JP2011514380A - ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形 - Google Patents

５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形 Download PDF

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Abstract

本発明は、（ＨＯ）２ＮＯ２（Ｃ６Ｈ）−（Ｃ２Ｎ２Ｏ）−（Ｃ５Ｎ）（ＣＨ３）２Ｃｌ２Ｏの新規多形体、その製造プロセス及び活性医薬成分として前記新規多形体を含む医薬組成物に関する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの新規多形体、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害剤、その製造プロセス及び、活性薬剤成分として前記新規多形体を含有する医薬組成物に関する。
数十年間にわたって臨床診療で使用されているにもかかわらず、レボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ：Ｌ−ＤＯＰＡ）はパーキンソン病の対症療法用の代表的な薬剤であり続けている。このことは、酵素カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）を阻害すると、パーキンソン病などの病気で苦しんでいる、Ｌ−ＤＯＰＡ及び末梢性アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）阻害剤で治療中の患者に臨床改善をもたらしえるという仮定に基づいた、酵素カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害剤の開発において強い関心を維持するのに役立ってきた。
Ｌ−ＤＯＰＡ／ＡＡＤＣ治療の補助（ａｄｊｕｎｃｔ）としてＣＯＭＴ阻害剤を使用する論理的根拠は、Ｌ−ＤＯＰＡの３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）への代謝的Ｏ−メチル化を減少させるその能力に基づいている。３−ＯＭＤの半減期が長いのと対照的にＬ−ＤＯＰＡのｉｎ ｖｉｖｏ半減期は短いため、Ｌ−ＤＯＰＡにより誘発された臨床改善の持続期間は短い。さらに３−ＯＭＤは血液脳関門（ＢＢＢ）をわたる輸送でＬ−ＤＯＰＡと競合し、このことはＬ−ＤＯＰＡの経口投与量の非常に限られた量のみが実際に作用部位、即ち脳に到達するということを意味する。一般に、通常の投薬計画でＬ−ＤＯＰＡ治療を開始してほんの数年で、Ｌ−ＤＯＰＡにより誘発された臨床改善はその用量サイクル（ｄｏｓａｇｅ ｃｙｃｌｅ）の最後に減退し、いわゆる運動変動の「消滅」パターンを引き起こす。３−ＯＭＤの「消滅」現象と集積との間の密接な関係は記載されてきた（Ｔｏｈｇｉ，Ｈ．ら、Ｎｅｒｕｓｃｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３２：１９−２２頁、１９９２年）（非特許文献１）。これはＢＢＢをわたる輸送システムと３−ＯＭＤとの競合のため、Ｌ−ＤＯＰＡの脳透過性が低下したことに起因する（Ｒｅｃｈｅｓ，Ａ．ら、Ｎｅｕｏｒｏｌｏｇｙ、３２：８８７−８８８頁、１９８２年）（非特許文献２）か、もっと簡単にはあまり多くのＬ−ＤＯＰＡは脳に到達できない（Ｎｕｔｔ，Ｊ．Ｇ．，Ｆｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｈ．、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７：３５−４９頁、１９８４年）（非特許文献３）と推測された。実際には、Ｌ−ＤＯＰＡを繰り返し投与して平均血漿Ｌ−ＤＯＰＡ濃度が上昇するように、ＣＯＭＴを阻害してＬ−ＤＯＰＡがＯ−メチル化を経て抹消で代謝分解しないように保護する。脳へ輸送するために競合を低下させるのに加えて、Ｌ−ＤＯＰＡの経口投与量のかなり多くの割合が作用部位に到達しえる。かくして、ＣＯＭＴを阻害することによりＬ−ＤＯＰＡの生物学的利用能の上昇に役立つので、一回のＬ−ＤＯＰＡ投与で抗パーキンソン作用期間が延長する（Ｎｕｔｔ，Ｊ．Ｇ．，Ｌａｎｃｅｔ，３５１：１２２１−１２２２頁、１９９８年）（非特許文献４）。
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールは、非常に長い作用期間並びに、生物活性、生物学的利用能及び安全性のバランスの取れた特性を示すＣＯＭＴ阻害剤である。これはＬ−ＤＯＰＡの生物学的利用能を顕著に増進し、脳へのＬ−ＤＯＰＡの輸送を高め、且つ長期間にわたって脳内ドーパミンレベルを顕著に増加させる。
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールはそれ自体、中枢神経系又は末梢神経系疾患に罹患している患者の処置、特に気分障害、運動性疾患、たとえばパーキンソン病及びパーキンソニアン病及び足ふらつき症候群、胃腸障害、浮腫形成状態及び高血圧の処置のための有望な候補である。
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの製造法は、ＷＯ２００７／０１３８３０Ａ１号（特許文献１）に記載されている。
二種以上の結晶形で物質、たとえば５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールが存在し得る能力は、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）と定義され、これらの異なる結晶形は「多形変態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」または「多形体」と呼ぶことができる。本明細書の目的に関して、「多形体」なる用語は擬似−多形体（ｐｓｅｕｄｏ−ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）をも包含しえる。通常、多形体はある物質の分子がそのコンフォメーションを変化させたり、異なる分子間及び分子内相互作用、特に水素結合を形成したりできる能力によって生じ、異なる多形体の結晶格子では異なる原子配列となる。ある物質の多形体は異なる結晶格子エネルギーをもつので、モルホロジー、密度、融点、色、安定性、溶解速度、粉砕容易性（ｍｉｌｌｉｎｇ ｆａｃｉｌｉｔｙ）、造粒特性、圧縮特性などの様々な固体状態での物理的特性も示す。
多形体をキャラクタリゼーションするのに多くのプロセスがある。先端技術としては、Ｘ線粉末回折、単結晶Ｘ線回折などのＸ線をベースとする技術、顕微鏡法、示差走査熱量測定法並びに、ＩＲ、近赤外線（ｎｅａｒ−ＩＲ：ＮＩＲ）、ラマン及び固体ＮＭＲなどの分光学的方法が挙げられる。
医薬組成物において、異なる多形体を使用すると、医薬組成物の調製、その安定性、溶解特性、生物学的利用能、そしてその作用などの因子に影響を与えることが多い。言い換えると、多形体を使用すると、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールなどの活性な医薬成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ：ＡＰＩ）の性能を調節並びにＡＰＩの処方（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に影響を与える。
ＷＯ２００７／０１３８３０Ａ１号
Ｔｏｈｇｉ，Ｈ．ら、Ｎｅｒｕｓｃｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３２：１９−２２頁、１９９２年 Ｒｅｃｈｅｓ，Ａ．ら、Ｎｅｕｏｒｏｌｏｇｙ、３２：８８７−８８８頁、１９８２年 Ｎｕｔｔ，Ｊ．Ｇ．，Ｄｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｈ．、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７：３５−４９頁、１９８４年 Ｎｕｔｔ，Ｊ．Ｇ．，Ｌａｎｃｅｔ，３５１：１２２１−１２２２頁、１９９８年
従って、本発明の目的は、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの新規多形体を提供することである。
本発明は、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（以後、「本発明の化合物」という）の新規多形体の提供だけでなく、それらの製造プロセス及び、活性成分として前記新規多形体の一種以上を含む医薬組成物にも関する。
一態様において、本発明は、以下の明細書において多形体Ａと称する本発明の化合物の多形体に関する。多形体Ａの製造プロセスは、実施例部分に提供する。多形体Ａは結晶質多形体であるので、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）により特徴付けが可能である。この回折パターンは実験的に記録するか、または多形体の単位格子パラメーターの測定結果から計算することができる。以下において、本発明の多形体のＸＲＰＤの特徴的なピークは２θ角度（Ｃｕ−Ｋα線）であらわす。
多形体Ａは、以下の表に示す一つ以上のピークにより特徴付け可能である。
Figure 2011514380
好ましくは、多形体Ａは、ＸＲＰＤの非常に特徴的な領域である約５〜約２５°／２θの範囲で上記ピークの一つ以上により特徴付けられる。より好ましくは、多形体Ａは、約５〜約２５°／２θの範囲で２〜１０、好ましくは３〜５個のピークにより特徴付けられる。さらにより好ましくは、多形体Ａは、６．６、１３．２、１７．９、２３．２、２３．８及び２４．３°／２θのシグナルによって特徴付けられる。最も好ましくは、多形体Ａは、６．６、１３．２、１７．９及び２３．８°／２θのシグナルによって特徴付けられる。
当業者は、上記で与えられる２θ度は通常、約±０．１０ ２θ度〜約±０．２０ ２θ度の範囲で再現可能であり、好ましい範囲は±０．１０ ２θ度であることを理解するだろう。米国薬局方ＸＸＶ（２００２年）２０８８−２０８９頁を参照されたい。これは本明細書中に与えられる他のＸＲＰＤデータにも適用する。
さらに、多形体Ａは、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムで２５１℃における発熱によっても特徴付け可能である。
当業者は、上記に与えられた発熱は通常、約±０．５〜３℃、好ましくは±２℃、より好ましくは±１℃、最も好ましくは±０．５℃の範囲内で再現可能であると理解するだろう。これは、本明細書で与えられた他のＤＳＣ及びホットステージデータの溶融開始についても適用する。
ホットステージ分析は、多形体Ａが２３８℃で溶融開始を示すことによって特徴付けられることも示している。
さらに、多形体Ａは、２５℃で約５〜約９５％、より好ましくは約２５％〜約８０％、さらにより好ましくは約４０％〜約６０％の相対湿度で３ヶ月間にわたって非吸湿性であることも特徴とすることができる。
さらに多形体Ａは、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）と熱重量分析（ＴＧＡ）との組み合わせ実験で、エネルギー分解（ｅｎｅｒｇｅｔｉｃ ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）前に溶媒脱着がないことにより証明されるように、好ましくは無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）である。
多形体Ａは、以下のＦＴ−ラマンピーク位置の一つ以上によっても特徴付け可能である。
Figure 2011514380
Figure 2011514380
好ましくは多形体Ａは、上記表中、一つ以上、好ましくは２〜６、より好ましくは３〜５個のピーク位置で特徴付け可能である。より好ましくは、多形体Ａは１４５、５０５、８１０、１１５９、１２２８、１３２５、１５３７、１５８９及び１６２８ｃｍ−１におけるピークの一つ以上を特徴とする。最も好ましくは、多形体Ａは、８１０、１３２５、１５３７、１５８９及び１６２８ｃｍ−１におけるピークを特徴とする。
当業者は、ＦＴ−ラマンピーク位置は通常、約±０ｃｍ−１〜±５ｃｍ−１、好ましくは±１ｃｍ−１〜±３ｃｍ−１、最も好ましくは±２ｃｍ−１の範囲内で再現可能であることを理解するだろう。これはまた、本明細書中で示された他のラマンスペクトルデータにも適用する。
また多形体Ａは、固体１３Ｃ−ＮＭＲにおいて以下のピークの一つ以上で特徴付け可能である。
Figure 2011514380
好ましくは、多形体Ａは、上記表中で一つ以上、好ましくは２〜６、より好ましくは３〜５個のピークで特徴付け可能である。最も好ましくは、多形体Ａは、１５．７、１１４．６、１４８．８及び１７４．０ｐｐｍにおけるピークを特徴とする。
当業者は、１３Ｃ−ｓｓＮＭＲピークは通常、約±０．１ｐｐｍ〜±０．３ｐｐｍ、好ましくは±０．２ｐｐｍの範囲内で再現可能であることを理解するだろう。これは本明細書中で示される他のＮＭＲデータにも適用する。
別の態様において、本発明は、以下の明細書において多形体Ｂと称される本発明の化合物の多形体に関する。多形体Ｂの製造プロセスは実施例部分に提供する。
多形体Ｂは結晶質多形体であるので、その粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）により特徴付け可能である。回折パターンはＣｕ−Ｋα線で記録し、以下の表に与えられるピークの一つ以上で特徴付け可能である。
Figure 2011514380
好ましくは、多形体Ｂは、ＸＲＰＤの非常に特徴的な領域である約５〜約２５°／２θの範囲の上記ピークの一つ以上を特徴とする。より好ましくは、多形体Ｂは、約５〜約２５°／２θの範囲内で２〜１０、好ましくは３〜５個のピークを特徴とする。さらにより好ましくは、多形体Ｂは、５．７、６．９、１１．９、１３．８、１６．９及び１９．６°／２θにおけるシグナルを特徴とする。最も好ましくは、多形体Ｂは、５．７、６．９、１３．８及び１９．６°／２θにおけるシグナルを特徴とする。
さらに多形体Ｂは、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムで２３７℃における発熱を持つことによっても特徴付け可能である。そのような分析は２３１℃にショルダーピークを示すこともありえる。
さらに多形体Ｂは、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）と熱重量分析（ＴＧＡ）との組み合わせ実験で、エネルギー分解前に溶媒脱着がないことからも明らかなように、好ましくは無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）である。しかしながら、多形体Ｂの分子充填により、実質的に結晶格子を変えることなく、結晶水を収容できる。
多形体Ｂは、以下のＦＴ−ラマンピーク位置の一つ以上でも特徴付け可能である。
Figure 2011514380
好ましくは、多形体Ｂは上記表中の一つ以上、好ましくは２〜６、より好ましくは３〜５個のピーク位置により特徴付け可能である。より好ましくは、多形体Ｂは、５０５、１２９２、１３１７、１３８５、１５３７、１５８３及び１６３０ｃｍ−１における１つ以上のピークを特徴とする。最も好ましくは、多形体Ｂは５０５、１２９２、１３８５、１５８３及び１６３０ｃｍ−１におけるピークを特徴とする。
多形体Ｂは、固体１３Ｃ−ＮＭＲにおける以下のピーク位置の一つ以上でも特徴付け可能である。
Figure 2011514380
好ましくは、多形体Ｂは上記表中、一つ以上、好ましくは２〜６、より好ましくは３〜５個のピーク位置で特徴付け可能である。最も好ましくは、多形体Ｂは１５０．３、１３３．９、１１２．６及び１９．８ｐｐｍにおけるピークを特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、以下の明細書中、多形体Ｃと称される本発明の化合物の多形体に関する。多形体Ｃの製造プロセスは、実施例部分で提供する。
多形体Ｃは結晶質多形体であるので、その粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のピークの一つ以上によって特徴付け可能である。この回折パターンはＣｕ−Ｋα線で記録し、以下の表に与える。
Figure 2011514380
Figure 2011514380
好ましくは、多形体Ｃは、ＸＲＰＤの非常に特徴的な領域である約５〜約２５°／２θの範囲で上記ピークの一つ以上を特徴とする。より好ましくは多形体Ｃは、約５〜約２５°／２θの範囲内で２〜１０、好ましくは３〜５個のピークを特徴とする。さらにより好ましくは、多形体Ｃは、４．９、７．３、１３．３、１９．１、２１．９、２３．４及び２４．０°／２θにおけるシグナルを特徴とする。最も好ましくは、多形体Ｃは、４．９、１３．３、１９．１及び２４．０°／２θにおけるシグナルを特徴とする。
多形体Ｃは、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラム中、２０３℃における発熱を特徴とすることもできる。
多形体Ｃは、以下のＦＴ−ラマンピーク位置の一つ以上により特徴付け可能である。
Figure 2011514380
Figure 2011514380
好ましくは、多形体Ｃは上記表中の一つ以上、好ましくは２〜６、より好ましくは３〜５個のピーク位置により特徴付け可能である。より好ましくは、多形体Ｃは、１４３、５０７、８１０、１２４４、１２８１、１３１７、１３５２、１３８７、１４０６、１５３７、１５８５及び１６３０ｃｍ−１におけるピークを特徴とする。最も好ましくは、多形体Ｃは１３８７、１４０６、１５３７、１５８５及び１６３０ｃｍ−１におけるピークを特徴とする。
多形体Ｃは、固体１３Ｃ−ｓｓＮＭＲにおける以下のピーク位置の一つ以上により特徴付け可能でもある。
Figure 2011514380
好ましくは、多形体Ｃは上記表中、一つ以上、好ましくは２〜６、より好ましくは３〜５個のピーク位置により特徴付け可能である。最も好ましくは、多形体Ｃは１５０．７、１３３．５、１１４．０及び２０．２ｐｐｍにおけるピークを特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、以下の明細書中、多形体Ｄと称される本発明の化合物の多形体に関する。多形体Ｄの製造プロセスは、実施例部分で提供する。
多形体Ｄは結晶質多形であるので、その粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のピークの一つ以上により特徴付け可能である。回折パターンはＣｕ−Ｋα線で記録し、以下の表で提供する。
Figure 2011514380
好ましくは、多形体Ｄは、ＸＲＰＤの非常に特徴的な領域である約５〜約２５°／２θの範囲における上記ピークの一つ以上を特徴とする。より好ましくは、多形体Ｄは、約５〜約２５°／２θの範囲内で２〜１０、好ましくは３〜５個のピークを特徴とする。さらにより好ましくは、多形体Ｄは、１１．６、１２．３、２０．０、２０．７、２１．４及び２４．８°／２θにおけるシグナルを特徴とする。最も好ましくは、多形体Ｄは、１２．３、２０．０、２０．７及び２１．４°／２θにおけるシグナルを特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、以下の明細書中、多形体Ｅと称される本発明の化合物の多形体に関する。多形体Ｅの製造プロセスは、実施例部分で提供する。
多形体Ｅは結晶質多形であるので、その粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のピークの一つ以上により特徴付け可能である。回折パターンはＣｕ−Ｋα線で記録し、以下の表に提供する。
Figure 2011514380
Figure 2011514380
好ましくは、多形体Ｅは、ＸＲＰＤの非常に特徴的な領域である約５〜約２５°／２θの範囲における上記ピークの一つ以上を特徴とする。より好ましくは、多形体Ｅは、約５〜約２５°／２θの範囲内で２〜１０、好ましくは３〜５個のピークを特徴とする。さらにより好ましくは、多形体Ｅは、７．８、９．８、１２．２、１５．６、１６．２、１７．６、１９．８、２１．７、２２．９及び２４．５°／２θにおけるシグナルを特徴とする。最も好ましくは、多形体Ｅは、９．８、１１．２、１９．８及び２４．５°／２θにおけるシグナルを特徴とする。
多形体Ｅは、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムで１５９℃での吸熱を示すことによっても特徴付けられる。多形体Ｅはさらに、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムで２４３℃での発熱を示すことによっても特徴付けられる。
多形体Ｅは、以下のＦＴ−ラマンピーク位置の一つ以上によって特徴付け可能である。
Figure 2011514380
Figure 2011514380
好ましくは、多形体Ｅは上記表中の一つ以上、好ましくは２〜６、より好ましくは３〜５個のピーク位置により特徴付け可能である。より好ましくは、多形体Ｅは、１２７、１０２２、１２６９、１２８８、１３２７、１３５６、１４１２、１５３３、１５５６、１５８３及び１６３５ｃｍ−１における１つ以上のピークを特徴とする。最も好ましくは、多形体Ｅは１３５６、１５３３、１５５６、１５８３及び１６３５ｃｍ−１におけるピークを特徴とする。
多形体Ｅは、固体１３Ｃ−ＮＭＲにおける以下のピーク位置の一つ以上により特徴付け可能である。
Figure 2011514380
好ましくは、多形体Ｅは上記表中、一つ以上、好ましくは２〜６、より好ましくは３〜５個のピーク位置により特徴付け可能である。最も好ましくは、多形体Ｅは１５１．８、１３３．６、１０５．１及び１９．４ｐｐｍにおけるピークを特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、以下の明細書中、多形体Ｆと称される本発明の化合物の多形体に関する。多形体Ｆの製造プロセスは、実施例部分で提供する。
多形体Ｆは結晶質多形であるので、その粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）のピークの一つ以上により特徴付け可能である。回折パターンはＣｕ−Ｋα線で記録し、以下の表に提供する。
Figure 2011514380
好ましくは、多形体Ｆは、ＸＲＰＤの非常に特徴的な領域である約５〜約２５°／２θの範囲における上記ピークの一つ以上を特徴とする。より好ましくは、多形体Ｆは、約５〜約２５°／２θの範囲内で２〜１０、好ましくは３〜５個のピークを特徴とする。さらにより好ましくは、多形体Ｆは、８．２、１０．７、１２．６、１３．５、１６．４及び２５．４°／２θにおけるシグナルを特徴とする。最も好ましくは、多形体Ｆは、１０．７、１２．６、１６．４及び２５．４°／２θにおけるシグナルを特徴とする。
相互転換実験において、多形体Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦは多形体ＡまたはＢに転換する、即ち変態Ａ及びＢは動力学的に安定な多形体であることが知見された。さらに、長期間にわたって変態Ａの結晶種を含む水中でスラリー化すると、多形体Ｂが多形体Ａに転換することが知見された。かくして多形体Ａは熱力学的に安定な多形体である。
特に周囲温度または６０℃、真空下で多形体Ｃを乾燥すると多形体Ｂが生成し、周囲温度または６０℃、真空下で多形体Ｅを乾燥すると多形体Ａが生成した。
変態Ａ及びＢがそれぞれ熱力学的に安定且つ動力学的に安定であるという事実を考えると、これらは特に貯蔵安定性がよいと特徴付けられる。多形体の貯蔵安定性は本明細書中、６０％相対湿度及び２５℃の貯蔵条件下、３ヶ月の期間にわたって一つの多形変態から別の変態への再配列（ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）がないこととして定義される。従って、ＸＲＰＤ、ラマンスペクトル及び示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムなどの多形変態に関連する物理的パラメーターは、上記条件下での貯蔵で変動しない。
さらにこれらの多形体は、安定な溶解特性も示す。というのもこれらの特性は、上記定義の多形体の貯蔵安定性に依存するからである。従って、変態Ａ及びＢは、これらが貯蔵下でその溶解プロフィールで変化を受けないことも特徴とする。溶解プロフィールで変化がないこととは、本明細書中、２５℃で６０％相対湿度の条件下、少なくとも３ヶ月間にわたる貯蔵後に、ＵＳＰパドル試験法（ＵＳＰ、第３０版、国民医薬品集、第２５版、２００７年、米国薬局方、ロックヴィル、第１巻、第７１１章（Ｐａｄｄｌｅ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄ，ＵＳＰ，３０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、２５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００７， Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ｖｏｌｕｍｅ １， ｃｈａｐｔｅｒ ７１１））に従った試験条件下で多形体の８０％が溶解するまでの時間の変動が、１０％未満、好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満であることとして定義される。
本発明の多形体は、糖、スターチ、スターチ誘導体、セルロース、セルロース誘導体、離型剤、粘着防止剤及び流動性を制御する薬剤などの一種以上の医薬的に許容可能な添加剤なしに、またはこれらと組み合わせて、錠剤、カプセルまたは輸液などの医薬製剤中における活性医薬成分として使用することができる。
多形体Ａを含む医薬製剤に関しては、本発明は、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを含むこと、及び本組成物のＸ線粉末回折図形（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）が以下のリストの２θ角度：６．６、６．９、１１．８、１３．２、１７．２、１７．９、１９．８、２２．６、２３．２、２３．８、２４．３及び２５．３由来の一つ以上、好ましくは１〜６、より好ましくは２〜４、最も好ましくは３つを示すことを特徴とする、医薬組成物にも関する。好ましくは、前記製剤は、多形体Ａの以下の特徴的なピーク：６．６、２３．２及び２４．３の一つ以上をもつＸＲＰＤを特徴とする。
さらに、前記医薬組成物はさらに、ラマンスペクトルが、以下のピークリスト［ｃｍ−１］：１４５、１７０、２１６、２３７、２５６、２８５、３３９、３７０、４２０、４４２、４６５、５０５、５２６、７１０、８１０、９７４、１００７、１０５９、１１５９、１２２８、１２５４、１２７７、１３２５、１３８７、１４１４、１４４８、１４９８、１５３７、１５８９、１６２８、２９２７由来の少なくとも１つ、好ましくは１〜６、より好ましくは２〜４、最も好ましくは３つのピークを示すことを特徴とし得る。
さらに前記医薬組成物はまた、その固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）が以下のピークリスト［ｐｐｍ］：１７４．０、１６３．９、１５０．４、１４８．８、１４４．５、１４０．２、１３４．８、１３３．２、１２９．８、１２４．９、１２４．０、１２２．１、１１４．６、２２．５及び１５．７由来の少なくとも一つ、好ましくは１〜６、より好ましくは２〜４、最も好ましくは３つのピークを示すことを特徴とし得る。
多形体Ａを含む医薬製剤は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラム中、２５１℃での発熱をも示しえる。
別の態様では、多形体Ｂを含む医薬製剤に関しては、本発明は５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを含むこと、及びそのＸ線粉末回折図形が以下のリストの２θ角度：５．７、６．９、８．０、９．８、１１．３、１１．９、１３．８、１４．４、１６．９、１９．６及び２０．４由来の一つ以上、好ましくは１〜６、より好ましくは２〜４、最も好ましくは３つを示すことを特徴とする、医薬組成物にも関する。好ましくは、前記製剤は、多形体Ｂの以下の特徴的なピーク：５．７、１６．９及び１９．６の一つ以上をもつＸＲＰＤを特徴とする。
前記医薬組成物はさらに、ラマンスペクトルが、以下のピークリスト［ｃｍ−１］：１４１、２１４、２３５、２５３、２８０、３３９、３６１、３７２、３９９、４１５、４４０、４６３、５０５、５２６、７１０、８１２、８８７、９２６、９７０、１００１、１０５９、１１５７、１２２７、１２９２、１３１７、１３８５、１４０６、１４４４、１５０４、１５３７、１５８３、１６３０及び２９３３由来の少なくとも１つ、好ましくは１〜６、より好ましくは２〜４、最も好ましくは３つのピークを示すことを特徴とし得る。
さらに前記医薬組成物はまた、その固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）が以下のピークリスト［ｐｐｍ］：１７４．４、１６４．７、１５０．３、１３９．１、１３３．９、１３２．８、１２３．５、１２０．３、１１４．０、１１２．６、１９．８及び１６．６由来の少なくとも一つ、好ましくは１〜６、より好ましくは２〜４、最も好ましくは３つのピークを示すことを特徴とし得る。
多形体Ｂを含む医薬製剤は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラム中、２３７℃での発熱をも示しえる。
別の態様では、多形体Ｃを含む医薬製剤に関しては、本発明は、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを含むこと、及びそのＸ線粉末回折図形が以下のリストの２θ角度：４．９、７．３、９．５、９．９、１０．３、１３．３、１３．８、１４．５、１７．２、１８．０、１９．１、１９．９、２０．７、２１．９、２２．６、２３．４、２４．０、２４．６、２４．９及び２５．３由来の一つ以上、好ましくは１〜６、より好ましくは２〜４、最も好ましくは３つを示すことを特徴とする、医薬組成物に関する。好ましくは、前記製剤は、多形体Ｃの以下の特徴的なピーク：７．３、１９．１、２１．９及び２３．４の一つ以上をもつＸＲＰＤを特徴とする。
前記医薬組成物はさらに、ラマンスペクトルが、以下のピークリスト［ｃｍ−１］：１４３、２１４、２３７、２５３、２８２、２９９、３３９、３７０、４０１、４１８、４４４、４６５、５０７、５３０、６６７、７１０、７３９、８１０、９７２、１００３、１０６１、１１４７、１２４４、１２８１、１３１７、１３５２、１３８７、１４０６、１４５０、１４８３、１５０６、１５３７、１５８５、１６３０及び２９１８由来の少なくとも１つ、好ましくは１〜６、より好ましくは２〜４、最も好ましくは３つのピークを示すことを特徴とし得る。
さらに前記医薬組成物はまた、その固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）が以下のピークリスト［ｐｐｍ］：１７３．９、１６５．０、１５０．７、１４１．０、１３８．６、１３３．５、１２２．８、１２０．３、１１４．０、１１２．４、４１．１、２０．２及び１７．９由来の少なくとも一つ、好ましくは１〜６、より好ましくは２〜４、最も好ましくは３つのピークを示すことを特徴とし得る。
多形体Ｃを含む医薬製剤は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラム中、２０３℃での発熱をも示しえる。
別の態様では、多形体Ｄを含む医薬製剤に関しては、本発明は、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを含むこと、及びそのＸ線粉末回折図形が以下のリストの２θ角度：１１．６、１２．３、２０．０、２０．７、２１．４、２３．８、２４．８、２６．６、２７．４、２８．０、２９．１、３１．１、３２．０、３３．３、３５．０及び３６．０由来の一つ以上、好ましくは２〜１０、より好ましくは３〜５、最も好ましくは４つを示すことを特徴とする、医薬組成物にも関する。
別の態様では、多形体Ｅを含む医薬製剤は、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを含むこと、及びそのＸ線粉末回折図形が以下のリストの２θ角度：４．５、５．４、６．２、６．９、７．８、８．４、９．８、１０．８、１１．２、１１．５、１２．２、１２．４、１３．８、１４．６、１５．６、１６．２、１７．１、１７．６、１８．７、１９．８、２０．１、２１．７、２２．６、２２．９、２４．０、２４．５、２５．１、２６．０、２７．３、２８．８、３０．６、３１．５、３２．７、３３．５、３４．１、３５．８、３６．９及び３９．２由来の一つ以上、好ましくは１〜６、より好ましくは２〜４、最も好ましくは３つを示すことを特徴とする、医薬組成物にも関する。好ましくは、前記製剤は、多形体Ｅの以下の特徴的なピーク：７．８、１５．６、１６．２、１７．６、２１．７及び２２．９の一つ以上をもつＸＲＰＤを特徴とする。
前記医薬組成物はさらに、ラマンスペクトルが、以下のピークリスト［ｃｍ−１］：１２７、２１６、２３１、２６０、３４１、３８４、４６１、４９８、５２６、７１２、７３９、７６９、８１６、８９３、９２２、９７２、１００５、１０２２、１０５７、１１７４、１２０９、１２３４、１２６９、１２８８、１３２７、１３５６、１４１２、１４６０、１５０６、１５３３、１５５６、１５８３、１６３５及び２９３１由来の少なくとも１つ、好ましくは１〜６、より好ましくは２〜４、最も好ましくは３つのピークを示すことを特徴とし得る。
さらに前記医薬組成物はまた、その固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）が以下のピークリスト［ｐｐｍ］：１７５．２、１６４．２、１５８．８、１５１．８、１４７．１、１４５．５、１４３．４、１３９．４、１３６．４、１３３．６、１３０．７、１２７．３、１２４．８、１２３．３、１１８．１、１０８．３、１０５．１、１９．４及び１７．６由来の少なくとも一つ、好ましくは２〜１０、より好ましくは３〜５、最も好ましくは４つのピークを示すことを特徴とし得る。
多形体Ｅを含む医薬製剤は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラム中、２４３℃での発熱をも示しえる。
別の態様では、多形体Ｆを含む医薬製剤は、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを含むこと、及びそのＸ線粉末回折図形が以下のリストの２θ角度：４．９、６．３、８．２、１０．７、１１．４、１２．６、１３．５、１４．４、１６．４、１８．８、２０．５、２１．５、２３．９、２４．８、２５．４、２６．４、２７．５、２８．５、２９．７、３３．２及び３４．７由来の一つ以上、好ましくは２〜１０、より好ましくは３〜５、最も好ましくは４つを示すことを特徴とする、医薬組成物にも関する。好ましくは、前記製剤は、多形体Ｆの以下の特徴的なピーク：８．２、１２．６、１３．５及び１６．４の一つ以上をもつＸＲＰＤを特徴とする。
当業者によって正しく配合されると、多形体の物理的特徴は、医薬製剤に反映される。従って、安定な多形体Ａ及び／またはＢを含む医薬製剤も貯蔵安定性がよいであろう。それゆえ変態Ａ及び／またはＢを含む医薬製剤はさらに、貯蔵下でその溶解プロフィールに変動を受けないということをさらに特徴とする。溶解プロフィールにおいて変動がないということは、本明細書中、２５℃で６０％相対湿度の条件下、少なくとも３ヶ月間の貯蔵後に、ＵＳＰパドル試験法（Ｐａｄｄｌｅ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄ，ＵＳＰ，第３０版、Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、第２５版、２００７年、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、第１巻、第７１１章）に従った試験条件下で、活性医薬成分の８０％が放出されるまでの時間の変動が、１０％未満、好ましくは５％未満、最も好ましくは１％未満であることとして定義される。
さらに、変態Ａ及びＢの安定性を使用して、変態ＣからＦなどの準安定変態をより安定な変態ＡまたはＢに転換することができる。同様に変態Ａ及びＢの安定性により、準安定変態（ｍｅｔａｓｔａｂｌｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）の混合物のスラリーを変態ＡまたはＢで播種（ｓｅｅｄｉｎｇ）することなどによって、準安定変態の混合物を多形的に純粋な変態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）Ａ及びＢに転換することができる。変態Ｂのスラリーを変態Ａの種結晶（ｓｅｅｄｉｎｇ ｃｒｙｓｔａｌ）で播種することなどによって、変体Ｂを変態Ａに転換することもできる。
非晶質（ａｍｏｒｐｈｉｃ）、準安定及び多形的に純粋でない（ｉｍｐｕｒｅ）変態などの変態Ａよりも安定性が低い変態を、熱力学的に最も安定な変態Ａに転換することが特に好ましい。そのようにするための最も好ましいプロセスは、そのような変態または変態の混合物に、変態Ａの種結晶で播種することである。転換を実施するのに好ましい別のプロセスは、前記変態を溶解させ、続いて変態Ａの結晶で播種することである。
多形体Ａの製造プロセス：
１６００Ｌの反応器に蟻酸２４５ｋｇと５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール１０ｋｇを充填した。固体が溶解するまで混合物を７０〜７５℃に加熱した。次いでこの熱溶液を２５０Ｌ反応器に濾過し、次いで２５〜３５℃に冷却した。真空を適用し、５０〜７０リットルが残るまで混合物を５０℃で蒸留した。この混合物にイソプロパノール１６０ｋｇを導入した。混合物を５〜１０℃に冷却し、１０時間攪拌しておいた。次いで懸濁液を遠心分離し、イソプロパノール１３ｋｇで洗浄した。湿潤材料を遠心分離器から取り出し、真空トレー乾燥機で乾燥した。サンプリング後、乾燥した材料の重量は８．９９５ｋｇであった。多形体Ａの収量は９．３９５ｋｇ、９３．９％であった。
多形体Ｂの製造プロセス：
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール１６１．６ｍｇをガラスバイアルに添加した。蟻酸（２．０ｍＬ）を添加し、サンプルを油浴中で７３℃に温めた。得られた混合物を室温で、０．２μｍナイロンフィルターで清浄なバイアルに濾過した。水（２．０ｍＬ）を添加すると多形体Ｂの固体が沈殿し、これを濾過して集めた。
多形体Ｃの製造プロセス：
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール１６１．０ｍｇをガラスバイアルに添加し、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０．２μｍナイロンフィルターで清浄なバイアルに濾過し、真空下、５０℃で遠心分離エバポレーター（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）で蒸発乾涸させると、多形体Ｃが得られた。
多形体Ｄの製造プロセス：
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの飽和溶液をジオキサン：水＝１：１混合物（１．０ｍＬ）中で作成した。得られた混合物を０．２μｍナイロンフィルターで清浄なバイアルに濾過し、周囲条件下で蒸発乾涸させると、多形体Ｄが得られた。
多形体Ｅの製造プロセス：
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール１５１．２ｍｇをガラスバイアルに添加し、ピリジン（３．０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０．２μｍナイロンフィルターで清浄なバイアルに濾過し、窒素流下で蒸発乾涸させると、多形体Ｅが得られた。
多形体Ｆの製造プロセス：
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの飽和溶液をＤＭＳＯ（０．５００ｍＬ）中で製造した。得られた混合物を０．２μｍナイロンフィルターで清浄なバイアルに濾過した。この溶液約６０μＬをキャピラリーに分配した。キャピラリーを周囲温度で遠心分離エバポレーターに置き、減圧下で溶媒を除去すると、多形体Ｆが得られた。
以下の機器を使用して分析を実施した：
１．ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計
多形体Ａ、Ｃ及びＥのサンプルは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計を使用して分析した。試験片は、Ｏｐｔｉｘ長高精度焦点源（ｌｏｎｇ ｆｉｎｅ ｆｏｃｕｓ ｓｏｕｒｃｅ）を使用してＣｕ線を使用して分析した。楕円状傾斜多層ミラー（ｅｌｌｉｐｔｉｃａｌｌｙ ｇｒａｄｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌａｙｅｒ ｍｉｒｒｏｒ）を使用して、試験片を通して供給源からＣｕ−Ｋα Ｘ線を検出器上に焦点を合わせた。試験片を３ミクロン厚さのフィルムの間に挟み、透過幾何学（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｇｅｏｍｅｔｒｙ）で分析し、回転させて配向統計値（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ）を最適化した。ビームストップ（ｂｅａｍ−ｓｔｏｐ）とヘリウムを使用して、空気の散乱により発生したバックグラウンドを最小化した。ソーラースリット（ｓｏｌｌｅｒ ｓｌｉｔ）を入射と回折ビームに使用して軸方向の逸脱（ａｘｉａｌ ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）を最小化した。試験片から２４０ｍｍ離れて配置した走査位置−高感度検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を使用して回折パターンを集めた。各回折パターンのデータ収集パラメーターは、付属データ部分の各パターンの画像上に表示する。分析前にシリコン試験片（ＮＩＳＴ標準参照材料６４０ｃ）を分析して、シリコン１１１ピークの位置を確認した。
２．Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折計
多形体Ｂのサンプルは、Ｃｕ Ｋα線を使用してＳｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００ Ｘ線粉末回折計を使用して分析した。この装置には、長高精度焦点Ｘ線管が備えられている。管電圧及びアンペア数は、それぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。発散及び散乱スリットは１°に設定し、受けスリット（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｓｌｉｔ）は０．１５ｍｍに設定した。回折パターンはＮａＩシンチレーション検出器により検出した。３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）で、２．５〜４０°２θでシータ−２シータ連続スキャンを使用した。シリコン標準を分析して、機器の位置合わせをチェックした。アルミニウム／シリコンサンプルホルダーにサンプルを置くことにより、分析用にサンプルを調製した。
３．Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計
多形体Ｄのサンプルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ−８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計及びＢｒｕｋｅｒ’ｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＡＤＤＳ，ｖ．４．１．２０）を使用して分析した。ＣｕＫα線の入射線は、高精度焦点管（４０ｋＶ，４０ｍＡ）、Ｇｏｅｂｅｌミラー、及び０．５ｍｍ二重ピンホールコリメーターを使用して作成した。サンプルは３−ミクロン厚さのフィルムの間にパッキングしてポータブルのディスク形試験片を形成し、透過幾何学を使用して分析した。入射線を走査し、分析の間サンプル上をラスター（ｒａｓｔｅｒ）して配向統計値を最適化した。ビームストップを使用して、低角度での入射線からの空気散乱を最小化した。回折パターンは、サンプルから１５ｃｍ離して配置したＨｉ−Ｓｔａｒエリア検出器を使用して集め、ＧＡＤＤＳを使用して処理した。回折パターンのＧＡＤＤＳ画像における強度は、０．０４°２θのステップサイズを使用して積分した。積分したパターンは２θの関数として回折強度を表す。分析前にシリコン標準を分析して、Ｓｉ １１１ピーク位置を確認した。
４．Ｉｎｅｌ ＸＲＧ−３０００回折計
多形体ＦのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、１２０°の２ｑ角度のＣＰＳ（Ｃｕｒｖｅｄ Ｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）検出器を備えたＩｎｅｌ ＸＲＧ−３０００回折計を使用して実施した。リアルタイムデータはＣｕ−Ｋα線を使用して集めた。管電圧及びアンペア数は、それぞれ４０ｋＶ及び３０ｍＡに設定した。単色光分光器スリットは１６０μｍの差をつけて１〜５ｍｍに設定した。パターンは２．５〜４０°２ｑから表示する。サンプルはこれらを薄肉ガラスキャピラリーにパッキングすることによって分析用に調製した。各キャピラリーは、データ蓄積の間キャピラリーが回転できるようにモニターされているゴニオメーターヘッド上に据え付けた。サンプルは３００秒間分析した。装置のキャリブレーションは、シリコン参照標準を使用して実施した。
多形体ＡのＤＳＣは、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓモデルＱ２０００熱量計を使用して実施した。サンプルをアルミニウム製ＤＳＣパンに設置し、重量を正確に記録し、パンをクリンプした。サンプルセルは２５℃に較正し、窒素パージ下、１０℃／分の速度で最終温度２５０または３００℃まで加熱した。金属インジウムをキャリブレーション標準として使用した。他の全ての多形体分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓモデル２９２０熱量計を使用して実施した。サンプルセルは２５℃で較正し、窒素パージ下、１０℃／分の速度で最終温度２５０または３００℃まで加熱した。金属インジウムをキャリブレーション標準として使用した。
ＴＧＡ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓモデル２９５０熱重量分析器上で実施した。炉は２５℃で較正し、窒素パージ下、１０℃／分の速度で最終温度３００または３５０℃まで加熱した。ニッケルとＡｌｕｍｅ（商標）をキャリブレーション標準として使用した。
ホットステージ顕微鏡法は、Ｌｅｉｃａ ＤＭＬＰ顕微鏡に据え付けたＬｉｎｋａｍホットステージ（モデルＦＴＩＲ ６００）を使用して実施した。サンプルは交差偏光を使用して観察した。サンプルはカバースリップの間に挟んで、ステージを加熱しながら目視した。ホットステージは、ＵＳＰ融点標準を使用してキャリブレーションした。
ＦＴ−ラマンスペクトルは、１０６４ｎｍの励起波長を使用してＦＴ−ラマン９６０分光計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ）で実施した。Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザー出力約０．２〜０．３Ｗを使用してサンプルを照射した。ラマンスペクトルは、ゲルマニウム検出器を使用して測定した。サンプルは、ガラス管中に材料を設置し、この管をアクセサリー中の金メッキ管ホルダーに配置することにより分析用に調製した。全部で２５６個のサンプルをＨａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーション（ａｐｏｄｉｚａｔｉｏｎ）を使用して、スペクトル解像度４ｃｍ−１で、３６００〜１００ｃｍ−１から集めた。波長キャリブレーションは、硫黄及びシクロヘキサンを使用して実施した。
１３Ｃ−ＭＡＳ ＮＭＲ分光法に関しては、サンプルを４ｍｍ ＰＥＮＣＩＬタイプジルコニアローターに充填することによりサンプル調製した。処理ソフトウエアとしてＶＮＭＲ６．１Ｃ（パッチａ１１２０５）を使用して周囲温度でＩＮＯＶＡ−４００上で採取を実施した。データ採取パラメーター（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）は以下のようであった。
シークエンス：ｘｐｏｌｖｔ１ｒｈｏ１
緩和遅延：４０．０００秒
パルス幅：２．２ｕｓｅｃ（９０．０度）または多形体Ｅに対して２．２ｕｓｅｃ（７６．２度）
収集時間：０．０３０秒
スペクトル幅：４４９９４．４Ｈｚ（４４７．５１７ｐｐｍ）
４００回スキャン
２ダミースキャン
収集点：２７００
観測された核：Ｃ１３（１００ＭＨｚ）
デカップルされた核：Ｈ１（４００ＭＨｚ）
ＳＰＩＮＡＬ−６４デカップリング
交差偏光
タンジェントＲＡＭＰ−ＣＰ、Ｃ１３上
接触時間：５．０ｍｓ
回転速度：１２０００Ｈｚ。

Claims (45)

  1. Ｘ線粉末回折図形が以下の２θ角度：６．６、１３．２、１７．９及び２３．８を示すことを特徴とする、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶変態。
  2. Ｘ線粉末回折図形が以下の２θ角度：２３．２及び２４．３を示すことをさらに特徴とする、請求項１に記載の結晶変態。
  3. 示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて２５１℃で発熱を示すことをさらに特徴とする、請求項１〜２のいずれか１項に記載の結晶変態。
  4. ８１０、１３２５、１５３７、１５８９及び１６２８ｃｍ−１におけるラマンピークをさらに特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の結晶変態。
  5. 固体１３Ｃ−ＮＭＲにおける１５．７、１１４．６、１４８．８及び１７４．０ｐｐｍのピークをさらに特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶変態。
  6. ホットステージ分析において２３８℃で融解開始を示すことをさらに特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の結晶変態。
  7. ６０％相対湿度及び２５℃の条件下で３ヶ月にわたって別の多形体に再配置しないことをさらに特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の結晶変態。
  8. Ｘ線粉末回折図形が以下の２θ角度：５．７、６．９、１３．８及び１９．６を示すことを特徴とする、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶変態。
  9. Ｘ線粉末回折図形が以下の２θ角度：１１．９及び１６．９を示すことをさらに特徴とする、請求項８に記載の結晶変態。
  10. ５０５、１２９２、１３８５、１５８３及び１６３０ｃｍ−１におけるラマンピークをさらに特徴とする、請求項８または９に記載の結晶変態。
  11. 固体１３Ｃ−ＮＭＲにおける１５０．３、１３３．９、１１２．６及び１９．８ｐｐｍのピークをさらに特徴とする、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の結晶変態。
  12. 示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて２３７℃で発熱を示すことをさらに特徴とする、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の結晶変態。
  13. Ｘ線粉末回折図形が以下の２θ角度：４．９、１３．３、１９．１及び２４．０を示すことを特徴とする、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶変態。
  14. Ｘ線粉末回折図形が以下の２θ角度：７．３、２１．９及び２３．４を示すことをさらに特徴とする、請求項１３に記載の結晶変態。
  15. １３８７、１４０６、１５３７、１５８５及び１６３０ｃｍ−１におけるラマンピークをさらに特徴とする、請求項１３または１４に記載の結晶変態。
  16. 固体１３Ｃ−ＮＭＲにおける１５０．７、１３３．５、１１４．０及び２０．２ｐｐｍのピークをさらに特徴とする、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の結晶変態。
  17. 示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて２０３℃で発熱を示すことをさらに特徴とする、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の結晶変態。
  18. Ｘ線粉末回折図形が以下の２θ角度：１２．３、２０．０、２０．７及び２１．４を示すことを特徴とする、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶変態。
  19. Ｘ線粉末回折図形が以下の２θ角度：１１．６及び２４．８を示すことをさらに特徴とする、請求項１８に記載の結晶変態。
  20. Ｘ線粉末回折図形が以下の２θ角度：９．８、１２．２、１９．８及び２４．５を示すことを特徴とする、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶変態。
  21. Ｘ線粉末回折図形が以下の２θ角度：７．８、１５．６、１６．２、１７．６、２１．７及び２２．９を示すことをさらに特徴とする、請求項２０に記載の結晶変態。
  22. １３５６、１５３３、１５５６、１５８３及び１６３５ｃｍ−１におけるラマンピークをさらに特徴とする、請求項２０または２１に記載の結晶変態。
  23. 固体１３Ｃ−ＮＭＲにおける１５１．８、１３３．６、１０５．１及び１９．４ｐｐｍのピークをさらに特徴とする、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の結晶変態。
  24. 示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて２４３℃で発熱を示すことをさらに特徴とする、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の結晶変態。
  25. 示差走査測定法（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて１５９℃で吸熱を示すことをさらに特徴とする、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の結晶変態。
  26. Ｘ線粉末回折図形が以下の２θ角度：１０．７、１２．６、１６．４及び２５．４を示すことを特徴とする、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶変態。
  27. Ｘ線粉末回折図形が以下の２θ角度：８．２及び１３．５を示すことをさらに特徴とする、請求項２６に記載の結晶変態。
  28. 請求項１〜２７のいずれか１項に記載の結晶変態を含む医薬組成物。
  29. Ｘ線粉末回折図形が以下の２θ角度：６．６、６．９、１１．８、１３．２、１７．２、１７．９、１９．８、２２．６、２３．２、２３．８、２４．３及び２５．３由来の少なくとも３つの２θ角度を示すことを特徴とし、且つ示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて２５１℃で発熱を示すことを特徴とする、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを含む医薬組成物。
  30. ＸＲＰＤが以下のピーク：６．６、２３．２及び２４．３を示す、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. ラマンスペクトルが以下のピークリスト［ｃｍ−１］：１４５、１７０、２１６、２３７、２５６、２８５、３３９、３７０、４２０、４４２、４６５、５０５、５２６、７１０、８１０、９７４、１００７、１０５９、１１５９、１２２８、１２５４、１２７７、１３２５、１３８７、１４１４、１４４８、１４９８、１５３７、１５８９、１６２８、２９２７由来の少なくとも３つのピークを示すことをさらに特徴とする、請求項２９または３０に記載の医薬組成物。
  32. 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）が以下のピークリスト［ｐｐｍ］：１７４．０、１６３．９、１５０．４、１４８．８、１４４．５、１４０．２、１３４．８、１３３．２、１２９．８、１２４．９、１２４．０、１２２．１、１１４．６、２２．５及び１５．７由来の少なくとも３つのピークを示すことをさらに特徴とする、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  33. Ｘ線粉末回折図形が以下の２θ角度：５．７、６．９、８．０、９．８、１１．３、１１．９、１３．８、１４．４、１６．９、１９．６及び２０．４由来の少なくとも３つの２θ角度を示すことを特徴とし、且つ示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて２３７℃で発熱を示すことを特徴とする、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを含む医薬組成物。
  34. ＸＲＰＤが以下のピーク：５．７、１６．９及び１９．６を示す、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. ラマンスペクトルが以下のピークリスト［ｃｍ−１］：１４１、２１４、２３５、２５３、２８０、３３９、３６１、３７２、３９９、４１５、４４０、４６３、５０５、５２６、７１０、８１２、８８７、９２６、９７０、１００１、１０５９、１１５７、１２２７、１２９２、１３１７、１３８５、１４０６、１４４４、１５０４、１５３７、１５８３、１６３０及び２９３３由来の少なくとも３つのピークを示すことをさらに特徴とする、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
  36. 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）が以下のピークリスト［ｐｐｍ］：１７４．４、１６４．７、１５０．３、１３９．１、１３３．９、１３２．８、１２３．５、１２０．３、１１４．０、１１２．６、１９．８及び１６．６由来の少なくとも３つのピークを示すことをさらに特徴とする、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  37. 少なくとも３ヶ月にわたる６０％相対湿度、２５℃の条件下での貯蔵後に、ＵＳＰパドル試験法、ＵＳＰ、第３０版、国民医薬品集、第２５版、２００７年、米国薬局方、ロックヴィル、第１巻、第７１１章に従った試験条件下で活性医薬成分の８０％が放出されるまでの時間変動が、１０％未満であることをさらに特徴とする、請求項２９〜３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  38. 真空下で請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の結晶変態を乾燥する段階を含む、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の結晶変態を請求項８〜１２のいずれか１項に記載の変態へ転換する方法。
  39. 周囲温度〜６０℃までの温度範囲で乾燥段階を実施する、請求項３７に記載の方法。
  40. 真空下で請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の結晶変態を乾燥する段階を含む、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の結晶変態を請求項１〜７のいずれか１項に記載の変態へ転換する方法。
  41. 周囲温度〜６０℃までの温度範囲で乾燥段階を実施する、請求項４０に記載の方法。
  42. 請求項８〜２７のいずれか１項に記載の結晶形のスラリーを請求項１〜７のいずれか１項に記載の結晶形で播種する段階を含む、請求項８〜２７のいずれか１項に記載の結晶形を請求項１〜７のいずれか１項に記載の結晶形へ転換させる方法。
  43. 中枢神経または末梢神経系障害に罹患している被験者を処置するための請求項１〜２７のいずれか１項に記載の多形体または請求項２８〜３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  44. 気分障害、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）及びパーキンソニアン病（ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、胃腸障害、浮腫形成状態（ｅｄｅｍａ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ）及び高血圧を処置するための請求項４３に記載の多形体または医薬組成物。
  45. Ｌ−ＤＯＰＡ／ＡＡＤＣ治療において使用するための請求項４３または４４に記載の多形体または医薬組成物。
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