JP2015534967A - ニロチニブと選択された共結晶体を含有する多成分結晶系 - Google Patents

ニロチニブと選択された共結晶体を含有する多成分結晶系 Download PDF

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Abstract

本発明は、ニロチニブと、共結晶形成体としてカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド又はスルホン酸とを含む結晶性材料に、及び該材料を含有する医薬組成物に関する。本発明は、前記結晶性材料の製造方法に、及びチロシンキナーゼ阻害が有益である病状を治療するために前記結晶性材料を使用する方法にも関する。

Description

本発明は、結晶性材料に、有利には、ニロチニブ又は特にニロチニブのハロゲン化水素塩と、共結晶形成体として作用する第二の成分としてカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド又はスルホン酸とを含有する多成分分子結晶（共結晶）を含む、又は該多成分分子結晶からなる結晶性材料に関する。本発明は、さらに、前記材料を含有する医薬組成物に関する。本発明は、前記結晶性材料及び多成分分子結晶の製造方法にも関する。本発明は、前記結晶性材料又は多成分分子結晶を使用して、病気の状態を治療するための方法にも関し、その際、チロシンキナーゼ阻害が有利である。
本発明のさらなる態様及び利点は、実施例及び図面を含む以下の記載から、並びに開示された特許請求の範囲から明らかになる。
活性物質である“ニロチニブのハロゲン化水素塩”は、特に式（１）：
Figure 2015534967
 において示されている４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミドの別名である、ニロチニブのハロゲン化水素塩の形である。
ニロチニブは、塩酸塩一水和物塩の形で、キナーゼＢＣＲ−ＡＢＬ、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ８、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＰＤＧＦＲＢ、ＭＡＰＫ１１及びＺＡＫを選択的に阻害するチロシンキナーゼ阻害剤として作用することが公知である。それは、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）の治療のために有用であり、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）（欧州、オーストラリア、ラテンアメリカ、ＵＳＡ）として市販されている。ニロチニブは、種々の多形相を有してよい。
物質及び種々の異なる多形型、例えば水和物型Ａ及び水和物型Ｂとしてのニロチニブは、既に公知である。
ＷＯ ２０１１／１６３２２２号Ａ１は、ニロチニブ塩及びそれらの結晶形の製造を開示している。次の塩が記載されている：ニロチニブＨＣｌ、ニロチニブフマレート、ニロチニブ２−クロロマンデレート、ニロチニブスクシネート、ニロチニブアジペート、ニロチニブＬ−タータレート、ニロチニブグルタレート、ニロチニブｐ−トルエンスルホネート、ニロチニブカンファースルホネート、ニロチニブグルタメート、ニロチニブパルミテート、ニロチニブキネート、ニロチニブシトレート、ニロチニブマレエート、ニロチニブアセテート、ニロチニブＬ−マレート、ニロチニブＬ−アスパルテート、ニロチニブホルメート、ニロチニブヒドロブロミド、ニロチニブオキサレート及びニロチニブマロネート。
ＷＯ ２０１１／０８６５４１号Ａ１は、ニロチニブ一塩酸塩一水和物塩、並びに該塩の製造方法、該塩を含有する医薬組成物及び該塩を使用した治療方法を開示している。
ＷＯ ２０１０／０８１４４３号Ａ２は、あるチロシンキナーゼ阻害剤又はそれらの塩と、あるコフォーマー、例えばアルギン酸との錯体、並びに該錯体の製造方法、該錯体を含有する医薬組成物及び該錯体を使用した治療方法を開示している。
ＷＯ ２０１０／０５４０５６号Ａ２は、ニロチニブ塩酸塩のいくつかの結晶形を記載している。
ＷＯ ２００７／０１５８７１号Ａ１は、ニロチニブ塩及びそれらの結晶形の製造を開示している。前記塩は、ニロチニブと１つの酸との混合物であり、その際、前記酸は、塩酸、リン酸、硫酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、マロン酸、マレイン酸及び酒石酸からなる群から選択される。
ＷＯ ２００７／０１５８７０号Ａ２は、ニロチニブ遊離塩基及びそれらの塩の結晶形、並びにかかる塩の製造を開示している。
ＵＳ ７，１６９，７９１号Ｂ２は、いくつかのチロシンキナーゼ阻害剤を開示している。他の化合物の中でニロチニブが記載されている。
公知のニロチニブの種々の多形相（固形）があるにもかかわらず、十分に多様な結晶性材料のためのニロチニブの（他の）結晶相について、製造を最適化し、吸湿挙動、溶解速度、調製物及び生物学的効率を改良する必要がある。従って、本発明の第一の目的は、著しく改良された物理化学的特性を示すニロチニブの新たな結晶形を開発することである。
発明の概要：
本発明は、特に、ニロチニブの新規の結晶形の種類、すなわち、ニロチニブ又は特にニロチニブのハロゲン化水素塩及び選択された共結晶形成体を含有する結晶性材料、並びにそれらの製造方法を提供する。前記結晶形は、活性化合物の製造又は形成を助けてよく、かつ承認のために要求される純度及び均一性を達成することを助けてよい、改良された物理学的特性及び／又は生物学的特性を示す。前記結晶形は、改良された薬理学的特性、例えば改良された生物学的利用能及び／又は吸湿挙動を示してよく、従って、改良された医薬品を調整し設計する可能性を高める。さらなる利点は、いくつかの実施例を含む以下の記載から明らかとなる。
発明の詳細な説明：
本発明の第一の目的は、同一の結晶相内で、
（ａ）ニロチニブ、ニロチニブのハロゲン化水素塩、又はニロチニブとニロチニブのハロゲン化水素塩との混合物と、
（ｂ）カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、又はスルホン酸と
を含むか、又は前記（ａ）と（ｂ）とからなる結晶性材料によって達せられる。
典型的に、本発明は、同一の結晶相内で、
（ａ）ニロチニブのハロゲン化水素塩と、
（ｂ）カルボン酸と
を含むか、前記（ａ）と（ｂ）とからなる結晶性材料を、有利には多成分分子結晶の形で提供する。場合により、さらなる成分として、（ｃ）水（及び／又は（他の）溶媒）を含んでよい。
本発明による結晶性材料は、（ｉ）ニロチニブのハロゲン化水素塩がニロチニブの一ハロゲン化水素塩であるか、又は（ｉｉ）ニロチニブのハロゲン化水素塩がニロチニブの塩酸塩、特にニロチニブの一塩酸塩である結晶性材料が特に好ましい。
成分（ｂ）は、有利にはカルボン酸、有利には１，２−ジカルボン酸又はヒドロキシ安息香酸、より有利にはフマル酸、マレイン酸及びコハク酸からなる群から選択される１，２−ジカルボン酸、又はゲンチジン酸及び没食子酸からなる群から選択されるヒドロキシ安息香酸である。
カルボン酸がジカルボン酸であり、特にジカルボン酸が１，２−ジカルボン酸である、本発明による結晶性材料も好ましい。さらに、カルボン酸が、ゲンチジン酸及び没食子酸からなる群から選択されるヒドロキシ安息香酸である、本発明による結晶性材料が好ましい。
特に製剤学的に興味深いものは、成分（ｂ）として、イソニコチンアミド、没食子酸メチルエステル及びナフタレンジスルホン酸から選択される化合物を含む共結晶である。
新規の共結晶相（有利には多成分分子結晶の形での結晶性材料）は、吸湿性に関する有利な特徴を呈し、すなわち、該特徴は、公知の一塩酸塩の形よりも高い相対湿度条件で、水の取り込みの傾向がより少ない。次の第１表は、相対湿度が、適用した測定プログラムに従って０〜９５％まで変化する場合の、ニロチニブ一塩酸塩−フマル酸共結晶及びニロチニブ塩酸塩形Ａ及びＢについての含水率の変化を挙げている（図４を参照）。
Figure 2015534967
 第１表：ニロチニブ塩酸塩とフマル酸との新規の共結晶の含水率変化と比較した、ニロチニブ一塩酸塩二水和物形Ａ及びニロチニブ一塩酸塩一水和物形Ｂの含水率変化（水の取り込み）。
本発明の共結晶システム（有利には多成分分子結晶の形での結晶性材料）の最も重要な利点は、例えばニロチニブ一塩酸塩二水和物形Ａ及びニロチニブ一塩酸塩一水和物形Ｂ（これらは文献から既に公知である）の水溶性と比較して高められた水溶性であり、これらは、本発明による結晶性材料の水溶性と同一条件下で及び同一のプロトコルに従って測定されている（以下に記載される）。
より可溶性のニロチニブ一塩酸塩一水和物形Ｂの水溶性の測定は、２５℃で１ｍｌあたり０．０７４ｍｇ（０．０７４ｍｇ／ｍＬ）の水溶性をもたらした。しかしながら、得られた非常に低い溶解性レベルでの溶解性測定についての実験誤差の可能性を考慮した場合でさえ、本発明による結晶性材料は、ニロチニブの一塩酸塩一水和物形Ｂの溶解性よりも、少なくとも２．２〜５．７大きい要因である水溶性を示す（第２表を参照）。ニロチニブ一塩酸塩二水和物形Ａは、一水和物形Ｂよりも低い溶解性である（第２表を参照）。
Figure 2015534967
 第２表：本発明による新規の共結晶の水溶性と比較した、ニロチニブ一塩酸塩二水和物形Ａ及びニロチニブ一塩酸塩一水和物形Ｂの水溶性（遊離薬剤の有効な溶解性に修正）；平衡時間の２時間後に測定。
本発明の実験において見出されるように、本発明による結晶性材料は、成分（ｂ）が、フマル酸、マレイン酸、コハク酸及びゲンチジン酸からなる群から選択されるカルボン酸である場合に、特に改良された特性を示す（特に水溶性が改良される）。溶解性及び吸湿挙動の双方が実質的に改良されたことは、フマル酸共結晶の非常に驚くべき有利な特徴である。従って、カルボン酸がフマル酸、マレイン酸及びコハク酸からなる群から選択される化合物であるか、又はカルボン酸がゲンチジン酸である、本発明による結晶性材料が特に好ましい。
（ａ）ニロチニブのハロゲン化水素塩と、成分（ｂ）とのモル比は、有利には、約２：１〜約１：２の範囲、有利には約１：１、又は約２：１である。本記載内容における“約”の用語は、典型的に１０％までの範囲での得られた比からの偏差を導いてよい、モル比における小さい偏差をいう。特に、前記モル比は、（ａ）ニロチニブのハロゲン化水素塩（特にニロチニブの塩酸塩）及び（ｂ）フマル酸、又は（ａ）ニロチニブのハロゲン化水素塩（特にニロチニブの塩酸塩）及び（ｂ）コハク酸について、有利には約１：１（例えば０．９：１〜１．１：１）であり、（ａ）ニロチニブのハロゲン化水素塩（特にニロチニブの塩酸塩）及び（ｂ）マレイン酸については、約２：１（すなわち２．２：１〜１．８：１）である。同様に、本発明の組成物は、生成物におけるニロチニブのハロゲン化水素塩が、１．１：１〜０．９：１、特に１．１：１〜１：１の範囲でニロチニブ：ハロゲン化水素（特に塩化水素）の最終モル比を示すことをもたらしてよい、ニロチニブとハロゲン化水素（特に塩化水素）との１：１のモル比からの偏差を示してよい。
結晶形が、無水物又は水和物（例えば一水和物、二水和物、セスキ水和物、半水和物）である、本発明による結晶性材料も好ましい。特に、（ｉ）（ａ）ニロチニブのハロゲン化水素塩（特にニロチニブの塩酸塩）及び（ｂ）フマル酸、又は（ｉｉ）（ａ）ニロチニブのハロゲン化水素塩（特にニロチニブの塩酸塩）及び（ｂ）マレイン酸を含有する結晶性材料が無水物形として好ましく、かつ（ａ）ニロチニブのハロゲン化水素塩（特にニロチニブの塩酸塩）及び（ｂ）コハク酸を含有する結晶性材料が水和物形として好ましい。
有利には、結晶性材料は、
Ａ）同一の結晶相内で
（ａ）ニロチニブの塩酸塩、及び
（ｂ）フマル酸
を含有する多成分分子結晶、特に
Ｂ）実質的に
（ａ）ニロチニブの塩酸塩、及び
（ｂ）フマル酸
からなる、約１：０．５〜約１：１．５の範囲でモル比［（ａ）：（ｂ）］を有するＡ）で定義した無水物結晶形、
Ｃ）同一の結晶相内で、
（ａ）ニロチニブの塩酸塩、及び
（ｂ）マレイン酸
を含有する多成分分子結晶、特に
Ｄ）実質的に
（ａ）ニロチニブの塩酸塩、及び
（ｂ）マレイン酸
からなる、約１：０．４〜約１：１．５の範囲でモル比［（ａ）：（ｂ）］を有するＣ）で定義した無水物結晶形、
Ｅ）同一の結晶相内で、
（ａ）ニロチニブの塩酸塩、及び
（ｂ）コハク酸
を含有する多成分分子結晶、特に
Ｆ）実質的に、
（ａ）ニロチニブの塩酸塩、
（ｂ）コハク酸、及び
（ｃ）水
からなる、約１：０．５〜１．５：０．５〜２のモル比［（ａ）：（ｂ）：（ｃ）］を有するＥ）で定義した結晶形、
Ｇ）実質的に、
（ａ）ニロチニブの塩酸塩、及び
（ｂ）ゲンチジン酸
からなる、約１：０．５〜１．５のモル比［（ａ）：（ｂ）］を有する結晶形、
Ｈ）実質的に、
（ａ）ニロチニブの塩酸塩、
（ｂ）ゲンチジン酸、及び
（ｃ）水
からなる、約１：０．５〜１．５：１〜２のモル比［（ａ）：（ｂ）：（ｃ）］を有する結晶形、
Ｉ）実質的に、
（ａ）ニロチニブの塩酸塩、及び
（ｂ）イソニコチンアミド
からなる、約１：０．５〜１のモル比［（ａ）：（ｂ）］を有する結晶形、
Ｊ）実質的に、
（ａ）ニロチニブの塩酸塩、及び
（ｂ）没食子酸メチルエステル
からなる、約１：０．５〜１のモル比［（ａ）：（ｂ）］を有する結晶形、並びに
Ｋ）実質的に、
（ａ）ニロチニブ及び／又はニロチニブの塩酸塩、
（ｂ）ナフタレンジスルホン酸、及び場合により
（ｃ）水
からなる、約１：０．５〜１：０〜１．５のモル比［（ａ）：（ｂ）：（ｃ）］を有する結晶形
を含むか、またはそれらである。
前記結晶型におけるニロチニブの塩酸塩として特に好ましいのは、一塩酸塩である。
既に前記したように、モル比の記載内容における“約”の用語は、典型的に１０％までの範囲での得られた比からの偏差を導いてよい、モル比における小さい偏差をいう。
本記載内容における“実質的に”の用語は、前記成分（ａ）、（ｂ）及び適宜（ｃ）に加えて、多成分分子結晶の注意深い精製後でさえも避けることのできない少量の不純物が（例えば、多成分分子結晶の総質量に対して、有利には、２質量％未満、より有利には１質量％未満の総量で）存在してよいことを意味する。
結晶性材料の好ましい一実施態様において、（ａ）ニロチニブの塩酸塩及び（ｂ）フマル酸は、同一の結晶相で存在し、すなわち、共結晶を形成する。本発明によるかかる結晶性材料及び／又は本発明によるかかる多成分分子結晶は、有利には、ｄ値（Å）で表される次の特徴的なピークを示す（すなわち次のｄ値を（少なくとも）示す）Ｘ線粉末回折パターンを示すことにより特徴付けられる：１３．６、７．１、５．６８、４．８４、４．６７、４．５７、３．８７、３．６９、３．３９、３．３６、３．３１、及び３．１６、有利には１３．６、７．１、７．０、５．６８、５．６１、４．８４、４．８１、４．６７、４．５７、４．４７、４．３２、４．２１、３．９８、３．８７、３．６９、３．４９、３．３９、３．３６、３．３１、３．２８、３．２４、３．２１、３．１６、及び３．０９。
回折計により測定した値°２θの実験誤差は、約±０．１°〜±０．２°である。ｄ値の実験誤差は、角度２θに依存し、かつ得られた最後の桁について約±０．２、例えば７．１±０．２又は５．６８±０．０２である。
本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶は、有利には、以下の表において示すｄ値（Å）で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを示す：
Figure 2015534967
Figure 2015534967
ここで及び以下で、括弧内の省略は、（ｖｓ）＝非常に強い強度、（ｓ）＝強い強度、（ｍ）＝中程度の強度、（ｗ）＝弱い強度、を意味する。
実質的に図１において示される特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを有する本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶が特に好ましい。
結晶性材料の（代わりの）好ましい一実施態様において、（ａ）ニロチニブの塩酸塩及び（ｂ）マレイン酸は、同一の結晶相で存在し、すなわち、共結晶を形成する。本発明によるかかる結晶性材料及び／又は本発明によるかかる多成分分子結晶は、有利には、ｄ値（Å）で表される次の特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを示すことにより特徴付けられる：１７．２、１５．８、１０．８、９．１、７．３、５．８９、３．６６、及び３．６０、有利には１７．２、１５．８、１０．８、９．１、８．７、７．３、５．８９、５．７５、５．４０、５．２２、３．６６、及び３．６０。
以下の表において示すｄ値（Å）で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを示す本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶が特に好ましい：
Figure 2015534967
ここで及び以下で、括弧内の省略は、（ｖｓ）＝非常に強い強度、（ｓ）＝強い強度、（ｍ）＝中程度の強度、（ｗ）＝弱い強度、（ｖｗ）＝非常に弱い強度、を意味する。
結晶性材料の好ましいさらなる（代わりの）一実施態様において、（ａ）ニロチニブの塩酸塩及び（ｂ）マレイン酸は、同一の結晶相で存在し、すなわち、共結晶を形成する。本発明によるかかる結晶性材料及び／又は本発明によるかかる多成分分子結晶は、有利には、ｄ値（Å）で表される次の特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを示すことにより特徴付けられる：１６．６、１５．７、１３．０、１０．７、９．２、８．７、７．３、６．０、５．８３、５．３９、５．２２、３．９２、３．６５、３．５３、３．５１、３．４４及び３．４０。
以下の表において示すｄ値（Å）で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを示す本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶が特に好ましい：
Figure 2015534967
Figure 2015534967
実質的に図２において示される特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶が特に好ましい。
結晶性材料の（代わりの）好ましい一実施態様において、（ａ）ニロチニブの塩酸塩及び（ｂ）コハク酸は、同一の結晶相で存在し、すなわち、共結晶を形成する。本発明によるかかる結晶性材料及び／又は本発明によるかかる多成分分子結晶は、有利には、ｄ値（Å）で表される次の特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを示すことにより特徴付けられる：２１．１、３．５６、３．４５、及び３．３６、有利には２１．１、１０．４、３．７７、３．６８、３．５６、３．４５、及び３．３６、又は１０．３、４．５８、３．５２及び３．３５。
本発明による好ましい結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶は、有利には、以下の表において示すｄ値（Å）で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを示す：
Figure 2015534967
ここで及び以下で、括弧内の省略は、（ｖｓ）＝非常に強い強度、（ｓ）＝強い強度、（ｍ）＝中程度の強度、（ｗ）＝弱い強度、（ｖｗ）＝非常に弱い強度、を意味する。
実質的に図３において示される特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶が特に好ましい。
結晶性材料のさらなる好ましい一実施態様において、（ａ）ニロチニブの塩酸塩及び（ｂ）ゲンチジン酸は、同一の結晶相で存在し、すなわち、共結晶を形成する。本発明によるかかる結晶性材料及び／又は本発明によるかかる多成分分子結晶は、ｄ値（Å）で表される特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる：
Ａ）１６．２、１０．１、３．４５、３．３３、及び３．３１（本明細書においてニロチニブ塩酸塩ゲンチジン酸共結晶形Ａと呼ぶ）；又は
Ｂ）１６．１、１０．１、７．３、６．０、５．６０、３．５８、３．４２、３．３１、３．２８及び３．２５（本明細書においてニロチニブ塩酸塩ゲンチジン酸共結晶形Ｂと呼ぶ）；又は
Ｃ）１０．１、７．７、５．９３、５．０２、３．６０、及び３．５５（本明細書においてニロチニブ塩酸塩ゲンチジン酸共結晶形Ｃと呼ぶ）；又は
Ｄ）１６．３、１０．２、６．１、５．６８、３．６２、３．５８、３．４６、３．３５、３．３２及び３．２９（本明細書においてニロチニブ塩酸塩ゲンチジン酸共結晶形Ｄと呼ぶ）；又は
Ｅ）１６．２、１５．８、９．９、３．４１、及び３．２９（本明細書においてニロチニブ塩酸塩ゲンチジン酸共結晶形Ｅと呼ぶ）；
特に、前記共結晶の中で、以下、
１６．２、１０．１、７．４、６．１、５．５９、４．６１、３．６１、３．４５、３．３３、３．３１及び３．２７（本明細書においてニロチニブ塩酸塩ゲンチジン酸共結晶形Ａと呼ぶ）；又は
１６．２、１５．８、９．９、７．１、５．９７、５．５３、４．７６、３．５８、３．５３、３．４１、３．２９及び３．２３（本明細書においてニロチニブ塩酸塩ゲンチジン酸共結晶形Ｅと呼ぶ）
の特徴的なピーク（ｄ値；Åで表される）を示すものが好ましい。
成分（ｂ）がカルボン酸アミド又はカルボン酸エステル、特にイソニコチンアミド又は没食子酸メチルエステルであり、かつ成分（ａ）と成分（ｂ）とのモル比が、約２：１〜約１：１、有利には約３：２である、本発明による結晶性材料も好ましい。
この実施態様の例は、成分（ｂ）がイソニコチンアミドであり、かつｄ値（Å）：１３．６、１２．４、６．２、３．６５、３．５４、３．４８及び３．３８（本明細書においてニロチニブ塩酸塩イソニコチンアミド共結晶と呼ぶ）で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを示すことにより特徴付けられる、本発明による結晶性材料である。
この実施態様の他の例は、成分（ｂ）が没食子酸メチルエステルであり、かつｄ値（Å）：１７．２、１５．０、１２．３、１１．５、８．０、６．８、５．６６、５．５１及び３．４６（本明細書においてニロチニブ塩酸塩没食子酸メチルエステル共結晶と呼ぶ）で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを示すことにより特徴付けられる、本発明による結晶性材料である。
結晶性材料のさらなる好ましい一実施態様において、成分（ａ）はニロチニブ遊離塩基、ニロチニブ塩酸塩、又は前記遊離塩基と前記塩酸塩の混合物であり、かつ成分（ｂ）が１，５−ナフタレンジスルホン酸であり、共結晶が、以下のｄ値（Å）で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを示すことにより特徴付けられる：
ａ）１０．０、９．４、９．２、７．７、５．９５、４．８３、４．６９、３．５３、３．５０、及び３．３５（本明細書においてニロチニブナフタレンジスルホン酸共結晶形１と呼ぶ）
ｂ）１８．４、９．９、８．３、７．８、６．１、５．８６、４．８５、４．６３、４．４２、４．２９、４．１０、３．８７、及び３．６８（本明細書においてニロチニブナフタレンジスルホン酸共結晶形２と呼ぶ）
ｃ）１６．６、５．７８、３．５２、３．４６、及び３．４０（本明細書においてニロチニブナフタレンジスルホン酸共結晶形３と呼ぶ）
ｄ）１２．０、７．９、６．８、６．６、５．５０、５．２０、４．７４、４．６３、３．７６、３．６８、及び３．４８（本明細書においてニロチニブナフタレンジスルホン酸共結晶形４と呼ぶ）
ｅ）１２．０、７．９、７．７、６．８、６．０、５．１７、４．７２、４．６５、３．７２及び３．５１（本明細書においてニロチニブナフタレンジスルホネート形５と呼ぶ）
ｆ）１２．０、６．８、５．２０、３．７６及び３．６９（本明細書においてニロチニブナフタレンジスルホネート形６と呼ぶ）。
従って、本発明の好ましい一実施態様は、有利には、実質的に
（ａ）ニロチニブ、ニロチニブのハロゲン化水素塩、又はニロチニブとニロチニブのハロゲン化水素塩との混合物と、
（ｂ）フマル酸、マレイン酸、コハク酸、ゲンチジン酸、イソニコチンアミド、没食子酸メチルエステル、又は１，５−ナフタレンジスルホン酸と、場合により
