KR20230118933A - 초기 특발성 파킨슨병에 대한 치료 요법 - Google Patents
초기 특발성 파킨슨병에 대한 치료 요법 Download PDFInfo
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Abstract
파킨슨병을 갖는 환자가 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DOPA 데카르복실라제 억제제 (DDCI)의 제제로 치료가능한 것을 특징으로 하는; 파킨슨병의 치료에서 레보도파 및 DDCI의 제제에 대한 보조적 치료법으로서 사용하기 위한 오피카폰.
Description
본 발명은 초기 스테이지 특발성 파킨슨병의 증상 치료에서의 사용을 위한 치료 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파(levodopa) 및 DOPA 데카르복실라제 억제제 (DDCI)로 증상이 제어될 수 있는 환자에서의 파킨슨병의 치료에서 레보도파 및 DDCI에 대한 보조적 치료법으로서의 오피카폰(opicapone)의 용도에 관한 것이다.
레보도파 (L-DOPA)는 파킨슨병을 포함한 다양한 병태의 대증 치료에서 수십 년 동안 임상 관행으로 사용되었다. 레보도파는 혈액-뇌 장벽을 가로지를 수 있으며, 여기서 이어서 효소 DOPA 데카르복실라제 (DDC)에 의해 도파민으로 전환되고, 그에 따라 뇌의 도파민 수준을 증가시킨다. 그러나, 레보도파의 도파민으로의 전환은 또한 말초 조직에서 발생할 수 있으며, 이는 부작용을 야기할 수 있다. 따라서, 보조적 치료법으로서 카르비도파 또는 벤세라지드 등의 말초 DDC 억제제 (DDCI)를 공동-투여하는 것이 표준 임상 관행이 되었다. DDCI는 말초 조직에서 레보도파가 도파민으로 전환되는 것을 방지한다. 레보도파/DCCI 치료법은 파킨슨병의 관리를 위한 가장 효과적인 치료로 남아 있다 (Ferreira J, et al., Eur. J. Neurol., 2013; 20, 5-15).
파킨슨병의 초기 스테이지 동안, 레보도파/DDCI 치료법은 다음 용량이 투여될 때까지 파킨슨병의 증상을 거의 전적으로 억제할 수 있다. 그러나, 장기간 레보도파/DDCI를 제공받는 대부분의 환자에서는 지속된 또는 증가된 레보도파 투여에도 불구하고 파킨슨병의 초기 스테이지를 넘어서서 투여-종료(end-of-dose) 운동 동요 및 운동이상증과 같은 운동 합병증이 발달할 것이다 (Aquino CC, Fox SH, Mov. Disord., 2015, 30, 80-89). 환자는 종종 소위 "오프" 상태에서 투여-종료 운동 동요로 하루에 수 시간을 보낸다고 보고하며, 이는 이들의 삶의 질에 상당한 영향을 미칠 수 있다 (Chapuis S, Ouchchane L, Metz O, Gerbaud L, Durif et al., Mov. Disord. 2005, 20, 224-30). 투여-종료 운동 동요와 같은 운동 합병증의 발달은, 파킨슨병의 초기 스테이지로부터 질환의 보다 진행된 스테이지로의 전이를 정의한다. 이와 같이, 운동 합병증의 제어는 결국 거의 모든 환자에게 중요한 임상적 필요가 된다 (Poewe W, Neurology, 2009, 72, S65-73).
투여-종료 운동 동요는 경구 레보도파의 짧은 반감기와 관련된다 (DDCI와 투여시 약 60-90 min). 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제는 레보도파의 혈장 제거 반감기를 증가시키고 피크-트로프 변동을 감소시키며, 투여-종료 운동 동요에 시달리는 파킨슨병 환자에서 임상적 개선을 제공한다.
2,5-디클로로-3-[5-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4,6-디메틸피리딘 1-옥시드 (오피카폰)는 레보도파의 불활성 대사물 3-O-메틸도파로의 분해를 감소시키는 강력하고 장기간 작용하는 COMT 억제제이다. 오피카폰은 생체활성이 있고 생체이용가능하며 낮은 독성을 나타낸다. 따라서, 오피카폰은, 예를 들어, 기분 장애; 운동 장애, 예컨대 파킨슨병, 파킨슨 장애 및 하지 불안 증후군; 위장 기능장애; 부종 형성 상태; 및 고혈압 등의, COMT의 억제가 치료적 이익을 가질 수 있는 일부 중추 및 말초 신경계 장애의 치료에서 잠재적으로 가치 있는 제약 특성을 갖는다.
추가 연구는 오피카폰을 안정적이고 생체이용가능한 형태로 최적화하는 데 중점을 두었다. 예를 들어, WO 2009/116882는 오피카폰의 다양한 다형체를 기재하며, 여기서 다형체 A는 동역학적으로, 또한 열역학적으로 안정적이다. WO 2010/114404 및 WO 2010/114405는 임상 시험에서 사용되는 안정적 오피카폰 제형을 기재한다. WO 2013/089573은 간단한 출발 물질을 사용하여 우수한 수율로 오피카폰을 생성하는 최적화된 방법을 기재한다. 오피카폰의 개발은 문헌 [L. E. Kiss et al, J. Med. Chem., 2010, 53, 3396-3411]에 기재되어 있고, 상표명 "Ongentys"으로 2016년 6월 EU, 2020년 4월 미국, 및 2020년 6월 일본에서 파킨슨병의 치료에 대해 레보도파 및 DCCI와 조합하여 승인되었다.
모든 경우에, 오피카폰은 파킨슨병의 초기 스테이지를 넘어선 환자에서의 사용을 위한 레보도파/DDCI 제제에 대한 아주반트(adjuvant) 치료법으로서 허가되었다. 예를 들어, 유럽 라벨은 하기와 같이 언급한다:"Ongentys는 해당 조합으로 안정화될 수 없는 파킨슨병 및 투여-종료 운동 동요 를 갖는 성인 환자에서의 레보도파 / DOPA 데카르복실라제 억제제 (DDCI)의 제제에 대한 보조적 치료법으로서 표시된다" (강조 추가됨). 미국 라벨은 하기와 같이 언급한다: "ONGENTYS는 "오프" 에피소드를 경험하는 파킨슨병 (PD)을 갖는 환자에서의 레보도파/카르비도파에 대한 보조적 치료로서 표시되는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제이다" (강조 추가됨).
오피카폰의 허가는 파킨슨병의 초기 스테이지를 넘어선 환자 (즉, 투여-종료 운동 동요를 경험하는 환자)에서 오피카폰에 대한 2개의 중추적 III상 시험으로부터의 주요 결과를 기반으로 한다. 시험은 BIPARK-I (Ferreira et al., Lancet Neurol., 2016, 15, 154-65) 및 BIPARK-II (Lees et al., JAMA Neurol., 2017, 74, 197-206)로서 공지되어 있다.
BIPARK-I은, 오피카폰이, 환자가 "오프" 상태에서 보내는 시간을 감소시키는 능력 측면에서, 이전에 허가된 COMT 억제제인 엔타카폰보다 열등하지 않고 레보도파/DCCI와 조합된 위약보다 우수함을 입증하였다. BIPARK-II는 오피카폰의 효능 및 안전성을 확인하였다. 이들 중추적 III상 시험은 보다 작은 II상 시험으로부터의 잠정적인 결과를 확인하였다. 조합된 BIPARK 연구 및 그의 개방-라벨 확장의 사후(post hoc) 분석은, 오피카폰이 또한 환자가 "오프" 상태에서 보내는 시간의 증가 속도를 늦춤을 시사한다. 다시 말해서, 오피카폰은 파킨슨병의 보다 진행된 스테이지에 있는 환자, 즉 투여-종료 운동 동요를 경험하는 환자에서 레보도파 필요와 관련하여 파킨슨병의 진행을 늦추는 것으로 보인다 (WO 2016/083875). 파킨슨병의 하나의 스테이지에서 치료적 이익을 나타내는 치료가 또 다른 스테이지에서 동일한 이익을 전달한다고 가정할 수 없으며; 실로 많은 경우에 그렇지 않음을 기억하는 것이 중요하다.
이전에 허가된 COMT 억제제인 엔타카폰은, 초기 특발성 파킨슨병을 앓고 있는 환자, 즉, 운동 합병증을 앓고 있지 않은 환자에서 시험되었다. 초기의 FIRST-STEP 시험은 엔타카폰이 통합 파킨슨병 평가 스케일 (UPDRS) 파트 II 및 III에 의해 평가시 운동 증상을 개선하였음을 시사하였다. 그러나, 보다 큰 중추적 STRIDE-PD 시험은 이들 잠정적인 결과를 검증하는 데 있어 성공하지 못하였다. 따라서, 초기 파킨슨병에서 레보도파/DDCI 치료에 대한 보조적 치료법으로서의 엔타카폰의 사용은 추구되지 않았다. 사실상, 엔타카폰의 첨가는 운동 합병증의 발병에 대한 보다 짧은 시간과 관련되었고 운동이상증의 빈도를 증가시켰다. 따라서, COMT 억제제는 초기 파킨슨병의 치료에서, 즉 운동 합병증을 갖지 않으며 레보도파 및 DDCI로 증상이 제어될 수 있는 환자에서 레보도파 및 DDCI에 대한 보조적 치료법으로서 현재 권고되지 않는다.
현재 파킨슨병의 초기 스테이지에 있는 사람들을 위한 단일요법으로서 적합한 것으로 고려되는 약물의 세 가지 주요 부류가 존재한다 (Miyasaki JM, et al., Neurology, 2002, 58, 11-17; Fox SH, et al., Mov. Disord., 2011, 26, S2-41). 도파민 전구체인 레보도파 (DDCI와 조합됨)는 초기 운동 징후 및 증상에 대해 가장 큰 항파킨슨병 이익을 제공하며, 단기적으로는 부작용이 가장 적다 (Fox SH, et al., Mov. Disord., 2011, 26, S2-41; Olanow CW, et al., Mov. Disord., 2004, 19, 997-1005). 그러나, 상기에서 논의된 바와 같이, 이것이 질환 전반에 걸쳐 효과적인 것으로 남아 있지만, 이는 운동 합병증 (동요 및/또는 운동이상증)의 발달과 관련되며, 전형적으로 약물 요법을 최적화하기 위해 보조 치료법의 사용을 필요로 한다. 따라서, 치료의 가장 초기 스테이지에서는 다른 부류의 단일요법이 종종 바람직하다. 모노아민 옥시다제 (MAO)-B 억제제 (예: 라사길린, 셀레길린)는 생존하는 도파민성 뉴런에서 뇌 도파민의 붕괴를 방지하고, 또한 초기 질환의 초기 치료를 위해 고려될 수 있다 (Rascol O, et al., Mov. Disord., 2016, 31, 1489-1496). 그러나, 이들 작용제는 전형적으로 경미한 증상적 이익을 제공하기 때문에, 대부분의 환자는 비교적 짧은 기간 내에 증상적 효능을 위한 추가적 치료법을 필요로 할 것이다 (Olanow CW, et al., Mov. Disord., 2004, 31,1489-1496). 도파민 작동제(agonist) (예: 로피니롤, 프라미펙솔, 로티고틴)는 시냅스-후 도파민 수용체에 상에 직접 작용하고 중등도의 증상적 이익을 제공한다. 초기 단일요법으로서의 이들의 사용은 레보도파와 비교하여 운동 합병증의 발달을 지연시키기 위해 사용될 수 있지만, 일부 환자는 심리적 또는 행동적 부작용을 겪는다 (Antonini A, et al., Lancet Neurol., 2009, 8, 929-937).
이들 치료가 입증하는 바와 같이, 초기 파킨슨병의 치료는 단순히 뇌에서의 도파민 수준을 증가시키는 문제가 아니다. 사실상, 레보도파로의 과도한 투여는 초기 파킨슨병에서 운동 합병증의 발달과 직접적으로 관련된다 (Stocchi F, et al., Ann. Neurol., 2010, 68, 18-27). 그러나, 질환 진행에 따라, 실질적으로 모든 환자가 레보도파의 우수한 증상적 이익/효능을 필요로 할 것이다. 대부분의 파킨슨병 치료법이 각각 질환의 모든 및/또는 상이한 스테이지에서 그들 자체의 한계를 갖는다는 사실은 파킨슨병의 치료법에 대한 스테이지-기반 접근으로 이어졌으며 (Carrarini et al., Biomolecules, 2019, 9, 388), 여기서 레보도파/DDCI는 그의 운동 합병증과의 관련성에도 불구하고 황금 표준이다.
이와 같이, 레보도파 수준이 낮을 때의 임의의 잠재적 이익이 레보도파 수준이 높을 때의 운동이상증의 증가에 의해 상쇄될 것으로 예상되기 때문에, 레보도파의 농도 또는 생체이용률을 증가시키려는 일반적인 전략은 파킨슨병의 초기 스테이지 (즉, 투여-종료 운동 동요 증상이 나타나기 전)의 환자에게 이익이 되지 않는 것으로 믿어진다 (Stocchi F, et al., Ann. Neurol., 2010, 68, 18-27).
따라서, 초기 파킨슨병에서 대증 치료를 전달하고/거나 향상시키는 치료에 대한 필요성이 남아 있다. 특히, 운동 합병증을 유도하지 않으면서 초기 스테이지 파킨슨병의 급성 증상을 개선하는 안전하고 효과적인 치료 요법에 대한 필요성이 남아 있다.
발명의 요약
본 발명자들은, 오피카폰이 운동 합병증을 갖지 않는 환자에서의 파킨슨병의 치료에서 레보도파/DDCI에 대한 보조적 치료법으로서 사용될 수 있음을 제안한다.
따라서, 제1 일반적 구현예에서, 본 발명은, 파킨슨병을 갖는 환자가 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 것을 특징으로 하는; 파킨슨병의 치료에서 레보도파 및 DDCI의 제제에 대한 보조적 치료법으로서 사용하기 위한 오피카폰을 제공한다.
제2 일반적 구현예에서, 본 발명은, 파킨슨병을 갖는 환자가 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 것을 특징으로 하는; 파킨슨병의 치료에서 레보도파 및 DDCI의 제제에 대한 보조적 치료법으로서 사용하기 위한 의약 제조에서의 오피카폰의 용도를 제공한다.
제3 일반적 구현예에서, 본 발명은, 파킨슨병을 갖는 환자가 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 것을 특징으로 하는; 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 레보도파 및 DDCI의 제제에 대한 보조적 치료법으로서 오피카폰을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 치료 방법을 제공한다.
제1, 제2 및 제3 일반적 구현예와 관련된 제4 일반적 구현예에서, 오피카폰의 투여는 하기에 기재된 증상 판독 중 하나 이상의 개선을 제공한다. 일반적으로, 환자의 개선은 오피카폰 없이 레보도파 및 DDCI의 제제로 동일한 기간 동안 치료된 환자에 의해 나타나는 증상과 비교된 것이다. 바람직하게는, 치료는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자와 비교하여 환자에서 하나 이상의 증상 개선을 제공한다.
제1, 제2 및 제3 일반적 구현예와 관련된 제5 일반적 구현예에서, 오피카폰의 투여는 오피카폰으로의 치료 동안 및 레보도파/DDCI 치료법의 유지 동안 하나 이상의 운동 합병증의 출현을 억제한다.
발명의 지지 근거
본 발명의 기초가 되는 근거를 하기에 상세히 기재한다. 이는 파킨슨병 (PD)의 치료에서 오피카폰으로 COMT 억제의 배치 변화를 지지하고 초기 질환에서 그의 유효성을 증명하기 위한 경로를 설계한다.
요약하면, 본 발명자들은 하기를 제안한다:
·
톨카폰 및 엔타카폰으로의 이전 연구는 운동 합병증을 갖지 않는 환자에서의 PD 치료에서 효과를 명백히 나타내는 것으로 간주되지 않았고, 따라서 생성물 라벨링 및 COMT 억제제가 임상적으로 사용되는 방식에 영향을 미치지 못했다;
·
임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않는 환자에서의 PD 치료에 대한 엔타카폰의 실패는, 그의 투여가 레보도파 투여 시기에 연관된다는 사실과 함께, 당시 그의 약동학적 파라미터에 대한 이해 부족과 관련될 수 있다;
·
PD에서 운동 합병증 감소에 있어 오피카폰의 작용의 중요한 측면은 낮은 혈장 레보도파 트로프 수준의 회피와 관련된다;
·
레보도파 단일요법은 낮은 레보도파 트로프 수준의 문제를 해결하지 않으며 대신에 박동성을 악화시키고 기저핵 출력에 추가로 영향을 미칠 수 있다;
·
초기 질환에서 외인성 레보도파의 전달을 원활하게 하기 위한 오피카폰의 사용은 잠재적으로, 이미 탈안정화된 기저핵 프로세싱의 악화를 피하고 이로써 운동 합병증의 출현을 방지하거나 지연시킨다;
·
다수의 생리학적, 약리학적 및 임상 연구의 이러한 신규한 분석을 기반으로 하여, 오피카폰은 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않는 PD 환자를 치료하는 신규한 옵션으로서 제안된다.
레보도파는 파킨슨병 (PD)의 운동 증상 치료를 위해 가장 효과적인 약물이며, 이 통상적인 신경퇴행성 장애에 의해 영향받는 거의 모든 환자에 의해 요구되는 '황금 표준' 치료법이다 [1, 2]. 그러나, 운동 동요 (예: '약효 소진(wearing-off)', '온-오프') 및 다른 운동 합병증 (예: 운동이상증 - 무도병, 근육긴장이상, 무정위운동증)의 발달에 의해 그의 유용성은 종종 제한된다 [3]. 문제가 되는 운동이상증의 발생률은 레보도파의 보다 현명한 사용으로 감소하고 있는 것으로 보이지만 [4], 치료 개시로부터 몇 년 이내에 발달할 수 있는 운동 동요는 PD의 통상적인 특징으로 남아 있다. 운동 동요는 운동 및 비-운동 증상 둘 다를 포함하며, 이는 환자에 의해 인식되지 못하고 의사에 의해 진단되지 않는다 [5]. 현대 코호트 연구는 운동 동요의 5년 누적 발생률이 29-54%의 범위이며 [6-8], 10년에 100%로 증가한다고 추정하고 [8], 또한 일상 생활에 대한 운동 동요의 영향은 가변적일 수 있지만 [9], 수많은 연구는 이들이 삶의 질에 해로운 영향을 미치며 [10-13], 이들의 효과적인 관리는 현저한 충족되지 않은 필요로 남아 있음 [3, 14]을 지속적으로 보여준다. 이는, 일단 운동 동요가 발달하면, 누적 일일 "오프" 시간이 환자의 깨어 있는 날의 최대 50%를 차지할 수 있다는 사실에 의해 설명된다 [15]. 실로, 약효 소진은 문제가 되지 않는 운동이상증보다 현재 치료의 보다 현저하고 불편한 구성요소로서 환자에 의해 보고된다 [16].
오늘날에도, "온" 및 "오프"의 정의는 논쟁의 여지가 있다. 개별 의사는 부적절한 레보도파 투여, 투여 종료 악화 또는 "온-오프" 현상과 관련된 다양한 상황을 다루기 위해 사용되는 용어 '약효 소진'과 함께 다양한 용어를 사용한다. 그러나, 약효 소진 현상의 타당한 작용 정의는 질환 진행 및 약물 치료 지속기간이 증가함에 따라 레보도파의 각각의 개별 용량의 효과 지속기간이 감소하는 것이다. 종종 후기 질환의 합병증으로 여겨지며, 레보도파 치료법을 시작한지 몇 개월 이내에 출현할 수 있다는 설득력 있는 증거가 있지만, 집중적인 연구에도 불구하고, 약효 소진의 원인이 되는 병태생리학적 메커니즘은 불명확하게 남아 있고 환자 위험 인자는 부족하게 정의되어 있다 [17-19]. 도파민성 및 기저핵 기능의 시냅스-전 및 시냅스-후 변화 둘 다를 포함하는 약역학적 인자는 레보도파의 말초 약동학적 프로파일의 임의의 변화와 반대로 원인이 되는 것으로 보인다. 그럼에도 불구하고, 불확실성에도 불구하고, 약효 소진의 발달의 주요 기여 인자는 레보도파의 짧은 혈장 반감기이며, 이는 선조체 도파민 수용체의 비-생리학적 '박동성' 자극으로 이어짐이 널리 인정되어 있고, 이는 또한 와해된 선조체 출력 및 수의 운동을 제어하는 운동 프로그램의 파괴를 초래하는 것으로 생각된다 [20, 21].
운동 기능을 개선하기 위한 대부분의 현재 약리학적 전략은, 선조체 시냅스-후 도파민 수용체의 부적절하고 불연속적인 자극이 존재한다는, 또한 보다 연속적인 도파민성 자극의 제공은 "온" 시간을 증가시킨다는 전제를 기반으로 한다. 임상 실습에서, 의사는 뇌로의 레보도파 전달을 개선하고 도파민 수용체 자극을 유지하기 위해 다양한 전략을 사용한다. 이들은 레보도파 투여량 증가, 경구 레보도파 투여 빈도 증가, 및 약물의 제어 또는 지속 방출 제제의 사용과 같은 레보도파 수정 전략을 포함할 수 있다. 이들 레보도파 접근법은 저렴하고 통상적으로 단기적으로 효과적이지만, 이들은 낮은 레보도파 트로프 수준의 문제를 해결하지 못하고 대신에 박동성을 악화시키고 기저핵 출력에 추가로 영향을 미칠 수 있다. 레보도파의 연속적 십이지장내 전달은 종종 매우 효과적이지만 침습적이며 모든 환자에서 사용될 수는 없다 [22, 23]. 대안은, 보다 장기간 작용하는 경구용 도파민 작동제 약물, 예컨대 로피니롤 또는 프라미펙솔을 사용하여, 보다 연속적인 수용체 자극을 제공하거나 [24, 25] 아포모르핀 및 로티고틴의 경우에서와 같이 피하 주입 또는 경피 투여에 의해 도파민 작용제를 전달하는 [26, 27] 것이다. 그러나, 도파민 작동제는 다른 잠재적으로 중요한 이상 반응 (예컨대 환각, 착란 및 충동 조절 장애)을 위험-이익 식으로 가져오고, 따라서 통상적으로 고령 PD 인구에서 사용되지 않는다 [28]. 최근, 아데노신 A2A 길항제인 이스트라데필린 [29] 및 NMDA 길항제인 아만타딘 [30] 등의, 기저핵 기능을 변경하기 위한 비-도파민성 접근법이 약효 소진 개선에 있어 효과적인 것으로 제안되었다. 도파민 작동제와 마찬가지로, 이들 비-도파민성 접근법은 통상적으로 동요의 중증도를 감소시키지만, 이들은 레보도파의 약동학적 프로파일에 영향을 미치지 않고, 따라서 근본적인 문제를 해결하지 못한다.
하나의 시도 및 시험된 전략이 레보도파의 혈장 프로파일 및 뇌로의 그의 전달 및 각 용량의 효과 지속기간의 향상에 있어 일관되게 효과적인 것으로 입증되었다 (이는 레보도파의 효능을 결정하는 핵심 이화 경로의 활성을 제어하는 효소 억제제의 사용을 통한 것임). 이들 중 첫 번째는 질환의 모든 스테이지에서 뇌에 대한 레보도파 이용가능성을 증가시키기 위한 표준으로 사용되는 말초 데카르복실라제 억제제, 카르비도파 및 벤세라지드였다. 후속하여, 비가역적 모노아민 옥시다제 B 억제제인 셀레길린 및 라사길린이 개발되었고, 현재 초기 단일요법으로서, 또한 내인성 도파민 및 뇌에서 레보도파로부터 형성된 도파민의 효과의 지속기간을 연장시키기 위한 레보도파에 대한 보조제로서 통상적으로 사용된다 [31]. 보다 최근에는, 가역적 MAO-B 억제제인 사피나미드가 레보도파의 보조제로서 또한 치료법에 도입되었다 [31].
COMT 억제제인 엔타카폰, 톨카폰 및 오피카폰은, 이들이 COMT 효소에 의한 대사의 그의 주요 말초 경로로부터 레보도파를 보호하도록 작용하기 때문에 약효 소진의 관리를 위해 특별히 개발되었다. 톨카폰은 중추 COMT를 억제하는 것으로 나타났지만, 그의 임상적 효능은 주로 말초 COMT의 억제를 통해 매개되는 것으로 보이며 외인성 레보도파의 병용에 의존한다 [32]. 톨카폰 및 엔타카폰은 1990년대에 도입되었고, 만성 운동 동요를 갖는 보다 진행된 환자에 대해 주로 사용되어 왔다. 그러나, 두 화합물 모두 이상적인 것으로 판명되지 않았다 (톨카폰은 간 독성과 관련되고, 엔타카폰은 짧은 혈장 반감기를 가져서 레보도파를 투여할 때마다 투여해야 함) [33]. 오피카폰은 다른 COMT 억제제와 비교하여 독성 위험을 감소시키고 COMT 억제 효능 및 말초 조직 선택성을 개선하도록 합리적으로 디자인된 3세대 COMT 억제제이다 [34]. 이는 2016년 운동 동요의 관리를 위해 유럽에서 최초로 승인되었으며, 이후 미국, 일본, 한국, 호주 및 다른 국가에서 사용이 승인되었다. 보다 초기의 COMT 억제제에 비해 그의 명백한 이점에도 불구하고, 오피카폰 또한 다른 치료 전략이 실패한 약효 소진을 갖는 후기 스테이지 환자에서의 사용에 대해 대부분 보류되었다.
1. 말초 효소 억제는 뇌에서 레보도파의 효과를 결정하는 필수 인자이다.
레보도파와 DDCI의 조합은 이제 PD의 임상 실습에 매우 내포되어 있어 '레보도파 단일요법'은 필연적으로 레보도파 플러스 DDCI를 의미하며, 누구도 치료의 바로 시작부터 DDCI 없이 레보도파를 사용하는 것을 고려하지 않을 것이다.
그러나, 레보도파와 DDCI의 사용은 그의 사용에서 내재된 많은 문제를 극복하지 못한다. 종종 인용되는 레보도파의 '짧은' 90분 반감기는 실제로 카르비도파와 조합된 경구 레보도파의 혈장 약동학을 지칭하며 [44], 레보도파의 뇌 침투 정도는 낮게 남아 있어, DDCI와 조합시 단지 10%에 이른다. 레보도파의 프로파일에서 이들 지속되는 결함의 주요 원인은 그의 다른 대사 경로 (즉, COMT를 통한 것)와 연관된다. COMT는 말초 및 뇌에서 발견되는 또 다른 유비쿼터스 효소이며 광범위한 카테콜-함유 기질의 O-메틸화를 담당한다. 말초 조직에서, COMT는 주로 간, 신장 및 위장관에서 가장 높은 활성을 보이는 그의 가용성 세포질 형태 (S-COMT)로 이용가능한 반면, 그의 막 결합 형태 (MB-COMT)는 CNS에서 지배적이다 [45]. 결과적으로, 말초 COMT는 각각의 레보도파의 많은 용량을 이것이 뇌를 가로지를 수 있기 전에 불활성화시킨다. 실로, COMT는 레보도파의 약 90%를 3-O-메틸도파 (3-OMD)로 전환시키며, 이는 레보도파 자체와 대조적으로 긴 혈장 반감기를 갖고 DDC에 대한 기질이 아니기 때문에 반복되는 레보도파 투여시 축적된다. 3-OMD의 부작용은 보고되지 않았지만, 이는 혈액-뇌 장벽의 수준에서 뇌로의 수송을 위해 레보도파와 경쟁할 수 있다 [46]. 말초 DDCI 억제제 사용시, 레보도파 대사가 COMT 경로로 전환되어 (또한 3-OMD의 형성을 증가시킴) 투여된 약물의 단지 5 내지 10%가 뇌에 도달한다는 것은 과소평가되는 사실이다 [47].
PD에서 레보도파의 효과를 최대화하기 위해 말초 DDC 및 말초 COMT 둘 다를 차단해야 하는 필요성에 대한 논리적 결과는 초기에 인식되었지만, 개념을 실행가능한 약물로 해석하기는 어려운 것으로 판명되었다. 피로갈롤과 같은 화합물을 사용하여 COMT를 억제하려는 초기 시도는 이들 분자가 비-특이적이어서 다양한 효소 시스템을 억제하고 보다 중요하게는 단기 작용성이고 독성임을 보여주었다 [48]. 단지 니트로카테콜 ('카폰(capone)' 시리즈)의 발견으로, PD에서 선택적 COMT 억제의 임상적 현실이 나타나기 시작하였다. 최초로 개발된 것 중 하나는 니테카폰이었고, 이는 효과적이었으나 임상 개발을 막는 독성을 나타내었다 [49]. 톨카폰은 유용하고 효과적인 약물이었고, 레보도파 약효 소진 치료에서의 사용을 위해 등록되었지만, 그의 간 손상 가능성의 후속 발견으로 광범위한 모니터링이 요구되며 그의 사용이 제한되었다 (화합물의 유용성을 보여주는 광범위한 후속 안전성 연구에도 불구하고) [50, 51]. 엔타카폰 또한 PD의 치료를 위해 성공적으로 등록되었으나, 그의 반감기가 레보도파만큼 짧았기 때문에, COMT의 성공적인 억제를 달성하기 위해서는 두 약물의 사용이 연결되어야 했다. 이 실용적인 한계는 조합된 레보도파/카르비도파/엔타카폰 조합으로서 스타레보(Stalevo)의 도입에 의해 어느 정도 극복되었지만, 이 '삼중 조합'의 사용은 의사가 환자의 개별 필요에 대해 레보도파 투여를 맞춤화하는 능력을 제한한다. 결과적으로, 스타레보는 개선된 약물 순응도를 위해 개발되었으나, 하루 중 상이한 시간에 상이한 레보도파 용량을 받고 복잡한 투여 요법을 사용하는 환자에서 사용하기에 어려울 수 있다. 또한, 엔타카폰은 레보도파 혈장 프로파일의 박동성 개선에 있어 일부 효과를 가졌지만, 이는 톨카폰보다 덜 효과적이었고 레보도파 혈장 수준의 피크 및 트로프가 여전히 현저하였다. 따라서, 2세대 COMT 억제제는, 그의 말초 대사를 억제하고 뇌로의 레보도파 전달을 증가시킴으로써 레보도파의 약동학적 한계를 해결하기 시작했지만, 이들은 레보도파 전달을 최적화하는 문제는 해결하지 못했다.
2. 오피카폰 - 실험적 생화학 및 약리학
1일 1회 강력하고 선택적이며 장기간 작용하는 독성이 없는 말초 COMT 억제제에 대한 검색은 PD의 치료를 위한 3세대 분자로서 오피카폰의 개발로 절정에 달하였다. 오피카폰은 위치 3에 피리딘 N-옥시드 잔기를 갖는 1,2,4-옥사디아졸 유사체로서 디자인되었고, 따라서 이전 세대의 니트로카테콜과 화학적으로 구별된다. 그의 독특한 약물분자구조는 세포 독성의 부재 하에 높은 COMT 억제 효능을 제공하였다 [52]. 추가로, 오피카폰은 말초 조직에서 S-COMT에 대한 피코몰 미만의 결합 친화도를 가지며 뇌에서 COMT 활성에 대한 임의의 영향을 갖지 않는 것으로 보인다 [52]. 오피카폰은 비교적 짧은 혈장 반감기를 갖고 즉시 COMT의 장기 지속 억제를 생성할 것으로 예상되지 않는다. 그러나, S-COMT와의 그의 결합 및 상호작용은 전신 순환으로부터의 약물의 클리어런스(clearance)보다 오래 지속된다. 대략 해석하자면, 오피카폰은 S-COMT에 단단히 결합하지만, 불량한 기질이므로 연장된 기간 동안 효소 활성을 불활성화한다 [53]. 오피카폰의 단단한 결합 및 느린 복합 해리 특징은 그의 COMT 억제 효능 및 1일 1회 투여 빈도에 대해 기본이 된다.
