SE503434C2 - Nya farmakologiskt aktiva katekolderivat, förfaranden för deras framställning, kompositioner innehållande dessa samt användning av dessa för framställning av läkemedel - Google Patents

Nya farmakologiskt aktiva katekolderivat, förfaranden för deras framställning, kompositioner innehållande dessa samt användning av dessa för framställning av läkemedel

Info

Publication number
SE503434C2
SE503434C2 SE8704751A SE8704751A SE503434C2 SE 503434 C2 SE503434 C2 SE 503434C2 SE 8704751 A SE8704751 A SE 8704751A SE 8704751 A SE8704751 A SE 8704751A SE 503434 C2 SE503434 C2 SE 503434C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
dihydroxy
formula
nitrophenyl
cyano
Prior art date
Application number
SE8704751A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8704751L (sv
SE8704751D0 (sv
Inventor
Reijo Johannes Baeckstroem
Kalevi Evert Heinola
Erkki Juhani Honkanen
Seppo Kalevi Kaakkola
Pekka Juhani Kairisalo
Inge-Britt Yvonne Linden
Pekka Tobias Maennistoe
Erkki Aarne Olavi Nissinen
Pentti Pohto
Aino Kyllikki Pippuri
Jarmo Johan Pystynen
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26158050&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE503434(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FI864875A external-priority patent/FI864875A0/fi
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of SE8704751D0 publication Critical patent/SE8704751D0/sv
Publication of SE8704751L publication Critical patent/SE8704751L/sv
Publication of SE503434C2 publication Critical patent/SE503434C2/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/23—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having two nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/24—[b,e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

