CN106029618B - 生产2,5-二卤代酚醚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种提供式(IV)化合物的方法，其中R1和R2各自独立地为C1‑C4烷基，并且Hal独立地为Cl或Br，该方法包括以下步骤：(i)使其中R1和Hal如上所定义的式(II)化合物反应而得到其中R1和Hal如上所定义的式(III)化合物，和(ii)使式(III)化合物反应而得到式(IV)化合物。
Description
本发明涉及一种生产2,5-二卤代酚醚的方法。特别地，本发明涉及一种由易得的原料起始而得到2,5-二卤代酚醚的反应序列。在优选实施方案中，根据本发明得到的产物可用于提供2,5-二卤素取代的水杨酸衍生物如除草剂麦草畏(dicamba)(3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸)。
发明背景
麦草畏是目前用于处理例如玉米、小麦或草地的选择性除草剂。其在它们发芽之前和之后杀死阔叶杂草。俗称麦草畏是指化合物3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸。麦草畏在2012年的预计全球需求约为每年12,000公吨。然而，预期对麦草畏的全球需求将明显增加。
通常，麦草畏经由2,5-二氯苯酚并且使用科尔柏-施密特条件下的羧化、甲基化和随后的皂化/酸化而以工业规模生产。2,5-二氯苯酚又可以由1,4-二氯苯或1,2,4-三氯苯得到。然而，经由1,4-二氯苯的包括硝化和随后的重氮化的合成路径对于以工业规模使用是不希望的。经由1,2,4-三氯苯的合成路径可能遭受该原料的有限可得到性，并且遭受在合成2,5-二氯苯酚中形成的几种副产物的形成。
为了满足对化合物如麦草畏的增加的市场需求，本领域存在对提供可接受的收率和/或依赖于替代和易得的原料的替代方法的需要。
发明概述
鉴于上述观点，本发明的目的是提供一种适合于以替代反应序列提供2,5-二卤素取代的酚醚衍生物的方法。本发明的另一目的是提供一种以可接受的收率得到2,5-二卤素取代的酚醚衍生物的方法。根据本发明的另一目的，所提供的得到2,5-二卤代酚醚衍生物的替代反应序列由易得的替代原料起始。本发明的另一目的是以工业规模实施合成2,5-二卤代酚醚衍生物，尤其是3,6-二卤代水杨酸衍生物如麦草畏的方法。
本发明涉及一种得到2,5-二卤代酚醚衍生物的反应序列。特别地，本发明涉及一种提供式(IV)化合物的方法：
其中R1和R2各自独立地为C1-C4烷基，并且Hal独立地为Cl或Br。
该方法包括以下步骤：
(i)在氯化或溴化试剂存在下使其中R1和Hal如上所定义的式(II)化合物反应而得到其中R1和Hal如上所定义的式(III)化合物，
和
(ii)使式(III)化合物反应而得到式(IV)化合物。
步骤(i)在氯化试剂或溴化试剂存在下进行。氯化试剂可选自硫酰氯、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-氯代烷基胺、N-氯代二烷基胺和N-二氯代烷基胺。溴化试剂可选自硫酰溴、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-溴代烷基胺、N-溴代二烷基胺和N-二溴代烷基胺。
在一些实施方案中，步骤(i)任选在其他仲胺存在下进行。
此外，步骤(ii)在碱和烷基化试剂存在下进行。烷基化试剂可选自(R2)2SO4、(R2O)2CO、R2I、R2Br和R2Cl，其中R2如上所定义。
在一些实施方案中，上述式(II)化合物可通过使其中R1和Hal如上所定义的式(I)化合物在碱金属氢氧化物或碱金属醇盐存在下反应而得到
在一些实施方案中，根据本发明可得到的2,5-二卤代酚醚衍生物可进一步反应以提供2,5-二卤代水杨酸衍生物。特别地，本发明还涉及如上所定义的方法，其进一步包括以下步骤：
(iii)使如上所定义的式(IV)化合物在氧化剂存在下反应而得到式(V)化合物：
其中R2和Hal如上所定义。
本发明还涉及包括以下步骤的方法：
