RU2014319C1 - Способ получения производных катехина - Google Patents

Способ получения производных катехина Download PDF

Info

Publication number
RU2014319C1
RU2014319C1 SU4203731/04A SU4203731A RU2014319C1 RU 2014319 C1 RU2014319 C1 RU 2014319C1 SU 4203731/04 A SU4203731/04 A SU 4203731/04A SU 4203731 A SU4203731 A SU 4203731A RU 2014319 C1 RU2014319 C1 RU 2014319C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
product
found
yield
acid
Prior art date
Application number
SU4203731/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Йоханнес Б кстрем Рейе
Йоханнес Бякстрем Рейе
Fi]
Эверт Хейнола Калеви
Юхани Хонканен Эркки
Калеви Кааккола Сеппо
Юхани Пекка
Кайрисало
Инге-Бритт Линден Ивонне
Топиас Мяннисте Пекка
Арне Олави Ниссинен Эркки
Похто Пентти
Кюлликки Пиппури Аино
Иохан Пюстюнен Ярмо
Топиас М ннисте Пекка
Original Assignee
Орион-Ихтюмя Ой
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26158050&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2014319(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FI864875A external-priority patent/FI864875A0/fi
Application filed by Орион-Ихтюмя Ой filed Critical Орион-Ихтюмя Ой
Application granted granted Critical
Publication of RU2014319C1 publication Critical patent/RU2014319C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/23—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having two nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/24—[b,e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, в частности в способах получения препарата для лечения болезней Паркинсона. Сущность изобретения: продукт - производные катехина ф - лы I, где R1 и R2 - равные или разные - Н, низший ацил или фенилкарбонил; Х - галоген или нитрогруппа: R3=[R4R5C=CH-] , где при R4=H , то R5 - фенилкарбонил, не- или замещенный низшим C1-C3 -алкокси, низшим алкилом, гидроксилом, карбокси- или нитрогруппой; при R4 - низший алкил, то R5=C1-C3 или гидрокси C1-C3 алкил; или R4=R5 -циано-или низший алкоксикарбонил, или R4 - циано, а R5 - C1-C5 алкоксикарбонил, или R5= -C(O)-NH2 , или -C(O)-NHR1 , или -C(O)-N(R1)2 , где R1 - низший алкил или низший гидроксиалкил, или R5 -пиперазинил, замещенный низшим алкилом; R3 - группа [R4R5CH-CH] , где R″=H = Н, а R5=-(CH)2-C(O)-R] в котором R, = OH или NR″R″′ , где R″=H и R″′ -адамантил или C1-C4 -алкил; или R″=C1-C4 -алкил и R″′ -пропинил. Условия реакции: конденсацию соединений ф - лы II и III (с активной метильной или метиленовой группой) ведут в присутствии кислоты или основания в качестве катализатора с получением ненасыщенного соединения, в котором может быть восстановлена двойная связь. Структура соединений ф - л I,II,III
Figure 00000001
Figure 00000002

Description

Изобретение относится к новым фармакологически активным производным катехина/ имеющим формулу
R2O
Figure 00000007
R3
Figure 00000008
в которой R1 и R2 независимо друг от друга означает водород/ низший ацил или фенилкарбонил:
Х представляет галоген или нитро:
R3 представляет или группу/ выбранную из
__CH
Figure 00000009
R5 в которой/ когда R4 означает водород/ тогда R5 представляет фенилкарбонил/ необязательно замещенный низшим С1-С3- алкокси/ низшим алкилом/ гидроксилом/ карбокси или нитро: или R5 представляет нитро/ карбоксил/ или/ когда R4 представляет низший алкил/ тогда R5 является С1-С3- ацилом или С1-С3- гидроксиалкилом: или R4-R5-циано; или R4-R5- низший алкилкарбонил; или R4-циано/ а R5-С1-С5- алкоксикарбонил; или R5 представляет -CO-NH2, или -СО-NHR1; или -CO-N(R1)2, R1- низший алкил или низший гидроксиалкил; или R5 представляет собой пиперазинил/ замещенный низшим алкилом; или R3 представляет группу
-CH2-
Figure 00000010
-R5 где R4- водород/ а R5-R5(CH2)2COR, где R представляет OH или NR″R″′, где R″ является водородом/ а R″′ - адамантилом или С1-С4 - алкилом/ или R″ - С1- С4- алкил/ а R″′- пропинил.
В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы 1 получают следующим образом.
Альдегид формулы
Figure 00000011

(II) в которой R1, R2 и X имеют значения/ определенные выше/ конденсируют с помощью катализируемой основанием или кислотой реакции с соединения формулы
Figure 00000012
-R5
(III) содержащим активную метильную или метиленовую группу/ с получением соединением формулы
R2O
Figure 00000013
=C-R5
(Ia) в которой R1-R5 и X имеют значения/ определенные выше/ и при необходимости двойную связь восстанавливают в простую связь.
Соединения формулы I могут быть использованы в качестве активных медицинских агентов. Композиции могут содержать в качестве активных агентов только соединения формулы I или в сочетании с некоторыми другими медицинскими агентами. Так/ для лечения болезни Паркинсона соединения/ имеющие формулу I/ дают с препаратом леводопа/ причем каждое из них дают в своем собственном составе или в виде одной композиции. Кроме того/ могут содержаться ингибиторы периферийной допа декарбоксилазы (ДДК)/ такие/ как карбидопа или бензеразид/ хотя они не являются обязательными в этой области техники средств. Можно также использовать любые/ приемлимые с фармацевтической точки зрения/ добавки/ смазочные агенты/ наполнители и т.д. с тем/ чтобы модифицировать различные свойства различных форм доз.
Катехин-О-метилтрансфераза (СОМТ) катализирует перенос метильной группы от S-аденозил-Z-метионина к ряду соединений катехиновой структуры. Этот фермент является важным в процессе экстранейрональной инактивации катехинаминов и лекарств с катехиновыми структурами. СОМТ является одним из наиболее важных ферментов/ включенных в метаболизм катехинаминов. Она присутствует во многих тканях/ как в периферической/ так и в центральной нервной системе. Наиболее высокие активности находят в печени/ кишечнике и в почках. СОМТ может присутствовать в растворимой и в мембраносвязанной формах. Точный характер обеих форм не установлен.
При болезни Паркинсона повреждаются дофаминергические нейроны/ главным образом нигростриатальные нейроны/ вызывая дефицит допамина в церебральных базальных ганглиях. Этот дефицит может быть компенсирован леводопой/ которая превращается в допамин в центральной нервной системе под влиянием ДДС.
В настоящее время лечение леводопой почти всегда неизменно дополняется ингибитором периферической ДДС для ингибирования слишком раннего образования допамина и увеличения в результате этого концентрации церебральной леводопы и снижения периферических побочных эффектов допамина.
В дополнение к ДДС СОМТ метаболизирует леводопу/ превращая ее в 3-О-метилдопу (3-ОМД). 3-ОМД легко проникает через барьер кровь - мозг через активную транспортную систему. Сама по себе она является терапевтически неэффективной и разрушаемой/ когда конкурирует с леводопой. 3-ОМД накапливается в тканях из-за большого периода полураспада (около 15 ч)/ по сравнению с леводопой (около 1 ч). Высокая активность СОМТ четко коррелирует с низкой эффективностью леводопы несмотря на наличие ингибитора периферического ДДС.
В дополнение к моноаминоксидазе (МАО) СОМТ является основным ферментом/ участвующим в метаболизме аминов. При ингибировании метаболизма эндогенными аминами (допамин/ норадреналин/ адреналин) в мозгу ингибиторы СОМТ уменьшают разложение этих соединений. Следовательно/ они могут быть полезными для лечения депрессии.
При эффективном ингибировании периферической СОМТ ингибиторы СОМТ направляют путь метаболизма леводопы в сторону декарбоксилирования/ образуя тем самым больше допамина/ который является важным при лечении гипертензии и сердечной недостаточности.
Неожиданно было обнаружено/ что соединения согласно изобретению являются крайне эффективными ингибиторами СОМТ. Они открывают новые/ ранее неизвестные возможности/ для лечения болезни Паркинсона. Кроме того/ новые соединения также могут быть полезными для лечения депрессии и сердечной недостаточности/ а также гипертензии.
Новые ингибиторы СОМТ/ которые ингибируют образование 3-ОМД/ могут снижать вредные эффекты долгосрочного использования леводопы. Кроме того/ могут быть снижены дозировки леводопы. Было обнаружено/ что доза леводопы может быть снижена наполовину или до одной трети от дозы/ используемой без ингибитора СОМТ.
Эффективность ингибирования СОМТ соединениями настоящего изобретения была изучена с использованием следующих экспериментальных методик.
Определение активности СОМТ in vitro
Активность СОМТ in vitro определяли на препаратах ферментов/ выделенных из мозга и печени самок крыс Нап: WIST/ массой около 100 г. Крыс умерщвляли диоксидом углерода и ткани удаляли и храниили при -80°C до тех пор/ пока не определялась ферментативная активность.
Препарат фермента приготовляли путем гомогенизации тканей в 10 мМ фосфатном буфере/ рН 7/4 (1:10 г массы/мл)/ содержащем 0/5 мМ дитиотрейтола. Гомогент центрифигурировался при 15000×G в течении 20 мин. Супернатант повторно центрировался в течение 10 мин при 100000 × G. Все процедуры проводили при 14°С. Супернатант от последнего центрифугирования (100000× G) использовали для определения активности растворимого СОМТ-фермента.
Определение ИК50 было осуществлено путем измерения СОМТ активности для нескольких концентраций лекарств в реакционной смеси/ которая содержала препарат фермента/ 0/4 мМ диоксибензойной кислоты (субстрат)/ 5 мМ хлорида магния/ 0/2 мМ S-аденозил-Z-метионина и ингибитор СОМТ в 0/1 М фосфатном буфере: рН 7/4. В контроль не добавляли ингибитор СОМТ. Смесь инкубировали в течение 30 мин при 37°С/ после чего реакцию останавливали хлорной кислотой и удаляли центрифугированием выпавшие в осадок белки (4000×G1 в течение 10 мин). Активность фермента измеряли путем опрелеления концентрации 3-метокси-4-гидроксибензойной кислоты/ образовавшейся из субстрата СОМТ (диоксибензойной кислоты) с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии/ используя электрохимический детектор. Хроматографию проводили путем инжектирования 20 мкл образца на колонку 4/6 мм × 150 мм Сферисорб ОД (размер частиц 5 мкм). Продукты реакции элюировали из колонки 20 %-ным метанолом/ содержащем 0/1 М фосфата/ 20 мМ лимонной кислоты и 0/15 мМ ЭДТУК; рН 3/2/ при скорости потока 1/5 мл/мин. Электрохимический детектор был установлен на 0/9 В против Ag/AgCl электрода. Концентрацию реакционного продукта/ 3-метокси-4-оксибензойной кислоты/ сравнивали с контрольными образцами и образцами/ содержащими СОМТ ингибитор. Величина ИК50 является концентрацией/ которая вызывает снижение активности СОМТ на 50 % .
Действие ингибиторов СОМТ in vivo
В эксперименте были использованы самцы крыс Нап: WIST, массой 200-250 г. Контрольная группа получала 50 мг/кг карбидопы за 30 мин до леводопы (50 мг/кг). Испытуемой группе также давали 50 мг/кг карбидопы за 30 мин до леводопы + ингибитор СОМТ. Лекарства вводили орально. Отбор образцов. Около 0/5 мл крови отбирали из хвостовой артерии. образец оставляли коагулировать на льду. После этого образец центрифигурировали и отделяли сыворотку. Сыворотку хранили при - 80°С до тех пор/ пока не было проведено определение концентрацией леводопы и ее метаболита 3-ОМД.
Определение концентраций леводопы и 3- ОМД в сыворотке.
К сыворотке (примерно 100 мкл) добавляли равный объем 0/4 М хлорной кислоты/ 0/1 % сульфата натрия/ 0/01 % ЭДТУК/ которая содержала диоксибензиламин в качестве внутреннего стандарта. Образец перемешивали и хранили на льду/ после чего белки удаляли центрифугированием (4000× G в течение 10 мин) и определяли концентрации леводопы и 3-ОМД с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектором. Соединения разделяли на колонке 4/6×150 мм ультрасфер ОДS с использованием элюента/ содержащего 4 % ацетонитрила/ 0/1 М фосфатного буфера/ 20 мМ лимонной кислоты/ 0/15 мМ ЭДТУК/ 2 мМ октилсульфоновой кислоты и 0/2 % тетрагидрофолана: рН 2/8. Скорость потока составляет 2 мл/мин. Электрохимический детектор был установлен на + 0/8 В против Ag/AgCl электрода. Концентрации испытуемых соединений определяли сравнением высоты пиков с высотой пика внутреннего стандарта. Соотношение использовали для расчета концентраций леводопы и 3-ОМД в сыворотке у контрольных крыс и у крыс/ получивших ингибитор СОМТ. Результаты
Лучшие ингибиторы СОМТ/ согласно изобретению/ имели более/ чем 1000-кратную активность in vitro, по сравнению с лучшим наиболее мощным известным стандартным соединением U-0521. Результаты представлены ниже.
Орально введенные ингибиторы СОМТ показали также/ что они сильнее ингибируют образование 3-ОМД в сыворотке/ чем U-0521 (см.табл.1). Кроме того/ стандартное соединение U-0521 проникает через барьер кровь - мозг и ингибирует активность тирозингидроксилазы/ блокируя в результате биосинтез жизненно важных катехинаминов. В противоположность этому/ соединения согласно изобретению являются СОМТ специфическими и они незначительно проникают через барьер кровь - мозг.
Результаты in vitro
Соединение примера Ингибирование СOMT в тканях мозга (ИК50,нМ)
1 110
2 20
3 12
4 18
5 6
7 11
8 5
9 14
10 44
11 480
12 145
13 23
17 90
18 33
20 27
30 380
34 16
35 12
36 14
38 18
39 18
40 10
41 14
42 19
43 10
44 10
-0521* 6000
HO
Figure 00000014
COCH
Figure 00000015

Результаты показывают/ что соединения согласно изобретению более чем в тысячу раз/ являются более мощными in vitro/ чем стандартное соединение U-0521.
Орально введенные новые соединения ингибируют СОМТ также in vivo значительно лучше/ чем стандартное соединение/ что отражено как снижение концентрации 3-ОМД в сыворотке (табл.1). Кроме того/ стандартное соединение U-0521 проникает через барьер кровь - мозг и неспецифически ингибирует тирозингидроксилазу/ что является существенным для биосинтеза катехинаминов.
Специфичность ингибирования СОМТ
Новые соединения являются специфическими СОМТ - ингибиторами и неингибиторами других важных ферментов. Это показано in vitro в экспериментах/ которые были проведены/ как описано выше. Результаты -- в табл.2. ТН = тирозингидроксилаза/ ДВН = допамин-β-гидроксидаза/ МАО-А и -В = моноамин оксидаза -А и -В.
Ингибиторы СОМТ/ согласно изобретению. являются крайне специфическими. Они эффективно ингибируют СОМТ при низких концентрациях/ в то время как для ингибирования других ферментов/ входящих в метаболизм катехинаминов требуется в 1000-10000 раз более высокая концентрация. Различие между ингибированием ТН и СОМТ у стандартного соединения U-0521 является только 4-кратным.
ИК50 является концентрацией/ которая ингибирует 50 % активности фермента.
Токсичность
Новые СОМТ-ингибиторы являются нетоксичными. Hапример/ ЛД50 для 3(3/4-диокси-5-нитрофенил)-1-(3/4/5-триметоксифенил)-проп-2-ен-1-она (пример 8); приведенная для оральной суспензии для крыс равна более 2500 мг/кг.
Пример 1. 3/4-Диокси-5-ω-динитростирол.
Раствор/ содержащий 3/66 г (0/02 моль) 3/4-диокси-5-нитробензальдегида/ 3/66 г (0/06 моль) нитрометана и 3/31 г ацетата аммония в 10 мл абс. этанола/ кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют водой. Смесь подкисляют соляной кислотой и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный экстракт промывают водой и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток кристаллизуют из изопропанола: выход 1/9 г (40 %): т.пл. 258-260°С.
Вычислено/ %: С 42/49; H 2,67; N 12,39;
Найдено/ %: C 42,71; H 2,87; N 12,19.
Пример 2. 3/4-Диокси-5-нитро-ω/ ω-дицианостирол.
Работают по методике примера 1/ используя 3/0 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 3/0 г малонодинитрила. Продукт кристаллизуют из смеси метанол-вода. Выход 1/9 г (50 %); т.пл.250-290°С.
Вычислено/ %: С 51,96; H 2,18; N 18,18,
Найдено/ %: C 51,59; H 2,23; N 18,31.
Пример 3. 4-(3/4-Диокси-5-нитрофенил)-3-метилбут-3-ен-2-он.
Раствор/ содержащий 0/5 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида в 2/0 мл бутанола/ насыщают газообразным хлористым водородом. После выдержки в течение ночи к раствору прибавляют эфир и фильтруют. Кристаллизуют продукт из изопропанола: выход 0/2 г (30 %); т.пл. 139-141°С.
Вычислено/ %: C 55,59; H 4,67; N 5,91.
Найдено/ %: С 55/71; H 4,70; N 5,71.
Пример 4. 3-(3/4-Диокси-5-нитробензилиден)-2/4-пентадион.
Раствор/ содержащий 1/83 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 1/00 г 2/4-пентадиона в 10 мл тетрагидрофурана/ насыщают газообразным хлористым водородом. После выдержки в течение ночи при 5°С продукт отфильтровывают и промывают эфиром.
Выход 1/2 г (50 %); т.пл. 175-178°С.
Вычислено/ %: C 54,34; H 4,18; N 5,28.
Найдено/ %: С 54/62; H 4,23; N 5,18.
Пример 5. 3-(3/4-Диокси-5-нитрофенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-он.
Раствор/ содержащий 0/54 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 0/36 г ацетонфенона в 10 мл метанола/ насыщают газообразным хлористым водородом. После выдержки в течении ночи при 5°С отфильтровывают и промывают метанолом. Выход 0/55 г (68 %): т.пл. 192-195°С.
Вычислено/ %: C 63,16; H 3,89; N 4,91.
Найдено/ %: С 63/35; H 3,93; N 4,89.
Пример 6. 3-(3/4-Диокси-5-нитрофенил)-1-4-метоксифенил)-проп-2-ен-1-он.
Работают по методике примера 5/ используя 1/8 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 1/5 г 4 -метоксиацетофенона в 20 мл тетрагидрофурана. Выход 1/88 г (60 %)/ т.пл. 222-228°С.
Вычислено/ % : C 60,95; H 4,16; N 4,44. Найдено/ %: С 60/75; H 4,32; N 4,49. Пример 7. 3-(3/4-Диокси-5-нитрофенил)-1-(3/4-диметоксифенил)-проп-2-ен-1-он.
Работают по методике примера 5/ используя 1/8 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 1/8 г 3′/4′- диметоксиацетофенона в 20 мл метанола. Выход 1/7 г (50 %): т.пл. 206-208°С.
Вычислено/ % : C 59,13; H 4,38; N 4,06. Найдено/ %: С 59/51; H 4,52; N 4,00.
Пример 8. 3-(3/4-Диокси-5-нитрофенил)-1-(3/4/5-триметоксифенил)-проп-2-ен-1-он.
Работают по методике примера 5/ используя 0/55 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 0/63 г 3/4′/5′-триметоксиацетофенона. Выход 0/50 г (44 %): т. пл. 213-216°С.
Вычислено/ % : C 57,60; H 4,57; N 3,73. Найдено/ %: С 57/38; H 4,71; N 3,75.
Пример 9. 3-(3/4-Диокси-5-нитрофенил)-1-(2-оксифенил)проп-2-ен-1-он.
Работают по методике примера 5/ используя 1/0 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 0/74 г 2′-оксиацетофенона. Выход 0/2 г (12 %); т.пл. 231-234°С.
