HU184809B - Process for producing 4-benzyl- and 4-benzoyl-imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing 4-benzyl- and 4-benzoyl-imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU184809B
HU184809B HU801955A HU195580A HU184809B HU 184809 B HU184809 B HU 184809B HU 801955 A HU801955 A HU 801955A HU 195580 A HU195580 A HU 195580A HU 184809 B HU184809 B HU 184809B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
imidazole
compound
group
preparation
Prior art date
Application number
HU801955A
Other languages
English (en)
Inventor
Arto J Karjalainen
Kauko O A Kurkela
Original Assignee
Farmos Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmos Oy filed Critical Farmos Oy
Publication of HU184809B publication Critical patent/HU184809B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/258—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, {I) általános képletű 4-benzil- vagy 4-benzoil-imidazol-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, továbbá az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az irodalomban számos antihipertenzív hatású vegyület ismeretes. Ezek a vegyületek farmakológiai hatásmechanizmusuk alapján a következőképpen csoportosíthatók (zárójelben a megfelelő irodalmi helyet adjuk meg):
- diuretikumok, mint például tienilsav (3 758 606 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás), metolazon (3 360 518 számú amerikai egyesült államok -beli szabadalmi leírás) és bumetadin (3 634 583 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás);
— a központi α-adrenerg receptorok stimulánsai, például konidin (3 202 660 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás), imidazol-származékok (Jen et al: J. Med. Chem., 18, 90, (1975)), guanabenz (1 802 364 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali leírás), BS 100-141 (1 584 670 számú francia szabadalmi leírás), tiamenidin (1 941 761 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat), guanazodin (1 216 096 számú brit szabadalmi leírás) és guanethidin (2 928 829 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás);
— α-adrenerg blokkoló szerek, például prazosin (3 511 836 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás);
— (3-adrenerg blokkoló szerek, például propranolol (3 337 628 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás) és metoprolol (2 106 209 számú NSZK-beli szabadalmi leírás);
- dopamin-(3-hidroxiláz inhibitorok, például bupicomid (2 217 084 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat);
- norepinefrin antagonisták, például MJ 10459-2 (Mathier et al: J. Med. Chem., 16, 901, (1973));
— a renin-angiotenzin rendszer inhibitorai, például saralasine (2 127 393 számú NSZK-beli szabadalmi leírás);
- perifériális vazodilátorok, például minoxidil (3 644 364 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás).
Ulcus-ellenes szerek is ismeretesek az irodalomból, mint például a H2-antihisztamin-cimetidin (3 876 647 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás), a timoprazol (4 045 563 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás) és a CP-26154 antikolinerg vegyületek, valamint prosztaglandin-származékok (Langman, Drugs, 141, 105-115,(1977)).
Egyes benzil-imidazol-származékokat már korábban ismertettek, így például a 4(5)-benzil-5(4)-metil-imidazolt és az 5(4)-etü-4(5)-benzil-imidazolt (2 122 395 számú francia szabadalmi leírás); kísérleteink szerint ezeknek a vegyületeknek nincs antihipertenzív hatásuk. Kísérleteink szerint például a 4-benzil-5-metil-imidazol semmilyen dózisban nem csökkenti a patkányok vérnyomását, sőt patkányonként 1 mg/kg dózis intravénás adagolása növeli azt.
A találmányunk szerinti új 4-benzil- vagy 4-benzoil-imidazol-származékok (I) általános képletében a szubsztituensek jelentése a következő:
Rí, R2 és R3 jelentése lehet azonos vagy különböző és mindhárom jelenthet hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot, metil-, etil-, metoxi-, amino-, hidroxil- vagy nitrocsoportot,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése (a) vagy (b) képletű csoport - a (b) képletben R5 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy —OR6 képletű csoport, mely utóbbiban R6 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport -.
A találmány oltalmi körébe beleesnek az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói valamint azok elegyei is.
A találmány oltalmi körébe tartozó gyógyászatilag elfogadható imidazol-származékok két alcsoportját az (la) és (Ib) általános képletekkel jellemezhetjük.
Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek bázisok, melyekből szervetlen és szerves savakkal egyaránt savaddiciós sók képezhetők. Ilyen savaddiciós sók például a kloridok, bromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, szulfonátok, formiátok, tartarátok, maleátok, cifrátok, benzoátok, szalicilátok, aszkorbátok.
A találmány oltalmi körébe tartoznak például a következő (la) általános képlet (R5 jelentése hidrogénatom) alá eső vegyületek:
4-(2 ’-metil-benzil)-imidazol
4-(3 ’-metil-benzil)-imidazol
4-(4 ’-metil-benzil)-imidazol
-(2 ’-metoxi-benzil)-imidazol
4-(3 ’-metoxi-benzil)-imidazol
-(4 ’-metoxi-benzil)-imidazol
-(2 ’-e til -benzil)-imidazol
-(4 ’-etil -benzil)-imidazol
-(2 ’-klór-benzil)-imidazol
-(4 ’-klór-benzil)-imidazol
4-(2 ’,6’-dibróm-benzil)-imidazol
4-(2’-bróm-benzil)-imidazol
4-(2 ’-fluor-benzil)-imidazol
-(2 ’ ,6 ’-diklór-benzil)-imidazol
4- (2 ’,6 ’-difluor-benzil)-imidazol
-(2 ’,6 ’-dimetil-benzil)-imidazol
4{2’,3 ’-dimetil-benzil)-imi dazol {2 ’ ,4 ’-dimetil-benzil)-imidazol (3 ’ ,4 ’-dimetil-benzil)-imidazol
-(3 ’ ,5 ’-dimetil-benzil)-imidazol
-(2 ’ ,6 ’ -dietil -benzil)-imidazol
-(2 ’ ,4 ’,6 ’-trimetil-benzil)-imidazol
-(4 ’-amino-3 ’,5 ’-diklór-benzil)-imidazol
-(3 ’-amino-2 ’,6 ’-dimetil-benzil)-iinidazol
-metil -4 -(2 ’-metil-benzil)-imidazol
-metil4-(2 ’,3 ’-dimetil-benzil)-imidazol 4 -(2 ’ ,6 ’-dimetil-benzil)-5 -metil-imidazol
-(4 ’-amino-3 ’,5 ’-dimetil-benzil)-5-metil -imidazol
A találmány oltalmi körébe tartoznak a következő konkrét vegyületek is, melyek az (la) általános képlet (Rs jelentése hidroxilcsoport) alá esnek:
5- metil4-(a-fenil)-hidroxi-metil-imidazol 5-metilA-[ö-(2’-metil-feiiil)]-hidroxi-metil-imidazol
-metil-4-[a-(2 ’,6 ’-dimetil-fenil)] -hidroxi-metil-imidazol 5-metil-4-[a-(2’,3’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4-(a-fenil)-hidroxi-metil -imidazol [a-(2 ’-metil-fenil)] -hidroxi-metil-imidazol 4-[a-(3’-metil -fenil)] -hidroxi-metil-imidazol 4 [a-(4 ’-metil-fenil)] -hidroxi-metil-imidazol 4 [a-(2’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol
-2184 809
4-[a-(3’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4-[a-(4’-metoxi-fenil)]-hidroxi -metil -imidazol 4-[a-(2’-etil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4-[a-(4’-etil-fenil)]-hidroxi-metil -imidazol 4-[a-(2’, 6 ’-dimetil-fenil)]-hidroxi -metil -imidazol
-[a-(2 ’,3 ’-dimetil -fenil)] -hidroxi -metil -imidazol 4-[a-(2’,4’-dimetil-fenil)]-hídroxi-metil-imidazol 4-[a-(3 ’,4 ’-dimetil-fenil)] -hidroxi-metil-imidazol 4-[a-(3 ’ ,5 ’-dimetil -fenil)]-hidroxi-metil -imidazol 4-[a-(2’,6’-dietil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4-[a-(3’-amino-2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 4-[a-(4’-klór-fenil)]-hidroxi -metil -imidazol
4-[a-(2’,4’, 6 ’-trimetil-fenil)]-hidroxi-metil -imidazol A következő vegyületek szintén az (la) általános képlet (R5 jelentése —0R6 képletű csoport) alá esnek: 4-(a-fenil)-metoxi-metil -imidazol 4-(a-fenil)-etoxi-metil-imidazol 4-[a-(2’-metil-fenil)]-metoxi-metil-imidazol 4-[a-(2’-metil-fenil)]-etoxi-metil -imidazol 4-[a-(3’-metil-fenil)]-etoxi-metil -imidazol 4-[a-(4’-metil-fenil)]-etoxi-metil-imidazol 4-[a-(2’-metoxi-fenil)]-etoxi-metil -imidazol 4-[a-(3’-metoxi-fenil)]-etoxi-metil-iinidazol 4-[a-(4’-metoxi-fenil)]-etoxi-metil -imidazol 4-[a-(2’,4’,6’-trimetil-fenil)]-etoxi-metil-imidazol 4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-metoxi-metil-imidazol
4- [a-(2’,6’-dimetil-feml)]-etoxi-metil -imidazol
5- metil-4-(a-fenil)-etoxi-metil-imidazol
-metil-4 -[«-(2 ’ ,6 ’-dimetil -fenil)] -metoxi-metil-imidazol 5 -metil-4 -[«-(2 ’ ,6 ’-dimetil -fenil)] -etoxi-metil -imidazol
A következő vegyületek az (Ib) általános képletű
4-benzoil-imidazol-származékok közé tartoznak:
4-(2 ’-metil-benzoil)-imidazol 4-(3 ’-metil-benzoil)-imidazol 4-(4 ’-metil-benzoil)-imidazol 4-(2 ’-metoxi-benzoil)-imidazol 4-(3’-metoxi-benzoil)-imidazol 4-(4’-metoxi-benzoil)-imidazol 4-(2’-etil-benzoil)-imidazol 4-(4 ’-klór-benzoil)-imidazol 4-(2 ’ ,6 ’-dimetil -benzoil)-imidazol 4-(2 ’,3 ’-dimetil -benzoil)-imidazol 4-(2 4 ’-dimetil -benzoil)-imidazol 4-(3 ’,4 ’-dimetil -benzoil)-imidazol 4-(3 ’ ,5 ’-dimetil-benzoil)-imidazol 4 -(2 ’,4 ’,6 ’-trimetil -benzoil)-imidazol
4- benzoil-5-metil-imidazol
5- metil-4-(2’-metil-benzoil)-imidazol
4-(2 ’ ,6 ’-dimetil -benzoil)-5 -metil-imidazol
4-(2’,6’-dimetil-3’-nitro-benzoil)-imidazol
A találmány szerinti vegyületeknek kiváló antihipertenzív, ulcus-ellenes, diuretikus, szedatív, analgetikus, gyulladásgátló és trankvilláns hatásuk van. Azt is megállapítottuk, hogy a szubsztituensek befolyásolják a vegyületek farmakológiai tulajdonságait.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazható alcsoportjáét képezik a (II) általános képletű vegyületek, melyek képletében
X’ jelentése -CH2 - csoport vagy (a), (c), (d) vagy (e) képletű csoport,
Rí, R2 és R3 jelentése lehet azonos vagy különböző és mindegyik jelenthet hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot, hidroxil-, metil-, etil- vagy metoxicsoportot,
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A találmány szerinti új vegyületek számos módszerrel előállíthatók, melyeket az alábbiakban részletesen ismertetünk.
a) eljárás
Egy különösen előnyös eljárásváltozat a Grignard-reakció alkalmazása, melynek során egy (IV) általános képletű imidazol-származékot — amelynek képletében R4 jelentése a megadott és Z jelentése —CHO vagy -COOR képletű csoport - egy (V) általános képletű fenil-magnézium-halogenid-származékkal -, amelynek képletében Rj, R2 és R3 jelentése a megadott - reagáltatunk. A kiindulási imidazol-származék képletében —COOR jelentése lehet bármilyen észtercsoport, így például R jelenthet számos szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, aralkil- vagy arilcsoportot. Ha a kiindulási imidazol-származék képletében Z jelentése —CHO képletű csoport, termékként olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melynek képletében X jelentése (c) képletű csoport; ha viszont Z jelentése a kiindulási vegyületben -COOR képletű csoport, akkor a megfelelő benzoilszármazékot — azaz olyan (I) általános képletű vegyületet, melynek képletében X jelentése (a) képletű csoport — kapjuk. A fenil-magnézium-halogenid-származék lehet például egy fenil-magnézium-bromid-származék, melyet úgy állítunk elő, hogy a megfelelő bróm-benzol-származékot magnéziummal reagáltatjuk. A reakció végrehajtható például valamilyen éterben, például tetrahidrofuránban. A fenil-magnézium-halogenid-származékot a szokásos módszerrel állítjuk elő; a megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban feloldott bróm-benzol-származékot cseppenként a magnéziumdarabkákat teljesen befedő tetrahidrofuránhoz adjuk a reakcióelegy forráshőmérsékletén. A magnéziumdarabkák reagálása után az elegyet kissé lehűtjük ás a szilárd 4-imidazol-származékot kis részletekben hozzáadjuk. Az adagolás befejezése után a reakeióelegyet addig forraljuk visszafolyatás közben, míg -a 4-imidazol-származék reagens egésze reakcióba nem lép. A reakcióidő 1 és 5 óra között változik. A reakció során legalább két ekvivalensnyi fenil-magnézium-halogenid-származékot használunk egy ekvivalens 4-imidazol-aldehid-származékra számítva, mivel az utóbbi aktív hidrogénatomot tartalmaz és így megköti a Grignard-reagens egy részét.