(i)使式(I)化合物在碱金属氢氧化物或碱金属醇盐存在下反应而得到式(II)化合物
(ii)使式(II)化合物反应而得到式(III)化合物
(iii)使式(III)化合物反应而得到式(IV)化合物
以及
(iv)使式(IV)化合物反应而得到式(V)化合物
其中R1和R2各自独立地为C1-C4烷基，例如甲基，并且Hal独立地为Cl或Br，例如Cl。
在本发明的一些实施方案中，R1为甲基。在本发明的另外实施方案中，R2为甲基。在本发明的其他实施方案中，R1为甲基，并且R2为甲基。
在本发明的一些实施方案中，Hal为Cl。
在本发明的一些实施方案中，R1为甲基，R2为甲基，并且Hal为Cl。
在本发明的某些实施方案中，将上述方法用于合成麦草畏。在这些实施方案中，式(V)化合物为
本发明的其他实施方案由以下详述和所附权利要求书而清晰。
发明详述
在下文中，更详细地描述本发明的示例性实施方案。
就本发明而言，术语“当量”是指摩尔当量。
就本发明而言，术语“卤代”是指选自Cl和Br的卤原子。
如上所述，本发明涉及一种提供式(IV)化合物的方法：
其中R1和R2各自独立地为C1-C4烷基，并且Hal独立地为Cl或Br，其包括以下步骤：
(i)使式(II)化合物反应而得到式(III)化合物，其中R1分别为C1-C4烷基，例如甲基，并且Hal为Cl或Br，例如Cl。
步骤(i)涉及式(II)的苯酚衍生物的邻位氯化或邻位溴化。示例性反应条件可在例如E.Schmitz等，Journal f.prakt.Chemie，327(6)，1985，998-1006中找到。该反应在氯化试剂或溴化试剂存在下进行。氯化试剂可选自硫酰氯、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-氯代烷基胺、N-氯代二烷基胺和N-二氯代烷基胺，其中烷基胺基团或二烷基胺基团中的烷基可独立地为例如C1-C4烷基。除硫酰氯和NCS外，示例性氯化试剂还包括但不限于叔丁基-NHCl、Me2NCl或MeNHCl。溴化试剂可选自硫酰溴、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-溴代烷基胺、N-溴代二烷基胺和N-二溴代烷基胺，其中在烷基胺基团或二烷基胺基团中的烷基可独立地为例如C1-C4烷基。除硫酰溴和NBS外，示例性溴化试剂还包括但不限于叔丁基-NHBr、Me2NBr或MeNHBr。
氯化试剂或溴化试剂通常以大约化学计量量使用。因此，每1当量式(II)化合物使用约1.0当量至约1.2当量，任选约1.0当量至1.1当量，例如约1.0当量的氯化试剂。
上述反应通常在中性pH下进行。在一些实施方案中，可存在少量碱。所述碱通常为仲胺，例如但不限于二(异丁基)胺。合适的量包括每1当量式(II)化合物约0.002当量至约0.02当量，任选约0.005当量至约0.01当量仲胺。
步骤(i)通常在有机溶剂存在下进行。示例性溶剂包括但不限于任选经卤化的脂族或芳族溶剂，例如甲苯、庚烷或氯苯。
步骤(i)通常在提高的温度下进行。因此，在一个实施方案中，反应在约50℃至约90℃，任选在约60℃至约80℃下进行。
取决于氯化试剂或溴化试剂，尤其是在胺用作氯化试剂或溴化试剂时，反应可以去质子化形式提供式(III)化合物。在这些情况下，式(III)化合物最后通过使用合适的酸如HCl或H2SO4酸化而得到。
在本发明的第二反应步骤中，使上文得到的式(III)化合物烷基化。因此，本发明方法进一步包括以下步骤：
(ii)使式(III)化合物反应而得到式(IV)化合物。
步骤(ii)在烷基化试剂存在下进行。烷基化试剂通常选自(R2)2SO4、(R2O)2CO、R2I、R2Br和R2Cl，其中R2如上所定义。例如，R2可为甲基。
烷基化试剂以至少化学计量量使用。因此，通常每1当量式(III)化合物使用约1.0当量至约1.6当量烷基化试剂，任选约1.2当量至约1.4当量烷基化试剂。