（ｃ）ニロチニブ１ｍｏｌあたり２．５ｍｏｌまでの水と
からなる結晶性材料を含む。
本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶は、病気状態を治療するために使用されてよく、その際チロシンキナーゼ阻害が有益である。
従って、本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶は、ヒト又は動物の体の治療における使用のために好ましい。
有利には慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）の治療のための、より有利には、薬剤耐性慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）の治療のための、及び／又はチロシンキナーゼ阻害のための薬剤（又はそれらの一部）として使用するための、本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶も好ましい。
本発明は、さらに、本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶を含む組成物の効果量を（それらを必要とするヒトに）投与することを含む、病気、有利にはＣＭＬを治療するための方法に関する。
本発明の他の態様は、
（ｉ）ニロチニブ、ハロゲン化水素（有利には塩化水素）、及びカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、又はスルホン酸（有利にはフマル酸、マレイン酸、コハク酸、ゲンチジン酸）を製造又は提供する工程、並びに
（ｉｉ）工程（ｉ）において製造又は提供された全ての成分を混合する工程
を含む、本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶を製造するための方法に関する。
好ましい方法において、工程（ｉ）において製造又は提供された１種、２種又は全ての成分は、適した溶媒中で溶解される。使用してよい適した溶媒は、典型的に、室温で少なくとも１０％の水混和性を有する有機溶媒、又は水と極性有機溶媒との混合物であり、特にメタノールが好ましい。かかる溶液は有利には濃縮した溶液である。工程（ｉｉ）において得られる混合物におけるニロチニブの濃度は、有利には、（水を含む）溶媒の０．１〜約３００ｍｇ／ｍｌ、より有利には１０〜１００ｍｇ／ｍｌの範囲にある。
さらに、本発明による好ましい方法は、（ｉｉｉ）沈殿物を分離する工程及び／又は溶媒を蒸発する工程（乾燥する工程）を含む。
前記方法は、有利には２０〜１００℃、有利には２０〜８０℃の温度範囲で実施する。好ましい方法において、工程（ｉ）及び（ｉｉ）を、２０〜８０℃の範囲の温度で実施し、又は特にニロチニブを工程（ｉ）において固体として製造又は提供する場合に、混合物を、前記範囲の温度に、例えば約８０℃に加熱して、溶液を形成する。そして調節された溶液を、有利には、工程（ｉｉｉ）の前に冷却する。
前記の又は前記方法において製造される本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶を、以前に公知のニロチニブの他の形成体と同様の方法で医薬組成物中で使用してよい。
本発明の他の目的は、本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶含む医薬組成物である。
本発明による好ましい医薬組成物は、さらに、１つ、２つ又は３つ以上の製剤学的に認容性のキャリヤー、成分又は希釈剤を含む。
本発明による医薬組成物中で含まれる本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶の量は、実質的に制限されないが、しかし、投与量は病気を治療、改善又は抑制するために十分であるべきである。
本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶の量は、実質的に、調整物のタイプ及び投与時間中に所望される投与量に依存する。経口調整物における量は、０．１〜８００ｍｇ、有利には１００〜６００ｍｇ、及びより有利には３００〜５００ｍｇであってよい。
本発明による好ましい医薬組成物は、チロシンキナーゼを阻害する必要性と関連する慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）の治療において特に有用である。
以下に挙げる本発明の医薬組成物が好ましい。
カルボン酸がフマル酸であり、かつ１３．６、７．１、５．６８、４．８４、４．６７、４．５７、３．８７、３．６９、３．３９、３．３６、３．３１、及び３．１６から選択されるｄ値（Å）で表されるＸ線粉末ディフラクトグラムにおいて少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴付けられる医薬組成物、又は
カルボン酸がマレイン酸であり、かつ１７．２、１５．８、１０．８、９．１、７．３、５．８９、３．６６、及び３．６０から選択されるｄ値（Å）で表されるＸ線粉末ディフラクトグラムにおいて少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴付けられる医薬組成物、又は
カルボン酸がマレイン酸であり、かつ１６．６、１５．７、１３．０、１０．７、９．２、８．７、７．３、６．０、５．８３、５．３９、５．２２、３．９２、３．６５、３．５３、３．５１、３．４４及び３．４０から選択されるｄ値（Å）で表されるＸ線粉末ディフラクトグラムにおいて少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴付けられる医薬組成物、又は
カルボン酸がマレイン酸であり、かつ１０．８、９．２、５．４、５．２２、３．９３、３．６６、３．５４、３．５１、及び３．４５から選択されるｄ値（Å）で表されるＸ線粉末ディフラクトグラムにおいて少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴付けられる医薬組成物、又は
カルボン酸がコハク酸であり、かつ２１．１、３．５６、３．４５及び３．３６、又は１０．３、４．５８、３．５２及び３．３５から選択されるｄ値（Å）で表されるＸ線粉末ディフラクトグラムにおいて少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴付けられる医薬組成物、又は
カルボン酸がゲンチジン酸であり、かつ１６．２、１０．１、３．４５、３．３３及び３．３１から選択されるｄ値（Å）で表されるＸ線粉末ディフラクトグラムにおいて少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴付けられる医薬組成物、又は
カルボン酸がゲンチジン酸であり、かつ１６．２、１５．８、９．９、３．４１及び３．２９から選択されるｄ値（Å）で表されるＸ線粉末ディフラクトグラムにおいて少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴付けられる医薬組成物。
本発明の医薬組成物は、場合によりニロチニブの他の形及び／又は他の活性成分の混合物であってよい。さらに、本発明の医薬組成物は、不活性成分、例えば希釈剤、キャリヤー、充填剤、バルク剤、バインダー、崩壊剤、崩壊阻害剤、吸収促進剤、湿潤剤、潤滑剤、滑剤、界面活性剤、着香料等を含んでよい。
経口調整物は、固体調整物、例えばカプセル、錠剤、ピル及びトローチ、又は液体調整物、例えば水性懸濁液、エリキシル剤及びシロップであってよい。固体調整物及び液体調整物は、液体又は固体食品中への存在する固体形の導入も含む。
本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶は、粉末（微細化粒子）、顆粒、懸濁液又は溶液として直接使用されてよく、又は本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶は、成分を混合し場合によりそれらを微細化し、そして例えば固い又は柔らかいゼラチン、圧縮錠剤、ピル又はトローチから構成され、又はそれらを懸濁液、エリキシル剤及びシロップのためのキャリヤー中で懸濁又は溶解させたカプセルを充填することで他の製剤学的に認容性の成分と一緒に合してよい。コーティングを圧縮後に適用してピルを形成してよい。
適した製剤学的に認容性の成分は、種々のタイプの調整物についてよく知られており、かつ例えばバインダー（例えば天然ポリマー又は合成ポリマー）、付形剤、潤滑剤、界面活性剤、甘味料、着香料、コーティング材料、保存料、染料、シックナー、アジュバント、抗菌剤、及び種々の調合物のタイプのためのキャリヤーであってよい。
バインダーの例は、トラガカントゴム、アカシア、デンプン、ゼラチン、及び生分解性ポリマー、例えばジカルボン酸、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコール及び／又は脂肪族ヒドロキシカルボン酸のホモポリエステル又はコポリエステル、ジカルボン酸、アルキレンジアミン及び／又は脂肪族アミノカルボン酸のホモポリアミド又はコポリアミド、対応するポリエステル−ポリアミド−コポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン及びポリカーボネートである。生分解性ポリマーは、直鎖又は分岐鎖又は架橋していてよい。特定の例は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、及びポリ−ｄ，ｌ−ラクチド／グリコリドである。ポリマーについての他の例は、水溶性ポリマー、例えばポリオキサアルキレン（ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレン及びそれらの混合ポリマー）、ポリアクリルアミド及びヒドロキシアルキル化ポリアクリルアミド、ポリマレイン酸及びそれらのエステル又はアミド、ポリアクリル酸及びそれらのエステル又はアミド、ポリビニルアルコール及びそれらのエステル又はエーテル、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピロリドン、並びに天然ポリマー、例えばキトサン、カラゲナン又はヒアルロン酸である。
付形剤の例は、リン酸塩、例えばリン酸二カルシウムである。
潤滑剤の例は、天然油又は合成油、脂肪、ロウ、又は脂肪酸塩、例えばステアリン酸マグネシウムである。
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性、又は中性であってよい。界面活性剤の例は、レシチン、リン脂質、オクチルスルフェート、デシルスルフェート、ドデシルスルフェート、テトラデシルスルフェート、ヘキサデシルスルフェート及びオクタデシルスルフェート、オレイン酸Ｎａ又はカプリン酸Ｎａ、１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸、例えば１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸及び１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、並びにタウロコール酸及びタウロデオキシコール酸、胆汁酸及びそれらの塩、例えばコール酸、デオキシコール酸及びグリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム又はラウリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コカミドプロピルベタイン及びラウリルベタイン、脂肪アルコール、コレステロール、グリセロールモノステアレート又はグリセロールジステアレート、グリセロールモノオレエート又はグリセロールジオレエート、グリセロールモノジパルミテート又はグリセロールジパルミテート、並びにポリオキシエチレンステアレートである。
甘味料の例は、スクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテームである。
着香料の例は、ペパーミント、冬緑油又はフルーツフレーバー、例えばチェリー又はオレンジフレーバーである。