Вычислено/ % : C 59,80; H 3,63; N 4/65. Найдено/ %: С 60/01; H 3,81; N 4,54.
Пример 10. 3-(3/4-Диацетокси-5-нитрофенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-он.
Раствор/ содержащий 1/0 г продукта/ полученного в примере 3/ в 5/0 мл уксусного ангидрида кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения продукт отфильтровывают и промывают эфиром. Выход 0/73 г (68 %): т.пл.183-185°С.
Вычислено/ % : C 61,79; H 4,09; N 3,79. Найдено/ %: С 61/92; H 4,11; N 3,81.
Пример 11. 3-(3/4-Дибензоилокси-5-нитрофенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-он.
Растворяют 1/0 г продукта/ полученного в примере 5/ и 2/0 мл бензоилхлорида в 5 мл тетрагидрофурана. Отгоняют тетрагидрофуран в значительной степени и остаток кипятят с обратным холодильником в течении 2 ч. После охлаждения к смеси добавляют эфир и отфильтровывают продукт/ тщательно растирают его с этилметилкетоном. Выход 0/50 г (29 %): т.пл. 206-210°С.
Вычислено/ % : C 70,58; H 3/88; N 2,84. Найдено/ %: С 70/81; H 3,92; N 2,91.
Пример 12. 3(3-Пивалоилокси-4-окси-5-нитрофенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-он.
Растворяют 1/0 г продукта/ полученного в примере 5/ в 5 мл тетрагидрофурана/ добавляют 4/7 мл пивалоилхлорида и 16 ч кипятят смесь с обратным холодильником. Растворитель выпаривают в вакууме и очищают остаток на колонке с силикагелем/ используя в качестве элюента смесь толуола/ уксусной кислоты и диоксана (18:1:1). Продукт кристаллизуют из эфира: т.пл. 148-150°С.
Вычислено/ % : C 65,03; H 5,19; N 3,79. Найдено/ %: С 64/96; H 5,31; N 3,51.
Пример 13. 4-(3/4-Диокси-5-нитрофенил)-3-метилбут-3-ен-2-ол. Растворяют 1/8 г продукта/ полученного в примере 3/ в 20 мл 1 н/ раствора NaOH и добавляют 4/0 г боргидрида натрия в незначительном количестве воды. Смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре/ подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Растворитель выпаривают в вакууме/ а остаток очищают на колонке с силикагелем/ используя смесь толуол-уксусная кислота-диоксан (18: 1: 1). Продукт кристаллизуют из дихлорметанапетролейного эфира. Выход 0/80 г (44 %): т.пл. 102-104°С.
Вычислено/ % : C 55,23; H 5,48; N 5,86. Найдено/ %: С 55/33; H 5,35; N 5,71.
Пример 14.
5-(4-Бензилоокси-3-метоксифенил)-2/4-пентадиеноваая кислота.
К раствору/ содержащему 260 г 4-бензилокси-3-метоксибензальдегида и 200 мл этилкротоната в 1200 млм Т-метилпирродона/ постепенно добавляют при перемешивании и охлаждении до 0°С 149/6 г трет-бутоксида калия. Раствор перемешивают 0/5 ч/ после чего добавляют 200 мл 10 н/ раствора NaOH и перемешивают 0/5 ч при 0°С. Реакционную смесь добавляют к смеси соляной кислоты и льда. Отделяют полутвердый продукт и используют его без очистки на следующей стадии.
Пример 15. 5-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-пентановая кислота.
Растворяют сырой продукт/ полученный в примере 14/ в 500 мл N,N-диметилформамида и добавляют 22 г 10 %-ного палладия на угле в качестве катализатора. Смесь гидрируют при 60°С и нормальном давлении до тех пор/ пока не поглотится теоретическое количество (3 моль) водорода. После фильтрации упаривают большую часть растворитель в вакууме/ а остаток растворяют в 1 л дихлорметана и промывают 2 л воды. Продукт экстрагируют 1/5 л насыщенного раствора бикарбоната натрия. После подкисления водной фазы соляной кислотой продукт экстрагируют 1 л дихлорметана. Отгоняют растворитель в вакууме и 180 г полутвердого продукта используют на следующей стадии.
Пример 16. 5-(4-Гидрокси-3-метокси-5-нитрофенил)-пентановая кислота.
Растворяют 180 г полученного выше указанного продукта в 1 л дихлорметана и постепенно добавляют 820 мл 1М азотной кислоты в дихлорметане при перемешивании и охлаждении до 0-5°С. Раствор перемешивают 10 мин при температуре выше 0°С/ после чего добавляют воду. Отделяют органическую фазу и промывают водой. Растворитель отгоняют в вакууме и полутвердый остаток используют как таковой на следующей стадии.
Пример 17. 5-(3/4-Дигидрокси-5-нитрофенил)-пентановая кислота.
Растворяют полученный продукт/ указанный в примере 16/ в смеси/ содержащей 500 мл уксусной кислоты и 500 мл 48 %-ной бромистоводородной кислоты/ и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют 1 л насыщенного раствора сульфата натрия и оставляют на ночь при 5°С. Кристаллический продукт отфильтровывают и промывают 50 %-ной уксусной кислотой. Этот продукт перекристаллизовывают из этилацетата. Выход 32 г (16 %); т.пл. 135-138°С.
Вычислено/ % : C 51,76; H 5,13; N 5,49. Найдено/ %: С 51/92; H 5,31; N 5,40. Пример 18. N-изопропил-5-(3/4-диокси-5-нитрофенил)пентанамид.
Раствор/ содержащий 0/5 г продукта/ полученного в примере 17/ в 2/5 мл тионилхлорида/ кипятят с обратным холодильником в течении 10 мин. Избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме и растворяют остаток в 25 мл дихлорметана. К этому раствору добавляют 0/47 г изопропиламина и перемешивают смесь в течение 1 ч при 20°С. Дихлорметановую фазу промывают 1 н. соляной кислотой и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из толуола. Выход 0/44 г (75 % ); т.пл. 113-115°С.
Вычислено/ % : C 76,74; H 6,80; N 9,45. Найдено/ %: С 56/84; H 6,59; N 9,53. Пример 19. N-метил(N-пропаргил-5-(3/4-диокси-5-нитрофенил)-пентанамид.
Получают по методике примера 18/ используя 0/5 г метилпропаргиламина вместо изопропиламина. Выход 0/5 г (83 %); т.пл. 133-135°С.
Вычислено/ % : C 58,81; H 5,92; N 9,15. Найдено/ %: С 59/02; H 6,01; N 9,05.
Пример 20. N-(1-адамантил)-5-(3/4-диокси-5-нитрофенил)пентанамид.