此外，步骤(ii)在碱存在下进行。合适的碱包括无机和有机碱。示例性无机碱包括但不限于碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾(水溶液)，氢化物如氢化钠或氢化钾，或者醇盐如叔丁醇钾。示例性有机碱包括但不限于胺类如叔胺，例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙胺或1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)。通常使用过量的碱。因此，步骤(ii)可在每1当量式(III)化合物约2.0当量至约3.0当量，任选约2.1当量至约2.5当量碱存在下进行。
步骤(ii)的反应通常在有机溶剂中进行。合适的溶剂包括非质子性溶剂，其包括但不限于丙酮、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲基亚砜(DMSO)。
步骤(ii)可在提高的温度下进行。例如，反应可在约40℃至所用溶剂的回流温度下进行。在一些实施方案中，反应在约40℃至约80℃，例如约50℃至约70℃下进行。
如上所述，将式(II)化合物作为原料用于本发明反应序列。关于如何得到式(II)化合物，本发明没有特别限制。在一些实施方案中，上述式(II)化合物可通过使其中R1和Hal如上所定义的式(I)化合物在碱金属氢氧化物或碱金属醇盐存在下反应而得到。
合适的碱金属氢氧化物例如包括氢氧化钠或氢氧化钾。合适的碱金属醇盐例如包括钠或钾的甲醇盐或乙醇盐。氢氧化物或醇盐以水溶液形式，例如以具有约50％至约85％浓度的水溶液形式提供，例如85％的KOH水溶液。通常使用过量的氢氧化物或醇盐。因此，反应可在每1当量式(I)化合物约2.0当量至约4.0当量，任选约2.5当量至约3.5当量，例如约3.0当量氢氧化物或醇盐存在下进行。
反应在溶剂，例如醇如甲醇中进行。替代溶剂例如包括DMSO、DMF或二甘醇。反应在提高的温度，例如约180℃至约200℃下进行。其他示例性反应条件例如在EP 0 831 083、EP0 941 982或WO 01/83417中描述。
在一些实施方案中，根据本发明可得到的式(IV)化合物可借助氧化而反应，以提供2,5-二卤代水杨酸衍生物，例如2,5-二氯水杨酸衍生物。特别地，本发明还涉及如上所定义的方法，其进一步包括以下步骤：
(iii)使如上所定义的式(IV)化合物在氧化剂存在下反应而得到其中R2和Hal如上所定义的式(V)化合物：
在本领域中熟知用于使芳族化合物的烷基侧链氧化以得到苯甲酸类的氧化剂。例如，KMnO4可用于该氧化反应。其他合适的氧化剂包括但不限于次氯酸钠、脲-过氧化氢复合物、过氧一硫酸钾(过硫酸氢钾制剂)或氧气(O2)与合适的催化剂如Co或Mn基催化剂的组合。
通常使用过量的氧化剂。因此，氧化剂可以每1当量式(IV)化合物约3.0当量至约5.0当量，任选约3.5当量至约4.5当量，例如约4.0当量的量使用。
反应在惰性溶剂如水或醇水混合物，例如水和叔丁醇的1:1混合物中进行。此外，反应通常在提高的温度，例如约60℃至约100℃，任选约75℃至约85℃下进行。
在下文中，本发明借助工作实施例更详细地说明。
工作实施例
使1当量1,3-二氯-2-甲基苯与3.0当量KOH水溶液(85％)在10.0当量甲醇存在下反应。该反应在200℃下进行。20小时后，得到3-氯-2-甲基苯酚，分离收率为86％。
1,3-二氯-2-甲基苯为本发明式(I)化合物，其中R1为甲基，并且Hal为Cl。此外，3-氯-2-甲基苯酚为本发明式(II)化合物，其中R1为甲基，并且Hal为Cl。
随后，使1当量3-氯-2-甲基苯酚与1.0当量硫酰氯在0.005-0.01当量二(异丁基)胺存在下反应。该反应在甲苯中在70℃的温度下反应。2小时后，得到3,6-二氯-2-甲基苯酚，分离收率为87％。
3,6-二氯-2-甲基苯酚为本发明式(III)化合物，其中R1为甲基，并且Hal为Cl。
然后，使1当量3,6-二氯-2-甲基苯酚与1.3当量硫酸二甲酯在2.3当量碳酸钾存在下反应。该反应在丙酮中在56℃的温度下进行。3小时后，得到1,4-二氯-2-甲氧基甲基苯，分离收率为91％。
1,4-二氯-2-甲氧基甲基苯为本发明式(IV)化合物，其中R1和R2为甲基，并且Hal为Cl。
最后，使1当量1,4-二氯-2-甲氧基甲基苯与4.0当量KMnO4在叔丁醇的1:1混合物中在80℃下反应。10-12小时后，得到麦草畏，分离收率为83％。
麦草畏为本发明式(V)化合物，其中R2为甲基，并且Hal为Cl。
可以看出上述反应序列由简单原料起始以高收率提供了2,5-二卤代酚醚衍生物。在一个优选实施方案中，本发明提供由易得的原料起始以优异收率得到麦草畏的合成路径。本发明方法可以工业规模进行。
Claims (15)
1.一种提供式(IV)化合物的方法：
其中R1和R2各自独立地为C1-C4烷基，
该方法包括以下步骤：
(i)使其中R1如上所定义的式(II)化合物在氯化试剂存在下反应而得到其中R1如上所定义的式(III)化合物，
和
(ii)使式(III)化合物反应而得到式(IV)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(i)在选自硫酰氯、N-氯代琥珀酰亚胺、N-氯代烷基胺、N-氯代二烷基胺和N-二氯代烷基胺的氯化试剂存在下，任选在其他仲胺存在下进行。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤(ii)在碱和选自(R2)2SO4、(R2O)2CO、R2I、R2Br和R2Cl的烷基化试剂存在下进行，其中R2如权利要求1中定义。
4.根据权利要求2的方法，其中步骤(ii)在碱和选自(R2)2SO4、(R2O)2CO、R2I、R2Br和R2Cl的烷基化试剂存在下进行，其中R2如权利要求1中定义。
5.根据权利要求1的方法，其中式(II)化合物通过使式(I)化合物在碱金属氢氧化物或碱金属醇盐存在下反应而得到
其中R1如权利要求1中定义。
6.根据权利要求2的方法，其中式(II)化合物通过使式(I)化合物在碱金属氢氧化物或碱金属醇盐存在下反应而得到
其中R1如权利要求1中定义。
7.根据权利要求3的方法，其中式(II)化合物通过使式(I)化合物在碱金属氢氧化物或碱金属醇盐存在下反应而得到
其中R1如权利要求1中定义。
8.根据权利要求4的方法，其中式(II)化合物通过使式(I)化合物在碱金属氢氧化物或碱金属醇盐存在下反应而得到
其中R1如权利要求1中定义。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其进一步包括以下步骤：
(iii)使如权利要求1中定义的式(IV)化合物在氧化剂存在下反应而得到式(V)化合物：
其中R2如权利要求1中定义。
10.根据权利要求1-8中任一项的方法，其包括以下步骤：
(i)使式(I)化合物在碱金属氢氧化物或碱金属醇盐存在下反应而得到式(II)化合物
(ii)使式(II)化合物反应而得到式(III)化合物
(iii)使式(III)化合物反应而得到式(IV)化合物
以及
(iv)使式(IV)化合物反应而得到式(V)化合物
其中R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
11.根据权利要求9的方法，其包括以下步骤：
(i)使式(I)化合物在碱金属氢氧化物或碱金属醇盐存在下反应而得到式(II)化合物
(ii)使式(II)化合物反应而得到式(III)化合物
(iii)使式(III)化合物反应而得到式(IV)化合物
以及
(iv)使式(IV)化合物反应而得到式(V)化合物
其中R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
12.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中
(a)R1为甲基，和/或
(b)R2为甲基。
13.根据权利要求11的方法，其中
(a)R1为甲基，和/或
(b)R2为甲基。
14.根据权利要求9的方法，其中式(V)化合物为
15.根据权利要求13的方法，其中式(V)化合物为
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