CN105712944A - 一种异噁唑类化合物及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种异噁唑类化合物及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种异噁唑类化合物及其中间体的制备方法。该方法以化合物（I）为原料，在碱存在下与化合物（II）进行取代反应，再经氧化反应制备中间体酸（III）；中间体酸（III）经甲酯化得到中间体（IV）；中间体（IV）经硫代反应得中间体（VI）；中间体（VI）与环丙基甲酮在碱性条件下缩合得到中间体（VIII）；中间体（VIII）与原甲酸酯发生烯醚化反应，与盐酸羟胺环化得中间体（X）；中间体（X）被双氧水氧化甲硫基制备得到异噁唑类化合物（XI）。本发明制备方法所用原料易得，产率高，纯度高，三废少，成本低，具有很好的工业价值。

Description

一种异噁唑类化合物及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种异噁唑类化合物及其中间体的合成方法。
背景技术
异噁唑类化合物是一类重要的有机化合物，广泛应用于医药和农药领域。例如，异噁唑草酮是拜耳公司开发的新型除草剂，广泛用于玉米和甘蔗田防除禾本科杂草和阔叶杂草。CN1069267、CN1057524、CN1135210公开了异噁唑草酮的制备方法，其合成工艺是以2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸(a)为原料，经过甲酯化得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(b)，中间体(b)与甲硫醇钠反应得到2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(c)，中间体(c)与环丙基甲酮在碱性条件下缩合得到3-环丙基-1-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮(d)，中间体(d)和原甲酸三乙酯、乙酸酐下进行烯醚化反应，再与盐酸羟胺、醋酸钠反应得到5-环丙基-4-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)异噁唑(e)，化合物(e)经双氧水或m-CPBA氧化得到异噁唑草酮(f)。
该工艺的原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸(a)主要的制备方法是4-三氟甲基-2-硝基苯氰的水解。US4868333公开了在100℃以上以氢溴酸水解4-三氟甲基-2-硝基苯氰得到4-三氟甲基-2-硝基苯甲酸。CN101575308公开了在乙二醇溶剂中，140℃下以氢氧化钠水解4-三氟甲基-2-硝基苯氰，以较好的收率得到4-三氟甲基-2-硝基苯甲酸。但这两种水解方法所用的原料4-三氟甲基-2-硝基苯腈合成困难，通常是使用氰化钠或氰化亚铜等高毒性的氰化试剂和4-三氟甲基-2-硝基卤代苯反应制得(CN102675151，EP0994099，EP0758643，US5705674)。此制备方法不仅收率低，杂质多，并且高毒性氰化试剂的使用导致后处理工艺危险，成本高，三废多。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种原料易得、产率高、纯度高、三废少、成本低、后处理简单的异噁唑类化合物及其中间体的制备方法。
一种异噁唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤A，在溶剂中及碱存在下，化合物(I)与化合物(II)在一定温度下反应后，继续与氧化剂反应，得到中间体化合物(III)；
步骤B，化合物(III)与酰氯化试剂反应后，再在一定温度下与醇反应得到化合物(IV)，或化合物(III)在一定温度下与烷基化试剂在碱作用下反应得到化合物(IV)；
步骤C，在溶剂中，化合物(IV)与硫化物(V)在一定温度下反应，得到化合物(VI)；
步骤D，在溶剂中和碱存在下，化合物(VI)和甲基酮(VII)在一定温度下缩合反应，得到化合物(VIII)；
步骤E，在溶剂中，化合物(VIII)和原甲酸酯(IX)与酸酐在一定温度下进行烯醚化反应后，继续与盐酸羟胺在缚酸剂存在下，在一定温度下进行环化反应，得到化合物(X)；
步骤F，在溶剂中，化合物(X)和双氧水在一定温度下反应，得到产物异噁唑类化合物(XI)，用反应式表示如下：
其中，L为卤素、磺酰基或亚磺酰基，R为烷氧基、氨基、烷胺基、烷基、芳基或氢，Rf为C1-C6的氟代烷基，R1为甲基或乙基，R2为C1-C6的烷基或C6-C10的芳基，R3为C1-C6的烷基或C6-C10的芳基，R4为甲基或乙基，M为碱金属。
所述的L优选为氟、氯或溴；所述的R优选为甲氧基、乙氧基或氨基；所述的Rf优选为三氟甲基；所述的R2优选为甲基；所述的R3优选为环丙基；所述的R4优选为乙基；M优选为钠或钾；步骤A所述的氧化剂优选为氧气、臭氧、过氧酸、次氯酸钠、氯气、溴或双氧水；步骤A所述的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物、碱金属醋酸盐、碱金属甲酸盐、碱金属有机醇盐、季铵碱、季膦碱或有机胺。
步骤A所述的溶剂优选为DMF、NMP、DMSO、THF、乙醇、甲醇、乙腈、水的一种或多种，步骤A所述的碱进一步优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺或吡啶，步骤A所述的碱和化合物(I)的摩尔比优选为1-3:1，所述的化合物(II)与化合物(I)的摩尔比优选为1-2:1，步骤A所述的反应温度优选为-10-60℃，步骤A所述的氧化剂进一步优选为双氧水，步骤A所述的氧化剂和化合物(I)的摩尔比优选为2-8:1；步骤B所述的酰氯化试剂优选为光气、三光气、草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，酰氯化试剂与化合物(III)的摩尔比优选为1-5:1，步骤B所述的醇优选为甲醇或乙醇，步骤B所述的酰氯与醇的反应温度优选为0-80℃，步骤B所述的烷基化试剂优选为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷或碘乙烷，所述的烷基化试剂与化合物(III)的摩尔比优选为1-3:1，步骤B所述的碱优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺，步骤B所述的碱与化合物(III)的摩尔比优选为1-2:1，步骤B所述的烷基化反应温度优选为10-50℃；步骤C所述的溶剂优选为DMF、DMSO或NMP，步骤C所述的硫化物(V)与化合物(IV)的摩尔比优选为1-3:1，所述的步骤C反应温度优选为0-50℃；步骤D所述的溶剂优选为DMSO、DMF、NMP、甲基叔丁基醚、THF、甲苯中的一种或多种，步骤D所述的碱优选为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、钠氢或LDA，步骤D所述的碱与化合物(VI)的摩尔比优选为1-3:1，步骤D所述的甲基酮(VII)和化合物(VI)的摩尔比优选为1-3:1，步骤D所述的反应温度优选为10-80℃；步骤E所述的溶剂优选为乙酸酐、乙酸、甲酸、甲醇、乙醇或异丙醇，步骤E所述的原甲酸酯(IX)优选为原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯，步骤E所述的原甲酸酯(IX)与化合物(VIII)的摩尔比优选为1-3:1，步骤E所述的烯醚化反应温度优选为80-140℃，步骤E所述的盐酸羟胺与化合物(VIII)的摩尔比优选为1-2:1，步骤E所述的缚酸剂优选为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠或碳酸钾，步骤E所述的缚酸剂与化合物(VIII)的摩尔比优选为0.5-2:1，步骤E所述的环化反应温度优选为0-50℃；步骤F所述的溶剂优选为醋酸或硫酸，步骤F所述的双氧水与化合物(X)的摩尔比优选为2-6:1，步骤F所述的反应温度优选为10-70℃。
一种2-硝基苯甲酸(III)的制备方法，在溶剂中及碱存在下，化合物(I)与化合物(II)在一定温度下反应完成后，继续与氧化剂反应，得到化合物(III)，用反应式表述如下：
其中，L为卤素、磺酰基或亚磺酰基，R为烷氧基、氨基、烷胺基、烷基、芳基或氢，Rf为C1-C6的氟代烷基。
所述的X优选为氟、氯或溴，所述的R优选为甲氧基、乙氧基或氨基，所述的Rf优选为三氟甲基。所述的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物、碱金属醋酸盐、碱金属甲酸盐、碱金属有机醇盐、季铵碱、季膦碱或有机胺。所述的氧化剂优选为氧气、臭氧、过氧酸、次氯酸钠、氯气、溴或双氧水，所述的氧化剂进一步优选为双氧水。
所述的溶剂优选为DMF、NMP、DMSO、THF、乙醇、甲醇、乙腈、水中的一种或多种，所述的碱进一步优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺或吡啶，所述的碱和化合物(I)的摩尔比优选为1-3:1，所述的化合物(II)与化合物(I)的摩尔比优选为1-2:1，所述的反应温度优选为-10-60℃，所述的氧化剂和化合物(I)的摩尔比优选为2-8:1。
一种2-硫醚基苯甲酸酯(V)的制备方法，包括如下步骤：
步骤A，在溶剂中及碱存在下，化合物(I)与化合物(II)在一定温度下反应后，继续与氧化剂反应，得到中间体化合物(III)；
步骤B，化合物(III)与酰氯化试剂反应后，再在一定温度下与醇反应得到化合物(IV)，或化合物(III)在一定温度下与烷基化试剂在碱作用下反应得到化合物(IV)；
步骤C，在溶剂中，化合物(IV)与硫化物(V)在一定温度下反应，得到化合物(VI)，用反应式表示如下：
其中，L为卤素、磺酰基、亚磺酰基，R为烷氧基、氨基、烷胺基、烷基、芳基或氢，Rf为C1-C6的氟代烷基，R1为甲基或乙基，R2为C1-C6的烷基或C6-C10的芳基，M为碱金属。