Работают по методике примера 18/ используя 1/5 г 1-аминоадамантана вместо изопропиламина. Выход 0/61 г (80 %); т.пл. 157-160°С.
Вычислено/ % : C 64,93; H 7,27; N 7,21. Найдено/ %: С 65/10; H 7,41; N 7,03.
Пример 21. 5-(3/4-Диметокси-5-хлорфенил)-2/4-пентадиеновая кислота.
К раствору/ содержащему 10/0 г диметокси-5-хлорбензальдегида и 8/3 мл этилкротоната в 65 мл N-метилпирролидона/ добавляют 6/7 г трет-бутоксида калия при перемешивании. Раствор перемешивают 0/5 ч при температуре выше 20°С и затем выливают раствор в смесь льда и соляной кислоты и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой и затем экстрагируют раствором бикарбаната натрия. Водную фазу подкисляют соляной кислотой и отделяют полутвердый продукт/ промывают его водой. Выход 7/3 г (55 %).
Пример 22. 5-(3/5-Диметокси-5-хлорфенил)пентановая кислота.
Раствор/ содержащий 6/2 г продукта/ полученного выше в примере 21/ растворяют в смеси 30 мл уксусной кислоты и 3 мл конц.соляной кислоты. Добавляют в качестве катализатора 10-ный палладий на угле и гидрируют смесь при нормальном давлении и комнатной температуре. После фильтрации растворители отгоняют в вакууме. Выход 3/2 г (55 %)/ вязкое масло.
Пример 23. 5-(3/4-Диокси-5-хлорфенил)-пентановая кислота.
Раствор/ содержащий 3/2 г полученного выше продукта в 8 мл уксусной кислоты и 10 мл 48 %-ной бромистоводородной кислоты/ кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор сульфата натрия в воде. Отфильтровывают кристаллический продукт/ промывают водой и перекристаллизовывают из толуола; т.пл. 99-101°С.
Вычислено/ %: C 53,99; H 5,36; N 14/48. Найдено/ %: С 54/03; H 5,43; N 14/30.
Пример 24. 3-(3/4-Диокси-5-нитрофенил)-1-(4-метилфенил)-проп-2-ен-1-он.
К раствору/ содержащему 5/49 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 5/37 г 4-метилацетофенона в 50 мл тетрагидрофурана/ добавляют каталитическое количество газообразного хлористого водорода и 4/5 ч кипятят с обратным холодильником. Растворитель выпаривают в вакууме и кристаллизуют остаток из смеси эфира и петролейного эфира/ получают 1/85 г (21 %) продукта; т.пл. 184-186°С.
Вычислено/ % : C 64,21; H 4,38; N 4,68. Найдено/ %: С 64/39; H 4,50; N 4,55. Пример 25. N-(-1-адамантил)-3/4-диацетокси-5-нитробензамид.
Раствор/ содержащий 0/85 г 3/4-диацетокси-5-нитробейзойной кислоты и 0/32 мл тионилхлорида и каталитическое количество N,N-диметилформамида в 10 мл толуола/ нагревают 1 ч при 80°С. Растворитель выпаривают в вакууме/ и растворяют остаток в 5 мл дихлорметана и добавляют к смеси/ содержащей 0/56 г 1-аминоадамантана солянокислого и 0/94 мл триэтиламина в 10 мл дихлорметана/ перемешивают 15 мин при 0°C/ а затем 15 мин при 20°С. К реакционной смеси добавляют воду и отделяют дихлорметановую фазу. Растворитель отгоняют в вакууме/ получают 1/2 г (100 %) желтого вязкого масла.
Пример 26. N-(1-адамантил)-3/4-диокси-5-нитробензамид.
Раствор/ содержащий 1/2 г продукта/ полученного в примере 25/ и каталитическое количество серной кислоты в 10 мл метанола/ кипятят с обратным холодильником в течении 3 ч. Добавляют 20 мл воды и охлаждают/ кристаллизуется 0/85 г (89/5 %) целевого продукта: т.пл. 207-208°С.
Вычислено/ % : C 61,43; H 6,07; N 8,43. Найдено/ %: С 61/39; H 6,31; N 8,61. Пример 27. 4-Циклогексилкарбонил-1(3/4-Диацетокси-5-нитробензоил)-пиперидин.
Работают по методике примера 25/ используя 0/58 г циклогексилкарбонилпиперидина и 0/38 мл 2/6-лутидина вместо солянокислого 1-аминоадамантана и триэтиламина соответственно. Выход 1/2 г (87 %)/ вязкое желтое масло.
Пример 28. 4-Циклогексилкарбонил-1-(3/4-дигидрокси-5-нитробензоил)-пиперидин.
Работают по методике 26/ используя 1/2 г продукта/ полученного в примере 38. Выход 0/5 г (50 %): т.пл. 155-165°C. Вычислено/ %: C 60,62; H 6,43; N 7,44. Найдено/ %: С 60/48; H 6,31; N 7,54.
Пример 29. N-бензил-3/4-диацетокси-5-нитробензамид.
Превращают 0/75 г 3/4-диацетокси-5-нитробензойной кислоты в соответствующий хлорангидрид кислоты/ как описано в примере 25. Его растворяют в 5 мл дихлорметана и добавляют к раствору/ содержащему 0.27 мл бензиламина и 0/5 мл 2/6-лутидина в 7 мл дихлорметане. Выход 0/95 г (96 %)/ вязкое масло.
Пример 30. N-бензил-3/4-диокси-5-нитробензамид.
Работают по методике примера 26/ используя 0/95 г продукта/ полученного в примере 29. Выход 0/5 г (68 %): т.пл.185-189°С.
Вычислено/ % : C 58,74; H 3,52; N 9,79. Найдено/ %: С 58/94; H 3,59; N 9,59. Пример 31. N-(1-адамантил)-3/4-дигидрокси-5-хлорбензамид деацетилируют продукт примера 42 по методике примера 26. Выход 0/6 г (78 %): т.пл. 244-247°С.
Вычислено/ % : C 63,45; H 6,26; N 4,35. Найдено/ %: С 63/56; H 6,37; N 4,51. Пример 32. N-(1-адамантил)-3/4-диацетокси-5-цианобензамид.
Превращают 0/6 г 3/4-диацетокси-5-цианобензойной кислоты в соответствующий хлорангидрид и далее работают по методике примера 25. Выход 0/75 г (88 %)/ вязкое масло.
Пример 33. 3-(3-Этоксикарбонилметилкарбамоилокси-4-гидрокси-5-нитрофенил)-1-фенилпроп-2 -ен-1-он.
Добавляют 1/5 г этилизоцианатоацетата к раствору/ содержащему 0/54 г продукта/ полученного в примере 5/ в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивают раствор 3 дня при 20°С. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и сырой продукт очищают на колонке с силикагелем/ используя в качестве элюента смесь толуол-диоксан-уксусная кислота (8:1:1). При кристаллизации из смеси ацетона и петролейного эфира получают 0/13 г (17 %) целевого продукта: т.пл. 155-158°С.