コーティング材料の例は、ゼラチン、ロウ、シェラック、糖又は生分解性ポリマーである。
保存料の例は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール、フェノール及びチメロサールである。
アジュバントの例はフレグランスである。
シックナーの例は、合成ポリマー、脂肪酸及び脂肪酸塩及び脂肪エステル、並びに脂肪アルコールである。
液体キャリヤーの例は、水、アルコール、例えばエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及び油である。固体キャリヤーの例は、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等である。
本発明による調整物は、等張剤、例えば糖、緩衝液又は塩化ナトリウムを含んでもよい。
コロイド状二酸化ケイ素を、滑剤、キャリヤー、乾燥剤として使用するために含んでよい。クロスポビドンを崩壊剤として使用するために含んでよい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースをバインダーとして使用するために含んでよい。ステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として使用するために含んでよい。微結晶セルロースをキャリヤーとして使用するために含んでよい。
希釈剤は、固体医薬組成物のバルクを増加し、前記組成物を含有する医薬投与形を容易に患者及び介護者にもたらすことができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば、微結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、微細セルロース、ラクトース、デンプン、α化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸水素カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、又はタルクを含む。
医薬組成物における使用のためのキャリヤーは、制限されずに、ラクトース、白糖、塩化ナトリウムグルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、又はケイ酸を含んでよい。
バインダーは、圧縮後に活性成分及び他の付形剤を共に結合するのを助ける。固体医薬組成物のためのバインダーは、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えばｃａｒｂｏｐｏｌ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーゴム、水素化野菜油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、Ｐｌａｓｄｏｎｅ、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、又はデンプンを含む。
崩壊剤は溶解を高めることができる。崩壊剤は、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、グアーゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ）及びデンプンを含む。
崩壊阻害剤は、制限されずに、白糖、ステアリン、ココナッツバター、水素化油等を含んでよい。吸収阻害剤は、制限されずに、第四級アンモニア塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等を含んでよい。湿潤剤は、制限されずに、グリセリン、デンプン等を含んでよい。吸着剤は、制限されずに、デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等を含んでよい。
潤滑剤は、接着を低減し、打錠中にパンチ又はダイから生成物を容易に離すために組成物に添加されうる。潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グルセリルモノステアリレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化ヒマシ油、水素化野菜油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を含む。滑剤を、圧縮していない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与の正確さを改良するために添加してよい。
滑剤として機能してよい付形剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク及び第三リン酸カルシウムを含む。着香料及びフレーバー増強剤は、患者により受け入れられる投与形にする。本発明の組成物中で含まれてよい医薬生成物のための一般の着香料及びフレーバー増強剤は、例えば、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を含む。
錠剤を、さらに、一般に公知のコーティング材料で被覆してよく、例えば糖で被覆した錠剤、ゼラチンフィルムで被覆した錠剤、腸溶性コーティングで被覆した錠剤、フィルムで被覆した錠剤、二重層錠剤、及び多層錠剤である。
カプセルは、例えばゼラチンから製造したシェルで被覆されてもよく、及び場合により可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、並びに不透明剤又は着色剤を含む。
固体及び液体組成物を、任意の製剤学的に認容性の着色剤を使用して染色して、それらの外観を改良し、かつ／又は生成物及び単位投与レベルの患者認識を容易にすることもできる。
本発明の液体医薬組成物において、本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶を、液体キャリヤー、例えば水、野菜油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリン中で溶解又は懸濁されてよい他の固体成分と一緒に懸濁する。
懸濁液中で、本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶は、その結晶形を維持している。液体医薬組成物は、均一に組成物中に、他の液体キャリヤー中で溶解しない活性成分又は他の付形剤を分散するために乳化剤を含んでよい。本発明の液体医薬組成物において有用であってよい乳化剤は、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを含む。
本発明の液体医薬組成物は、生成物の食感を改良し、及び／又は消化管の内側を被覆するために粘度増強剤を含んでもよい。かかる粘度増強剤は、例えば、アカシア、アルギニン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプントラガント及びキサンタンゴムを含む。
甘味料、例えばソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖を添加して、味を改良してよい。
保存料及びキレート剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸を安全なレベルで添加して、貯蔵安定性を改良してよい。
本発明による液体医薬組成物は、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムを含んでもよい。
付形剤の選択及び使用量は、当業者に公知の標準方法及び参考資料を考慮して、経験を積んだ調合物の科学者により容易に決定されてよい。
錠剤化又はカプセル収納のための組成物は、湿式造粒法により製造されてよい。湿式造粒法において、粉末形でのいくつかの又は全ての活性成分及び付形剤を混和し、そしてさらに、粉末を顆粒中に凝集させる液体、典型的に水の存在で混合する。顆粒を選別し、かつ／又は研磨し、乾燥し、そして所望の粒子サイズまで選別しかつ／又は研磨する。そして顆粒を錠剤化してよく、又は錠剤化の前に他の付形剤、例えば滑剤及び／又は潤滑剤を添加してよい。
錠剤組成物は、従来の乾式混合により製造されてよい。例えば、活性成分及び付形剤の混和組成物を、スラグ又はシートに圧縮し、そして圧縮した顆粒に砕いてよい。圧縮した顆粒を、続いて錠剤に圧縮してよい。
乾式造粒法の代わりとして、混和した組成物を、直接圧縮技術を使用して、直接圧縮した投与形に圧縮してよい。直接圧縮は、顆粒を有さないより均一な錠剤を製造する。
直接圧縮製錠に特によく適している付形剤は、微結晶セルロース、噴霧乾燥ラクトース、リン酸二カルシウム二水和物及びコロイド状シリカを含む。これらの付形剤及び他の付形剤の直接圧縮製錠における適切な使用は、直接圧縮製錠の特定の調合の挑戦における経験及び技術を有する当業者に公知である。
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関連して記載されたあらゆる前記ブレンド及び顆粒を含むことができ、それらのみでは、最終の錠剤化工程をうけない。
医薬組成物をピルの形に成型する場合に、当業者に使用されるあらゆる従来の公知の付形剤を使用することができる。例えば、キャリヤーは、制限されずに、ラクトース、デンプン、ココナッツバター、硬化野菜油、カオリン、タルク等を含む。使用されるバインダーは、制限されずに、アラビアゴム粉末、トラガカントゴム粉末、ゼラチン、エタノール等を含む。使用される崩壊剤は、制限されずに、寒天、ラミナリア（ｌａｍｉｎａｌｉａ）等を含む。
医薬組成物を坐薬の形で成型する目的のために、当業者に使用されるあらゆる従来の公知の付形剤を使用することができる。例えば、付形剤は、制限されずに、ポリエチレングリコール、ココナッツバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成グリセリド等を含む。
注射可能な医薬組成物を製造する場合に、溶液及び懸濁液を滅菌し、そして有利には血液と等張に製造する。注射調剤は、一般に当業者に公知のキャリヤーを使用してよい。例えば、注射可能な調整物のためのキャリヤーは、制限されずに、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシル化イソステアリルアルコール、プロポキシル化イソステアリルアルコール、及びポリエチレンソルビタンの脂肪酸エステルを含む。当業者は、注射可能な調整物を等張にするために必要な塩化ナトリウム、グルコース又はグリセリンの量をほとんど実験で容易に測定することができない。
追加の成分、例えば溶解剤、緩衝剤、及び鎮痛剤を添加してよい。適宜、着色剤、保存料、香料、調味剤、甘味料及び他の薬剤を、処理中に所望の調整物に添加してもよい。
結晶性材料、多成分分子結晶又は本発明の医薬組成物は、飲料液を提供するために水性環境で崩壊可能である発泡性の錠剤又は粉末として処方されてもよい。
シロップ又はエリキシル剤は、さらに、甘味料としてスクロース又はフルクトース、保存料、例えばメチルパラベン、染料及び／又は香味料を含んでよい。
投与量は、経口投与、口腔投与、腸管外投与（皮下、筋肉内、及び静脈内）、吸入投与、及び眼投与に適した投与量を含む。さらに、得られる場合に最も適した経路は、性質及び治療される健康状態の深刻さに依存し、本発明の最も好ましい経路は経口である。投与は、単一の投与形で適宜存在してよく、かつ薬学の当業者によく知られている任意の方法により製造されてよい。
投与形は、固体投与形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐薬、サッシェ、トローチ及びロゼンジ、並びに液体懸濁液及びエリキシル剤を含む。本明細書は制限されることを意図しないが、本発明は、ニロチニブの真溶液に関係することも意図しておらず、その結果、本発明の結晶性材料及び／又は本発明の多成分分子結晶を識別する特徴を失う。しかしながら、かかる溶液を製造するための新規の形の使用は、本発明の予想の範囲内であると考えられる。