所述的L优选为氟、氯或溴；所述的R优选为甲氧基、乙氧基或氨基；所述的Rf优选为三氟甲基；所述的R2优选为甲基；M优选为钠或钾；步骤A所述的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物、碱金属醋酸盐、碱金属甲酸盐、碱金属有机醇盐、季铵碱、季膦碱或有机胺，步骤A所述的氧化剂优选为氧气、臭氧或双氧水。
步骤A所述的溶剂优选为DMF、NMP、DMSO、THF、乙醇、甲醇、乙腈、水的一种或多种，步骤A所述的碱进一步优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺或吡啶，步骤A所述的碱和化合物(I)的摩尔比优选为1-3:1，所述的化合物(II)与化合物(I)的摩尔比优选为1-2:1，步骤A所述的反应温度优选为-10-60℃，步骤A所述的氧化剂进一步优选为双氧水，步骤A所述的氧化剂和化合物(I)的摩尔比优选为2-8:1；步骤B所述的酰氯化试剂优选为光气、三光气、草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，酰氯化试剂与化合物(III)的摩尔比优选为1-5：1，步骤B所述的醇优选为甲醇或乙醇，步骤B所述的酰氯与醇的反应温度优选为0-80℃，步骤B所述的烷基化试剂优选为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷或碘乙烷，所述的烷基化试剂与化合物(III)的摩尔比优选为1-3:1，步骤B所述的碱优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺，步骤B所述的碱与化合物(III)的摩尔比优选为1-2:1，步骤B所述的烷基化反应温度优选为10-50℃；步骤C所述的溶剂优选为DMF、DMSO或NMP，步骤C所述的硫化物(V)与化合物(IV)的摩尔比优选为1-3:1，所述的步骤C反应温度优选为0-50℃。
本发明提供的异噁唑类化合物及其中间体的制备方法，具有以下优点：
1、通过易得的原料制备异噁唑类化合物及其中间体，反应条件温和，安全；
2、使用绿色氧化剂，对环境友好，三废少；
3、避免了使用高毒性的氰化物所带进安全和三废问题；
4、总收率高，产品纯度高，成本低，有利于工业化生产。
具体实施方式
一种异噁唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤A，在溶剂中及碱存在下，化合物(I)与化合物(II)在一定温度下反应后，继续与氧化剂反应，得到中间体化合物(III)；
步骤B，化合物(III)与酰氯化试剂反应后，再在一定温度下与醇反应得到化合物(IV)，或化合物(III)在一定温度下与烷基化试剂在碱作用下反应得到化合物(IV)；
步骤C，在溶剂中，化合物(IV)与硫化物(V)在一定温度下反应，得到化合物(VI)；
步骤D，在溶剂中和碱存在下，化合物(VI)和甲基酮(VII)在一定温度下缩合反应，得到化合物(VIII)；
步骤E，在溶剂中，化合物(VIII)和原甲酸酯(IX)与酸酐在一定温度下进行烯醚化反应后，继续与盐酸羟胺在缚酸剂存在下，在一定温度下进行环化反应，得到化合物(X)；
步骤F，在溶剂中，化合物(X)和双氧水在一定温度下反应，得到产物异噁唑类化合物(XI)，用反应式表示如下：
其中，L为卤素、磺酰基或亚磺酰基，R为烷氧基、氨基、烷胺基、烷基、芳基或氢，Rf为C1-C6的氟代烷基，R1为甲基或乙基，R2为C1-C6的烷基或C6-C10的芳基，R3为C1-C6的烷基或C6-C10的芳基，R4为甲基或乙基，M为碱金属。
所述的L优选为氟、氯或溴；所述的R优选为甲氧基、乙氧基或氨基；所述的Rf优选为三氟甲基；所述的R2优选为甲基；所述的R3优选为环丙基；所述的R4优选为乙基；M优选为钠或钾；步骤A所述的氧化剂优选为氧气、臭氧、过氧酸、次氯酸钠、氯气、溴或双氧水；步骤A所述的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物、碱金属醋酸盐、碱金属甲酸盐、碱金属有机醇盐、季铵碱、季膦碱或有机胺。
步骤A所述的溶剂优选为DMF、NMP、DMSO、THF、乙醇、甲醇、乙腈、水的一种或多种，步骤A所述的碱进一步优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺或吡啶，步骤A所述的碱和化合物(I)的摩尔比优选为1-3:1，所述的化合物(II)与化合物(I)的摩尔比优选为1-2:1，步骤A所述的反应温度优选为-10-60℃，步骤A所述的氧化剂进一步优选为双氧水，步骤A所述的氧化剂和化合物(I)的摩尔比优选为2-8:1；步骤B所述的酰氯化试剂优选为光气、三光气、草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，酰氯化试剂与化合物(III)的摩尔比优选为1-5:1，步骤B所述的醇优选为甲醇或乙醇，步骤B所述的酰氯与醇的反应温度优选为0-80℃，步骤B所述的烷基化试剂优选为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷或碘乙烷，所述的烷基化试剂与化合物(III)的摩尔比优选为1-3:1，步骤B所述的碱优