Вычислено/ % : C 57,97; H 4,38; N 6,76. Найдено/ %: С 58/11; H 4,43; N 6,59. Пример 34. 3-(3/4-Дигидрокси-5-нитрофенил)-1-(2-карбоксифенил)-проп-2-ен-1-он.
Работают по методике примера 5/ используя 1/83 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 1/64 г 2-карбоксиацетофенона. Выход 0/36 г (11 %): т.пл. 178-180°С.
Вычислено/ % : C 58,36; H 3,37; N 7,25. Найдено/ %: С 58/57; H 3,56; N 4,11. Пример 35. 3-(3/4-Дигидрокси-5-нитрофенил)-1-(4-нитрофенил)-проп-2-ен-1-он.
Работают по методике примера 5/ используя 1/83 г 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегида и 1/65 г 4′-нитроацетофенона.
Выход 1/25 г (33 %): т.пл. 255-256°С Вычислено/ %: C 54,55; H 3,05; N 8,48. Найдено/ %: С 54/76; H 2,95; N 8,28.
Пример 36. Этил-2-циано-3-(3/4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акрилат.
Работают по методике примера 1/ используя 1/0 г 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегида/ 0/9 г этилцианоацетата и 0/15 г ацетата аммония в 10 мл этанола. Выход 0/73 г (57 %): т.пл. 205-210°С.
Вычислено/ % : C 51,80; H 3,62; N 10/07 Найдено/ %: С 52/03; H 3,84; N 9,61. Пример 37. Метил-3-(3/4-дигидрокси-5-нитробензилиден)-4-кетопентаноат.
Раствор/ содержащий 1/83 г 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегид и 1/1 г левулиновой кислоты в 10 мл метаноле/ насыщают газообразным хлористым водородом. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. после чего добавляют воду и раствор экстрагируют эфиром. Растворитель упаривают при пониженном давлении и кристаллизуют остаток из смеси эфир-петролейный эфир. Выход 0/54 г (20 %): т.пл. 142-150°С.
Вычислено/ % : C 52,88; H 4,44; N 4,74. Найдено/ %: С 53/01; H 4,62; N 4,69. Пример 38. 2-Циано-3-(3/4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акриламид.
Раствор/ содержащий 1/3 г 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегида/ 0/73 г цианоацетамида и каталитическое количество пиперидинацетата в 40 мл сухого этанола/ кипятят всю ночь с обратным холодильником. Растворитель упривают в вакууме и кристаллизуют остаток из смеси воды с ДМФ. Выход 0/84 г (48 %): т. пл. 296-293°С.
Вычислено/ %: C 48,20; H 2,83; N 16/86. Найдено/ %: С 48/51; H 3,01; N 16,53. Пример 39. N,N-диметил-2-циано-3-(3/4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акриламид.
Раствор/ содержащий 1/83 г 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегида/ 1/2 г N,N-диметилцианоацетамида и каталитическое количество пиперидинацетата в 40 мл сухого этанола/ кипятят всю ночь с обратным холодильником. Выход 1/1 г (40 %): т.пл. 183-185°С.
Вычислено/ %: C 51,99; H 4,00; N 15,16. Найдено/ %: С 52/11; H 9,89; N 15,00. Пример 40. N,N-диэтил-2-циано-3-(3/4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акриламид.
Работают по методике примера 39/ используя 1/83 г 3/4 -диокси-5-нитробензальдегида и 1/5 г N,N-диэтилцианоацетамида. Выход 2/23 г (73 %): т. пл. 153-156°С.
Вычислено/ %: C 55,08; H 4,95; N 13,77. Найдено/ %: С 54/91; H 5,12; N 13,53. Пример 41. N-изопропил-2-циано-3-(3/4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акриламид.
Работают по методике примера 39/ используя 1/83 г 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегида и 1/3 г N-изопропилцианоацетамид. Выход 1/46 г (50 %): т.пл. 243-245°С.
Вычислено/ %: C 53,61; H 4,50; N 14,43. Найдено/ %: С 53/87; H 4,61; N 14,29. Пример 42. N′-метил-N″-[2-циано-3-(3/4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акрил]пиперазин.
Работают по методике примера 39/ используя 1/83 г 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегида и 1/7 г N′-метил -N″-циано-ацетилпиперазина. Выход 2/16 г (65 %)/ т.пл. 265°С(разл.).
Вычислено/ %: C 54,21; H 4,85; N 16,86. Найдено/ %: С 54/50; H 5,02; N 17,11.
Пример 43. Неопентил-2-циано-3-(3/4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акрилат.
Работают по методике примера 1/ используя 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегид и неопентилцианоацетат. Выход 67 %. т.пл. 173-179°С.
Вычислено/ % : C 56,25; H 5,04; N 8,75. Найдено/ %: С 56/45; H 4,97; N 8,65. Пример 44. N-(3-гидроксипропил)-2-циано-3-(3/4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акриламид.
Работают по методике примера 39/ используя N-(3-гидроксипропил)-цианоацетамид и 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегид. Выход 52 %/ т.пл.223-228°С. Вычислено/ % : C 50,81; H 4,26; N 13,68. Найдено/ %: С 51/05; H 4,48; N 13,50.
Пример 45. 3-(4-Гидрокси-5-нитро-3-пивалоилоксибензилиден)-2/4-пентадион.
Смесь/ содержащую 2/0 г продукта/ полученного согласно примеру 4 в 5 мл пивалоилхлорида/ нагревают 4 ч при 100°С. Избыток пивалоилхлорида отгоняют при пониженном давлении/ и к остатку добавляют эфир. Отфильтровывают продукт и промывыют эфиром. Выход 1/41 г (58 %): т.пл. 143-145°С.
Вычислено/ % : C 58,45; H 5,48; N 4,01. Найдено/ %: С 58/35; H 5,61; N 3/88.