A leírt, kiindulási anyagként 4-imidazol-aldehid-származékot alkalmazó Grignard-reakció új és meglepő eljárás imidazol-származékok előállítására. Az eljárás a technika állásának ismeretében meglepő, mert például a Deulofeu et al; J. Org. Chem., 14, 915 (1949) publikációban azt állítják, hogy a 4-imidazol-aldehid nem lép reakcióba metil-magnézium-jodiddal, azaz nem vihető Grignard-reakcióba.
b) -cj eljárások
A találmány szerinti új vegyületek előállíthatók úgy is, hogy egy (VI) általános képletű vegyület — amelynek képletében Rj, R2, R3 és R4 jelentése a.megadott és X” jelentése (a), (c), (f) vagy (g) képletű csoport, amely képletekben R6 jelentése a megadott és R7 jelentése egy hidrogenolízissel lehasítható csoport, például halogénatom vagy szulfonátcsoport — redukálunk. Ha a kiindulási anyag X” helyén (c), (f) vagy (g) képletű csoportot tartalmaz, akkor olyan (I) általános képletű vegyületet
-3184 809 kapunk végtermékként, melynek képletében X jelentése —CH2- csoport. Ha kiindulási anyagként egy benzoil -származékot alkalmazunk, azaz ha X” jelentése (a) képletű csoport, altkor előállíthatunk olyan (I) általános képletű vegyületet is, amelyben X jelentése —CH2 — csoport mellett -CH(0H)- csoport is lehet. A redukciót előnyösen savas körülmények között hajtjuk végre, katalizátor jelenlétében, hidrogénatmoszférában. Oldószerként alkalmazhatunk például vizet, alkoholokat (például etanolt) vagy ecetsavat. Az oldatot egy megfelelő savval, például sósavval megsavanyítjuk. Katalizátorként alkalmazhatunk például platina-oxidot, szénhordozós palládium katalizátort vagy Raney-nikkelt. A reakciót célszerűen 25-70 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, intenzív keverés közben; a reakciókörülmények bizonyos mértékig változhatnak az előállítandó vegyület természete szerint.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése (f) képletű csoport, előállíthatók úgy is, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, melynek képletében X jelentése (c) képletű csoport, sav jelenlétében egy R60H képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az imidazol-származék kiindulási anyagot sav jelenlétében egy megfelelő alkoholban visszafolyatás közben forraljuk. Savként alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen savakat, például sósavat.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyek képletében X jelentése (a) képletű csoport, előállíthatjuk úgy is, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése (c) képletű csoport, oxidáljuk. Az oxidációt célszerűen salétromsav oxidálószer alkalmazásával hajtjuk végre, bár más általánosan alkalmazott oxidálószerek is használhatók. Általában az imidazol-származék kiindulási vegyületet feloldjuk salétromsavban és a reakcióelegyet melegítjük a reakció befejeződéséig. Ha a salétromsavas kezelést hosszú ideig folytatjuk nagy savfelesleggel, az aromás gyűrű is nitrálódhat. fj eljárás
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése —CH2 -csoport, előállíthatók úgy is, hogy egy (VII) általános képletű 4-(halogén-metil)-imidazol-származékot — amelynek képletében R4 jelentése a megadott és Hal jelentése halogénatom — egy (VIII) általános képletű benzolszármazékkal - amelynek képletében Rí , R2 és R3 jelentése a megadott — reagáltatunk. Az alkilezést általában úgy hajtjuk végre, hogy az imidazol-származékot, például a 4-klór-metil)-imidazolt magasabb hőmérsékleten, keverés közben érintkezésbe hozzuk a benzolszármazékkal. Oldószerként alkalmazhatunk például alkoholokat vagy aromás szénhidrogéneket (például xilolt). Az imidazol-származékot alkalmazhatjuk savaddíciós sója (például hidrokloridja) alakjában, mely esetben valamilyen megfelelő bázis, például nátrium-karbonát ekvivalens mennyiségét is adagoljuk. Ha a benzol-származék bázis, például 2,6-diklór-anilin, úgy ebből az imidazol-származék ekvivalensnyi mennyiségére két ekvivalensnyit használunk.
gj eljárás
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése —CH2— képletű csoport, előál4 líthatók úgy is, hogy egy (IX) általános képletű benzolszármazékot — amelynek képletében R3, R2 és R3 jelentése a megadott és Q jelentése (h), (i) vagy (j) képletű csoport, amely képletekben R, R4 és Hal jelentése a megadott — formamiddal reagáltatunk. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a formamidban oldott benzolszármazékot élénken forraljuk. A reakcióidő az alkalmazott vegyülettől függően változó, általában 0,5-8 óra. Ha a kiindulási vegyületben Q jelentése (h) képletű csoport, akkor a formamidos kezelés után még egy megfelelő savval (például sósavval) is reagáltatni kell a terméket, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez jussunk (X jelentése —CH2 — csoport).
Hasonlóképpen, ha a kündulási anyag Q helyén (i) képletű csoportot tartalmaz, a formamidos kezelés után az anyagot még hidrogénezni is kell, hogy az (I) általános képletű végtermékhez jussunk.
h) eljárás
Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése -CH2 — csoport, előállíthatók úgy is, hogy egy (X) általános képletű N-acil-imidazol-származékot — amelynek képletében Rí, R2. R3, R4 és R6 jelentése a megadott — hidrolizálunk. A hidrolízist előnyösen a kiindulási anyag forralásával hajtjuk végre egy szervetlen sav vizes oldatában.
i) eljárás
Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése —CH2— csoport, előállíthatók ezen felül úgy is, hogy egy (XI), (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyületet — amely képletekben R3, R2, R3, Rj és R6 jelentése a megadott és RJ2 jelentése arilcsoport — hidrogénezünk. A hidrogénezést előnyösen valamilyen katalizátor jelenlétében, keverés közben, hidrogénatmoszférában hajtjuk végre. Katalizátorként alkalmazhatunk például platina-oxidot, szénhordozós palládium katalizátort vagy Raney-nikkelt. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott kiindulási anyagtól függően változhat, általában 25-70 OC.
/> eljárás
A találmány szerinti vegyületek egy csoportja előállítható úgy, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R, R2 és R3 jelentése a megadott, Rg, R9, Rí 0 és Rí 1 jelentése azonos vagy különböző és mindegyik jelenthet hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxil-, amino-, —0—alkil- vagy (k) képletű csoportot, mely utóbbi csoportban R6 jelentése a megadott, vagy R8 és Ri0 együtt jelenthet egy ketoncsoportot és/vagy R9 és Rí 1 együtt jelenthet egy ketoncsoportot - egy olyan reagenssel reagáltatunk, mellyel a kiindulási anyag olyan (I) általános képletű imidazol-származékká alakítható, melynek képletében Rt, R2 és R3 jelentése a megadott, X jelentése (b) képletű csoport, mely utóbbiban Rs jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése hidrogénatom. A reakció végrehajtására alkalmas reagensek az ammónia és a formaldehid (vagy ammóniáéi formaldehidforrás) keveréke; a formamidin; az (1) képletű ammónium-származék és a formamid. A megfelelő reagenst az alkalmazott kiindulási anyaggal összhangban választjuk meg. így például, ha a kiindulási
184 809 anyag egy halogén-keton vagy egy halogén-aldehid például ha R8 és Rj 0 együtt ketoncsoportot jelentenek, R9 halogén- és Rt i hidrogénatom, vagy R9 és Rx i jelent ketoncsoportot, R8 brómatom és Rio hidrogénatom - eló'nyös a kiindulási anyagot formamiddal reagáltatni a 4-benzil-imidazol-származék előállítása céljából. Hasonlóképpen előnyös formamidot alkalmazni reagensként azokban az esetekben ha az előbb felsorolt kiindulási anyagok a brómatom helyén hidroxi-, aminovagy acetil csoportot tartalmaznak. A felsorolt esetekben a formamidot feleslegben alkalmazzuk és az részben az oldószer szerepét is betölti. A reakciót általában a formamid forráspontján hajtjuk végre 1—5 óra reakcióidővel. Ha kiindulási anyagként glioxál-származékot, például benzil-glioxált, vagy más olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melynek képletében R8 és Rj o valamint R9 és Rt t ketocsoportot képez, akkor az imidazolgyűrű szintetizálásához szükséges ammóniát célszerűen ammónium-acetátból nyerjük, míg a szükséges formaiint hexametilén-tetraminból állítjuk elő. Ezekből a reagensekből a glioxál-származék 1 móljára számítva 2 mólekvivalensnyit alkalmazunk. Megfelelő oldószerek például a dimetil-formamid vagy a formamid. A reakciót általában a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre, általában 1—3 óra reakcióidővel. Egy másik lehetőség az, hogy a gliozál-származékot közvetlenül reagáltatjuk ammóniával és formaldehiddel, vagy formamiddal, de ekkor a kitermelés általában kisebb.
k) eljárás
Az előbb leírt eljárás egy meglepő változata az, amelyek során a hidroxi-acetál-származék kiindulási anyagot, például a (XIV) általános képletű vegyületet - ahol a képletben Rj, R2 és R3 jelentése a megadott — igen könnyen reakcióba vihetjük formamiddal és így a megfelelő imidazolt kapjuk.
l) eljárás
A korábban leírt módszer egyik változataként a (III) általános képletű kiindulási anyagot kezelhetjük egy megfelelő reagenssel, például formamiddal, a leírtnál enyhébb körülmények között is, elválasztva a köztitermék oxazol-származékot, melyet tovább reagáltatva formamiddal a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Ennél a változatnál az első formamidos kezelést alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre (80—120°C-on a kiindulási anyag természetétől függően), így a (XV) vagy (XVI) általános képletű oxazol-származékot kapjuk, mely könnyen reakcióba vihető formamiddal, általában 180 °C körüli hőmérsékleten és 4 óra reakcióidővel; a találmány szerinti vegyületeket kapjuk.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő. Ilyen módszereket ismertetünk az 51. (a), (b) és (c), valamint 52. (a) példákban a különböző (III) általános képletű vegyületek előállítására. Ezek a példák pusztán szemléltető jellegűek.
Mint azt már korábban is említettük, az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és kiváló antihipertenzív, ulcus-ellenes, diuretikus, szedatív, analgetikus, gyulladásgátló és trankvilláns hatásuk mutatható ki emlősökben.
Az (I) általános képletű vegyületek, izomeijeik és gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus savaddíciós sóik, valamint ezek elegyei alkalmazhatók parenterálisan, intravénásán vagy orálisan. Általában a hatóanyag hatásos mennyiségét összekeverjük a megfelelő, gyógyászatban szokásos hordozóval. Á ,hatásos mennyiség” alatt azt a mennyiséget értjük, mellyel a kívánt hatás nemkívánt mellékhatások fellépése nélkül elérhető. Egy bizonyos helyzetben alkalmazandó pontos mennyiség számos körülménytől függ, így például az alkalmazás módjától, az emlős fajtájától, a kezelendő állapottól és természetesen a hatóanyag szerkezetétől. A találmány szerinti vegyületek közül az egyik leghatékonyabb antihipertenzív származék a 4-(2’,6’-dimetil-benzil)-imidazol, melynek átlagos napi dózisa 0,01 -0,05 mg/testsúlykilogramm.