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺，步骤B所述的碱与化合物(III)的摩尔比优选为1-2:1，步骤B所述的烷基化反应温度优选为10-50℃；步骤C所述的溶剂优选为DMF、DMSO或NMP，步骤C所述的硫化物(V)与化合物(IV)的摩尔比优选为1-3:1，所述的步骤C反应温度优选为0-50℃；步骤D所述的溶剂优选为DMSO、DMF、NMP、甲基叔丁基醚、THF、甲苯中的一种或多种，步骤D所述的碱优选为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、钠氢或LDA，步骤D所述的碱与化合物(VI)的摩尔比优选为1-3:1，步骤D所述的甲基酮(VII)和化合物(VI)的摩尔比优选为1-3:1，步骤D所述的反应温度优选为10-80℃；步骤E所述的溶剂优选为乙酸酐、乙酸、甲酸、甲醇、乙醇或异丙醇，步骤E所述的原甲酸酯(IX)优选为原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯，步骤E所述的原甲酸酯(IX)与化合物(VIII)的摩尔比优选为1-3:1，步骤E所述的烯醚化反应温度优选为80-140℃，步骤E所述的盐酸羟胺与化合物(VIII)的摩尔比优选为1-2:1，步骤E所述的缚酸剂优选为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠或碳酸钾，步骤E所述的缚酸剂与化合物(VIII)的摩尔比优选为0.5-2:1，步骤E所述的环化反应温度优选为0-50℃；步骤F所述的溶剂优选为醋酸或硫酸，步骤F所述的双氧水与化合物(X)的摩尔比优选为2-6:1，步骤F所述的反应温度优选为10-70℃。
一种2-硝基苯甲酸(III)的制备方法，在溶剂中及碱存在下，化合物(I)与化合物(II)在一定温度下反应完成后，继续与氧化剂反应，得到化合物(III)，用反应式表述如下：
其中，L为卤素、磺酰基或亚磺酰基，R为烷氧基、氨基、烷胺基、烷基、芳基或氢，Rf为C1-C6的氟代烷基。
所述的L优选为氟、氯或溴，所述的R优选为甲氧基、乙氧基或氨基，所述的Rf优选为三氟甲基。所述的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物、碱金属醋酸盐、碱金属甲酸盐、碱金属有机醇盐、季铵碱、季膦碱或有机胺。所述的氧化剂优选为氧气、臭氧、过氧酸、次氯酸钠、氯气、溴或双氧水，所述的氧化剂进一步优选为双氧水。
所述的溶剂优选为DMF、NMP、DMSO、THF、乙醇、甲醇、乙腈、水中的一种或多种，所述的碱进一步优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺或吡啶，所述的碱和化合物(I)的摩尔比优选为1-3:1，所述的化合物(II)与化合物(I)的摩尔比优选为1-2:1，所述的反应温度优选为-10-60℃，所述的氧化剂和化合物(I)的摩尔比优选为2-8:1。
一种2-硫醚基苯甲酸酯(V)的制备方法，包括如下步骤：
步骤A，在溶剂中及碱存在下，化合物(I)与化合物(II)在一定温度下反应后，继续与氧化剂反应，得到中间体化合物(III)；
步骤B，化合物(III)与酰氯化试剂反应后，再在一定温度下与醇反应得到化合物(IV)，或化合物(III)在一定温度下与烷基化试剂在碱作用下反应得到化合物(IV)；
步骤C，在溶剂中，化合物(IV)与硫化物(V)在一定温度下反应，得到化合物(VI)，用反应式表示如下：
其中，L为卤素、磺酰基、亚磺酰基，R为烷氧基、氨基、烷胺基、烷基、芳基或氢，Rf为C1-C6的氟代烷基，R1为甲基或乙基，R2为C1-C6的烷基或C6-C10的芳基，M为碱金属。
所述的L优选为氟、氯或溴；所述的R优选为甲氧基、乙氧基或氨基；所述的Rf优选为三氟甲基；所述的R2优选为甲基；M优选为钠或钾；步骤A所述的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物、碱金属醋酸盐、碱金属甲酸盐、碱金属有机醇盐、季铵碱、季膦碱或有机胺，步骤A所述的氧化剂优选为氧气、臭氧或双氧水。
步骤A所述的溶剂优选为DMF、NMP、DMSO、THF、乙醇、甲醇、乙腈、水的一种或多种，步骤A所述的碱进一步优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺或吡啶，步骤A所述的碱和化合物(I)的摩尔比优选为1-3:1，所述的化合物(II)与化合物(I)的摩尔比优选为1-2:1，步骤A所述的反应温度优选为-10-60℃，步骤A所述的氧化剂进一步优选为双氧水，步骤A所述的氧化剂和化合物(I)的摩尔比优选为2-8:1；步骤B所述的酰氯化试剂优选为光气、三光气、草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，酰氯化试剂与化合物(III)的摩尔比优选为1-5：1，步骤B所述的醇优选为甲醇或乙醇，步骤B所述的酰氯与醇的反应温度优选为0-80℃，步骤B所述的烷基化试剂优选为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷或碘乙烷，所述的烷基化试剂与化合物(III)的摩尔比优选为1-3:1，步骤B所述的碱优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺，步骤B所述的碱与化合物(III)的摩尔比优选为1-2:1，步骤B所述的烷基化反应温度优选为10-50℃；步骤C所述的溶剂优选为DMF、DMSO或NMP，步骤C所述的硫化物(V)与化合物(IV)的摩尔比优选为1-3:1，所述的步骤C反应温度优选为0-50℃。
下面的实施例进一步举例说明了本发明的一些特征，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。
实施例1：4-氯-3-硝基三氟甲苯的制备
在1000mL三颈烧瓶中，加入400g对氯三氟甲苯，在30℃下滴加273g98％硫酸和190g98％硝酸的混酸，滴加完毕后继续反应4小时，分出有机层，有机层水洗两次，得480g4-氯-3-硝基三氟甲苯。
实施例2：2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的制备
在装有温度计的1000mL三颈烧瓶中，加入500gDMF，180g碳酸钾，78g氰基乙酸乙酯。加入150g4-氯-3-硝基三氟甲苯，控制反应物温度在50℃以内，滴加完毕后，继续搅拌反应1小时。滴加230g35％H2O2，滴加完成后继续反应2小时，淬灭双氧水，脱溶，加水，盐酸酸化，过滤、水洗涤，干燥，得到149g2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸。1H-NMRδppm(DMSO-d6)：14.39(br,1H)，8.46(s,1H)，8.21(d,J＝8.0Hz,1H)，8.09(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例3：2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的制备
在1000mL三颈烧瓶中，加入400mLNMP，128g三乙胺，55g氰基乙酰胺。滴入143g2-硝基-4-三氟甲基氯苯，控制反应物温度在30℃，滴加完毕后，继续搅拌反应2小时。滴加162g40％H2O2，滴加完成后继续反应2小时，淬灭双氧水，脱溶，加水，盐酸酸化，过滤，水洗涤，干燥，得到145g2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸。
实施例4：2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的制备
在1000mL三颈烧瓶中，加入500mLDMSO，40g氢氧化钠，41g氰基乙酰胺。滴入100g2-硝基-4-三氟甲基氟苯，控制反应物温度在10℃，滴加完毕后，继续搅拌反应3小时。淬灭双氧水，脱溶，加入400mL水，降温到10℃，滴加122g40％H2O2，滴加完成后继续反应3小时，盐酸酸化，过滤，水洗涤，干燥，得到106g2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸。
实施例5：4-三氟甲基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在250mL圆底烧瓶中，加入30g4-三氟甲基-2-硝基苯甲酸，升温至80℃，加入100g氯化亚砜，80℃下保温反应4小时，蒸出过量的氯化亚砜，加入100g甲醇，室温搅拌至反应结束，脱溶，得到31g4-三氟甲基-2-硝基苯甲酸甲酯。1H-NMRδppm(CDCl3)：8.22(s,1H)，7.96(dd,J1＝0.8HzJ2＝6.4Hz,1H)，7.88(d,J＝6.4Hz,1H)，3.97(s,3H)。
实施例6：制备4-三氟甲基-2-硝基苯甲酸甲酯
在500mL圆底烧瓶中，加入50g4-三氟甲基-2-硝基苯甲酸，加入200g甲苯，室温下滴加27g硫酸二甲酯，升温至50℃反应4小时，降至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗涤，脱溶，得到49g4-三氟甲基-2-硝基苯甲酸甲酯。
实施例7：4-三氟甲基-2-甲硫基苯甲酸甲酯的制备
在250mL圆底烧瓶中加入16g4-三氟甲基-2-硝基苯甲酸甲酯和80mLDMF，搅拌下缓慢滴入9g甲硫醇钠，室温反应2小时，过滤，脱溶，固体用甲苯-水溶解，有机相依次用水、饱和NaHCO3水溶液洗2遍，干燥，脱溶，得到15g4-三氟甲基-2-甲硫基苯甲酸甲酯。1H-NMRδppm(CDCl3)8.09(d,J＝8.0Hz,1H)，7.48(s,1H)，7.39(d,J＝8.0Hz,1H)，3.95(s,3H)，2.50(s,3H)。
实施例8：3-环丙基-1-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮的制备
往500mL的烧瓶中加入78g4-三氟甲基-2-甲硫基苯甲酸甲酯、230g甲苯和33g甲醇钠，加热到回流，滴加32g环丙基甲酮，滴加完成后继续搅拌5小时，冷却，加入盐酸淬灭反应并调至酸性，水洗涤两次，蒸除溶剂，得到90.1g制备3-环丙基-1-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮。1H-NMRδppm(CDCl3)：15.91(s,1H),7.56(d,J＝6.4Hz,1H)，7.40(s,1H)，7.34(d,J＝6.4Hz,1H)，6.03(s,1H)，2.44(s,3H)，1.68(m,1H)，1.16(m，2H)，0.96(m，2H)；MS-ESI(m/e)：303[m+1]。
实施例9：5-环丙基-4-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)异噁唑的制备
往500mL的反应瓶中加入83.8g3-环丙基-1-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3二酮，55g原甲酸三乙酯和251g乙酸酐，搅拌溶解，加热到120℃反应2小时，降温，减压精馏脱溶，往残余物中加入20g盐酸羟胺、25g无水乙酸钠和250g乙醇，室温搅拌2小时，抽滤，减压脱溶，残余物加入甲苯，搅拌溶解，有机相用水洗涤，滤液脱溶得到85.3g5-环丙基-4-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)异噁唑。1H-NMRδppm(CDCl3)：8.20(s,1H)，7.60(d,J＝6.4Hz,1H)，7.49(d,J＝6.4Hz,1H)，2.72(m,1H)，2.52(s,3H)，1.36(m，2H)，1.26(m，2H)；MS-ESI(m/e)：328[m+1].
实施例10：异噁唑草酮的制备
往1000mL的玻璃反应瓶中加入92.5g5-环丙基-4-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)异噁唑、322g乙酸，搅拌下滴加102g35％双氧水，控制滴加速度使反应温度维持在30～40℃，滴加完毕，继续反应4小时，淬灭双氧水，减压脱溶，残余物用450g乙酸乙酯溶解，再用水、饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸洗涤，脱溶得91.7g异噁唑草酮。1H-NMRδppm(CDCl3)：8.43(s,1H)，8.15(s，1H)，8.02(dd，J1＝6.4HzJ2＝0.8Hz，1H)，7.63(d，J＝6.4Hz，1H)，3.37(s，3H),2.55(m，1H)，1.38(m，2H)，1.24(m，2H)；MS-ESI(m/e)：360[m+1]。

Claims (10)

1.一种异噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤A，在溶剂中及碱存在下，化合物(I)与化合物(II)在一定温度下反应后，继续与氧化剂反应，得到中间体化合物(III)；
步骤B，化合物(III)与酰氯化试剂反应后，再在一定温度下与醇反应得到化合物(IV)，或化合物(III)在一定温度下与烷基化试剂在碱作用下反应得到化合物(IV)；
步骤C，在溶剂中，化合物(IV)与硫化物(V)在一定温度下反应，得到化合物(VI)；
步骤D，在溶剂中和碱存在下，化合物(VI)和甲基酮(VII)在一定温度下缩合反应，得到化合物(VIII)；
步骤E，在溶剂中，化合物(VIII)和原甲酸酯(IX)与酸酐在一定温度下进行烯醚化反应后，继续与盐酸羟胺在缚酸剂存在下，在一定温度下进行环化反应，得到化合物(X)；
步骤F，在溶剂中，化合物(X)和双氧水在一定温度下反应，得到产物异噁唑类化合物(XI)，用反应式表示如下：
其中，L为卤素、磺酰基或亚磺酰基，R为烷氧基、氨基、烷胺基、烷基、芳基或氢，Rf为C1-C6的氟代烷基，R1为甲基或乙基，R2为C1-C6的烷基或C6-C10的芳基，R3为C1-C6的烷基或C6-C10的芳基，R4为甲基或乙基，M为碱金属。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的L优选为氟、氯或溴；所述的R优选为甲氧基、乙氧基或氨基；所述的Rf优选为三氟甲基；所述的R2优选为甲基；所述的R3优选为环丙基；所述的R4优选为乙基；M优选为钠或钾；步骤A所述的氧化剂优选为氧气、臭氧、过氧酸、次氯酸钠、氯气、溴或双氧水；步骤A所述的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物、碱金属醋酸盐、碱金属甲酸盐、碱金属有机醇盐、季铵碱、季膦碱或有机胺。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A所述的溶剂优选为DMF、NMP、DMSO、THF、乙醇、甲醇、乙腈、水的一种或多种，步骤A所述的碱进一步优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺或吡啶，步骤A所述的碱和化合物(I)的摩尔比优选为1-3:1，所述的化合物(II)与化合物(I)的摩尔比优选为1-2:1，步骤A所述的反应温度优选为-10-60℃，步骤A所述的氧化剂进一步优选为双氧水，步骤A所述的氧化剂和化合物(I)的摩尔比优选为2-8:1；步骤B所述的酰氯化试剂优选为光气、三光气、草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，酰氯化试剂与化合物(III)的摩尔比优选为1-5:1，步骤B所述的醇优选为甲醇或乙醇，步骤B所述的酰氯与醇的反应温度优选为0-80℃，步骤B所述的烷基化试剂优选为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷或碘乙烷，所述的烷基化试剂与化合物(III)的摩尔比优选为1-3:1，步骤B所述的碱优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺，步骤B所述的碱与化合物(III)的摩尔比优选为1-2:1，步骤B所述的烷基化反应温度优选为10-50℃；步骤C所述的溶剂优选为DMF、DMSO或NMP，步骤C所述的硫化物(V)与化合物(IV)的摩尔比优选为1-3:1，所述的步骤C反应温度优选为0-50℃；步骤D所述的溶剂优选为DMSO、DMF、NMP、甲基叔丁基醚、THF、甲苯中的一种或多种，步骤D所述的碱优选为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、钠氢或LDA，步骤D所述的碱与化合物(VI)的摩尔比优选为1-3:1，步骤D所述的甲基酮(VII)和化合物(VI)的摩尔比优选为1-3:1，步骤D所述的反应温度优选为10-80℃；步骤E所述的溶剂优选为乙酸酐、乙酸、甲酸、甲醇、乙醇或异丙醇，步骤E所述的原甲酸酯(IX)优选为原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯，步骤E所述的原甲酸酯(IX)与化合物(VIII)的摩尔比优选为1-3:1，步骤E所述的烯醚化反应温度优选为80-140℃，步骤E所述的盐酸羟胺与化合物(VIII)的摩尔比优选为1-2:1，步骤E所述的缚酸剂优选为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠或碳酸钾，步骤E所述的缚酸剂与化合物(VIII)的摩尔比优选为0.5-2:1，步骤E所述的环化反应温度优选为0-50℃；步骤F所述的溶剂优选为醋酸或硫酸，步骤F所述的双氧水与化合物(X)的摩尔比优选为2-6:1，步骤F所述的反应温度优选为10-70℃。
4.一种2-硝基苯甲酸(III)的制备方法，其特征在于，在溶剂中及碱存在下，化合物(I)与化合物(II)在一定温度下反应完成后，继续与氧化剂反应，得到化合物(III)，用反应式表述如下：
其中，L为卤素、磺酰基或亚磺酰基，R为烷氧基、氨基、烷胺基、烷基、芳基或氢，Rf为C1-C6的氟代烷基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的L优选为氟、氯或溴，所述的R优选为甲氧基、乙氧基或氨基，所述的Rf优选为三氟甲基，所述的氧化剂优选为氧气、臭氧、过氧酸、次氯酸钠、氯气、溴或双氧水。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物、碱金属醋酸盐、碱金属甲酸盐、碱金属有机醇盐、季铵碱、季膦碱或有机胺，所述的氧化剂进一步优选为双氧水。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的溶剂优选为DMF、NMP、DMSO、THF、乙醇、甲醇、乙腈、水中的一种或多种，所述的碱进一步优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺或吡啶，所述的碱和化合物(I)的摩尔比优选为1-3:1，所述的化合物(II)与化合物(I)的摩尔比优选为1-2:1，所述的反应温度优选为-10-60℃，所述的氧化剂和化合物(I)的摩尔比优选为2-8:1。
8.一种2-硫醚基苯甲酸酯(V)的制备方法，其特征在于，包括以下反应步骤：
步骤A，在溶剂中及碱存在下，化合物(I)与化合物(II)在一定温度下反应后，继续与氧化剂反应，得到中间体化合物(III)；
步骤B，化合物(III)与酰氯化试剂反应后，再在一定温度下与醇反应得到化合物(IV)，或化合物(III)在一定温度下与烷基化试剂在碱作用下反应得到化合物(IV)；
步骤C，在溶剂中，化合物(IV)与硫化物(V)在一定温度下反应，得到化合物(VI)，用反应式表示如下：
其中，L为卤素、磺酰基、亚磺酰基，R为烷氧基、氨基、烷胺基、烷基、芳基或氢，Rf为C1-C6的氟代烷基，R1为甲基或乙基，R2为C1-C6的烷基或C6-C10的芳基，M为碱金属。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的L优选为氟、氯或溴；所述的R优选为甲氧基、乙氧基或氨基；所述的Rf优选为三氟甲基；所述的R2优选为甲基；M优选为钠或钾；步骤A所述的氧化剂优选为氧气、臭氧或双氧水；步骤A所述的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物、碱金属醋酸盐、碱金属甲酸盐、碱金属有机醇盐、季铵碱、季膦碱或有机胺。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤A所述的溶剂优选为DMF、NMP、DMSO、THF、乙醇、甲醇、乙腈、水的一种或多种，步骤A所述的碱进一步优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺或吡啶，步骤A所述的碱和化合物(I)的摩尔比优选为1-3:1，所述的化合物(II)与化合物(I)的摩尔比优选为1-2:1，步骤A所述的反应温度优选为-10-60℃，步骤A所述的氧化剂进一步优选为双氧水，步骤A所述的氧化剂和化合物(I)的摩尔比优选为2-8:1；步骤B所述的酰氯化试剂优选为光气、三光气、草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，酰氯化试剂与化合物(III)的摩尔比优选为1-5:1，步骤B所述的醇优选为甲醇或乙醇，步骤B所述的酰氯与醇的反应温度优选为0-80℃，步骤B所述的烷基化试剂优选为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷或碘乙烷，所述的烷基化试剂与化合物(III)的摩尔比优选为1-3:1，步骤B所述的碱优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺，步骤B所述的碱与化合物(III)的摩尔比优选为1-2:1，步骤B所述的烷基化反应温度优选为10-50℃；步骤C所述的溶剂优选为DMF、DMSO或NMP，步骤C所述的硫化物(V)与化合物(IV)的摩尔比优选为1-3:1，所述的步骤C反应温度优选为0-50℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997045408A1 (en) * 1996-05-24 1997-12-04 Zeneca Limited Herbicidal indolines
WO2002078447A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Eagleview Technologies, Inc. Preparation of ketones from aldehydes
EP1169295B1 (en) * 1999-04-09 2004-07-28 Eastman Chemical Company Preparation of substituted aromatic carboxylic acid esters

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9215551D0 (en) * 1992-07-22 1992-09-02 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997045408A1 (en) * 1996-05-24 1997-12-04 Zeneca Limited Herbicidal indolines
EP1169295B1 (en) * 1999-04-09 2004-07-28 Eastman Chemical Company Preparation of substituted aromatic carboxylic acid esters
WO2002078447A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Eagleview Technologies, Inc. Preparation of ketones from aldehydes

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAOSHAN YANG ET AL.: "Copper-catalyzed aerobic oxidative synthesis of aromatic carboxylic acids", 《 CHEM. COMMUN.》 *
H. D. HOLLIS SHOWALTER ET AL.: "Tyrosine Kinase Inhibitors. 16. 6,5,6-Tricyclic Benzothieno[3,2-d]pyrimidines and Pyrimido[5,4-b]- and -[4,5-b]indoles as Potent Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase", 《J. MED. CHEM.》 *
MICHEL BELLEY ET AL.: "Synthesis of N-Aminoindole Ureas from Ethyl 1-Amino-6-(trifluoromethyl)-1H-indole-3carboxylate", 《SYNLETT》 *
牛纪凤: "异噁唑草酮的合成工艺研究", 《华东理工大学学位论文》 *

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