カプセル投与は、もちろん、ゼラチン又は他の従来のカプセル化材料から製造されてよいカプセル内で固体組成物を含む。タブレット及び粉末を被覆してよい。タブレット及び粉末を、腸溶コーティングで被覆してよい。腸溶コーティングした粉末形は、フタル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸とのコポリマー、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、及び同様の材料を含むコーティングを有してよく、かつ所望の場合に、それらを、適した可塑剤及び／又は増量剤と使用してよい。コーティングした錠剤は、錠剤の表面上でコーティングを有し、又は腸溶コーティングを有する粉末又は顆粒を含む錠剤であってよい。
遅効性調整物を、消化管中の体液と接する活性成分の徐放性を達成するために、及び血漿中の活性成分の実質的な定数及び有効量を提供するために、本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶から製造してもよい。結晶形は、この目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は双方の混合物、及び場合により適した界面活性剤のポリマーマトリックス中で埋め込まれてよい。埋め込みは、本記載内容において、ポリマーマトリックス中での微粒子の導入を意味してよい。徐放性調整物は、公知の分散コーティング又はエマルションコーティングの技術により分散させた微粒子又は乳化させたミクロ液滴をカプセル化することによっても得られる。
本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶は、治療有効剤の組合せ物を動物に投与するためにも有用である。かかる組合せ療法を、調整物中でさらに分散又は溶解させてよい少なくとも１つの治療剤を使用して実施してよい。
本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶、及び同様の物を含む調整物は、組合せ療法を提供するために与えられた病気を治療するために有効である他の治療剤と組み合わせて投与することができる。
本発明による結晶性材料及び／又は本発明による多成分分子結晶は、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ８、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＰＤＧＦＲＢ、ＭＡＰＫ１１、及び／又はＺＡＫチロシンキナーゼを阻害する必要性に関連する疾患、特に、慢性骨髄白血病の治療において、効果的な治療に大いに適している。
ニロチニブ塩酸塩−フマル酸共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図。 ニロチニブ塩酸塩−マレイン酸共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図。 ニロチニブ塩酸塩−コハク酸共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図。 ニロチニブ塩酸塩−フマル酸共結晶についてのＤＶＳの結果を示す図。点線は適用した測定プログラムを表し（右のｙ軸）、実線は得られた相対湿度での試料の含水率を示す（左のｙ軸）。 ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す図。 ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す図。 ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸水和物の共結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す図。 ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンを示す図。 ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折パターンを示す図。 ニロチニブ塩酸塩−イソニコチンアミド共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図。 ニロチニブ塩酸塩−没食子酸メチルエステル共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図。 ニロチニブ塩酸塩−ナフタレンジスルホン酸共結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンを示す図。 ニロチニブ塩酸塩−ナフタレンジスルホン酸共結晶形１ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す図。 ニロチニブ塩酸塩−ナフタレンジスルホン酸共結晶形２（下部掃引線）及び２ｂ（上部掃引線）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図。 ニロチニブ塩酸塩−ナフタレンジスルホン酸共結晶形３の粉末Ｘ線回折パターンを示す図。 ニロチニブ塩酸塩−ナフタレンジスルホン酸共結晶形４の粉末Ｘ線回折パターンを示す図。 ニロチニブ−ナフタレンジスルホン酸共結晶形５の粉末Ｘ線回折パターンを示す図。 ニロチニブ−ナフタレンジスルホン酸共結晶形６の粉末Ｘ線回折パターンを示す図。
次の実施例は、本発明を例証するものである。他に示されない限り、室温（ｒ．ｔ．）は２２±３℃の範囲の温度を示し、パーセンテージは、質量で得られる。
略語：
ＤＶＳ 示唆蒸気収着（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｖａｐｏｒ ｓｏｒｐｔｉｏｎ）
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＦＴＩＲ フーリエ変換赤外分光器
ＰＸＲＤ 粉末ｘ線回折
ＸＲＰＤ ｘ線粉末ディフラクトグラム
ＴＧ−ＦＴＩＲ フーリエ変換赤外分光器に連結した熱重量分析器。
装置パラメータ及び測定方法
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：Ｓｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ；Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；ＣｕK-alpha放射；標準測定条件：伝送；４０ｋＶ及び４０ｍＡ管電力；湾曲Ｇｅモノクロメータ；０．０２°２θステップ幅、１２秒ステップ時間、１．５〜５０．５°２θ測域；検出器モード：ステップ走査；１°２θ検出器ステップ；標準試料調合：１０〜２０ｍｇの試料を、２つのアセテート箔の間に置いた；試料ホルダ：Ｓｔｏｅ伝送試料ホルダ；試料を測定中に回転させた。
フーリエ変換赤外分光器（ＴＧ−ＦＴＩＲ）に連結した熱重量分析器：ＴＧ−ＦＴＩＲを、Ｂｒｕｋｅｒ ＦＴ−ＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２に連結させたＮｅｔｚｓｃｈ Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ ＴＧ ２０９で実施した。測定を、窒素雰囲気下で、及び２５〜２５０℃の範囲にわたって１０℃／分の加熱速度で、マイクロピンホールを有するアルミニウムるつぼで実施した。
ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣを、ＴＳＰ ＨＰＬＣクロマトグラフ（ＵＶ３０００、ＡＳ３０００、Ｐ４０００、ＳＣＭ１０００ソフトウェアバージョン４．１）で実施した。使用したカラムのタイプは、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（１００×４．６ｍｍ、５μｍ（ＣＣ０１Ｃ））であった。移動相Ａは、Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ ９５：５＋０．１％ＴＦＡであり、移動相Ｂは、Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ ５：９５＋０．１％ＴＦＡであった。適用した流速は、１分あたり１．０ｍＬであり、注入容量は、１０マイクロリットルであり、かつ検出波長は２４０ｎｍであった。勾配は、０分１００％（移動相Ａ）で、２０分１００％（移動相Ｂ）で、純粋な移動相Ａの２０〜３０分であった。
ＮＭＲ：Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３００装置を使用して記録した。一般に、Ｄ６−ＤＭＳＯを溶媒として使用した。
実施例
実施例１：ニロチニブ塩酸塩−フマル酸共結晶
１００ｍｇのニロチニブ遊離酸形Ａ及び２２ｍｇのフマル酸に、１０ｍＬのメタノール及び２９μＬの塩酸（ｃ＝６Ｍ）を添加し、そしてその混合物を５０℃で１５分間撹拌する。得られた溶液を、濾過（０．２μｍＰＴＦＥフィルタ）し、窒素流下で室温で蒸発させる。固体残留物に、２ｍＬのＴＢＭＥを添加し、そしてその懸濁液を室温で４日間撹拌する。得られた固体を濾過により収集し、そしてＰＸＲＤにより特徴付ける。ＰＸＲＤパターンは、実質的に、図１において示されるパターンに対応する。
実施例２：ニロチニブ塩酸塩−フマル酸共結晶
１０７ｍｇのニロチニブ遊離酸及び２４ｍｇのフマル酸に、５ｍＬのメタノール及び３１．５μＬの塩酸（ｃ＝６Ｍ）を添加する。その混合物を加熱により溶解する。その溶液を窒素流下で室温で蒸発させる。得られた固体に、２ｍＬのＴＢＭＥを添加し、実施例１からの固体を捲き、そして得られた懸濁液を室温で一昼夜撹拌する。黄色い固体を濾過により収集し、そしてＰＸＲＤ、ＨＮＭＲ、ＴＧ−ＦＴＩＲ及び塩化物測定により特徴付ける。
実施例３：ニロチニブ塩酸塩−フマル酸共結晶
２０２ｍｇのニロチニブ遊離酸形Ａ及び４４ｍｇのフマル酸に、２ｍＬのメタノール及び６３μＬの塩酸（ｃ＝６Ｍ）を添加する。その混合物を、実施例２からの固体に捲く。その溶液を窒素流下で室温で蒸発させる。２ｍＬの２−プロパノールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌する。得られた固体を濾過により収集し、そしてＰＸＲＤ、ＨＮＭＲ及び塩化物測定により特徴付ける。ＴＧ−ＦＴＩＲは、得られた材料が溶媒化合物でも水和物でもないことを示す。ＮＭＲ分光法は、約１：１のニロチニブとフマル酸のモル比を確認し、塩化物含有率は、モノヒドロクロリド塩の共結晶と実質的に調和する５．４％であることが見出された。
ＰＸＲＤ測定の結果を第３表において示す。得られたスペクトルを、図１において示す。値°２θの実験誤差は、約±０．１°である。
第３表：ニロチニブ塩酸塩−フマル酸共結晶についての粉末Ｘ線回折パターンのピーク。値°２θの実験誤差は、約±０．１°である。
Figure 2015534967
Figure 2015534967
実施例４：ニロチニブ塩酸塩−フマル酸共結晶
約５３１ｍｇのニロチニブ遊離酸に、１０ｍＬのメタノールを添加し、そして約１１７ｍｇのフマル酸及び１６７μＬの塩酸（ｃ＝６Ｍ）を添加する。６５℃で、透明な液体を得る。一昼夜冷却中に、２０ｍＬ／分の窒素流を適用する。濃い懸濁液を室温で得て、そして窒素流を、約７ｍＬの溶媒が残るまで、約８０ｍＬ／分に上げる。その懸濁液を約３時間４０℃で撹拌する。約３ｍＬの２−プロパノールを添加し、そしてその懸濁液を室温で一昼夜撹拌する。４０℃でその懸濁液を簡単にかき混ぜる。溶媒を窒素流で約６時間蒸発させ、そして室温で撹拌する。約３ｍＬの溶媒を窒素流下で蒸発させる。黄色い固体を濾過により収集し、そしてＰＸＲＤ、ＤＶＳ、元素組成分析、及び水溶性測定により特徴付ける。粉末Ｘ線回折は、実質的に図１において示すようなＰＸＲＤパターンを示し、かつ元素組成分析は、次の含有率を示す：炭素５６．３％、水素４．１％、窒素１４．９％、フッ素８．３％、酸素１２．２％、塩素４．９％。この組成は、１：１のモル比でニロチニブ塩酸塩とフマル酸とを含有する結晶単相組成物と矛盾しない。動的蒸気収着は、共結晶が、９５％の相対湿度での元も高い水取り込みが約０．４％のみである、高い所望の特性を示すことを示す。
実施例５：ニロチニブ塩酸塩−マレイン酸共結晶
９９ｍｇのニロチニブ遊離酸及び２２ｍｇのマレイン酸に、４ｍＬのメタノール及び３２μＬの塩酸（ｃ＝６Ｍ）を添加する。その固体を加熱により溶解する。得られた溶液を窒素流下で室温で、乾燥固体残留物が得られるまで蒸発させる。固体に、２ｍＬの２−プロパノールを添加し、そしてその懸濁液を室温で３日間撹拌する。その固体を濾過により収集し、そしてＰＸＲＤ、ＨＮＭＲ及び塩化物測定により特徴付ける。ＴＧ−ＦＴＩＲは、得られた材料が溶媒でも水和物でも無いことを示唆する、１分あたり１０℃の速度で１５０℃まで加熱して約０．５％の質量損失を示す。ＨＮＭＲスペクトルは、ニロチニブ遊離塩基とマレイン酸との２：１のモル比に矛盾せず、塩化物測定は、実質的にニロチニブと塩酸との１：１のモル比に矛盾しない４．７％の塩化物含有量を示す。
ＰＸＲＤ測定の結果を第４表において示す。得られたＰＸＲＤパターンを図２（下部掃引線）において示す。値°２θの実験誤差は、約±０．１°である。
第４表：ニロチニブ塩酸塩−マレイン酸結晶についての粉末Ｘ線回折パターンのピーク。値°２θの実験誤差は、約±０．１°である。
Figure 2015534967
実施例６：ニロチニブ塩酸塩−マレイン酸共結晶
２０３ｍｇのニロチニブ遊離酸及び４５ｍｇのマレイン酸に、２ｍＬのメタノール及び６３μＬの塩酸（ｃ＝６Ｍ）を添加する。その混合物を、実施例５からの固体に捲き、そして溶媒を窒素流下で蒸発させた。固体に３ｍＬの２−プロパノールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌する。固体を濾過により収集し、そしてＰＸＲＤ、ＨＮＭＲ、ＴＧ−ＦＴＩＲ及び塩化物測定により特徴付ける。ＴＧ−ＦＴＩＲは、得られた材料がいくらかの残留水及び残留イソプロパノールを含むことを示唆する、１分あたり１０℃の速度で１５０℃まで加熱して約２％の質量損失を示す。ＨＮＭＲスペクトルは、ニロチニブ遊離塩基とマレイン酸との２：１のモル比に矛盾せず、塩化物測定は、実質的にニロチニブと塩酸との１：１のモル比に矛盾しない５．６％の塩化物含有量を示す。ＰＸＲＤ測定の結果を第５表において示す。値°２θの実験誤差は、約±０．１°である。得られたＰＸＲＤパターンを図２（上部掃引線）において示す。
第５表：ニロチニブ塩酸塩−マレイン酸結晶についての粉末Ｘ線回折パターンのピーク。値°２θの実験誤差は、約±０．１°である。
Figure 2015534967
Figure 2015534967
実施例７：ニロチニブ塩酸塩−コハク酸共結晶
１００ｍｇのニロチニブ遊離酸及び２３ｍｇのコハク酸に、４ｍＬのメタノール及び３２μＬの塩酸（ｃ＝６Ｍ）を添加する。その混合物を加熱下で溶解し、そしてその溶液を室温で窒素流下で蒸発させる。固体に、２ｍＬの２−プロパノールを添加し、そして室温で３日間撹拌する。固体を濾過により収集し、そしてＰＸＲＤ、ＨＮＭＲ、ＴＧ−ＦＴＩＲ、塩化物測定、及び水溶性測定により特徴付ける。ＴＧ−ＦＴＩＲは、水の損失に起因する１分あたり１０℃の速度で１５０℃まで加熱して約５％の質量損失を示す。ＨＮＭＲスペクトルは、ニロチニブ遊離塩基とコハク酸との１：１のモル比に矛盾せず、塩化物測定は、実質的にニロチニブと塩酸との１：１のモル比に矛盾しない４．８％の塩化物含有量を示す。
ＰＸＲＤ測定の結果を第６表において示す。得られたＰＸＲＤパターンを図３の下部掃引線において示す。値°２θの実験誤差は、約±０．１°である。
第６表：ニロチニブ塩酸塩−コハク酸共結晶についての粉末Ｘ線回折パターンのピーク。
Figure 2015534967
実施例８：ニロチニブ塩酸塩−コハク酸共結晶
１０４２ｍｇのニロチニブ遊離酸及び２２５ｍｇのコハク酸に、７ｍＬのメタノール及び３２０μＬの塩酸（ｃ＝６Ｍ）、並びに実施例７による数ｍｇのニロチニブ塩酸塩コハク酸共結晶を添加する。その混合物を、１日間室温で撹拌し、６ｍＬの水をその混合物に添加し、そして撹拌を室温で続け、撹拌の１日後にその溶媒を、室温で窒素下で蒸発させ、７ｍＬのイソプロパノールを乾燥残留物に添加する。そしてさらに種結晶を添加し、そしてその混合物を、濾過により固体を分離する前に、室温でもう１日撹拌する。その生成物を室温で真空下で乾燥させ、そしてＰＸＲＤ及び元素組成分析により調べた。粉末Ｘ線回折は、実質的に図３（上部掃引線）において示すようなＰＸＲＤパターンを示し、かつ元素組成分析は、次の含有率を示す：炭素５５．６％、水素４．５％、窒素１５．８％、フッ素９．１％、酸素９．２％、塩素５．６％。この組成は、２：１：２のモル比でニロチニブ塩酸塩とコハク酸と水とを含有する結晶単相組成物と矛盾しない。
実施例９：実施例１〜８及び１１及び１６において得られた材料の含水率を、ＴＧ−ＦＴＩＲ及び示唆蒸気収着により測定する。結果を、第１表及び図４において、調整例で報告する。
実施例１０：実施例１〜８及び１１及び１６において得られた結晶性材料を使用して、溶解性実験を、ＷＯ ２０１２／１４３３０８号１２頁において記載された方法に従って実施する。結果を、前記第２表において報告する。
実施例１１：ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ａの製造
２６５ｍｇのニロチニブ遊離塩基（〜０．５ｍｍｏｌ）に、メタノール中で１２．０ｍｌのゲンチジン酸（Ｆｌｕｋａ ＃３７５５０）の０．０５Ｍストック溶液及び２６０マイクロリットルの２Ｍ塩酸を添加する。固体の溶解を、還流温度まで加熱することにより得て、その後４０℃まで溶液を冷却させ、溶媒を窒素の定常流（約２０ｍｌ／分）下で蒸発させる。得られた乾燥残留物に、５．０ｍｌのヘプタンを添加し、そしてその混合物を、４０℃で約１時間撹拌し、そして室温まで冷却させ、さらに１時間撹拌して、固体生成物を濾過により分離させ、そして粉末Ｘ線回折を実施する。結晶固体を真空下で５０℃で約１８時間乾燥させる。得られたＰＸＲＤパターンは、図１１において示されているように、第１１表において示した位置でピークを示す。Ｈ−ＮＭＲによる分析は、１：１のニロチニブとゲンチジン酸との割合を示す。元素組成分析によるさらなる分析は、炭素５６．５％、水素４．４％、窒素１２．４％、酸素１３．７％、フッ素７．５％、及び塩素５．０％を示す。この組成は、式Ｃ28Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏ・ＨＣｌ・Ｃ7Ｈ6Ｏ4・Ｈ2Ｏ及び７３８．１ｇ／ｍｏｌの分子量の多成分結晶に矛盾しない。
実施例１２：ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｂの製造
５３０ｍｇのニロチニブ遊離塩基（〜１．０ｍｍｏｌ）に、１０．０ｍｌのエタノール、５２５マイクロリットルの２Ｍ塩酸を添加する。固体の溶解を、還流温度まで加熱することにより得て、その後５０℃まで溶液を冷却させ、そして３３０ｇのゲンチジン酸（Ｆｌｕｋａ ＃３７５５０）をその溶液に添加する。５０℃で一昼夜撹拌して、懸濁液を得る。一昼夜撹拌後に、その懸濁液の温度を、５０℃から３０℃に変化させ、そして５０℃まで３回（循環）約６時間にわたって戻し、約４０〜５０％のエタノールを、微小流の窒素下で取り出す。その懸濁液を濾過し、そして粉末Ｘ線回折を実施する。結晶固体を真空下で５０℃で約１８時間乾燥させる。得られたＰＸＲＤパターンは、図１２において示すように、ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｂと呼ぶ。Ｈ−ＮＭＲによる分析は、１：１のニロチニブとゲンチジン酸との割合を示す。
実施例１３：ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ａの製造
３．０ｍｌのヘプタンを、２００ｍｇの実施例１２によるニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｂに添加し、そして得られた懸濁液を４０℃で約２０時間撹拌する。そしてその固体を濾過し、ＰＸＲＤを実施する。その生成物は、実質的に、図１１において示すように、ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形ＡのＰＸＲＤパターンを示す。
実施例１４：ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｂの製造
５３０ｍｇのニロチニブ遊離酸（〜１．０ｍｍｏｌ）に、１０．０ｍｌのメタノールを添加し、その懸濁液を超音波破砕し、そして６５℃まで加熱し、０．５ｍｌの２Ｍ塩酸水溶液及び１６１ｍｇのゲンチジン酸（Ｆｌｕｋａ ＃３７５５０）を添加する。約１５分後に透明な液体を得る。そして溶液を室温まで冷却させ、種結晶として数ｍｇのニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ａでの播種を実施する。室温で一昼夜撹拌して、懸濁液を形成する。そしてその固体生成物を濾過し、粉末Ｘ線回折を実施する。ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｂの得られたＰＸＲＤパターンを図１２において示し、ピーク位置を第１２表において示す。
実施例１５：ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｃの製造
５．０ｍｌの水を、１５０ｍｇの実施例１２によるニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｂに添加し、そして得られた懸濁液を室温で２４時間撹拌する。そしてその固体を濾過し、ＰＸＲＤを実施する。その生成物は、第１３表において示した位置でピークを示す、図１３において示されるようなニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形ＣのＰＸＲＤパターンを示す。
実施例１６：ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｅの製造
実施例１４によるニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｂに対応する乾燥していない固体材料を、開いた皿に室温で約２５％の相対湿度で３日間維持した。粉末Ｘ線回折を実施し、そして得られたＰＸＲＤパターンは、第１５表において示した位置でピークを示す、図１５において示されるようなニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形ＥのＰＸＲＤパターンを示す。元素組成分析は、次の含有率を示した：炭素５６．５％、水素４．４％、窒素１３．３％、酸素１３．６％、フッ素７．７％、及び塩素４．７％。
この組成は、式Ｃ28Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏ・ＨＣｌ・Ｃ7Ｈ6Ｏ4・１．５Ｈ2Ｏ及び７４７．１ｇ／ｍｏｌの分子量の多成分結晶に矛盾しない。
実施例１７：ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｄの製造
５３４ｍｇのニロチニブ遊離酸（〜１．０ｍｍｏｌ）に、１０．０ｍｌのメタノールを添加し、得られた懸濁液を超音波破砕し、６５℃まで加熱し、そして０．５５ｍｌの２Ｍ塩酸水溶液及び１６１ｍｇのゲンチジン酸（Ｆｌｕｋａ ＃３７５５０）を添加する。透明な溶液を得た後に、溶液を室温まで冷却させ、数ｍｇのニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ａでの播種を実施する。室温で一昼夜撹拌して、懸濁液を形成する。そして、その固体生成物をガラスフリットで濾過し、反応容器（丸底ガラスフラスコ）に残っている量を、５ｍｌのイソプロパノールで記録し、そしてイソプロパノールでの希釈懸濁液を、フィルターに注いで洗浄し、そしてガラスフリット上の生成物を、さらに５ｍｌのイソプロパノールで再度洗浄する。得られた結晶性材料の粉末Ｘ線回折は、第１４表において示した位置でピークを示す、図１４において示されるようなニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形ＤのＰＸＲＤパターンを示す。
実施例１８：ニロチニブ塩酸塩−イソニコチンアミド共結晶の製造