503 434 2 eventuellt är substituerad med lägre alkyl, lägre alkynyl eller adamantyl; eller piperazinyl, som är substituerad med en fenyl-lägre alkylgrupp; -coN \ RQ vari R, och R,, oberoende av varandra, betecknar väte, adaman- tyl, lägre hydroxialkyl: lägre alkyl substituerad med morfoli- nyl eller fenyl, förutsatt att R, och R, inte båda är väte eller Rs och R, bildar tillsammans en piperidylgrupp, som eventuellt är substituerad med cyklohexylkarbonyl, med undan- tag av 3-(3-klor-4,5-dihydroxifenyl)-1-(2,4-dihydroxifenyl)-2- propen-1-on, 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-2-propensyra- butylester och 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-2-propensyra- metylester.
Vissa av föreningarna enligt formeln I är tidigare kända.
Uttrycket "lägre alkyl" som användes häri betecknar i sig självt eller som en del av en annan grupp bàde rak- eller grenkedjiga radikaler med 1-7, företrädesvis 1-4, helst 1-2 kolatomer. Specifika exempel på alkyl- resp. lägre alkyl- rester är metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, oktyl, decyl och dodecyl innefattande de olika grenkedjiga isomererna därav.
Uttrycken "lägre alkenyl" och "lägre alkynyl" betecknar en kolväterest såsom definierats ovan med avseende pà uttrycket "lägre alkyl" innefattande minst en kol till kol-dubbe1bind- ning resp. kol till kol-trippelbindning. Alkenyl- och alkynyl- resterna innehåller företrädesvis 1-8, helst 1-4 kolatomer.
I de lägre alkylkarbonyl- eller alkenylkarbonyl-grupperna har alkyl- och alkenylgrupperna den betydelse som definierats 503 434 OVan .
Uttrycket "lägre alkoxi" som användes häri betecknar i sig självt eller som en del av en annan grupp en lägre alkylrest som definierats ovan bunden till en syreatom.
Uttrycket "cykloalkanon" innefattar mättade cykliska kolväte- grupper innehållande 5-7 kolatomer. Specifika exempel är cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl- och adamantylgrupper.
Uttrycket "halogen" som användes häri betecknar klor, brom, fluor eller jod, varvid klor och brom föredrages.
Föreliggande uppfinning hänför sig även till ett sätt för framställning av föreningar med formeln I. Enligt föreliggande uppfinning kan föreningarna med formeln I exempelvis fram- ställas så att en aldehyd med formeln II RIO II R20 CHO X vari RI, R, och X har ovan angiven betydelse, kondenseras i en bas- eller syrakatalyserad reaktion med en förening med for- meln III ?4 III CH2-R5 med en aktiv metyl- eller metylengrupp och vari R, och Rs har ovan angiven betydelse, till föreningar med formeln Ia RIO R4 320-< C>>»-CH-C-R5 X vari R, och RS har ovan angiven betydelse och vari dubbelbind- 18 503 434 4 ningen eventuellt kan reduceras till en enkelbindning.
Föreningarna med formeln II är, förutom att vara värdefulla läkemedel enligt föreliggande uppfinning, nya värdefulla intermediat för framställning av andra värdefulla produkter enligt uppfinningen.
Föreningarna med formeln II vari X är en cyanogrupp kan fram- ställas ur motsvarande föreningar, vari X är halogen, före- trädesvis brom, genom att dessa föreningar får reagera med koppar(I)cyanid i ett polärt aprotiskt lösningsmedel, såsom pyridin, N-metylpyrrolidon eller N,N-dialkylformamid vid förhöjd temperatur (100-200°C).
Alternativt kan föreningarna med formeln II, vari X är en 5-cyanogrupp framställas genom formylering av 2,3-dihydroxi- bensonitril med hexametylentetraamin.
Föreningar med formeln II, vari X är 5-trifluormetyl kan fram- ställas utgående från 3-metoxitrifluormetylbensen med formeln XIV C830 XIV CF3 vilken förening först behandlas med butyllitium och därefter med trimetylborat och ytterligare med permyrsyra till före- ningen med formeln XV CH3O _ XV nog CF3 vilken förening formyleras med hexametylentetramin i trifluor- ättiksyra till en förening med formeln XVI 505 434 cu3o XVI HO C) CHO CF3 vilken förening, om så önskas, demetyleras med exempelvis bortribromid till föreningen med formeln XVII Ro xvI I HO CHO CF Alternativt kan föreningar med formeln I enligt föreliggande uppfinning framställas ur en keton med formeln IV nio . IV nzo Q co-caz-nó X vari Rl, R2, X har ovan angiven betydelse och R6 betecknar väte eller alkyl, genom kondensation med en aldehyd med formeln V vari R7 betecknar väte, alkyl, alkoxi eller dialkylamino till föreningar med formeln Ib R7 Ib 503 454 vari Rl, R2, X, R6 och R7 har ovan angiven betydelse.
Alternativt kan föreningar med formeln I, vari R3 innefattar en substituerad alkylgrupp framställas genom Friedel-Crafts- reaktion ur en förening med formeln VI VI vari R1 och R2 har ovan angiven betydelse, genom att man låter föreningen med foremln VI reagera i närvaro av aluminium- klorid antingen med en cyklisk syraanhydrid med formeln VII ,//"_CQ VII m /o co vari m är 1-7 eller alternativt med en dikarboxylsyraester- klorid med formeln VIII nal-(co)n-(cH2)m-con VIII vari m är O-7 och n är 0-l och R har ovan angiven betydelse och Hal är en halogenatom, till föreningar med formeln IX n 0 IX 1 7-n n2o-\íšd>-(co>n(ca2)m-con vari den aromatiska ringen kommer att substitueras med gruppen X till föreningarna med formeln Ic RIO Ic R o (Co)n(ca2)m-con 503 434 vari R, Rl, R2 och X har ovan angiven betydelse.
I föreningarna med formeln Ic kan karbonylgruppen reduceras till en metylengrupp enligt konventionella metoder (Clemmen- sen och Wolff-Kischner-reduktion) till föreningar med formeln Id RlO _ Id H20 O (C112 )n(cu2 )m-con X Föreningarna enligt föreliggande uppfinning, vari R3 betecknar en substituerad karbamidogrupp, kan framställas genom att man låter ett aktiverat bensoesyraderivat med formeln X B10 X RZO COY X vari Rl, R2 och X har ovan angiven betydelse och Y betecknar halogen eller någon annan aktiverad grupp, Omsättas med en amin med formeln XI Ra XI -m4 Rs vari R8 och R9 har ovan angivien betydelse, till föreningar med formeln Ie 10 R8 Ie vari R R2, X, R8 och R9 har ovan angiven betydelse. ll 503 454 Uppfinningen innefattar även kompositioner vari föreningarna med formeln I kan användas som det aktiva läkemedlet. Kompo- sitionerna kan innehålla föreningarna med formeln I separat eller kombinerade med vissa andra läkemedel. För behandlingen av Parkinsons sjukdom ges föreningarna med formeln I med levo- dopa, var och en för sig eller kombinerade, varvid komposi- tionen även kan innehålla perifera dopa-dekarboxylas (DDC) inhibitorer såsom karbidopa eller benserazid även om dessa ämnen inte är obligatoriska.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan ges i olika dosformer för administration på vilket som helst lämpligt enteralt eller parenteralt sätt. Dosformer såsom tabletter, piller, injektionsvätskor, etc. kan framställas enligt inom tekniken känt sätt. Man kan använda vilka som helst farma- ceutiskt godtagbara additiv, smörjmedel, fyllnadsmedel, etc. för att modifiera olika egenskaper hos dosformerna.
Katekol-O-metyltransferas (COMT) katalyserar överföringen av metylgruppen från S-adenosyl-L-metionin till ett antal före- ningar med katekolstruktur. Detta enzym är viktigt i den extraneuronala inaktiveringen av katekolaminer och läkemedel med katekolstruktur. COMT är ett av de mest viktiga enzymerna i katekolaminmetabolísmen Det är närvarande i de flesta väv- nader både i det perifera och det centrala nervsystemet. De högsta aktiviteterna finns i levern, tarmarna och njuren. COMT finns förmodligen närvarande i lösliga och membranbundna for- mer. Den exakta karaktären hos de två formerna har inte fast- ställts.
Vid Parkinsons sjukdom skadas de dopaminerga neuronerna, primärt de nigrostriatala neuronerna, och medför dopamin- brist i det cerebrala basalgangliet. Denna brist kan kompen- seras med levodopa som överföres till dopamin i det centrala 503 434 nervsystemet under inflytandet av DDC.
För närvarande kompletteras levodopabehandlingen nästan alltid med en perifer DDC-inhibitor för att inhibera alltför tidig dopaminbildning och därigenom öka den cerebrala levodopa- koncentrationen och minska de perifera sidoeffekterna av dopa- min.
Förutom DDC metaboliserar COMT levodopa och överför denna till 3-O-metyldopa (3-OMD). 3-OMD penetrerar lätt blod-hjärn-bar- riären via ett aktivt transportsystem. Det är separat terapeu- tiskt ineffektivt och skadligt när det tävlar med levodopa. 3-OMD ackumuleras i vävnaderna på grund av dess långa halve- ringstid (cirka 15 timmar) jämfört med levodopa (cirka en timme). Den höga aktiviteten hos COMT korrelerar klart med den dåliga effektiviteten av levodopa trots närvaron av perifer DDC-inhibitor.
Förutom monoaminoxidas (MAO) är COMT ett huvudenzym som del- tager i aminmetabolismen. Genom att inhibera metabolismen av endogena aminer (dopamin, noradrenalin, adrenalin) i hjärnan minskar COMT-inhibitorerna sönderdelningen av dessa förenin- gar. De kan således vara användbara för behandling av depres- sion.
Genom att effektivt inhibera perifer COMT riktar COMT-inhibi- torerna levodopans metabolism mot dekarboxylering och bildar därigenom mer dopamin, vilket är viktigt vid behandlingen av hypertension och hjärtförlamning.
Man har oväntat observerat att föreningarna enligt upp- finningen är extremt effektiva COMT-inhibitorer. De öppnar nya tidigare inte kända möjligheter för behandling av Parkinsons sjukdom. Dessutom kan de nya föreningarna även vara användbara för behandling av depression och hjärtförlamning liksom hyper- tension.
De nya COMT-inhibitorerna, som inhiberar bildningen av 3-OMD, 10 503 454 kan minska de negativa effekterna av långvarig användning av levodopa. Dessutom kan levodopadoserna reduceras. Det har visat sig att dosen av levodopa kan reduceras med hälften eller till en tredjedel av den dos som användes utan COMT- inhibitor. Eftersom dosen av levodopa är individuell är det svårt att ge någon absolut dos men dagsdoser så låga som 25- 50 mg har ansetts tillräckliga att börja med.
