JP4874489B2 - Comt阻害剤の鎮痛剤としての用途 - Google Patents
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Description
[発明の分野]
本発明は、哺乳類の痛みの治療または制御における、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤の用途に関する。
【0002】
[発明の背景]
鎮痛薬は、非オピオイド系鎮痛薬、オピオイド系鎮痛薬およびアジュバント系鎮痛薬の3種類に分けられる。アスピリン、パラセタモール、およびインドメタシンおよびイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)などの非オピオイド系鎮痛薬は、局所的に作用し、場合によっては様々な酵素、主にはシクロオキシゲナーゼの阻害をとおして中央にも作用する。シクロオキシゲナーゼの阻害は高い疼痛プロスタグランジンの減少を導く。オピオイド系鎮痛薬は、中枢神経系において鎮痛剤受容体に結合することにより無痛を生む。アジュバント鎮痛薬は、オピオイドの鎮痛効果を増加させるか、またはそれ自身鎮痛薬として作用する。この群の薬物としては、カルバマゼピンのような抗痙攣薬、三環系抗鬱薬、ステロイドなど多方面の薬物が含まれる。
【0003】
カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)の阻害剤は、その製造法についても、従来技術において、たとえばGB−A−2200 109、EP−A−237 929およびWO−A−96 37456、ならびに、とりわけ、British Journal of Pharmacology, vol.126, 1999, p.1667-1673(E. Rivas et al.)、Joural of Medical Chemistry, vol.35(24), 1992, p.4584-4588(R.A. Peerez et al.)およびBiochemical Pharmacology, vol.45(10), 1993, p.1973-1981(R.A. Peerez et al.)において知られている。
【0004】
COMTは、とりわけドーパミンやノルアドレナリンなどの内因性交感神経作用性カテコールアミンを代謝する酵素である。COMT酵素は、外因的に投与されたカテコールアミン、たとえばレボドパも代謝する。COMT阻害剤は、とりわけ、パーキンソン病の治療において、レボドパの代謝を阻害するために使用される。具体例としては、とりわけ、エンタカポン((E)−2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−N,N−ジエチル−2−プロペンアミド)およびトルカポン(3,4−ジヒドロキシ−4′−メチル−5−ニトロベンゾフェノン)があげられる。
【0005】
さらに、WO−A−98 27973には、COMT阻害剤、とくにニテカポン(3−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)メチレン−2,4−ペンタンジオン)の、糖尿病性の血管系機能障害の予防における用途が記載されている。ニテカポンはまた、ナトリウム排泄増加効果を有することも知られている(Ekloef et al. J. Am. Soc. Nephrology 5(3), 657, 1994, Holtbaeck et al., J. Am. Soc. Nephrology, 7(9), 1633, 1996)。
【0006】
US−A−5 489 614には、脂質過酸化反応によって誘導される組織損傷の予防または治療において、抗酸化剤として有用なカテコール誘導体が開示されている。
【0007】
[発明の概要]
本発明の目的は、COMT阻害剤のさらなる用途、すなわち、動物およびヒトなどの哺乳類の痛みの治療または制御におけるCOMT阻害剤の用途を提供することである。
【0008】
[発明の詳細な説明]
本出願人は、COMT阻害剤が鎮痛活性を有することを見出した。
【0009】
先行技術の事実から見て、炎症および苦痛における内因性交換神経作用性カテコールアミンの役割は議論の余地がある。カテコールアミンは、ある種の動物モデルにおいて抗炎症活性を示すことが報告されている(K.L. Green, in Br. J. Pharmac., vol.45, 1972, p.322-332、およびS.K.Bhattacharya and N. Das, in Res. Exp. Med., vol.186, 1986, p.365-374)。しかしながら、それらにはまた、痛みの受容体の感作による炎症性痛覚過敏を誘導することが示されている(M. Nakamura and S.H.Ferreira, in Eur. J. Pharmacol., vol.135, 1987 p.145-153, S.H.Ferreira et al., in Br. J. Pharmacol., vol.110, 1993, p.1227-1231, F.Q.Cunha et al., in Br. J. Pharmacol., vol.127, 1999, p.671-678)。したがって、COMT阻害剤に起因する内因性カテコールアミン代謝の阻害は、むしろ炎症性の痛みを増加させ、無痛をもたらさないとみなされ得るが、今回以下に示すような事実を見出した。
【0010】
COMT阻害剤の鎮痛作用は、NSAIDsによるケースがそうであるように、シクロオキシゲナーゼ活性の阻害によるものとはみなされない。これに対して、現在記載される化合物の1つであるニテカポンは、プロスタグランジンの形成を刺激することが示されている(P.A. Aho and I.-B.Lindeen. in Scand. J. Gastroenterol., vol.27, 1992, p.134-138)。これは多くのカテコール構造化合物に一般的な現象である(C.J. Sih et al., in J. Am. Chem. Soc., vol.92(22), 1970, p.6670 および D.W. Busija and C.W. Leffler, in Brain Res., vol.403, 1987, p.243-248)。したがって、COMT阻害剤の鎮痛活性の作用機序は不明瞭なままである。
【0011】
したがって、本発明は、急性および慢性の痛みなどのあらゆる原因の痛みの治療または制御のためのCOMT阻害剤の用途を提供する。
【0012】
鎮痛剤として使用するためのCOMT阻害剤の好ましい構造的サブグループは、カテコール化合物の誘導体である。このようなカテコールCOMT阻害剤のさらなる好ましいサブグループは、カテコール部位にヒドロキシ基の1つのオルト位に電気的陰性置換基を有する。
【0013】
本発明の用途に対してさらに好ましいカテコールCOMT阻害剤は前記引用参考文献、たとえばGB−A−2 200 109、EP−A−237 929およびWO−A−96 37456ならびにR.A. Peerez et al.およびE. Rivas et alの論文に開示されており、これらの内容は参考として本明細書に包含される。
【0014】
したがって、鎮痛剤として使用するのに好適なカテコールCOMT阻害剤のサブグループは、GB−A−2 200 109に開示されている式Iの化合物であり、本明細書では式Ia:
【0015】
【化1】
【0016】
GB−A−2 200 109に記載されているように、式中、R1およびR2は独立して、H、アルキル、任意に置換されたアシルもしくはアロイル、低級アルキルスルホニルまたはアルキルカルバモイル、または共に低級アルキルインデンまたはシクロアルキルインデン基を形成、Xは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルデヒド、カルボキシルまたはトリフルオロメチルなどの電気的陰性置換基;およびR3はH、ハロゲン、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルデヒド、アルキルカルボニル、アルキルインデンカルボニルまたはカルボキシル、または
−CH=CR4R5および−CH2CHR4R5、式中R4はH、アルキル、アミノ、シアノ、カルボキシルまたはアシル;およびR5はH、アミノ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルケニル、ニトロ、アシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、または任意に置換されたカルボキシアミド、カルバモイルまたはアロイルまたはヘテロアロイル、またはR4およびR5は、共に5から7員置換シクロアルカノン環を形成;
−(CO)n(CH2)m−COR、式中、nは0または1およびmは0または1〜7およびRはヒドロキシ、アルキル、カルボキシアルキル、任意に置換されたアルケン、アルコキシまたは任意に置換されたアミノ;
−CONR8R9、式中、R8およびR9は独立して、Hまたは以下の任意に置換された基の1つ;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、または共に任意に置換されたピペリジル基を形成;および
−NHCO−R10、式中、R10は置換アルキル基
から選択される基
の化合物、およびその薬学的に許容し得る塩として表わす。好ましくはR1およびR2がHである。さらに好ましくは、XがR2O−のオルト位である。
【0017】
鎮痛剤として使用するのに好適なカテコールCOMT阻害剤のサブグループは、WO−A−96 37456に開示されている式Iの化合物であり、本明細書では式Ib:
【0018】
【化2】
【0019】
WO−A−96 37456に記載されているように、式中、R1は電気的陰性置換基、好ましくは、ニトロ、シアノ、ホルミルまたはカルボキシ;R2は−A−R4、式中、Aは(C1 〜 9)アルキレン;R4はカルボキシ、5−テトラゾリル、R5またはCO−R5;R5はカルボキシもしくは5−テトラゾリルの少なくとも1つで置換されているフェニルまたは(C3 〜 7)シクロアルキル;R3は電気的陰性置換基、好ましくはニトロ、シアノ、ハロゲン、ホルミル、カルボキシ、(C1 〜 5)アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはSO2R6、式中、R6は(C1 〜 5)アルキル、アリールアルキル、アリールまたはNR7R8、式中、R7およびR8は独立して、H、(C1 〜 5)アルキルまたは共に(C3 〜 6)環を形成
の化合物およびその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩として表わす。
【0020】
鎮痛剤として使用するためのカテコールCOMT阻害剤のもう1つのサブグループは、EP−A−237 929に開示されている式Iaの化合物であり、本明細書では式Ic:
【0021】
【化3】
【0022】
EP−A−237 929に記載されているように、式中、Raはニトロまたはシアノ;RbはHまたはハロゲン、Rcはハロゲン、ニトロ、シアノまたは基−(A)n−(Q)m−R1または−(A)n−Q−R2、Aは低級アルキルによって任意に置換されたビニレン、nは0または1、mは0または1、R1は−COR3、芳香族炭素環式基または炭素原子を介して結合する芳香族もしくは部分的に不飽和のヘテロ炭素環基、R2はH、または任意に置換された、飽和もしくは部分的に不飽和の低級炭化水素残基、R3はヒドロキシ、アミノ、任意に置換された、酸素原子を介して結合する飽和もしくは部分的に不飽和の低級炭化水素残基、またはイミノまたは低級アルキルイミノ基、または環窒素原子を介して結合する飽和、N含有へテロ環基、Qは基−CO−または>C=N−(Z)p−R4、Zは酸素原子またはイミノ基、pは0または1およびR4はHまたは、任意に置換されたおよび任意にカルボニル基を介して結合する、飽和もしくは部分的に不飽和の低級炭化水素残基
の化合物およびその生理学的に加水分解し得るエステルおよびエーテルならびに薬学的に許容し得るその塩として表わす。
【0023】
これらの化合物の薬学的に許容し得る塩およびエステルは、適当な場合、既知の方法により製造され得る。薬学的に許容し得る塩は、当技術分野の通例の有機および無機塩である。そのような塩は文献によりよく知られている。
【0024】
化合物の有効投与量は、該当するCOMT阻害剤の有効性、治療すべき状態の重大性、および投与経路によってかなり変化する。最も好ましいのは経口処方である。ヒトに対する有効量は、1日に1mgから5000mg、たとえば1日に約50〜1000mgである。
【0025】
本発明の化合物は、そのままあるいは1以上のほかの活性成分および/または適当な薬学的賦形剤と組み合わせて患者に投与される。後者のグループは、従来使用されている賦形剤および、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、溶媒、ゲル化剤、乳化剤、安定剤、顔料および/または防腐剤などの処方助剤(formulation aids)からなる。
【0026】
本発明で使用される化合物は、広く知られている医薬製造方法を用いて剤形に処方される。剤形は、たとえば錠剤、カプセル、顆粒、座剤、エマルジョン、懸濁液または溶液であり得る。投与経路および生薬型(galenic form)によって、処方中の活性化合物の濃度は、通常、約0.2から100%(w/w)、たとえば10から80%(w/w)のあいだで変化し得る。
【0027】
問題となる処方に対する好適な賦形剤を選択することは、当業者にとって決まりきったことである。
【0028】
薬理テスト
鎮痛薬を実験的に試験するための方法がいくつかある。ランダル−セリットテスト(たとえば、L.O. Randall and J.J. Selitto, Arch. int. Pharmacodyn., vol.111(4), 1957, p.409-419参照)は、炎症が痛みに対する感受性を増加させるという原理に基づいている。炎症は、酵母懸濁液によってラットの後足に誘導され、足の痛覚閾値が測定される。マウスにおけるライシングテストでは、希酢酸の注射で、主に腹膜領域における炎症による痛みおよびいわゆるライシング動作を引き出す(K.Gyires and Z. Torma, in Arch. int. Pharmacodyn., vol.267, 1984, p.131-140)。これらのテストにおいて、NSAIDsおよびオピオイド鎮痛剤は両方とも有効であることが知られている。マウスにおけるホットプレートテストでは、オピオイド鎮痛剤のみが有効である。
【0029】
COMT阻害剤の鎮痛効果は、テスト化合物として、とりわけ前記GB−A−2 220 109およびEP−A−237 929に開示された化合物、すなわちニテカポンおよびエンタカポン(たとえば、GB−A−2 200 109の実施例7および100に開示されている)、ならびに3′,4′−ジヒドロキシ−5′−ニトロアセトフェノンおよび3,5−ジニトロカテコール(たとえば、EP−A−237 929の実施例5に開示されている、および式Iaの化合物で式中、RaおよびRcがニトロでRbがHである化合物)を用いて以下に証明される。該COMT阻害剤は、よく知られた抗炎症鎮痛剤、すなわちインドメタシンと比較した。
【0030】
実験I
ランダル−セリットテスト
炎症性の痛みに対する効果は、改変ランダル−セリットテストを用いて測定した。20%醸造用酵母懸濁液0.1mlを、エーテル麻酔下でラットの右後足に足底下で注射し、足に炎症を誘導した。3時間後、痛覚過敏の程度を、炎症を起こした足に、コーン型のテフロン製圧子で、大きさの増加する力を加えることによって、無痛覚計で測定した。動物がもがいた際の力が痛覚閾値を表わすと仮定された。薬物は、測定の1時間前に経口的に5ml/kg投与された。痛覚閾値の増加は対照値に対する割合として計算された。
【0031】
実験II
マウスにおける酢酸誘導性ライシング
酢酸誘導性ライシングテストは鎮痛薬に広く使用されているスクリーニング法である。抗炎症性鎮痛薬(シクロ−オキシゲナーゼ阻害剤)と麻酔性鎮痛薬との両方がこのモデルにおいて有効であることが見出されている。ライシング動作は、1%酢酸を0.1ml/10gの容量で腹腔内注射することによってマウスにおいて導き出された。マウスは、観察のため個々のガラス容器に置かれた。ライシングの数は20分間数えられ、5分毎に記録された。テスト化合物は酢酸の5〜60分前に投与された。
【0032】
実験IおよびIIの結果を表1および表2に示す。
【0033】
【表1】
【0034】
【表2】
【0035】
データは、テストされたCOMT阻害剤は、ランダル−セリットテストで炎症の起こされた足において有意に痛覚閾値を減少させ得たことを示す(表1参照)。テストされた化合物はまた、マウスにおける酢酸誘導性ライシングテストで鎮痛性であることが示された(表2参照)。
【0036】
実験III
マウスにおけるホットプレートテスト
ホットプレートを、化合物が主として無痛を仲介するかどうかを評価するために使用した。方法はサーモスタット制御の金属プレート活性を用いEddy et al.の方法を改変した(N.B. Eddy et al.: Synthetic analgesics, J Pharmacol Ther 98:121, 1950)。マウスをホットプレート(55.5℃)に落とすのと熱に対する反応とのあいだの時間間隔を測定した。後足を嘗めることまたは跳躍することを終点とみなした。各マウスを最大60秒間ホットプレート上に置いた。各動物に対して対照反応時間を測定した。30分後、テスト化合物を経口投与した。反応時間を測定し、薬物投与後、0.5、1および2時間に再び測定した。
【0037】
テストされたCOMT阻害剤は、麻酔性鎮痛薬が有効であると見出されているホットプレートテストにおいて効果を示さなかった。その結果は、COMT阻害剤の鎮痛効果は中枢神経系をとおして、すなわちオピオイド受容体をとおして媒介されているのではなく、何らかの末梢的機序をとおして媒介されているということを示唆する。
Claims (6)
- 有効量のCOMT阻害剤またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルを含有する鎮痛剤であって、該COMT阻害剤が、カテコール部分のヒドロキシル基の1つのオルト位にニトロまたはシアノ基を有するカテコール化合物の誘導体である鎮痛剤。
- COMT阻害剤がニテカポン、エンタカポンおよびトルカポンから選択される請求項1記載の鎮痛剤。
- COMT阻害剤がニテカポンである請求項1記載の鎮痛剤。
- 有効量のCOMT阻害剤またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルを痛みの治療または制御を必要としているヒト以外の哺乳類に投与することからなる痛みの治療または制御方法であって、該COMT阻害剤が、カテコール部分のヒドロキシル基の1つのオルト位にニトロまたはシアノ基を有するカテコール化合物の誘導体である方法。
- COMT阻害剤がニテカポン、エンタカポンおよびトルカポンから選択される請求項4記載の方法。
- COMT阻害剤がニテカポンである請求項4記載の方法。
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