２７５ｍｇのニロチニブ遊離酸に、１０．０ｍｌのメタノールを添加し、その懸濁液を超音波破砕し、還流温度まで加熱し、そして２８０マイクロリットルの２Ｍ塩酸水溶液及び３１５ｍｇのイソニコチンアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１７４５１）を添加する。透明な溶液を得て、そしてその系を窒素の微流（約５ｍｌ／分）でパージし、そしてその溶液を、３０℃まで冷却させ、この温度で３日間撹拌する。約３日後に、約４ｍｌの体積を有する懸濁液を得て、得られた固体生成物を濾過により分離する。共結晶性材料を真空下で室温で一昼夜乾燥させて、粉末Ｘ線回折及びＨ−ＮＭＲ分光法を実施する。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、１：０．７５のニロチニブ遊離塩基とイソニコチンアミドとの比を示し、かつ粉末Ｘ線回折は、第１６表において示した位置でピークを示す図１６において示されるようなＰＸＲＤパターンを示す。
実施例１９：ニロチニブ塩酸塩−没食子酸メチルエステル共結晶の製造
ニロチニブ塩酸塩の０．０２Ｍストック溶液を、５３８ｍｇのニロチニブ遊離塩基を１６７μｌの６Ｍ ＨＣｌを有する５０．０ｍｌのメタノール中で溶解することにより製造する。１０ｍｌのストック溶液を、メタノール中で没食子酸メチルエステル（Ｆｌｕｋａ ＃４８６９０）の４．０ｍｌストック溶液（０．０５Ｍ）と混合する。そしてその溶媒を、窒素下で１分あたり約５０ｍｌの流れで室温でゆっくりと蒸発させる。メタノールを蒸発させた後に、４．０ｍｌのイソプロパノールを添加し、その混合物を超音波破砕し、６０℃で撹拌し、再度超音波破砕し、そして室温で数日間撹拌して、結晶生成物を濾過により分離する。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、約１：０．７のニロチニブ遊離塩基と没食子酸メチルエステルとの比を示し、かつ粉末Ｘ線回折は、第１７表において示した位置でピークを示す図１７において示されるようなＰＸＲＤパターンを示す。
実施例２０：ニロチニブ−ナフタレンジスルホン酸共結晶形１の製造
２６５ｍｇのニロチニブ遊離塩基に、メタノール中で１０ｍｌのナフタレンジスルホン酸の０．０５Ｍストック溶液及び２６０マイクロリットルの２Ｍ ＨＣｌを添加する。この混合物を還流温度まで加熱し、一時的に、黄色沈殿物が容易に形成される溶液が得られる。得られた懸濁液を４０℃で約３時間撹拌し、その系を、約５０％のメタノールが取り出されるまで窒素の微流（約１０ｍｌ／分）でパージする。撹拌を室温で３日間続け、その後、固体結晶生成物を濾過により分離する。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、約１：１のニロチニブ遊離塩基とナフタレンジスルホン酸との比を示し、かつ粉末Ｘ線回折は、第１８表において示した位置でピークを示す図１８において示されるようなＰＸＲＤパターンを示す。
実施例２１：ニロチニブ−ナフタレンジスルホン酸共結晶形１ｂの製造
２６６ｍｇのニロチニブ遊離塩基に、１４５ｍｇのナフタレンジスルホン酸（Ｍｅｒｃｋ ＃８．４０１０４．００２５）、１０ｍｌのメタノール、及び２６０μｌの２Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加する。還流温度まで加熱することにより溶解させる。懸濁液は、４０℃で２日間、及び３０℃でさらに２時間撹拌してすぐに形成する。そして固体生成物を濾過により取り出し、得られた結晶性材料を室温で空気中で乾燥させる。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、約１：１のニロチニブ遊離塩基とナフタレンジスルホン酸との比を示し、かつ粉末Ｘ線回折は、図１９において示されるようなＰＸＲＤパターンを示す。
実施例２２：ニロチニブ塩酸塩−ナフタレンジスルホン酸共結晶形２の製造
５３０ｍｇのニロチニブ遊離塩基に、１０ｍｌのエタノール及び５２０μｌの２Ｎ ＨＣｌを添加し、そして還流温度まで加熱することにより溶解させる。その熱溶液に、２８８ｍｇのナフタレンジスルホン酸を２．５ｍｌのメタノール流での溶液の形で添加する。黄色い沈殿物が直ちに形成され、非晶質材料が疑われる場合に、超音波破砕を適用し、少量の実施例２１による形１ｂでの播種を実施する。温度循環を２５〜５０℃で６時間実施し、そしてその混合物を周囲温度で撹拌し、いくらかの溶媒を、周囲温度条件下で、ガラスバイアル（直径約５ｍｍ）の頂部における小孔を通してゆっくりと蒸発させる。約３日後に、得られた懸濁液を濾過し、そして固体共結晶性生物を空気中で室温で乾燥させ、そして数時間真空下で５０℃で乾燥させる。ＰＸＲＤ、ＴＧ−ＦＴＩＲ及び元素組成分析による特徴付けを実施する。元素組成分析の結果は、第１９表において示され、分子量７８２．０ｇ／ｍｏｌを有する式Ｃ28Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏ・０．５・ＨＣｌ・０．７５・Ｃ10Ｈ8Ｏ6Ｓ2・Ｈ2Ｏの多成分結晶に矛盾しない。粉末Ｘ線回折は、第２０表において示した位置でピークを示す図２０において示されているようなＰＸＲＤパターンを示す。
実施例２３：ニロチニブ塩酸塩−ナフタレンジスルホン酸共結晶形２ｂの製造
２６６ｍｇのニロチニブ遊離塩基に、１４５ｍｇのナフタレンジスルホン酸、１０ｍｌのメタノール、及び２６０μｌの２Ｎ ＨＣＩ水溶液を添加する。溶解を、還流温度まで加熱することにより得たが、しかし懸濁液を、４０℃で２日間、及び３０℃でさらに２時間撹拌して容易に得る。そして固体生成物を濾過により取り出し、得られた結晶性材料を室温で空気中で乾燥させる。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、約１：１のニロチニブ遊離塩基とナフタレンジスルホン酸との比を示し、かつ粉末Ｘ線回折は、図２０において示されるようなＰＸＲＤパターンを示す。
実施例２４：ニロチニブ−ナフタレンジスルホン酸共結晶形３の製造
約１５０ｍｇの実施例２１によるニロチニブ−ナフタレンジスルホン酸共結晶形１に、２ｍｌの精製水を添加し、そして得られた懸濁液を２５℃で２時間撹拌する。そして固体生成物を濾過により取り出し、得られた材料を室温で空気中で乾燥させる。粉末Ｘ線回折による調査は、第１１表において示した位置でピークを示す図２１において示されているようなＰＸＲＤパターンを示す。
実施例２５：ニロチニブ−ナフタレンジスルホン酸共結晶形４の製造
２６５ｍｇのニロチニブ遊離塩基に、６ｍｌのエタノール、２６０μｌの２Ｎ ＨＣｌ、及びエタノール中で５３０μｌのナフタレンジスルホン酸の０．５Ｍストック溶液（０．５当量）を添加し、その混合物を約８０℃まで加熱し、黄色い懸濁液を得て、室温まで冷却し、一昼夜撹拌する。翌日に、固体試料を、濾過により取り出し、そして空気中で室温で乾燥させて、その後Ｈ−ＮＭＲ分光法及び粉末Ｘ線回折を実施する。粉末Ｘ線回折による調査は、第２２表において示した位置でピークを示す図２２において示されているようなＰＸＲＤパターンを示す。
実施例２６：ニロチニブ−ナフタレンジスルホン酸共結晶形５の製造
２６５ｍｇのニロチニブ遊離塩基に、１４５ｍｇのナフタレンジスルホン酸及び５．０ｍｌのメタノールを添加し、そしてその混合物を還流温度まで加熱する。その懸濁液がすぐに形成され、撹拌し、ゆっくりと室温まで冷却する。約１時間後に、黄色っぽい懸濁液を濾過し、そして得られた固体を、空気中で室温で乾燥させて、その後Ｈ−ＮＭＲ分光法及び粉末Ｘ線回折を実施する。粉末Ｘ線回折による調査は、第２３表において示した位置でピークを示す図２３において示されているようなＰＸＲＤパターンを示す。Ｈ−ＮＭＲは、約１：０．９のニロチニブとナフタレンジスルホン酸との比を示す。
実施例２７：ニロチニブ−ナフタレンジスルホン酸共結晶形６の製造
２６５ｍｇのニロチニブ遊離塩基に、６ｍｌのエタノール、エタノール中で５００μｌのナフタレンジスルホン酸の０．５Ｍストック溶液（０．５当量）を添加し、その混合物を約８０℃まで加熱し、黄色い懸濁液を得て、室温まで冷却し、一昼夜撹拌する。そして、固体試料を、濾過により取り出し、そして空気中で室温で乾燥させて、その後Ｈ−ＮＭＲ分光法及び粉末Ｘ線回折を実施する。粉末Ｘ線回折による調査は、第２４表において示した位置でピークを示す図２４において示されているようなＰＸＲＤパターンを示す。Ｈ−ＮＭＲは、約１：０．３５のニロチニブとナフタレンジスルホン酸との比を示す。
表
第１１表：ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ａについての粉末Ｘ線回折２θ角度、Ｄ−間隔、及び質的相対強度
Figure 2015534967
Figure 2015534967
第１２表：ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｂについての粉末Ｘ線回折２θ角度、Ｄ−間隔、及び質的相対強度
Figure 2015534967
Figure 2015534967
第１３表：ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｃについての粉末Ｘ線回折２θ角度、Ｄ−間隔、及び質的相対強度
Figure 2015534967
Figure 2015534967
第１４表：ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｄについての粉末Ｘ線回折２θ角度、Ｄ−間隔、及び質的相対強度
Figure 2015534967
Figure 2015534967
第１５表：ニロチニブ塩酸塩−ゲンチジン酸共結晶形Ｅについての粉末Ｘ線回折２θ角度、Ｄ−間隔、及び質的相対強度
Figure 2015534967
Figure 2015534967
第１６表：ニロチニブ塩酸塩とイソニコチンアミドとの共結晶についての粉末Ｘ線回折２θ角度、Ｄ−間隔、及び質的相対強度
Figure 2015534967
第１７表：ニロチニブ塩酸塩と没食子酸メチルエステルとの共結晶についての粉末Ｘ線回折２θ角度、Ｄ−間隔、及び質的相対強度
Figure 2015534967
第１８表：ニロチニブ−ナフタレンジスルホン酸共結晶形１についての粉末Ｘ線回折２θ角度、Ｄ−間隔、及び質的相対強度
Figure 2015534967
第１９表：ニロチニブ塩酸塩−ナフタレンジスルホン酸共結晶形２ａについての元素組成分析結果
Figure 2015534967
第１０表：ニロチニブ塩酸塩−ナフタレンジスルホン酸共結晶形２についての粉末Ｘ線回折２θ角度、Ｄ−間隔、及び質的相対強度
Figure 2015534967
第１１表：ニロチニブ−ナフタレンジスルホン酸共結晶形３についての粉末Ｘ線回折２θ角度、Ｄ−間隔、及び質的相対強度
Figure 2015534967
第１２表：ニロチニブ−ナフタレンジスルホン酸共結晶形４についての粉末Ｘ線回折２θ角度、Ｄ−間隔、及び質的相対強度
Figure 2015534967
第１３表：ニロチニブ ナフタレンジスルホン酸塩共結晶形５についての粉末Ｘ線回折２θ角度、Ｄ−間隔、及び質的相対強度
Figure 2015534967
Figure 2015534967
第１４表：ニロチニブ ナフタレンジスルホン酸塩共結晶形６についての粉末Ｘ線回折２θ角度、Ｄ−間隔、及び質的相対強度
Figure 2015534967

Claims (20)

  1. 同一の結晶相内で、
    （ａ）ニロチニブ、ニロチニブのハロゲン化水素塩、又はニロチニブとニロチニブのハロゲン化水素塩との混合物と、
    （ｂ）カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、又はスルホン酸と
    を含むか、又は前記（ａ）と（ｂ）とからなる結晶性材料。
  2. 同一の結晶相内で、
    （ａ）ニロチニブのハロゲン化水素塩と、
    （ｂ）カルボン酸と
    を含むか、又は前記（ａ）と（ｂ）とからなる結晶性材料。
  3. 前記成分（ａ）が、ニロチニブの塩酸塩、有利にはニロチニブの一塩酸塩である、請求項１又は２に記載の結晶性材料。
  4. 前記成分（ｂ）が、カルボン酸、有利には１，２−ジカルボン酸又はヒドロキシ安息香酸、より有利にはフマル酸、マレイン酸及びコハク酸からなる群から選択される１，２−ジカルボン酸、又はゲンチジン酸及び没食子酸からなる群から選択されるヒドロキシ安息香酸である、請求項１から３までのいずれか１項に記載の結晶性材料。
  5. 前記成分（ａ）と前記成分（ｂ）とのモル比が、約２：１〜約１：２、有利には約１：１、又は約２：１である、請求項１から４までのいずれか１項に記載の結晶性材料。
  6. 請求項１から５までのいずれか１項に記載の結晶性材料であって、カルボン酸がフマル酸であり、ｄ値（Å）：１３．６、７．１、５．６８、４．８４、４．６７、４．５７、３．８７、３．６９、３．３９、３．３６、３．３１、及び３．１６で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターン、及び有利には以下の表：
    Figure 2015534967
    Figure 2015534967
     で示されるｄ値（Å）で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することにより特徴付けられる、前記結晶性材料。
  7. 請求項１から５までのいずれか１項に記載の結晶性材料であって、カルボン酸がマレイン酸であり、ｄ値（Å）：
    ａ） １７．２、１５．８、１０．８、９．１、７．３、５．８９、３．６６、及び３．６０、又は
    ｂ） １６．６、１５．７、１３．０、１０．７、９．２、８．７、７．３、６．０、５．８３、５．３９、５．２２、３．９２、３．６５、３．５３、３．５１、３．４４、及び３．４０、又は
    ｃ） １０．８、９．２、３．９３、及び３．６６、有利には１０．８、９．２、５．４、５．２２、３．９３、３．６６、３．５４、３．５１、及び３．４５
    で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することにより特徴付けられ、及び最も有利には以下の表ａ）又は表ｂ）：
    Figure 2015534967
    Figure 2015534967
     で示されるｄ値（Å）で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、前記結晶性材料。
  8. 請求項１から５までのいずれか１項に記載の結晶性材料であって、カルボン酸がコハク酸であり、ｄ値（Å）：２１．１、３．５６、３．４５、及び３．３６、又は１０．３、４．５８、３．５２、及び３．３５で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターン、及び有利には以下の表：
    Figure 2015534967
     で示されるｄ値（Å）で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することにより特徴付けられる、前記結晶性材料。
  9. 請求項１から５までのいずれか１項に記載の結晶性材料であって、カルボン酸がゲンチジン酸であり、ｄ値（Å）：
    Ａ）１６．２、１０．１、３．４５、３．３３、及び３．３１（ニロチニブ塩酸塩ゲンチジン酸共結晶形Ａと呼ぶ）；又は
    Ｂ）１６．１、１０．１、７．３、６．０、５．６０、３．５８、３．４２、３．３１、３．２８及び３．２５（ニロチニブ塩酸塩ゲンチジン酸共結晶形Ｂと呼ぶ）；又は
    Ｃ）１０．１、７．７、５．９３、５．０２、３．６０、及び３．５５（ニロチニブ塩酸塩ゲンチジン酸共結晶形Ｃと呼ぶ）；又は
    Ｄ）１６．３、１０．２、６．１、５．６８、３．６２、３．５８、３．４６、３．３５、３．３２及び３．２９（ニロチニブ塩酸塩ゲンチジン酸共結晶形Ｄと呼ぶ）；又は
    Ｅ）１６．２、１５．８、９．９、３．４１、及び３．２９（ニロチニブ塩酸塩ゲンチジン酸共結晶形Ｅと呼ぶ）
    で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することにより特徴付けられる、前記結晶性材料。
  10. 請求項１から５又は９のいずれか１項に記載の結晶性材料であって、カルボン酸がゲンチジン酸であり、かつｄ値（Å）：
    １６．２、１０．１、７．４、６．１、５．５９、４．６１、３．６１、３．４５、３．３３、３．３１及び３．２７（ニロチニブ塩酸塩ゲンチジン酸共結晶形Ａと呼ぶ）；又は
    １６．２、１５．８、９．９、７．１、５．９７、５．５３、４．７６、３．５８、３．５３、３．４１、３．２９及び３．２３（ニロチニブ塩酸塩ゲンチジン酸共結晶形Ｅと呼ぶ）
    で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することにより特徴付けられる、前記結晶性材料。
  11. 請求項１、３又は５のいずれか１項に記載の結晶性材料であって、前記成分（ｂ）がカルボン酸アミド又はカルボン酸エステル、特にイソニコチンアミド又は没食子酸メチルエステルであり、かつ前記成分（ａ）と前記成分（ｂ）とのモル比が、約２：１〜約１：１、有利には約３：２である、前記結晶性材料。
  12. 請求項１、３、５又は１１のいずれか１項に記載の結晶性材料であって、前記成分（ｂ）がイソニコチンアミドであり、かつｄ値（Å）：１３．６、１２．４、６．２、３．６５、３．５４、３．４８及び３．３８（ニロチニブ塩酸塩イソニコチンアミド共結晶と呼ぶ）で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することにより特徴付けられる、前記結晶性材料。
  13. 請求項１、３、５又は１１のいずれか１項に記載の結晶性材料であって、前記成分（ｂ）が没食子酸メチルエステルであり、かつｄ値（Å）：１７．２、１５．０、１２．３、１１．５、８．０、６．８、５．６６、５．５１及び３．４６（ニロチニブ塩酸塩没食子酸メチルエステル共結晶と呼ぶ）で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することにより特徴付けられる、前記結晶性材料。
  14. 請求項１又は５に記載の結晶性材料であって、前記成分（ｂ）が１，５−ナフタレンジスルホン酸であり、かつｄ値（Å）：
    ａ）１０．０、９．４、９．２、７．７、５．９５、４．８３、４．６９、３．５３、３．５０、及び３．３５（ニロチニブナフタレンジスルホン酸共結晶形１と呼ぶ）
    ｂ）１８．４、９．９、８．３、７．８、６．１、５．８６、４．８５、４．６３、４．４２、４．２９、４．１０、３．８７、及び３．６８（ニロチニブナフタレンジスルホン酸共結晶形２と呼ぶ）
    ｃ）１６．６、５．７８、３．５２、３．４６、及び３．４０（ニロチニブナフタレンジスルホン酸共結晶形３と呼ぶ）
    ｄ）１２．０、７．９、６．８、６．６、５．５０、５．２０、４．７４、４．６３、３．７６、３．６８、及び３．４８（ニロチニブナフタレンジスルホン酸共結晶形４と呼ぶ）
    ｅ）１２．０、７．９、７．７、６．８、６．０、５．１７、４．７２、４．６５、３．７２及び３．５１（ニロチニブナフタレンジスルホネート形５と呼ぶ）
    ｆ）１２．０、６．８、５．２０、３．７６及び３．６９（ニロチニブナフタレンジスルホネート形６と呼ぶ）
    で表される特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することにより特徴付けられる、前記結晶性材料。
  15. 請求項１から１４までのいずれか１項に記載の結晶性材料であって、実質的に
    （ａ）ニロチニブ、ニロチニブのハロゲン化水素塩、又はニロチニブとニロチニブのハロゲン化水素塩との混合物と、
    （ｂ）フマル酸、マレイン酸、コハク酸、ゲンチジン酸、イソニコチンアミド、没食子酸メチルエステル、又は１，５−ナフタレンジスルホン酸と、場合により
    （ｃ）ニロチニブ１ｍｏｌあたり２．５ｍｏｌまでの水と
    からなる、前記結晶性材料。
  16. ヒト又は動物の体の治療において使用するための、有利には薬剤として使用するための、有利には慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）の治療のための、より有利には薬剤耐性慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）の治療のための及び／又はチロシンキナーゼ阻害のための、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の結晶性材料。
  17. 請求項１から１５までのいずれか１項に記載の結晶性材料を含有し、有利には、さらに、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の製剤学的に認容性のキャリヤー、及び／又は希釈剤、及び／又は他の成分を含有する、医薬組成物。
  18. 前記医薬組成物が、有利にはチロシンキナーゼを阻害する必要性に関連する、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）の治療において有用である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 請求項１７又は１８に記載の医薬組成物であって、
    カルボン酸がフマル酸であり、かつ１３．６、７．１、５．６８、４．８４、４．６７、４．５７、３．８７、３．６９、３．３９、３．３６、３．３１、及び３．１６から選択されるｄ値（Å）で表されるＸ線粉末ディフラクトグラムにおいて少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴付けられ、又は
    カルボン酸がマレイン酸であり、かつ１７．２、１５．８、１０．８、９．１、７．３、５．８９、３．６６、及び３．６０から選択されるｄ値（Å）で表されるＸ線粉末ディフラクトグラムにおいて少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴付けられ、又は
    カルボン酸がマレイン酸であり、かつ１６．６、１５．７、１３．０、１０．７、９．２、８．７、７．３、６．０、５．８３、５．３９、５．２２、３．９２、３．６５、３．５３、３．５１、３．４４及び３．４０から選択されるｄ値（Å）で表されるＸ線粉末ディフラクトグラムにおいて少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴付けられ、又は
    カルボン酸がマレイン酸であり、かつ１０．８、９．２、５．４、５．２２、３．９３、３．６６、３．５４、３．５１、及び３．４５から選択されるｄ値（Å）で表されるＸ線粉末ディフラクトグラムにおいて少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴付けられ、又は
    カルボン酸がコハク酸であり、かつ２１．１、３．５６、３．４５、及び３．３６、又は１０．３、４．５８、３．５２、及び３．３５から選択されるｄ値（Å）で表されるＸ線粉末ディフラクトグラムにおいて少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴付けられ、又は
    カルボン酸がゲンチジン酸であり、かつ１６．２、１０．１、３．４５、３．３３及び３．３１から選択されるｄ値（Å）で表されるＸ線粉末ディフラクトグラムにおいて少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴付けられ、又は
    カルボン酸がゲンチジン酸であり、かつ１６．２、１５．８、９．９、３．４１及び３．２９から選択されるｄ値（Å）で表されるＸ線粉末ディフラクトグラムにおいて少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴付けられる、前記医薬組成物。
  20. 請求項１から１５までのいずれか１項に記載の結晶性材料の製造方法であって、以下、
    （ｉ）ニロチニブ、
    ハロゲン化水素、有利には塩化水素、及び
    カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド又はスルホン酸、有利にはフマル酸、マレイン酸、コハク酸又はゲンチジン酸を製造又は提供する工程、並びに
    （ｉｉ）工程（ｉ）において製造又は提供された全ての成分を混合する工程
    を含む、前記方法。
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