TW202128631A - ５－溴－２－（３－氯－２－吡啶基）－２ｈ－吡唑－３－羧酸的製備方法 - Google Patents

５－溴－２－（３－氯－２－吡啶基）－２ｈ－吡唑－３－羧酸的製備方法 Download PDF

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TW202128631A
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曹豔春
劉欣
澗樺 毛
許志健
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Abstract

本文描述從吡唑或吡唑衍生物合成5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸的新穎方法。本文亦描述新穎的反應中間物。

Description

5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸的製備方法
本發明係有關合成5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸的新穎方法。由本文所揭示方法製備之化合物適用於製備特定的磷胺基苯甲醯胺(anthranilamide)化合物，以作為令人感興趣的殺蟲劑，如殺蟲劑剋安勃(chlorantraniliprole)與賽安勃(cyantraniliprole)。
用於生產5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸之常規方法有幾個產業上的顧慮，如可加工性、環境危害、高成本、試劑反應性、及必要的專用設備。
本發明提供用於製備5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸及其衍生物的新穎方法。相較於先前的方法，本發明之方法有眾多益處，包括總產量提高、成本降低、分離混合溶劑的需求減少、廢料減少、操作複雜性簡化、及加工危害降低。
藉由可商購及易於處理之試劑，本發明方法提供約50%的總產率。
本申請案主張於2019年10月18日提申之美國臨時專利申請號62/916,840及於2020年2月20日提申之美國臨時專利申請號62/982,248的優先權。
在一態樣中，本文提供一製備式VI化合物的方法，其中
Figure 02_image001
(式VI) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及 R13 為有機酸，本方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式V化合物，其中
Figure 02_image003
(式V) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； R12 係選自於醚、酯、及腈；及 其中式V化合物係依據一方法製備，其包含： i) 形成一混合物，其包含： a) 一式III化合物，其中
Figure 02_image005
(式III) R4 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；且其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫； b) 一第一溶劑； c) 一第二溶劑； d) 一含有金屬之化合物；以及 e) 任意地一添加劑；以及 ii) 將混合物反應；以及 B) 一金屬氫氧化物；以及 II) 將混合物反應。
在一態樣中，本文提供一製備式V化合物的方法，其中
Figure 02_image003
(式V) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及 R12 係選自於醚、酯、及腈，本方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式III化合物，其中
Figure 02_image005
(式III) R4 為鹵素；以及 R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； B) 一第一溶劑； C) 一第二溶劑； D) 一含有金屬之化合物；以及 E) 任意地一添加劑；以及 II) 將混合物反應。
在一態樣中，本文提供一式V化合物，其中
Figure 02_image003
(式V) R5 為氫； R6 與R10 之每一者係獨立地為鹵素； R7 – R9 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及 R12 為腈。
在一態樣中，本文提供一製備式III化合物的方法，其中
Figure 02_image005
(式III) R4 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫，本方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式II化合物，其中
Figure 02_image009
(式II) R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫；及 其中式II化合物係依據一方法製備，其包含： i) 形成一混合物，其包含： a) 一式I化合物，其中
Figure 02_image011
(式I) R1 、R2 、及R3 之每一者係獨立地為鹵素； b) 任意地一脫鹵試劑； c) 一還原劑；以及 d) 一溶劑；以及 ii) 將混合物反應； B) 一式IV化合物，其中
Figure 02_image013
(式IV) R7 – R11 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； C) 一溶劑； D) 一無機鹼；以及 E) 任意地一添加劑；以及 II) 將混合物反應。
在一態樣中，本文提供一製備式II化合物的方法，其中
Figure 02_image009
(式II) R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫，本方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式I化合物，其中
Figure 02_image011
(式I) R1 、R2 、及R3 之每一者係獨立地為鹵素；及 其中式I化合物係依據一方法製備，其包含： i) 形成一混合物，其包含： a) 吡唑或吡唑衍生物； b) 一鹵化試劑； c) 水； d) 任意地一溶劑；以及 e) 任意地一無機鹼；以及 ii) 將混合物反應； B) 任意地一脫鹵試劑； C) 一還原劑；以及 D) 一溶劑；以及 II) 將混合物反應。
在一態樣中，本文提供一製備式VI化合物的方法，其中
Figure 02_image001
(式VI) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及 R13 為一有機酸，本方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式V化合物，其中
Figure 02_image003
(式V) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； R12 係選自於醚、酯、及腈；及 其中式V化合物係依據一方法製備，其包含： i) 形成一混合物，其包含： a) 一式III化合物，其中
Figure 02_image005
(式III) R4 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；且其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫； b) 一氰化物試劑； c) 一溶劑； d) 一含有金屬之化合物；以及 e) 任意地一添加劑；以及 ii) 將混合物反應；以及 B) 一酸；以及 II) 將混合物反應。
在一態樣中，本文提供一製備式V化合物的方法，其中
Figure 02_image003
(式V) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及 R12 係選自於醚、酯、及腈，本方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式III化合物，其中
Figure 02_image005
(式III) R4 為鹵素；以及 R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； B) 一氰化物試劑； C) 一溶劑； D) 一含有金屬之化合物；以及 E) 任意地一添加劑；以及 II) 將混合物反應。
在一態樣中，本文提供一製備式II-A化合物的方法，其中
Figure 02_image021
(式II-A) M係選自於鹼金屬與鹼土金屬； R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫，本方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式I化合物，其中
Figure 02_image011
(式I) R1 、R2 、及R3 之每一者係獨立地為鹵素；及 其中式I化合物係依據一方法製備，其包含： i) 形成一混合物，其包含： a) 吡唑或吡唑衍生物； b) 一鹵化試劑； c) 水； d) 任意地一溶劑；以及 e) 任意地一無機鹼；以及 ii) 將混合物反應； B) 任意地一脫鹵試劑； C) 一還原劑；以及 D) 一溶劑；以及 II) 將混合物反應。
在一態樣中，本文提供一式II-A化合物，其中
Figure 02_image021
(式II-A) M係選自於鹼金屬與鹼土金屬； R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫。
本文中使用的「包含」、「包含有」、「包括」、「包括了」、「具有」、「具備」、「含有」、「含」、「特徵在於」等詞或其任何其他變體係旨在涵蓋非排他性之囊括，並取決於任何明確指出之侷限。舉例而言，包含一列元件之組合物、混合物、過程、或方法不一定僅侷限於彼等元件，而是可包括此類組合物、混合物、過程、或方法之其他未明確列出或固有之元件。
過渡語「由～組成」排除任何未經指定之元件、步驟、或成分。在申請專利範圍中，這將使申請專利範圍幾乎不涵蓋彼等列舉之外的材料，除了通常與之相關的雜質外。當在申請專利範圍正文中出現短語「由～組成」，而非緊接在前文之後時，其僅侷限在該子句中所示之元件；整體上申請專利範圍中不排除其他元件。
過渡語「基本上由～組成」用於定義一組合物或方法，該組合物或方法包括從字面上公開的內容，包括材料、步驟、特徵、組分、或元件，前提是彼等額外之材料、步驟、特徵、組分、或元件實質上不影響所主張之本發明的基礎與新穎特徵。「基本上由～組成」乙詞佔據「包含」與「由～組成」之間的中間位置。
當一發明或其一部分由諸如「包含」之類的開放詞定義時，應易於理解的是(除非另有說明)，該描述應解釋為亦使用「基本上由～組成」或「由～組成」等詞說明此一發明。
此外，除非另有相反之明確指明，否則「或」意指包含性之「或」而非排他性之「或」。舉例而言，條件A或B由以下任一條件滿足：A為真(或存在)且B為假(或不存在)，A為假(或不存在)且B為真(或存在)，且A與B兩者為真(或存在)。
同時，在本發明之元件或組分之前的不定冠詞「一」與「一者」係旨在不侷限該元件或組分之實例(即事件)的數量。因此，「一」或「一者」應理解為包括一者或至少一者，且該元件或組分之單數形式亦包括複數，除非數字明顯意指單數。
本文中使用的「約」乙詞意指一值之正負10%。
「鹵素」乙詞，不論是單獨詞或複合詞，如「鹵代烷基」，包括氟、氯、溴、或碘。此外，當用於複合詞如「鹵代烷基」時，該烷基可以相同或不同之鹵素原子部分地或完全地取代。
當一基團含有可為氫之取代基時(如R4 )，則當將此取代基視為氫時，可理解的是，其等同於該基團未經取代。
「有機鹼」乙詞包括但不侷限於，胺化合物(如一級、二級、及三級胺)、雜環(包括含氮雜環)、及氫氧化銨。
「無機鹼」乙詞包括但不侷限於，具有與酸反應(或中和)以形成鹽類的無機化合物，如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、及磷酸鹽之金屬鹽類。
「鹵化試劑」乙詞包括但不侷限於，鹵素與無機化合物，如溴、NBS、及1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲。
「相轉移觸媒」乙詞包括在反應發生時促使反應物從一相遷移至另一相的化合物。相轉移催化反應意指在添加相轉移觸媒後反應加速。
「酯」乙詞包括但不侷限於，包含酯鍵(C(=O)-O-)之官能基。在一些態樣中，包含酯鍵之官能基為具有1至8個碳原子的烷基(或環烷基)，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、1-甲基庚基(meptyl)等。
「醚」乙詞包括但不侷限於，包含醚鍵(C-O-C)之官能基。
「腈」乙詞包括但不侷限於，包含腈鍵(-C≡N)之官能基。
「羧酸」乙詞包括但不侷限於，包含羧酸鍵(C(=O)-OH)之官能基。
「有機酸」乙詞包括但不侷限於，賦予酸度之官能團，且由選自於碳、氮、氧、及氫之原子組成。
本發明之特定化合物可以一或多個立體異構物存在。各種立體異構物包括鏡像異構物、非鏡像異構物、構型異構物、及幾何異構物。本領域技術人員將理解到，當相對於其他立體異構物時或當從其他立體異構物分開時，一立體異構物可更具活性及/或可呈現有益效果。此外，技術人員通曉如何分開、富集化、及/或選擇性地製備該立體異構物。
本發明之具體實施例包括：
具體實施例1. 一製備式VI化合物之方法，其中
Figure 02_image001
(式VI) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及 R13 為一有機酸，本方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式V化合物，其中
Figure 02_image003
(式V) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； R12 係選自於醚、酯、及腈；及 其中式V化合物係依據一方法製備，其包含： i) 形成一混合物，其包含： a) 一式III化合物，其中
Figure 02_image005
(式III) R4 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；且其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫； b) 一第一溶劑； c) 一第二溶劑； d) 一含有金屬之化合物；以及 e) 任意地一添加劑；以及 ii) 將混合物反應；以及 B) 一金屬氫氧化物；以及 II) 將混合物反應。
具體實施例2. 如具體實施例1之方法，其中金屬氫氧化物係選自於鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、及其組合。
具體實施例3. 如具體實施例2之方法，其中鹼金屬氫氧化物係選自於氫氧化鋰、氫氧化鈉、及氫氧化鉀。
具體實施例4. 如具體實施例2之方法，其中鹼土金屬氫氧化物係選自於氫氧化鈣與氫氧化鋇。
具體實施例5. 如具體實施例1之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約0℃至約90℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例6. 如具體實施例1之方法，其中包含金屬之化合物係選自於格任亞試劑(Grignard reagent)與含鋰化合物。
具體實施例7. 如具體實施例6之方法，其中格任亞試劑係選自於MeMgCl、i PrMgCl、i PrMgBr、EtMgCl、及其組合。
具體實施例8. 如具體實施例7之方法，其中格任亞試劑為i PrMgBr。
具體實施例9. 如具體實施例6之方法，其中含鋰化合物為nBuLi。
具體實施例10. 如具體實施例1之方法，其中第一溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例11. 如具體實施例10之方法，其中第一溶劑為THF。
具體實施例12. 如具體實施例1之方法，其中第二溶劑係選自於碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙醯胺、及其組合。
具體實施例13. 如具體實施例12之方法，其中第二溶劑為碳酸二甲酯。
具體實施例14. 如具體實施例1之方法，其中使混合物反應的方法步驟ii)在約0℃至約60℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例15. 如具體實施例14之方法，其中使混合物反應的方法步驟ii)在約0℃至約30℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例16. 如具體實施例1之方法，其中式III之R4 、R5 、及R6 每一者係獨立地為氫。
具體實施例17. 如具體實施例1之方法，其中式III化合物係依據一方法製備，其包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式II化合物，其中
Figure 02_image009
(式II) R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫； B) 一式IV化合物，其中
Figure 02_image013
(式IV) R7 – R11 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； C) 一溶劑； D) 一無機鹼；以及 E) 任意地一添加劑；以及 II) 將混合物反應。
具體實施例18. 如具體實施例17之方法，其中無機鹼係選自於粉末氫氧化鈉、粉末氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、粉末甲醇鈉、粉末三級丁醇鉀、及其組合。
具體實施例19. 如具體實施例17之方法，其中溶劑係選自於甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、NMP、環丁碸、三甘醇二甲醚(triglyme)、二甘醇二甲醚(diglyme)、及其組合。
具體實施例20. 如具體實施例17之方法，其中添加劑係選自於碘化鉀、相轉移觸媒、及其組合。
具體實施例21. 如具體實施例17之方法，其中相轉移觸媒係選自於丁基氯化銨、四丁基溴化銨、aliquat-336、18-冠-6、及其組合。
具體實施例22. 如具體實施例17之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約140℃至約200℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例23. 如具體實施例17之方法，其中式II化合物係依據一方法製備，其包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式I化合物，其中
Figure 02_image011
(式I) R1 、R2 、及R3 之每一者係獨立地為鹵素； B) 任意地一脫鹵試劑； C) 一還原劑；以及 D) 一溶劑；以及 II) 將混合物反應。
具體實施例24. 如具體實施例23之方法，其中溶劑係選自於乙酸、水、甲苯、對二氯苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、環丁碸、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、及其組合。
具體實施例25. 如具體實施例23之方法，其中還原劑係選自於亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、次亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、氫硫化鈉、硫酸鈉、及其組合。
具體實施例26. 如具體實施例23之方法，其中脫鹵試劑係選自於碘化鈉、碘、碘化鉀、四正丁基碘化銨、及其組合。
具體實施例27. 如具體實施例23之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約100℃至約180℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例28. 如具體實施例23之方法，其中式I化合物係依據一方法製備，其包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 吡唑或吡唑衍生物； B) 一鹵化試劑； C) 水；以及 D) 任意地一溶劑；以及 E) 任意地一無機鹼；以及 II) 將混合物反應。
具體實施例29. 如具體實施例28之方法，其中鹵化試劑包含： A) 一選自於溴化氫、溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、溴化鈉、溴化鉀、及其組合之試劑；以及 B) 任意地過氧化氫。
具體實施例30. 如具體實施例28之方法，其中無機鹼係選自於粉末氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、粉末乙酸鈉、及其組合。
具體實施例31. 如具體實施例28之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約0℃至約70℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例32. 一製備式V化合物之方法，其中
Figure 02_image003
(式V) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及 R12 係選自於醚、酯、及腈，本方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式III化合物，其中
Figure 02_image005
(式III) R4 為鹵素；以及 R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； B) 一第一溶劑； C) 一第二溶劑； D) 一含有金屬之化合物；以及 E) 任意地一添加劑；以及 II) 將混合物反應。
具體實施例33. 如具體實施例32之方法，其中包含金屬之化合物係選自於格任亞試劑與含鋰化合物。
具體實施例34. 如具體實施例33之方法，其中格任亞試劑係選自於MeMgCl、i PrMgCl、i PrMgBr、EtMgCl、及其組合。
具體實施例35. 如具體實施例34之方法，其中格任亞試劑為i PrMgBr。
具體實施例36. 如具體實施例33之方法，其中含鋰化合物為nBuLi。
具體實施例37. 如具體實施例32之方法，其中第一溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例38. 如具體實施例37之方法，其中第一溶劑為THF。
具體實施例39. 如具體實施例32之方法，其中第二溶劑係選自於碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙醯胺、及其組合。
具體實施例40. 如具體實施例39之方法，其中第二溶劑為碳酸二甲酯。
具體實施例41. 如具體實施例32之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約0℃至約60℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例42. 如具體實施例41之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約0℃至約30℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例43. 如具體實施例32之方法，其中式III之R4 、R5 、及R6 每一者係獨立地為氫。
具體實施例44. 一式V化合物，其中
Figure 02_image003
(式V) R5 為氫； R6 與R10 之每一者係獨立地為鹵素； R7 – R9 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及 R12 為腈。
具體實施例45. 如具體實施例44之方法，其中化合物為
Figure 02_image031
。
具體實施例46. 一製備式III化合物之方法，其中
Figure 02_image005
(式III) R4 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫，本方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式II化合物，其中
Figure 02_image009
(式II) R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫；及 其中式II化合物係依據一方法製備，其包含： i) 形成一混合物，其包含： a) 一式I化合物，其中
Figure 02_image011
(式I) R1 、R2 、及R3 之每一者係獨立地為鹵素； b) 任意地一脫鹵試劑； c) 一還原劑；以及 d) 一溶劑；以及 ii) 將混合物反應； B) 一式IV化合物，其中
Figure 02_image013
(式IV) R7 – R11 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； C) 一溶劑； D) 一無機鹼；以及 E) 任意地一添加劑；以及 II) 將混合物反應。
具體實施例47. 如具體實施例46之方法，其中無機鹼係選自於粉末氫氧化鈉、粉末氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、粉末甲醇鈉、粉末三級丁醇鉀、及其組合。
具體實施例48. 如具體實施例46之方法，其中溶劑C)係選自於甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、NMP、環丁碸、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、及其組合。
具體實施例49. 如具體實施例46之方法，其中添加劑係選自於碘化鉀、相轉移觸媒、及其組合。
具體實施例50. 如具體實施例49之方法，其中相轉移觸媒係選自於丁基氯化銨、四丁基溴化銨、aliquat-336、18-冠-6、及其組合。
具體實施例51. 如具體實施例46之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約140℃至約200℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例52. 如具體實施例46之方法，其中溶劑d)係選自於乙酸、水、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、及其組合。
具體實施例53. 如具體實施例46之方法，其中還原劑係選自於亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、次亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、氫硫化鈉、硫酸鈉、及其組合。
具體實施例54. 如具體實施例46之方法，其中脫鹵試劑係選自於碘化鈉、碘、碘化鉀、四正丁基碘化銨、及其組合。
具體實施例55. 如具體實施例46之方法，其中使混合物反應的方法步驟ii)在約100℃至約180℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例56. 如具體實施例46之方法，其中式I化合物係依據一方法製備，其包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 吡唑或吡唑衍生物； B) 一鹵化試劑； C) 水；以及 D) 任意地一溶劑；以及 E) 任意地一無機鹼；以及 II) 將混合物反應。
具體實施例57. 如具體實施例56之方法，其中鹵化試劑包含： A) 一選自於溴化氫、溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、溴化鈉、溴化鉀、及其組合之試劑；以及 B) 任意地過氧化氫。
具體實施例58. 如具體實施例56之方法，其中無機鹼係選自於粉末氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、粉末乙酸鈉、及其組合。
具體實施例59. 如具體實施例56之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約0℃至約70℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例60. 一製備式II化合物之方法，其中
Figure 02_image009
(式II) R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫，本方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式I化合物，其中
Figure 02_image011
(式I) R1 、R2 、及R3 之每一者係獨立地為鹵素；及 其中式I化合物係依據一方法製備，其包含： i) 形成一混合物，其包含： a) 吡唑或吡唑衍生物； b) 一鹵化試劑； c) 水；以及 d) 任意地一溶劑；以及 e) 任意地一無機鹼；以及 ii) 將混合物反應； B) 任意地一脫鹵試劑； C) 一還原劑；以及 D) 一溶劑；以及 II) 將混合物反應。
具體實施例61-I. 如具體實施例60之方法，其中在d)中之溶劑係選自於烷類、醚類、鹵化溶劑、酯類、水、及其組合。在一些具體實施例中，鹵化溶劑係選自於二氯甲烷、氯化甲烷、三氯乙烯、及其組合。在一些具體實施例中，酯溶劑係選自於乙酸丁酯、乙酸二級丁酯、乙酸三級丁酯、及其組合。在一些具體實施例中，溶劑為醚溶劑，其係選自於甲基三級丁基醚(MTBE)、乙醚(Et2O)、及其組合。
具體實施例61-II. 如具體實施例60之方法，其中溶劑D)係選自於乙酸、水、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、及其組合。
具體實施例62. 如具體實施例60之方法，其中還原劑係選自於亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、次亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、氫硫化鈉、硫酸鈉、及其組合。
具體實施例63. 如具體實施例60之方法，其中脫鹵試劑係選自於碘化鈉、碘、碘化鉀、四正丁基碘化銨、及其組合。
具體實施例64. 如具體實施例60之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約100℃至約180℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例65. 如具體實施例60之方法，其中鹵化試劑包含： A) 一選自於溴化氫、溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、溴化鈉、溴化鉀、及其組合之試劑；以及 B) 任意地過氧化氫。
具體實施例66. 如具體實施例60之方法，其中無機鹼係選自於粉末氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、粉末乙酸鈉、及其組合。
具體實施例67. 如具體實施例60之方法，其中使混合物反應的方法步驟ii)在約0℃至約70℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例68. 一製備式VI化合物之方法，其中
Figure 02_image001
(式VI) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及 R13 為一有機酸，本方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式V化合物，其中
Figure 02_image003
(式V) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； R12 係選自於醚、酯、及腈；及 其中式V化合物係依據一方法製備，其包含： i) 形成一混合物，其包含： a) 一式III化合物，其中
Figure 02_image005
(式III) R4 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；且其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫； b) 一氰化物試劑； c) 一溶劑； d) 一含有金屬之化合物；以及 e) 任意地一添加劑；以及 ii) 將混合物反應；以及 B) 一酸；以及 II) 將混合物反應。
具體實施例69. 如具體實施例68之方法，其中酸係選自於H2 SO4 、HCl、及其組合。
具體實施例70. 如具體實施例68之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約50℃至約100℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例71. 如具體實施例68之方法，其中包含金屬之化合物為過渡金屬觸媒。
具體實施例72. 如具體實施例71之方法，其中過渡金屬觸媒為碘化亞銅。
具體實施例73. 如具體實施例68之方法，其中氰化物試劑係選自於氰化鈉、氰化銅(I)、氰化鋅、及其組合。
具體實施例74. 如具體實施例73之方法，其中氰化物試劑為氰化鈉。
具體實施例75. 如具體實施例68之方法，其中溶劑係選自於N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、乙二醇、丙二醇、乙醇、異丁醇、及醇類與環丁碸、碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙醯胺、及其組合。
具體實施例76. 如具體實施例75之方法，其中溶劑為N,N-二甲基乙醯胺或二甘醇二甲醚。
具體實施例77. 如具體實施例68之方法，其中使混合物反應的方法步驟ii)在約120℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例78. 如具體實施例77之方法，其中使混合物反應的方法步驟ii)在約130℃至約140℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例79. 如具體實施例68之方法，其中添加劑係選自於碘化鉀、相轉移觸媒、及其組合。
具體實施例80. 如具體實施例79之方法，其中添加劑為碘化鉀。
具體實施例81. 如具體實施例68之方法，其中式III之R4 、R5 、及R6 每一者係獨立地為氫。
具體實施例82. 如具體實施例68之方法，其中式III化合物係依據一方法製備，其包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式II化合物，其中
Figure 02_image009
(式II) R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫； B) 一式IV化合物，其中
Figure 02_image013
(式IV) R7 – R11 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； C) 一溶劑； D) 一無機鹼；以及 E) 任意地一添加劑；以及 II) 將混合物反應。
具體實施例83. 如具體實施例82之方法，其中無機鹼係選自於粉末氫氧化鈉、粉末氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、粉末甲醇鈉、粉末三級丁醇鉀、及其組合。
具體實施例84. 如具體實施例82之方法，其中溶劑係選自於甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、及其組合。
具體實施例85. 如具體實施例82之方法，其中添加劑係選自於碘化鉀、相轉移觸媒、及其組合。
具體實施例86. 如具體實施例85之方法，其中相轉移觸媒係選自於丁基氯化銨、四丁基溴化銨、aliquat-336、18-冠-6、及其組合。
具體實施例87. 如具體實施例82之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約140℃至約200℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例88. 如具體實施例82之方法，其中式II化合物係依據一方法製備，其包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式I化合物，其中
Figure 02_image011
(式I) R1 、R2 、及R3 之每一者係獨立地為鹵素； B) 任意地一脫鹵試劑； C) 一還原劑；以及 D) 一溶劑；以及 II) 將混合物反應。
具體實施例89. 如具體實施例88之方法，其中溶劑係選自於乙酸、水、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、及其組合。
具體實施例90. 如具體實施例88之方法，其中還原劑係選自於亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、次亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、氫硫化鈉、硫酸鈉、及其組合。
具體實施例91. 如具體實施例88之方法，其中脫鹵試劑係選自於碘化鈉、碘、碘化鉀、四正丁基碘化銨、及其組合。
具體實施例92. 如具體實施例88之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約100℃至約180℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例93. 如具體實施例88之方法，其中式I化合物係依據一方法製備，其包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 吡唑或吡唑衍生物； B) 一鹵化試劑； C) 水；以及 D) 任意地一溶劑；以及 E) 任意地一無機鹼；以及 II) 將混合物反應。
具體實施例94. 如具體實施例93之方法，其中鹵化試劑包含： A) 一選自於溴化氫、溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、溴化鈉、溴化鉀、及其組合之試劑；以及 B) 任意地過氧化氫。
具體實施例95. 如具體實施例93之方法，其中無機鹼係選自於粉末氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、粉末乙酸鈉、及其組合。
具體實施例95-I. 如具體實施例93之方法，其中溶劑係選自於烷類、醚類、鹵化溶劑、酯類、水、及其組合。在一些具體實施例中，鹵化溶劑係選自於二氯甲烷、氯化甲烷、三氯乙烯、及其組合。在一些具體實施例中，酯溶劑係選自於乙酸丁酯、乙酸二級丁酯、乙酸三級丁酯、及其組合。在一些具體實施例中，溶劑為醚溶劑，其係選自於甲基三級丁基醚(MTBE)、乙醚(Et2O)、及其組合。
具體實施例96. 如具體實施例93之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約0℃至約70℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例97. 一製備式V化合物之方法，其中
Figure 02_image003
(式V) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及 R12 係選自於醚、酯、及腈，本方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式III化合物，其中
Figure 02_image005
(式III) R4 為鹵素；以及 R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； B) 一氰化物試劑； C) 一溶劑； D) 一含有金屬之化合物；以及 E) 任意地一添加劑；以及 II) 將混合物反應。
具體實施例98. 如具體實施例97之方法，其中包含金屬之化合物為過渡金屬觸媒。
具體實施例99. 如具體實施例98之方法，其中過渡金屬觸媒係選自於碘化亞銅、溴化亞銅、氧化亞銅、及其組合。
具體實施例100. 如具體實施例99之方法，其中過渡金屬觸媒為碘化亞銅。
具體實施例101. 如具體實施例97之方法，其中氰化物試劑係選自於氰化鈉、氰化銅(I)、氰化鋅、及其組合。
具體實施例102. 如具體實施例101之方法，其中氰化物試劑為氰化鈉。
具體實施例103. 如具體實施例97之方法，其中溶劑係選自於N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、乙二醇、丙二醇、乙醇、異丁醇、及醇類與環丁碸、碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙醯胺、及其組合。
具體實施例104. 如具體實施例103之方法，其中溶劑為N,N-二甲基乙醯胺或二甘醇二甲醚。
具體實施例105. 如具體實施例97之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約120℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例106. 如具體實施例105之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約130℃至約140℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例107. 如具體實施例97之方法，其中添加劑係選自於碘化鉀、相轉移觸媒、及其組合。
具體實施例108. 如具體實施例107之方法，其中添加劑為碘化鉀。
具體實施例109. 如具體實施例97之方法，其中式III之R4 、R5 、及R6 每一者係獨立地為氫。
具體實施例110. 一製備式II-A化合物之方法，其中
Figure 02_image021
(式II-A) M係選自於鹼金屬與鹼土金屬； R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫，本方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式I化合物，其中
Figure 02_image011
(式I) R1 、R2 、及R3 之每一者係獨立地為鹵素；及 其中式I化合物係依據一方法製備，其包含： i) 形成一混合物，其包含： a) 吡唑或吡唑衍生物； b) 一鹵化試劑； c) 水；以及 d) 任意地一無機鹼；以及 ii) 將混合物反應； B) 任意地一脫鹵試劑； C) 一還原劑；以及 D) 一溶劑；以及 II) 將混合物反應。
具體實施例111-I. 如具體實施例60之方法，其中在d)中之溶劑係選自於烷類、醚類、鹵化溶劑、酯類、水、及其組合。在一些具體實施例中，鹵化溶劑係選自於二氯甲烷、氯化甲烷、三氯乙烯、及其組合。在一些具體實施例中，酯溶劑係選自於乙酸丁酯、乙酸二級丁酯、乙酸三級丁酯、及其組合。在一些具體實施例中，溶劑為醚溶劑，其係選自於甲基三級丁基醚(MTBE)、乙醚(Et2O)、及其組合。
具體實施例111-II. 如具體實施例110之方法，其中溶劑D)係選自於乙酸、水、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、及其組合。
具體實施例112. 如具體實施例110之方法，其中還原劑係選自於亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、次亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、氫硫化鈉、硫酸鈉、及其組合。
具體實施例113. 如具體實施例110之方法，其中脫鹵試劑係選自於碘化鈉、碘、碘化鉀、四正丁基碘化銨、及其組合。
具體實施例114. 如具體實施例110之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約100℃至約180℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例115. 如具體實施例110之方法，其中鹵化試劑包含： A) 一選自於溴化氫、溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、溴化鈉、溴化鉀、及其組合之試劑；以及 B) 任意地過氧化氫。
具體實施例116. 如具體實施例110之方法，其中無機鹼係選自於粉末氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、粉末乙酸鈉、及其組合。
具體實施例117. 如具體實施例110之方法，其中使混合物反應的方法步驟ii)在約0℃至約70℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例118. 如具體實施例110之方法，其中M係選自於鋰、鈉、鉀、鈣、及鎂。
具體實施例119. 如具體實施例110之方法，其中式II-A化合物為
Figure 02_image043
。
具體實施例120. 一式II-A化合物，其中
Figure 02_image021
(式II-A) M係選自於鹼金屬與鹼土金屬； R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫。
具體實施例121. 如具體實施例120之化合物，其中化合物為
Figure 02_image045
。
在一態樣中，式VI化合物係依據流程圖1所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。 流程圖1.
Figure 02_image047
在一態樣中，5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸係依據流程圖2所示之方法製備。 流程圖2.
Figure 02_image049
在一態樣中，5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸係依據流程圖3所示之方法製備。 流程圖3.
Figure 02_image051
在一態樣中，式I化合物係依據流程圖4所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。 流程圖4.
Figure 02_image053
本態樣包括在水中且任意地溶劑及進一步任意地在無機鹼存在下將吡唑與鹵化試劑反應。在一具體實施例中，鹵化試劑係選自於過氧化氫/HBr、溴(Br2 )、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、過氧化氫/NaBr、過氧化氫/KBr、過氧化氫/Br2 、及其組合。在另一具體實施例中，鹵化試劑為過氧化氫/HBr。在一具體實施例中，無機鹼係選自於粉末氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、粉末乙酸鈉、及其組合。在另一具體實施例中，無鹼。在一具體實施例中，反應溫度範圍為約0℃至約70℃。在另一具體實施例中，反應溫度範圍為約0℃至約30℃。在又另一具體實施例中，溶劑係選自於烷類、醚類、鹵化溶劑、酯類、水、及其組合。在一些具體實施例中，溶劑為醚溶劑，其係選自於甲基三級丁基醚(MTBE)、乙醚(Et2O)、及其組合。
在一態樣中，式II化合物係依據流程圖5所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。 流程圖5.
Figure 02_image055
本態樣包括在還原劑存在下之溶劑中將式I化合物與脫鹵試劑反應。在一具體實施例中，溶劑係選自於芳族溶劑、鹵化芳族溶劑、及其組合。在一具體實施例中，溶劑係選自於乙酸、水、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、環丁碸、及其組合。在另一具體實施例中，溶劑為N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)。在又另一具體實施例中，溶劑為環丁碸。在一具體實施例中，脫鹵試劑係選自於碘化鈉、碘、碘化鉀、四正丁基碘化銨(TBAI)、及其組合。在另一具體實施例中，脫鹵試劑為碘化鉀。在一具體實施例中，還原劑係選自於亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、次亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、氫硫化鈉、硫酸鈉、及其組合。在另一具體實施例中，還原劑為亞硫酸鈉。在一具體實施例中，反應溫度範圍為約100℃至約180℃。在另一具體實施例中，反應溫度範圍為約160℃至約180℃。
在一態樣中，式II-A化合物係依據流程圖6所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。 流程圖6.
Figure 02_image057
在一具體實施例中，式II-A化合物為式II之金屬鹽類。在一具體實施例中，M與N之間的鍵為離子鍵。在一具體實施例中，M係選自於鹼性金屬與鹼金屬。在一具體實施例中，M係選自於鋰、鈉、及鉀。在另一具體實施例中，M為鉀。在另一具體實施例中，M係選自於鈣與鎂。
在一具體實施例中，式II-A化合物為
Figure 02_image059
。
本態樣包括在還原劑存在下之溶劑中將式I化合物與脫鹵試劑反應。在一具體實施例中，溶劑係選自於芳族溶劑、鹵化芳族溶劑、及其組合。在一具體實施例中，溶劑係選自於乙酸、水、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、環丁碸、及其組合。在另一具體實施例中，溶劑為N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)。在又另一具體實施例中，溶劑為環丁碸。在一具體實施例中，脫鹵試劑係選自於碘化鈉、碘、碘化鉀、四正丁基碘化銨(TBAI)、及其組合。在另一具體實施例中，脫鹵試劑為碘化鉀。在一具體實施例中，還原劑係選自於亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、次亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、氫硫化鈉、硫酸鈉、及其組合。在另一具體實施例中，還原劑為亞硫酸鈉。在一具體實施例中，反應溫度範圍為約100℃至約180℃。在另一具體實施例中，反應溫度範圍為約160℃至約180℃。
在一態樣中，式III化合物係依據流程圖7所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。 流程圖7.
Figure 02_image061
本態樣包括在無機鹼存在下之溶劑及任意地添加劑中將式II化合物與式IV化合物混合的步驟。在一具體實施例中，無機鹼係選自於粉末氫氧化鈉、粉末氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、粉末甲醇鈉、粉末三級丁醇鉀、及其組合。在一具體實施例中，無機鹼為碳酸鈉。在一具體實施例中，溶劑係選自於甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、環丁碸、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、及其組合。在另一具體實施例中，溶劑為N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)。在又另一具體實施例中，溶劑為環丁碸。在一具體實施例中，添加劑為相觸媒，其係選自於丁基氯化銨(TBAC)、四丁基溴化銨(TBAB)、aliquat-336、18-冠-6、及其組合。在另一具體實施例中，相觸媒為18-冠-6。在另一具體實施例中，添加劑為碘化鉀。在一具體實施例中，反應溫度範圍為約140℃至約200℃。在另一具體實施例中，溫度範圍為約155℃至約175℃。
在一態樣中，式V化合物係依據流程圖8所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。 流程圖8.
Figure 02_image063
本態樣包括在鹼基試劑存在下之溶劑及任意地添加劑中將式III化合物與碳酸二甲酯(DMC)反應。在一具體實施例中，鹼基試劑係選自於MeMgCl、i PrMgCl、i PrMgBr、EtMgCl、nBuLi、及其組合。在另一具體實施例中，鹼基試劑為i PrMgBr。在一具體實施例中，溶劑係選自於四氫呋喃(THF)、甲苯、1,4-二噁烷、2-甲基四氫呋喃(Me-THF)、及其組合。在另一具體實施例中，溶劑為THF。在一具體實施例中，反應溫度範圍為約0℃至約60℃。在另一具體實施例中，溫度範圍為約0℃至約30℃。
在一態樣中，式V化合物係依據流程圖9所示之方法製備。。R基團如本發明中任一處之定義。 流程圖9.
Figure 02_image065
本態樣包括在非質子極性溶劑(如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、乙二醇、丙二醇、乙醇、異丁醇、及醇類與環丁碸、碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙醯胺、及其組合)中將式III化合物與氰化物試劑混合。在一態樣中，在銅鹽與任意地添加劑之存在下，溶劑為二甘醇二甲醚。在一具體實施例中，氰化物試劑係選自於氰化鈉、氰化鉀、氰化銅(I)、氰化鋅、及其組合。在另一具體實施例中，氰化物試劑為氰化鈉。在一具體實施例中，銅鹽係選自於碘化亞銅、溴化亞銅、氧化亞銅、及其組合。在另一具體實施例中，銅鹽為碘化亞銅。在一具體實施例中，添加劑為碘化鉀。在一具體實施例中，反應溫度範圍為約120℃至約150℃。在另一具體實施例中，反應溫度範圍為約130℃至約140℃。
在一態樣中，式VI化合物係依據流程圖10所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。 流程圖10.
Figure 02_image067
本態樣包括將式V化合物與水性金屬氫氧化物溶液反應。在一具體實施例中，金屬氫氧化物係選自於鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、及其組合。在一具體實施例中，鹼金屬氫氧化物係選自於氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、及其組合。在一具體實施例中，鹼土金屬氫氧化物係選自於氫氧化鈣、氫氧化鋇、及其組合。在另一具體實施例中，金屬氫氧化物為氫氧化鈉或氫氧化鉀。在一具體實施例中，反應溫度範圍為約0℃至約90℃。在另一具體實施例中，反應溫度範圍為約60℃至約80℃。
在一態樣中，式VI化合物係依據流程圖11所示之方法製備。R基團如本發明中任一處之定義。 流程圖11.
Figure 02_image069
本態樣包括在水性酸溶液存在下將3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲腈反應。在一具體實施例中，酸係選自於濃H2 SO4 、HCl、及其組合。在另一具體實施例中，酸為H2 SO4 。在一具體實施例中，反應溫度範圍為約50℃至約100℃。在另一具體實施例中，反應溫度範圍為約75℃至約85℃。 實施例
無需進一步闡述，據信使用前面描述之本領域技術人員可最大程度地使用本發明。因此，下列實施例僅視為示意性，且不以任何方式侷限本發明。下列實施例之起始材料不一定利用特定製備操作製備，其製備程序在其他實施例中說明。亦應理解的是，本文引用之任何數值範圍包括下限值至上限值之所有數值。舉例而言，若一範圍表示成10-50，則本說明書旨在明確地表示成12-30、20-40、或30-50等數值。彼等僅特定意圖之示例，且在列舉之最低值與最高值之間(且包括最低值與最高值)的所有可能數值組合皆應視為在本申請案中明確聲明。
實施例1. 以過氧化氫/HBr作為鹵化試劑
將34克之吡唑與505.8克之48%溴化氫溶液加入一反應器中。於0℃下在2小時內滴加170克之30%過氧化氫。反應溫度控制在0-30℃。在反應後，產物沉澱為固體，隨後以10%亞硫酸鈉淬滅反應混合物。在過濾與乾燥後，得142克之高純度(95%，LC面積)之3,4,5-三溴-1H-吡唑。
實施例2. 以溴/氫氧化鈉作為鹵化試劑
將34克之吡唑溶解於水中，隨後在0℃下添加氫氧化鈉，以得相應之吡唑鈉鹽。隨後，於0℃下在2小時內滴加239.7克之溴。反應溫度控制在20-40℃。在反應後，產物沉澱為固體，隨後以10%亞硫酸鈉淬滅反應混合物。在過濾與乾燥後，得147克之高純度(98%，LC面積)之3,4,5-三溴-1H-吡唑。
實施例3. 以碘化鉀/亞硫酸鈉作為脫鹵試劑
在160-180℃下將100克之3,4,5-三溴-1H-吡唑、1.1克之KI、及62克之Na2 SO3 溶於300 mL DMAc中反應5小時以完成反應。在反應完成後，將反應混合物過濾，隨後在真空下蒸餾出DMAc。隨後，將水加入粗產物中。將反應混合物攪拌10分鐘。產物為3,5-二溴-1H-吡唑固體沉澱物。在過濾與乾燥後，得68克之高純度(98%，LC面積)之3,5-二溴-1H-吡唑。
實施例4. 偶合反應
在溫度150-160℃之甲苯存在下，將22.6克之3,5-二溴-1H-吡唑與4.2克之NaOH反應。在回流溫度下利用共沸蒸餾移除水，以得相應之3,5-二溴-1H-吡唑鈉鹽。隨後，添加DMAc與15.5克之2,3-二氯吡啶，且混合物在150-170℃下之高壓釜中反應，以產生3-氯-2-(3,5-二溴-1H-吡唑-1-基)吡啶。在反應後，將反應混合物過濾。含有3-氯-2-(3,5-二溴-1H-吡唑-1-基)吡啶之DMAc溶液可用於後續步驟。
實施例5. 在過渡金屬觸媒存在下反應
在10-25℃下將0.95克之CuI、3.32克之KI、及5.4克之NaCN加入含有33.8克之3-氯-2-(3,5-二溴-1H-吡唑-1-基)吡啶DMAc溶液中。隨後，在130-140℃下將反應混合物攪拌6小時以完成反應。在真空下蒸餾出DMAc。添加甲苯，並攪拌30分鐘。隨後，將溶液過濾，並在真空下移除甲苯。在過濾與乾燥後，得23.2克(94%，LC面積)之3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲腈。
實施例6. 酸化反應
將28.4克之高純度(94%，LC面積)之3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲腈溶解於50% H2 SO4 溶液，並加入燒瓶中。將混合物加熱至80-85℃，並在此溫度下維持3-4小時以完成反應。利用NaOH溶液將pH值調整至約9至約10之範圍，以沉澱相應之5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-羧酸鈉鹽。隨後，利用H2 SO4 將pH值調整至約1至約2之範圍，以沉澱5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-羧酸。在過濾與乾燥後，得28.6克(98%，LC面積)之5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-羧酸。
實施例7. 在格任亞試劑存在下反應
將33.7克之3-氯-2-(3,5-二溴-1H-吡唑-1-基)吡啶溶解於THF中，隨後在0℃下添加iPrMgCl，以產生相應之3-氯-2-(3,5-二溴-1H-吡唑-1-基)吡啶鎂鹽。在2.5小時後，於室溫下之6小時內滴加52.0克之DMC。反應溫度控制在20-40℃。在反應後，於減壓下蒸餾出THF與DMC，隨後以水淬滅反應混合物。隨後，添加甲苯。在分離與濃縮後，得33克之高純度(90%，LC面積)之3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。
實施例8. 水解反應
將33克之高純度(90%，LC面積)之3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯、12克之33% NaOH溶液、及90克之甲苯加入燒瓶中，並將混合物加熱至80-85℃，且在此溫度下維持1-2小時以完成反應。利用H2 SO4 將pH值調整至約1至約2之範圍，以沉澱5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-羧酸。
本說明書以實例闡述本發明，包括最佳模式，且亦使本領域技術人員能實踐本發明，包括製造與使用任何裝置或系統，以及進行任何引入的方法。本發明之可專利範疇係由申請專利範圍所定義，且可包括彼等本領域技術人員想到之其他實例。倘若此類其他實例具有與申請專利範圍之字面語意相同的結構元件，或倘若其包括與申請專利範圍之字面語意無實質差異的等效結構元件，則其係旨在落入申請專利範圍之範疇內。
無
無

Claims (20)

  1. 一種製備式VI化合物之方法，其中
    Figure 03_image001
    (式VI) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及 R13 為一有機酸，該方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式V化合物，其中
    Figure 03_image003
    (式V) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； R12 係選自於醚或酯；及 其中式V化合物係依據一方法製備，其包含： i) 形成一混合物，其包含： a) 一式III化合物，其中
    Figure 03_image005
    (式III) R4 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；且其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫； b) 一第一溶劑； c) 一第二溶劑； d) 一含有金屬之化合物；以及 e) 任意地一添加劑；以及 ii) 將混合物反應；以及 B) 一金屬氫氧化物；以及 II) 將混合物反應。
  2. 如請求項1之方法，其中金屬氫氧化物係選自於鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、及其組合。
  3. 如請求項1之方法，其中包含金屬之化合物係選自於格任亞試劑與含鋰化合物。
  4. 如請求項1之方法，其中第一溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
  5. 如請求項1之方法，其中第二溶劑係選自於碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙醯胺、及其組合。
  6. 如請求項1之方法，其中使混合物反應的方法步驟ii)在約0℃至約60℃範圍之反應溫度下進行。
  7. 如請求項1之方法，其中式III之R4 、R5 、及R6 每一者係獨立地為氫。
  8. 如請求項1之方法，其中式III化合物係依據一方法製備，其包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式II化合物，其中
    Figure 03_image009
    (式II) R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；及 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫； B) 一式IV化合物，其中
    Figure 03_image013
    (式IV) R7 – R11 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； C) 一溶劑； D) 一無機鹼；以及 E) 任意地一添加劑；以及 II) 將混合物反應。
  9. 如請求項8之方法，其中無機鹼係選自於粉末氫氧化鈉、粉末氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、粉末甲醇鈉、粉末三級丁醇鉀、及其組合。
  10. 如請求項8之方法，其中溶劑係選自於甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、環丁碸、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、及其組合。
  11. 如請求項8之方法，其中添加劑係選自於碘化鉀、相轉移觸媒、及其組合。
  12. 如請求項11之方法，其中相轉移觸媒係選自於丁基氯化銨、四丁基溴化銨、aliquat-336、18-冠-6、及其組合。
  13. 如請求項8之方法，其中使混合物反應的方法步驟II)在約140℃至約200℃範圍之反應溫度下進行。
  14. 如請求項8之方法，其中式II化合物係依據一方法製備，其包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式I化合物，其中
    Figure 03_image011
    (式I) R1 、R2 、及R3 之每一者係獨立地為鹵素； B) 任意地一脫鹵試劑； C) 一還原劑；以及 D) 一溶劑；以及 II) 將混合物反應。
  15. 如請求項14之方法，其中溶劑係選自於乙酸、水、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、及其組合。
  16. 如請求項14之方法，其中式I化合物係依據一方法製備，其包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 吡唑或吡唑衍生物； B) 一鹵化試劑； C) 水； D) 任意地一溶劑；以及 E) 任意地一無機鹼；以及 II) 將混合物反應。
  17. 如請求項16之方法，其中鹵化試劑包含： A) 一選自於溴化氫、溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、溴化鈉、溴化鉀、及其組合之試劑；以及 B) 任意地過氧化氫。
  18. 一種製備式V化合物之方法，其中
    Figure 03_image003
    (式V) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素；以及 R12 係選自於醚或酯，該方法包含： I) 形成一混合物，其包含： A) 一式III化合物，其中
    Figure 03_image005
    (式III) R4 為鹵素；以及 R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素； B) 一第一溶劑； C) 一第二溶劑； D) 一含有金屬之化合物；以及 E) 任意地一添加劑；以及 II) 將混合物反應。
  19. 如請求項18之方法，其中包含金屬之化合物係選自於格任亞試劑與含鋰化合物。
  20. 如請求項19之方法，其中格任亞試劑係選自於MeMgCl、i PrMgCl、i PrMgBr、EtMgCl、及其組合。
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