A gyógyszerkészítményekben alkalmazható hordozók lehetnek szilárdak vagy folyékonyak és általában az alkalmazás módjától függően választhatjuk ki őket. így például szilárd hordozóként használhatunk laktózt, szúkrózt, zselatint és agart, folyékony hordozóként vizet, szirupot, földimogyoróolajat vagy olívaolajat alkalmazhatunk. Más, a gyógyszerkészítmények előállításában jártas szakemberek számára közismert hordozók is alkalmazhatók. A hatóanyag és a hordozóanyag keverékét számos formában szerelhetjük ki, így például készíthetünk belőle tablettákat, kapszulákat, szuppozitóriumokat, oldatokat, emulziókat és porokat.
A találmány szerinti vegyületek antihipertenzív hatását a következő módszerrel határoztuk meg. Normális testsúlyú, Sprague-Dawley törzsbe tartozó patkányokat uretánnal anesztetizálunk. Ezután combcsonti artériájukat polietilén cső segítségével összekötjük egy vérnyomás transzduktorral. A vizsgálandó anyagot befecskendezzük a combcsonti vénába és mérjük a vérnyomást és a pulzusszámot.
Egy másik, antihipertenzív hatást vizsgáló teszthez nem anesztetizált, Okamoto-Aoki törzsbe tartozó,spontán hipertenzióban szenvedő (SHR) patkányokat használunk. A vizsgálandó vegyületet perorálisan adjuk be, egy hasba vezetett cső alkalmazásával. A vérnyomást indirekt, vér nélküli módszer alkalmazásával mérjük.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ulcusképződést gátló hatását a következő módszerrel határoztuk meg. Sprague-Dawley törzsbe tartozó, körülbelül 10 hetes és 200-250 g testsúlyú nőstény patkányokat egy éjszakán át éheztetünk. Á patkányokat két csoportba osztjuk; az egyik állatcsoport tagjainak csak 20 mg/testsúlykilogramm indometacint adunk perorálisan, míg a másik csoportba tartozó állatoknak az indometacin adagolással egyidejűleg a vizsgálandó vegyületet is beadjuk intraperitoniálisan. A patkányokat 4 óra múlmegöljük, és az ulcusképződést gátló hatást úgy határozzuk meg, hogy megszámoljuk a fekélyeket és összehasonlítjuk a fekélyek számát a két csoportnál.
A találmány szerinti vegyületek diuretikus hatását patkányokon vizsgáljuk úgy, hogy a vizsgálandó vegyület intraperitoniális injekcióban való beadása után 5 óra hosszat összegyűjtjük az állatok vizeletét. A vizsgálat előtt az állatokat egy éjszakán át éheztetjük és közvetlenül az injekció beadása előtt 10 ml vizet kapnak perorálisan.
A találmány szerinti vegyületek szedatív hatását a következő vizsgálatokkal hatáj£>ztuk meg:
1. 1—5 napos hím csirkéK alvási idejét mérjük a vizsgálandó vegyület intramuszkuláris beadása után, két-két
-5184 809 csirkének adva azonos dózist [Delbarre, Schmitt: Eur. J. Pharmacol., 22:355, (1973)].
2. A barbiturát altató hatásának fokozódását egereken úgy határozzuk meg, hogy a vizsgálandó vegyületet 30 perccel a pentobarbiturát beadása előtt intraperitoniálisan adagoljuk a kísérleti állatoknak, 60 mg/testsúlykilogramm dózisban.
3. Egerek és patkányok spontán mozgékonyságát az Animex-aktivitás mérővel mérjük. A találmány szerinti vegyületet intraperitoniálisan adjuk be 30 perccel a két perces mérési periódusok előtt.
A találmány szerinti vegyületek analgetikus aktivitását a következőképpen határozzuk meg.
1. Görcsoldó hatás vizsgálata. A vizsgálandó vegyületeket és sóoldatot adunk be patkányoknak perorálisan, majd 45 perccel később 1 ml 1%-os ecetsavat juttatunk a szervezetükbe intraperitoniálisan. A rángások számát feljegyezzük a következő 25 perc folyamán [Koster et al: Fed. Proc. 18, 412. (1959)].
2. „Hot plate” teszt. A vizsgálandó vegyületeket és sóoldatot adunk be hím egereknek intraperitoniálisan, és 30 perccel ezután mérjük az időt 55 °C-os lemezen. Az eredményeket a sóoldathoz viszonyítva fejezzük ki.
A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatását Chondrus crispus tengeri moszatfajta által patkányokon kiváltott ödéma elleni hatás révén határoztuk meg [Winter, C.A. et. al: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 111, 544,(1962)].
A találmány szerinti vegyületek trankvilláns hatását a következőképpen határoztuk meg:
1. Irwin-féle szűrés patkányokon [Irwin, S.: Psychopharmacologia,7J, 222,(1968)].
2. Nyugtató — szelídítő — hatás szarvasmarhákon.
A találmány szerinti vegyületeket intramuszkulárisan adjuk be a szarvasmarháknak, főleg 150-200 kg-os üszőknek. Az állatokat 3 óra hosszat figyeljük, különöjsen életfunkcióikat, a fájdalomra és bánásmódra való reakciójukat, izmaik tónusát, esetleges elalvásukat.
Az állatok akkor vannak a legmegfelelőbb nyugodt állapotban, ha állva tudnak maradni és koordináltan viselkednek, de a lehető legcsekélyebb reakciót mutatják fájdalmas ingerek és különböző bánásmódok hatására.
A találmány szerinti vegyületek akut toxicitását körülbelül 7 hónapos, 30-40 g súlyú, NMRI törzsbe tartozó nőstény egereken határozzuk meg, a vizsgálandó vegyületeket intravénásán beadva.
A következő néhány példában ismertetjük a találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságait.
A 4-(2’,6’-dimetil-benzil)-imidazol, melynek LDSO értéke intravénásán beadva 40 mg/kg, a normál súlyú anesztetizált patkányokkal végzett, korábban leírt, vérnyomás szabályozó hatást vizsgáló kísérletekben már lMg/kg intravénásán beadott dózisban is észrevehetően csökkentette a vérnyomást. 3 Mg/kg dózisban a vérnyomáscsökkentő hatás határozottan megfigyelhető volt,
Mg/kg dózis pedig átlagosan 30 %-kal csökkentette a vérnyomást (intravénásán beadva), míg a pulzusszám átlagosan 12 %-kal csökkent. A hatás időtartama legalább 50 perc volt (amely idő eltelte után a megfigyelést befejeztük). Miután egereknek intravénásán beadva az LD50 érték 40 mg/kg, a terápiásán alkalmazható tartomány igen széles. A vegyület antihipertenzív hatását éber állapotban levő SHR patkányokon vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy a vérnyomás körülbelül 20 %-kal csökkent 100 Mg/kg perorális dózistól, és 25 %-kal 300 Mg/kg dózistól perorálisan adagolva. Ezt a vérnyomáscsökkenést 4 órával a beadás után tapasztaltuk. A vegyület gyomorfekélyellenes hatását a korábban leírt módon vizsgálva azt találtuk, hogy 5 Mg/kg intraperitoniálisan beadott adag teljesen meggátolta a fekélyképzcdést.
A 4-{2’-metil-benzil)-imidazolra, melynek LD50 értéke 25 mg/kg intravénásán egereknél, a fenti tesztekben a következő eredményeket kaptuk: 0,5 mg/kg intravénás dózisban 30 perccel a beadás után 10 %-kal csökkenti a vérnyomást, 5 Mg/kg intraperitoniális dózisban teljesen meggátolja a fekélyképződést.
A 4-[a-(2',6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolra, melynek LDS 0 értéke egereknél 125 mg/kg intravénásán beadva, a fenti tesztekben a következő eredményeket kaptuk: 300 Mg/kg intravénás dózisban vérnyomáscsökkentő hatás nem volt észlelhető, 3 mg/kg dózist perorálisan beadva éber állapotban levő SHR patkányoknak, a csökkenés az alkalmazás után 3 órával 20 %-os. 5 mg/kg dózisban a vegyület teljesen meggátolta a fekélyképződést, míg 0,5 mg/kg dózisban a gátló hatás részleges volt.
A 4-[a-(2’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt, melynek LD5 o értéke intravénásán beadva 160 mg/kg egereknél, a fenti módon vizsgálva nem tapasztaltunk antihipertenzív hatást. Másrészt, 5 mg/kg dózis teljesen, 0,5 mg/kg dózis részben meggátolta a fekélyképződést.
Az 5-metil4-(2’,6’-dimetil-benzil)-imidazolt, melynek LD5 o értéke 27 mg/kg intravénásán alkalmazva egerekben, a fenti módon megvizsgálva nem tapasztaltunk antihipertenzív hatást. 0,5 mg/kg dózis részben, 5 mg/kg dózis teljesen meggátolta a fekélyképződést.
A 4-(2',6’-dimetil-benzoil)-imidazolt, melynek LD50 értéke egereknek intravénásán beadva 100 mg/kg fölött van, a fenti módon megvizsgálva csak igen csekély antihipertenzív hatást tapasztaltunk. 20 mg/kg dózis teljesen, 10 mg/kg dózis részben meggátolta a fekélyképződést.
A 4-[a-(2 ,6’-dimetil-fenil)]-etoxi-metil-imidazolt, melynek LDSO értéke egereknek intravénásán beadva 45 mg/kg, a fenti módon megvizsgálva igen csekély antihipertenzív hatást tapasztaltunk. 5 mg/kg dózisban azonban teljesen, 0,5 mg/kg dózisban részlegesen meggátolta a fekélyképződést.
A következő táblázatokban áttekintést adunk a találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságairól.
-6184 809
1. táblázat
Egyes antihipertenzív hatású találmány szerinti vegyületek és hatásuk
Pulzusszám csökkentő növelő hatás dózis (mg/kg) i.v.
Vegyület neve
Vérnyomáscsökkentő hatás dózis (mg/kg)
i.v.
4-(2’,6’-dimetil-benzil)-imidazol 0,003-0,1 0,003 —
4-(2 ’,3 ’-dimetil-benzil)-imidazol 0,01 -0,1 0,01-1 3-10
4-(2 ’-metil-benzil)-imidazol 0,01 -0,1 0,1-1 -
4-(2 ’,6 ’-diklór-benzil)-imidazol 0,03-0,1 0,03-0,1 -
4-[a-(2 ’,6 ’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 0,1-3 0,1 -
4-[a-(2’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 0,3-1 1 —
2. táblázat
Egyes fekélyellenes hatású találmány szerinti vegyületek és hatásuk
Vegyület neve LD5o Dózis (mg/kg)
ed50 Terápiás index
4-(2 ’,6 ’-dimetil-benzil)-imidazol 40 0,005 8000
4-(2 ’,3 ’-dimetil-benzil)-imidazol 35 0,005 7000
4-(2 ’,4 ’-dimetil-benzil)-imidazol 65 0,03 2167
4-(2’-etil-benzil)-imidazol 34 0,005 6800
4-(2 ’-metil-benzil)-imidazol 25 0,005 5000
4-(3 ’-metil-benzil)-imidazol 38 0,02 1900
4-(2 ’,4 ’,6’-trimetil-benzil)-imidazol 63 0,03 2100
4-(2’-klór-benzil)-imidazol 65 0,03 2167
4-(2 ’ ,6 ’-diklór-benzil)-imidazol 48 0,03 1600
3. táblázat
Egyes diuretikus hatású találmány szerinti vegyületek és hatásuk
Vegyület neve Dózis (mg/kg) Diuretikus hatás (%)
2,5 ó 5ó
4-[a-(2’,3’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 10,0 411 280
0,6 160
0,15 145
4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 30,0 121 66
0,5 150
4-[a-(2’-etil-fenil)]-hidroxi-metil -imidazol 30,0 234 211
4-[a-(2’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 30,0 158 68
4-(2 ’,4 ’-dimetil-benzil)-imidazol 30,0 228 181
4-(2’,3 ’-dimetil-benzil)-imidazol 0,05 150
4-(2 ’,6 ’-dimetil-benzil)-imidazol 0,05 150
4-(2 ’-metil-benzil)-imidazol 30,0 128 49
0,05 100
4-[a-(2 ’,6 ’-dimetil-fenil)]-etoxi-metil-imidazol 30,0 60 16
-7184 809
4. táblázat
Egyes szedatívumként alkalmazható találmány szerinti vegyületek és hatásuk
Vegyület neve Dózis (mg)
0,34,0 3-10 30-60
4-(2’,4’-dimetil-benzil)-imidazol ++
4<2 ’,3 ’-dimetil-benzil)-imidazol ++
4-(3 ’-metil-benzil)-imidazol +
4-(2 ’,4 ’,6 ’-trimetiI-benzíl)-imidazoI ++
4-(2 ’-etil-benzil)-imidazol •H-
4-(3 ’-metoxi-benzil)-imidazol +
4-(2’-klór-benzil)-imidazol ++
4-[a-(2’,3’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol ++
4-[a-(2'-metoxi-fenil)]-hidroxi -metil -imidazol ++
5-metil-4-(2',6‘-dimetil-benzil)-imidazol +
Egyes analgetikus hatású találmány szerinti vegyületek és hatásuk 5. táblázat Aktivitás
Vegyület neve Kipróbálás módja Dózis (mg/kg) HP: i.p.* W.p.o. Analgetikus hatás HP-idő növekedés (%) W-szám (%)
4 -(2 ’-metil -benzil)-imidazol W 30 0 ++
4-(2’,3’-dimetil-benzil)-imidazol HP 0,6 200 +
4-(2 ’,4 ’-dimetil-benzil)-imidazol W 100 0 ++
HP 1,5 200 +
4-(2’-metil-benzil)-imidazol HP 1,5 200 +
4-Í2 ’-klór-benzil)-imidazol HP 1,5 200 +
4-[a-(2’,4’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol W 100 1,3 +
HP 1,5 —
4-[a-(2 ’,3 ’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol W 100 0 ++
HP 1,5 400 ++
4-[a-(2’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol W 100 0 ++
4-[a-(3’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol W 100 0 +
4-[a-(4’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol w 100 0,6 ++
4 -[a -(2 ’-e til -fenil)] -hidroxi-metil -imidazol w 100 0 ++
HP 1,5 300 +
4-[a-(2’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol w 100 2,5 +
4-[a-(3 -metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol w 100 0 ++
4-[a-(4’-metoxi -fenil)] -hidroxi -metil -imidazol w 100 1,9 +
HP 1,5
4-[a-(2’,6 ’-dimetil-fenil)]-metoxi -metil -imidazol W 100 13 +
4-[a-(26’-dimetil-fenil)]-etoxi-metil-imidazol W 100 0,6 ++
5-metil-4-(2 ’-metil -benzil)-imida zol W 30 43 +
5 -metil-4 -[a -(2 ’, 6 ’-dimetil-fenil)] -hidroxi -metil -imidazol W 100 13 +
HP= „hot plate ” vizsgálat W=görcsoldó hatás vizsgálata (writhing test)
184 809
6. táblázat
Egyes gyulladásgátló hatású találmány szerinti vegyületek és hatásuk
Dózis Gyulladásgátló Hatékonyság (mg/kg) hatás
p. o. Tengeri moszat által okozott ödéma gátlása (%)
4-(2 ',4 ’-dimetil-benzil)-imidazol 100 76 ++
4-(3 ’-metil-benzil-imidazol 100 61 +
4-[a-(2’,3’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 100 52 +
4-[a-(2 ’-metil-fenil)] -hidroxi-metil-imidazol 100 41 +
4-[a-(3’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 100 34 +
4-[a-(4’-metil-feniljj-hidroxi -metil-imidazol 100 38 +
4-[a-(2-etil-fenil)] -hidroxi-metil-imidazol 100 . 73 ++
4-[a-(2’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 100 69 ++
4-[a-(3’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 100 71 -H-
4 -[a -(2 ’ ,6 ’-dimetil-fenil)] -metoxi -metil-imidazol 100 40 +
4-[«-(2 ’ ,6 ’-dimetil-fenil)] -etoxi -metil -imidazol 100 35 +
5 -metil-4-(2 ’-metil-benzü)-imidazol 100 44 +
5-metil-4-ja-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 100 52 +
5-metil4-[a-(2’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 100 67 +
5-metil-4-(2’-metil-benzol)-imidazol 100 44 +
A vegyületeket minden esetben orálisan alkalmaztuk.
7. táblázat
Egyes trankvilláns hatású találmány szerinti vegyületek és hatásuk
Hatás patkányokon Hatás szarvasmarhákon
Dózis a mozgé- az izom- Katalep- Dózis az elhárító az izomtó-
(mg/kg) konyság tónus szia (mg/kg) reflex mis meg-
megszű- i. m. megszű- szűnése
nése nése
4-(2 ’, 3 ’-dimetil -benzil)-imidazol 1,0 4· + 0,1 +4· _
4-(2 ’-klór-benzil)-imidazol 0,25 + - 4- 0,1 + —
4-(2 ’,4 ’,6 ’-trimetil-benzil)-imidazol 1,0 ++ — + 0,1 + +
4-(2 ’,6 ’-dimetil -benzil)-imidazol 1,0 ++ + — 0,05 ++ +
4-(3 ’-metil-benzil)-imidazol 1,0 + — — 0,1 + —
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni a korlátozás szándéka nélkül.
A példákban megadott lH-NMR-spektrumokat Perkin Elmer R 24 készülékkel vettük fel tetrametil-szilán belső standard alkalmazásával, majd kiszámítottuk a megadott kémiai eltolódásokat (δ, ppm). Az s, d, t és m betűk sorrendben a szingulett, dublett, triplet és multiplet szavak rövidítései. A hidrogénatomok számát szintén megadjuk. A bázisok spektrumát deutero-metanolban, deutero-kloroformban vagy deutero-acetonban, a hidroklorid sók spektrumát pedig deutérium-oxidban vettük fel.
A tömegspektrumokat Perkin Elmer RMU készüléken vettük fel, közvetlen bevezetéssel. Az alkalmazott hőfok a bázis elpárolgásához szükséges lehető legalacsonyabb volt. A példákban m/e értékek formájában megadjuk a legerősebb és a szerkezeti szempontból legfontosabb töredékionokat. Zárójelben megadjuk az egyes csúcsok intenzitását a legerősebb csúcséhoz viszonyítva.
1. példa
4-\pt-(2’-Metil-fenil)]-hidroxi-metil4midazol előállítása
4,8 g száraz magnéziumforgácsra 100 ml száraz tetrahidrofuránt (THF) öntünk. Az elegyet forrásig hevítjük és cseppenként hozzáadjuk 2-bróm-toluol 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát olyan sebességgel, hogy az elegy enyhe forrásban maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percig forraljuk visszafolyatás közben, majd 50 °C hőmérsékletűre hűtjük és lassan, kis részletekben hozzáadunk 9,6 g 4-imidazol-aldehidet. Az adagolás befejezése után az elegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük és 100 ml hideg vízbe öntjük, mely 20 ml tömény sósavat is tartalmaz. A tetrahidrofurán egy részének ledesztillálásával betöményítjük az oldatot, majd vízzel eredeti térfogatára hígítjuk. Az elegyet kétszer 50 ml kloroformmal mossuk, a vizes réteget meglúgosítjuk 9
184 809 körülbelül 8-as pH-jú nátrium-hidroxid oldattal, majd a kapott csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket átkristályosítjuk víz és etanol elegyéből, így 163_164 oc-on olvadó terméket kapunk. NMR spektrum adatok: 1,9 (s, 3 H),4,85 (s, 2 H), 5,7 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,85 (m, 3 H), 7,3 (m,2 H).
Tömegspektrum adatok:
188 (37%), 171 (14%), 170 (98%), 169 (100%), 155 (12%), 143 (28%), 142 (19%), 116 (19%), 115 (29%), 97 (21%), 95 (27%), 91 (21%), 69 (26%).
2. példa
4-[a-(2’,6’-Dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol előállítása
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy l-bróm-2,6-dimetil-benzolt használunk 2-bróm-toluol helyett. Az etanolból átkristályosított termék olvadáspontja 166—167 °C.
NMR spektrum adatok:
2,0 (s, 6H), 4,7 (s, 2H), 5,95 (s, IH), 6,3 (s, IH), 6,7 (s, 3H), 7,25 (s,lH).
Tömegspektrum adatok:
202 (60%). 187 (14%), 184 (100%), 183 (96%), 169 (38%), 157 (18%), 156 (25%), 134 (16%), 133 (20%), 115 (18%), 105 (18%), 97 (32%), 95 (40%), 91 (24%), 77 (16%), 69 (50%).
3. példa
4-(<x-Fenil/hidroxi-metil-imidazol előállítása
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy bróm-benzolt használunk 2-bróm-toluol helyett. A terméket hidrokloridjává alakítjuk izopropanolban. A hidroklorid olvadáspontja izopropanolból átkristályosítva 130—132 °C.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
4,9 (s, 3H), 5,95 (s, IH), 7,2 (s, IH), 7,4 (s, 5H), 8,4 (s, IH).
Tömegspektrum adatok:
174 (100%), 157 (22%), 156 (17%), 130 (25%), 129 (46%), 104 (17%), 103 (14%), 102 (20%), 97 (86%), 96 (82%), 95 (89%), 91 (93%), 78 (26%), 77 (57%), 69 (86%), 68 (78%).
4. példa
4-[a-(3’-Metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol előállítása
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-bróm-toluolt használunk. A termék olvadáspontja 120—122 °C.
NMR spektrum adatok:
1,85 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 5,3 (s, IH), 6,35 (s, IH),
6,75 (m,4H), 7,2 (s, IH).
Tömegspektrum adatok:
188 (100%), 187 (29%), 171 (21%), 170 (30%), 144 (17%), 143 (40%), 115 (16%), 97 (63%), 96 (67%), 95 (73%), 91 (33%), 69 (49%), 68 (51%).
5. példa
4-[a-(4'-Metil-fenil)}-hidroxi-metil-imidazol előállítása
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-bróm-toluolt használunk. A víz-etanol elegyből átkristályosított termék olvadáspontja
116-119°C.
NMR spektrum adatok:
2.25 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 5,75 (s, IH), 6,75 (s, IH),
7,2 (m, 5H).
Tömegspektrum adatok:
188 (100%), 171 (36%), 170 (50%), 155 (14%), 143 (48%), 97 (49%), 96 (88%), 95 (98%), 91 (43%), 69 (56%), 68 (68%).
6. példa
4-[a-(2’,4’-Dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol előállítása
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy l-bróm-2,4-dimetil-benzolt használunk. A kapott nyersterméket víz-alkohol elegyből átkristályosítva 115-120 °C olvadásponté terméket kapunk.
NMR spektrum adatok;
2,0 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,8 (s, IH), 6,95 (s, IH), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, IH), 7,4 (s, IH). Tómegspektrum adatok:
202 (62%). 185 (25%), 184 (100%), 183(73%), 169 (39%), 157 (23%), 156 (24%). 133 (13%), 130 (13%), 115 (15%), 105 (11%). 97 (12%), 95 (44%), 91 (26%), 77 (14%), 69 (33%).
7. példa
4-[a-(2’ ,3’ -Dimetil-fenilj]-/iidroxi-metil-imidazol előállítása
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy l-bróm-2,3-dimetil-benzolt használunk. A kapott termék olvadáspontja víz-etanol elegyből átkristályosítva 140—142 °C.
NMR spektrum adatok:
1,75 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 5,65 (s, IH),
6.25 (s, IH), 6,85 (m, 3H),7,2 (s, IH).
8. példa
4-\a-( 3’ ,4’ -Dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol előállítása
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy l-bróm-3,4-dimetil-benzolt használunk.
NMR spektrum adatok:
1,85 (s, 6H), 4,8 (s, 2H), 5,4 (s, IH), 6,6 (m, 4H), 7,2 (s, IH).
