JPS63150237A - カテコール誘導体 - Google Patents

カテコール誘導体

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JPS63150237A
JPS63150237A JP62301387A JP30138787A JPS63150237A JP S63150237 A JPS63150237 A JP S63150237A JP 62301387 A JP62301387 A JP 62301387A JP 30138787 A JP30138787 A JP 30138787A JP S63150237 A JPS63150237 A JP S63150237A
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レイヨ・ヨハネス・ベックストレム
カレビ・エベルト・ヘイノラ
エルキ・ユハニ・ホンカネン
セツポ・カレビ・カーコラ
ペッカ・ユハニ・カイリサロ
インゲ‐ブリット・ユボンネ・リンデン
ペッカ・トピアス・メンニステ
エルキ・アールネ・オラビ・ニシネン
ペンチ・ポヒト
アイノ・キリッキ・ピップリ
ヤルモ・ヨハン・ピスチネン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、薬理学的に活性な新規のカテコール誘導体に
関する。
［従来の技術および発明が解決しようとする問題点］ カテコール−〇−メチルトランスフェラーゼ（以下、Ｃ
ＯＭＴという）は、カテコール骨格を有する多くの化合
物へＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンのメチル基を転移
する際に触媒として作用する。この酵素はカテコールア
ミン類ならびにカテコール骨格を有する薬剤のニューロ
ン（＋１ｅｕｒｏｎ）外での不活性化にとって重要であ
る。
ＣＯＭＴはカテコールアミン類の代謝に関係する最も重
要な酵素の１つである。この酵素は、末梢神経系および
中枢神経系のほとんどの組織に存在し、肝臓、腸および
腎臓において最も高い活性を有することが知られている
。ＣＯＭＴはおそらく溶解（ｓｏｌｕｂｌｅ）または膜
に結合した形態で存在しているが、これら２つの形態の
正確な性状についてはまだ確立されていない。
パーキンソン病では、ドーパミン作動性ニューロン、と
くに、黒質線状体系ニューロンの病変により、大脳の基
底核におけるドーパミン量が減少する。しかしながら、
この減少は、ドーパデカルボキシラーゼ（以下、ＤＤＣ
という）の影響下で中枢神経系においてドーパミンとな
るレボドパの投与により回復しうる。
また、高血圧または心不全では脳内および・または末梢
におけるドーパミンの減少がみられ、さらに、うつ病気
にもドーパミンの減少が関与している。
現在、レボドパによる治療は、はとんど一様に、末梢Ｄ
ＤＣ阻害剤との併用によって行なわれており、これによ
り、非常に初期のドーパミン形成が阻害され、したがっ
て、大脳におけるレボドパの濃度が増加すると同時に末
梢でのドーパミンによる副作用が減少するのである。
ＤＤＣに加えて、ＣＯＭＴもまた、レボドパを３−〇−
メチルドパ（以下、３−ＯＤＤという）に変換すること
により代謝しうる。３−ＯＭＤは、速やかに、能動輸送
系により血液−脳関門を通過するが、レボドパと競合す
るばあいは、レボドパの治療上効果がなくなり、３−Ｏ
ＭＤによる害が生じうる。
さらに３−ＯＭＤは、レボドパの半減期（約１時間）に
比べて、半減期（約１５時間）が長いので組織中に蓄積
される。また、ＣＯＭＴ活性が高いばあいには、末梢Ｄ
ＤＣ阻害剤が存在するのにもかかわらず、レボドパの効
力が明らかに小さくなってしまうというなどの問題点を
有している。
モノアミンオキシダーゼ（以下、　ＭＡＯという）と共
に、ＣＯＭＴはアミン代謝にあずかる主要な酵素である
。脳内における内因性のアミン類（ドーパミン、ノルア
ドレナリン、アドレナリン）代謝を阻害することにより
、ＣＯＭＴ阻害剤は該アミン類の分解を減少させ、した
がって、うつ病の治療において効果を奏する。
また、末梢ＣＯＭＴ活性を効果的に阻害することにより
、ＣＰＭＴ阻害剤は、レボドパの代謝を脱カルボキシル
化反応でのみ行なわせ、それにより、脳内および／また
は末梢のドーパミン量の減少により生じた高血圧症また
は心不全の治療に重要なドーパミンをより多く形成させ
うる。
しかしながら、公知のＣＯＭＴ阻害剤である没食子酸ｎ
−ブチルを用いた予備的臨床試験では、パーキンソン病
患者に、明らかによい効果が認められたが、没食子酸ｎ
−ブチルが高い毒性を有するため、該試験は中止された
。
本発明者らはかかる実情に鑑み鋭意研究した結果、非常
に特異的なＣＯＭＴ阻害活性を有し、パーキンソン病の
治療において、新しく今までは知られていなかった可能
性を開き、さらに高血圧症と同様にうつ病や心不全の治
療に有用となりうる化合物を見出し、本発明を完成する
に至った。
［問題点を解決するための手段］ すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、
アルキル基、アシル基、置換アシル基、アロイル基、置
換アロイル基、低級アルキルスルホニル基もしくはアル
キルカルバモイル基であるか、またはＲ１とＲ２とが一
緒になって低級アルキリデン基もしくはシクロアルキリ
デン基を形成してもよく、ｘはハロゲン原子、ニトロ基
、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、低級アル
キルスルホニル基、スルホンアミド基およびトリフルオ
ロメチル基からなる群より選ばれた陰性置換基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、置換アルキル基、ヒド
ロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置
換アミノ基、トリフルオロメチル基、低級アルキルスル
ホニル基、置換スルホンアミド基、アルデヒド基、アル
キルカルボニル基、アラルキリデンカルボニル基、カル
ボキシル基もしくはヘテロアリール基、または一般式（
ａｌ）もしくは（Ｒ２）： （式中、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アミノ基、シア
ノ基、カルボキシル基またはアシル基およびＲ５は水素
原子、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシアルケニル基、ニトロ基、
アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル
基もしくはカルボ牛ジアミド、置換カルボキシアミド基
、カルバモイル基、置換カルバモイル基、アロイル基、
置換アロイル基およびヘテロアリール基のからなる群よ
り選ばれた基であるか、またはＲ４とＲ５とが一緒にな
って５〜７員環の置換シクロアルカノン環を形成しても
よい）で示される基、一般式〈Ｃ）ニ ー（Ｃｏ）　　（ＣＨ２）　　−ＣＯＲ（Ｃ）ｌ１１ （式中、ｎは０または１およびｍはθ〜７の整数を表ら
れし、Ｒは水酸基、アルキル基、カルボキシアルキル基
、アルケニル基、置換アルケニル基、アルコキシル基、
アミノ基または置換アミノ基である）で示される基、一
般式（ｅ）：（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立し
て水素原子もしくはアルキル基、置換アルキル基、アル
ケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アル
キニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、
アラルキル基および置換アラルキル基からなる群より選
ばれた基であるか、または　Ｒ８とＲ９とが一緒になっ
てピペリジル基もしくは置換ピペリジル基を形成しても
よい）で示される基、一般式（ｆ）ニーＮＨ−Ｃｏ−Ｒ
ＩＯ（ｆ＞ （式中、ＲｌＧは置換アルキル基である）で示される基
およびシクロペンタノン環からなる群より選ばれた基で
ある）で示されるカテコール誘導体に関する。
［実施例］ 本発明の化合物において「アルキル基」とは、アルキル
基そのものまたは他の基の一部であって、１８個以下、
好ましくは１〜８個、さらに好ましくは１〜４個の炭素
数を有する直鎖または分岐鎖状の基をあられす。また、
「低級アルキル基」とは、低級アルキル基そのものまた
は他の基の一部であって、１〜７個、好ましくは１〜４
個、さらに好ましくは１〜２個の炭素原子を有する直鎖
または分岐鎖状の基をあられす。
代表的なアルキル基および低級アルキル基としては、た
とえば、それぞれメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基、オクチル基、デシル、基、ドデシル基およ
びこれらの種々の分岐鎖状の異性体があげられる。
さらに、「アルケニル基」および「アルキニル基」とは
、前記「アルキル基」と同じ炭化水素残基を示し、それ
ぞれ少なくとも１つの二重結合および三重結合を含んで
いる。また、アルケニル残基およびアルキニル基は、１
２個以下、好ましくは１〜８個、さらに好ましくは１〜
４個の炭素原子を含んでいてもよい。
本発明の化合物において「アシル基」とは、アシル基そ
のものまたは他の基の一部であって、アルキルカルボニ
ル基またはアルケニルカルボニル基をあられしている。
なお、アルキル基およびアルケニル基は前記のとおりで
ある。
本発明の化合物において「アロイル基」とは、アロイル
基そのものまたは他の基の一部であって、アリールカル
ボニル基をあられしている。
なお、アリール基は、６〜１０個の炭素原子からなる単
環基または二環基であり、代表的なものとしては、たと
えば、フェニル基、ナフチル基などがあげられる。
本発明の化合物において「低級アルキリデン」は、２〜
８個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する鎖状の炭
化水素基をあられしている。
同様に、「シクロアルキリデン」は、３〜８個、好まし
くは５〜７個の炭素原子を有する環状の炭化水素基をあ
られしている。
本発明の化合物において「アルコキシル基」とは、アル
コキシル基そのものまたは他の基の一部であって、酸素
原子と結合した前記アルキル基をあられす。
本発明の化合物において「シクロアルキル基」は、３〜
８個、好ましくは５〜７個の炭素原子からなる飽和環状
炭化水素基をあられし、代表的な例としては、たとえば
、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへブチ
ル基およびアダマンチル基があげられる。
本発明の化合物において「アラルキル基」は、アリール
置換基を有する前記アルキル基をあられしており、代表
的なものとして、ベンジル基があげられる。
本発明の化合物において「ハロゲン原子」とは、塩素原
子、臭素原子、フッ素原子またはヨウ素原子をあられし
ており、塩素原子および臭素原子が好ましい。
本発明の化合物において「置換基」とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、もしくはトリフルオ
ロメチル基のようなハロゲン置換基、アルコキシル置換
基、アリール置換基、アルキル−アリール置換基、ハロ
ゲン−アリール置換基、シクロアルキル置換基、アルキ
ルシクロアルキル置換基、ヒドロキシル置換基、アルキ
ルアミノ置換基、アルカノイルアミノ置換基、アリール
カルボニルアミノ置換基、ニトロ置換基、シアノ置換基
、チオール置換基また−　　１６　　＝ はアルキルチオ置換基をあられし、該置換基は種々の残
基において１〜３個、好ましくは１〜２個、とくに好ま
しくは１個の水素原子が置換されている。
本発明の化合物において「ヘテロアロイル基」、「ヘテ
ロアリール基」および「ヘテロアルキル基」とは、窒素
原子および／または酸素原子および／またはイオウ原子
のようなヘテロ原子を１〜３個、好ましくは１〜２個含
有する単環基または二環基を指している。代表的なもの
としては、たとえばモルホリニル基、ピペリジル基、ピ
ペリジニル基、ピペラジニル基、ピリジル基、ピロリル
基、キノリニル基およびキノリル基があげられる。
本発明のカテコール誘導体はたとえば、（Ａ）一般式（
■）： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記と同じ）で示される
アルデヒドと活性メチル基または活性メチレン基を有す
る一般式ＱＩＤ： ■ ＣＨ２−Ｒ５ＩＩ） （式中、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ）で示される化合
物とを塩基または酸触媒下で縮合せしめることからなる
一般式（Ｉａｌ）： で示されるカテコール誘導体の製造方法、もしくは、さ
らに該カテコール誘導体の二重結合を単結合に還元せし
めることを含んでなる一般式％式％）： （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＸは前記と同じ）
で示されるカテコール誘導体の製造方法（このばあいに
おいて、一般式（Ｉ［）を有する化合物は、薬理学的に
活性のある医薬組成物であるだけではなく、さらに、同
様の作用を示す本発明の他の医薬組成物の製造に関して
、新規の中間体でもある（後記、実施例２１．２２．３
８および３９参照））、 （Ｂ）一般式（Ｉｖｌ： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記と同じであり、Ｒ６
は水素原子またはアルキル基である）で示されるケトン
と一般式Ｍニ ア （式中、Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルコキシル基
またはジアルキルアミノ基である）で示されるアルデヒ
ドとを縮合せしめることからなる一般式（ｒｂ）　： （式中、Ｒ１、ｌ？２、ｘ、、Ｒ６およびＲ７ハ前記と
同じ）で示されるカテコール誘導体の製造方法、 （Ｃ）一般式（ｖＤ： （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）で示される化合
物と好ましくは塩化アルミニウムの存在下、フリーデル
−クラフト反応によって一般式＠ニ （式中、■は１〜７の整数を表わす）を有する環状酸無
水物、または一般式（１７１：％式％（ （式中、■はθ〜７およびｎは０または１の整数を表わ
し、Ｈａｌはハロゲン原子およびＲは前記と同じである
）で示されるジカルボン酸エステルハロゲン化物とを反
応せしめて一般式［ＩＸ）。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ，、Ｉｎおよびｎは前記と同じ
）で示される化合物をえ、さらに該化合物の芳香環の水
素原子の１つをＸ基（Ｘは前記と同じ）で置換せしめる
ことからなる一般式（Ｉｃ）　：（式中、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ５Ｘ１ｍおよびｎは前記と同じ）で示されるカテコー
ル誘導体の製造方法、もしくは、さらに該カテコール誘
導体のカルボニル基をメチレン基に、フレメンセン（Ｃ
ｌｅｍｍｅｎｓｅｎ）またはヴオルフーキシュナー（Ｗ
ｏｌｆｆ−Ｋｊｓｃｈｎｅｒ）などの従来の方法によっ
て還元せしめることを含んでなる一般式（Ｉｄ）　：（
式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＳ　ＸＳｍおよびｎは前記と同じ
）で示されるＲ３が置換アルキル基であるカテコール誘
導体の製造方法、 （Ｄ）一般式（Ｘｌ。
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記と同じであり、Ｙは
ハロゲン原子またはその他活性基である）で示される活
性化安息香酸誘導体と一般式％式％）： （式中、Ｒ８およびＲ９は前記と同じ）で示されるアミ
ンとを反応せしめることからなる一般式（ｌｅ）　： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、　　ＲｅおよびＲ９ハ前記と
同じ）で示されるＲ３が置換アミド基であるカテコール
誘導体の製造方法、 （Ｅ）一般式（Ｘｌｌ）： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記と同じ）で示される
アニリン誘導体と一般式（Ｘｌｌｌ）ニＹ−ＣＯ−ＲＩ
Ｏ（Ｘｌｌｌ） （式中、ＹおよびＲ１０は前記と同じ）で示される活性
化カルボン酸誘導体とを反応せしめることからなる一般
式（Ｉｆ’）　： （式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＩＯおよびＸは前記と同じ）で
示されるＲ３がアシル化アミノ基であるカテコール誘導
体の製造方法、 （Ｐ）ピリジン、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ、Ｎ−
ジアルキルホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒
中高温（１００〜２００℃）で、一般式（■）：（式中
、Ｒ１およびＲ２は前記と同じであり、Ｘはハロゲン原
子、好ましくは臭素原子である）で示される化合物とシ
アン化第−銅とを反応せしめるか、または、２，３−ジ
ヒドロキシベンゾニトリルをヘキサメチレンテトラミン
でホルミル化せしめることからなる一般式（Ｉｆ　ａ）
　：Ｎ （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）で示されるＸが
シアノ基であるカテコール誘導体の製造方法、 （Ｇ）一般式（ＸＩＶ）　　： で示される３−メトキシトリフルオロメチルベンゼンと
ブチルリチウム、ホウ酸トリメチルおよび過蟻酸とを順
次反応せしめて、一般式（ＸＶ）　：で示される化合物
をえ、ついで該化合物をトリフルオロ酢酸中ヘキサメチ
レンテトラミンでホルミル化せしめることからなる一般
式（ＸＶＩ　）：で示されるカテコール誘導体の製造方
法、もしくは、さらに該化合物をたとえば、三臭化ホウ
素で脱メチル化せしめることを含んでなる一般式（ＸＶ
Ｉ＋）　： で示されるＸが５−トリフルオロメチル基であるカテコ
ール誘導体の製造方法、 （Ｈ）一般式（ＸＶＩＩＩ）： で示される２、３−ジメトキシチオアニソールをたとえ
ば過酢酸で処理せしめて一般式（ＸＩＸ）　　：Ｈ３ で示されるスルホンをえ、ついでえられたスルホンをト
リフルオロ酢酸中ヘキサメチレンテトラミンでホルミル
化せしめることからなる一般式（ＸＸ）　： ■ Ｈ３ で示されるカテコール誘導体の製造方法、さらに脱メチ
ル化（ＨＢｒまたはＢＢｒ３）せしめることを含んでな
る一般式（ＸＸＩ）　　：で示されるＸが５−メチルス
ルホニル基であるカテコール誘導体の製造方法または （１）一般式（ＸＸＩ＋）　： （式中、ＲＩ＋は水素原子またはアルキル基である）で
示される２、３−ジヒドロベンゼンスルホンアミドをホ
ルミル化せしめることからなる一般式（ＸＸＩｌｌ）　
： （式中、Ｒ＋＋は前記と同じ）で示されるＸがスルホン
アミド基であるカテコール誘導体の製造方法によってう
ることかできる。
−２８一 本発明の化合物であるカテコール誘導体は、３−ＯＭＤ
の形成を阻害する新規なＣＯＭＴ阻害剤であり、該ＣＯ
ＭＴ阻害剤はレボドパの長期投与による副作用を減少さ
せ、さらに、レボドパの服用量をＣＯＭＴ阻害剤を併用
しないばあいの服用量の半分から１／３にまで減少しう
ることかわかった。
レボドパの服用量には個人差があるため、絶対的な服用
量を決めることは困難であるが、１日あたりの服用量が
２５〜５０ｍｇ程度の少量から始めるのが充分であろう
と思われる。
また、本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物は、
該化合物単独あるいは数種の他の医薬と併用して用いて
もよい。
パーキンソン病の治療に際しては、本発明の化合物はレ
ボドパと共に投与されるが、それぞれ独立した医薬組成
物として用いられても、または本発明の化合物およびレ
ボドパが組み合わされてなる１つの医薬組成物として用
いてもよい。さらに、カルビドーパ（ｃａｒｂｉｄｏｐ
ａ）またはペンセラシト（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）の
ような末梢ＤＤＣ阻害剤を必要に応じて併用してもよい
。
本発明の化合物は、ドーパミン値が減少しているパーキ
ンソン病をはじめとして高血圧症、心不全およびうつ病
などの治療に際して、極めて少量で副作用を生じること
なく特異的なＣＯＭＴ阻害活性を有するために、レボド
パが害となりうる３−ＯＭＤに代謝されることなくその
活性体であるドーパミンに転換しうるという効果を奏す
る。
すなわち、その作用機序として、たとえばパーキンソン
病では、末梢ＤＤＣ阻害剤との併用により末梢における
ドーパミンの形成が阻害されるため、より多くのレボド
パが脳に到達し、脳内においてドーパミンが形成される
。
高血圧症および心不全のばあいもその作用機序はパーキ
ンソン病のばあいと同様であるが、このばあいＣＯＭＴ
阻害剤は末梢において効果を奏するため、ＤＤＣ阻害剤
を併用しなくてもよい。
また、うつ病においても、Ｃｏ）４Ｔ活性の阻害がその
作用機序としてあげられるが、このばあい、ドーパミン
の代謝がされにくくなり、したがって脳内のドーパミン
レベルが高値を示すようになる。
また、前記ＣＯＭＴ阻害活性を示す作用部位としては、
本発明の化合物の分子サイズなどにもとづいて、中枢に
おいて容易に吸収されるばあいもありうるが、中枢（Ｇ
ｌ系）および末梢におけるばあいが多い。
前記それぞれの症状に際して、本発明の化合物であるＣ
ＯＭＴ阻害剤を治療剤として人間に用いるばあいの投与
方法およびその有効投与量（１日あたり）としては、た
とえば、パーキンソン病のばあいには、本発明の化合物
であるＣＯＭＴ阻害剤を約５０±２０ｍｇ、レボドパを
約５０ｍｇおよびＤＤＣ阻害剤を約１００＋ｎｇ併用し
て用い、高血圧症または心不全のばあいには、ＤＤＣ阻
害剤の併用はなく、該ＣＯＭＴ阻害剤を約５０±２０ｍ
ｇおよびレボドパを約１００ｍｇ併用して用い、さらに
うつ病のばあいには、゛該ＣＯＭＴ阻害剤を約１００±
２０ｍｇ単独でのみ用いる。
なお前記有効投与量の１／１００〜１１５００の少量の
投与量においても、本発明の化合物は薬理的な活性を有
する医薬として用いうる。ラットを用いた実験では、１
日２回３　ｍｇ／　ｋｇ体重という低い投与量で投与し
たばあいでも、低い８−ＯＭＤ濃度が保たれ、副作用は
みられなかった。
本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物は、好適に
経口投与または非経口投与されるため種々の製剤形態で
投与され、錠剤、火剤、注射用液剤などの該製剤形態は
当業者において公知の技術にしたがって製造されてもよ
い。なお、製剤形態に種々の性質を付与するために薬理
学的に許容しうる潤滑剤、充填剤などのいなかる添加剤
を用いてもよい。
つぎに実施例にもとづいて本発明をさらに詳しく説明す
るが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではな
い。
実施例１（３−ニトロ−５−［２−（４−ピリジル）ビ
ニル］カテコールの製造） 無水酢酸９　ｍｌに３，４−ジヒドロキシ−５−二トロ
Ｑ’ｌ　　　　− ベンズアルデヒド２．０ｇ　（０，０１１ｍｏｌ）と４
−ピコリン２−．２３　ｇ　（０，０２４ｍｏｌ）とを
溶かした溶液を１時間加熱還流した。そののち、イソプ
ロパツール約１５ｍ１を加えて、目的物であるジアセチ
ル誘導体が結晶化する０℃までその溶液を冷却した。
浄過後、その生成物を０．５Ｎ塩酸１００　ｍｌに懸濁
し、１．５時間加熱還流した。冷却後、沈殿を決過して
水およびアセトンで洗浄したのち乾燥した。収量（収率
）は１．８９　ｇ　（６７％）および融点は　３５０℃
以」二であった。
実施例２（３−ニトロ−５−［２−（４−キノリル）ビ
ニル］カテコールの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド２
．０ｇ　（０，Ｏ１１ｍｏ＋）と４−キナルジン　３．
４４　ｇ（０，０２４ｍｏｌ）を用いて実施例１と同様
の操作を行なった。収量（収率）はＬａｇ　（５（１％
）および融点は２５０°Ｃ（分解）であった。
実施例３（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−二トロ
ケイ皮酸の製造） ピリジン１０ｍ１に５−二トロバニリン１．０ｇとマー
　３４　＝ ロン酸４．Ｏｇとを溶かした溶液を８０℃で５０時間加
熱した。反応混合物を水で希釈し、塩酸で酸性にしてＦ
ｐ過し、水で洗浄したのち乾燥した。
収量（収率）は０．４４　ｇ　（３８％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲで構造を確かめた。
実施例４　（３，４−ジヒドロキシ−５，ω−ジニトロ
スチレンの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド８
．８ｅ　ｇ　（０，０２ｍｏｌ）　、ニトロメタンＬ６
６　ｇ（０，０６ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム　３
．３１　ｇを無水エタノールｌｏｍｌに溶かした溶液を
６時間加熱還流した。反応混合物に水を加えたのち、塩
酸を加えて酸性にし塩化メチレンで抽出した。
塩化メチレン抽出液を水で洗浄し、溶媒を減圧留去した
。残査をイソプロパツールから結晶化した。収量（収率
）は１．９ｇ　（４０％）および融点は２５８〜２８　
［１’Ｃであった。
実施例５　（３，４−ジヒドロキシ−５−二トローω。
ω−ジシアノスチレンの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−二トロペンズアルデヒド３
．０ｇとマロノジニトリル３．０ｇを用いて実施例４と
同様の操作を行なった。生成物は、メタノール−水から
結晶化し、収量（収率）は１．９ｇ　（５０％）および
融点は２０５〜２０９℃であった。
実施例６　（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−二トロ
フェニル）−３−メチルブト　−３−エン−２−オンの
製造） ブタノン２．０ｍｌに、３，４−ジヒドロキシ−５−二
トロベンズアルデヒド０．５ｇを溶かした溶液を塩化水
素ガスで飽和させ、−晩その状態で置いたのち、該溶液
にエーテルを加え決遇した。生成物をイソプロパツール
で結晶化した。収量（収率）は０．２ｇ　（３０％）お
よび融点は１３９〜１４１℃であった。
実施例７　（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ
ベンジリデン）−２，４−ペンタンジオンの製造）テト
ラヒドロフラン１０ｍ１に３．４−ジヒドロキシ−５−
ニトロベンズアルデヒド１．８３　ｇと２．４−ペンタ
ンジオン　１．００　ｇとを溶かした溶液を塩化水素ガ
スで飽和させた。５℃で一装置いたのち、生成物を濾過
し、エーテルで洗浄した。収量（収率）は１．２ｇ　（
５０％）および融点は１７５〜１７８℃であった。
実施例８　（３−（Ｌ４−ジヒドロキシ−５−二トロフ
ェニル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オンの
製造） メタノール１０ｍ１に３．４−ジヒドロキシ−５−ニト
ロベンズアルデヒド０．５５　ｇとアセトフェノン０．
３［ｉ　ｇとを溶かした溶液を塩化水素ガスで飽和させ
た。５℃で一晩おいたのち、生成物を泄過し、メタノー
ルで洗浄した。収量（収率）は０．５５　ｇ　（８８％
）および融点は１９２〜１９５℃であった。
実施例９　（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ
フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−プロプ−
２−エン−１−オンの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド１
．８ｇと４′−メトキシアセトフェノン１，５ｇをテト
ラヒドロフラン２０ｍ１に溶かした溶液を用いて実施例
８と同様の操作を行なった。収量（収率）は１．８８　
ｇ　（８０％）および融点は２２２〜２２８℃であった
。
実施例１０　（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−二ト
ロフェニル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）プ
ロプ−２−エン−１−オンの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−二トロベンズアルデヒド１
．８ｇと３，４−ジメトキシアセトフェノン　１．８ｇ
をメタノール２０ｍ１に溶かした溶液を用いて実施例８
と同様の操作を行なった。収量（収率）は１．７ｇ　（
５０％）および融点は２０８〜２０８℃であった。
実施例１１　（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニト
ロフェニル）−１−（３，４，５−）ジメトキシフェニ
ル）−プロプ−２−エン−１−オンの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−二トロベンズアルデヒド０
．５５　ｇと３．４．５−）ジメトキシアセトフェノン
０．６３　ｇを用いて実施例８と同様の操作を行なった
。収Ｉｔ（収率）は０．５０　ｇ　（４４％）および融
点は２１３〜２１８℃であった。
実施例１２　（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−二ト
ロフェニル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）フロツ
ー２−ニンー１−オンの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド１
．Ｏｇと２−ヒドロキシアセトフェノン　０．７４ｇを
用いて実施例８と同様の操作を行なった。
収量（収率）は０．２ｇ　（１２％）および融点は２３
１〜２３４℃であった。
実施例１３　（３−（３，４−ジアセトキシ−５−ニト
ロフェニル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オ
ンの製造） 無水酢酸５．Ｏｍｌに実施例８でえられた化合物１．０
ｇを溶かした溶液を２時間加熱還流した。
冷却したのち生成物を浄過し、エーテルで洗浄した。収
量（収率）は０．７３　ｇ　（８８％）および融点は１
８３〜１８５℃であった。
実施例１４　（３−（３，４−ジベンゾイルオキシ−５
−二トロフェニル）　　−１−フェニルフロツー２−エ
ン−１−オンの製造） 実施例８でえられた生成物１．０ｇと塩化ベンゾイル２
．Ｏｍｌをテトラヒドロフラン５　ｍｌに溶がした。テ
トラヒドロフランをかなりの程度まで留別し、残香を２
時間加熱還流した。冷却後、エーテルを反応混合物に加
え、生成物を浄過し、エチルメチルケトンで粉末状にし
た。
実施例１５（３−（３−ピバロイルオキシ−４−ヒドロ
キシ−５−ニトロフェニル）−１−フェニルプロプ−２
−エン−１−オンの製造） 実施例８でえられた生成物１．Ｏｇをテトラヒドロフラ
ン５　ｍｌに溶かし、塩化ピバロイル４．７ｍｌを加え
て、その混合物を１６時間加熱還流した。
溶媒を減圧留去し、残香をトルエン−酢酸−ジオキサン
（１８：　１　：　１）混合液を展開溶媒として用いた
シリカゲルカラムで精製した。生成物はエーテルで結晶
化し、融点は１４８〜１５０　℃であった。
実施例１Ｂ　（４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニト
ロフェニル）−３−メチルブト　−３−エン−２−オー
ルの製造） 実施例６でえられた生成物１．８ｇをＩＮ　ＮａＯＨ溶
液２０ｍ１に溶かし、さらに、少量の水に溶かした水素
化ホウ素ナトリウム４．０ｇを加えた。混合物を室温で
一晩撹拌し、塩酸で酸性にして、エーテルで抽出した。
溶媒を減圧留去し、残香をトルエン−酢酸−ジオキサン
（１８：　１　：　１）混合液を展開溶媒として用いた
シリカゲルカラムで精製した。生成物は塩化メチレン−
石油エーテルで結晶化した。収量（収率）は０．８０　
ｇ（４４％）および融点は１０２〜１０４℃であった。
実施例１７　（７−（３，４−ジビトロキシー５−ニト
ロベンジリデン）−８−ケトノナン酸の製造）３．４−
ジヒドロキシ−５−二トロベンズアルデヒド１．８３　
ｇと８−ケトノナン酸１．７２　ｇを用いて実施例９と
同様の操作を行なった。収量（収率）は１．８５　ｇ　
（５５％）で、黄色い粘性のあるオイルかえられた。
実施例１８（４−ヒドロキシド−３−メトキシ−５−ニ
トロアセトフェノンの製造） 硝酸（ｄ＝　１．４１）４０ｍｌと水４０ｍ１とからな
る溶液に、７℃以下の冷却下に撹拌しなから４−ヒドロ
＝　　　４１　　　− −　４０　　＝ キシ−３−メトキシアセトフェノン２５．０ｇを徐々に
加えていった。３０分間０℃で撹拌したのち生成物を浄
過し、最初、希硝酸（’１：１）でつぎに水ですばやく
洗浄した。収量（収率）は２４．０ｇ（７５％）であっ
た。　’ＩＩ−ＮＭＲスペクトルで生成物の構造を確認
した。
実施例１９（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロアセト
フェノンの製造） 酢酸２００　ｍｌと４８％臭化水素酸２００　ｍｌに実
施例１８でえられた化合物１９．９を溶かした溶液を５
時間加熱還流した。硫酸ナトリウムの飽和溶液５００　
ｍｌを反応混合液に加え、５℃で一晩そのまま放置した
。溶液をエーテルで抽出し、エーテル層を水２００　ｍ
ｌで洗浄し、乾燥したのち溶媒を減圧留去した。残香を
、インプロパツールで結晶化した。収量（収率）はｌＯ
，２ｇ　（５５％）および融点は１５５〜１５９℃であ
った。
実施例２０　（１−（８，４−ジヒドロキシ−５−ニト
ロフェニル）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）−
プロプ−２−エン−１−オンの製造） ＝　４２− 実施例１９でえられた生成物０．５ｇと４−ジメチルア
ミノベンズアルデヒド０．３８　ｇをメタノール５　ｍ
ｌに溶かした溶液を塩化水素ガスで飽和させ、溶液を１
時間、加熱還流した。冷却したのち生成物を浄過し、メ
タノールで洗浄した。収量（収率）は（１，２６ｇ　（
７（１％）で、加熱により分解した。
実施例２１（５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ
フェニル）　　−２，４−ペンタジェン酸の製造）４−
ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド２６０
ｇとクロトン酸エチル２００　ｍｌをＮ−メチルピロリ
ドン１２００　ｍｌに溶かした溶液に、　０℃に冷却し
て撹拌しながらカリウムｔ−ブトキシド１４９．８ｇを
徐々に加えていった。その溶液にＩＯＮ　ＮａＯＨ溶液
２００　ｍｌを加えてから３０分間撹拌したのち、０℃
でさらに３０分間撹拌した。反応混合液に塩酸と水との
混合物を加え、半固体状の生成物を分離し、精製せずに
次の工程に使用した。
実施例２２（５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）ペンタン酸の製造） 実施例２１でえられた粗生成物をＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５００　ｍｌに溶かし、１０％パラジウム−炭
素（ｃｈａｒｃｏａｌ）触媒２２ｇを加えた。混合物を
理論量（３ｍｏｌ）の水素が消費されるまで、６０℃常
圧下で水素化した。反応混合物をン濾過したのち溶媒を
充分に減圧留去し、残香を塩化メチレンＩＲに溶かして
水２ｐで洗浄した。生成物を飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶液
１．５ｐで抽出した。水層を塩酸で酸性にしたのち、生
成物を塩化メチレン１．＆で抽出した。溶媒は減圧留去
し、半固体状の残香（１８０ｇ）を次の工程に使用した
。
実施例２３（５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５
−二トロフェニル）ペンタン酸の製造） 実施例２２でえられた生成物１８０　ｇを、塩化メチレ
ン１ｇに溶かし、ＩＮ硝酸−塩化メチレン溶液８２０　
ｍｌを０〜５℃の冷却下に撹拌しながら徐々に加えてい
った。その溶液を、水を加えてから　０℃でさらに１０
分間撹拌した。有機層を分離し水で洗浄したのち、溶媒
を減圧留去した。半一　　４３　− 固体状の残香を次の工程に使用した。
実施例２４　（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−二ト
ロフェニル）ペンタン酸の製造） 実施例２３でえられた生成物を、酢酸５００　ｍｌと４
８％臭化水素酸５００　ｍｌの混合液に溶かし、４時間
加熱還流した。飽和Ｎａ２５ｏ４溶液１ｇを反応混合液
に加え、５℃で一晩放置した。結晶化した生成物をン濾
過して５０％酢酸で洗浄し、生成物を酢酸エチルから再
結晶した。収量（収率）は３２ｇ　（１６％）および融
点は１３５〜１３８℃であった。
実施例２５（■−ベンジルー４−［５−（３，４−ジヒ
ドロキシ−５−二トロフェニル）ペンタノイルコピペラ
ジン塩酸塩の製造） 実施例２４でえられた生成物３．０ｇを塩化チオニル１
８ｍ１に溶かした溶液を１０分間加熱還流した。
過剰の塩化チオニルを減圧留去し、生じた酸塩化物を塩
化メチレン２０ｍ１に溶かした。この溶液に、■−ベン
ジルピペラジン２．１ｇを塩化メチレン２０ｍ１に溶か
した溶液を撹拌しながら加え、さらに３０分間撹拌した
。反応混合液にエーテルを加え、結晶を決取した。収量
（収率）は３．５５ｇ（７３％）および融点は８５〜８
９℃であった。
実施例２Ｂ（トイソプロピル−５−（Ｌ４−ジヒドロキ
シ−５−二トロフェニル）ペンタンアミドの製造）実施
例２４でえられた生成物０．５ｇを塩化チオニル２．５
ｍｌに溶かした溶液を、１０分間加熱潅流した。過剰の
塩化チオニルは減圧留去し、残香を塩化メチレン２５ｍ
１に溶かした。この溶液に、イソプロピルアミン０．４
７　ｇを加え、混合液を２０℃で１時間撹拌した。塩化
メチレン層をＩＮ塩酸で洗浄し、減圧留去した。残香を
トルエンから結晶化した。収量（収率）は０．４４　ｇ
　（７５％）および融点は１１３〜１１５℃であった。
実施例２７（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−５−（Ｌ
４−ジヒドロキシ−５−二トロフェニル）−ペンタンア
ミドの製造） イソプロピルアミンの代わりにメチルプロパルギルアミ
ン０．５ｇを用いた以外は実施例２６と同様の操作を行
なった。収量（収率）は０．５ｇ（８３％）および融点
は１３３〜１３５°Ｃであった。
実施例２Ｂ（Ｎ−（１−アダマンチル）　−５−（３，
４−ジヒドロキシ−５−二トロフェニル）−ペンタンア
ミドの製造） イソプロピルアミンの代わりに１−アミノアダマンタン
　１．５ｇを用いた以外は実施例２６と同様の操作を行
なった。収量（収率）を０．［ｉｌ　ｇ（８０％）およ
び融点は１５７〜１６０℃であった。
実施例２９　（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−二ト
ロフェニル）ペンタン酸テトラデシルの製造）イソプロ
ピルアミンの代わりに１−テトラデカノール１．２６　
ｇを用いた以外は実施例２Ｂと同様の操作を行なった。
反応混合物を水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。収量（
収率）は０．４４　ｇ（５０％）および融点は４６〜４
７℃であった。
実施例３０　（５−（３，４−ジアセトキシ−５−ニト
ロフェニル）ペンタン酸テトラデシルの製造）実施例２
９でえられた生成物０．１ｇを無水酢酸２　ｍｌに溶か
した溶液を２０分間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、
残香を石油エーテル（ｂｐ　４０℃）で結晶化した。融
点は５２〜５４℃であった。
実施例３１　（５−（４−ヒドロキシ−３−ピバロイル
オキシ−５−ニトロフェニル）ペンタン酸テトラデシル
の製造） 無水酢酸の代わりに塩化ピバロイル２　ｍｌを用いた以
外は実施例３０と同様の操作を行なった。
生成物は粘性のあるオイル状のものであった。
実施例３２　（５−（３，４−ジメトキシ−５−クロロ
フェニル）　　−２，４−ペンタジェン酸の製造）ジメ
トキシ−５−クロロベンズアルデヒド１０．０ｇとクロ
トン酸エチル８．３ｍｌをＮ−メチルピロリドン６５　
ｍｌに溶かした溶液に、カリウムｔ−ブトキシド６．７
ｇを撹拌しながら加えた。溶液を２０℃でさらに３０分
間撹拌したのち、氷と塩酸の混合物に注ぎ、エーテルで
抽出した。エーテル抽出物を水で洗浄し、さらにＮ　ａ
　ＨＣＯｓ溶液で抽出した。
水層を塩酸で酸性化し、半固体状の生成物を分離して水
で洗浄した。収量（収率）は７．３ｇ（５５％）であっ
た。
実施例３３　（５−（３，４−ジメトキシ−５−クロロ
フエ−４ｌ　　　− ニル）ペンタン酸の製造） 実施例３２でえられた生成物６．２ｇを酢酸３０ｍ１と
濃塩酸３　ｍｌとの混合物に溶かした。１０％パラジウ
ム−炭素触媒を加えて、混合物を室温常圧下で水素化し
た。ン濾過したのち溶媒を減圧留去した。収量（収率）
は３．２ｇ　（５５％）で、粘性のあるオイル状のもの
かえられた。
実施例３４　（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−クロ
ロフェニル）ペンタン酸の製造） 実施例３３でえられた化合物３．２ｇを酢酸ｇ　ｍｌと
４８％臭化水素酸１０ｍ１との混合液に溶かした溶液を
３時間加熱還流した。飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液を反応混
合液に加えた。結晶化した生成物を浄取して水で洗浄し
、トルエンから再結晶した。
融点は９９〜１０１℃であった。
実施例３５　（５−（３，４−ジメトキシ−６−りロロ
フエニル）２，４−ペンタジェン酸の製造）３．４−ジ
メトキシ−〇−クロロベンズアルデヒド１０．０ｇとク
ロトン酸エチル８　ｍｌをＮ−メチルピロリドンＢＯｍ
ｌに溶かした溶液に、カリウムｔ−ブドキシド６、Ｏｇ
を撹拌しながら加えた。溶液を２０℃でさらに３０分間
撹拌し、氷と塩酸の混合液に注いだ。その溶液をエーテ
ルで抽出し、エーテル溶液を水で洗浄したのち、２．５
Ｎ　ＮａＯＨ溶液で抽出した。水層を塩酸で酸性化し、
半固体状の生成物を分離した。収量（収率）は１０．８
ｇ　（８１％）であった。
実施例３Ｂ　（５−（３，４−ジヒドロキシ−６−クロ
ロフェニル）　　−２，４−ペンタジェン酸の製造）実
施例３５でえられた生成物０．５４　ｇを塩化メチレン
６　ｍｌに溶かした溶液に、ＩＮ三臭化ホウ素−塩化メ
チレン溶液６　ｍｌを加え２０℃で２４時間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、２Ｎ塩酸を残香に加えた。生成物を
浄過して洗浄し、インプロパノ−ルー水から再結晶した
。収量（収率）は０．２２　ｇ　（４８％）および融点
は２０３〜１２０６℃であった。
実施例３７　（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニト
ロフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−プロプ−
２−エン−１−オンの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド５
．４９　ｇと４゛−メチルアセトフェノン５．３７ｇを
テトラヒドロフラン５０ｍ１に溶かした溶液に触媒量の
塩化水素ガスを加え、４時間加熱還流した。溶媒を減圧
留去し、残香をエーテル−石油エーテルから結晶化した
。収量（収率）は１．８５　ｇ　（２１％）および融点
は１８４〜１８６℃であった。
実施例３８　（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−
５−ケトペンタン酸の製造） ベラトロール３８ｇと無水グルタル酸３０ｇをニトロベ
ンゼン１２０ｍ１に溶かした溶液に、無水塩化アルミニ
ウム７２ｇとニトロベンゼン　２４０　ｍｌの混合液を
０℃の冷却下で撹拌しながら徐々に加えていった。混合
液を０℃で１時間撹拌したのち、２０℃で１８時間さら
に撹拌した。氷と塩酸の混合物を反応混合液に加えた。
ニトロベンゼン層を分離したのち、酢酸エチルを加え生
成物を結晶化させた。結晶を泄取したのち、酢酸エチル
で洗浄した。収量（収率）は４２．３ｇ　（［ｉ４％）
であった。
実施例３９　（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ペ
ンタン酸の製造） 実施例３８でえられた生成物３７．６ｇ−（ＨｇＣＩｚ
溶液で処理した）亜鉛ターニング６４ｇ、）ルエン５５
ｍ１および濃塩酸２２０　ｍｌの混合物を１時間加熱還
流した。トルエン層を分離し減圧留去した。
残香はトルエン−石油エーテルから結晶化した。
収量（収率）は１１．５ｇ（３２％）であった。
実施例４０　（５−（３，４−ジメトキシ−〇−二ト口
フェニル）ペンタン酸の製造） 実施例３９でえられた生成物１５．０ｇを硝酸（ｄ−１
，４１）７５ｍｌに２０℃で徐々に加え、混合物をさら
に２０分間撹拌した。氷水を加えて溶液を塩化メチレン
で抽出したのち、溶媒を減圧留去した。
収量（収率）は１４．０　ｇ　（７９％）であった。
実施例４１　（５−（３，４−ジヒドロキシ−６−二ト
ロフエニル）ペンタン酸の’Ａ　造） 実施例４０でえられた生成物４２．０ｇを酢酸１００ｍ
１と４８％臭化水素酸１５０　ｍｌに溶かした溶液を１
０−　５１　一 時間加熱還流した。飽和Ｎａ２８０４溶液１１１を反応
混合液に加え、エーテルで抽出した。溶媒を減圧留去し
、残香を酢酸エチル−石油エーテルから結晶化した。収
量（収率）は７．９ｇ　（１９％）および融点は１１１
〜１１４℃であった。
実施例４２　（８−（３，４−ヅメシルオキシニトロ二
トロフェニル）−１−フェニルプロー２−エン−１−オ
ンの製造） 実施例２でえられた生成物２．０ｇと塩化メシル５　ｍ
ｌをＮ−メチルピロリドン２０ｍ１に溶かした溶液を１
００℃で、１．５時間加熱した。冷却後水を加え、溶液
をエーテルで抽出した。溶媒を減圧留去し、残香を１−
プロパツールから結晶化した。
収量は０．１４　ｇおよび融点は１８１〜１８４℃であ
った。
実施例４３　（Ｎ−（１−アダマンチル）　　−３，４
−ジアセトキシ−５−ニトロベンズアミドの製法）３．
４−ジアセシトキシー５−二トロ安息香酸０．８５ｇ、
塩化チオニル０．３２ｍ１および触媒量のＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドをトルエン１０ｍ１に溶かした溶液を
１時間８０℃で加熱した。溶媒を減圧留去したのち残香
を塩化メチレン５　ｍｌに溶かした。１−アミノアダマ
ンタン塩酸塩０；５Ｂ　ｇとトリエチルアミン０．９４
ｍ１を塩化メチレン１０ｍ１に溶かした混合物に加えた
のち、０℃で１５分間撹拌し、さらに１５分間２０℃で
撹拌した。水を反応混合物に加え、塩化メチレン層を分
離した。
溶媒を減圧留去し、黄色の粘性を有するオイル状のもの
かえられ、収量（収率）は１２ｇ　（１００％）であっ
た。
実施例４４（Ｎ−（１−アダマンチル）　　、−３，４
−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアミドの製造）実施
例４３でえられた生成物１，２ｇと触媒量の硫酸をメタ
ノール１０ｍ１に溶かした溶液−を３時間加熱還流した
。水２０ｍ１を加え、冷却下で目的化合物０．８５　ｇ
　（収率：　８５．５％）が結晶化してえら、れた。融
点は２０７〜２０８℃であった。
実施例４５（４−シクロへキシルカルボニル−１−（３
゜４−ジアセトキシ−５−二トロベンゾイル）ピペリジ
ンの製造） ■−アミノアダマンダン塩酸塩とトリエチルアミンの代
わりに、それぞれシクロへキシルカルボニルピペリジン
０．５８　ｇと２，６−ルチジン０．３８ｍ１を用いた
以外は実施例４３と同様の操作を行なった。収量（収率
）は１．２ｇ（８７％）で、粘性を有する黄色のオイル
であった。
実施例４６（４−シクロへキシルカルボニル−１−（３
゜４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）ピペリジ
ンの製造） 実施例４５でえられた生成物１．２ｇを用いて、実施例
４４と同様の操作を行なった。収量（収率）は０．５ｇ
（５０％）および融点は１５５〜１６５℃であった。
実施例４７（Ｎ−ベンジル−３，４−ジアセトキシ−５
−ニトロベンズアミドの製造） ３．４−ジアセトキシ−５−ニトロ安息香酸０．７５ｇ
を実施例４３と同様の操作にしたがって対応する酸塩化
物に変換した。塩化メチレン５　ｍｌに溶かしたのち、
ベンジルアミン０．２７ｍ１および２．６−ルチジン０
．５ｍｌを塩化メチレン７　ｍｌに溶かした溶液に加え
た。収量（収率）は０．９５ｇ　　（Ｈ％）で、粘性の
あるオイルであった。
実施例４８（Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−５
−ニトロベンズアミドの製造） 実施例４７でえられた生成物０．９５ｇを用いて実施例
４４と同様の操作を行なった。収量（収率）は０．５ｇ
　（６８％）および融点は１８５〜１８９℃であった。
実施例４９（Ｎ−（１−アダマンチル）　　−３，４−
シクロへキシリデンジオキシ−６−ニトロベンズアミド
の製造） ３．４−シクロへキシリデンジオキシ−６−二トロ安息
香酸２ｇを実施例４３と同様の操作にしたがって対応す
る酸塩化物に変換し、さらに１−アミノアダマンタン　
１．１ｇとトリエチルアミン　１　、１　ｍｌをジクロ
ロメタン１５ｍ１に溶かした溶液に加えた。
収量（収率）は２．９ｇ（９８％）、粘性を有するオイ
ルであった。
実施例５０　（Ｎ−（１−アダマンチル）　　−３，４
−ジヒドロキシ−６−ニトロベンズアミドの製造）−５
５一 実施例４９でえられた生成物０．５ｇとメタンスルホン
酸０．０９ｍ１を９８％蟻酸８　ｍｌに溶かした溶液を
６０℃で１５分間加熱した。溶媒を減圧留去し、残香に
水を加えた。収量（収率）はＯＪ５ｇ（８８％）および
融点は２５０〜２５５℃であった。
実施例５１（Ｎ−（４−モルホリノエチル）　　−３，
４−シクロへキシリデンジオキシ−６−ニトロベンズア
ミドの製造） ３．４−シクロへキシリデンジオキシ−６−ニトロ安息
香酸２．Ｏｇを実施例４３と同様の操作にしたがって対
応する酸塩化物に変換した。さらに４−（２−アミノエ
チル）モルホリン０．９ｍｌとトリエチルアミン１　、
１　ｍｌを塩化メチレン１５ｍ１に溶かした溶液に加え
た。収量（収率）は２．５ｇ（８９％）であり、粘性を
有するオイルであった。
実施例５２（Ｎ−（４−モルホリンエチル）　　−３，
４−ジヒドロキシ−６−ニトロベンズアミド水素化メシ
ル塩の製造） 実施例５１でえられた生成物１．９５ｇを用いて実施例
５０と同様の操作を行なった。収量（収率）は０．８ｇ
　　（４０％）であり、粘性を有するオイルであった。
’Ｈ−ＮＭＲで構造を確認した。
実施例５３　（Ｎ−（１−アダマンチル）　　−３，４
−ジアセトキシ−６−クロロベンズアミドの製造）３．
４−ジアセトキシ−５−クロロ安息香酸０．７ｇを対応
する酸塩化物の代わりに用いて、実施例４３と同様の操
作を行なった。収量（収率）は１．０ｇ（９５％）であ
り、粘性を有するオイルであった。
実施例５４　（Ｎ−（１−アダマンチル）−３，４−ジ
ヒドロキシ−５−クロロベンズアミドの製造）実施例５
３でえられた生成物を実施例４４と同様の操作にしたが
って脱アセチル化した。収量（収率）は０．６ｇ（７８
％）および融点は２４４〜２４７℃であった。
実施例５５　（Ｎ−（１−アダマンチル）　　−３，４
−シクロへキシリデンジオキシ−６−クロロベンズアミ
ドの製造） ３．４−シクロへキシリデンジオキシ−６−クロロ安息
香酸０．８ｇを対応する酸塩化物の代わりに用いて、実
施例４３と同様の操作を行なった。収量（収率）は１．
０ｇ（８３％）であり、粘性を有するオイルであった。
実施例５Ｇ（Ｎ−（１−アダマンチル）　　−３，４−
ジヒドロキシ−６−クロロベンズアミドの製造）実施例
５５でえられた生成物１．０ｇを実施例５０と同様の操
作にしたがって、蟻酸中でメタンスルホン酸で処理した
。収量（収率）は０．８５ｇ（８１％）および融点は２
２５〜２３０℃であった。
実施例５７　（Ｎ−（１−アダマンチル）　　−３，４
−ジアセトキシ−５−シアノベンズアミドの製造）３．
４−ジアセトキシ−５−シアノ安息香酸０．６ｇを対応
する酸塩化物の代わりに用いて、実施例４３と同様の操
作を行なった。収量（収率）は０．７５ｇ（８１１１％
）であり、粘性を有するオイルであった。
実施例５Ｂ　（Ｎ−（１−アダマンチル）　　−３，４
−ジヒドロキシ−５−シアノベンズアミドの製造）実施
例５７でえられた生成物０．７５ｇを、実施例４４と同
様にして脱アセチル化した。収Ｊｉ（収率）は０．５ｇ
（８９％）および融点は２５３〜２５５℃であった。
実施例５９（３，４−ジヒドロキシ−５−シアノ安息香
酸ブチルの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−シアノ安息香酸０．５ｇを
１−ブタノール１０ｍ１に溶かした溶液を０℃で塩化水
素ガスで飽和させたのち、溶液を１００℃で３時間加熱
した。溶媒を減圧留去し、残香に塩化メチレンを加えた
。生成した結晶を浄取した。
収量（収率）は０．１９ｇ（３０％）および融点は１８
５〜１４０℃であった。
実施例６０（ω−（２−メチルピペリジル）　　−３，
４−ジメトキシ−６−シアノプロピオンアニリドの製造
）ω−クロロ〜３，４−ジメトキシ−６−ジアノブロピ
オンアニリド２．８８ｇ、　２−メチルピペリジン１．
５ｇ、　ＣａＯ１，４ｇおよび触媒量のヨウ化カリウム
をトルエン１５ｍ１に加えた混合物を　１００℃で１８
時間加熱した。溶液をン濾過し水で洗浄したのち、減圧
留去した。残香を石油エーテルで処理したのちン濾過し
た。収量（収率）は２．７９ｇ（８４％）および融点は
１２６〜１２７°Ｃであった。
実施例８１．（ω−（１−アダマンチルアミノ）　　−
３，４−ジメトキシ−６−シアノプロピオンアニリドの
製造） ω−クロロ−３，４−ジメトキシ−６−シアノプロピオ
ンアニリド３．０ｇ　、　ｌ−アミノアダマンタン塩酸
塩２．３ｇ　、炭酸カリウム４．６ｇおよび触媒量のヨ
ウ化カリウムをトルエン１５ｍ１に加えた混合物を１０
０℃で６時間加熱攪拌した。溶液を浄過し、溶媒を減圧
留去した。残香に水を加え、生成物を浄取した。収量（
収率）は３．４ｇ（７４％）および融点は１３７〜１４
０℃であった。
実施例８２　（１−（３，４−シクロへキシリデンジオ
キシ−６−ニトロベンゾイル）−４−シクロへキシルカ
ルボニルピペリジンの製造） ３．４−シクロへキシリデンジオキシ−６−二トロ安息
香酸０．５ｇを実施例４３と同様の操作にしたがって対
応する酸塩化物に変換したのち、４−シクロへキシルカ
ルボニルピペリジン０．３５ｇとトリエチルアミン０．
２ｇを塩化メチレン３０ｍ１に溶かした溶液に加えた。
収量（収率）は０．７ｇ（８５％）および融点は２７０
℃であった。
実施例６３　（Ｌ−（３，４−ジヒドロキシ−６−二ト
ロベンジル）−４−シクロヘキシルカルボニルピペリジ
ンの製造） 実施例６２でえられた生成物０．４８ｇを実施例５０と
同様の操作にしたがって、蟻酸中でメタンスルホン酸で
処理した。収量（収率）は０．３ｇ（７５％）および融
点は２４０°Ｃであった。
実施例６４　（１−（３，４−シクロへキシリデンジオ
キシ−６−ニトロベンゾイル）−４−（１−ピペリジル
）−ピペリジンの製造） ４−（１−ピペリジル）ピペリジン０．３ｇを４−シク
ロへキシルカルボニルピペリジンの代わりに用いて、実
施例６２と同様の操作を行なった。収量（収率）は０．
５７ｇ（７４％）および融点は２００℃であった。
実施例６５（シクロへキシル−４−［１−（３，４−シ
クロへキシリデンジオキシ−６−二トロベンゾイル）ピ
ペリジルコカルビノールの製造） 実施例６２でえられた生成物０．５ｇおよび１ＮＮａＯ
Ｈ１，１ｍｌをメタノール２０ｍ１に溶かした溶液に、
水素化ホウ素ナトリウム０．１ｇを室温下で加えた。溶
液を酢酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出した。溶媒を
減圧下で除去し、残香を石油エーテルで処理した。収量
（収率）は０．４５ｇ（９０％）およ゛び融点は１５５
℃であった。
実施例６Ｂ　（１−（３，４−ジヒドロキシ−６−二ト
ロベンゾイル）　　−４−（１−ピペリジル）ピペリジ
ン水素化メシル塩の製造） 実施例６４でえられた生成物０．３ｇを実施例５０と同
様の操作にしたがって、蟻酸中、メタンスルホン酸で処
理した。収量（収率）は０．２８ｇ（８４％）および融
点は２９０℃であった。
実施例ｆｆ７　（１−（３，４−ジアセトキシ−〇−二
トロベンゾイル）−４−シクロへキシルカルボニルピペ
リジンの製造） 実施例６３でえられた生成物０．５ｇを無水酢酸中４０
℃で１時間加熱した。氷水を加え、生成物をン戸取した
。収量（収率）は０．５ｇ（８７％）および融点は　１
６０〜１６５℃であった。
実施例６８（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−３，４−
シクロへキシリデンジオキン−６−二トロペンズアミド
の製造） 実施例４３と同様の操作にしたがって３．４−シクロへ
キシリデンジオキシ−６−二トロ安息香酸０．５ｇを対
応する酸塩化物に変換したのち、メチルプロパルギルア
ミン０．１２ｇおよびトリエチルアミンｏ、ｔｇｇを塩
化メチレン２０ｍ１に溶かした溶液に加えた。収量（収
率）は０．３ｇ（５０％）および融点は５０〜５５℃で
あった。
実施例８９　（１−（３，４−ジメトキシ−６−二トロ
ベンゾイル）−４−シクロへキシルカルボニルピペリジ
ンの製造） ３．４−ジメトキシ−６−ニトロ安息香酸１０．３ｇを
実施例４３と同様の操作にしたがって対応する酸塩化物
に変換したのち、４−シクロへキシルカルボニルピペリ
ジン８．８３ｇおよびトリエチルアミン４．５８ｇを塩
化メチレン３００　ｍｌに溶かした溶液に加えた。収量
（収率）はｌＢ、４ｇ（９０％）および融−６３一 点は１２０〜１２５℃であった。
実施例７０　（１−（３，４−ジヒドロキシ−６−ニト
ロベンゾイル）−４−シクロへキシルカルボニルピペリ
ジンの製造） 実施例６９でえられた生成物０．８１ｇをＩ　ＮＢＮＢ
Ｂｒ３−ＣＨ２Ｃｌ２１２に溶かした溶液を２０℃で一
晩攪拌した。水を加えたのち、生成物をン戸取した。収
量（収率）は０．５ｇ（８７％）および融点は２４０℃
であった。
実施例７１（シクロへキシル−４−［１−（３，４−ジ
メトキシ−６−ニトロベンゾイル）ピペリジルコカルビ
ノールの製造） 実施例６９でえられた生成物２．０３ｇを実施例６５と
同様の操作にしたがって、水素化ホウ素ナトリウムで還
元した。収量（収率）は１．８９ｇ（９３％）および融
点は１４５〜１５０℃であった。
実施例７２　（３−（３−エトキシカルボニルメチルカ
ルバモイルオキシ−４−ヒドロキシ−５−二トロフェニ
ル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オンの製造
） イソシアナト酢酸エチル１．５ｇを、実施例８でえられ
た生成物０．５４ｇをテトラヒドロフラン１０ｍ１に溶
かした溶液に加え、該溶液を２０℃で３日間攪拌した。
溶媒を減圧下で留去し、粗生成物をトルエン−ジオキサ
ン−酢酸（８：ｌ：ｌ）展開溶媒を使ったシリカゲルカ
ラムで精製した。アセトン−石油エーテルから結晶化し
、０．１３ｇ（収率：１７％）の目的化合物をえた。融
点は１５５〜１５８℃であった。
実施例７３　（３−（３，４−メチレンジオキシ−６−
二トロフエニル）−１−フェニルプロツー２−ニンー１
−オンの製造 ６−ニトロピペロナール１．９５ｇおよび３，４．５−
）リメトキシアセトフェノン゛２．１０ｇをメタノール
３０ｍ１に加えたものを用いて、実施例８と同様の操作
を１行なった。収量（収率）は０．８８ｇ（２４％）お
よび融点は１５７〜１５９℃であった。
実施例７４（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５
＝ニトロフエニル）−１−（３，４，５−１−リメトキ
シフェニル）プロプ−２−エン−１−オンの製造）４−
ヒドロキシ−３−メトキシ−５−二トロベンズアルデヒ
ド２．０ｇおよび３°、４°、５°−トリメトキシアセ
トフェノン２．１ｇを用いて、実施例８と同様の操作を
行なった。収量（収率）は２．２ｇ（５７％）および融
点１２３〜１２５℃であった。
実施例７５　（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−二ト
ロフェニル）−１−（２−カルボキシフェニル）プロプ
−２−エン−１−オンの製造） ８．４−ジヒドロキシ−５−二トロベンズアルデヒド１
．８３ｇおよび２−カルボキシアセトフェノン１．０４
ｇを用いて実施例８と同様の操作を行なった。収量（収
率）は０゜Ｈｇ（１１％）および融点は１７８〜１８０
℃であった。
実施例７Ｂ　（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−二ト
ロフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）フロツー２
−ニンー１−オンの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−二トロベンズアルデヒド　
１．８３ｇおよび４−ニトロアセトフェノン　１．８５
ｇを用いて実施例８と同様の操作を行なった。収量（収
率）は１．２５ｇ（３８％）および融点は２５５〜２５
６℃であった。
実施例７７（３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５
−トリフルオロメチルフェニル）−１−（３，４，５４
リメトキシフエニル）プロプ−２−エン−１−オンの製
造） ３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒド２．２ｇおよび３，４．５−）リメ
トキシアセトフェノン２．１ｇを用いて、実施例８と同
様の操作を行なった。収量（収率）は２．８ｇ　（８１
％）および融点１９０〜１９２℃であった。
実施例７８　（４−（３，４−ジメトキシ−５−メチル
スルホニルフェニル）−３−メチルブト−３−エン−２
−オンの製造） ３．４−ジメトキシ−５−メチルスルホニルベンズアル
デヒド２．４４ｇおよび２−ブタノン１．ｏｇを用いて
、実施例８と同様の操作を行なった。収量（収率）は２
．０ｇ　（Ｈ％）であり、粘性を有するオイルであった
。
実施例７９（２，５−ビス−（３，４−ジヒドロキシ−
５−ニトロベンジリデン）シクロペンタノンの製造）３
，４−ジヒドロキシ−５〜ニトロベンズアルデヒド５．
０ｇおよびシクロペンタノン２．Ｏｇを用いて、実施例
８と同様の操作を行なった。収量（収率）は４．４ｇ　
（７８％）および融点３００℃（分解）であった。
実施例８０（ｌ−フェニル−３−（３−ステアロイルオ
キシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）プロプ−
２−エン−１−オンの製造） 実施例８でえられた生成物２．０ｇおよびステアリン酸
塩化物１０．０ｇをジオキサン１０ｍ１に溶かした溶液
を、９０℃で１８時間攪拌加熱した。冷却後、石油エー
テルを加え、生成物を炉取した。塩化メチレン−石油エ
ーテルから再結晶し、目的物質０．８４ｇ　（収率：１
７％）をえた。融点は１１２〜１１８℃であった。
実施例８Ｉ（２−シアノ　−３−（８，４−ジヒドロキ
シ−５−ニトロフェニル）アクリル酸エチルの製造）３
．４−ジヒドロキシ−５−二トロベンズアルデヒド１　
、０ｇ、シアノ酢酸エチル０．９ｇおよび酢酸アンモニ
ウム　０．１５ｇをエタノール１０ｍ１に加えたも＝　
　６８　− のを用いて、実施例４と同様の操作を行なった。
収量（収率）は０．８７ｇ（５７％）および融点は２０
５〜２１０℃であった。
実施例８２　（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニト
ロベンジリデン）−４−ケトペンタン酸メチルの製造）
３．４−ジヒドロキシ−５−二トロベンズアルデヒド　
１．８３ｇおよびレブリン酸ｔ、ｔｇをメタノール１０
ｍ１に溶かした溶液を塩化水素ガスで飽和し、その混合
物に水を加えたのち２０時間加熱還流した。溶液をエー
テルで抽出したのち、溶媒を減圧下で留去し、残香をエ
ーテル−石油エーテルから結晶化した。収量（収率）は
０．５４ｇ（２０％）および融点は１４２〜１５０℃で
あった。
実施例８ｇ　（３，４−ジヒドロキシ−５−二トロペン
ジルマ口ニトリルの製造） 水素化ホウ素ナトリウム１．５ｇを、実施例５でえられ
た生成物３，７ｇを室温で水１０ｍ１に懸濁した液に加
えた。溶液をさらに２時間攪拌したのち、塩酸で酸性に
し、エーテルで抽出した。溶媒を減圧留去し、残香をメ
タノールーイソプロパノ−ルから結晶化した。収量（収
率）は１．１ｇ（３ｏ％）および融点は２１１〜２１５
℃であった。
実施例８４（３，４−ジヒドロキシ−５−二トロペンジ
ルシアノ酢酸エチルの製造 実施例８１でえられた生成物２．７８ｇを用いて実施例
８３と同様の操作を行なった。収量（収率）は０．９８
ｇ（３５％）であり、黄色の粘性を有するオイルであっ
た。
実施例８５（］−］フェニルー３−３−メトキシ−４−
ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）プロプ
−２−エン−１−オンの製造） ３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒド１．７ｇおよびアセトフェノン１．
０ｇを用いて実施例８と同様の操作を行なった。収量（
収率）は１．１ｇ（４５℃％）および融点は１（ｉ６〜
１８８℃であった。
実施例８６（ｌ−フェニル−３−（３，４−ジヒドロキ
シ−５−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−２−エ
ン−１−オンの製造） 実施例８５でえられた生成物０．３２ｇを塩化メチレン
１０ｍ１に溶かした溶液にＩ　ＮＢＢｒ３−ＣＨ２Ｃ１
ｚ　３ｍ１を加えた。その混合物を室温で２０分間攪拌
したのち、２Ｎ塩酸ＩＱｍｌで酸性化し、塩化メチレン
で抽出した。溶媒を減圧留去し、残香をアセトン−塩化
メチレンから結晶化した。収Ｎ（収率）は０．０７ｇ（
２３％）および融点は１９６〜２０１’Ｃであった。
実施例８７（３，４−ジヒドロキシ−５−スルホンアミ
ドベンズアルデヒドの製造） ２．３−ジヒドロキシベンゼンスルホンアミド１．８９
ｇおよびヘキサメチレンテトラミン１．４ｇをトリフル
オロ酢酸２０ｍ１に溶かした溶液を２時間加熱還流した
。溶媒を減圧留去したのち、残香に水を加え、生成物を
ン戸取した。収量（収率）ハ０．７８ｇ　（３５％＞　
’Ｔ”あった。
実施例８８（２−メトキシ−〇−トリフルオロメチルフ
ェノールの製造） １．８Ｎブチルリチウムのへキサン溶液１８０ｍ１、テ
トラヒドロフラン３００　ｍｌおよびＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ
’−テトラメチルエチレンジアミン４０ｍ１からなる溶
液＝　　７１　− を−７８℃まで冷却し、窒素雰囲気下で攪拌しなから３
−トリフルオロメチルアニソール４３．３ｇを加えた。
その溶液を室温になるまで放置して、ホウ酸トリメチル
３５ｍ１を加えたのち、再び一７８℃まで冷却した。溶
液を２０℃まで温めて濃アンモニア溶液５０ｍ１を加え
た。溶媒を減圧下で留去し、残香に９８〜１００％蟻酸
８０ｍ１を加えたのち、３５％過酸化水素２５　ｍｌを
加えた。
溶液をエーテル−石油エーテル（１：１）で抽出したの
ち、有機層を分離し、生成物を２．５ＮＮａＯＨ溶液で
抽出した。水層を塩酸で酸性にし、生成物を塩化メチレ
ンで抽出した。石油エーテルを加えたのち、溶媒を減圧
下でほとんど除去した。
結晶化した生成物をン戸取し、収量（収率）は８．５ｇ
（収率：１８％）および融点は５１〜５３℃であった。
実施例８９（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−トリ
フルオロメチルベンズアルデヒドの製造）２−メトキシ
−６−トリフルオロメチルフェノール１．９ｇおよびヘ
キサメチレンテトラミン１．４ｇをトリフルオロ酢酸２
０　ｍｌに溶かした溶液を１時間加熱還流した。溶媒を
減圧留去し、ＩＮ塩酸５０ｍ１を残香に加え、塩化メチ
レンで抽出した。溶媒の大部分を減圧留去して石油エー
テルを加え、生成物を結晶化せしめた。収量（収率）は
０．７ｇ（８２１％）および融点は１５１〜１５２℃で
あった。
実施例９０（３，４−ジメトキシ−５−シアノベンズア
ルデヒドの製造） ３．４−ジメトキシ−５−ブロモベンズアルデヒド２．
５ｇおよびシアン化第−銅１．ＯｇをＮ−メチルピロリ
ドンに加えた混合物を２時間加熱還流した。
水を加え、溶液を塩化メチレンで抽出したのち、溶媒を
減圧留去した。収量（収率）は１．５５ｇ（８１％）お
よび融点１０９〜１１２℃であった。
実施例９１　（３，４−ジヒドロキシ−５−シアノベン
ズアルデヒドの製造） 実施例９０でえられた生成物０．ＨｇをＩ　ＮＢＢｒ３
−ＣＨ２Ｃ１２溶液１５ｍ１に溶かした溶液を、窒素雰
囲気下室温で４時間攪拌した。ＩＮ塩酸１５ｍ１を加え
、塩化メチレン層を分離したのち、溶媒を減圧留去した
。収量（収率）は０．Ｂｌ（７５％）および融点は２１
０〜２１５℃であった。
実施例９２（１，２−ジメトキシ−３−メチルスルホニ
ルベンゼンの製造） １．２−ジメトキシチオアニソール３．ｌ３８ｇを塩化
メチレン５０ｍ１に溶かした溶液に、３−クロロ過安息
香酸３．６ｇを攪拌しながら加え、攪拌を室温下で１８
時間続けた。ｌＮＮａＯＨ溶液３０ｍ１を加え、塩化メ
チレン層を分離したのち、溶媒を減圧留去した。収量（
収率）は４．５１ｇ（９１％）であり、粘性を有するオ
イルであった。
実施例９３（３，４−ジメトキシ−５−メチルスルホニ
ルベンズアルデヒドの製造） ２．３−ジメトキシ−３−メチルスルホニルベンゼン２
．１ｇｇおよびヘキサメチレンテトラミン１．４ｇを用
いて、実施例８０と同様の操作を行なった。
収量（収率）はｏ、９７ｇ（４５％）であり、粘性を有
するオイルであった。
実施例９４（３，４−ジヒドロキシ−５−メチルスルホ
ニルベンズアルデヒドの製造） 実施例９でえられた生成物０．５ｇおよび４８％臭化水
素酸５ｍｌを酢酸５　ｍｌに溶かした溶液を８時間加熱
還流した。水を加え溶液を塩化メチレンで抽出し、溶媒
を減圧溜去した。収量（収率）は０．３ｇ（［ｉ８％）
で、粘性を有するオイルかえられた。
実施例９５　（３，４−ジヒドロキシ−５−シアノベン
ズアルデヒドの製造） ２．３−ジヒドロキシベンゾニトリル１．３５ｇおよび
ヘキサメチレンテトラミン１．４ｇをトリフルオロ酢酸
２０ｍ１に溶かした溶液を１．５時間加熱還流したのち
、水を加えて、生成物を炉底した。収量は（収率）　ハ
０．９ｇ（５５％）および融点ハ２１１〜２１５℃であ
った。
実施例９１１　（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ト
リフロオロメチルフェニル）−１−フェニルプロプ−２
−エン−１−オンの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンズ
アルデヒド２．０ｇｇおよびアセトフェノン１　、２０
ｇを用いて、実施例８と同様の操作を行なった。収量（
収率）は２．１９ｇ（７１％）および融点は１９８〜２
１０℃であった。
実施例９７（３，４−ジヒドロキシ−５−トリフルオロ
メチルベンズアルデヒドの製造） ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒド２．２ｇをＩ　ＮＢＢｒ３の塩化メ
チレン溶液８５ｍ１に溶かした溶液を室温で２時間撹拌
した。塩酸を加え、有機層を分離したのち、溶媒を減圧
留去した。収量（収率）は、１．４ｇ（Ｈ％）および融
点はは１８８〜１９２℃であった。
実施例９８（２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ
−５−二トロフェニル）アクリルアミドの製造）３．４
−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド１．３ｇ
、シアノアセトアミド０．７３ｇおよび触媒量のピペリ
ジン酢酸塩を無水エタノール４０ｍ１に溶かした溶液を
一晩加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残香を水−〇Ｍ
Ｐから再結晶した。収量（収率）は０．８４ｇ（４８％
）および融点は２９８〜２９８℃であった。
−７６一 実施例９９　（Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−シアノ−３−（
３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリル
アミドの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド１
．８８ｇ　、　Ｎ、Ｎ−ジメチルシアノアセトアミド１
．２ｇおよび触媒量のピペリジン酢酸塩を無水エタノー
ル４０　ｍｌに溶かした溶液を一晩加熱還流した。溶媒
を減圧留去し、残香を酢酸エチルから結晶化した。収量
（収率）は１．１ｇ（４０％〉および融点は　１８３〜
１８５℃であった。
実施例１００　　（Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３
−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アク
リルアミドの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−二トロベンズアルデヒド１
．８３ｇおよびＮ、Ｎ−ジエチルシアノアセトアミド１
．５ｇを用いて、実施例９９と同様の操作を行なった。
収量（収率）は２．２３ｇ（７３％）および融点は１５
８〜１５６℃であった。
実施例１０１’　　（Ｎ−イソプロピル−２−シアノ−
３−（３゜４−ジヒドロキシ−５−二トロフェニル）ア
クリルアミドの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−二トロベンズアルデヒド１
．８３ｇおよびＮ−イソプロピルシアノアセトアミド１
．３ｇを用いて、実施例９９と同様の操作を行なった。
収量（収率）は１．４６ｇ（５０％）および融点は２４
３〜２４５℃であった。
実施例１０２　　（１−メチル−４−［２−シアノ−３
−（３，４−ジヒドロキシ−５−二トロフェニル）プロ
プ−２−エンーＩ−オニル］ピペラジンの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド１
．８３ｇおよびＮｏ−メチル−ＮＩＬ−シアノアセチル
ピペラジン１．７ｇを用いて、実施例９９と同様の操作
を行なった。収量（収率）は２．１６ｇ（６５％）およ
び融点は２６５℃（分解）であった。
実施例１０３　　（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−
トリフルオロメチルベンジリデン）−２，４−ペンタン
ジオンの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベン
ズアルデヒド２．０［ｉｇおよび２，４−ペンタンジオ
ン１．００ｇを用いて、実施例７と同様の操作を行なっ
た。収量（収率）は１３９ｇ（４５％）および融点は１
９８〜２０５℃であった。
実施例１０４　　（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ
ベンジルアルコールの製造） 水素化ホウ素ナトリウム６．０ｇを水５０ｍ１に溶かし
た水溶液に、３，４−ジヒドロキシ−５−二トロベンズ
アルデヒド９．１５ｇを室温中で撹拌しながら徐々に加
えていった。塩酸で酸性化したのち、混合物をさらに１
時間撹拌した。溶液をタール状の不純物を除くためにン
濾過し、エーテルで４回抽出した。エーテル抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥したのち浄過し、約１００ｍ１
になるまで濃縮した。結晶状の固体をン戸取した。収量
（収率）　［、Ｏｇ（６５％）　オヨび融点１００℃（
分解）であった。
実施例１０５　　（３，４−ジヒドロキシ−５−二トロ
ベンジル−２−メトキシエチル　エーテルの製造）３．
４−ジヒドロキシ−５−二トロベンジルアルコール１．
０ｇを２−メトキシエタノール５．０ｍｌに溶かした溶
液を１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残香をイ
ンプロパツールで処理して、粉末状にした。収量（収率
）は０．４ｇ（３０％）および融点は１５４〜１５７℃
であった。
実施例１０Ｂ　　（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−
二トロベンジル）チオ酢酸の製造） ８．４−ジヒドロキシ−５−二トロベンジルアルコール
１．Ｏｇをチオグリコール酸５．０ｇに溶かした溶液を
１２０℃で１．５時間撹拌した。水２５ｍ１加え、生成
物をン戸取し、水で洗浄した。収量（収率）は０．２５
ｇ　（１９％）および融点は９１〜９３℃であった。
実施例１０７　　（２−（３，４−ジヒドロキシ−５−
二トロベンジル）ピロールの製造） ８．４−ジヒドロキシ−５−二トロベンジルアルコール
１．Ｏｇおよびピロール５．０ｍｌをジオキサン３．０
ｍｌに溶かした溶液を５時間１００℃で加熱した。水を
加え、溶液を塩化メチレンで抽出した。
溶媒を留去し、残香を展開溶媒としてトルエン−酢酸−
ジオキサン（１８：ｌ：ｌ）を用いたシリカゲルカラム
で精製した。収量（収率）は０．４２ｇ（３３％）およ
び融点は１１５〜１１８℃であった。
−８０一 実施例１ｏｇ　　（２−シアノ−３−（３，４−ジヒド
ロキシ−５−二トロフェニル）プロパツールの製造）２
−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフ
ェニル）アクリル酸エチル（実施例８１参照）０．８５
ｇを無水エタノール７０ｍ１に溶かした溶液に、水素化
ホウ素ナトリウム０．３ｇを徐々に加えていった。溶液
を室温下で３０分間撹拌し、塩酸で酸性化したのち、酢
酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、黄色の結晶を０．
５５ｇ（収率ニア５％〉をえた。
融点は１４９〜１５２℃であった。
実施例１０９　　（３−ニトロカテコールの製造）カテ
コール２．５ｇをエーテル１２５ｍ１に溶かした溶液に
、濃硝酸（ｄ＝１．５２）１．０　ｍｌを徐々に加えた
。
溶液を室温化で一晩撹拌し、水で洗浄した。溶媒を留去
し、沸騰した石油エーテル（沸点＝６０〜８０℃）で残
香を処理した。不溶性の４−ニトロカテコールをン戸取
し、ン戸液を減圧化で濃縮した。
冷却したのち、３−ニトロカテコールを炉底した。収量
（収率）は０．８５ｇ（２４％）および融点は８２〜８
５℃であった。
実施例１１０　　（３，５−ジニトロカテコールの製造
）カテコールジアセテート５０．０ｇを酢酸２５０ｍ１
に溶かした溶液に、硝酸（ｄ＝１．４２Ｍ２５　ｍｌを
５０℃で徐々に加えていた。溶液を５０℃でさらに１．
５時間撹拌したのち、細かく砕いた氷に注いだ。
生成物をン戸取し水で洗浄したのち、濃硫酸１．０ｍｌ
を含むメタノール５００ｍ１に溶かした。溶液を２．５
時間加熱還流した。メタノールをほとんど留去し、水１
００ｍ１を加えた。残っているメタノールを減圧下で留
去することにより、生成物が結晶化した。収量（収率）
は２０．９ｇ（４０，４％）および融点は１６８〜１７
０℃であった。
実施例１１１　　（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ
ベンズアルデヒドの製造） ５−二トロバニリン８．０ｋｇおよび酢酸８．７ｋｇを
濃臭化水素酸３５ｋｇに溶かした溶液を２０時間の加熱
還流した。炭０．［ｉｋｇを加え、混合液を浄過した。
水３２ｋｇを撹拌下で加えたのち、溶液を一１０°Ｃに
冷却し、さらに２時間撹拌を続けた。結晶性の生成物を
ン戸取し、水で洗浄した。収量（収率）は５．６８ｋｇ
（８０％）および融点は１３５〜１３７℃であった。
実施例１１２　　（３，４−ジヒドロキシ−５−二トロ
ペンゾニトリルの製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド０
．９２ｇおよびヒドロキシルアミン塩酸塩０．４９ｇを
蟻酸５．０ｍｌに溶かした溶液を１時間加熱還流した。
水５０ｍ１を加え、生成物を消散し、水で洗浄した。収
量（収率）は０．３ｇ（３３％）および融点は１７５〜
１７８℃であった。
実施例１１３　　（４−クロロ−６−二トロカテコール
の製造） ４−クロロ−３−メトキシ−６−二トロフエノール１０
ｇを濃臭化水素酸２０ｍ１に溶かした溶液を２時間加熱
還流した。冷却したのち、生成物をン戸取し、水で洗浄
した。収量（収率）は０．６ｇ（６５％）および融点は
１０８〜１１１℃であった。
実施例１１４　　（４，５−ヒドロキシイソフタルアル
デヒドの製造） 塩化メチレン２０ｍ１に４−ヒドロキシ−５−メトキジ
イソフタルアルデヒド１．８ｇを含む懸濁液を１ＮＰＢ
ｒ３の塩化メチレン溶液３５ｍ１に加えた。混合物を室
温で一晩放置し、氷水に注いだ。塩化メチレンを減圧留
去し冷却したのち、生成物を消散し、水で洗浄した。収
量（収率）は０．９４ｇ（５７％）および融点は１９２
〜１９５℃であった。
実施例１１５　　（３，４−ジヒドロキシ−５〜シアノ
安息香酸の製造） ４−アセトキシ−３−シアノ−５−メトキシ安息香酸２
，３ｇを塩化メチレンＬＯｍｌに溶かした溶液に、Ｉ　
ＮＰＢｒ３の塩化メチレン溶液４０ｍ１を加えた。混合
物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残香に氷
水を加えた。生成物を消散し、水で洗浄した。収量（収
率）は１．２５ｇ（７４％）および融点は２６９〜２７
１℃であった。
実施例１１Ｂ　　（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ
フェニルアラニン臭化水素酸塩の製造） ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニルア
ラニン硫酸水素塩１．２ｇを濃臭化水素酸１０ｍ１に溶
かした溶液を２時間加熱還流した。溶液を減圧濃縮し、
冷蔵庫に入れて一晩放置した。生成物をン戸取し、臭化
水素酸で洗浄して乾燥した。
収量（収率）は０．２５ｇおよび融点は１７０℃（分解
）であった。
実施例１１７　　（３，５−ジシアノカテコールの製造
）３．５−ジホルミルカテコール０．８３ｇおよびヒド
ロキシルアミン塩酸塩０．９０ｇを蟻酸３０ｍ１に溶か
した溶液を１６時間加熱還流した。蟻酸を減圧下で留去
し、残香に水を加えた。溶液をエーテルで抽出し、溶媒
を留去して、残香をエタノール−水から結晶化した。収
量（収率）は０．２８ｇ（４３Ｘ）および融点３００℃
（分解）であった。
実施例１１Ｂ　　（Ｎ、Ｎ−ジエチル−５−クロロ−２
，３−ジヒドロキシベンゼンスルホンアミドの製造）Ｎ
、Ｎ−ジエチル−５−クロロ−３，４−ジメトキシベン
ゼンスルホンアミド０．７ｇを塩化メチレン１０ｍ１に
溶かした溶液に、ｌＮＢＢｒ３の塩化メチレン溶液９．
０ｍｌを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。
水と塩酸を加え、混合物を塩化メチレンで抽出し、溶媒
を留去した。収量（収率）は０．３ｇ（４７％）および
融点は６２〜６４℃であった。
実施例１１９（４−クロロ−６−メチルスルホニルカテ
コールの製造） ４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルスルホニルフェ
ノールを用いて、実施例１１８と同様の操作を行なった
。収率は５０％および融点は１４２〜１４５℃であった
。
実ｍ例１２０　　（４−二トロー６−メチルスルホニル
カテコールの、製造） ２−メトキシ−４−ニトロ−６−メチルスルホニルフェ
ノールを用いて、実施例１１８と同様の操作を行なった
。収率２１％および融点は２２１〜２２４℃であった。
実施例１２１　　（３，４−ジヒドロキシ−５−メチル
スルホニルベンズアルデヒドの製造） ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルスルホニル
ベンズアルデヒドを用いて、実施例１１８と同様の操作
を行なった。収率１７％および融点は１６９〜１７１℃
であった。
実施例１２２　　（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）　
−３，４−ジヒドロキシ−５−二トロペンズアミドの製
造）３．４−ジアセトキシ−５−二トロ安息香酸および
３−アミノプロパン−１−オールを用いて、実施例４３
および４４と同様の操作を行なった。収率８５％および
融点は１６０〜１６３℃であった。
実施例１２３　　（２−シアノ−３−（３，４−ジヒド
ロキシ−５−二トロフェニル）アクリル酸ネオペンチル
の製造） ３．４−ジヒドロキシ−５−二トロベンズアルデヒドお
よびシアノ酢酸ネオペンチルを用いて、実施例４と同様
の操作を行なった。収率は６７％および融点は１７３〜
１７９℃であった。
実施例１２４　　（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−二トロ
フェニル）アクリルアミドの製造） Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）シアノアセトアミドお
よび３，４−ジヒドロキシ−５−二トロベンズアルデヒ
ドを用いて、実施例９９と同様の操作を行なった。収率
は５２％および融点は２２３〜２２８℃であった。
−８７一 実施例１２５　　（２，３−ジヒドロキシ−５−ニトロ
ベンゾニトリルの製造） ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾニト
リルを用いて実施例１１８と同様の操作を行なった。収
率は４５％であった。
実施例１２Ｂ　　（３，５−ジシアノカテコールの製造
）２．４−ジシアノ−６−メトキシフェノールを塩化メ
チレン２０ｍ１に溶かした溶液に、Ｉ　ＮＢＢｒ３の塩
化メチレン溶液２０ｍ１を加えた。溶液を室温で一晩撹
拌した。水および塩酸を加えて、混合物を塩化メチレン
で抽出したのち、溶媒を留去した。
収量（収率）は０．８ｇ（５０％）および融点は３００
℃（分解）であった。
実施例１２７　　（Ｌ、２−ジアセトキシ−３，５−ジ
ニトロベンゼンの製造） 触媒量の濃硫酸を、３，５−ジニトロカテコールを無水
酢酸１５ｍ１に溶かした溶液に加え、５０〜６０℃で３
０分間混合した。氷水を反応混合物に加えたのち０℃で
混合し、生成物を結晶化せしめた。
生成物を炉底し、水で洗浄して乾燥した。収量（収率）
は２．７５ｇ（９７％）および融点は１１５〜１１７℃
であった。
実施例１２ｇ　　（１，２−ジプロビオニルオキシー３
．５−ジニトロベンゼンの製造） 無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸を用いた以外は、
実施例１２７と同様の操作を行なった。
収量（収率）は２．８ｇ（９０％）および融点は７２〜
７３℃であった。
実施例１２９　　（１，２−ジブチリルオキシ−３，５
−ジニトロベンゼンの製造） 無水酢酸の代わりに無水ブチリル酸を用いた以外は、実
施例１２７と同様の操作を行なった。
収率は７０％および融点は５５〜６０℃であった。
実施例１３０　　（２−ブタノイルオキシ−４，６−シ
ニトロフエノールの製造） 硝酸（ｄ＝１．４２）８．７　ｍｌを、１．２−ビス（
ブタノイルオキシ）ベンゼン２．４ｇを酢酸２５ｍ１に
加えた溶液に、冷却下で撹拌しながら加えた。溶液をさ
らに３０分間撹拌し、氷水をそこへ加えた。生成物をン
戸取し、水で洗浄した。収量（収率）は１、．８５ｇ（
５３％）および融点は６５〜７０℃であった。
実施例１３１　　（２−ピバロイルオキシ−４，６−ジ
ニトロフェノールの製造） ２−ピバロイルオキシフェノール１．９４ｇを酢酸２０
ｍ１に溶かした溶液に冷却（２０〜２５℃）下で、撹拌
しながら硝酸（ｄ＝１．４２）［ｉ、７　ｍｌを加えた
。溶液を５０℃で３０分間さらに撹拌した。氷水を加え
て生成物を跡取し、水で洗浄した。収量（収率）は１．
７５ｇ（６’２．５％）および融点は１３２〜１３５℃
であった。
実施例１３２　　（２−ベンゾイルオキシ−４，６−ジ
ニトロフェノールの製造） ３．５−ジニトロカテコール２６０ｇを塩化ベンゾイル
５　ｍｌに加えた混合物を１００℃で４時間煮た。
冷却して、石油エーテル（沸点：４０℃）を加え、生成
物をン戸取し、石油エーテルで洗浄した。粗生成物をエ
タノールから結晶化した。収量（収率）は２．５ｇ（８
２％）および融点は１５０〜１５２℃であった。
実施例１３３　　（３−（４−ヒドロキシ−５−二トロ
ー３−ピバロイルオキシベンジリデン）−２，４−ペン
タンジオンの製造） 実施例７でえられた生成物２．０ｇを塩化ピバロイル５
　ｍｌに加えた混合物を１００℃で４時間加熱した。過
剰の塩化ピバロイルを減圧留去し、残香にエーテルを加
えた。生成物を跡取し、エーテルで洗浄した。収量（収
率）は１．４１ｇ（５８％）および融点は１４３〜１４
５°Ｃであった。
実施例１３４　　（２−（２，６−シメチルベンゾイル
オキシ）−４，６−ジニトロフェノールの製造）塩化ジ
メチルベンゾイル５　ｍｌに３．５−ジニトロカテコー
ル２．０ｇを加えた混合物を１００℃で２０時間加熱し
た。過剰の塩化２．６−シメチルベンゾイルを高真空化
で除去し、残香をシリカゲルカラムで精製した。石油エ
ーテルからの結晶化により黄色の粘性を有するオイルが
１．５ｇ（収率：４５％）えられ、融点は１６３〜１６
５℃であった。
実施例１３５　　（２−（２，Ｂ−ジメトキシベンゾイ
ルオキシ）　−４，６−ジニトロフェノールの製造）塩
化２，６−シメトキシベンゾイルを用いて、実施例１３
４と同様の操作を行なった。収量（収率）は１．３ｇ（
３８％）および融点は２１７〜２１８℃であった。
実施例１３Ｇ　　（２−（１−メチルシクロへキシルカ
ルボニルオキシ）−４，８−ジニトロフェノールの製造
） １−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩化物を用いて、
実施例１３４と同様の操作を行なった。
収量（収率）は１．Ｂｇ（４９％）であり、黄色の粘性
を有するオイルであった。
実施例１３７　　（１，２−ビス（２，６−シメチルベ
ンゾイルオキシ）　−３，５−ジニトロベンゼンの製造
）１３４℃の温度で実施例１３４と同様の操作を行なっ
た。生成物を５０％エタノールから結晶化した。収率は
６０％および融点は１７５〜１７８℃であった。
実施例１３Ｂ　　（１，２−ビス（３−エトキシカルボ
ニルプロピオニルオキシ）　Ｊ、５−ジニトロベンゼン
の製造） ３．５−ジニトロカテコールＩｇをコハク酸のエチルエ
ステル塩化物２５ｍ１に溶かした溶液を１００℃で３時
間加熱した。生成物をシリカゲルカラムで精製した。融
点は６０〜６３°Ｃであった。
つぎに、本発明の化合物であるＣＯＭＴ阻害剤の試験管
内（ｉｎ　ｖｆｔｒｏ）および生体内（Ｉｎ　ｖｉｖｏ
）におけるＣＯＭＴ活性阻害効果試験を、下記の実験操
作にしたがって行なった。
実施例１３９（試験管内におけるＣＯＭＴ活性の測定）
試験管内でのＣＯＭＴ活性は、体重的１００ｇの雌のハ
ンウィスト（Ｈａｎ：ＶＩＳＴ）ラットの脳および肝臓
から単離した酵素試料を用いて測定した。
まず、ラットを二酸化炭素中で殺したのち、それぞれの
組織をとり出し酵素活性を測定するまで一８０℃で保存
した。
酵素試料は、０．５ｍＭジチオトレイトールを含む１０
ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）中で組織をホモジナイ
ズ（１ｇ重量あたり１０ｍ１緩衝液）することにより調
整した。ホモジネートは遠心分離（１５０００ＧＸ　２
０分）を行ない、上澄液についてさらに遠心分離（’１
００ＯＯＯＧ　’Ｘ　８０分）を行なった。
すべての操作は４℃で行なった。最後の遠心分離後の上
澄液を、可溶性ＣＯＭＴ酵素活性の測定に用いた。
ＣＯＭＴ活性の測定は、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７
，４）　５０ｕＤ　、酵素試料１００μｇ、０．４ｍＭ
ジヒドロキシ安息香酸（基質）２５μ、１７．５ｍＭ塩
化マグネシウム２５μΩ、０．２ｍＭ　Ｓ−、アデノシ
ル−し−メチオニン５０μｇおよびＣＯＭＴ阻害剤とし
て本発明の化合物２５μｇ　（種々の化合物濃度を有す
る５％アラビアゴム懸濁水溶液として調製）を含む反応
混合液を用いて行なった。なお対照としてＣＯＭＴ阻害
剤を加えないものを用い、比較のためにＣＯＭＴ阻害剤
として公知の化合物（Ｕ−０５２１（アップジョン（Ｕ
ｐｊｏｈｎ）社製、米国））を加えたものを用いた。
測定方法としては、まず、反応液を３７℃で３０分間イ
ンキュベートしたのち、過塩素酸で反応を止めて、沈澱
した蛋白質を遠心分離（，４０００ＧＸＩＯ分）により
除去した。上澄液のＣＯＭＴ活性は、ＣＯＭＴの基質（
ジヒドロキシ安息香酸）より形成される３−メトキシ−
４−ヒドロキシ安息香酸の濃度を電気化学検出器を有す
るＨＰＬＣを用いた測定することにより求めた。
ＨＰＬＣの分析条件を下記に示す。
条　　件 カラム：スフエリソルブ（５ｐｂｅｒｉｓｏｌｂ（ＨＰ
ＬＣ−テクノロジー社製、米国））　ＯＤＳ カラム（粒径：５ａｍ）、φ４．６× １５Ｃ１ｎｒ＋ｎ サンプル量＝２０μｇ 溶出液：　　０．１Ｍリン酸緩衝液＋２０ｍＭクエン酸
＋　　Ｏ，Ｒ５［１１Ｍ　ＥＤＴＡ　／　２０％メタノ
ール（ｐＨ３，２） 流　速：　　１．５ｍｌ／分 検　出：　＋０．９Ｖ　　（対Ａｇ／ＡｇＣ＃電極）つ
ぎに、本発明の化合物のＣＯＭＴ阻害活性を調べるため
に、種々の濃度の化合物を含有する反応混合液を用いて
ＣＯＭＴ活性の減少を測定し、対照反応液中のＣＯＭＴ
活性にもとづいて５０％のＣＯＭＴ活性減少がみられる
反応混合液の種々の本発明の化合物および比較化合物（
［１−０５２１）濃度をＩＣ５゜値（ｎＭ）として求め
、脳組織におけるその結果を供試化合物の番号およびそ
の化合物の各置換基（Ｒ＋、Ｒ２、Ｒ３およびＸ）とと
もに、第１表に示す。
第１表より、本発明の化合物は試験管内において、比較
化合物（Ｕ−０５２１）に比べ、１０００倍以上もの強
いＣＯＭＴ阻害活性を有していることがわかる。
［以下余白］ 実施例１４０（生体内におけるＣＯＭＴ阻害剤の効果）
体重的２００〜２５０ｇの雄のハンウィストラットを実
験に用いた。対照グループにはレボドパ（５０ｍｇ／　
ｋｇ）投与３０分前に、試験グループにはレボドパ（５
０ｍｇ／　ｋｇ）および本発明の化合物であるＣＯＭＴ
阻害剤（３〜１００ｍｇ／　ｋｇ）または比較化合物で
あるＵ−０５２１（１００ｍｇ　／　ｋｇ　）投与３０
分前に、カルビドーパ（５０ｍｇ／　ｋｇ）をそれぞれ
５％アラビアゴム水溶液に懸濁して経口投与した。
経口投与１５分、１時間、２時間、３時間および５時間
後にラット尾動脈から約０．５ｍｌの血液を採取した。
血液を水中で凝固させたのち、遠心分離（１５００Ｇ　
Ｘ１０分）を行ない、血清を分離した。血清はレボドパ
およびその代謝産物である３−ＯＭＤの濃度を測定する
まで一８０℃で保存した。
血清（たとえば１００μｐ）に、内部標準としてのジヒ
ドロキシベンジルアミン５００ｎｇ　、　　０．１％硫
酸ナトリウムおよび０６０１％ＥＤＴＡを含有する１０
０μｐの０，４月過塩素酸を加え混合したものを試料と
して用いた。試料を水中で静置したのち、蛋白質を遠心
分離（４０００Ｇ　Ｘ１０分）により除去した。レボド
パおよび３−ＯＭＤの濃度を電気化学的検出器を有する
ＨＰＬＣを用いた測定により求めた。
ＨＰＬＣの分析条件を下記に示す。
分析条件 カラム：ウルトラスフニレ（Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ（
ベックマン社製、米国））ＯＤＳカラム、φ　４．６Ｘ
　　１５０＋ｎｍ サンプル量：２０μｐ 溶出液：４％アセトニトリル＋２０＋ＩＩＭクエン酸＋
０．１５＋ｎＭ　ＥＤＴＡ　＋２ｍＭオクチルスルホン
Ｍ＋０．２％テトラヒドロフラン１ ０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ２，８） 流速：２ｍｌ／分 検出：　＋０．８Ｖ　　（対Ａｇ／ＡｇＣ＃電極）供試
化合物の濃度は、ピークの高さと内部標準のピークの高
さとを比較して求めた。対照ラットおよびＣＯＭＴ阻害
剤を与えた被験ラットにおけるレボドパおよび３−ＯＭ
Ｄの血清濃度は、前記の比を用いて求めた（ジャーナル
・オブ・クロマトグラフィー　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
’　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、３３６巻、３８
０頁（１９８４）参照）。
その結果を供試化合物の番号およびその経口投与量とと
もに、対照ラットと比べた１時間および５時間後の３−
ＯＭＤの血清濃度の減少率（％）をして、第２表に示す
。なお、第２表において、−１００％は血清３−ＯＭＤ
濃度が０であるばあいを示している。
第２表より、経口投与された本発明の化合物は、生体内
においても、血清３−ＯＭＤ濃度の減少割合から判断さ
れるように、比較化合物（Ｕ−０５２１）よりもかなり
よ＜　ＣＯＭＴ活性を阻害していた。
さらに、比較化合物（Ｕ−０５２１）は血液−脳関門を
通過し、生体にとって重要なカテコールアミンの生合成
に不可欠のチロシンヒドロキシラーゼ（以下、Ｔｌ＋と
いう）を非特異的に阻害していたのに対し、本発明の化
合物は、ＣＯＭＴ特異性のみを有し、はとんど、血液−
脳関門を通過しなかった。
［以下余白］ また実施例１４０と同様の方法にしたがって行なった試
験でえられた、本発明の前記実施例５で製造した化合物
（供試化合物（ＮＯ，５））を用いたばあいおよびＣＯ
ＭＴ阻害剤を含まない対照のばあいの血清中における３
−ＯＭＤの濃度を第１図に、レボドパの濃度を第２図に
それぞれ示す。
第１図では、投与後１５分、１時間、２時間、３時間お
よび５時間後の血清中における３−ＯＭＤの濃度（μｇ
／ｍｌ）を、供試化合物（Ｎｏ、　５　）のばあい（）
および対照のばあい（シー０）について表わしており、
第２図では、血清中におけるレボドパの濃度（μｇ／ｍ
ｌ）を第１図と同様の記載にしたがって表わしている。
第１図および第２図より、本発明の化合物がＣＯＭＴ阻
害活性を示すことによりレボドパの生物学的利用能を増
加させる一方、有害な代謝産物である３−ＯＭＤ値を減
少させていることがわかる。
血清中で観測された前記の変化は、３−ＯＭＤおよびレ
ボドパの脳内における濃度を反映している。
実施例１４１ （ＣＯＭＴ阻害活性特異性の測定） 本発明の化合物のＣＯＭＴ阻害活性の特異性をみるため
に、実施例１４０と同様の方法にしたがって他の酵素（
ＴＩ、　　ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ（以下、
ＤＢ！＋という）　、ＤＤＣＳＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ
−Ｂ　）についても、Ｉｃ５ｏ値を求めた。
なお、それぞれの酵素活性の測定は、下記の文献を参考
にして行なった。
ＣＯＭＴ　：　／（イオケミカル・ファーマコロジー（
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）
、３３巻、３１０５頁（１９８４） Ｔ１１：ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー、３７
５巻、　１４１頁（１９８Ｂ） ＤＢＨ：アナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａ
ｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　１２
２巻、１２４頁（１９ｇ２） ＤＤＣ：ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー、　３
４２巻、　１７５頁（１９８５）ＭＡＯ−Ａ　：ジャー
ナル・オブ・リキッド・クロマトグラフィー　（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ’　ＬｉｑｕｉｄＣｈｒｏｍａｔｏｇｒ
ａｐｈｙ）　、８巻、　３９５頁ＭＡＯ−Ｂ　：ジャー
ナル・オブ・クロマトグラフィー、　３０９巻、　１５
６頁（１９８４）その結果を供試化合物の番号とともに
、対照反応液中のそれぞれの酵素活性を５０％阻害する
のに要した各供試化合物の濃度（Ｉｃ５ｏ値（ｎＭ））
を用いて、第３表に示す。
［以下余白］ 第　　３　　表 第３表より、ＣＯＭＴ活性阻害作用を有する本発明の化
合物は非常にすぐれたＣＯＭＴ特異性を有していること
がわかる。
すなわち、本発明の化合物はＣＯＭＴ活性を非常に低濃
度で効果的に阻害するのに対し、一方、カテコールアミ
ン類の代謝系に含まれる他の酵素類の阻害には、その１
０００〜１００００倍もの濃度を要した。なお、比較化
合物（Ｕ−０５２１）においては、Ｔｌ＋およびＣＯＭ
Ｔ活性の阻害作用の差はわずか４倍にしかすぎず、特異
性を有していなかったことがわかる。
実施例１４２（ラットにおけるＬＤ５ｏ値の測定）発明
の化合物は非毒性のものであり、たとえば本発明の化合
物の１つである前記実施例１１で製造した３−（３，４
−ジヒドロキシ−５−ニトメフェニル）−１−（３，４
，５−）リメトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−
オン（供試化合物番号１１）の５％アラビアゴム水溶液
の懸濁液形態によるラットへの経口投与におけるＬＤ５
０は、２５００ｍｇ／　ｋｇより大であった（レギュレ
ーションズ・オン・オ−ガナイゼーション参フォアーエ
コノミツク・コーポレーションやアンド・デベロブメン
ト（Ｒｅｇｕｌａｔｌｏｎｓ　ｏｆ’　Ｏｒｇａｎｉｚ
ａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ＥｃｏｎｏｍｉｃＣｏｏｐｅｒａ
ｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）参照）。
［発明の効果］ 本発明の化合物は、非常に特異的なＣＯＭＴ阻害活性を
有し、パーキンソン病、心不全、高血圧症およびうつ病
の治療において、極めて少量で副作用もなくすぐれた治
療効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の化合物を用いたばあいおよびＣＯＭ
Ｔ阻害剤を含まない対照のばあいの経口投与によるラッ
ト血清中の３−ＯＭＤ濃度の経時的変化を示す図であり
、第２図は、う・ソト血清中のレボドパ濃度の経時的変
化を第１図と同様の記載にもとづいて示す図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立して水素原
    子、アルキル基、アシル基、置換アシル基、アロイル基
    、置換アロイル基、低級アルキルスルホニル基もしくは
    アルキルカルバモイル基であるか、またはＲ＾１とＲ＾
    ２とが一緒になって低級アルキリデン基もしくはシクロ
    アルキリデン基を形成してもよく、Ｘはハロゲン原子、
    ニトロ基、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、
    低級アルキルスルホニル基、スルホンアミド基およびト
    リフルオロメチル基からなる群より選ばれた陰性置換基
    であり、Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン原子、置換アルキ
    ル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ア
    ミノ基、置換アミノ基、トリフルオロメチル基、低級ア
    ルキルスルホニル基、置換スルホンアミド基、アルデヒ
    ド基、アルキルカルボニル基、アラルキリデンカルボニ
    ル基、カルボキシル基もしくはヘテロアリール基、また
    は一般式（ａ＾１）もしくは（ａ＾２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ＾１）▲数式、
    化学式、表等があります▼（ａ＾２） （式中、Ｒ＾４は水素原子、アルキル基、アミノ基、シ
    アノ基、カルボキシル基またはアシル基およびＲ＾５は
    水素原子、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アル
    コキシカルボニル基、カルボキシアルケニル基、ニトロ
    基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアル
    キル基もしくはカルボキシアミド、置換カルボキシアミ
    ド基、カルバモイル基、置換カルバモイル基、アロイル
    基、置換アロイル基およびヘテロアリール基のからなる
    群より選ばれた基であるか、またはＲ＾４とＲ＾５とが
    一緒になって５〜７員環の置換シクロアルカノン環を形
    成してもよい）で示される基、一般式（ｃ）： −（ＣＯ）＿ｎ（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯＲ（ｃ）（式中
    、ｎは０または１およびｍは０〜７の整数を表らわし、
    Ｒは水酸基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アル
    ケニル基、置換アルケニル基、アルコキシル基、アミノ
    基または置換アミノ基である）で示される基、一般式（
    ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） （式中、Ｒ＾８およびＲ＾９はそれぞれ独立して水素原
    子もしくはアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基
    、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基
    、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アラルキ
    ル基および置換アラルキル基からなる群より選ばれた基
    であるか、または、Ｒ＾８とＲ＾９とが一緒になってピ
    ペリジル基もしくは置換ヒペリジル基を形成してもよい
    ）で示される基および一般式（ｆ）： −ＮＨ−ＣＯ−Ｒ＾１＾０（ｆ） （式中、Ｒ＾１＾０は置換アルキル基である）で示され
    る基からなる群より選ばれた基である）で示されるカテ
    コール誘導体。 ２　３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−ω，ω−ジシ
    アノスチレンである特許請求の範囲第１項記載のカテコ
    ール誘導体。 ３　４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル
    ）−３−メチルブト−３−エン−２−オンである特許請
    求の範囲第１項記載のカテコール誘導体。 ４　３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル
    ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロ
    プ−２−エン−１−オンである特許請求の範囲第１項記
    載のカテコール誘導体。 ５　３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル
    ）−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オンである特
    許請求の範囲第１項記載のカテコール誘導体。 ６　Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−５−（３，４−ジ
    ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ペンタン酸アミドで
    ある特許請求の範囲第１項記載のカテコール誘導体。 ７　４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル
    ）−３−メチルブト−３−エン−２−オールである特許
    請求の範囲第１項記載のカテコール誘導体。 ８　Ｎ−（１−アダマンチル）−５−（３，４−ジヒド
    ロキシ−５−ニトロフェニル）ペンタン酸アミドである
    特許請求の範囲第１項記載のカテコール誘導体。 ９　Ｎ−イソプロピル−５−（３，４−ジヒドロキシ−
    ５−ニトロフェニル）ペンタン酸アミドである特許請求
    の範囲第１項記載のカテコール誘導体。 １０　４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロケイ
    皮酸である特許請求の範囲第１項記載のカテコール誘導
    体。 １１　５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニ
    ル）ペンタン酸である特許請求の範囲第１項記載のカテ
    コール誘導体。 １２　２，５−ビス−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニ
    トロベンジリデン）シクロペンタノンである特許請求の
    範囲第１項記載のカテコール誘導体。 １３　２−プロピオニルオキシ−６−ニトロフェノール
    である特許請求の範囲第１項記載のカテコール誘導体。 １４　１，２−ジアセトキシ−３，５−ジニトロベンゼ
    ンである特許請求の範囲第１項記載のカテコール誘導体
    。 １５　３，４−ジヒドロキシ−５′ニトロアセトフェノ
    ンである特許請求の範囲第１項記載のカテコール誘導体
    。 １６　３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデ
    ヒドである特許請求の範囲第１項記載のカテコール誘導
    体。 １７　３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリ
    ルである特許請求の範囲第１項記載のカテコール誘導体
    。 １８　４−クロロ−６−ニトロカテコールである特許請
    求の範囲第１項記載のカテコール誘導体。 １９　１，２−ジプロピオニルオキシ−３，５−ジニト
    ロベンゼンである特許請求の範囲第１項記載のカテコー
    ル誘導体。 ２０　２−ピバロイルオキシ−４，６−ジニトロフェノ
    ールである特許請求の範囲第１項記載のカテコール誘導
    体。
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YU (3) YU213587A (ja)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514711A (en) * 1991-10-15 1996-05-07 Mitsubishi Chemical Corporation Styrene derivatives
US5656642A (en) * 1993-04-07 1997-08-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
JP2002524493A (ja) * 1998-09-14 2002-08-06 オリオン コーポレーション 架橋セルロース誘導体とエンタカポンもしくはニトカポンとを含有する医薬組成物
JP2003526663A (ja) * 2000-03-17 2003-09-09 オリオン コーポレーション Ｃｏｍｔ阻害剤の鎮痛剤としての用途
JP2007527847A (ja) * 2003-12-29 2007-10-04 スベン ライフ サイエンシズ リミティド エンタカポンの改良製造方法
KR100768415B1 (ko) * 2000-04-14 2007-10-18 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 치환된 스티릴 벤질설폰, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 증식성 장애 치료용 약제학적 조성물
JP2009533423A (ja) * 2006-04-10 2009-09-17 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． 新規医薬化合物
JP2009544571A (ja) * 2005-07-26 2009-12-17 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． Ｃｏｍｔ阻害剤
US8445516B2 (en) 2004-01-29 2013-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
JP2013523848A (ja) * 2010-04-15 2013-06-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ヒドロキノンの製造方法

Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
GB9004348D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Orion Yhtymae Oy New use of catechol derivatives and their physiologically acceptable salts and esters
AU632992B2 (en) * 1987-12-24 1993-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
DE68917357T2 (de) * 1988-04-28 1995-01-26 Suntory Ltd Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
GB9002337D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Orion Yhtymae Oy Compounds useful in treating inflammatory bowel disease
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
GB2238047B (en) * 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9510481D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB2316944B (en) * 1995-05-24 1999-01-20 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI981521A0 (fi) 1998-07-01 1998-07-01 Orion Corp Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö
GB2344819A (en) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
AU2003296838A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-11 Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a
BR0318690A (pt) * 2003-12-29 2006-12-26 Wockhardt Ltd polimorfos estáveis de (e)-n,n-dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)acril amida
EP1773349A4 (en) * 2004-05-04 2009-07-29 Childrens Medical Center METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PREECLAMPSIA
US8138342B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
KR20080069189A (ko) * 2005-11-01 2008-07-25 트랜스테크 파르마, 인크. 치환된 아미드의 약학적 사용
WO2007051810A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007054950A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Usv Limited A process for the preparation of highly pure (e) n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy- 5-nitro phenyl) acrylamide (entacapone)
EP1976824A1 (en) * 2006-01-02 2008-10-08 Actavis Group PTC EHF A process for the preparation of entacapone form-a
EP1981840B1 (en) * 2006-02-06 2012-04-18 Orion Corporation Process for manufacturing entacapone
WO2007107550A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007113845A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Alembic Limited A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone)
US8053447B2 (en) 2006-04-07 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
WO2007144394A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP2363123A1 (en) * 2006-06-28 2011-09-07 Chelsea Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising droxidopa
US20080004343A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Wockhardt Limited Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
CA2657078A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
CA2670134A1 (en) * 2006-11-21 2008-08-28 Beth Israel Deaconess Medical Center Hypoxia related genes and proteins for the treatment and diagnosis of pregnancy related complications
RU2518483C2 (ru) 2007-01-31 2014-06-10 Биал-Портела Энд Ка, С.А. Режим дозирования ингибиторов комт
ES2319024B1 (es) 2007-02-13 2009-12-11 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina.
WO2008101885A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US8334305B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
ZA200904916B (en) * 2007-02-23 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
ES2480966T3 (es) 2007-03-09 2014-07-29 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa y composición farmacéutica de la misma para el tratamiento de la fibromialgia
JP2010520864A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとしてのインドール−及びベンズイミダゾールアミド類
JP2010522766A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１ベータ−ｈｓｄ１活性化合物
EP1978014A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-08 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of entacapone and intermediates thereof
CA2683852A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel compounds
CA2685036A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
CA2686723A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
WO2009084031A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a
US20110015158A1 (en) 2007-12-11 2011-01-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
JP5279728B2 (ja) 2007-12-25 2013-09-04 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体
WO2009108077A2 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
JP2011514380A (ja) 2008-03-17 2011-05-06 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形
WO2010001821A1 (ja) 2008-07-04 2010-01-07 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
KR20110088575A (ko) * 2008-11-21 2011-08-03 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 아다만틸 벤즈아미드 화합물
BRPI1014865B1 (pt) 2009-04-01 2020-03-17 Bial - Portela & C.A., S.A. Composição que compreende grânulos compreendendo 2,5- dicloro- 3- (5- (3,4- dihidróxi- 5- nitrofenil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 4,6- dimetilpiridina 1- óxido e formulação farmacêutica
AU2010231962B2 (en) * 2009-04-01 2015-05-21 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making the same
CN102816082B (zh) * 2010-01-29 2015-03-11 浙江大学 苯甲酰胺类衍生物及制备方法和应用
CN101817761B (zh) * 2010-01-29 2014-06-25 浙江大学 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
US20140093960A1 (en) * 2011-05-19 2014-04-03 The University Of Tokushima Cell differentiation inducer and differentiation inducing method
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
SI2791134T1 (sl) 2011-12-13 2020-01-31 Bial - Portela & Ca S.A. Kemična spojina, ki je uporabna kot vmesna oblika za pripravo inhibitorja katehol-o-metiltransferaze
EP2809315A1 (en) 2012-01-31 2014-12-10 Lundbeck Na Ltd Improving postural stability administering droxidopa
EP2847169A4 (en) 2012-05-07 2015-09-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
CN104603096A (zh) 2012-05-07 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗神经肌肉障碍和神经退行性疾病的组合物和方法
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013168023A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9309233B2 (en) 2012-05-08 2016-04-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
SG11201407319YA (en) 2012-05-23 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
US9227974B2 (en) 2012-05-23 2016-01-05 Cellex Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
TWI638802B (zh) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
WO2014037833A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
JP2015529218A (ja) 2012-09-08 2015-10-05 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症と脂質障害の治療のための組成物及び方法
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2014195961A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
EP3782614A1 (en) 2013-10-07 2021-02-24 Impax Laboratories, LLC Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
CA2976314C (en) 2014-09-26 2021-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CN107207403A (zh) 2014-09-29 2017-09-26 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的组合物和方法
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
CN104311426A (zh) * 2014-10-27 2015-01-28 厦门大学 芳香硝基乙烯化合物的新用途
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
DK3242869T3 (da) 2015-01-06 2022-01-31 Cellix Bio Private Ltd Sammensætninger og fremgangsmåder til behanding af inflammation og smerte
WO2016206573A1 (en) * 2015-06-23 2016-12-29 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Fto inhibitors
US10532976B2 (en) * 2015-06-23 2020-01-14 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
EA036784B1 (ru) 2016-08-18 2020-12-21 Илько Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58185592A (ja) * 1982-04-03 1983-10-29 ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− β−ラクタム誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
GB1188364A (en) * 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
IE35838B1 (en) * 1970-12-07 1976-06-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
CA1190223A (en) * 1977-11-01 1985-07-09 Anthony C. Richardson Substrates for enzymes
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
SU1424729A3 (ru) * 1983-05-13 1988-09-15 Яманоути Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) Способ получени производных катехина
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (de) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN & CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
GR871701B (en) * 1986-11-07 1988-03-04 Oreal Method for preparing 5,6 - dihydrixyindol, and its 3 - alkylated derivative and intermediates

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58185592A (ja) * 1982-04-03 1983-10-29 ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− β−ラクタム誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514711A (en) * 1991-10-15 1996-05-07 Mitsubishi Chemical Corporation Styrene derivatives
US5656642A (en) * 1993-04-07 1997-08-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
US5760058A (en) * 1993-04-07 1998-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
JP2002524493A (ja) * 1998-09-14 2002-08-06 オリオン コーポレーション 架橋セルロース誘導体とエンタカポンもしくはニトカポンとを含有する医薬組成物
JP2003526663A (ja) * 2000-03-17 2003-09-09 オリオン コーポレーション Ｃｏｍｔ阻害剤の鎮痛剤としての用途
JP4874489B2 (ja) * 2000-03-17 2012-02-15 オリオン コーポレーション Ｃｏｍｔ阻害剤の鎮痛剤としての用途
KR100768415B1 (ko) * 2000-04-14 2007-10-18 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 치환된 스티릴 벤질설폰, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 증식성 장애 치료용 약제학적 조성물
JP2007527847A (ja) * 2003-12-29 2007-10-04 スベン ライフ サイエンシズ リミティド エンタカポンの改良製造方法
US8445516B2 (en) 2004-01-29 2013-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
JP2009544571A (ja) * 2005-07-26 2009-12-17 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． Ｃｏｍｔ阻害剤
JP2009533423A (ja) * 2006-04-10 2009-09-17 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． 新規医薬化合物
JP2013523848A (ja) * 2010-04-15 2013-06-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ヒドロキノンの製造方法

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