Claims (2)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КАТЕХИНА общей формулы
R2O
Figure 00000016
R3
где R1 и R2, одинаковые или различные, - водород, низший ацил или фенилкарбонил;
Х - галоген или нитро;
R3 - группа
-CH=
Figure 00000017
R5
где, если R4 - водород, то R5 - фенилкарбонил, незамещенный или замещенный низшим C1 - C3-алкокси, низшим алкилом, гидроксилом, карбокси или нитро, или R5 - нитро, карбоксил, или, если R4 - низший алкил, то R5- C1 - C3-ацил или C1 - C3-гидроксиалкил; или R4 = R5 - циано, или R4 = R5 - низший алкилкарбонил, или R4 - циано, R5 = C1 - C5-алкоксикарбонил, или R5 - CO-NH2, или -CO-NHR', или -CO-N(R')2, где R' - низший алкил или низший гидроксиалкил, или R5 - пиперазинил, который замещен низшим алкилом, или R3 - группа
-CH2=
Figure 00000018
-R5
где R4 - водород, а R5 - (CH2)2 COR, где R - OH или NR''R''', где R'' - водород R''' - адамантил, или C1-C4-алкил, или R'' - C1-C4-алкил, R''' - пропинил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
Figure 00000019

где R1, R2 и X имеют указанные значения,
конденсируют с соединением общей формулы
Figure 00000020
-R5
содержащим активную метильную или метиленовую группу, в присутствии кислоты или основания в качестве катализатора с получением соединения общей формулы
R2O
Figure 00000021
=C-R5
где R1 - R5 и X имеют указанные значения,
в котором двойная связь может быть восстановлена в простую связь.
Приоритет по признакам
27.05.87. при R3 - CONH2, - CONR1, CON(R1)2.
28.11.86 - все остальные признаки.
SU4203731/04A 1986-11-28 1987-11-27 Способ получения производных катехина RU2014319C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI864875A FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
FI8712437 1986-11-28
FI864875 1986-11-28
GB878712437A GB8712437D0 (en) 1986-11-28 1987-05-27 Pharmacologically active compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2014319C1 true RU2014319C1 (ru) 1994-06-15

Family

ID=26158050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU4203731/04A RU2014319C1 (ru) 1986-11-28 1987-11-27 Способ получения производных катехина

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4963590A (ru)
JP (2) JPH085781B2 (ru)
CN (1) CN1040062C (ru)
AR (1) AR243491A1 (ru)
AT (1) AT401053B (ru)
AU (1) AU621036B2 (ru)
BE (1) BE1003279A5 (ru)
BG (1) BG60407B2 (ru)
CA (2) CA1289078C (ru)
CH (1) CH685436A5 (ru)
CS (4) CS277018B6 (ru)
DE (2) DE19975025I2 (ru)
DK (1) DK175394B1 (ru)
EG (1) EG18338A (ru)
ES (1) ES2008359A6 (ru)
FR (1) FR2607493B1 (ru)
GB (1) GB2200109B (ru)
GR (1) GR871817B (ru)
HK (1) HK75594A (ru)
HU (1) HU206073B (ru)
IE (1) IE60320B1 (ru)
IS (1) IS1753B (ru)
IT (1) IT1225762B (ru)
LU (1) LU87050A1 (ru)
LV (1) LV10236B (ru)
MA (1) MA21120A1 (ru)
MT (1) MTP1012B (ru)
NL (2) NL194821C (ru)
NO (1) NO171450C (ru)
NZ (1) NZ222729A (ru)
PH (1) PH26145A (ru)
PL (1) PL152642B1 (ru)
PT (1) PT86236B (ru)
RU (1) RU2014319C1 (ru)
SE (1) SE503434C2 (ru)
YU (3) YU213587A (ru)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
GB9004348D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Orion Yhtymae Oy New use of catechol derivatives and their physiologically acceptable salts and esters
AU632992B2 (en) * 1987-12-24 1993-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
DE68917357T2 (de) * 1988-04-28 1995-01-26 Suntory Ltd Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9002337D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Orion Yhtymae Oy Compounds useful in treating inflammatory bowel disease
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
GB2238047B (en) * 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
JPH05301838A (ja) * 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
DE69430861T2 (de) * 1993-04-07 2003-01-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9510481D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB2316944B (en) * 1995-05-24 1999-01-20 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI981521A0 (fi) 1998-07-01 1998-07-01 Orion Corp Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö
US6599530B2 (en) * 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
GB2344819A (en) 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
US6486210B2 (en) * 2000-04-14 2002-11-26 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US8158149B2 (en) 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
WO2005070881A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-04 Wockhardt Limited An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a
EP1699753B1 (en) * 2003-12-29 2014-11-26 Suven Life Sciences Limited Improved process for the preparation of entacapone
AU2003292465A1 (en) * 2003-12-29 2005-08-12 Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram Stable polymorphs of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
AU2005244167A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for treatment of preeclampsia
US8138342B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
NZ565460A (en) 2005-07-26 2011-06-30 Bial Portela & Ca Sa Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
CA2627306A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007051811A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
DE602005017204D1 (de) * 2005-11-09 2009-11-26 Usv Ltd Verfahren zur herstellung von hochreinem (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydro-5-nitrophenyl)acrylamid (entacapon)
WO2007077572A1 (en) * 2006-01-02 2007-07-12 Actavis Group Ptc Ehf A process for the preparation of entacapone form-a
ES2382896T3 (es) * 2006-02-06 2012-06-14 Orion Corporation Proceso para la fabricación de entacapona
EP2007722A1 (en) * 2006-03-21 2008-12-31 High Point Pharmaceuticals, LLC Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007113845A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Alembic Limited A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone)
CA2648074A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela & Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
WO2007144394A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP2363123A1 (en) 2006-06-28 2011-09-07 Chelsea Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising droxidopa
US20080004343A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Wockhardt Limited Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
WO2008006702A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2008103202A2 (en) 2006-11-21 2008-08-28 Beth Israel Deaconess Medical Center Hypoxia related genes and proteins for the treatment and diagnosis of pregnancy related complications
US8524746B2 (en) 2007-01-31 2013-09-03 Bial-Portela & Ca., S.A. Dosage regimen for COMT inhibitors
ES2319024B1 (es) 2007-02-13 2009-12-11 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina.
US8334305B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
AU2008219326B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-13 Vtv Therapeutics Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003852A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008112562A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of fibromyalgia
US8153798B2 (en) * 2007-03-09 2012-04-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2008119017A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
EP1978014A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-08 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of entacapone and intermediates thereof
WO2008127924A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 High Point Pharmaceuticals, Llc. Novel compounds
WO2008134221A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
WO2008137923A2 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
WO2009084031A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a
WO2009105140A2 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
RU2459812C2 (ru) 2007-12-25 2012-08-27 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое производное катехина, фармацевтическая композиция, содержащая производное катехина, применение производного катехина и применение фармацевтической композиции
CA2715802A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
AR070907A1 (es) 2008-03-17 2010-05-12 Bial Portela & Ca Sa Formas cristalinas de derivado de nitrocatecol
CA2729405C (en) 2008-07-04 2016-08-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel catechol derivative, pharmaceutical composition containing the same, use of the catechol derivative, and use of the pharmaceutical composition
US8927549B2 (en) * 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
ES2915698T3 (es) * 2009-04-01 2022-06-24 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para preparar las mismas
ES2730678T3 (es) 2009-04-01 2019-11-12 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para fabricarlas
CN101817761B (zh) * 2010-01-29 2014-06-25 浙江大学 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用
CN102816082B (zh) * 2010-01-29 2015-03-11 浙江大学 苯甲酰胺类衍生物及制备方法和应用
BR112012025343A2 (pt) * 2010-04-15 2016-06-28 Merck Patent Gmbh processo para a preparação de hidroquinonas
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
EP2711419A4 (en) * 2011-05-19 2014-12-31 Univ Tokushima INDUCER OF CELL DIFFERENTIATION AND METHOD OF INDUCING DIFFERENTIATION
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
HUE047856T2 (hu) 2011-12-13 2020-05-28 Bial Portela & Ca Sa Kémiai vegyület, amely köztitermékként használható katechol-O-metil-transzferáz inhibitor elõállításához
US20130197090A1 (en) 2012-01-31 2013-08-01 Chelsea Therapeutics, Inc. Postural stability and incident functions in patients
CA2872975A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
EP2847158A4 (en) 2012-05-07 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS AND NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
SG11201407318UA (en) 2012-05-10 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013168033A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP6202287B2 (ja) 2012-05-23 2017-09-27 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
TWI638802B (zh) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
SG11201407325YA (en) 2012-09-08 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
EP3004049B1 (en) 2013-06-04 2018-09-05 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
EP3054929B1 (en) 2013-10-07 2020-08-05 Impax Laboratories, LLC Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
EP3240779B1 (en) 2014-09-26 2020-10-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
EP3201168B1 (en) 2014-09-29 2020-03-18 Cellix Bio Private Limited Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis
CN104311426A (zh) * 2014-10-27 2015-01-28 厦门大学 芳香硝基乙烯化合物的新用途
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
WO2016083863A1 (en) 2014-11-28 2016-06-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Medicaments for slowing parkinson's disease
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
EP3242869B1 (en) 2015-01-06 2021-10-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
US10532976B2 (en) * 2015-06-23 2020-01-14 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
CN107922316B (zh) * 2015-06-23 2022-04-08 北京生命科学研究所 Fto抑制剂
EA036784B1 (ru) 2016-08-18 2020-12-21 Илько Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
GB1188364A (en) * 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
IE35838B1 (en) * 1970-12-07 1976-06-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
CA1190223A (en) * 1977-11-01 1985-07-09 Anthony C. Richardson Substrates for enzymes
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
ES521195A0 (es) * 1982-04-03 1984-06-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de derivados de b-lactama.
SU1424729A3 (ru) * 1983-05-13 1988-09-15 Яманоути Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) Способ получени производных катехина
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (de) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN & CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
CH676845A5 (ru) * 1986-11-07 1991-03-15 Oreal

Also Published As

Publication number Publication date
NL8702857A (nl) 1988-06-16
EG18338A (en) 1992-09-30
NL194821C (nl) 2003-04-03
JPH085781B2 (ja) 1996-01-24
NZ222729A (en) 1990-04-26
FR2607493B1 (fr) 1994-08-12
BG60407B2 (bg) 1995-02-28
AU8187987A (en) 1988-06-02
IS1753B (is) 2000-07-21
CS844088A3 (en) 1992-05-13
ES2008359A6 (es) 1989-07-16
GB2200109B (en) 1991-07-03
IT8722790A0 (it) 1987-11-27
IS3290A7 (is) 1988-05-29
GB8727854D0 (en) 1987-12-31
IT1225762B (it) 1990-11-26
PL152642B1 (en) 1991-01-31
DE3740383A1 (de) 1988-06-01
NO874966D0 (no) 1987-11-27
MTP1012B (en) 1988-10-18
YU48020B (sh) 1996-10-09
LV10236A (lv) 1994-10-20
FR2607493A1 (fr) 1988-06-03
AR243491A1 (es) 1993-08-31
LU87050A1 (fr) 1988-05-03
PT86236B (pt) 1990-11-07
US4963590A (en) 1990-10-16
NL300136I1 (nl) 2003-12-01
DE3740383C2 (de) 1997-09-25
AU621036B2 (en) 1992-03-05
ATA312987A (de) 1995-10-15
CN87108011A (zh) 1988-06-08
JPS63170311A (ja) 1988-07-14
JP2735834B2 (ja) 1998-04-02
NL194821B (nl) 2002-12-02
HU206073B (en) 1992-08-28
IE873242L (en) 1988-05-28
NO874966L (no) 1988-05-30
DE19975025I2 (de) 2000-08-24
CS276263B6 (en) 1992-05-13
PH26145A (en) 1992-03-18
IE60320B1 (en) 1994-06-29
YU2189A (en) 1989-12-31
YU213587A (en) 1989-06-30
CS843988A3 (en) 1992-01-15
GR871817B (en) 1988-03-24
AT401053B (de) 1996-06-25
CA1289078C (en) 1991-09-17
MA21120A1 (fr) 1988-07-01
YU47790B (sr) 1996-01-09
DK175394B1 (da) 2004-09-20
LV10236B (en) 1995-06-20
NO171450B (no) 1992-12-07
SE8704751D0 (sv) 1987-11-27
PL269091A1 (en) 1988-12-08
HUT45473A (en) 1988-07-28
YU2289A (en) 1989-12-31
CS277018B6 (en) 1992-11-18
SE8704751L (sv) 1988-05-29
GB2200109A (en) 1988-07-27
BE1003279A5 (fr) 1992-02-18
PT86236A (en) 1987-12-01
NO171450C (no) 1993-03-17
HK75594A (en) 1994-08-12
NL300136I2 (nl) 2004-02-02
SE503434C2 (sv) 1996-06-17
DK623087D0 (da) 1987-11-27
CH685436A5 (de) 1995-07-14
CN1040062C (zh) 1998-10-07
CA1334967C (en) 1995-03-28
JPS63150237A (ja) 1988-06-22
DK623087A (da) 1988-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014319C1 (ru) Способ получения производных катехина
FI93350B (fi) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten katekolijohdoksien valmistamiseksi
US5446194A (en) Pharmacologically active catechol derivatives
EP1033364B1 (en) Cyano containing oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
JPH0657685B2 (ja) ５α―リダクターゼ阻害活性を有するベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤
JP2000256259A (ja) メイラード反応阻害剤
RU2282627C2 (ru) Кумариновые производные с подавляющей комт активностью
US20040034011A1 (en) Derivatives of naphthalene with comt inhibiting activity
US5708030A (en) Substituted kynurenines and process for their preparation
Sletzinger et al. Potent decarboxylase inhibitors. Analogs of methyldopa1
Allen Jr et al. 5-Substituted-1-indancarboxylic acids as potential antiinflammatory agents
US4051251A (en) Novel anti-hypertensive compositions
El Masry et al. Aromatic amino acid hydroxylase inhibitors. 4. 3-Substituted. alpha.-methyltyrosines
JPH02247122A (ja) 抗炎症剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner