을 회수하고, 실리카 2 g을 첨가한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (9/1)로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물 0.340 g (71%)을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 162-164
실시예 6: 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드 (표의 화합물 6)
실시예 3에 기재된 절차에 따라, 톨루엔 8 mL 중 단계 7.4에서 수득한 메틸 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤조에이트 0.200 g (0.58 mmol), 메틸아민 용액 (테트라히드로푸란 중 2M) 1.00 mL (2.00 mmol) 및 트리메틸알루미늄 용액 (톨루엔 중 2M) 1.00 mL (2.00 mmol)로 출발하여 방법을 수행하였다. 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 목적 화합물 0.235 g (67.7%)을 백색 분말의 형태로 회수하였다.
융점 (℃): 214-216
실시예 7: 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-2,N-디메틸벤즈아미드 (표의 화합물 10)
7.1 2-(4-플루오로페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (화합물 VI-1)
단계 7.3에서와 같이 수득한 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘 1.00 g (3.43 mmol)을 디옥산 14 mL 중 비스(피나콜레이토)디보론 1.05 g (4.13 mmol), 아세트산칼륨 1.00 g (10.19 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 0.280 g (0.34 mmol)의 존재 하에 두었다.
수득한 매질을 마이크로웨이브에 의해 140℃에서 20 분 동안 조사한 다음, 디클로로메탄 100 mL 및 물 100 mL로 희석하였다. 이어서, 2-상 매질을 소수성 카트리지 (래들리스® 70 mL 액체/액체 추출 칼럼)를 통해 여과하였다. 유기 상을 회수하고, 실리카 4 g을 첨가한 후 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (9/1)로 용리시키면서 크로마토그래피하였다.
목적 화합물 0.992 g (85.4%)을 분홍색 분말의 형태로 수득하였다.
7.2 3-브로모-2,N-디메틸벤즈아미드
3-브로모-2-메틸벤조산 0.500 g (2.33 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 트리에틸아민 1.51 mL (10.83 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 1수화물 0.408 g (3.02 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 모노히드로클로라이드 0.579 g (3.02 mmol) 및 디클로로메탄 5 mL의 존재 하에 넣었다. 매질을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 메틸아민 용액 (테트라히드로푸란 중 2M) 1.51 mL (3.02 mmol)를 첨가하였다. 매질을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 추가의 메틸아민 용액 0.5 mL (1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 매질을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 5 mL 및 이소부틸 클로로포르메이트 0.390 mL (2.99 mmol)를 첨가하였다. 매질을 밤새 다시 교반하고, 이어서 디클로로메탄 7 mL 및 물 7 mL로 희석하였다. 이어서, 매질을 소수성 카트리지 (래들리스® 70 mL 액체/액체 추출 칼럼) 상에서 여과하였다. 유기 상을 회수하고, 감압 하에 농축시켰다.
목적 화합물 0.298 g (56.2%)을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
7.3 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-4,N-디메틸벤즈아미드
단계 7.1에서 수득한 2-(4-플루오로페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 0.150 g (0.44 mmol) 및 단계 10.2에서 수득한 3-브로모-2-N-디메틸벤즈아미드 0.144 g (0.63 mmol)을 테트라히드로푸란 및 물의 9/1 혼합물 5 mL 중 탄산세슘 0.434 g (1.33 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 0.036 g (0.044 mmol)의 존재 하에 넣었다. 매질을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 매질을 디클로로메탄 50 mL 및 물 50 mL로 희석하였다. 이어서, 2-상 매질을 소수성 카트리지 (래들리스® 70 mL 액체/액체 추출 칼럼) 상에서 여과하였다. 유기 상을 회수하고, 실리카 1.5 g을 첨가한 후 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (1/1)로 용리시키면서 크로마토그래피하였다.
목적 화합물 0.103 g (65%)을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 240-242
실시예 8: N-시클로프로필-3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤즈아미드 (표의 화합물 15)
시클로프로필아민 0.0382 g (0.67 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 10 mL로 희석하였다. 이어서, DABAL (트리메틸알루미늄과 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄의 이중 부가물) 0.0859 g (0.33 mmol)을 서서히 첨가한 후, 매질을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 프로토콜 5.4에 따라 수득한 메틸 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤조에이트 0.145 g (0.42 mmol)을 첨가한 후, 반응 매질을 마이크로웨이브 오븐으로 130℃에서 30 분 동안 2회 조사하였다. 이어서, 매질을 약 5℃에서 물 5 mL 및 수성 염산 용액 (1N) 5 mL를 사용하여 가수분해하였다. 가수분해 후, 매질을 물 50 mL 및 디클로로메탄 50 mL로 희석한 다음, 소수성 카트리지 (래들리스® 70 mL 액체/액체 추출 칼럼)를 통해 여과하였다. 유기 상을 회수하고, 실리카 1.5 g을 첨가한 후 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (6/4)로 용리시키면서 크로마토그래피하였다.
목적 화합물 0.112 g (72.3%)을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 179-181
실시예 9: {3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]페닐}-(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논 (표의 화합물 22)
실시예 8에서 제조한 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤조산 0.100 g (0.30 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 트리에틸아민 0.170 mL (1.20 mmol) 및 디클로로메탄 20 mL의 존재 하에 넣었다. 이어서, 이소부틸 클로로포르메이트 0.051 ㎕ (0.39 mmol)를 첨가하고, 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 3-히드록시피롤리딘 0.0341 g (0.39 mmol)을 매질에 첨가하고, 이를 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 매질을 물 50 mL 및 디클로로메탄 50 mL로 희석하였다. 이어서, 2-상 매질을 소수성 카트리지 (래들리스® 70 mL 액체/액체 추출 칼럼)를 통해 여과하였다. 유기 상을 회수하고, 실리카 1 g을 첨가한 후 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (6/4)로 용리시키면서 크로마토그래피하였다.
목적 화합물 0.063 g (50%)을 연황색 왁스의 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 173-175
실시예 10: N-메틸-3-(2-p-톨릴피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드 (표의 화합물 328)
10.1 2-(4-브로모피리딘-2-일)-1-p-톨릴에타논
질소의 스트림 하에, 4-브로모-2-메틸피리딘 1 g (5.81 mmol) 및 메틸 4-메틸벤조에이트 1.75 g (11.60 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 무수 테트라히드로푸란 30 mL 중에 용해시켰다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 리튬 헥사메틸디실라잔 용액 (테트라히드로푸란 중 1M) 14 mL (14 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 30 분 동안 교반한 다음, 5℃로 냉각시키고, 이어서 물 20 mL를 서서히 첨가하였다. 이어서, 매질을 에틸 아세테이트 200 mL 및 물 200 mL로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 실리카 5 g을 여과물에 첨가하고, 이어서 이를 감압 하에 농축시켰다. 수득한 분말을 고체 침착물로서 사용하여 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (95/5)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써, 화합물 1.03 g (61%)을 황색 분말의 형태로 수득하였다.
10.2 4-브로모-2-(3-p-톨릴-2H-아지린-2-일)피리딘
단계 13.1에서 수득한 2-(4-브로모피리딘-2-일)-1-p-톨릴에타논 1.03 g을 히드록실아민 모노히드로클로라이드, 0.99 g (14.2 mmol), 피리딘 3 mL (37 mmol) 및 에탄올 100 mL가 들은 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 반응 매질을 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 200 mL 및 물 200 mL에 녹였다. 유기 상을 회수하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 화합물 1.10 g을 회수하고, 트리에틸아민 0.660 mL (4.74 mmol) 및 디클로로메탄 30 mL를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에서 용해시켰다. 이어서, 반응 매질을 약 5℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 0.200 mL (1.42 mmol)를 적가하였다. 이어서, 매질을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 물 100 mL를 사용하여 가수분해하였다. 이어서, 매질을 10 분 동안 교반하고, 이어서 소수성 카트리지 (래들리스® 70 mL 액체/액체 추출 칼럼)를 통해 여과하였다. 이어서, 실리카 1.2 g을 여과물에 첨가하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 수득한 분말을 고체 침착물로서 사용하여 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (95/5)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
목적 화합물 0.746 g (77%)을 백색 분말의 형태로 회수하였다.
10.3 5-브로모-2-p-톨릴-피라졸로[1,5-a]피리딘
단계 13.2에서 수득한 4-브로모-2-(3-p-톨릴-2H-아지린-2-일)피리딘 0.746 g을 1,2-디메톡시에탄 30 mL 중 염화철 (II) 6.6 mg (0.052 mmol)의 존재 하에 용해시켰다. 이어서, 매질을 6 시간 동안 환류하였다. 이어서, 추가의 염화철 (II) 10 mg (0.078 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 교반하면서 3 시간 동안 환류하였다. 이어서, 매질을 에틸 아세테이트 50 mL 및 물 50 mL로 희석하였다. 이어서, 유기 상을 회수하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 실리카 2 g을 여과물에 첨가하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 수득한 분말을 고체 침착물로서 사용하여 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (85/15)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 0.534 g (71%)을 황색 분말의 형태로 회수하였다.
10.4 N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
3-브로모-N-메틸벤즈아미드 2.50 g (11.68 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 3.56 g (14.01 mmol), 아세트산칼륨 3.43 g (35.04 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 0.953 g (1.17 mmol)을 디옥산 20 mL의 존재 하에 넣은 다음, 마이크로웨이브에 의해 130℃에서 45 분 동안 조사하였다. 이어서, 매질을 에틸 아세테이트 150 mL 및 물 100 mL로 희석하였다. 유기 상을 회수하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 100 mL로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 실리카 10 g을 첨가한 후, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (8/2)로 용리시키면서 크로마토그래피하였다.
목적 화합물 1.39 g을 분홍색 분말 (피나콜의 존재)의 형태로 수득하였다.
10.5 N-메틸-3-(2-p-톨릴피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드
단계 13.3에서 수득한 5-브로모-2-p-톨릴피라졸로[1,5-a]피리딘 0.150 g (0.52 mmol), 단계 13.4에서 수득한 N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 0.136 g (0.52 mmol), 탄산세슘 0.510 g (1.57 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 0.043 g (0.05 mmol)을 테트라히드로푸란 및 물의 9/1 혼합물 5 mL에 넣었다. 매질을 65℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 매질을 디클로로메탄 50 mL 및 물 50 mL로 희석하였다. 이어서, 2-상 매질을 소수성 카트리지 (래들리스® 70 mL 액체-액체 추출 칼럼)를 통해 여과하였다. 유기 상을 회수하고, 실리카 1.5 g을 첨가한 후 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (1/1)로 용리시키면서 크로마토그래피하였다.
목적 화합물 0.138 g (77.7%)을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 204-206
실시예 11: 3-[3-클로로-2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드 (표의 화합물 34)
프로토콜 6에 따라 수득한 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드 0.100 g (0.29 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 3 mL의 존재 하에 넣었다. N-클로로숙신이미드 0.060 g (0.45 mmol)을 첨가한 다음, 매질을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 디클로로메탄 50 mL 및 물 50 mL로 희석하였다. 이어서, 2-상 매질을 소수성 카트리지 (래들리스® 70 mL 액체/액체 추출 칼럼)를 통해 여과하였다. 유기 상을 회수하고, 실리카 1.2 g을 첨가한 후 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (6/4)로 용리시키면서 크로마토그래피하였다.
목적 화합물 0.0592 g (53.8%)을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 221-223
하기 표는 화학식 I의 화학 구조 (표 1) 및 본 발명에 따른 화합물의 여러 실시예의 물리화학적 특성 (표 2)을 예시한다.
이들 표에서:
- 칼럼 "m.p."는 섭씨 온도 (℃) 단위의 생성물의 융점을 나타내고;
- Me 및 Et는 각각 메틸 기 및 에틸 기를 나타내고;
- *는 결합 원자(들)를 나타낸다.
<화학식 I>
본 발명에 따른 화합물을 약리 시험에 적용시켜 NOT에 대한 그의 조절 효과를 결정하였다.
N2A 세포에 대한 시험관내 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 활성을 뮤린 Nurr1 수용체를 내인성 발현하고 루시퍼라제 리포터 유전자에 커플링된 NOT 결합 반응 요소 (NBRE)로 안정하게 형질감염된 세포주 (N2A)에서 평가하였다. 하기 기재된 절차에 따라 시험을 수행하였다.
세포주 Neuro-2A를 표준 상업적 공급원 (ATCC)으로부터 입수하였다. 문헌 [R.J Klebe et al.]에 의해 알비노 마우스 A 계통 유래의 자발성 종양으로부터 클론 Neuro-2A를 수득하였다. 이어서, 상기 세포주 Neuro-2A를 8NBRE-루시퍼라제로 안정하게 형질감염시켰다. N2A-8NBRE 세포를 10% 소 태아 혈청, 4.5 g/L의 글루코스 및 0.4 mg/ml의 게네티신으로 보충된 DMEM이 들어있는 75 cm2 배양 플라스크에서 전면배양 시점까지 배양하였다. 1주일 동안 배양한 후, 세포를 0.25% 트립신을 사용하여 30초 동안 회수하고, 이어서 4.5 g/L의 글루코스 및 10% 하이클론(Hyclone) 탈지 혈청을 함유하는, 페놀 레드 무함유의 DMEM 중에 재현탁시키고, 투명 바닥의 백색 96-웰 플레이트에 넣었다. 세포를 웰 당 60000개의 비율로 24시간 동안 75 ㎕씩 접종한 후, 생성물을 첨가하였다. 생성물은 25 ㎕씩 적용하였고, 추가로 24시간 동안 인큐베이션하였다. 측정 당일, 동등 부피 (100 ㎕)의 스테디라이트(Steadylite)를 각 웰에 첨가하고, 이어서 웰을 30분 동안 방치시켜, 세포를 완전히 용해시키고 신호의 최대 생성에 도달하였다. 이어서, 플레이트를 접착 필름으로 밀봉한 후, 마이크로플레이트 발광 계수기에서 측정하였다. 생성물을 10-2 M 원액 형태로 제조하고, 이어서 100%의 DMSO 중에 희석하였다. 각 농도의 생성물을 배양 배지 중에 미리 희석한 후, 이에 따라 최종 0.625%의 DMSO를 함유하는 세포와 함께 인큐베이션하였다.
가장 우수한 화합물은 0.1 nM 내지 10 μM 사이의 EC50 값을 가졌다.
예를 들어, 화합물 2, 4, 10, 14, 16 및 26은 각각 45; 2; 6.6; 125; 326 및 1.3 nM의 EC50 값을 나타내었다.
이에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 NOT에 대한 조절 효과를 갖는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 NOT 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그의 치료 용도를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 의약이다.
이들 의약은 특히 신경변성 질환, 예를 들어 파킨슨병, 알츠하이머병, 타우병증 (예를 들어, 진행성 핵상 마비, 전측두엽성 치매, 피질기저핵 변성, 피크병); 뇌 외상, 예를 들어 허혈 및 두개 외상 및 간질; 정신 질환, 예를 들어 정신분열증, 우울증, 물질 의존 및 주의력-결핍 과잉행동 장애; 중추 신경계의 염증성 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 뇌염, 척수염 및 뇌척수염, 및 기타 염증성 질환, 예를 들어 혈관 병리상태, 아테롬성동맥경화증, 관절 염증, 관절증, 류마티스 관절염; 골관절염, 크론병, 궤양성 결장염; 알레르기성 염증성 질환, 예컨대 천식, 자가면역 질환, 예를 들어 제1형 당뇨병, 루푸스, 경피증, 길랑-바레 증후군, 애디슨병 및 기타 면역-매개 질환; 골다공증; 암의 치료 및 예방에 치료학적으로 유용하다.
또한, 이들 화합물은 줄기 세포의 이식편 및/또는 이식술과 조합된 치료로서 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 용량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 바람직한 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 염은 상기 호소증상 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 인간 및 동물에게 표준 제약 부형제와의 혼합물로서, 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
투여의 적절한 단위 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구용 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내, 비내 또는 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
보다 높거나 보다 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있고, 이러한 투여량은 본 발명의 문맥에서 벗어나지 않는다. 통상적 관행에 따르면, 각 환자에 대해 적절한 투여량은 투여 방식, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.
Claims (17)
- 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 기 (C1-C6)알킬을 나타내고;
X는 수소 또는 할로겐 원자, 및 기 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 시아노, 히드록실 또는 히드록시(C1-C6)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
Y는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 기 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R1은 기 NR2R3 또는 OR4를 나타내고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소(C1-C6)알킬을 나타내거나, 또는 다르게는 R2 및 R3은 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 기 (C1-C6)알킬, 히드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 기 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소(C1-C6)알킬을 나타낸다. - 제1항에 있어서,
R이 수소 또는 염소 원자를 나타내고;
X가 할로겐 원자, 및 기 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
Y가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 기 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R1이 기 OR4를 나타내고;
R4가 메틸 기를 나타내는 것
을 특징으로 하는 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
R이 수소 또는 염소 원자를 나타내고;
X가 염소 또는 플루오린 원자, 및 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
Y가 수소, 염소 또는 플루오린 원자, 또는 메틸 기를 나타내고;
R1이 기 OR4를 나타내고;
R4가 메틸 기를 나타내는 것
을 특징으로 하는 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
R이 수소 또는 염소 원자를 나타내고;
X가 할로겐 원자, 및 기 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
Y가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 기 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R1이 기 NR2R3을 나타내고;
R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필 기를 나타내거나, 또는 다르게는 R2 및 R3이 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 히드록실 기로 임의로 치환된 모르폴리닐 또는 피롤리디닐 기를 형성하는 것
을 특징으로 하는 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
R이 수소 또는 염소 원자를 나타내고;
X가 염소 또는 플루오린 원자, 및 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
Y가 수소 또는 염소 원자, 또는 메틸 기를 나타내고;
R1이 기 NR2R3을 나타내고;
R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필 기를 나타내거나, 또는 다르게는 R2 및 R3이 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 히드록실 기로 임의로 치환된 모르폴리닐 또는 피롤리디닐 기를 형성하는 것
을 특징으로 하는 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물. - ㆍ 메틸 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤조에이트
ㆍ 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N,N-디메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 메틸 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤조에이트
ㆍ 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-이소프로필벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N,N-디메틸벤즈아미드
ㆍ {3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]페닐}모르폴린-4-일-메타논
ㆍ 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-2,N-디메틸벤즈아미드
ㆍ 2-클로로-5-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 4-클로로-3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-4,N-디메틸벤즈아미드
ㆍ 2-플루오로-4-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ N-시클로프로필-3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤즈아미드
ㆍ {3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]페닐}피롤리딘-1-일메타논
ㆍ 3-[2-(2,6-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일-메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ N-메틸-3-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤즈아미드
ㆍ 4-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 2-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ {3-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]페닐}-(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논
ㆍ 3-[2-(2,4-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ N-메틸-3-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(3,4-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(3,5-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(3-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ N-메틸-3-(2-p-톨릴피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(3,4-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ 3-[2-(2,3-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
ㆍ N-메틸-3-(2-o-톨릴피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드
ㆍ 3-[3-클로로-2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-메틸벤즈아미드
인 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
- 신경변성 질환의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 뇌 외상 및 간질의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 정신 질환의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 염증성 질환의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 골다공증 및 암의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 파킨슨병, 알츠하이머병, 타우병증 및 다발성 경화증의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 정신분열증, 우울증, 물질 의존 및 주의력-결핍 과잉행동 장애의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 하기 화학식 VI-1의 중간체 화합물.
<화학식 VI-1>
- 제1항에 따른 화학식 I의 생성물의 합성을 위한 제16항에 따른 화합물의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0958651 | 2009-12-04 | ||
| FR0958651A FR2953520B1 (fr) | 2009-12-04 | 2009-12-04 | Derives de diphenyl-pyrazolopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2010/052605 WO2011067544A1 (fr) | 2009-12-04 | 2010-12-03 | Derives de diphenyl - pyrazolopyrdines, leur preparation et leur application en tant que modulateurs du recepteur nucleaire not |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120103672A true KR20120103672A (ko) | 2012-09-19 |
| KR101696959B1 KR101696959B1 (ko) | 2017-01-16 |
Family
ID=42111360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020127017287A KR101696959B1 (ko) | 2009-12-04 | 2010-12-03 | 디페닐-피라졸로피리딘 유도체, 그의 제조법, 및 핵 수용체 ｎｏｔ 조절제로서의 그의 용도 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8680096B2 (ko) |
| EP (1) | EP2507238B1 (ko) |
| JP (1) | JP5738310B2 (ko) |
| KR (1) | KR101696959B1 (ko) |
| CN (1) | CN102762559B (ko) |
| AR (1) | AR079250A1 (ko) |
| AU (1) | AU2010326429B2 (ko) |
| BR (1) | BR112012013511A2 (ko) |
| CA (1) | CA2782704C (ko) |
| CL (1) | CL2012001461A1 (ko) |
| CO (1) | CO6551713A2 (ko) |
| EA (1) | EA020652B1 (ko) |
| FR (1) | FR2953520B1 (ko) |
| HK (1) | HK1169984A1 (ko) |
| IL (1) | IL220060A (ko) |
| JO (1) | JO3098B1 (ko) |
| MA (1) | MA33893B1 (ko) |
| MX (1) | MX2012006421A (ko) |
| MY (1) | MY157676A (ko) |
| NZ (1) | NZ600368A (ko) |
| SG (1) | SG181138A1 (ko) |
| TW (1) | TWI481606B (ko) |
| UY (1) | UY33079A (ko) |
| WO (1) | WO2011067544A1 (ko) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2950344B1 (fr) * | 2009-09-18 | 2011-11-25 | Sanofi Aventis | Derives de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur aplication en therapeutique. |
| FR2950345B1 (fr) * | 2009-09-18 | 2011-09-23 | Sanofi Aventis | Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CN110337295B (zh) | 2016-11-28 | 2023-06-09 | 普拉克西斯精密药物股份有限公司 | 化合物以及它们的使用方法 |
| WO2018098500A1 (en) * | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
| US11261188B2 (en) | 2016-11-28 | 2022-03-01 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel |
| MX2019006715A (es) * | 2016-12-08 | 2019-08-22 | Bayer Cropscience Ag | Metodo de preparacion de compuestos triciclicos. |
| US11492345B2 (en) | 2017-02-13 | 2022-11-08 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
| US11731966B2 (en) | 2017-04-04 | 2023-08-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
| US11278535B2 (en) | 2017-08-15 | 2022-03-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
| CN112423760A (zh) | 2018-05-30 | 2021-02-26 | 普拉克西斯精密药物股份有限公司 | 离子通道调节剂 |
| US11773099B2 (en) | 2019-05-28 | 2023-10-03 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
| US11505554B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-11-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Substituted pyridines as ion channel modulators |
| US11279700B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-03-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Ion channel modulators |
| US11767325B2 (en) | 2019-11-26 | 2023-09-26 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators |
| CN111138325B (zh) * | 2019-12-20 | 2021-11-30 | 台州学院 | 一种(Z)-β-磺酰基烯胺类化合物的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008034974A1 (fr) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Sanofi-Aventis | DERIVES DE 2-ARYL-6-PHENYL-IMIDAZO[1,2-α]PYRIDINES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2928921A1 (fr) * | 2008-03-21 | 2009-09-25 | Sanofi Aventis Sa | Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001139575A (ja) * | 1999-11-15 | 2001-05-22 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規ピラゾロピリジン誘導体 |
| CA2672213C (en) * | 2006-12-22 | 2016-02-16 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
| FR2928923B1 (fr) * | 2008-03-21 | 2010-04-23 | Sanofi Aventis | Derives polysubstitues de 2-heteroaryl-6-phenyl-imidazo °1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutiques |
| FR2928924B1 (fr) * | 2008-03-21 | 2010-04-23 | Sanofi Aventis | Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US8198449B2 (en) * | 2008-09-11 | 2012-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis C |
| FR2950344B1 (fr) * | 2009-09-18 | 2011-11-25 | Sanofi Aventis | Derives de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur aplication en therapeutique. |
-
2009
- 2009-12-04 FR FR0958651A patent/FR2953520B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-12-02 JO JOP/2010/0430A patent/JO3098B1/ar active
- 2010-12-03 BR BR112012013511A patent/BR112012013511A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-12-03 MY MYPI2012002449A patent/MY157676A/en unknown
- 2010-12-03 WO PCT/FR2010/052605 patent/WO2011067544A1/fr active Application Filing
- 2010-12-03 MX MX2012006421A patent/MX2012006421A/es active IP Right Grant
- 2010-12-03 SG SG2012039749A patent/SG181138A1/en unknown
- 2010-12-03 CN CN201080062600.0A patent/CN102762559B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-03 TW TW099142230A patent/TWI481606B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-12-03 NZ NZ600368A patent/NZ600368A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-12-03 US US13/513,497 patent/US8680096B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-03 EP EP10801625.4A patent/EP2507238B1/fr not_active Not-in-force
- 2010-12-03 AU AU2010326429A patent/AU2010326429B2/en not_active Ceased
- 2010-12-03 AR ARP100104462A patent/AR079250A1/es unknown
- 2010-12-03 UY UY33079A patent/UY33079A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-12-03 KR KR1020127017287A patent/KR101696959B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-03 JP JP2012541567A patent/JP5738310B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-03 CA CA2782704A patent/CA2782704C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-03 EA EA201290520A patent/EA020652B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-12-03 MA MA35024A patent/MA33893B1/fr unknown
-
2012
- 2012-05-30 IL IL220060A patent/IL220060A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-06-04 CO CO12093017A patent/CO6551713A2/es active IP Right Grant
- 2012-06-04 CL CL2012001461A patent/CL2012001461A1/es unknown
- 2012-10-22 HK HK12110468.8A patent/HK1169984A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008034974A1 (fr) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Sanofi-Aventis | DERIVES DE 2-ARYL-6-PHENYL-IMIDAZO[1,2-α]PYRIDINES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2928921A1 (fr) * | 2008-03-21 | 2009-09-25 | Sanofi Aventis Sa | Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2953520A1 (fr) | 2011-06-10 |
| NZ600368A (en) | 2013-12-20 |
| CN102762559A (zh) | 2012-10-31 |
| JP2013512884A (ja) | 2013-04-18 |
| CA2782704C (fr) | 2018-01-02 |
| EP2507238B1 (fr) | 2013-07-31 |
| WO2011067544A1 (fr) | 2011-06-09 |
| US8680096B2 (en) | 2014-03-25 |
| MA33893B1 (fr) | 2013-01-02 |
| US20120245164A1 (en) | 2012-09-27 |
| CN102762559B (zh) | 2014-11-05 |
| BR112012013511A2 (pt) | 2016-06-07 |
| UY33079A (es) | 2011-06-01 |
| EP2507238A1 (fr) | 2012-10-10 |
| EA020652B1 (ru) | 2014-12-30 |
| MY157676A (en) | 2016-07-15 |
| CA2782704A1 (fr) | 2011-06-09 |
| FR2953520B1 (fr) | 2011-11-25 |
| MX2012006421A (es) | 2012-10-09 |
| JO3098B1 (ar) | 2017-03-15 |
| IL220060A (en) | 2015-05-31 |
| KR101696959B1 (ko) | 2017-01-16 |
| CL2012001461A1 (es) | 2012-10-12 |
| AU2010326429A1 (en) | 2012-06-21 |
| AU2010326429B2 (en) | 2016-07-14 |
| SG181138A1 (en) | 2012-07-30 |
| TWI481606B (zh) | 2015-04-21 |
| TW201129564A (en) | 2011-09-01 |
| JP5738310B2 (ja) | 2015-06-24 |
| EA201290520A1 (ru) | 2013-01-30 |
| HK1169984A1 (en) | 2013-02-15 |
| AR079250A1 (es) | 2012-01-04 |
| CO6551713A2 (es) | 2012-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101696959B1 (ko) | 디페닐-피라졸로피리딘 유도체, 그의 제조법, 및 핵 수용체 ｎｏｔ 조절제로서의 그의 용도 | |
| JP5336378B2 (ja) | ２−アリール−６−フェニルイミダゾ［１，２−α］ピリジン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用 | |
| RU2441003C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-α]ПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ | |
| JP6770580B2 (ja) | ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体およびその利用 | |
| AU2015323380B2 (en) | Methyl-and trifluoromethyl-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof | |
| US10336748B2 (en) | Methyoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof | |
| JP5616453B2 (ja) | ５−フェニルピラゾロピリジン誘導体、これの調製および治療的使用 | |
| JP2011508758A (ja) | Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 | |
| JP5616452B2 (ja) | ５−フェニル−ピラゾロピリジンのアセチレン系誘導体、これの調製および治療的使用 | |
| WO2022241175A1 (en) | Substituted heterocyclic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |