JP2015044837A - 5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの結晶形 - Google Patents
5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの結晶形 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)の阻害剤である、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの新規多形体、その製造プロセス及び、活性薬剤成分として前記新規多形体を含有する医薬組成物の提供。【解決手段】X線粉末回折図形が以下の2θ角度:6.6、13.2、17.9及び23.8を示すことを特徴とする、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの結晶変態。及び前期結晶変態を含む医薬組成物。【選択図】なし
Description
本発明は、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの新規多形体、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)の阻害剤、その製造プロセス及び、活性薬剤成分として前記新規多形体を含有する医薬組成物に関する。
数十年間にわたって臨床診療で使用されているにもかかわらず、レボドパ(levodopa:L−DOPA)はパーキンソン病の対症療法用の代表的な薬剤であり続けている。このことは、酵素カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)を阻害すると、パーキンソン病などの病気で苦しんでいる、L−DOPA及び末梢性アミノ酸デカルボキシラーゼ(AADC)阻害剤で治療中の患者に臨床改善をもたらしえるという仮定に基づいた、酵素カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)の阻害剤の開発において強い関心を維持するのに役立ってきた。
L−DOPA/AADC治療の補助(adjunct)としてCOMT阻害剤を使用する論理的根拠は、L−DOPAの3−O−メチル−L−DOPA(3−OMD)への代謝的O−メチル化を減少させるその能力に基づいている。3−OMDの半減期が長いのと対照的にL−DOPAのin vivo半減期は短いため、L−DOPAにより誘発された臨床改善の持続期間は短い。さらに3−OMDは血液脳関門(BBB)をわたる輸送でL−DOPAと競合し、このことはL−DOPAの経口投与量の非常に限られた量のみが実際に作用部位、即ち脳に到達するということを意味する。一般に、通常の投薬計画でL−DOPA治療を開始してほんの数年で、L−DOPAにより誘発された臨床改善はその用量サイクル(dosage cycle)の最後に減退し、いわゆる運動変動の「消滅」パターンを引き起こす。3−OMDの「消滅」現象と集積との間の密接な関係は記載されてきた(Tohgi,H.ら、Nerusci.Letters,132:19−22頁、1992年)(非特許文献1)。これはBBBをわたる輸送システムと3−OMDとの競合のため、L−DOPAの脳透過性が低下したことに起因する(Reches,A.ら、Neuorology、32:887−888頁、1982年)(非特許文献2)か、もっと簡単にはあまり多くのL−DOPAは脳に到達できない(Nutt,J.G.,Fellman,J.H.、Clin.Neuropharmacol.,7:35−49頁、1984年)(非特許文献3)と推測された。実際には、L−DOPAを繰り返し投与して平均血漿L−DOPA濃度が上昇するように、COMTを阻害してL−DOPAがO−メチル化を経て抹消で代謝分解しないように保護する。脳へ輸送するために競合を低下させるのに加えて、L−DOPAの経口投与量のかなり多くの割合が作用部位に到達しえる。かくして、COMTを阻害することによりL−DOPAの生物学的利用能の上昇に役立つので、一回のL−DOPA投与で抗パーキンソン作用期間が延長する(Nutt,J.G.,Lancet,351:1221−1222頁、1998年)(非特許文献4)。
5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールは、非常に長い作用期間並びに、生物活性、生物学的利用能及び安全性のバランスの取れた特性を示すCOMT阻害剤である。これはL−DOPAの生物学的利用能を顕著に
増進し、脳へのL−DOPAの輸送を高め、且つ長期間にわたって脳内ドーパミンレベルを顕著に増加させる。
増進し、脳へのL−DOPAの輸送を高め、且つ長期間にわたって脳内ドーパミンレベルを顕著に増加させる。
5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールはそれ自体、中枢神経系又は末梢神経系疾患に罹患している患者の処置、特に気分障害、運動性疾患、たとえばパーキンソン病及びパーキンソニアン病及び足ふらつき症候群、胃腸障害、浮腫形成状態及び高血圧の処置のための有望な候補である。
5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの製造法は、WO2007/013830A1号(特許文献1)に記載されている。
二種以上の結晶形で物質、たとえば5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールが存在し得る能力は、多形体(polymorphism)と定義され、これらの異なる結晶形は「多形変態(polymorphic modification)」または「多形体」と呼ぶことができる。本明細書の目的に関して、「多形体」なる用語は擬似−多形体(pseudo−polymorph)をも包含しえる。通常、多形体はある物質の分子がそのコンフォメーションを変化させたり、異なる分子間及び分子内相互作用、特に水素結合を形成したりできる能力によって生じ、異なる多形体の結晶格子では異なる原子配列となる。ある物質の多形体は異なる結晶格子エネルギーをもつので、モルホロジー、密度、融点、色、安定性、溶解速度、粉砕容易性(milling facility)、造粒特性、圧縮特性などの様々な固体状態での物理的特性も示す。
多形体をキャラクタリゼーションするのに多くのプロセスがある。先端技術としては、X線粉末回折、単結晶X線回折などのX線をベースとする技術、顕微鏡法、示差走査熱量測定法並びに、IR、近赤外線(near−IR:NIR)、ラマン及び固体NMRなどの分光学的方法が挙げられる。
医薬組成物において、異なる多形体を使用すると、医薬組成物の調製、その安定性、溶解特性、生物学的利用能、そしてその作用などの因子に影響を与えることが多い。言い換えると、多形体を使用すると、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールなどの活性な医薬成分(active pharmaceutical ingredient:API)の性能を調節並びにAPIの処方(formulation)に影響を与える。
Tohgi,H.ら、Nerusci.Letters,132:19−22頁、1992年
Reches,A.ら、Neuorology、32:887−888頁、1982年
Nutt,J.G.,Dellman,J.H.、Clin.Neuropharmacol.,7:35−49頁、1984年
Nutt,J.G.,Lancet,351:1221−1222頁、1998年
従って、本発明の目的は、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの新規多形体を提供することである。
本発明は、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール(以後、「本発明の化合物」という)の新規多形体の提供だけでなく、それらの製造プロセス及び、活性成分として前記新規多形体の一種以上を含む医薬組成物にも関する。
一態様において、本発明は、以下の明細書において多形体Aと称する本発明の化合物の多形体に関する。多形体Aの製造プロセスは、実施例部分に提供する。多形体Aは結晶質多形体であるので、粉末X線回折パターン(XRPD)により特徴付けが可能である。この回折パターンは実験的に記録するか、または多形体の単位格子パラメーターの測定結果から計算することができる。以下において、本発明の多形体のXRPDの特徴的なピークは2θ角度(Cu−Kα線)であらわす。
多形体Aは、以下の表に示す一つ以上のピークにより特徴付け可能である。
好ましくは、多形体Aは、XRPDの非常に特徴的な領域である約5〜約25°/2θの範囲で上記ピークの一つ以上により特徴付けられる。より好ましくは、多形体Aは、約5〜約25°/2θの範囲で2〜10、好ましくは3〜5個のピークにより特徴付けられ
る。さらにより好ましくは、多形体Aは、6.6、13.2、17.9、23.2、23.8及び24.3°/2θのシグナルによって特徴付けられる。最も好ましくは、多形体Aは、6.6、13.2、17.9及び23.8°/2θのシグナルによって特徴付けられる。
る。さらにより好ましくは、多形体Aは、6.6、13.2、17.9、23.2、23.8及び24.3°/2θのシグナルによって特徴付けられる。最も好ましくは、多形体Aは、6.6、13.2、17.9及び23.8°/2θのシグナルによって特徴付けられる。
当業者は、上記で与えられる2θ度は通常、約±0.10 2θ度〜約±0.20 2θ度の範囲で再現可能であり、好ましい範囲は±0.10 2θ度であることを理解するだろう。米国薬局方XXV(2002年)2088−2089頁を参照されたい。これは本明細書中に与えられる他のXRPDデータにも適用する。
さらに、多形体Aは、示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラムで251℃における発熱によっても特徴付け可能である。
当業者は、上記に与えられた発熱は通常、約±0.5〜3℃、好ましくは±2℃、より好ましくは±1℃、最も好ましくは±0.5℃の範囲内で再現可能であると理解するだろう。これは、本明細書で与えられた他のDSC及びホットステージデータの溶融開始についても適用する。
ホットステージ分析は、多形体Aが238℃で溶融開始を示すことによって特徴付けられることも示している。
さらに、多形体Aは、25℃で約5〜約95%、より好ましくは約25%〜約80%、さらにより好ましくは約40%〜約60%の相対湿度で3ヶ月間にわたって非吸湿性であることも特徴とすることができる。
さらに多形体Aは、示差走査熱量測定法(DSC)と熱重量分析(TGA)との組み合わせ実験で、エネルギー分解(energetic decomposition)前に溶媒脱着がないことにより証明されるように、好ましくは無水物(anhydrate)である。
多形体Aは、以下のFT−ラマンピーク位置の一つ以上によっても特徴付け可能である。
好ましくは多形体Aは、上記表中、一つ以上、好ましくは2〜6、より好ましくは3〜5個のピーク位置で特徴付け可能である。より好ましくは、多形体Aは145、505、810、1159、1228、1325、1537、1589及び1628cm−1におけるピークの一つ以上を特徴とする。最も好ましくは、多形体Aは、810、1325、1537、1589及び1628cm−1におけるピークを特徴とする。
当業者は、FT−ラマンピーク位置は通常、約±0cm−1〜±5cm−1、好ましくは±1cm−1〜±3cm−1、最も好ましくは±2cm−1の範囲内で再現可能であることを理解するだろう。これはまた、本明細書中で示された他のラマンスペクトルデータにも適用する。
また多形体Aは、固体13C−NMRにおいて以下のピークの一つ以上で特徴付け可能である。
好ましくは、多形体Aは、上記表中で一つ以上、好ましくは2〜6、より好ましくは3〜5個のピークで特徴付け可能である。最も好ましくは、多形体Aは、15.7、114.6、148.8及び174.0ppmにおけるピークを特徴とする。
当業者は、13C−ssNMRピークは通常、約±0.1ppm〜±0.3ppm、好ましくは±0.2ppmの範囲内で再現可能であることを理解するだろう。これは本明細書中で示される他のNMRデータにも適用する。
別の態様において、本発明は、以下の明細書において多形体Bと称される本発明の化合物の多形体に関する。多形体Bの製造プロセスは実施例部分に提供する。
多形体Bは結晶質多形体であるので、その粉末X線回折パターン(XRPD)により特徴付け可能である。回折パターンはCu−Kα線で記録し、以下の表に与えられるピークの一つ以上で特徴付け可能である。
好ましくは、多形体Bは、XRPDの非常に特徴的な領域である約5〜約25°/2θの範囲の上記ピークの一つ以上を特徴とする。より好ましくは、多形体Bは、約5〜約25°/2θの範囲内で2〜10、好ましくは3〜5個のピークを特徴とする。さらにより好ましくは、多形体Bは、5.7、6.9、11.9、13.8、16.9及び19.6°/2θにおけるシグナルを特徴とする。最も好ましくは、多形体Bは、5.7、6.9、13.8及び19.6°/2θにおけるシグナルを特徴とする。
さらに多形体Bは、示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラムで237℃における発熱を持つことによっても特徴付け可能である。そのような分析は231℃にショルダーピークを示すこともありえる。
さらに多形体Bは、示差走査熱量測定法(DSC)と熱重量分析(TGA)との組み合わせ実験で、エネルギー分解前に溶媒脱着がないことからも明らかなように、好ましくは無水物(anhydrate)である。しかしながら、多形体Bの分子充填により、実質的に結晶格子を変えることなく、結晶水を収容できる。
多形体Bは、以下のFT−ラマンピーク位置の一つ以上でも特徴付け可能である。
好ましくは、多形体Bは上記表中の一つ以上、好ましくは2〜6、より好ましくは3〜5個のピーク位置により特徴付け可能である。より好ましくは、多形体Bは、505、1
292、1317、1385、1537、1583及び1630cm−1における1つ以上のピークを特徴とする。最も好ましくは、多形体Bは505、1292、1385、1583及び1630cm−1におけるピークを特徴とする。
292、1317、1385、1537、1583及び1630cm−1における1つ以上のピークを特徴とする。最も好ましくは、多形体Bは505、1292、1385、1583及び1630cm−1におけるピークを特徴とする。
多形体Bは、固体13C−NMRにおける以下のピーク位置の一つ以上でも特徴付け可能である。
好ましくは、多形体Bは上記表中、一つ以上、好ましくは2〜6、より好ましくは3〜5個のピーク位置で特徴付け可能である。最も好ましくは、多形体Bは150.3、133.9、112.6及び19.8ppmにおけるピークを特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、以下の明細書中、多形体Cと称される本発明の化合物の多形体に関する。多形体Cの製造プロセスは、実施例部分で提供する。
多形体Cは結晶質多形体であるので、その粉末X線回折パターン(XRPD)のピークの一つ以上によって特徴付け可能である。この回折パターンはCu−Kα線で記録し、以下の表に与える。
好ましくは、多形体Cは、XRPDの非常に特徴的な領域である約5〜約25°/2θの範囲で上記ピークの一つ以上を特徴とする。より好ましくは多形体Cは、約5〜約25°/2θの範囲内で2〜10、好ましくは3〜5個のピークを特徴とする。さらにより好ましくは、多形体Cは、4.9、7.3、13.3、19.1、21.9、23.4及び24.0°/2θにおけるシグナルを特徴とする。最も好ましくは、多形体Cは、4.9、13.3、19.1及び24.0°/2θにおけるシグナルを特徴とする。
多形体Cは、示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラム中、203℃における発熱を特徴とすることもできる。
多形体Cは、以下のFT−ラマンピーク位置の一つ以上により特徴付け可能である。
好ましくは、多形体Cは上記表中の一つ以上、好ましくは2〜6、より好ましくは3〜5個のピーク位置により特徴付け可能である。より好ましくは、多形体Cは、143、507、810、1244、1281、1317、1352、1387、1406、1537、1585及び1630cm−1におけるピークを特徴とする。最も好ましくは、多形体Cは1387、1406、1537、1585及び1630cm−1におけるピークを特徴とする。
多形体Cは、固体13C−ssNMRにおける以下のピーク位置の一つ以上により特徴付け可能でもある。
好ましくは、多形体Cは上記表中、一つ以上、好ましくは2〜6、より好ましくは3〜5個のピーク位置により特徴付け可能である。最も好ましくは、多形体Cは150.7、133.5、114.0及び20.2ppmにおけるピークを特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、以下の明細書中、多形体Dと称される本発明の化合物の多形体に関する。多形体Dの製造プロセスは、実施例部分で提供する。
多形体Dは結晶質多形であるので、その粉末X線回折パターン(XRPD)のピークの一つ以上により特徴付け可能である。回折パターンはCu−Kα線で記録し、以下の表で提供する。
好ましくは、多形体Dは、XRPDの非常に特徴的な領域である約5〜約25°/2θの範囲における上記ピークの一つ以上を特徴とする。より好ましくは、多形体Dは、約5〜約25°/2θの範囲内で2〜10、好ましくは3〜5個のピークを特徴とする。さらにより好ましくは、多形体Dは、11.6、12.3、20.0、20.7、21.4及び24.8°/2θにおけるシグナルを特徴とする。最も好ましくは、多形体Dは、12.3、20.0、20.7及び21.4°/2θにおけるシグナルを特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、以下の明細書中、多形体Eと称される本発明の化合物の多形体に関する。多形体Eの製造プロセスは、実施例部分で提供する。
多形体Eは結晶質多形であるので、その粉末X線回折パターン(XRPD)のピークの一つ以上により特徴付け可能である。回折パターンはCu−Kα線で記録し、以下の表に提供する。
好ましくは、多形体Eは、XRPDの非常に特徴的な領域である約5〜約25°/2θの範囲における上記ピークの一つ以上を特徴とする。より好ましくは、多形体Eは、約5〜約25°/2θの範囲内で2〜10、好ましくは3〜5個のピークを特徴とする。さらにより好ましくは、多形体Eは、7.8、9.8、12.2、15.6、16.2、17.6、19.8、21.7、22.9及び24.5°/2θにおけるシグナルを特徴とする。最も好ましくは、多形体Eは、9.8、11.2、19.8及び24.5°/2θにおけるシグナルを特徴とする。
多形体Eは、示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラムで159℃での吸熱を示すことによっても特徴付けられる。多形体Eはさらに、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムで243℃での発熱を示すことによっても特徴付けられる。
多形体Eは、以下のFT−ラマンピーク位置の一つ以上によって特徴付け可能である。
好ましくは、多形体Eは上記表中の一つ以上、好ましくは2〜6、より好ましくは3〜5個のピーク位置により特徴付け可能である。より好ましくは、多形体Eは、127、1022、1269、1288、1327、1356、1412、1533、1556、1583及び1635cm−1における1つ以上のピークを特徴とする。最も好ましくは、多形体Eは1356、1533、1556、1583及び1635cm−1におけるピークを特徴とする。
多形体Eは、固体13C−NMRにおける以下のピーク位置の一つ以上により特徴付け可能である。
好ましくは、多形体Eは上記表中、一つ以上、好ましくは2〜6、より好ましくは3〜5個のピーク位置により特徴付け可能である。最も好ましくは、多形体Eは151.8、133.6、105.1及び19.4ppmにおけるピークを特徴とする。
さらに別の態様では、本発明は、以下の明細書中、多形体Fと称される本発明の化合物の多形体に関する。多形体Fの製造プロセスは、実施例部分で提供する。
多形体Fは結晶質多形であるので、その粉末X線回折パターン(XRPD)のピークの一つ以上により特徴付け可能である。回折パターンはCu−Kα線で記録し、以下の表に提供する。
好ましくは、多形体Fは、XRPDの非常に特徴的な領域である約5〜約25°/2θの範囲における上記ピークの一つ以上を特徴とする。より好ましくは、多形体Fは、約5〜約25°/2θの範囲内で2〜10、好ましくは3〜5個のピークを特徴とする。さらにより好ましくは、多形体Fは、8.2、10.7、12.6、13.5、16.4及び25.4°/2θにおけるシグナルを特徴とする。最も好ましくは、多形体Fは、10.7、12.6、16.4及び25.4°/2θにおけるシグナルを特徴とする。
相互転換実験において、多形体C、D、E及びFは多形体AまたはBに転換する、即ち変態A及びBは動力学的に安定な多形体であることが知見された。さらに、長期間にわたって変態Aの結晶種を含む水中でスラリー化すると、多形体Bが多形体Aに転換することが知見された。かくして多形体Aは熱力学的に安定な多形体である。
特に周囲温度または60℃、真空下で多形体Cを乾燥すると多形体Bが生成し、周囲温度または60℃、真空下で多形体Eを乾燥すると多形体Aが生成した。
変態A及びBがそれぞれ熱力学的に安定且つ動力学的に安定であるという事実を考えると、これらは特に貯蔵安定性がよいと特徴付けられる。多形体の貯蔵安定性は本明細書中、60%相対湿度及び25℃の貯蔵条件下、3ヶ月の期間にわたって一つの多形変態から別の変態への再配列(rearrangement)がないこととして定義される。従って、XRPD、ラマンスペクトル及び示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラムなどの多形変態に関連する物理的パラメーターは、上記条件下での貯蔵で変動しない。
さらにこれらの多形体は、安定な溶解特性も示す。というのもこれらの特性は、上記定義の多形体の貯蔵安定性に依存するからである。従って、変態A及びBは、これらが貯蔵下でその溶解プロフィールで変化を受けないことも特徴とする。溶解プロフィールで変化がないこととは、本明細書中、25℃で60%相対湿度の条件下、少なくとも3ヶ月間にわたる貯蔵後に、USPパドル試験法(USP、第30版、国民医薬品集、第25版、2007年、米国薬局方、ロックヴィル、第1巻、第711章(Paddle Test Method,USP,30th Edition, The National Formulary、25th Edition, 2007, The United States Pharmacopeial Convention,Rockville, volume 1, chapter 711))に従った試験条件下で多形体の80%が溶解するまでの時間の変動が、10%未満、好ましくは5%未満、最も好ましくは1%未満であることとして定義される。
本発明の多形体は、糖、スターチ、スターチ誘導体、セルロース、セルロース誘導体、離型剤、粘着防止剤及び流動性を制御する薬剤などの一種以上の医薬的に許容可能な添加剤なしに、またはこれらと組み合わせて、錠剤、カプセルまたは輸液などの医薬製剤中における活性医薬成分として使用することができる。
多形体Aを含む医薬製剤に関しては、本発明は、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールを含むこと、及び本組成物のX線粉末回折図形(diffractogram)が以下のリストの2θ角度:6.6、6.9、11.8、13.2、17.2、17.9、19.8、22.6、23.2、23.8、24.3及び25.3由来の一つ以上、好ましくは1〜6、より好ましくは2〜4、最も好ましくは3つを示すことを特徴とする、医薬組成物にも関する。好ましくは、前記製剤は、多形体Aの以下の特徴的なピーク:6.6、23.2及び24.3の一つ以上をもつXRPDを特徴とする。
さらに、前記医薬組成物はさらに、ラマンスペクトルが、以下のピークリスト[cm−1]:145、170、216、237、256、285、339、370、420、442、465、505、526、710、810、974、1007、1059、1159、1228、1254、1277、1325、1387、1414、1448、1498、1537、1589、1628、2927由来の少なくとも1つ、好ましくは1〜6、より好ましくは2〜4、最も好ましくは3つのピークを示すことを特徴とし得る。
さらに前記医薬組成物はまた、その固体13C−NMRスペクトル(100MHz)が以下のピークリスト[ppm]:174.0、163.9、150.4、148.8、144.5、140.2、134.8、133.2、129.8、124.9、124.0、122.1、114.6、22.5及び15.7由来の少なくとも一つ、好ましくは1〜6、より好ましくは2〜4、最も好ましくは3つのピークを示すことを特徴とし得る。
多形体Aを含む医薬製剤は、示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラム中、251℃での発熱をも示しえる。
別の態様では、多形体Bを含む医薬製剤に関しては、本発明は5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールを含むこと、及びそのX線粉末回折図形が以下のリストの2θ角度:5.7、6.9、8.0、9.8、11.3、11.9、13.8、14.4、16.9、19.6及び20.4由来の一つ以上、好ましくは1〜6、より好ましくは2〜4、最も好ましくは3つを示すことを特徴とする、医薬組成物にも関する。好ましくは、前記製剤は、多形体Bの以下の特徴的なピーク:5.7、16.9及び19.6の一つ以上をもつXRPDを特徴とする。
前記医薬組成物はさらに、ラマンスペクトルが、以下のピークリスト[cm−1]:141、214、235、253、280、339、361、372、399、415、440、463、505、526、710、812、887、926、970、1001、1059、1157、1227、1292、1317、1385、1406、1444、1504、1537、1583、1630及び2933由来の少なくとも1つ、好ましくは1〜6、より好ましくは2〜4、最も好ましくは3つのピークを示すことを特徴とし得る。
さらに前記医薬組成物はまた、その固体13C−NMRスペクトル(100MHz)が以下のピークリスト[ppm]:174.4、164.7、150.3、139.1、133.9、132.8、123.5、120.3、114.0、112.6、19.8及び16.6由来の少なくとも一つ、好ましくは1〜6、より好ましくは2〜4、最も好ましくは3つのピークを示すことを特徴とし得る。
多形体Bを含む医薬製剤は、示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラム中、237℃での発熱をも示しえる。
別の態様では、多形体Cを含む医薬製剤に関しては、本発明は、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールを含むこと、及びそのX線粉末回折図形が以下のリストの2θ角度:4.9、7.3、9.5、9.9、10.3、13.3、13.8、14.5、17.2、18.0、19.1、19.9、20.7、21.9、22.6、23.4、24.0、24.6、24.9及び25.3由来の一つ以上、好ましくは1〜6、より好ましくは2〜4、最も好ましくは3つを示すことを特徴とする、医薬組成物に関する。好ましくは、前記製剤は、多形体Cの以下の特徴的なピーク:7.3、19.1、21.9及び23.4の一つ以上をもつXRPDを特徴とする。
前記医薬組成物はさらに、ラマンスペクトルが、以下のピークリスト[cm−1]:143、214、237、253、282、299、339、370、401、418、444、465、507、530、667、710、739、810、972、1003、1061、1147、1244、1281、1317、1352、1387、1406、1450、1483、1506、1537、1585、1630及び2918由来の少なくとも1つ、好ましくは1〜6、より好ましくは2〜4、最も好ましくは3つのピークを示すことを特徴とし得る。
さらに前記医薬組成物はまた、その固体13C−NMRスペクトル(100MHz)が以下のピークリスト[ppm]:173.9、165.0、150.7、141.0、138.6、133.5、122.8、120.3、114.0、112.4、41.1、20.2及び17.9由来の少なくとも一つ、好ましくは1〜6、より好ましくは2〜4
、最も好ましくは3つのピークを示すことを特徴とし得る。
、最も好ましくは3つのピークを示すことを特徴とし得る。
多形体Cを含む医薬製剤は、示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラム中、203℃での発熱をも示しえる。
別の態様では、多形体Dを含む医薬製剤に関しては、本発明は、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールを含むこと、及びそのX線粉末回折図形が以下のリストの2θ角度:11.6、12.3、20.0、20.7、21.4、23.8、24.8、26.6、27.4、28.0、29.1、31.1、32.0、33.3、35.0及び36.0由来の一つ以上、好ましくは2〜10、より好ましくは3〜5、最も好ましくは4つを示すことを特徴とする、医薬組成物にも関する。
別の態様では、多形体Eを含む医薬製剤は、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールを含むこと、及びそのX線粉末回折図形が以下のリストの2θ角度:4.5、5.4、6.2、6.9、7.8、8.4、9.8、10.8、11.2、11.5、12.2、12.4、13.8、14.6、15.6、16.2、17.1、17.6、18.7、19.8、20.1、21.7、22.6、22.9、24.0、24.5、25.1、26.0、27.3、28.8、30.6、31.5、32.7、33.5、34.1、35.8、36.9及び39.2由来の一つ以上、好ましくは1〜6、より好ましくは2〜4、最も好ましくは3つを示すことを特徴とする、医薬組成物にも関する。好ましくは、前記製剤は、多形体Eの以下の特徴的なピーク:7.8、15.6、16.2、17.6、21.7及び22.9の一つ以上をもつXRPDを特徴とする。
前記医薬組成物はさらに、ラマンスペクトルが、以下のピークリスト[cm−1]:127、216、231、260、341、384、461、498、526、712、739、769、816、893、922、972、1005、1022、1057、1174、1209、1234、1269、1288、1327、1356、1412、1460、1506、1533、1556、1583、1635及び2931由来の少なくとも1つ、好ましくは1〜6、より好ましくは2〜4、最も好ましくは3つのピークを示すことを特徴とし得る。
さらに前記医薬組成物はまた、その固体13C−NMRスペクトル(100MHz)が以下のピークリスト[ppm]:175.2、164.2、158.8、151.8、147.1、145.5、143.4、139.4、136.4、133.6、130.7、127.3、124.8、123.3、118.1、108.3、105.1、19.4及び17.6由来の少なくとも一つ、好ましくは2〜10、より好ましくは3〜5、最も好ましくは4つのピークを示すことを特徴とし得る。
多形体Eを含む医薬製剤は、示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラム中、243℃での発熱をも示しえる。
別の態様では、多形体Fを含む医薬製剤は、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールを含むこと、及びそのX線粉末回折図形が以下のリストの2θ角度:4.9、6.3、8.2、10.7、11.4、12.6、13.5、14.4、16.4、18.8、20.5、21.5、23.9、24.8、
25.4、26.4、27.5、28.5、29.7、33.2及び34.7由来の一つ以上、好ましくは2〜10、より好ましくは3〜5、最も好ましくは4つを示すことを特徴とする、医薬組成物にも関する。好ましくは、前記製剤は、多形体Fの以下の特徴的なピーク:8.2、12.6、13.5及び16.4の一つ以上をもつXRPDを特徴とする。
25.4、26.4、27.5、28.5、29.7、33.2及び34.7由来の一つ以上、好ましくは2〜10、より好ましくは3〜5、最も好ましくは4つを示すことを特徴とする、医薬組成物にも関する。好ましくは、前記製剤は、多形体Fの以下の特徴的なピーク:8.2、12.6、13.5及び16.4の一つ以上をもつXRPDを特徴とする。
当業者によって正しく配合されると、多形体の物理的特徴は、医薬製剤に反映される。従って、安定な多形体A及び/またはBを含む医薬製剤も貯蔵安定性がよいであろう。それゆえ変態A及び/またはBを含む医薬製剤はさらに、貯蔵下でその溶解プロフィールに変動を受けないということをさらに特徴とする。溶解プロフィールにおいて変動がないということは、本明細書中、25℃で60%相対湿度の条件下、少なくとも3ヶ月間の貯蔵後に、USPパドル試験法(Paddle Test Method,USP,第30版、The National Formulary、第25版、2007年、The United States Pharmacopeial Convention,Rockville、第1巻、第711章)に従った試験条件下で、活性医薬成分の80%が放出されるまでの時間の変動が、10%未満、好ましくは5%未満、最も好ましくは1%未満であることとして定義される。
さらに、変態A及びBの安定性を使用して、変態CからFなどの準安定変態をより安定な変態AまたはBに転換することができる。同様に変態A及びBの安定性により、準安定変態(metastable modification)の混合物のスラリーを変態AまたはBで播種(seeding)することなどによって、準安定変態の混合物を多形的に純粋な変態(polymorphically pure modification)A及びBに転換することができる。変態Bのスラリーを変態Aの種結晶(seeding crystal)で播種することなどによって、変体Bを変態Aに転換することもできる。
非晶質(amorphic)、準安定及び多形的に純粋でない(impure)変態などの変態Aよりも安定性が低い変態を、熱力学的に最も安定な変態Aに転換することが特に好ましい。そのようにするための最も好ましいプロセスは、そのような変態または変態の混合物に、変態Aの種結晶で播種することである。転換を実施するのに好ましい別のプロセスは、前記変態を溶解させ、続いて変態Aの結晶で播種することである。
多形体Aの製造プロセス:
1600Lの反応器に蟻酸245kgと5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール10kgを充填した。固体が溶解するまで混合物を70〜75℃に加熱した。次いでこの熱溶液を250L反応器に濾過し、次いで25〜35℃に冷却した。真空を適用し、50〜70リットルが残るまで混合物を50℃で蒸留した。この混合物にイソプロパノール160kgを導入した。混合物を5〜10℃に冷却し、10時間攪拌しておいた。次いで懸濁液を遠心分離し、イソプロパノール13kgで洗浄した。湿潤材料を遠心分離器から取り出し、真空トレー乾燥機で乾燥した。サンプリング後、乾燥した材料の重量は8.995kgであった。多形体Aの収量は9.395kg、93.9%であった。
1600Lの反応器に蟻酸245kgと5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール10kgを充填した。固体が溶解するまで混合物を70〜75℃に加熱した。次いでこの熱溶液を250L反応器に濾過し、次いで25〜35℃に冷却した。真空を適用し、50〜70リットルが残るまで混合物を50℃で蒸留した。この混合物にイソプロパノール160kgを導入した。混合物を5〜10℃に冷却し、10時間攪拌しておいた。次いで懸濁液を遠心分離し、イソプロパノール13kgで洗浄した。湿潤材料を遠心分離器から取り出し、真空トレー乾燥機で乾燥した。サンプリング後、乾燥した材料の重量は8.995kgであった。多形体Aの収量は9.395kg、93.9%であった。
多形体Bの製造プロセス:
5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール161.6mgをガラスバイアルに添加した。蟻酸(2.0mL)を添加し、サンプ
ルを油浴中で73℃に温めた。得られた混合物を室温で、0.2μmナイロンフィルターで清浄なバイアルに濾過した。水(2.0mL)を添加すると多形体Bの固体が沈殿し、これを濾過して集めた。
5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール161.6mgをガラスバイアルに添加した。蟻酸(2.0mL)を添加し、サンプ
ルを油浴中で73℃に温めた。得られた混合物を室温で、0.2μmナイロンフィルターで清浄なバイアルに濾過した。水(2.0mL)を添加すると多形体Bの固体が沈殿し、これを濾過して集めた。
多形体Cの製造プロセス:
5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール161.0mgをガラスバイアルに添加し、DMSO(4.0mL)中に溶解した。溶液を0.2μmナイロンフィルターで清浄なバイアルに濾過し、真空下、50℃で遠心分離エバポレーター(centrifugal evaporator)で蒸発乾涸させると、多形体Cが得られた。
5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール161.0mgをガラスバイアルに添加し、DMSO(4.0mL)中に溶解した。溶液を0.2μmナイロンフィルターで清浄なバイアルに濾過し、真空下、50℃で遠心分離エバポレーター(centrifugal evaporator)で蒸発乾涸させると、多形体Cが得られた。
多形体Dの製造プロセス:
5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの飽和溶液をジオキサン:水=1:1混合物(1.0mL)中で作成した。得られた混合物を0.2μmナイロンフィルターで清浄なバイアルに濾過し、周囲条件下で蒸発乾涸させると、多形体Dが得られた。
5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの飽和溶液をジオキサン:水=1:1混合物(1.0mL)中で作成した。得られた混合物を0.2μmナイロンフィルターで清浄なバイアルに濾過し、周囲条件下で蒸発乾涸させると、多形体Dが得られた。
多形体Eの製造プロセス:
5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール151.2mgをガラスバイアルに添加し、ピリジン(3.0mL)中に溶解した。この溶液を0.2μmナイロンフィルターで清浄なバイアルに濾過し、窒素流下で蒸発乾涸させると、多形体Eが得られた。
5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール151.2mgをガラスバイアルに添加し、ピリジン(3.0mL)中に溶解した。この溶液を0.2μmナイロンフィルターで清浄なバイアルに濾過し、窒素流下で蒸発乾涸させると、多形体Eが得られた。
多形体Fの製造プロセス:
5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの飽和溶液をDMSO(0.500mL)中で製造した。得られた混合物を0.2μmナイロンフィルターで清浄なバイアルに濾過した。この溶液約60μLをキャピラリーに分配した。キャピラリーを周囲温度で遠心分離エバポレーターに置き、減圧下で溶媒を除去すると、多形体Fが得られた。
5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの飽和溶液をDMSO(0.500mL)中で製造した。得られた混合物を0.2μmナイロンフィルターで清浄なバイアルに濾過した。この溶液約60μLをキャピラリーに分配した。キャピラリーを周囲温度で遠心分離エバポレーターに置き、減圧下で溶媒を除去すると、多形体Fが得られた。
以下の機器を使用して分析を実施した:
1.PANalytical社製X’Pert Pro回折計
多形体A、C及びEのサンプルは、PANalytical社製X’Pert Pro回折計を使用して分析した。試験片は、Optix長高精度焦点源(long fine
focus source)を使用してCu線を使用して分析した。楕円状傾斜多層ミラー(elliptically graded multiplayer mirror)を使用して、試験片を通して供給源からCu−Kα X線を検出器上に焦点を合わせた。試験片を3ミクロン厚さのフィルムの間に挟み、透過幾何学(transmission geometry)で分析し、回転させて配向統計値(orientation statistics)を最適化した。ビームストップ(beam−stop)とヘリウムを使用して、空気の散乱により発生したバックグラウンドを最小化した。ソーラースリット(soller slit)を入射と回折ビームに使用して軸方向の逸脱(axial divergence)を最小化した。試験片から240mm離れて配置した走査位置−高感度検出器(X’Celerator)を使用して回折パターンを集めた。各回折パターンのデータ収集パラメーターは、付属データ部分の各パターンの画像上に表示する。分析前にシリコン試験片(NIST標準参照材料640c)を分析して、シリコン11
1ピークの位置を確認した。
1.PANalytical社製X’Pert Pro回折計
多形体A、C及びEのサンプルは、PANalytical社製X’Pert Pro回折計を使用して分析した。試験片は、Optix長高精度焦点源(long fine
focus source)を使用してCu線を使用して分析した。楕円状傾斜多層ミラー(elliptically graded multiplayer mirror)を使用して、試験片を通して供給源からCu−Kα X線を検出器上に焦点を合わせた。試験片を3ミクロン厚さのフィルムの間に挟み、透過幾何学(transmission geometry)で分析し、回転させて配向統計値(orientation statistics)を最適化した。ビームストップ(beam−stop)とヘリウムを使用して、空気の散乱により発生したバックグラウンドを最小化した。ソーラースリット(soller slit)を入射と回折ビームに使用して軸方向の逸脱(axial divergence)を最小化した。試験片から240mm離れて配置した走査位置−高感度検出器(X’Celerator)を使用して回折パターンを集めた。各回折パターンのデータ収集パラメーターは、付属データ部分の各パターンの画像上に表示する。分析前にシリコン試験片(NIST標準参照材料640c)を分析して、シリコン11
1ピークの位置を確認した。
2.Shimadzu XRD−6000回折計
多形体Bのサンプルは、Cu Kα線を使用してShimadzu XRD−6000
X線粉末回折計を使用して分析した。この装置には、長高精度焦点X線管が備えられている。管電圧及びアンペア数は、それぞれ40kV及び40mAに設定した。発散及び散乱スリットは1°に設定し、受けスリット(receiving slit)は0.15mmに設定した。回折パターンはNaIシンチレーション検出器により検出した。3°/分(0.4秒/0.02°ステップ)で、2.5〜40°2θでシータ−2シータ連続スキャンを使用した。シリコン標準を分析して、機器の位置合わせをチェックした。アルミニウム/シリコンサンプルホルダーにサンプルを置くことにより、分析用にサンプルを調製した。
多形体Bのサンプルは、Cu Kα線を使用してShimadzu XRD−6000
X線粉末回折計を使用して分析した。この装置には、長高精度焦点X線管が備えられている。管電圧及びアンペア数は、それぞれ40kV及び40mAに設定した。発散及び散乱スリットは1°に設定し、受けスリット(receiving slit)は0.15mmに設定した。回折パターンはNaIシンチレーション検出器により検出した。3°/分(0.4秒/0.02°ステップ)で、2.5〜40°2θでシータ−2シータ連続スキャンを使用した。シリコン標準を分析して、機器の位置合わせをチェックした。アルミニウム/シリコンサンプルホルダーにサンプルを置くことにより、分析用にサンプルを調製した。
3.Bruker D8 Discover回折計
多形体Dのサンプルは、Bruker D−8 Discover回折計及びBruker’s General Area Diffraction Detection System(GADDS,v.4.1.20)を使用して分析した。CuKα線の入射線は、高精度焦点管(40kV,40mA)、Goebelミラー、及び0.5mm二重ピンホールコリメーターを使用して作成した。サンプルは3−ミクロン厚さのフィルムの間にパッキングしてポータブルのディスク形試験片を形成し、透過幾何学を使用して分析した。入射線を走査し、分析の間サンプル上をラスター(raster)して配向統計値を最適化した。ビームストップを使用して、低角度での入射線からの空気散乱を最小化した。回折パターンは、サンプルから15cm離して配置したHi−Starエリア検出器を使用して集め、GADDSを使用して処理した。回折パターンのGADDS画像における強度は、0.04°2θのステップサイズを使用して積分した。積分したパターンは2θの関数として回折強度を表す。分析前にシリコン標準を分析して、Si 111ピーク位置を確認した。
多形体Dのサンプルは、Bruker D−8 Discover回折計及びBruker’s General Area Diffraction Detection System(GADDS,v.4.1.20)を使用して分析した。CuKα線の入射線は、高精度焦点管(40kV,40mA)、Goebelミラー、及び0.5mm二重ピンホールコリメーターを使用して作成した。サンプルは3−ミクロン厚さのフィルムの間にパッキングしてポータブルのディスク形試験片を形成し、透過幾何学を使用して分析した。入射線を走査し、分析の間サンプル上をラスター(raster)して配向統計値を最適化した。ビームストップを使用して、低角度での入射線からの空気散乱を最小化した。回折パターンは、サンプルから15cm離して配置したHi−Starエリア検出器を使用して集め、GADDSを使用して処理した。回折パターンのGADDS画像における強度は、0.04°2θのステップサイズを使用して積分した。積分したパターンは2θの関数として回折強度を表す。分析前にシリコン標準を分析して、Si 111ピーク位置を確認した。
4.Inel XRG−3000回折計
多形体FのX線粉末回折(XRPD)分析は、120°の2q角度のCPS(Curved Position Sensitive)検出器を備えたInel XRG−3000回折計を使用して実施した。リアルタイムデータはCu−Kα線を使用して集めた。管電圧及びアンペア数は、それぞれ40kV及び30mAに設定した。単色光分光器スリットは160μmの差をつけて1〜5mmに設定した。パターンは2.5〜40°2qから表示する。サンプルはこれらを薄肉ガラスキャピラリーにパッキングすることによって分析用に調製した。各キャピラリーは、データ蓄積の間キャピラリーが回転できるようにモニターされているゴニオメーターヘッド上に据え付けた。サンプルは300秒間分析した。装置のキャリブレーションは、シリコン参照標準を使用して実施した。
多形体FのX線粉末回折(XRPD)分析は、120°の2q角度のCPS(Curved Position Sensitive)検出器を備えたInel XRG−3000回折計を使用して実施した。リアルタイムデータはCu−Kα線を使用して集めた。管電圧及びアンペア数は、それぞれ40kV及び30mAに設定した。単色光分光器スリットは160μmの差をつけて1〜5mmに設定した。パターンは2.5〜40°2qから表示する。サンプルはこれらを薄肉ガラスキャピラリーにパッキングすることによって分析用に調製した。各キャピラリーは、データ蓄積の間キャピラリーが回転できるようにモニターされているゴニオメーターヘッド上に据え付けた。サンプルは300秒間分析した。装置のキャリブレーションは、シリコン参照標準を使用して実施した。
多形体AのDSCは、TA InstrumentsモデルQ2000熱量計を使用して実施した。サンプルをアルミニウム製DSCパンに設置し、重量を正確に記録し、パンをクリンプした。サンプルセルは25℃に較正し、窒素パージ下、10℃/分の速度で最終温度250または300℃まで加熱した。金属インジウムをキャリブレーション標準として使用した。他の全ての多形体分析は、TA Instrumentsモデル2920熱量計を使用して実施した。サンプルセルは25℃で較正し、窒素パージ下、10℃/分の速度で最終温度250または300℃まで加熱した。金属インジウムをキャリブレーション標準として使用した。
TGA分析は、TA Instrumentsモデル2950熱重量分析器上で実施した。炉は25℃で較正し、窒素パージ下、10℃/分の速度で最終温度300または35
0℃まで加熱した。ニッケルとAlume(商標)をキャリブレーション標準として使用した。
0℃まで加熱した。ニッケルとAlume(商標)をキャリブレーション標準として使用した。
ホットステージ顕微鏡法は、Leica DMLP顕微鏡に据え付けたLinkamホットステージ(モデルFTIR 600)を使用して実施した。サンプルは交差偏光を使用して観察した。サンプルはカバースリップの間に挟んで、ステージを加熱しながら目視した。ホットステージは、USP融点標準を使用してキャリブレーションした。
FT−ラマンスペクトルは、1064nmの励起波長を使用してFT−ラマン960分光計(Thermo Nicolet)で実施した。Nd:YVO4レーザー出力約0.2〜0.3Wを使用してサンプルを照射した。ラマンスペクトルは、ゲルマニウム検出器を使用して測定した。サンプルは、ガラス管中に材料を設置し、この管をアクセサリー中の金メッキ管ホルダーに配置することにより分析用に調製した。全部で256個のサンプルをHapp−Genzelアポダイゼーション(apodization)を使用して、スペクトル解像度4cm−1で、3600〜100cm−1から集めた。波長キャリブレーションは、硫黄及びシクロヘキサンを使用して実施した。
13C−MAS NMR分光法に関しては、サンプルを4mm PENCILタイプジルコニアローターに充填することによりサンプル調製した。処理ソフトウエアとしてVNMR6.1C(パッチa11205)を使用して周囲温度でINOVA−400上で採取を実施した。データ採取パラメーター(acquisition parameter)は以下のようであった。
シークエンス:xpolvt1rho1
緩和遅延:40.000秒
パルス幅:2.2usec(90.0度)または多形体Eに対して2.2usec(76.2度)
収集時間:0.030秒
スペクトル幅:44994.4Hz(447.517ppm)
400回スキャン
2ダミースキャン
収集点:2700
観測された核:C13(100MHz)
デカップルされた核:H1(400MHz)
SPINAL−64デカップリング
交差偏光
タンジェントRAMP−CP、C13上
接触時間:5.0ms
回転速度:12000Hz。
シークエンス:xpolvt1rho1
緩和遅延:40.000秒
パルス幅:2.2usec(90.0度)または多形体Eに対して2.2usec(76.2度)
収集時間:0.030秒
スペクトル幅:44994.4Hz(447.517ppm)
400回スキャン
2ダミースキャン
収集点:2700
観測された核:C13(100MHz)
デカップルされた核:H1(400MHz)
SPINAL−64デカップリング
交差偏光
タンジェントRAMP−CP、C13上
接触時間:5.0ms
回転速度:12000Hz。
Claims (45)
- X線粉末回折図形が以下の2θ角度:6.6、13.2、17.9及び23.8を示すことを特徴とする、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの結晶変態。
- X線粉末回折図形が以下の2θ角度:23.2及び24.3を示すことをさらに特徴とする、請求項1に記載の結晶変態。
- 示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラムにおいて251℃で発熱を示すことをさらに特徴とする、請求項1〜2のいずれか1項に記載の結晶変態。
- 810、1325、1537、1589及び1628cm−1におけるラマンピークをさらに特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の結晶変態。
- 固体13C−NMRにおける15.7、114.6、148.8及び174.0ppmのピークをさらに特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の結晶変態。
- ホットステージ分析において238℃で融解開始を示すことをさらに特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の結晶変態。
- 60%相対湿度及び25℃の条件下で3ヶ月にわたって別の多形体に再配置しないことをさらに特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の結晶変態。
- X線粉末回折図形が以下の2θ角度:5.7、6.9、13.8及び19.6を示すことを特徴とする、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの結晶変態。
- X線粉末回折図形が以下の2θ角度:11.9及び16.9を示すことをさらに特徴とする、請求項8に記載の結晶変態。
- 505、1292、1385、1583及び1630cm−1におけるラマンピークをさらに特徴とする、請求項8または9に記載の結晶変態。
- 固体13C−NMRにおける150.3、133.9、112.6及び19.8ppmのピークをさらに特徴とする、請求項8〜10のいずれか1項に記載の結晶変態。
- 示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラムにおいて237℃で発熱を示すことをさらに特徴とする、請求項8〜11のいずれか1項に記載の結晶変態。
- X線粉末回折図形が以下の2θ角度:4.9、13.3、19.1及び24.0を示すことを特徴とする、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの結晶変態。
- X線粉末回折図形が以下の2θ角度:7.3、21.9及び23.4を示すことをさらに特徴とする、請求項13に記載の結晶変態。
- 1387、1406、1537、1585及び1630cm−1におけるラマンピークをさらに特徴とする、請求項13または14に記載の結晶変態。
- 固体13C−NMRにおける150.7、133.5、114.0及び20.2ppmのピークをさらに特徴とする、請求項13〜15のいずれか1項に記載の結晶変態。
- 示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラムにおいて203℃で発熱を示すことをさらに特徴とする、請求項13〜16のいずれか1項に記載の結晶変態。
- X線粉末回折図形が以下の2θ角度:12.3、20.0、20.7及び21.4を示すことを特徴とする、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの結晶変態。
- X線粉末回折図形が以下の2θ角度:11.6及び24.8を示すことをさらに特徴とする、請求項18に記載の結晶変態。
- X線粉末回折図形が以下の2θ角度:9.8、12.2、19.8及び24.5を示すことを特徴とする、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの結晶変態。
- X線粉末回折図形が以下の2θ角度:7.8、15.6、16.2、17.6、21.7及び22.9を示すことをさらに特徴とする、請求項20に記載の結晶変態。
- 1356、1533、1556、1583及び1635cm−1におけるラマンピークをさらに特徴とする、請求項20または21に記載の結晶変態。
- 固体13C−NMRにおける151.8、133.6、105.1及び19.4ppmのピークをさらに特徴とする、請求項20〜22のいずれか1項に記載の結晶変態。
- 示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラムにおいて243℃で発熱を示すことをさらに特徴とする、請求項20〜23のいずれか1項に記載の結晶変態。
- 示差走査測定法(DSC)サーモグラムにおいて159℃で吸熱を示すことをさらに特徴とする、請求項20〜24のいずれか1項に記載の結晶変態。
- X線粉末回折図形が以下の2θ角度:10.7、12.6、16.4及び25.4を示すことを特徴とする、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの結晶変態。
- X線粉末回折図形が以下の2θ角度:8.2及び13.5を示すことをさらに特徴とする、請求項26に記載の結晶変態。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の結晶変態を含む医薬組成物。
- X線粉末回折図形が以下の2θ角度:6.6、6.9、11.8、13.2、17.2、17.9、19.8、22.6、23.2、23.8、24.3及び25.3由来の少なくとも3つの2θ角度を示すことを特徴とし、且つ示差走査熱量測定法(DSC)サーモ
グラムにおいて251℃で発熱を示すことを特徴とする、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールを含む医薬組成物。 - XRPDが以下のピーク:6.6、23.2及び24.3を示す、請求項29に記載の医薬組成物。
- ラマンスペクトルが以下のピークリスト[cm−1]:145、170、216、237、256、285、339、370、420、442、465、505、526、710、810、974、1007、1059、1159、1228、1254、1277、1325、1387、1414、1448、1498、1537、1589、1628、2927由来の少なくとも3つのピークを示すことをさらに特徴とする、請求項29または30に記載の医薬組成物。
- 固体13C−NMRスペクトル(100MHz)が以下のピークリスト[ppm]:174.0、163.9、150.4、148.8、144.5、140.2、134.8、133.2、129.8、124.9、124.0、122.1、114.6、22.5及び15.7由来の少なくとも3つのピークを示すことをさらに特徴とする、請求項29〜31のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- X線粉末回折図形が以下の2θ角度:5.7、6.9、8.0、9.8、11.3、11.9、13.8、14.4、16.9、19.6及び20.4由来の少なくとも3つの2θ角度を示すことを特徴とし、且つ示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラムにおいて237℃で発熱を示すことを特徴とする、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールを含む医薬組成物。
- XRPDが以下のピーク:5.7、16.9及び19.6を示す、請求項33に記載の医薬組成物。
- ラマンスペクトルが以下のピークリスト[cm−1]:141、214、235、253、280、339、361、372、399、415、440、463、505、526、710、812、887、926、970、1001、1059、1157、1227、1292、1317、1385、1406、1444、1504、1537、1583、1630及び2933由来の少なくとも3つのピークを示すことをさらに特徴とする、請求項33または34に記載の医薬組成物。
- 固体13C−NMRスペクトル(100MHz)が以下のピークリスト[ppm]:174.4、164.7、150.3、139.1、133.9、132.8、123.5、120.3、114.0、112.6、19.8及び16.6由来の少なくとも3つのピークを示すことをさらに特徴とする、請求項33〜35のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも3ヶ月にわたる60%相対湿度、25℃の条件下での貯蔵後に、USPパドル試験法、USP、第30版、国民医薬品集、第25版、2007年、米国薬局方、ロックヴィル、第1巻、第711章に従った試験条件下で活性医薬成分の80%が放出されるまでの時間変動が、10%未満であることをさらに特徴とする、請求項29〜36のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 真空下で請求項13〜17のいずれか1項に記載の結晶変態を乾燥する段階を含む、請求
項13〜17のいずれか1項に記載の結晶変態を請求項8〜12のいずれか1項に記載の変態へ転換する方法。 - 周囲温度〜60℃までの温度範囲で乾燥段階を実施する、請求項37に記載の方法。
- 真空下で請求項20〜25のいずれか1項に記載の結晶変態を乾燥する段階を含む、請求項20〜25のいずれか1項に記載の結晶変態を請求項1〜7のいずれか1項に記載の変態へ転換する方法。
- 周囲温度〜60℃までの温度範囲で乾燥段階を実施する、請求項40に記載の方法。
- 請求項8〜27のいずれか1項に記載の結晶形のスラリーを請求項1〜7のいずれか1項に記載の結晶形で播種する段階を含む、請求項8〜27のいずれか1項に記載の結晶形を請求項1〜7のいずれか1項に記載の結晶形へ転換させる方法。
- 中枢神経または末梢神経系障害に罹患している被験者を処置するための請求項1〜27のいずれか1項に記載の多形体または請求項28〜37のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 気分障害、パーキンソン病(Parkinson’s disease)及びパーキンソニアン病(parkinsonian disorder)、胃腸障害、浮腫形成状態(edema formation state)及び高血圧を処置するための請求項43に記載の多形体または医薬組成物。
- L−DOPA/AADC治療において使用するための請求項43または44に記載の多形体または医薬組成物。
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