Ett preliminärt kliniskt test på n-butylgallat, en känd COMT- inhibitor, visar att patienter med Parkinsons sjukdom får klara fördelar av n-butylgallat. Denna studie kunde emeller- tid inte fortsätta på grund av den alltför höga toxiciteten hos n-butylgallat.
Den inhibitoriska effekten av COMT hos föreningarna enligt uppfinningen testades med användning av följande försöksför- faranden.
Bestämning av COMT-aktivitet in vitro Aktiviteten in vitro av COMT fastställdes i enzymprepara- tioner isolerade ur hjärnan och levern av Han:WIST-råttor av hankön med en vikt av cirka 100 g. Råttorna dödades med kol- dioxid och vävnaderna avlägsnades och lagrades vid -80°C tills bestämningen av enzymaktivitet skedde.
Enzympreparationerna framställdes genom homogenisering av vävnaderna i 10 mM fosfatbuffert, pH 7,4 (l:l0 vikt g/ml) som innehöll 0,5 mM ditiotreitol. Homogenatet centrifugerades 15000 x G i 20 minuter. Supernatanten omcentrifugerades 100000 x G i 60 minuter. Alla förfaranden skedde vid +4°C. Superna- tanten från den sista centrifugeringen (l00O00 x G) användes för att fastställa aktiviteten av lösligt COMT-enzym.
Bestämning av IC50 skedde genom mätning av COMT-aktiviteten i flera läkemedelskoncentrationer av reaktionsblandningen som innehöll enzympreparationen, 0,4 mM dihydroxibensoesyra (sub- strat), 5 mM magnesiumklorid, 0,2 mM S-adenosyl-L-metionin och COMT-inhibitor i 0,l M fosfatbuffert, pH 7,4. Ingen COMT-inhi- 11 503 434 bitor sattes till kontrollen. Blandningen inkuberades i 30 minuter vid 37°C varefter reaktionen stannades med perklorsyra och de utfällda proteinerna avlägsnades genom centrifugering (4000 x G i 10 minuter). Enzymaktiviteten mättes genom att man fastställde koncentrationen av 3-metoxi-4-hydroxibensoesyra bildad ur substratet av COMT (dihydroxibensoesyra) genom HPLC med användning av en elektrokemisk detektor. Kromatografi skedde genom att man injicerade 20 ul av provet i en 4,6 mm x 150 mm Spherisorb ODS-kolonn (partikelstorlek 5 um). Frak- tionsprodukterna eluerades ur kolonnen med 20 % metanol inne- hållande 0,1 M fosfat, 20 mM citronsyra och 0,15 mM EDTA, pH 3,2, i en flödeshastighet av 1,5 ml/minut. Den elektrokemiska detektorn inställdes på 0,9 V mot en Ag/AgCl-elektrod. Kon- centrationen av reaktionsprodukten, 3-metoxi-4-hydroxiben- soesyra, jämfördes med kontrollproven och proven innehållande COMT-inhibitor. IC50-värdet är den koncentration som medför en 50%-ig sänkning av COMT-aktiviteten.
Effekt på COMT-inhibitorer in vivo Han:WIST-råttor av hankön, med en vikt av 200-250 g, användes i försöket. Kontrollgruppen gavs 50 mg/kg karbidopa 30 minuter innan levodopa (50 mg/kg). Testgruppen gavs även karbidopa 50 mg/kg 30 minuter före levodopa + COMT-inhibitor. Läkamedlen administrerades oralt.
Provtagning Ungefär 0,5 ml blod togs från svansartären. Provet fick koagu- lera i is. Därefter centrifugerades provet och serum sepa- rerades. Serum lagrades vid -80°C tills koncentrationen av levodopa och dess metabolit 3-OMD fastställts.
Bestämning av levodopa och 3-OMD-serumkoncentrationer Till serum (t.ex. 100 ul) sattes samma volym 0,4 M perklor- syra, 0,l % natriumsulfat, 0,01 % EDTA, som innehöll di- hydroxibensylamin som intern standard. Proven blandades och hölls i is, varefter proteinerna avlägsnades genom Centri- fugering (4000 x G i 10 minuter) och koncentrationerna av levodopa och 3-OMD fastställdes genom HPLC med användning av 12 503 434 en elektrokemisk detektor. Föreningarna separerades i en 4,6 mm x 150 mm Ultrasphere ODS-kolonn i en eluent innehållande 4 % acetonitril, 0,1 M fosfatbuffert, 20 mM citronsyra, 0,15 mM EDTA, 2 mM oktylsulfonsyra och 0,2 % tetrahydrofolan, pH 2,8.
Flödeshastigheten var 2 ml/minut. Den elektrokemiska detek- torn inställdes på +0,8 V mot en Ag/AgCl-elektrod. Koncen- trationen av testföreningarna fastställdes genom att man jäm- förde höjden av topparna med den för den interna standarden.
Förhållandet användes för att beräkna serumkoncentrationerna av levodopa och 3-OMD i kontrollråttor och de som getts COMT- inhibitor.
Resultat De bästa COMT-inhibitorerna enligt uppfinningen var mer än 1000 gånger mer potenta in vitro än den mest kända referens- föreningen U-0521 (tabell I). Även de oralt administrerade COMT-inhibitorerna användes för att inhibera bildningen av serum 3-OMD signifikant mer än U-0521 (tabell II). Referens- föreningen U-0521 penetrerade ytterligare blod-hjärn-barriä- ren och inhiberade tyrosinhydroxylasaktiviteten och blocke- rade därigenom biosyntesen av vitalt viktiga katekolaminer. I kontrast därtill är föreningarna enligt uppfinningen COMT- specifikä och penetrerar inte signifikant blod-hjärn-barriä- fen.
Resultat in vitro Tabell I R10 X Exempel Rl R2 X R3 COMT-inhibering i hjärnvävnad förening C52)P (IC50 (HM) 54 H H 5-N02 OH 3 Ca H H OH 0 N02 9 H H 5-No OCH 3 5 2 cn-ca c u ocu3 0 ocas B 503 434 Exempel 31 R2 X R3 o 4 H H 5-N02 cH-H - fi-CH3 12 CH3 ///CN 3 H H 5-N02 CH-C\\\ 20 cm 9% 21 H H 5-N02 cH¿cH2cH2cH2coN-cH2c=cH 20 22 H H 5-Nøz cH2cH2cH2cH2coNH-<âš3> 27 //CH3 20 H H S-No cH ca cH cH coNH-CH 33 2 2 2 2 2 \\ CH3 18 H H S-N02 cH2cH2cH2cH2cooH 90 47 H H 5-cl co~H-<šš3>' 4oo 57 CH3CO CH3CO Ö-NOZ CO-NÖ* (ICO 750 ,cH3 u-os21 H H s-H cocH” \\ 6000 C33 14 503 454 Tabell II In vivo-resultat Oral dos Förening 3-OMD-koncentration % av kontroll l timma 5 timmar 30 mg/kg exempel 3 - 96 - 89 30 mg/kg exempel 4 - 84 - 49 30 mg/kg exempel 9 - 63 - 26 30 mg/kg exempel 5 - 58 - 34 100 mg/kg exempel 18 - 86 - 41 lOO mg/kg U-0521 - 34 - 14 Resultaten indikerar att föreningarna enligt uppfinningen är till och med mer än lO00 gånger mer potenta in vitro (tabell I) än referensföreningen (U-0521). De oralt administrerade nya föreningarna inhiberar COMT även in vivo signifikant bättre än referensföreningen, vilket reflekteras som sänkt serum 3-OMD- koncentration (tabell II). Referensföreningen U-0521 penetre- rar även blod-hjärn-barriären och inhiberar icke-specifikt tyrosinhydroxylas som är essentiell för biosyntesen av kate- kolaminer.
Fig. l visar 3-OMD-serumkoncentrationerna för den nya före- ningen (t.ex. enligt exempel 3) och för kontrollföreningen, som inte innehåller COMT-inhibitor. Det experimentella möns- tret är samma som det för in vivo-försöken ovan. Pig. 2 visar levodopa-serumkoncentrationerna efter samma behandlingar.
Dessa siffror visar att föreningarna enligt uppfinningen ökar biotillgängligheten av levodopa och minskar nivån av skadlig metabolit 3-OMD. Förändringen observerad i serum reflekteras i hjärnkoncentrationerna av 3-OMD och levodopa.
Specificitet för COMT-inhibering De nya föreningarna är specifika COMT-inhibitorer och inte inhibitorer för andra essentiella enzym. Detta visades i in vitro-experiment som genomfördes som beskrivits ovan. 15 503 454 IC50 (nM) Förening com' TH nan noc uno-A »mo-a Exempel 6 6 21.000 )50.000 >50.000 >50.000 >50.000 Exempel 4 12 so.ooo >so.oon >so.ooo >so.ooo >so.ooo Exempel 3 zo z1.ooo >so.ooo >so.øoo >so.ooo >5o.ooo . _ oo so.ooo >so.ooo >šo.ooo U_052l sooo 24 ooo >so o > TH = tyrosinhydroxylas, DBH = dopamin-ß-hydroxylas MAO-A och -B = monoaminoxidas-A och -B.
COMT-inhibitorerna enligt uppfinningen är extremt specifika.
De inhiberar COMT effektivt vid låga koncentrationer under det att inhiberingen av andra enzymer involverade i metabolismen av katekolaminer erfordrar en 1000-10000 gånger högre koncen- tration. Skillnaden mellan inhiberingen av TH och COMT i refe- rensföreningen U-0521 är endast fyrfaldig.
IC50 är den koncentration som inhiberar 50 % av enzymaktivi- teten.
Toxicitet De nya COMT-inhibitorerna är icke-toxiska. 16 503 434 Exempel l 3-nitro-5-/2-(4-pyridyl)vinyl/-katekol En lösning innehållande 2,0 g (0,0ll mol) 3,4-dihydroxi-5- nitrobensaldehyd och 2,23 g (0,024 mol) 4-pikolin i 9,0 ml ättiksyraanhydrid återloppskokades i en timme. Ungefär l5 ml isopropanol tillsattes därefter och lösningen kyldes till 0°C, varpå diacetylderivatet av den önskade produkten kristalli- serades. Efter filtrering suspenderades produkten i 100 ml 0,5N saltsyra och återloppskokades i 1,5 timmar. Efter kylning filtrerades fällningen, tvättades med vatten och aceton och torkades. Utbyte 1,89 g (67 %), smältpunkt över 350°C.
Exempel 2 3-nitro-5-/2-(4-kinolyl)vinyl/-katekol Samma förfarande som beskrivits i exempel l upprepades med användning av 2,0 g (0,0ll mol) 3,4-dihydroxi-5-nitrobensalde- hyd och 3,44 g (0,024 mol) 4-kinaldin. Utbyte 1,7 g (50 %), smältpunkt 250°C (sönderdelning).
Exemneli _, __. _u/w_. 3,0 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensaldehyd och 3,0 g malondinitril i 10 ml absolut etanol àterloppskokades i 6 timmar. Vatten sattes till reaktionsblandningen. Blandningen surgjordes med saltsyra och extraherades med metylenklorid. Metylenklorid- extraktet tvättades med vatten och lösningsmedlet indunstades i vakuum. Produkten kristalliserades ur metanol-vatten, utbyte 1,9 g (50 %), smältpunkt 205-209°C. 17 503 434 Exempel 4 4-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-3-metylbut-3-en-2-on En lösning innehållande 0,5 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensalde- hyd i 2,0 ml butanon mättades med gasformigt klorväte. Efter att få stå över natten tillsattes eter till lösningen och filtrerades. Produkten kristalliserades ur isopropanol, utbyte 0,2 g (30 %), smältpunkt 139-l4l°C.
Exempel 5 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrobensyliden)-2,4-pentandion En lösning innehållande 1,83 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensalde- hyd och 1,00 g 2,4-pentandion i 10 ml tetrahydrofuran mättades med gasformigt klorväte. Efter att fått stå över natten vid 5°C filtrerades produkten och tvättades med eter. Utbyte 1,2 g (50 %), smältpunkt 175-l78°C.