9. példa
4-\a-(2’-Metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol előállítása
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1 -bróm-2-metoxi-benzolt használunk. A terméket izopropanolban hidroklorid sójává alakítjuk, melynek olvadáspontja 166—168 °C.
A hidroklorid só NMR spektruma:
3,65 (s, 3H), 4,7 (s, 3H), 6,1 (IH), 7,1 (m, 5H), 8,5 (s, IH).
10. példa
4-[a-( 3'-Metoxi-fenil)}-hidroxi-metil-imidazol előállítása
-101
184 809
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-bróm-3-metoxi-benzolt használunk. Víz-etanol elegyből átkristályosítva a termék olvadáspontja 96-97 °C.
NMR spektrum adatok:
3.75 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,55 (s, 1H).
11. példa
4-\a-{ 4’-Metoxi-fenil)}-hidroxi-metil-imidazol előállítása
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1 -bróm-4-metoxi-benzolt használunk. A termék olvadáspontja 127-129 °C.
NMR spektrum adatok:
3.7 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 7,1 (m, 5H), 7,55 (s, 1H).
12. példa
4-[uj4'-Klór-fenil)}-hidroxi-metil-imidazol előállítása
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1 bróm-4-klór-benzolt használunk. Víz-etanol elegyből átkristályosítva a termék olvadáspontja 159-160 °C.
NMR spektrum adatok:
4.75 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (s, 4H), 7,25 (s, 1H).
13. példa
4-[a-(2’-Etil-fenil)}-hidroxi-metil-imidazol előállítása
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1 -bróm-2-etil-benzolt használunk. Víz-etanol elegyből átkristályosítva a termék olvadáspontja 139—142 °C.
NMR spektrum adatok:
1,1 (t, 3H), 2,65 (q, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 17,3 (m,4H), 7,55 (s, 1H).
14. példa
4- [u-(2\4\6’-Trimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol előállítása
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy bróm-mezitilént használunk. Víz-etanol elegyből átkristályosítva a termék olvadáspontja 186-188 °C.
NMR spektrum adatok:
1,95 (s, 9H), 4,6 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,5 (s, 2H), 7,25 (s, 1H).
75. példa
5- Metil-4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol előállítása
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-bróm-toluol helyett l-bróm-2,6-dimetil-benzolt és 4-imidazol-aldehid helyett 5-metil-4-imidazol-aldehidet használunk. A szabad bázis olvadáspontja víz-etanol elegyből való átkristályosítás után 277—278 °C. A hidroklorid olvadáspontja 300 °C felett van.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
1.7 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 4,75 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 7,1 (s, 3H), 8,65 (s, 1H).
6. példa
5-Metil-4-{ a-fenil)-hidroxi-metil-imidazol előállítása A 15. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy bróm-benzolt használunk l-bróm-2,6-dimetil-benzol helyett. Víz-etanol elegyből átkristályosítva a termék olvadáspontja 140—143 °C.
NMR spektrum adatok:
1,75 (s, 3H),4,9 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 7,0 (m,6H).
7. példa
4-( 2’ -Metil-benzil)-imidazol előállítása
5,9 g 4-[a(2’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt feloldunk 40 ml 4 n sósavoldatban. Körülbelül 60 mg 10 %os szénhordozós palládium katalizátort adunk hozzá és az elegyet élénken keverjük hidrogénatmoszférában 60 °C-on addig, míg több hidrogént már nem vesz fel (körülbelül 4 óra). Ezután a reakcióelegyet szüljük és kétszer 10 ml kloroformmal mossuk. A vizes fázist meglúgosítjuk (körülbelül 9-es pH-ra) nátrium-hidroxid oldattal, majd háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket úgy tisztítjuk, hogy acetonban hidroklorid sójává alakítjuk. A hidroklorid olvadáspontja 133-135 oC.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
2,1 (s, 3H), 3,85 (s, 2H),4,75 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 4H),8,5(s, 1H).
Tömegspektrum adatok:
172 (100%), 171 (40%), 157 (30%), 144 (21%), 130 (17%), 128 (14%), 115 (13%), 104 (33%), 81 (17%).
18. példa
4-(2’ ,6’-Dimetil-benzil)-imidazol előállítása g 4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-lH-imidazolt feloldunk 100 ml ecetsavban. Az oldathoz 100 mg 10 %-os szénhordozós palládium katalizátort adunk és a reakcióelegyet hidrogénatmoszférában, 60 °C-on élénken keveijük a reakció teljes lejátszódásáig. Ezután az elegyet szüljük és kisebb térfogatra pároljuk be. 70 ml vizet adunk hozzá és az elegyet kétszer 20 ml kloroformmal mossuk. A vizes fázist meglúgositjuk nátrium-hidroxid oldattal és háromszor 40 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 10 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk. A nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk, így 126—128 °C olvadáspontú terméket kapunk. Az etil-acetátban előállított megfelelő hidroklorid olvadáspontja 207—210 °C.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
1,95 (s, 6H), 3,8 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,8 (s, 3H), 8,55 (s, 1H).
Tömegspektrum adatok:
186 (100%), 185 (37%), 171 (41%), 158 (12%), 144 (15%), 143 (11%), 142 (18%), 118 (42%), 91 (11%), 81 (21%).
20. példa
4-( 3’-Metil-benzil)-imidazol előállítása A 17. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(3’-metil-fenil)]-hidroxi-metil11
-11184 809
-imidazolt használunk 4-[a-(2’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol helyett. A megfelelő, etil-acetátban előállított hidroklorid olvadáspontja 127—130 °C.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
2,25 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,15 (m, 5H),
8,55 (s, 1H).
21. példa
4-( 4’ -Metil-benzilj-imidazol előállítása
A 18. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(4,-metíl-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk kiindulási anyagként. A hidroklorid só olvadáspontja 161—164 °C.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0 (s, 5H), 8,45 (s, 1H).
22. példa
4-j 2’ ,4’-Dimetil-benzilj-imidazol előállítása
A 17. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(2’,4’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk. A terméket etil-acetát-izopropanol elegyből átkristályosítjuk, majd etil-acetátban előállítjuk a megfelelő hidroklorid sót, melynek olvadáspontja 151-153 °C.
A hidroklorid só NMR spektruma:
2,25 (s, 6H), 4,05 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,0 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
23. példa
4-(2’,3’-Dimetil-benzilj-imidazol előállítása
A 17. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(2’,3’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk. Az acetonból átkristályosított termék olvadáspontja 114-116 °C.
NMR spektrum adatok:
1,6 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 4,1 (s, 1H), 6,0 (s, lH),6,4(m,3H),7,0(s,lH).
24. példa
4-{ 3’, 4’-Dimetil-benzilj-imidazol előállítása
A 17. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(3’,4’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk. A hidroklorid olvadáspontja 158-163 oc.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
1.95 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,85 (s, 3H),
6.95 (s, lH),8,45(s, 1H).
25. példa
4-(2’-Etil-benzil)-imidazol előállítása
A 17. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(2’-etil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk. Az n-butil-acetátból átkristályosított termék olvadáspontja 104-106 °C.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
1,3 (t, 3H), 2,83 (q, 2H), 4,3 (s, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,35 (s, 5H), 9,05 (s, 1H).
26. példa
4-(2’,4’ ,6’-Trimetil-benzilj-imidazol előállítása
A 17. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(2’,4’,6’-trimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk. A hidroklorid olvadáspontja 167-170 °C.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
95 (s, 9H), 3,85 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,45 (s, 1H),
6,65 (s, 2H), 8,6 (s, 1H).
7. példa
4-(2’-Metoxi-benzilj-imidazol előállítása
A 17. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(2’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
3,55 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 6,8 (s, 5H),
8,3 (s, 1H).
28. példa
4-( 3’-Metoxi-benzil)-imidazol előállítása
A 17. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(3’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-iinidazolt használunk. A hidroklorid olvadáspontja 151-153 OC.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
3,55 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 4,6 (m, 2H), 6,65 (m, 3H),
6,95 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).
29. példa
4-(4’-Metoxi-benzil)-imidazol előállítása
A 17. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(4’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-inidazolt használunk.
NMR spektrum adatok:
3,5 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,85 (m, 5H), 7,3 (s, 1H), 12,2 (s, 1H).
31. példa
4-( a-Fenilj-etoxi-metil-imidazol előállítása g 4-(a-fenil)-hidroxi-metil-imidazolt feloldunk 60 ml abszolút etanolban. Az oldaton 1 óráig hidrogén-klorid gázt vezetünk keresztül, ezalatt az oldatot keverjük és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a desztillációs maradékot feloldjuk 60 ml vízben, majd az oldatot meglúgosítjuk nátrium-karbonáttal és háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk, így a nyersterméket kapjuk, mely etil-acetátból átkristályosítva 129-131 °C-on olvad.
NMR spektrum adatok:
0,85 (t, 3H), 3,15 (q, 2H), 4,9 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,0 (s, 5H), 7,25 (s, 1H).
32. példa
4-[a-(2’-Metil-fenilj]-etoxi-metil-imidazol előállítása
A 31. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(2’-metiI-fenil)]4űdroxi-metil-imi-121
184 809 dazolt használunk 4-(a-fenil)-hidroxi-metil-imidazol helyett.
NMR spektrum adatok:
1,0 (t, 3H), 2,1 (s, 2H), 3,45 (q, 2H), 4,4 (s, 2H), 5,65 (s, 1H),7,1 (m,5H),9,15(s, IH).
33. példa
4-[a-(2’ ,6’-Dimetil-fenil)]-etoxi-metil-5-metil-imidazol előállítása
A 31. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-5-metil-imidazolt használunk.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
1,05 (1, 3H), 1,65 (s, 3H),2,1 (s, 6H), 3,4 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,95 (s, IH), 6,95 (s, 3H), 8,5 (s, IH). Tömegspektrum adatok:
244 (38%), 229 (9%), 215 (15%), 199(39%), 183 (100%), 162 (39%), 139 (29%), 133(35%), 111 (25%), 109(17%), 105 (13%).
34. példa
4-[a-{2’,6’-Dimetil-fenil)]-etoxi-metil-imidazol előállítása
A 31. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk. A termék 142—147 °C-on olvad. Az etil-acetát és izopropanol elegyében előállított hidroklorid olvadáspontja 136—139 °C.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
1.1 (t, 3H), 2,15 (s, 6H), 3,4 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,0 (s, IH), 6,85 (s, IH), 7,05 (m, 3H), 8,65 (s, IH).
35. példa
4-fa-f3’-Metil-fenil)]-etoxi-metil-imidazol előállítása
A 31. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(3’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk. Az izopropanol és etil-acetát elegyében előállított hidroklorid olvadáspontja 135-140 °C. A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
1.2 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,55 (q, 2H),4,75 (s, 2H), 5,55 (s, IH), 7,1 (s, IH), 8,7 (s, IH).
Tömegspektrum adatok:
216 (23%), 187 (6%), 172 (53%), 171 (100%), 170 (20%), 155 (7%), 144 (15%), 143 (27%), 97 (20%), 95 (23%), 91 (15%).
36. példa
4-\a-(3’-Metoxi-fenil)}-etoxi-metil-imidazol előállítása
A 31. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(3’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
1,05 (t, 3H), 3,4 (q, 2H), 3,6 (s, 3H),4,75 (s, 2H), 5,45 (s, IH), 6,9 (m, 5H), 8,65 (s, IH).
37. példa
4-[a-f4’-Metoxi-fenil)]-etoxí-metil-imidazol előállítása
A 31. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(4’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
1,0 (t, 3H), 3,3 (q, 2H), 3,55 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 5,4 (s, IH), 6,95 (m,5H), 8,6 (s, IH).
38. példa
4- [aj 2’ ,6’-Dimetil-fenil)]-metoxi-metil-imidazol előállítása g 4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt feloldunk 60 ml metanolban. Az oldaton hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át 1 óra hosszat, ezalatt az oldatot keverjük és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk és az oldatot meglúgosítjuk nátrium-karbonáttal. Ezután háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. Az etil-acetát és izopropanol elegyében előállított megfelelő hidroklorid olvadáspontja 176-179 OC.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
2,2 (s, 6H), 3,3 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,0 (s, IH), 6,9 (s, IH), 7,15 (s,3H), 8,7 (s,lH).
39. példa
5- Metil-4-(2’,6’-dimetil-benzil)-imidazol előállítása g 5-metil-4-[a-(2’,6’-dimetil-feniÍ)]-etoxi-metil-imidazolt feloldunk 50 ml ecetsavban. Az elegyhez körülbelül 60 mg 10 %-os szénhordozós palládium katalizátort adunk és élénken keverjük hidrogénatmoszférában 60 °C körüli hőmérsékleten addig, ameddig hidrogént vesz fel (körülbelül 6 óra hosszat). Az elegyet ezután lehűtjük és szűrjük, a szűrletet kisebb térfogatra sűrítjük be desztillációval és hozzáadunk 50 ml vizet. A kapott oldatot hűtés közben meglúgosítjuk nátrium-hidroxid oldattal.
A képződő csapadékot szűrjük és vízzel mossuk.
A termék olvadáspontja 142-145 °C.
NMR spektrum adatok:
1,5 (s, 3H), 1,85 (s, 6H), 3,6 (s, 2H),4,1 (s, IH), 6,7 (s, 3H),7,0(s, IH).
Tömegspektrum adatok:
200 (99%), 199 (12%), 185 (44%), 172 (6%), 118 (100%), (19%).
40. példa
5-Metil-4-(2’-metil-benzoil)-imidazol előállítása
4,9 g száraz magnéziumforgácsra 50 ml száraz tetrahidrofuránt öntünk. Az elegyet fonáshőmérsékletre he- vítjük és cseppenként hozzáadjuk 34 g 2-bróm-toluol 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát olyan ütemben, hogy a reakció ne legyen túl heves. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig fonaljuk visszafolyatás közben, míg a magnéziumforgácsok már nem reagálnak. A reakcióelegyet ezután 50 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és kis részletekben hozzáadunk 20 g 5-metil-4-imidazol-karbonsav-metilésztert. Az adagolás befejezése után az elegyet további két óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd az oldószer lehajtásával fele térfogatra töményítjük be. Az elegyet lehűtjük és keverés közben 300 ml hideg vízbe öntjük, mely 15 ml tömény kénsavat is tartalmaz. A keverést további 15 percig folytatjuk, majd az elegyet szűrjük. A szűrlet pH-ját 7-11 értékre állítjuk be és az oldatot háromszor 30 ml —
-13184 809 kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket tartalmazó maradékot etanolban hidrokloridjává alakítjuk. Etanolból való átkristályosítás után a hidroklorid olvadáspontja 289—291 °C. Az 5-metil4-(2’-metil-benzoil)-lH-imidazolt hidrokloridjából vízben nátrium-hidroxiddal szabadítjuk fel; olvadáspontja 165-166 °C.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
2,0 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,3 (s, 4H), 8,8 (s, IH).
Tömegspektrum adatok:
200 (33%), 185 (100%), 172 (15%), 171 (14%), 119 (14%), 110 (11%), 91 (25%).
41. példa
5-Metil-4-f 2’ ,6’ -dimetil-benzoilj-imidazol előállítása
A 40. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-bróm-toluol helyett l-bróm-2,6-dimetil-benzolt alkalmazunk. A hidroklorid olvadáspontja 268-271 °C. A hidrokloridból vizes közegben felszabadított bázis olvadáspontja 179—181 °C.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
1,9 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,15 (m, 3H), 8,9 (s, IH).
42. példa
5-Metil-4-[a-(2’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol előállítása
5.1 g 5-metil4-(2’-metil-benzoil)-imidazolt feloldunk 25 ml etanolban. Szobahőmérsékleten való keverés közben hozzáadunk 0,9 g nátrium-bór-hidridet. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszat, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 30 ml vizet adunk és az így kapott elegyet keverjük és lehűtjük. A csapadékot szűréssel elválasztjuk és vízzel mossuk. A víz és etanol elegyéből való átkristályosítás után kapott termék olvadáspontja 148—150 °C.
NMR spektrum adatok:
1,65 (s, 3H), 1,8 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 5,65 (s, IH), 7,0 (m,4H), 7,1 (s, IH).
Tömegspektrum adatok:
202 (75%), 185 (24%), 184 (58%), 183 (35%), 168 (100%), 157 (16%), 156 (13%), 120 (11%), 119 (15%), 115 (19%), 111 (48%), 109 (27%), 91 (26%), 89 (55%).
43. példa
5-Metil-4-(2’-metil-benzil)-imidazol előállítása
2.1 g 5-metil4-(2’-metil-benzoil)-imidazolt feloldunk 10 ml ecetsavban. Hozzáadunk 0,2 g 10 %-os szénhordozós palládium katalizátort és a reakcióelegyet élénken keverjük hidrogénatmoszférában 60 °C körüli hőmérsékleten, míg a hidrogénfelvétel befejeződik. Az elegyet ezután lehűtjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml vízben és a kapott oldatot meglúgosítjuk (körülbelül 10-es pH-ra) nátrium-hidroxiddal. A képződő csapadékot szűréssel eltávolítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket izopropanolban hidrokloridjává alakítjuk: a víz és etanol elegyéből átkristályosított hidroklorid olvadáspontja 266-268 °C. A hidrokloridjából vizes közegben nátrium-hidroxiddal felszabadított cím szerinti szabad bázis olvadáspontja 138—140 °C.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
1,95 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,7 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,05 (s,4H), 8,35 (d, IH).
Tömegspektrum adatok:
186 (100%), 185 (26%), 158 (7%), 144 (9%), 115 (8%), 104(53%), 95 (18%).
44. példa
4-(2’-Metil-benzoil)-imidazol előállítása
5,0 g 4-[a-(2’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt kis részletekben hozzáadunk 12,5 ml 65 %-os salétromsavhoz, melyet 60 °C hőmérsékletre hevítettünk. Az elegyet 80 °C körüli hőmérsékleten keverjük 5 óra hosszat, majd kisebb térfogatra sűrítjük be desztillációval. 50 ml vizet adunk hozzá és a kapott oldatot meglúgosítjuk nátrium-hidroxiddal (körülbelül 12-es pH-ra) hűtés közben. A lúgos oldatot szűrjük és a szűrletet hígított sósavval ρΗ-7-re semlegesítjük, lehűtjük és szűrjük. A csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk; nyers cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 132—134 °C.
A hidroklorid só 1H-NMR spektruma:
2,1 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,9 (s, IH), 7,1 (s, 4H), 8,5 (s, IH).
45. példa
4-( 2’ ,6’ -Dimetil-benzoilj-imidazol előállítása
A 44. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk kiindulási anyagként.
A termék olvadáspontja 131—133 °C.
NMR spektrum adatok:
1,75 (s, 6H), 4,8 (s, IH), 6,7 (m, 3H), 7,0 (s, IH)), 7,55 (s, IH).
46. példa
4-(4’-Metil-benzoil)-imidazol előállítása
A 44. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy r-[a-(4’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk kiindulási anyagként.
A izopropanolban előállított hidroklorid olvadáspontja 205-210 OC.
NMR spektrum adatok:
2,55 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,85 (m, 4H), 8,35 (s, IH), 9,20 (s, IH).
Tömegspektrum adatok:
186 (100%), 171 (37%), 159 (33%), 119 (87%), 95 (48%), 91 (52%).
példa
4-(2’,6’-Dimetil-3’-nitro-benzoil)-imidazol előállítása g 4-[a-(2’,6’-dimetil-feml)]-hidroxi-metil-imidazolt feloldunk 30 ml tömény salétromsavban és az oldatot keverés közben 100 °C hőmérsékleten tartjuk 10 óra hosszat. Ezután hozzáadunk 150 ml vizet és az oldatot kisebb térfogatra pároljuk be a salétromsav felesleg eltávolítása céljából. A reakcióelegyhez vizet adunk és hűtés közben nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. A képződő csapadékot szűrjük és etanollal és vízzel feldolgozzuk. A termék 210—215 °C-on olvad. A megfelelő hidroklorid, melyet izopropanolban állítunk elő, 245—249 °C-on olvad.
-141
184 809
NMR spektrum adatok:
2,4 (s, 6H), 5,15 (s, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,25 (s, ÍH), 9,45 (s, ÍH).
Tömegspektrum adatok:
245 (100%), 244 (7%), 230 (8%), 228 (18%), 217 (65%), 200 (15%), 199 (11%), 198 (18%), 171 (19%), 95 (71%).
48. példa
4-( 4' -Amino-3’ ,5’-diklór-benzilj-5-metil-imidazol előállítása
6,0 g 4-ldór-metil-5-metil-imidazol-hidroklorid, 9,0 g 2,6-diklór-anilin és 40 ml xilol elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk 3 óra hosszat. Ezután az elegyet szűqük és a csapadékot xilollal mossuk, feloldjuk 50 ml vízben és az oldat pH-ját 8-ra állítjuk be. Ezután az oldatot háromszor 30 ml toluollal extraháljuk, az egyesített toluolos extraktumokat 10 ml vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot, amely nyers 4-(4’-amino-3 ’,5 ’-diklór-benzil)-5 -metil-imidazol, izopropanolban sósavas etil-acetáttal kezelve hidrokloridjává alakítjuk. A szabad bázist vízben nátrium-hidroxiddal szabadítjuk fel a hidrokloridból. A bázis olvadáspontja: 172-175 °C.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
2,0 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 4,8 (s, 4H), 7,25 (s, 2H), 8,55 (s, ÍH).
Tömegspektrum adatok:
254 (2%), 220 (15%), 189 (6%), 164 Ú8%), 163 (43%), 162 (5%), 161 (67%), 95 (100%).
49. példa
4-(4’-Amino-3’,5’-diklór-benzil)-imidazol előállítása
A 48. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-klór-metil-5-metil-imidazol helyett 4-klór-metil-imidazolt alkalmazunk. A termék olvadáspontja 178-181 °C.
50. példa
4-( 2’ ,4’ ,6’-Trimetil-benzilj-imidazol előállítása
3,0 g 4-klór-metil-imidazol-hidrokloridot szuszpendálunk 20 ml mezitilénben. A szuszpenzióhoz 5 ml dimetil -formamidot adunk és a reakcióelegyet 12 órát forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük. 30 ml vizet adunk hozzá, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist kloroformmal mossuk. A vizes oldatot ezután meglúgosítjuk nátrium-karbonát oldattal és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot, amely nyers 4-(2’,4’,6’-trimetil-benzil)-imidazol, hidrokloridjává alakítjuk koncentrált sósavval kezelve. A hidroklorid só olvadáspontja 166-169 °C.
51. példa
a) 2,6-Diklór-benzil-glioxál-dietil-acetál előállítása
2,4 g magnézium-forgácsra 100 ml száraz dietil-étert öntünk. Ehhez az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 24 g 2,6-diklór-benzil-bromid 50 ml száraz dietil-éterrel készített oldatát olyan sebességgel, hogy a reakció enyhén folyjon le. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még egy órát forraljuk visszafolyatás közben, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet ezután cseppenként, 2 óra leforgása alatt hozzáadjuk 21,5 g dietoxi-ecetsav-piperidü-amid 100 ml dietil-éterrel készített oldatához, melyet 0—5 °C hőmérsékleten tartunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még egy órát keverjük 5 °C hőmérsékleten. Az elegyet ezután hideg kénsavoldatba öntjük (400 ml víz és 30 ml tömény kénsav elegye). Az éteres réteget elválasztjuk és szárazra pároljuk. A maradékot, amely nyers 2,6-diklór-benzil-glioxál-dietil-acetál, csökkentett nyomáson desztilláljuk (130-140 OC/1 Hgmm).
b) 1 ,l-Dietoxi-2-hidroxi-3-(2’ ,6’-diklór-fenil)-propán előállítása
29,1 g 2,6-diklór -benzil -gjioxál -dietil -acetált feloldunk 200 ml etanolban és az oldathoz szobahőmérsékleten, kis részletekben 1,9 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten keveijük még 4 órát, 200 ml vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradék, amely nyers l,l-dietoxi-2-hidroxi-3-(2’,6’-diklór-fenil)-propán, az alábbi c) és e) lépésekben kerül felhasználásra.
c) l-(2’,6’-Diklór-fenil)-3-hidroxi-2-propanon előállítása g l,l-dietoxi-2-hidroxi-3-(2’,6’-diklór-fenil)-propánt feloldunk 40 ml etanolban, hozzáadunk 20 ml tömény sósavat, és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 4 óra hosszat, majd szárazra pároljuk. 10 ml toluolt adunk hozzá és az oldatot újra szárazra pároljuk a víz eltávolítása érdekében. A maradék nyers l-(2’,6’-diklór-fenil)-3-hidroxi-2-propanon, melynek olvadáspontja diizopropil-éterből átkristályosítva 111—114 °C.
dj 4j2’,6’-Diklór-benzil)-imidazol előállítása
9,0 g l-(2’,6’-diklór-fenil)-3-hidroxi-2-propanonhoz 20 ml formamidot adunk. Az elegyet 180 °C hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszát, majd lehűtjük és 50 ml vízzel hígítjuk. A pH-t sósavval 3-4-re állítjuk be és a reakcióelegyet háromszor 50 ml kloroformmal mossuk. A vizes fázist meglúgosítjuk nátrium-hidroxiddal 8—0 pH-júra, és az elegyet háromszor 30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot, amely nyerstermék, etil-acetát és izopropanol elegyében hidrokloridjává alakítjuk. A hidroklorid olvadáspontja 244—248 °C. A hidrokloridból vizes közegben nátrium-hidroxiddal felszabadított bázis olvadáspontja 142—145 °C.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
4,15 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,0 (s, ÍH), 7,2 (m, 3H), 8,55 (s, ÍH).
Tömegspektrum adatok:
228 (10%), 226 (16%), 193 (30%), 192 (13%), 191 (100%), 166 (12%), 164 (37%), 156 (15%), 81 (15%).
ej 4-(2’,6’-Diklór-benzil)-imidazol előállítása
5,0 g 1,1 -dietoxi-2-hidroxi-3-(2’,6’-diklór-fenil)-propánhoz 15 ml formamidot adunk és az elegyet keverés közben 180 °C hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszat. A formamid fölöslegét desztillálással eltávolítjuk és a reakcióelegyet vízzel hígítjuk. A pH-t sósavval 3-4-re állítjuk be. Ezután a további feldolgozást a d) részben leírt módon végezzük; a hidroklorid olvadáspontja 244-248 °C.
-151
184 809
52. példa
a) 2,6-Diklór-benzil-glioxál előállítása g 2,6-diklór-benzil-glioxál-dietil-acetál, 40 ml etanol és 20 ml tömény sósav elegyét visszafolyatás közben forraljuk 4 óra hosszat, majd szárazra pároljuk. A maradék, amely sárgás olaj, nyers 2,6-diklór-benzil-glioxál.
b) 4-Í2’ ,6’-Diklór-benzil)-oxazol előállítása
21.7 g nyers 2,6-diklór-benzil-glioxált feloldunk 50 ml formamidban. Hozzáadunk 7,0 g hexametilén-tetramint és 30,8 g ammónium-acetátot és a reakcióelegyet 100 °C-on keverjük 2 órát, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 200 ml vizet adunk hozzá és a vizes fázis pH-ját keverés közben tömény sósav adagolásával 2—3-ra állítjuk be. Az oldatot háromszor 50 ml toluollal mossuk, a vizes fázist meglúgosítjuk nátrium-hidroxiddal pH=8-9-re, majd egyszer 100 ml és kétszer 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyerstermék marad vissza.
c) 4-(2’ ,6’-Diklór-benzil)-imidazol előállítása g 4-(2’,6’-diklór-benzil)-oxazol és 30 ml formamid elegyét 180 °C-on keverjük 4 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk. A reakcióterméket az 51. példa d) részében leírt módon izoláljuk.
53. példa
4-( 2’-Klör-benzil)-imidazol előállítása
Az 51. példa e) részében leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy l,l-dietoxi-2-hidroxi-3-(2’-klór-fenil)-propánt alkalmazunk l,l-dietoxi-2-hidroxi-3-(2’,6’-diklór-fenil)-propán helyett. A termék olvadáspontja 168—171 °C.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
4,05 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,05 (s, IH), 7,25 (s,4H),
8,55 (s, IH).
54. példa
4-(2’-Metil-benzil)-imidazol előállítása
1.7 g l-(2’-metil-fenil)-3-klór-2,3-epoxi-propán és 10 ml formamid elegyét visszafolyatás közben forraljuk 22 órát. A formamidfelesleget lehajtjuk és a maradékhoz 20 ml vizet adunk. Az elegyet háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk és a vizes fázist meglúgosítjuk nátrium-hidroxiddal. A lúgos oldatot azután háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot, amely nyers 4-(2’-metil-benzil)-imidazol, hidrokloridjává alakítjuk acetonban száraz hidrogén-klorid gázt tartalmazó etil-acetát oldat adagolásával. A hidroklorid olvadáspontja 131-134 °C.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
2,1 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,9 (s, IH), 7,1 (s, 4H),8,5(s, IH).
55. példa
4-(2’,3’-Dimetil-benzilj-imidazol előállítása
7,6 g 4-(2’,3’-dimetil-benzil)-N-acetil-imidazol és 30 ml 6 n sósavoldat elegyét visszafolyatás és keverés köz- 16 ben forraljuk 4 órát. Az elegyet kisebb térfogatúra töményítjük desztillálással és 50 ml vizet adunk hozzá. A pH-t nátrium-hidroxiddal 8-9-re állítjuk be. Az elegyet ezután lehűtjük és szűrjük, a szűrőlepényt vízzel mossuk és szárítjuk. A termék olvadáspontja 110—115 °C.
NMR spektrum adatok:
1,6 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 4,1 (s, IH), 6,0 (s. lH),6,4(m,3H),7,0(s,lH).
56. példa
4-(2’-Metil-benzil)-imidazol előállítása g 4-[a-(2’-metil-fenil)]-klór-metil-imidazolt feloldunk 50 ml etanolban. Hozzáadunk 0,1 g 10 %-os szénhordozós palládium katalizátort és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, hidrogénatmoszférában keverjük addig, amíg hidrogént vesz fel. Az elegyet ezután szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk és a kapott oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 8-9-re állítjuk be. Az oldatot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk acetonban, hidrogén-kioridot és etil-acetátot adunk hozzá, így a hidrokloridot kapjuk, amelynek olvadáspontja 132—133 °C.
7. példa
4-( 2’-Metil-benzil)-imidazol előállítása
12,3g N-benzil4-(2’-metil-benzil)-imidazolt feloldunk 100 ml etanolban. 0,3 g 10 %-os szénhordozós palládium katalizátort adunk hozzá és a reakcióelegyet élénken keverjük 70 °C hőmérsékleten hidrogénatmoszférában addig, amíg a hidrogénfelvétel befejeződik. Az elegyet kötjük és szűrjük, majd az 56. példában leírt módon kezeljük.
58. példa
4-( 3’ ,5’-Dimetil-4’-hidroxi-benzil)-imidazol előállítása
12,2 g 2,6-dimetil-fenol metanolos oldatához 20 ml 30 %-os nátrium-metilát oldatot adunk, és a kapott elegyet 50 °C-ra melegítjük. Az elegyhez a fenti hőmérsékleten keverés közben 5,8 g 4-klór-metil-imidazolt adunk metanolban oldva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 50-60 °C-on körülbelül 4 órán át keverjük, majd lehűtjük és hideg vízbe öntjük. Az elegyet sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes oldat pH-ját 7—8-ra Álltjuk, és a terméket etil-acetátos extrahálással elválasztjuk. 54 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti terméket. A szabad bázist etil-acetát és izopropanol elegyében sósavas kezeléssel hidroklorid sóvá alakítjuk. A hidroklorid só olvadáspontja 210-214 °C.
A hidroklorid só NMR spektrum adatai:
2,31 (s, 6H), 3,97 (s, 2H), 4,91 (s, 3H), 6,99 (s, 2H), 7,27 (s, IH), 8,70 (s, IH).
A hidroklorid só 13 G-NMR spektrum adatai:
18,345 (q), 31,816 (t), 118,244(d), 128,173 (s), 131,261 (s), 131,261 (d), 135,620 (d), 136,165 (s), 153,390 (s).
59. példa
4-( 4-Hidroxi-benzil)-imidazol előállítása
N-Benzil-4(5)-imidazol -aldehidet hidroxilcsoportján benzil-csoporttal védett p-hidroxi-fenil-magnézium-bro-161
184 809 middal reagáltatunk. A kapott N-benzil-4-[a-(4’-benzil-oxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolból a benzil-védőcsoportokat és az a-hidroxi-csoportot szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel egyidejűleg eltávolítva cím szerinti terméket kapunk, ol- 5 vadáspontja 188—191 °C.
1H-NMR spektrum adatok:
3,8 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,7 (s, IH), 6,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,5(s, IH).

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletű 4-benzil- vagy 4-benzoil-imidazol-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására - ahol a kép- 15 leiben
Rí , R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyik jelenthet hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot, metil-, etil-, metoxi-, amino-, hidroxil- 2q vagy nitrocsoportot,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, ahol a (b) képletben 25
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy —OR6 képletű csoport, ahol az —ORé képletű csoportban
R6 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy 30 — ha Rí, R2, R3 jelentése egyaránt hidrogénatom és
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, akkor X nem jelenthet (a) képletű csoportot vagy (d) képletű csoportot, és — ha Rí, R2 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom 35 és R4 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, akkor X nem jelenthet —CH2 — képletű csoportot, és — ha Rí jelentése 2-metil csoport, R2 jelentése 5-metil cső port, R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése metilcsoport, akkor X nem jelenthet —CH2- képletű 40 csoportot -, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében X jelentése (a) vagy (c) képletű csoport és Rí, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű imidazolszármazé- 45 kot - ahol a képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott és Z jelentése —CHO vagy —COOR képletű csoport, ahol a —COOR képlet egy észtercsoportot jelöl — egy (V) általános képletű fenil-magnézium-halogenid-származékkal — ahol a képletben Rí, R2 és R3 je- 50 lentése a tárgyi körben megadott és Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében X jelentése (c) képletű csoport,
Rí, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, 55 egy (Via) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R,, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében X jelentése —CH2— képletű cső- 60 port, Rj, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VIb) általános képletű vegyületet - ahol a képletben Rj, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott és Y’ jelentése (a), (f) vagy (c) képletű csoport, ahol az (f) képletben R6 jelentése a tárgyi körben 65 megadott, vagy (g) képletű csoport, ahol a (g) képletben R7 jelentése hidrogenolízissel lehasítható csoport — redukálunk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében X jelentése (f) képletű csoport, ahol az (f) képletben R6 jelentése a tárgyi körben megadott, és Rj, R2, R3 és Rí jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VIc) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R,, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — egy R60H általános képletű alkohollal — ahol a képletben R6 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk sav jelenlétében, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében X jelentése (a) képletű csoport, R,, R2, R3, Rí jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VIc) általános képletű vegyületet — ahol a képletben Rí, R2, R3 és Rí jelentése a tárgyi körben megadott — oxidálunk, vagy
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében X jelentése —CH2— képletű csoport, Rí, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VII) általános képletű 4-halogén-metil-imidazol-származékot — ahol a képletben Rí jelentése a tárgyi körben megadott és Hal jelentése halogénatom — egy (VIII) általános képletű benzolszármazékkal — ahol a képletben Rí, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy
g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében X jelentése —CH2 — képletű csoport, Rí, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, formamidot egy (IX) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben Rí , R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, Q jelentése (h), (i) vagy (j) képletű csoport, mely képleteken belül Hal jelentése halogénatom, Rí jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, aralkilvagy arilcsoport — reagáltatunk, majd a kapott vegyületet adott esetben — ha Q jelentése (h) képletű csoport, savval kezeljük, vagy
- ha Q jelentése (i) képletű csoport, hidrogénezzük, vagy
h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében X jelentése —CH2— képletű csoport, Rí , R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (X) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R,, R2, R3 és Rí jelentése a tárgyi körben megadott és R6 jelentése 1—7 szénatomos alkilcsoport vagy 6—10 szénatomos arilcsoport — hidrolizálunk, vagy
i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében X jelentése —CH2— képletű csoport, Rj, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XI), (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyületet — ahol a képletekben R, R2, R3 és IC, jelentése a tárgyi körben megadott, R6 jelentése 1—7 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, R,2 jelentése arilcsoport — hidrogenolizálunk, vagy
j) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R, jelentése hidrogénatom, X jelentése —CH2— képletű csoport, R2, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, R8, R9, Rlo és R,, jelentése lehet azonos vagy különböző, és mindegyik jelenthet hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, halogénatomot,
-171
184 809 aminocsoportot, 1—7 szénatomos —0— alkilcsoportot vagy (k) képletű csoportot, mely utóbbin belül R6 jelentése 1—7 szénatomos alkilcsoport vagy 6—10 szénatomos arilcsoport, vagy R8 és Ri 0 együtt egy ketocsoportot képez, vagy R9 és Rx i együtt egy ketocsoportot képez, vagy R8 és R10, valamint Re és Rn együtt 1-1 ketocsoportot képeznek — ammóniával és formaldehiddel, vagy ammónia- és formaldehidforrással, HN=CH-NH2 képletű vegyülettel, ammónium-formiáttal vagy formamiddal reagáltatunk, vagy
k) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R4 jelentése hidrogénatom, R!, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése —CH2— képletű csoport, egy (XIV) általános képletű vegyületet - ahol a képletben alkil jelentése 1 -7 szénatomos alkilcsoport, Rj, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - formamiddal reagáltatunk, vagy
1) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R4 jelentése hidrogénatom, Rt, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, és X jelentése -CH2- képletű csoport, egy (XV) vagy egy (XVI) 5 általános képletű oxazolszármazékot — ahol a képletben Ri, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - formamiddal reagáltatunk, és kívánt esetben az a)-l) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet ismert módon gyógyászatilag elfogadható sójává
10 alakítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, R3, R4 és X jelentése az 1. igénypontban 15 megadott — vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadhat ó savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU801955A 1979-08-07 1980-08-06 Process for producing 4-benzyl- and 4-benzoyl-imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU184809B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6457579A 1979-08-07 1979-08-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184809B true HU184809B (en) 1984-10-29

Family

ID=22056899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU801955A HU184809B (en) 1979-08-07 1980-08-06 Process for producing 4-benzyl- and 4-benzoyl-imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4443466A (hu)
EP (1) EP0024829B1 (hu)
JP (1) JPS5632463A (hu)
AT (1) ATE7226T1 (hu)
AU (1) AU518569B2 (hu)
BG (1) BG60426B2 (hu)
CA (1) CA1154780A (hu)
DD (1) DD152548A1 (hu)
DE (1) DE3067618D1 (hu)
DK (2) DK155794C (hu)
FI (1) FI70709C (hu)
HK (1) HK68587A (hu)
HU (1) HU184809B (hu)
IE (1) IE50080B1 (hu)
IL (1) IL60723A (hu)
NO (1) NO153220C (hu)
NZ (1) NZ194536A (hu)
SG (1) SG34987G (hu)
SU (2) SU997607A3 (hu)
UA (1) UA5559A1 (hu)
ZA (1) ZA804787B (hu)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2069481B (en) * 1980-02-13 1983-07-27 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
GB2092569B (en) * 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2110663B (en) * 1981-12-04 1985-08-07 Farmos Group Ltd Imidazole derivatives
FI833794A0 (fi) * 1983-10-18 1983-10-18 Farmos Oy Substituerade 2-merkapto-imidazoler
JPH0658947B2 (ja) * 1984-02-24 1994-08-03 株式会社日立製作所 半導体メモリ装置の製法
DE3539629A1 (de) * 1985-11-08 1987-05-14 Basf Ag Dialkoxyketone und ein verfahren zu ihrer herstellung
GB8626287D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ucb Sa Substituted 1h-imidazoles
JPS63150266A (ja) * 1986-12-12 1988-06-22 Mitsui Petrochem Ind Ltd ベンジルイミダゾ−ル誘導体
GB2206880B (en) * 1987-07-16 1991-04-24 Farmos Oy Optical isomers of an imidazole derivative
GB8810067D0 (en) * 1988-04-28 1988-06-02 Ucb Sa Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides
US5255225A (en) * 1989-04-05 1993-10-19 Hitachi, Ltd. Semiconductor integrated circuit device and memory consisting of semiconductor integrated circuit
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5086064A (en) * 1990-03-27 1992-02-04 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl thiazolyl, oxazolyl, and imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
GB2256135B (en) 1991-05-31 1995-01-18 Orion Yhtymae Oy Transdermal administration of 4-substituted imidazoles
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
ES2076085B1 (es) * 1993-06-15 1997-03-01 Lilly Co Eli Antagonistas de angiotensina ii.
NZ276883A (en) * 1993-11-15 1998-08-26 Schering Corp 1h-imidazol-4-yl)alkyl]benzene derivatives
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
KR100385095B1 (ko) * 1997-07-15 2003-08-19 주식회사 엘지생명과학 파네실전이효소저해효능을갖는2환또는3환방향족화합물
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
US6503935B1 (en) 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
WO2000069823A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
TWI283669B (en) * 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
JP2002262119A (ja) * 2001-02-28 2002-09-13 Sharp Corp 画像処理装置、画像処理方法、画像処理プログラムを記録した機械読取可能な記録媒体および画像処理プログラム
NZ564258A (en) * 2005-06-22 2011-02-25 Chemocentryx Inc Azaindazole compounds and methods of use
US7777035B2 (en) * 2005-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
WO2007085556A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of 4-imidazole derivatives for cns disorders
US20090252779A1 (en) * 2006-06-22 2009-10-08 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
ES2381589T3 (es) 2006-10-19 2012-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminometil-4-imidazoles
WO2008052907A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-imidazoles as modulators of the trace amine associated receptors
RU2456281C2 (ru) 2006-11-16 2012-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение
AU2007332641A1 (en) 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2 -imidazoles as ligands for trace amine associated receptors (TAAR)
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
WO2008088937A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
WO2008086131A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-17 Allergan, Inc. Naphthylmethylimidizoles as therapeutic agents
US7868020B2 (en) 2007-01-12 2011-01-11 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
RU2473545C2 (ru) 2007-02-02 2013-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1 для заболеваний цнс
RU2460725C2 (ru) 2007-02-15 2012-09-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1
EP2155712B1 (en) * 2007-05-22 2016-09-07 ChemoCentryx, Inc. 3-(imidazolyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridines
MX2009013742A (es) 2007-07-02 2010-01-26 Hoffmann La Roche 2-imidazolinas.
AU2008270444A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
RU2010104632A (ru) 2007-07-27 2011-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) 2-азетидинметанамины и 2-пирролидинметанамины в качестве лигандов taar
JP5341084B2 (ja) 2007-08-03 2013-11-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｔａａｒ１リガンドとしてのピリジンカルボキシアミド及びベンズアミド誘導体
EP2296655A1 (en) * 2008-05-13 2011-03-23 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
EP2296648A1 (en) * 2008-05-13 2011-03-23 Allergan, Inc. Naphthylmethylimidizoles for the treatment of stress urinary incontinence
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
EP2323663B1 (en) 2008-09-11 2015-02-25 ChemoCentryx, Inc. 4-amino-3-(imidazolyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
CN101747280B (zh) * 2008-11-28 2011-11-09 上海迪赛诺医药发展有限公司 制备地托咪定及其中间体的方法
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
CN101941944A (zh) * 2010-09-07 2011-01-12 江阴希迪医药科技有限公司 兽药麻醉剂盐酸地托咪啶盐的合成方法
RU2448094C1 (ru) * 2010-12-09 2012-04-20 Олег Геннадьевич Еремин Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
RU2448095C1 (ru) * 2010-12-09 2012-04-20 Олег Геннадьевич Еремин Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
RU2014136226A (ru) * 2012-02-13 2016-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные имидазолилкетона в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы
RU2478622C1 (ru) * 2012-02-16 2013-04-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (1-гидрокси-4,5-диметил-1н-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим, проявляющий антиаритмические свойства
EP3334730A4 (en) 2015-07-16 2018-12-26 Board of Regents of the University of Nebraska Pyrrolomycins and methods of using the same
DK3401310T3 (da) * 2015-12-25 2022-05-02 Otsuka Pharma Factory Inc Phenylimidazolforbindelse
RU2731095C2 (ru) 2016-03-17 2020-08-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производное 5-этил-4-метил-пиразол-3-карбоксамида, обладающее активностью агониста taar
CN107814771A (zh) * 2017-11-14 2018-03-20 安徽诺全药业有限公司 一种盐酸地托咪定的制备方法
US20210323929A1 (en) * 2018-07-18 2021-10-21 Clexio Biosciences Ltd. Purified Detomidine, Process of Preparing and Methods of Use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE553516A (hu) * 1955-12-19
US2946804A (en) * 1958-12-29 1960-07-26 Abbott Lab (5-methyl-4-imidazolyl)-diphenyl carbinol salts and lower alkyl quaternaries
US3177223A (en) * 1961-12-22 1965-04-06 Air Prod & Chem Preparation of substituted imidazoles
DE2634409A1 (de) * 1975-07-31 1977-02-17 Wellcome Found Heterocyclische entzuendungshemmende zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
SU1014472A3 (ru) 1983-04-23
UA5559A1 (uk) 1994-12-28
DK630586A (da) 1986-12-29
DD152548A1 (de) 1981-12-02
DK630586D0 (da) 1986-12-29
FI802404A (fi) 1981-02-08
IE50080B1 (en) 1986-02-05
SU997607A3 (ru) 1983-02-15
FI70709B (fi) 1986-06-26
IE801626L (en) 1981-02-07
US4443466A (en) 1984-04-17
DE3067618D1 (en) 1984-05-30
AU6107180A (en) 1981-02-12
CA1154780A (en) 1983-10-04
SG34987G (en) 1988-03-04
DK155794B (da) 1989-05-16
NZ194536A (en) 1983-06-17
HK68587A (en) 1987-10-02
DK155794C (da) 1989-11-06
NO153220C (no) 1986-02-05
DK338580A (da) 1981-02-08
EP0024829B1 (en) 1984-04-25
NO802352L (no) 1981-02-09
JPS5632463A (en) 1981-04-01
FI70709C (fi) 1986-10-06
NO153220B (no) 1985-10-28
DK157491B (da) 1990-01-15
BG60426B2 (bg) 1995-03-31
AU518569B2 (en) 1981-10-08
ZA804787B (en) 1981-07-29
JPS624387B2 (hu) 1987-01-30
DK157491C (da) 1990-06-25
IL60723A (en) 1985-02-28
EP0024829A1 (en) 1981-03-11
ATE7226T1 (de) 1984-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU184809B (en) Process for producing 4-benzyl- and 4-benzoyl-imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4826864A (en) Substituted imidazole derivatives useful as antihypertensive or antithromtic agent or divretic
US4207324A (en) 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use
US4684659A (en) Antimypertensive substituted imidazoles
Toja et al. 3-Alkyl-2-aryl-3H-naphth [1, 2-d] imidazoles, a novel class of nonacidic antiinflammatory agents
HU195189B (en) Process for producing new imidazole derivatives and pharmaceutical preparations comprising them
JPS6018654B2 (ja) イミダゾ−ル誘導体の製法
CH522668A (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Aminoketone
SE445640B (sv) Imidazolderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner derav
JPH0819057B2 (ja) 新規なフェニルプロピニルアミン誘導体の製造法
US4602093A (en) Novel substituted imidazoles, their preparation and use
US4169108A (en) 5(OR 6)-[(Substituted-amino)alkyl]-2,3-naphthalenediols
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
CA1301174C (en) Substituted 1h-imidazoles
HU185647B (en) Process for producing new 4h-1,2,4-triazole derivatives
US4109088A (en) 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
CA1186315A (en) Process for the preparation of new imidazole compounds and some intermediates useful in their preparation
US4315021A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles
EP0303920B1 (de) Neue Benzofuranderivate und diese enthaltende therapeutische Mittel
US4076821A (en) 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof
US4808727A (en) Imidazolium hydrogen carbonates
US3720714A (en) 2-alkoxy-2(naphthyl)-alkanamidoximes
US4301171A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)benzimidazoles useful as anti-depressants
US4123541A (en) 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable salts thereof
PL92386B1 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628