Exempel Ö 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-en-l-on En lösning innehållande 0,55 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensalde- hyd och 0,36 g acetofenon i 10 ml metanol mättades med gas- formigt klorväte. Efter att ha fått stå över natten vid 5°C filtrerades produkten och tvättades med metanol. Utbyte 0,55 g (68 %), smältpunkt 192-l95°C.
Exempel 7 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-l-(4-metoxifenyl)-prop-2-en-1-on Förfarandet beskrivet i exempel 6 upprepades med användning av 1,8 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensaldehyd och 1,5 g 4'-metoxiace- tofenon i 20 ml tetrahydrofuran. Utbyte 1,88 g (60 %), smält- punkt 222-228°C.
Exempel 8 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-1-(3,4-dimetoxifenyl)-prop-2- en-1-on Förfarandet beskrivet i exempel 6 upprepades med användning av 1,8 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensaldehyd och 1,8 g 3',4'-di- metoxiacetofenon i 20 ml metanol. Utbyte 1,7 g (50 %), smält- punkt 206-208°C. 503 434 18 Exempel 9 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-l-(3,4,5-trimetoxifenyl)-prop- 2-en-l-on Förfarandet beskrivet i exempelö upprepades med användning av 0,55 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensaldehyd och 0,63 g 3',4',5'- trimetoxiacetofenon. Utbyte 0,50 g (44 %), smältpunkt 213- 2l6°C.
Exempel '10 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-l-(2-hydroxifenyl)-prop-2-en- l-on Förfarandet beskrivet i exempel 6 upprepades med användning av 1,0 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensaldehyd och 0,74 g 2'-hydroxi- acetofenon. Utbyte 0,2 g (12 %), smältpunkt 231-234°C.
Exempel 11 3-(3,4-diacetoxi-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-en-l-on En lösning innehållande 1,0 g av den i exempel 6 erhållna pro- dukten i 5,0 ml ättiksyraanhydrid återloppskokades i 2 timmar.
Efter kylning filtrerades produkten och tvättades med eter.
Utbyte 0,73 g (68 %), smältpunkt 183-l85°C.
Exempel 12 3-(3,4-dibensoyloxi-5-nitrofenyl)-1-fenylpro-2-en-l-on 1,0 g av produkten erhållen i exempel 6 och 2,0 ml bensoyl- klorid upplöstes i 5 ml tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranen avdestillerades långtgående och resten återloppskokades i 2 timmar. Efter kylning tillsattes eter till blandningen och produkten filtrerades och sönderdelades med etylmetylketon.
Utbyte 0,50 g (29 %), smältpunkt 206-2l0°C.
Exempel 13 3-(3-pivaloyloxi-4-hydroxi-5-nitrofenyl)-l-fenyl-prop-2-en- l-on 1,0 g av produkten erhållen i exempel 6 upplöstes i 5 ml tetrahydrofuran, 4,7 ml pivaloylklorid tillsattes och bland- ningen återloppskokades i 16 timmar. Lösningsmedlet indunsta- des i vakuum och återstoden renades på en kiselgelkolonn med användning av en toluen-ättiksyra-dioxan-blandning (l8:l:l) som eluent. Produkten kristalliserades ur eter, smältpunkt 148-l50°C. ” 505 434 Exempel 14 7-(3,4-dihydroxi-5-nitrobensyliden)-8-ketononansyra Förfarandet beskrivet i exempel 7 upprepades med användning av 1,83 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensaldehyd och 1,72 g 8-keto- nonansyra. Utbyte 1,85 g (55 %), gul viskös olja.
Exempel 15 5-(4-bensyloxi-3-metoxifenyl)-2,4-pentadiensyra Till en lösning innehållande 260 g 4-bensyloxi-3-metoxibens- aldehyd och 200 ml etylkrotonat i 1200 ml N-metylpyrrolidon sattes gradvis under omröring och kylning vid 0°C 149,6 g ka- lium-tert.-butoxid. Lösningen omrördes i 0,5 timmar varefter 200 ml 10N NaOH-lösning tillsattes och omrördes ytterligare 0,5 timmar vid 0°C. Reaktionsblandningen sattes till en bland- ning av saltsyra och is. Den halvfasta produkten avskildes och användes utan rening i nästa steg.
Exempel 16 5-(4-hydroxi-3-metoxifenyl)-pentansyra Råprodukten erhållen i exempe115 upplöstes i 500 ml N,N-di- metylformamid och 22 g 10%-igt palladium på träkol-katalysa- tor tillsattes. Blandningen hydrogenerades vid 60°C och nor- malt tryck tills den teoretiska mängden (3 mol) väte konsume- rats. Efter filtrering indunstades lösningsmedlet långtgående i vakuum och återstoden upplöstes i l liter diklormetan och tvättades med 2 liter vatten. Produkten extraherades med 1,5 liter mättad NaHCO3-lösning. Efter surgöring av vattenfasen med saltsyra extraherades produkten med 1 liter diklormetan.
Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och den halvfasta åter- stoden (180 g) användes i nästa steg.
Exempellï 5-(4-hydroxi-3-metoxi-5-nitrofenyl)-pentansyra Den ovan angivna produkten (180 g) upplöstes i l liter diklor- metan och 820 ml 1 molär HNO3-diklormetan-lösning tillsattes gradvis under omröring och kylning (0-5°C). Lösningen omrördes i ytterligare 10 minuter vid 0°C varefter vatten tillsattes.
Den organiska fasen avskildes och tvättades med vatten. Lös- ningsmedlet indunstades i vakuum och den halvfasta återstoden användes som sådan i nästa steg. 20 503 434 Exempel18 5-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-pentansyra Den ovan angivna produkten erhållen i exempel l7 upplöstes i en blandning innehållande 500 ml ättiksyra och 500 ml 48%-ig bromvätesyra och återloppskokades i 4 timmar. 1 liter mättad Naz fick stå över natten vid 5°C. Den kristalliserade produkten filtrerades och tvättades med 50 %-ig ättiksyra. Denna pro- dukt omkristalliserades ur etylacetat. Utbyte 32 g (16 %), smältpunkt 135-l38°C.
S04-lösning sattes till reaktionsblandningen och lösningen Exempel lg l-bensyl-4- 5-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)pentanoylpipera- zinhydroklorid En lösning innehållande 3,0 g av produkten erhållen i exempel 18 i 18 ml tionylklorid återloppskokades i 10 minuter. Över- skottet tionylklorid indunstades i vakuum och den bildade syrakloriden upplöstes i 20 ml diklormetan. Till denna lös- ning sattes 2,0 g l-bensylpiperazin i 20 ml diklormetan under omröring och omrördes i ytterligare 0,5 timmar. Eter sattes till reaktionsblandningen och kristallerna filtrerades. Utbyte 3,55 g (73 %), smältpunkt 85-89°C.
Exempel.2O N-isopropyl-5-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-pentanamid En lösning innehållande 0,5 g av produkten erhållen i exempel 18 i 2,5 ml tionylklorid återloppskokades i 10 minuter. Över- skottet tionylklorid indunstades i vakuum och återstoden upp- löstes i 25 ml diklormetan. Till denna lösning sattes 0,47 g isopropylamin och blandningen omrördes i en timme vid 20°C.
Diklormetanfasen tvättades med lN saltsyra och indunstades i vakuum. Återstoden kristalliserades ur toluen. Utbyte 0,44 g (75 %), smältpunkt ll3-ll5°C.
Exempel 21 N-metyl-(N-propargyl-5-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-pentanamid Förfarandet beskrivet i exempel 20 upprepades med användning av 0,5 g metylpropargylamin istället för isopropylamin. Ut- byte 0,5 g (83 %), smältpunkt 133-l35°C.
H 503 454 Exempel 22 N-(1-adamantyl)-5-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-pentanamid Förfarandet beskrivet i exempel 20 upprepades med användning av 1,5 g l-aminoadamantan istället för isopropylamin. Utbyte 0,61 g (80 %), smältpunkt 157-l60°C.
Exempel 23 Tetradecyl-5-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-pentanoat Förfarandet beskrivet i exempel2Û upprepades med användning av 1,26 g l-tetradekanol istället för isopropylamin. Reak- tionsblandningen tvättades med vatten och lösningsmedlet in- dunstades i vakuum. Utbyte 0,44 g (50 %), smältpunkt 46-47°C.
Exempel 24 Tetradecyl-5-(3,4-diacetoxi-5-nitrofenyl)-pentanoat En lösning innehållande 0,1 g av produkten erhållen i exempel 23 i 2 ml ättiksyraanhydrid âterloppskokades i 20 minuter.
Lösningsmedlet indunstades i vakuum och återstoden kristalli- serades ur petroleumeter (kokpunkt 40°C), smältpunkt 52-54°C.
Exempel 25 Tetradecyl-5-(4-hydroxi-3-pivaloyloxi-5-nitrofenyl)-pentanoat Förfarandet beskrivet i exempe1.24 upprepades med användning av 2 ml pivaloylklorid istället för ättiksyraanhydrid. Pro- dukten var en viskös olja.
Exempel 26 5-(3,4-dimetoxi-5-klorfenyl)-2,4-pentadiensyra Till en lösning innehållande 10,0 g dimetoxi-5-klorbensaldehyd och 8,3 ml etylkrotonat i 65 ml N-metylpyrrolidon sattes 6,7 g kalium-tert.-butoxid under omröring. Lösningen omrördes i ytterligare 0,5 timmar vid 20°C och lösningen hälldes därefter på en blandning av is och saltsyra och extraherades med eter.
Eterextraktet tvättades med vatten och extraherades därefter med NaHCO3-lösning. Vattenfasen surgjordes med saltsyra och den halvfasta produkten avskildes och tvättades med vatten.
Utbyte 7,3 g (55 %). 22 503 434 Exempel 27 5-(3,5-dimetoxi-5-klorfenyl)-pentansyra En lösning innehållande 6,2 g av den ovan i exempel 26 erhåll- na produkten upplöstes i en blandning av 30 ml ättiksyra och 3 ml koncentrerad saltsyra. Palladium på träkol-katalysator (10 % Pd) tillsattes och blandningen hydrogenerades vid normal- tryck och rumstemperatur. Efter filtrering indunstades lös- ningsmedlen i vakuum. Utbyte 3,2 g (55 %), en ViSkÖS Olja- Exempel 23 5-(3,4-dihydroxi-5-klorfenyl)-pentansyra En lösning innehållande 3,2 g av den ovan angivna produkten i 8 ml ättiksyra och 10 ml 48%-ig bromvätesyra återloppskokades i 3 timmar. En mättad lösning av Na2SO4 i vatten sattes till reaktionsblandningen. Den kristalliserade produkten filtrera- des, tvättades med vatten och omkristalliserades ur toluen, smältpunkt 99-l0l°C.
Exempel 29 5-(3,4-dimetoxi-6-klorfenyl)-2,3-pentadiensyra Till en lösning innehållande 10,0 g 3,4-dimetoxi-6-klorbens- aldehyd och 8 ml etylkrotonat i 60 ml N-metylpyrrolidon sattes 6,0 g kalium-tert.-butoxid under omröring. Lösningen omrör- des i ytterligare 0,5 timmar vid 20°C och hälldes därefter på en blandning av is och saltsyra. Lösningen extraherades med eter. Eterlösningen tvättades med vatten och extraherades med 2,5N NaOH-lösning. Vattenfasen surgjordes med saltsyra och den halvfasta produkten avskildes. Utbyte l0,8 g (81 %).
Exempel 30 5-(3,4-dihydroxi-6-klorfenyl)-2,4-pentadiensyra Till en lösning innehållande 0,54 g av produkten erhållen i exempel 29 i 6 ml diklormetan sattes 6 ml l-molär bortribro- mid-diklormetanlösning och omrördes i 24 timmar vid 20°C. Lös- ningsmedlet indunstades i vakuum och 2N saltsyra sattes till återstoden. Produkten filtrerades och tvättades med vatten.
Omkristallisation ur isopropanol-vatten gav 0,22 g (46 %) av den önskade produkten, smältpunkt 203-206°C. 23 503 454 Exempel 31 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-l-(4-metylfenyl)-prop-2-en-l-on Till en lösning innehållande 5,49 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobens- aldehyd och 5,37 g 4'-metylacetofenon i 50 ml tetrahydrofuran sattes en katalytisk mängd gasformigt klorväte och återlopps- kokades i 4,5 timmar. Lösningsmedlet indunstades i vakuum och återstoden kristalliserades ur eter-petroleumeter, utbyte 1,85 g (21 %), smältpunkt 184-l86°C.
Exempel 32 5-(3,4-dimetoxifenyl)-5-ketopentansyra En lösning innehållande 36 g veratrol och 30 g glutarsyraan- hydrid i 120 ml nitrobensen sattes gradvis under omröring och kylning till 0°C till en blandning av 72 g vattenfri alumi- niumklorid och 240 ml nitrobensen. Blandningen omrördes i en timme vid 0°C och därefter i 18 timmar vid 20°C. Is och salt- syra sattes till reaktionsblandningen. Nitrobensenskiktet av- skildes och till detta sattes etylacetat, varpå produkten kri- stalliserades. Efter filtrering tvättades kristallerna med etylacetat. Utbyte 42,3 g (64 %).
Exempel 33 5-(3,4-dimetoxifenyl)pentansyra En blandning innehållande 37,6 g av produkten erhållen i exempel 32 och 64 zinkspån (behandlade med en lösning av HgCl2), 55 ml toluen och 220 ml koncentrerad saltsyra åter- loppskokades i en timme. Toluenfasen avskildes och indunsta- des i vakuum. Återstoden kristalliserades ur toluen-petro- leumeter, utbyte ll,5 g (32 %).
Exempel 34 5-(3,4-dimetoxi-6-nitrofenyl)-pentansyra 15,0 g av produkten beskriven i exempel33 sattes gradvis till 75 ml salpetersyra (d=l,4l) vid 20°C. Blandningen omrördes i ytterligare 20 minuter. Is-vatten tillsattes och lösningen extraherades med diklormetan. Lösningsmedlet indunstades i vakuum och gav 14,0 g (79 %) av den önskade produkten. 24 503 434 Exempel 35 5-(3,4-dihydroxi-6-nitrofenyl)-pentansyra En lösning innehållande 42,0 g av produkten erhållen i exempel 3A i 100 ml ättiksyra och 150 ml 48%-ig bromvätesyra åter- loppskokades i 10 timmar. l liter mättad Na2SO4-lösning sattes till reaktionsblandningen och extraherades med eter. Lösnings- medlet indunstades i vakuum och återstoden kristalliserades ur etylacetat-petroleumeter. Utbyte 7,9 g (19 %), smältpunkt lll-ll4°C.
Exempel36 N-(l-adamantyl)-3,4-diacetoxi-5-nitrobensamid En lösning innehållande 0,85 g 3,4-diacetoxi-5-nitrobensoe- syra och 0,32 ml tionylklorid och en katalytisk mängd N,N- dimetylformamid i 10 ml toluen upphettades i en timme vid 80°C. Lösningsmedlet indunstades i vakuum och återstoden upp- löstes i 5 ml diklormetan och sattes till en blandning inne- hållande 0,56 g l-aminoadamantanhydroklorid och 0,94 ml tri- etylamin i 10 ml diklormetan och omrördes i 15 minuter vid O°C och därefter 15 minuter vid 20°C. Vatten sattes till reak- tionsblandningen och diklormetanfasen avskildes. Lösningsmed- let indunstades i vakuum och gav 1,2 g av en gul viskös olja (100 %).
Exempel 37 N-(l-adamantyl)-3,4-dihydroxi-5-nitrobensamid En lösning innehållande 1,2 g av produkten erhållen i exempel 36 och en katalytisk mängd svavelsyra i 10 ml metanol åter- loppskokades i 3 timmar. 20 ml vatten tillsattes och vid kyl- ning kristalliserades 0,85 g (89,5 %) av den önskade produk- ten, smältpunkt 207-208°C.
Exempel 38 4-cyklohexylkarbonyl-l-(3,4-diacetoxi-5-nitrobensoyl)-piperi- 9.13 Förfarandet beskrivet i exempel36 upprepades med använding av 0,58 g cyklohexylkarbonylpiperdin och 0,38 ml 2,6-lutidin istället för l-aminoadamantanhydroklorid resp. trietylamin.
Utbyte 1,2 g (87 %), en viskös gul olja. 25 503 434 Exempel 39 4-cyklohexylkarbonyl-l-(3,4-dihydroxi-5-nitrobensoyl)- piperidin Förfarandet beskrivet i exempel 37 upprepades med användning av 1,2 g av produkten erhållen i exempel 45. Utbyte 0,5 g (50 %), smältpunkt 155-l65°C.
Exepel 40 N-bensyl-3,4-diacetoxi-5-nitrobensamid 0,75 g 3,4-diacetoxi-5-nitrobensoesyra överfördes till motsvarande syraklorid såsom beskrivits i exempel 36. Den löstes i 5 ml diklormetan och sattes till en lösning inne- hållande 0,27 ml bensylamin och 0,5 ml 2,6-lutidin i 7 ml di- klormetan. Utbyte 0,95 g (96 %), en viskös olja.
Exempel41 N-bensyl-3,4-dihydroxfö-nitrobensamid Förfarandet beskrivet i exempel 37 upprepades med användning av 0,95 g av produkten erhållen i exempel 40. Utbyte 0,5 g (68 %), smältpunkt 185-l89°C.
Exempel42 N-(l-adamantyl)-3,4-cyklohexylidendioxi-6-nitrobensamid 2 g 3,4-cyklohexylidendioxi-6-nitrobensoesyra överfördes till motsvarande syraklorid såsom beskrivits i exempel 36. Den sattes till en lösning innehållande 1,1 g 1-aminoadamantan och 1,1 ml trietylamin i 15 ml diklormetan. Utbyte 2,9 g (98 %), en viskös olja.
Exempel&3 N-(1-adamantyl)-3,4-dihydroxi-6-nitrobensamid En lösning innehållande 0,5 g av produkten erhållen i exempel 42 och 0,09 ml metansulfonsyra i 8 ml 98%-ig myrsyra upphetta- des i 15 minuter vid 60°C. Lösningsmedlet indunstades i vakuum och vatten sattes till återstoden. Utbyte 0,35 g (88 %), smältpunkt 250-255°C. 503 434 % Exempel 44 N-(4-morfolinoetyl)-3,4-cyklohexylidendioxi-6-nitrobensamid 2,0 g 3,4-cyklohexylidendioxi-6-nitrobensoesyra överfördes till motsvarande syraklorid såsom beskrivits i exempel 36.
Den sattes till en lösning innehållande 0,9 ml 4-(2-amino- etyl)-morfolin och 1,1 ml trietylamin i 15 ml diklormetan. utbyte 2,5 g (89 %), en viskös olja.
Exempel 45 N-(4-morfolinetyl)-3,4-dihydroxi-6-nitrobensamid-hydromesylat Förfarandet beskrivet i exempel 43 upprepades med användning av l,95 g av produkten erhållen i exempel 44- Utbyte 0,8 g (40 %), en viskös olja. lH-NMR-spektrum var i enlighet med den uppgivna strukturen.
Exempel 46 N-(1-adamantyl)-3,4-diacetoxi-5-klorbensamid 0,7 g 3,4-diacetoxi-5-klorbensoesyra överfördes till mot- svarande syraklorid och förfarandet beskrivet i exempel 36 upprepades. Utbyte 1,0 g (95 %), en viskös olja.
Exempel 47 N-(l-adamantyl)-3,4-dihydroxi-5-klorbensamid Produkten enligt exempel.46 deacetylerades såsom beskrivits i exempel37 . Utbyte 0,6 g (78 %), smältpunkt 244-247°C.
Exempel 43 N-(1-adamantyl)-3,4-cyklohexylidendioxi-6-klorbensamid 0,8 g 3,4-cyklohexylidendioxi-6-klorbensoesyra överfördes till motsvarande syraklorid och förfarandet beskrivet i exempel 36 upprepades. Utbyte 1,0 g (83 %), viskös olja.
Exempel 49 N-(l-adamantyl)-3,4-dihydroxi-6-klorbensamid 1,0 g av produkten erhållen i exempel 48 behandlades med metansulfonsyra i myrsyra såsom beskrivits i exempel 43- Utbyte 0,65 g (81 %), Smältpunkt 225-230°C. 27 503 434 Exempel 50 N-(l-adamantyl)-3,4-diacetoxi-5-cyanobensamid 0,6 g 3,4-diacetoxi-5-cyanobensoesyra överfördes till mot- svarande syraklorid och förfarandet beskrivet i exempel 36 upprepades, utbyte 0,75 g (88 %), viskös olja.
Exempel 51 N-(l-adamantyl)-3,4-dihydroxi-5-cyanobensamid 0,75 g av den ovan angivna produkten deacetylerades såsom be- skrivits i exempel 37- Utbyte 0,5 g (89 %), smältpunkt 253- 255°C.
Exempel 52 l-(3,4-cyklohexylidendioxi-6-nitrobensoyl)-4-cyklohexyl- karbonylpiperidin 0,5 g 3,4-cyklohexylidendioxi-6-nitrobensoesyra överfördes till motsvarande syraklorid såsom beskrivits i exempel 36.
Denna sattes till en lösning innehållande 0,35 g 4-cyklo- hexylkarbonylpiperidin och 0,2 g trietylamin i 30 ml di- klormetan. Utbyte 0,7 g (85 %), smältpunkt 270°C.
Exempel 53 l-(3,4-dihydroxi-6-nitrobensyl)-4-cyklohexylkarbonyl-piperidin 0,48 g av den ovan angivna produkten behandlades med metan- sulfonsyra i myrsyra såsom beskrivits i exempel 43. Utbyte 0,3 g (75 %), smältpunkt 240°C.
Exempel 54 l-(3,4-cyklohexylidendioxi-6-nitrobensoyl)-4-(l-piperidyl)- piperidin Förfarandet beskrivet i exempel 52 upprepades med användning av 0,3 g 4-(l-piperidyl)piperidin istället för 4-cyklohexyl- karbonylpiperidin. Utbyte 0,57 g (74 %), smältpunkt 200°C.
Exempel 55 Cyklohexyl-4-/l-(3,4-cyklohexylidendioxi-6-nitrobensoyl)- piperidyl/-karbinol Till en lösning innehållande 0,5 g av den i exempel 52 erhåll- na produkten och l,l ml lN NaOH i 20 ml metanol sattes 0,l g 505 434 N natriumborhydrid vid rumstemperatur. Lösningen surgjordes med ättiksyra och extraherades med diklormetan. Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och återstoden behandlades med petroleumeter. Utbyte 0,45 g (90 %), smältpunkt l55°C.
Exempel 56 l-(3,4-dihydroxi-6-nitrobensoyl)-4-(l-piperidyl)piperidin- hydromesylat 0,3 g av produkten erhållen i exempel 54 behandlades med metansulfonsyra i myrsyra såsom beskrivits i exempel 50.
Utbyte 0,26 g (84 %), smältpunkt 290°c.
Exempel 57 l-(3,4-diacetoxi-6-nitrobensoyl)-4-cyklohexylkarbonyl- piperidin 0,5 g av produkten erhållen i exempel53 upphettades i 10 ml ättiksyraanhydrid i en timme vid 40°C. Isvatten tillsattes och produkten filtrerades. Utbyte 0,5 g (87 %), smältpunkt l60-l65°C.
Exempel 58 l-(3,4-dimetoxi-6-nitrobensoyl)-4-cyklohexylkarbonylpiperidin 10,3 g 3,4-dimetoxi-6-nitrobensoesyra överfördes till motsva- rande syraklorid såsom beskrivits i exempel 36. Den sattes till en lösning innehållande 8,83 g 4-cyklohexylkarbonyl- piperidin och 4,58 g trietylamin i 300 ml diklormetan. Utbyte 16,4 9 (90 %), smältpunkt 120-l25°C.
Exempel 59 l-(3,4-dihydroxi-6-nitrobensoyl)-4-cyklohexylkarbonylpiperidin En lösning innehållande 0,81 g av den ovan angivna föreningen i l2 ml l-molär BBr3-CH2Cl2 omrördes över natten vid 20°C.
Vatten tillsattes och produkten filtrerades. Utbyte 0,5 g (67 %), smältpunkt 240°C. 29 503 434 Exempel6O 3-(3-etoxikarbonylmetylkarbamoyloxi-4-hydroxi-5-nitrofenyl)- l-fenylprop-2-en-l-on 1,5 g etylisocyanatoacetat sattes till en lösning innehållande 0,54 g av produkten erhållen i exempeló i 10 ml tetrahydro- furan och lösningen omrördes i 3 dagar vid 20°C. Lösningsmed- let indunstades under reducerat tryck och råprodukten renades på en kiselgelkolonn med användning av toluen-dioxan-ättiksyra (8:l:l) såsom elueringsmedel. Kristallisation ur aceton-petro- leumeter gav 0,13 g (17 %) av den önskade produkten, smält- punkt 155-l58°c.
Exempel 61 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-l-(2-karboxifenyl)-prop-2-en- l-on Förfarandet beskrivet i exempel 6 upprepades med användning av 1,83 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensaldehyd och 1,64 g 2'-kar- boxiacetofenon. Utbyte 0,36 g (ll %), smältpunkt 178-l80°C.
Exempel62 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-1-(4-nitrofenyl)-prop-2-en- l-on Förfarandet beskrivet i exempel 5 upprepades med användning av 1,83 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensaldehyd och 1,65 g 4'-nitro- acetofenon. Utbyte 1,25 g (38 %), smältpunkt 255-256°C.
Exempel 63 3-(3-metoxi-4-hydroxi-5-trifluormetylfenyl)-l-(3,4.5-tri- metoxifenyl)-prop-2-en-l-on Förfarandet beskrivet i exempel 5 upprepades med användning av 2,2 g 3-metoxi-4-hydroxi-5-trifluormetylbensaldehyd och 2,1 g 3',4',5'-trimetoxiacetofenon. Utbyte 2,6 g (61 %), smältpunkt 190-l92°C. 30 503 434 Exempel 64 2,5-bis-(3,4-dihydroxi-5-nitrobensyliden)-cyklopentanon Förfarandet beskrivet i exempelö upprepades med användning av 5,0 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensaldehyd och 2,0 g cyklopenta- non. Utbyte 4,4 g (78 %), smältpunkt 300°C (sönderdelning).
Exempel 65 l-fenyl-3-(3-stearoyloxi-4-hydroxi-5-nitrofenyl)-prop-2-en-l-on En lösning innehållande 2,0 g av produkten erhållen i exempel 6 och 10,0 g stearoylklorid i 10 ml dioxan omrördes och upp- hettades i 18 timmar vid 90°C. Efter kylning tillsattes petro- leumeter och produkten filtrerades. Omkristallisation ur di- klormetan-petroleumeter gav 0,64 g (17 %) av den önskade pro- dukten, smältpunkt ll2-ll8°C.
Exempelóó Etyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)akrylat Förfarandet beskrivet i exempel 3upprepades med användning av l,0 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensaldehyd, 0,9 g etylcyano- acetat och 0,15 g ammoniumacetat i 10 ml etanol. Utbyte 0,87 g (57 %), smältpunkt 205-2l0°C.
Exempel 67 Metyl-3-(3,4-dihydroxi-5-nitrobensylidin)-4-ketcpentanoat En lösning innehållande 1,83 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobens- aldehyd och l,l g levulinsyra i 10 ml metanol mättades med gashaltigt klorväte. Blandningen återloppskokades i 20 tim- mar varefter vatten tillsattes och lösningen extraherades med eter. Lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck och återstoden kristalliserades ur eter-petroleumeter. Utbyte 0,54 g (20 %), smältpunkt 142-l50°C.
Exempel 68 3,4-dihydroxi-5-nitrobensylmalonitril l,5 g natriumborhydrid sattes till en suspension innehållan- de 3,7 g av den i exempel 3 erhållna produkten i 10 ml vatten vid rumstemperatur. Lösningen omrördes i ytterligare 2 timmar, surgjordes med saltsyra och extraherades med eter.
Lösningsmedlet indunstades i vakuum och återstoden kristal- liserades ur metanol-isopropanol. Utbyte l,l g (30 %), smältpunkt 2ll-2l5°C. 31 503 434 Exempel 69 Etyl-3,4-dihydroxi-5-nitrobensylcyanoacetat Förfarandet beskrivet i exempel68 upprepades med användning av 2,78 g av den i exempel 81 erhållna produkten. Utbyte 0,98 g (35 %), gul viskös olja.
Exempel 70 l-fenyl-3-(3-metoxi-4-hydroxi-5-trifluormetylfenyl)prop-2-en-l- on Förfarandet beskrivet i exempel 6 upprepades med användning av 1,7 g 3-metoxi-4-hydroxi-5-trifluormetylbensaldehyd och 1,0 g acetofenon. Utbyte 1,1 g (45 %), smältpunkt 166-l68°C.
Exempel 7L l-fenyl-3-(3,4-dihydroxi-5-trifluormetylfenyl)-prop-2-en-l-on Till en lösning innehållande 0,32 g av den ovan i exempel 70 erhållna produkten i 10 ml diklormetan sattes 3 ml l-molär BBr3-CH2Cl2. Blandningen omrördes i 20 minuter vid rumstem- peratur, surgjordes med 10 ml 2N saltsyra och extraherades med diklormetan. Lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck och återstoden kristalliserades ur aceton-diklormetan. Utbyte 0,07 g (23 %), smältpunkt 196-20l°C.
Exempel 72 3-(3,4-dihydroxi-5-trifluormetylfenyl)-l-fenylpro-2-en-l-on Förfarandet beskrivet i exempel 6 upprepades med användning av 2,06 g 3,4-dihydroxi-5-trifluormetylbensaldehyd och 1,20 g acetofenon. Utbyte 2,19 g (71 %), smältpunkt 196-2l0°C.
Exempel 73 2-cyano-3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-akrylamid En lösning innehållande 1,3 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobens- 503 434 32 aldehyd, 0,73 g cyanoacetamid och en katalytisk mängd pipe- ridinacetat i 40 ml torr etanol återloppskokades över natten.
Lösningsmedlet indunstades i vakuum och återstoden kristal- liserades ur vatten-DMF. Utbyte 0,84 g (48 %), smältpunkt 296-298°C.
" Exempel74 N,N-dimetyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-akrylamid En lösning innehållande 1,83 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobens- aldehyd, 1,2 g N,N-dimetylcyanoacetamid och en katalytisk mängd piperidinacetat i 40 ml torr etanol återloppskokades över natten. Utbyte 1,1 g (40 %), smältpunkt 183-l85°C.
Exempel 75.
N,N-dietyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-akrylamid Förfarandet beskrivet i exempel 74 upprepades med användning av 1,83 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensaldehyd och 1,5 g N,N-di- etylcyanoacetamid. Utbyte 2,23 g (73 %), smältpunkt 153- l56°C.
Exempel 76 N-isopropyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-akrylamid Förfarandet beskrivet i exempel Z4 upprepades med användning av 1,83 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensaldehyd och 1,3 g N-iso- propylcyanoacetamíd. Utbyte 1,46 g (50 %), smältpunkt 243- 245°C.
ExempelZ7“_ N'-metyl-N"-/2-cyano-3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-akryl/- piperazin Förfarandet beskrivet i exempel 74 upprepades med användning av 1,83 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensaldehyd och 1,7 g N'-metyl- N"-cyanoacetylpiperazin. Utbyte 2,16 g (65 %), smältpunkt 265°C (sönderdelning).
Exempel 78 43-(3,4-dihydroxi-5-trifluormetylbensyliden)-2,4-pentandion Förfarandet beskrivet i exempel 5 upprepades med användning av 33 503 434 2,06 g 3,4-dihydroxi-5-trifluormetyl-bensaldehyd och 1,00 g 2,4-pentandion. Utbyte 1,39 g (45 %), smältpunkt 198-205°C.
Exempel 79 3,4-dihydroxi-5-nitrobensylalkohol Till en lösning innehållande 6,0 g natriumborhydrid I 50 ml vatten sattes gradvis 9,15 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensaldehyd under omröring vid rumstemperatur. Blandningen omrördes i ytterligare en timme varefter den surgjordes med saltsyra.
Lösningen filtrerades för avlägsning av tjärartade orenheter och extraherades 4 gånger med eter. Eterextraktet torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och koncentrerades till en volym på ungefär 100 ml.
Den kristallina fasta substansen filtrerades. Utbyte 6,0 g (65 %), smältpunkt l00°C (sönderdelning).
Exempel 8Û 3,4-dihydroxi-5-nitrobensyl-2-metoxietyleter En lösning av 1,0 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensylalkohol i 5,0 ml 2-metoxietanol återloppskokades i en timme. Lösningsmedlet indunstades i vakuum och återstoden sönderdelades med isopro- panol. Utbyte 0,4 g (30 %), smältpunkt l54-l57°c.
Exempel 81 3,4-dihydroxi-5-nitrobensyltioättiksyra En lösning innehållande 1,0 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensylalko- hol i 5,0 g tioglykolsyra omrördes i 1,5 timmar vid l20°C. 25 ml vatten tillsattes och produkten filtrerades och tvättades med vatten. Utbyte 0,25 g (19 %), smältpunkt 91-93°C.
Exempel 82 2-(3,4-dihydroxi-5-nitrobensyl)pyrrol En lösning innehållande l,0 g 3,4-dihydroxi-5-nitrobensylalko- hol och 5,0 ml pyrrol i 3,0 ml dioxan upphettades i 5 timmar vid l00°C. Vatten tillsattes och lösningen extraherades med diklormetan. Lösningsmedlet indunstades och återstoden rena- des på en kiselgelkolonn med användning av en toluen-ättik- 503 434 “ syra-dioxan-blandning (l8:l:l) såsom elueringsmedel. Utbyte 0,42 g (33 %), smältpunkt ll5-ll8°C.
Exempel 83 N-(3-hydroxipropyl)-3,4-dihydroxi-5-nitrobensamid Förfarandet beskrivet i exemplen 50 och 51 upprepades med an- vändning av 3,4-diacetoxi-5-nitrobensoesyra och 3-aminopropan- l-ol. Utbyte 85 %, smältpunkt 160-l63°C.
Exempel 84 Neopentyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-akrylat Förfarandet beskrivet i exempel 3 upprepades med användning av 3,4-dihydroxi-5-nitrobensaldehyd och neopentylcyanoacetat.
Utbyte 67 %, smältpunkt 173-l79°C.
Exempel 85 N-(3-hydroxipropyl)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)- akrylamid Förfarandet beskrivet i exempel 74 upprepades med användning av N-(3-hydroxipropyl)-cyanoacetamid och 3,4-dihydroxi-5- nitrobensaldehyd. Utbyte 52 %, smältpunkt 223-228°C.
Exempel 86 3-(4-hydroxi-5-nitro-3-pivaloyloxibensyliden)-2,4-pentandion En blandning innehållande 2,0 g av produkten erhållen enligt exempel 5 i 5 ml pivaloylklorid upphettades i 4 timmar vid l0O°C. Överskottet pivaloylklorid indunstades under reducerat tryck och eter sattes till återstoden. Produkten filtrerades och tvättades med eter. Utbyte 1,41 g (58 %), smältpunkt 143- l45°C.

Claims (26)

35' 503 434 PATENTKRAV
1. Farmakologiskt aktiva katekolderivat med formeln I vari R1 och Rz, oberoende av varandra, betecknar väte, lägre alkylkarbonyl, fenylkarbonyl eller lägre alkylkarbamoyl, X betecknar elektronegativa substituenter, sàsom halogen, nitro, cyano, trifluormetyl eller aldehyd,Ig betecknar en grupp utvald bland *34 ïfl -CH=C-R5 _eller -CH2-CH-R5 vari R, betecknar väte, lägre alkyl, cyano eller lägre alkyl- karbonyl och R5 betecknar cyano, lägre alkoxikarbonyl, lägre alkylkarbonyl, lägre karboxialkenyl, karbamoyl, eventuellt substituerad med 1 till 2 lägre alkyl eller hydroxialkyl; fenylkarbonyl, eventuellt substituerad med 1 till 3 lägre alkoxi, lägre alkyl, hydroxi, karboxi eller nitro; pyridyl; kinolyl, förutsatt att R4 inte är väte när X är halogen och Rs är alkylkarbonyl; lägre alkyl-piperazinylkarbonyl eller R4 och R5 bildar tillsammans en 5- till 7-ledad cykloalkanonring, som är substituerad med en nitrokatekolgrupp eller Ra betecknar -(CH2),-COR vari m är 4 och R betecknar hydroxi, CH-alkoxi, amino, som eventuellt är substituerad med lägre alkyl, lägre alkynyl eller adamantyl; eller piperazinyl, som är substituerad med en fenyl-lägre alkylgrupp; -CON RQ 503 434 Je vari Ra och R9, oberoende av varandra, betecknar väte, adaman- tyl, lägre hydroxialkyl; lägre alkyl substituerad med morfoli- nyl eller fenyl, förutsatt att RB och R9 inte båda är väte eller Ra och R9 bildar tillsammans en piperidylgrupp, som eventuellt är substituerad med cyklohexylkarbonyl, med undan- tag av 3-(3-klor-4,5-dihydroxifenyl)-1-(2,4-dihydroxifenyl)-2- propen-l-on, 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-2-propensyra- butylester och 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-2-propensyra- metylester.
2. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att R3 är *f4 -CH=C"R5 vari R, betecknar cyano eller lägre alkylkarbonyl och Rs be- tecknar lägre alkylkarbonyl eller karbamoyl, eventuellt sub- stituerad med l till 2 lägre alkyl eller hydroxialkyl.
3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen är 3,4-hydroxi-5-nitro-w,w-dicyanostyren.
4. Förening enligt patentkravet l, R ä n n e t e c k n a d av att föreningen är 4-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-3-metylbut-3-en- 2-on.
5. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen är 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-l-(3,4-5- trimetoxifenyl)-prop-2-en-l-on,
6. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen är 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-l-fenylprop-2- en-l-on.
7. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen är N-metyl-N-propargyl-5-(3,4-dihydroxi-5- nitrofenyl)-pentansyraamid. 37 503 454
8. - Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen är 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrobensyliden)-2,4- pentandion.
9. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen är _2-cyano-3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)- akrylamid.
10. , Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen är N,N-dimetyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxi-5- nitrofenyl)-akrylamid.
11. , Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att föreningenåh?N,N-dietyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofe- nyl)-akrylamid.
12. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen är N-isopropyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxi-5- nitrofenyl)-akrylamid.
13. _ Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e C k n a d av att föreningen är neopentyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofe- nyl)-akrylat.
14. _ Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen är N-(3-hydroxipropyl)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxi-5- nitrofenyl)-akrylamid.
15. _ Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen är N-(l-adamantyl)-5-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)- pentansyraamid.
16. _ Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen åh: N-isopropyl-5-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)- pentansyraamid.
17. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen är 5-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-pentansyra. 503 434 33
18. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av av att föreningen är 2,5-bis-(3,4-dihydroxi-5-nitrobensyli- den)-cyklopentanon.
19. Sätt för framställning av nya farmakologiskt aktiva kate- koldrivat med formeln: vari RI och R2, oberoende av varandra, betecknar väte, lägre alkylkarbonyl, fenylkarbonyl eller lägre alkylkarbamoyl, X betecknar elektronegativa substituenter, såsom halogen, nitro, cyano, trifluormetyl eller aldehyd,!g betecknar en grupp utvald bland R R 14 14 -CH=C-R5 eller -CH2-CH-R5 vari R4 betecknar väte, lägre alkyl, cyano eller lägre alkyl- karbonyl och Rs betecknar cyano, lägre alkoxikarbonyl, lägre alkylkarbonyl, lägre karboxialkenyl, karbamoyl, eventuellt substituerad med l till 2 lägre alkyl eller hydroxialkyl; fenylkarbonyl, eventuellt substituerad med l till 3 lägre alkoxi, lägre alkyl, hydroxi, karboxi eller nitro; pyridyl; kinolyl, förutsatt att R, inte är väte när X är halogen och RS är alkylkarbonyl; lägre alkyl-piperazinylkarbonyl eller R4 och Rs bildar tillsammans en S- till 7-ledad cykloalkanonring, som är substituerad med en nitrokatekolgrupp eller R, betecknar -(CHZL-COR vari m är 4 och R betecknar hydroxi, Cu-alkoxi, amino, som eventuellt är substituerad med lägre alkyl, lägre alkynyl eller adamantyl; eller piperazinyl, som är substituerad med en f* -CON RQ fenyl-lägre alkylgrupp: *W 503 454 vari Ra och RQ, oberoende av varandra, betecknar väte, adaman- tyl, lägre hydroxialkyl; lägre alkyl substituerad med morfoli- nyl eller fenyl, förutsatt att Re och R9 inte båda är väte eller Rs och R9 bildar tillsammans en piperidylgrupp, som eventuellt är substituerad med cyklohexylkarbonyl, med undan- tag av 3-(3-klor-4,5-dihydroxifenyl)-1-(2,4-dihydroxifenyl)-2- propen-1-on, 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-2-propensyra- butylester och 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-2-propensyra- metylester, k ä n n e t e c k n a t av att metoden innefattar en syra- eller baskatalyserad kondensationsreaktion av en förening med formeln II II R 0 CHO vari R1, R2 och X har ovan angiven betydelse, med en förening med formeln III n 14 In CH2-RS med en aktiv metyl- eller metylengrupp och vari R4 och R5 har ovan angiven betydelse, till föreningar med formeln Ia RIO R* Ia I 320 (D CH=C-Rs vari substituenterna har ovan angiven betydelse, och vari dubbelbindningen eventuellt kan reduceras till en enkelbindning; 503 454 90 eller en keton med formeln IV RlO IV RZO CO-CHZ-Ró vari Rl, R2 och X har ovan angiven betydelse och R6 är väte eller alkyl, kondenseras med en aldehyd med formeln V OHC <3 vari R7 betecknar väte, alkyl, alkoxi eller dialkylamino till föreningar med formeln Ib R 0 :IQG R., Ib vari Rl, R2, X, R6 och R7 har ovan angiven betydelse; eller att en förening med formeln VI VI vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, får reagera med en cyklisk syraanhydrid med formeln VII e, 503 434 CO\ v: I ( CHZ )m /o co vari m är l-7 eller med en dikarboxylsyraesterklorid med formeln VIII Hål-(CO)n"(CH2)mCOR VIII vari n är 0-7 och m är O-l och R har ovan angiven betydelse och Hal är en halogenatom, till föreningar med formeln IX Rlo azo@(co)n(cnz)mcon Ix vari den aromatiska ringen substitueras med gruppen X till föreningar med formeln Ic RlÛ IC 1120 G X vilken förening kan reduceras till föreningar med formeln Id RIO Id 0 (CH2)n(CH_-¿)m-con eller att man låter en förening med formeln X RIO __ X X 505 434 *i vari R1 och R2 har ovan angiven betydelse och Y betecknar halogen eller en annan aktiverad grupp, reagera med en amin med formeln XI R x°1 vari R8 och R9 har ovan angiven betydelse, till föreningar med formeln Ie Rzo- O coN\ I RQ X vari Rl, R2, X, R8 och R9 har ovan angiven betydelse; eller att föreningen med formeln II RO II vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse och X betecknar en halogenatom, får reagera med koppar(I)cyanid i ett polärt, aprotiskt lösningsmedel vid förhöjd temperatur eller att man eventuellt formylerar 2,3-dihydroxibensonitril med hexametylen- tetraamin till föreningar med formeln II, vari X betecknar en cyanogrupp; I eller att man làter en förening med formeln XIV CHBO XIV O CF i tur och ordning reagera med butyllitium, trimetylborat och CD CN Jä 01 in 73 5 peroximyrsyra till föreningen med formeln XV CH XV vilken förening kan formyleras med hexametylentetraamin i fluorättiksyra till en förening med formeln XVI CH3O H0 CHO CF vilken förening kan demetyleras till föreningen med formeln XVII H0 XVII \ Ho O cHo CF
20. , Sätt enligt patentkravet 19, k ä n n e t e c k n a t av att föreningarna med formeln VI och formeln VIII får reagera i närvaro av aluminiumklorid.
21. Sätt enligt patentkravet 19.k ä n n e t e c k n a t av att föreningen med formeln Ic reduceras till en förening med formeln Id genom Clemmensen- eller Wolff-Kischner-reduktion_
22. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller farmaceutiskt godtagbara fyllnadsmedel och som aktiv komponent en förening med formeln I vari RI och R2, oberoende av varandra, betecknar väte, lägre alkylkarbonyl, fenylkarbonyl eller lägre alkylkarbamoyl, X betecknar elektronegativa substituenter, såsom halogen, nitro, cyano, trifluormetyl eller aldehyd, R,betecknar en grupp utvald bland R4 R4 -CH=¿-R5 eller -CH2-åfl-R5 vari R, betecknar väte, lägre alkyl, cyano eller lägre alkyl- karbonyl och Rs betecknar cyano, lägre alkoxikarbonyl, lägre alkylkarbonyl, lägre karboxialkenyl, karbamoyl, eventuellt substituerad med 1 till 2 lägre alkyl eller hydroxialkyl; fenylkarbonyl, eventuellt substituerad med 1 till 3 lägre alkoxi, lägre alkyl, hydroxi, karboxi eller nitro; pyridyl; kinolyl, förutsatt att R, inte är väte när X är halogen och Rs är alkylkarbonyl, lägre alkyl-piperazinylkarbonyl eller R, och Rs bildar tillsammans en 5- till 7-ledad cykloalkanonring, som är substituerad med en nitrokatekolgrupp eller R3 betecknar -(CHZL-COR vari m är 4 och R betecknar hydroxi, Cu-alkoxi, amino, som eventuellt är substituerad med lägre alkyl, lägre alkynyl eller adamantyl; eller piperazinyl, som är substituerad med en f* -CON Rs fenyl-lägre alkylgrupp: ær 503 454 vari Re och RQ, oberoende av varandra, betecknar väte, adaman- tyl, lägre hydroxialkyl; lägre alkyl substituerad med morfoli- nyl eller fenyl, förutsatt att Ra och R, inte bàda är väte eller RB och R9 bildar tillsammans en piperidylgrupp, som eventuellt är substituerad med cyklohexylkarbonyl, med undan- tag av 3-(3-klor-4,5-dihydroxifenyl)-1-(2,4-dihydroxifenyl)-2- propen-1-on, 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-2-propensyra- butylester och 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-2-propensyra- metylester.
23. Komposition i farmaceutiskt godtagbar form innefattande föreningen enligt patentkravet 1, (-)-3-(3,4-dihydroxifenyl)- L-alanin, och eventuellt en periferisk dekarboxylasinhibitor.
24. Komposition enligt patentkravet 23, k ä n n e t e c k - n a d av att den periferiska dekarboxylasinhibitorn är karbi- dopa, dvs. (-)-L-alfa-hydrazino-3,4-dihydroxi-alfa-metylhydro- kanelsyra-monohydrat.
25. Komposition enligt patentkravet 23, k ä n n e t e c k - n a d av att den periferiska dekarboxylasinhibitorn är ben- serazid, dvs. DL-serin 2-[(2,3,4-trihydroxifenyl)metyl]-hydra- zid.
26. Användning av en förening med formeln I vari R1 och R2, oberoende av varandra, betecknar väte, lägre alkylkarbonyl, fenylkarbonyl eller lägre alkylkarbamoyl, X betecknar elektronegativa substituenter, såsom halogen, nitro, cyano, trifluormetyl eller aldehyd,Ig betecknar en grupp utvald bland 1f4 'f4 -CH=C-R5 eller -CH2-CH-R5 503 434 “#2 vari R, betecknar väte, lägre alkyl, cyano eller lägre alkyl- karbonyl och Rs betecknar cyano, lägre alkoxikarbonyl, lägre alkylkarbonyl, lägre karboxialkenyl, karbamoyl, eventuellt substituerad med 1 till 2 lägre alkyl eller hydroxialkyl; fenylkarbonyl, eventuellt substituerad med 1 till 3 lägre alkoxi, lägre alkyl, hydroxi, karboxi eller nitro; pyridyl; kinolyl, eller lägre alkyl-piperazinylkarbonyl eller R4 och Rs bildar tillsammans en 5- till 7-ledad cykloalkanonring, som är substituerad med en nitrokatekolgrupp eller R, betecknar -(CH2)m-COR vari m är 4 och R betecknar hydroxi, Cu-alkoxi, amino, som eventuellt är substituerad med lägre alkyl, lägre alkynyl eller adamantyl; eller piperazinyl, som är substituerad med en fenyl-lägre alkylgrupp: -CON H9 vari RB och R9, oberoende av varandra, betecknar väte, adaman- tyl, lägre hydroxialkyl; lägre alkyl substituerad med morfoli- nyl eller fenyl, förutsatt att Re och RQ inte båda är väte eller Ra och R9 bildar tillsammans en piperidylgrupp, som eventuellt är substituerad med cyklohexylkarbonyl, med undan- tag av 3-(3-klor-4,5-dihydroxifenyl)-1-(2,4-dihydroxifenyl)-2- propen-1-on, 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-2-propensyra- butylester och 3-(3,4-dihydroxi-5-nitrofenyl)-2-propensyra- metylester; för framställning av ett läkemedel för behandling av Parkinsons sjukdom och depressioner.
SE8704751A 1986-11-28 1987-11-27 Nya farmakologiskt aktiva katekolderivat, förfaranden för deras framställning, kompositioner innehållande dessa samt användning av dessa för framställning av läkemedel SE503434C2 (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI864875A FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
GB878712437A GB8712437D0 (en) 1986-11-28 1987-05-27 Pharmacologically active compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8704751D0 SE8704751D0 (sv) 1987-11-27
SE8704751L SE8704751L (sv) 1988-05-29
SE503434C2 true SE503434C2 (sv) 1996-06-17

Family

ID=26158050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8704751A SE503434C2 (sv) 1986-11-28 1987-11-27 Nya farmakologiskt aktiva katekolderivat, förfaranden för deras framställning, kompositioner innehållande dessa samt användning av dessa för framställning av läkemedel

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4963590A (sv)
JP (2) JPH085781B2 (sv)
CN (1) CN1040062C (sv)
AR (1) AR243491A1 (sv)
AT (1) AT401053B (sv)
AU (1) AU621036B2 (sv)
BE (1) BE1003279A5 (sv)
BG (1) BG60407B2 (sv)
CA (2) CA1334967C (sv)
CH (1) CH685436A5 (sv)
CS (4) CS276263B6 (sv)
DE (2) DE3740383C2 (sv)
DK (1) DK175394B1 (sv)
EG (1) EG18338A (sv)
ES (1) ES2008359A6 (sv)
FR (1) FR2607493B1 (sv)
GB (1) GB2200109B (sv)
GR (1) GR871817B (sv)
HK (1) HK75594A (sv)
HU (1) HU206073B (sv)
IE (1) IE60320B1 (sv)
IS (1) IS1753B (sv)
IT (1) IT1225762B (sv)
LU (1) LU87050A1 (sv)
LV (1) LV10236B (sv)
MA (1) MA21120A1 (sv)
MT (1) MTP1012B (sv)
NL (2) NL194821C (sv)
NO (1) NO171450C (sv)
NZ (1) NZ222729A (sv)
PH (1) PH26145A (sv)
PL (1) PL152642B1 (sv)
PT (1) PT86236B (sv)
RU (1) RU2014319C1 (sv)
SE (1) SE503434C2 (sv)
YU (3) YU213587A (sv)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
GB9004348D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Orion Yhtymae Oy New use of catechol derivatives and their physiologically acceptable salts and esters
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
AU632992B2 (en) * 1987-12-24 1993-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
US5063243A (en) * 1988-04-28 1991-11-05 Suntory, Ltd. Derivative of caffeic acid and pharmaceutical composition containing the same
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9002337D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Orion Yhtymae Oy Compounds useful in treating inflammatory bowel disease
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
GB2238047B (en) * 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
JPH05301838A (ja) * 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
CA2136999C (en) * 1993-04-07 2004-05-11 Takafumi Fujioka Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB2316944B (en) * 1995-05-24 1999-01-20 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB9510481D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI981521A0 (sv) 1998-07-01 1998-07-01 Orion Corp Substituerade beta-diketoner och användning därav
US6599530B2 (en) * 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
GB2344819A (en) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI20000635A0 (sv) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj Användning av COMT-inhibitorer som analgetika
US6486210B2 (en) * 2000-04-14 2002-11-26 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
FI20012242A0 (sv) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Nya farmaceutiska föreningar
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20060105036A1 (en) 2003-05-12 2006-05-18 Stephen Peroutka Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2005025561A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Synergia Pharma, Inc. Compositions and methods for orthostatic intolerance
WO2005070881A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-04 Wockhardt Limited An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a
EP1699753B1 (en) * 2003-12-29 2014-11-26 Suven Life Sciences Limited Improved process for the preparation of entacapone
EP1701937A4 (en) * 2003-12-29 2007-05-02 Wockhardt Ltd STABLE POLYMORPHS OF (E) -N, N-DIETHYL-2-CYANO-3- (3,4-DIHYDROXY-5-NITROPHENYL) ACRYLAMIDE
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
AU2005244167A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for treatment of preeclampsia
US8138342B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
AU2006272978B2 (en) 2005-07-26 2012-06-07 Bial - Portela & Ca, S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
KR20080069189A (ko) * 2005-11-01 2008-07-25 트랜스테크 파르마, 인크. 치환된 아미드의 약학적 사용
EP1948190A2 (en) * 2005-11-01 2008-07-30 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007054950A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Usv Limited A process for the preparation of highly pure (e) n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy- 5-nitro phenyl) acrylamide (entacapone)
US20080300420A1 (en) * 2006-01-02 2008-12-04 Sanmar Speciality Chemicals Ltd. Process for the Preparation of Entacapone Form-A
EA014912B1 (ru) 2006-02-06 2011-02-28 Орион Корпорейшн Способ получения энтакапона
US20100168083A1 (en) * 2006-03-21 2010-07-01 Soren Ebdrup Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007113845A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Alembic Limited A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone)
AU2007236049A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
EP2038255A2 (en) * 2006-06-16 2009-03-25 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
ES2383768T3 (es) * 2006-06-28 2012-06-26 Chelsea Therapeutics Inc. Composiciones farmacéuticas que comprenden droxidopa
US20080004343A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Wockhardt Limited Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
US8048908B2 (en) * 2006-07-13 2011-11-01 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
US8592166B2 (en) 2006-11-21 2013-11-26 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Hypoxia related genes and proteins for the treatment and diagnosis of pregnancy related complications
DK2481410T3 (en) * 2007-01-31 2016-10-24 Bial - Portela & Ca S A Nitrocatecholderivater as COMT inhibitors administered in a specific dosage regimen
ES2319024B1 (es) 2007-02-13 2009-12-11 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina.
EP2125704A1 (en) * 2007-02-23 2009-12-02 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101907A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003852A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EA016951B1 (ru) 2007-02-23 2012-08-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи N-АДАМАНТИЛБЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ
JP2010520864A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとしてのインドール−及びベンズイミダゾールアミド類
JP2010520885A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド 線維筋痛症の治療のためのドロキシドパ及びその医薬組成物
US20100056600A1 (en) * 2007-03-28 2010-03-04 Soren Ebdrup 11beta-hsd1 active compounds
EP1978014A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-08 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of entacapone and intermediates thereof
CN101677562A (zh) * 2007-04-11 2010-03-24 高点制药有限责任公司 新化合物
JP2010526777A (ja) * 2007-04-24 2010-08-05 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの医薬用途
US8383681B2 (en) 2007-05-07 2013-02-26 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders or attention deficit disorders
WO2009084031A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a
WO2009105140A2 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
KR101613610B1 (ko) 2007-12-25 2016-04-19 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 신규한 카테콜 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그것들의 용도
KR20100126452A (ko) * 2008-02-28 2010-12-01 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 난용성 약물용 약학적 조성물
MX2010009610A (es) 2008-03-17 2010-09-30 Bial Portela & Ca Sa Formas de cristal de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3 -il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol.
ES2402562T3 (es) 2008-07-04 2013-05-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de catecol y su uso
US8927549B2 (en) * 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
ES2915698T3 (es) * 2009-04-01 2022-06-24 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para preparar las mismas
WO2010114404A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
CN102816082B (zh) * 2010-01-29 2015-03-11 浙江大学 苯甲酰胺类衍生物及制备方法和应用
CN101817761B (zh) * 2010-01-29 2014-06-25 浙江大学 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用
JP5778755B2 (ja) * 2010-04-15 2015-09-16 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ヒドロキノンの製造方法
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
CN103562379A (zh) * 2011-05-19 2014-02-05 国立大学法人德岛大学 细胞分化诱导剂以及分化诱导方法
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
JP6456143B2 (ja) 2011-12-13 2019-01-23 ノヴィファーマ，エス．アー． カテコール−ｏ−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物
KR20140131335A (ko) 2012-01-31 2014-11-12 룬드벡 엔에이 엘티디. 드록시도파를 투여하는, 자세 안정성 개선 방법
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
WO2013168021A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders
SG11201407300VA (en) 2012-05-07 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
WO2013167992A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
WO2013168023A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9273061B2 (en) 2012-05-10 2016-03-01 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168014A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9315478B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2013175376A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of local pain
CN104603100A (zh) 2012-05-23 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗炎症性肠病的组合物和方法
WO2013175344A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9765020B2 (en) 2012-05-23 2017-09-19 Cellix Bio Private Limited Dichlorophenyl-imino compounds and compositions, and methods for the treatment of mucositis
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
TWI638802B (zh) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
WO2014037834A2 (en) 2012-09-08 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
CA2914461A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
CN105658211A (zh) 2013-10-07 2016-06-08 怡百克制药公司 左旋多巴和/或左旋多巴的酯的粘膜粘附性、控制释放调配物和其用途
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
WO2016046835A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CA2967908C (en) 2014-09-29 2020-11-17 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
EP3212626B1 (en) 2014-10-27 2018-11-07 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
CN104311426A (zh) * 2014-10-27 2015-01-28 厦门大学 芳香硝基乙烯化合物的新用途
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
SG11201705524SA (en) 2015-01-06 2017-08-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
US10532976B2 (en) * 2015-06-23 2020-01-14 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
AU2016282121B2 (en) * 2015-06-23 2020-12-24 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
EP3500246B1 (en) 2016-08-18 2021-08-04 Ilko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Antiparkinson tablet formulation with improved dissolution profile

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
GB1188364A (en) * 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
IE35838B1 (en) * 1970-12-07 1976-06-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
CA1190223A (en) * 1977-11-01 1985-07-09 Anthony C. Richardson Substrates for enzymes
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
ES8405409A1 (es) * 1982-04-03 1984-06-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de derivados de b-lactama.
SU1424729A3 (ru) * 1983-05-13 1988-09-15 Яманоути Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) Способ получени производных катехина
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (de) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN &amp; CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
CH676845A5 (sv) * 1986-11-07 1991-03-15 Oreal

Also Published As

Publication number Publication date
PL269091A1 (en) 1988-12-08
CN1040062C (zh) 1998-10-07
IS1753B (is) 2000-07-21
ATA312987A (de) 1995-10-15
AR243491A1 (es) 1993-08-31
HK75594A (en) 1994-08-12
NL8702857A (nl) 1988-06-16
LV10236A (lv) 1994-10-20
JP2735834B2 (ja) 1998-04-02
YU47790B (sr) 1996-01-09
CS843988A3 (en) 1992-01-15
US4963590A (en) 1990-10-16
NL300136I1 (nl) 2003-12-01
DK623087D0 (da) 1987-11-27
LU87050A1 (fr) 1988-05-03
DK175394B1 (da) 2004-09-20
IE873242L (en) 1988-05-28
HU206073B (en) 1992-08-28
CH685436A5 (de) 1995-07-14
AU8187987A (en) 1988-06-02
NO171450C (no) 1993-03-17
PH26145A (en) 1992-03-18
NO874966D0 (no) 1987-11-27
CS276263B6 (en) 1992-05-13
SE8704751L (sv) 1988-05-29
NL300136I2 (nl) 2004-02-02
EG18338A (en) 1992-09-30
MTP1012B (en) 1988-10-18
CA1334967C (en) 1995-03-28
PL152642B1 (en) 1991-01-31
ES2008359A6 (es) 1989-07-16
GB2200109B (en) 1991-07-03
DE3740383A1 (de) 1988-06-01
AU621036B2 (en) 1992-03-05
HUT45473A (en) 1988-07-28
NZ222729A (en) 1990-04-26
MA21120A1 (fr) 1988-07-01
GB2200109A (en) 1988-07-27
RU2014319C1 (ru) 1994-06-15
IT1225762B (it) 1990-11-26
NL194821B (nl) 2002-12-02
AT401053B (de) 1996-06-25
JPS63150237A (ja) 1988-06-22
FR2607493B1 (fr) 1994-08-12
BG60407B2 (bg) 1995-02-28
YU48020B (sh) 1996-10-09
CN87108011A (zh) 1988-06-08
DK623087A (da) 1988-05-29
DE19975025I2 (de) 2000-08-24
FR2607493A1 (fr) 1988-06-03
LV10236B (en) 1995-06-20
NO171450B (no) 1992-12-07
GR871817B (en) 1988-03-24
CS277018B6 (en) 1992-11-18
YU2189A (en) 1989-12-31
YU213587A (en) 1989-06-30
BE1003279A5 (fr) 1992-02-18
CA1289078C (en) 1991-09-17
NO874966L (no) 1988-05-30
IE60320B1 (en) 1994-06-29
GB8727854D0 (en) 1987-12-31
DE3740383C2 (de) 1997-09-25
NL194821C (nl) 2003-04-03
IT8722790A0 (it) 1987-11-27
PT86236A (en) 1987-12-01
SE8704751D0 (sv) 1987-11-27
JPH085781B2 (ja) 1996-01-24
JPS63170311A (ja) 1988-07-14
YU2289A (en) 1989-12-31
PT86236B (pt) 1990-11-07
IS3290A7 (is) 1988-05-29
CS844088A3 (en) 1992-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE503434C2 (sv) Nya farmakologiskt aktiva katekolderivat, förfaranden för deras framställning, kompositioner innehållande dessa samt användning av dessa för framställning av läkemedel
US5283352A (en) Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
US5112861A (en) Method of treating parkinson&#39;s disease using pentanedione derivatives
AU2006224853A1 (en) Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof
CA1187505A (en) 3,5-di-tert-butylstyrene derivatives, salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same as an active ingredient
Guthrie et al. Pentadienyl carboxamide derivatives as antagonists of platelet activating factor
US20040034011A1 (en) Derivatives of naphthalene with comt inhibiting activity
CH624409A5 (sv)
Sletzinger et al. Potent decarboxylase inhibitors. Analogs of methyldopa1
CA2351125A1 (en) Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them
US3978127A (en) Tetrafluorophenethylaralkylamine compounds
US4069333A (en) Anti-hypertensive compositions
Perelman et al. 2, 2, 3-Triarylpropionitriles and Related Compounds as Hypocholesterolemic Agents
JP3144663B2 (ja) α，β−ジアリールアクリロニトリル誘導体及びその用途
HU176990B (hu) Sposob poluchenija 2-kvadratnaja skobka-4-skobka-3-tienoil-skobka zakrytafenil-kvadratnaja skobka zakryta-propionnojj kisloty
US4071570A (en) Arylperfluoroalkanes

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Application for supplementary protection certificate filed

Free format text: 9990008, 980916

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: 9990008, 980916, EXPIRES: 20121127

NUG Patent has lapsed