오피카폰에 의해 생성된 지속적 효소 억제는 실험 모델에서 시험관내 및 생체내 둘 다에서 보일 수 있는 기능적 활성으로 해석된다. 오피카폰, 톨카폰 또는 엔타카폰으로 경구 치료된 래트로부터의 간 및 신장 균질액에서, 오피카폰은 다른 약물보다 COMT의 더 현저하고 더 지속되는 억제를 생성하였다 [54, 55]. 레보도파 (DDCI와 함께) 대사에 대한 효과는 또한 오피카폰에 의해 생성된 COMT의 장기 지속 억제를 반영한다. 래트에 대한 레보도파와 오피카폰의 경구 투여는 뇌 레보도파 수준의 지속되는 증가를 제공하였고, 이는 약물 투여 후 24시간에 명백하였다. 유사한 결과가 시노몰구스 원숭이에서 나타났고, 여기서 레보도파/벤세라지드에 대한 보조적 오피카폰의 투여는 Cmax 값을 변화시키지 않으면서 레보도파 전신 노출을 2배만큼 증가시키고 [56, 57], 3-O-메틸도파 (3-OMD) 노출 및 Cmax 값 둘 다를 최대 7배만큼 감소시켰다 [56, 57]. 이들 변화는 적혈구 COMT 활성의 최대 ~85% 감소를 동반하였고 [56, 57], MPTP 치료된 파킨슨병 영장류의 운동 기능 개선으로 해석되었다 [57].
3. 레보도파 약동학적 프로파일에 대한 오피카폰의 효과
시험관내 및 생체내 실험 모델과 유사하게, 사람에서의 오피카폰의 약동학은 초기에 1일 1회 투여용 약물과 일치하지 않는 것으로 보인다. 건강한 남성 지원자에게 투여된 10 내지 1200 mg 범위의 오피카폰의 단일 경구 용량은 혈장에서 약물에 대한 용량 비례적 노출 및 0.8 내지 3.2시간의 오피카폰의 최종 제거 반감기를 나타내었다. 그러나, 오피카폰에 의한 COMT 억제의 지속기간은 용량과 무관하였고, 적혈구에서의 COMT 억제의 반감기는 61.6시간이었으며, 이는 COMT-오피카폰 분자 복합체의 추정된 해리를 반영하였다. 따라서, 상대적으로 짧은 혈장 반감기에도 불구하고, 오피카폰은 그의 혈장 클리어런스 후 오랫동안 말초 S-COMT 활성을 현저하게 지속적으로 억제하였다 [59, 60]. COMT의 이러한 오랜 지속기간 억제는 레보도파의 혈장 동역학 변화에서 반영된다. PD를 갖는 환자에서, 오피카폰의 투여는 약물 투여의 용량 및 지속기간에 따라 레보도파 생체이용률을 최대 65%까지 용량 의존적으로 증가시킨다 [40,43]. AUC에 의해 평가시, 오피카폰은 엔타카폰 투여 후에 나타나는 것보다 레보도파 노출 증가에 있어 더 효과적이었고, 이는 24시간 초과로 지속되는 그의 지속적인 COMT 억제를 반영한다 [59]. 오피카폰의 투여는 또한 개별 레보도파 용량에 대한 최소 혈장 농도 (Cmin)를 최대 2.6배만큼 증가시켰다. 이는 PD에서의 운동 동요 감소가 낮은 혈장 레보도파 트로프 수준의 회피와 관련됨에 따라 오피카폰 작용의 중요한 측면이다 [61].
오피카폰의 약동학적 프로파일과 그의 기능적 활성 사이의 해리의 또 다른 이점이 또한 존재할 수 있다. 일부 PD 환자에서, 엔타카폰 흡수는 레보도파 흡수를 방해하여 동시 투여시 레보도파 tmax를 지연시키고 Cmax를 감소시킨다 [62, 63]. 이는 일부 개체에서의 엔타카폰에 대한 명백한 반응 결핍을 설명할 수 있다 [62]. 동시에 제공시 레보도파와 오피카폰 사이에 잠재적인 상호작용이 또한 존재하지만, 그의 1일 1회 취침시간 투여 (레보도파 조합 전후 최소 1시간) 및 빠른 혈장 클리어런스는 약물 흡수에 기반하는 레보도파와의 임의의 상호작용을 최소화한다 [64]. 따라서, 오피카폰의 약동학적 프로파일, 및 레보도파 이용가능성에 대한 그의 후속 효과는, (엔타카폰에서의 경우와 같이) COMT의 억제가 레보도파 투여 시기 또는 임의의 특정 레보도파 생성물 또는 용량에 연관되지 않는 단일 유효 용량으로의 1일 1회 투여를 기반으로 한 치료 전략을 제공한다. 이는 환자 순응도 및 약물 비용에 있어 보다 용이하고 보다 편리하다. 최근, 영국 국립 보건 임상 연구원 (NICE)은 오피카폰의 1일-1회 투여 사용이 오피카폰 용량 변경 없이 레보도파의 유연한 투여를 가능하게 함을 강조하였다 [65].
4. 동요 파킨슨병에서의 효능
4.1 운동 동요의 관리에서의 COMT 억제에 대한 근거
운동 합병증이 나타난 레보도파로 치료된 환자에서 말초 작용 COMT 억제제의 사용에 대한 명백하고 분명한 근거가 존재한다. 용량 사이에 발생하는 혈장 레보도파 수준의 트로프는 "오프" 증상과 직접적으로 상관되며 [61, 66], COMT 억제제의 치료 목적은 "온"에 대한 역치 초과로 수준을 유지하는 것이다. 레보도파 요법에 대한 COMT 억제제의 첨가는, 레보도파 투여의 용량 또는 빈도를 불필요하게 증가시키지 않으면서 각각의 레보도파 용량의 이익을 확장시키고 경구 레보도파 치료법과 관련된 동요를 피하도록 돕는다 [67]. 레보도파 대사의 COMT 경로로의 전환이 방지되고 이는 약물 노출을 증가시킨다. 따라서, DDCI 및 COMT 억제제의 사용을 통한 레보도파 대사의 주요 경로 둘 다를 억제함으로써, 뇌로의 레보도파 전달이 최대화되고 보다 연속적인 약물 전달이 달성될 수 있다.
4.2 약효 소진을 갖는 환자에서 오피카폰의 임상 연구
운동 동요를 갖는 환자에서의 "오프" 시간 감소에서 보조적 오피카폰의 효능은 3상 임상 시험에서 뿐만 아니라 관찰 연구에서 잘 확립되었고, 다른 곳에서 광범위하게 검토되었다 [68, 69]. 3개의 무작위화 이중-맹검 위약-대조 연구는 운동 동요를 갖는 PD 환자에서 오피카폰의 증상적 효과를 검사하였고, 즉 BIPARK 연구 (I 및 II) [70, 71], 또한, 보다 최근에는, 일본 집단에서 2b상 (COMFORT-PD) 연구 [72]가 수행되었다.
BIPARK 연구의 통합(pooled) 분석에서, 오피카폰 (25 및 50 mg)으로의 이중-맹검 치료는 절대적 1일 "오프"-시간을 현저히 감소시켰다. 위약 대비 평균 [95%CI] 치료 효과는 오피카폰 25 mg 용량에 대해 -35.1 [-62.1, -8.2]분 (p=0.0106) 및 50 mg 용량에 대해 -58.1 [-84.5, -31.7]분 (p<0.0001)이었다 [73]. 운동이상증이 없는 "온" 시간의 통계적으로 유의한 증가가 또한 관찰되었으며, 문제가 되는 운동이상증은 증가하지 않았다 [73]. 이러한 결과는 일본 연구에서 반복되었고, 이는 오피카폰 25 mg 용량 그룹에서 -0.74시간 및 50 mg 용량에서 -0.62시간의 "오프" 시간에서의 위약 조정된 감소를 나타내었다 (두 오피카폰 그룹 모두에서 p<0.05). "오프"-시간은 제1주부터 이중-맹검 부분의 종료까지 (14-15주) 두 오피카폰 정제 그룹 모두에서 일관되게 꾸준히 감소하였다 [72].
BIPARK I 연구는 엔타카폰에 비해 오피카폰의 우수성을 시험하기 위해 디자인되지 않았지만 (오히려 이는 비-열등성에 대해 시험됨), 활성 비교제인 엔타카폰에 비해 오피카폰 50 mg에 대한 CGI-C 및 PGI-C 점수에서도 통계적으로 유의한 개선이 나타났다 [70]. 엔타카폰에 대한 연구에서 위약-조정된 "오프" 시간 감소 (-40.3분)는 이전 연구 (엔타카폰 연구의 메타-분석은 -41분의 감소를 보고함, [74])와 전적으로 일치하였고, 26.2분의 엔타카폰 대비 오피카폰 50 mg에 대한 치료 차이는 통계적 유의성에 인접하였다 (p=0.05) [70]. 이들 데이터를 기반으로 하여, 오피카폰 레보도파-등가 용량 (LED)은 최근에 1.5인 것으로 추정되었고, 이는 톨카폰에 대한 것과 동일하고 1.3의 엔타카폰 LED 환산 계수보다 더 높은 것이다. 따라서, 오피카폰의 LED는 100 mg 레보도파 용량에 대하여 140-150 mg이다 [75]. 생성물간 임상적 차이는 BIPARK I에서의 엔타카폰으로부터 개방 라벨 확장에서의 오피카폰으로의 전환에 의해 추가로 강조된다. 이전에 이중-맹검 단계에서 엔타카폰으로 치료된 환자는 40분 "오프"-시간의 평균 감소를 가졌고, 후속하여 오피카폰 50 mg 치료로 개방-라벨을 종료한 환자에서 68분 "오프"-시간 감소의 추가 개선을 경험하였다 [76]. 개선된 효능의 유사한 힌트가 단일 영국 사이트에서 이전 엔타카폰 사용자의 감사에서 보고되었다 [77]. 감사는 엔타카폰으로부터 오피카폰으로 전환한 20명의 환자 및 이전에 엔타카폰으로 효능 부족 또는 이상 반응을 경험한 37명의 환자를 포함하였다. 6개월 넘게 오피카폰으로 계속한 환자에서, 면담에 의해 측정시 "오프" 시간의 평균 감소가 1일 당 ~2시간인 것으로 보고되었다. 엔타카폰으로부터 오피카폰으로 전환한 환자는 이전에 COMT 억제와 함께 AE를 경험한 환자보다 오피카폰 치료를 유지할 가능성이 더 컸다 [77]. 엔타카폰에 비해 톨카폰의 우수한 효능이 널리 공지되어 있지만 [78], 톨카폰의 안전성 프로파일은 이것이 단지 엔타카폰 후에 고려될 수 있음을 의미한다 [79]. 오피카폰은 이러한 제한을 갖지 않고, 엔타카폰보다 더 높은 효능에 대한 지시와 함께 그의 1일 1회 투여는 이것이 운동 동요를 갖는 환자에서 엔타카폰에 대한 좋은 대안이라는 제안을 이끌어 냈다 [69].
실제 관찰 셋팅으로 이동하여, 라이히만(Reichmann)과 동료들은 영국과 독일의 68개 센터에서 치료된 506명의 환자를 포함하는 OPTIPARK 연구를 수행하였다 [80]. 오피카폰 50 mg으로의 3개월 치료 후, 대부분의 환자 (71.3%)는 조사자 (CGI-C)에 의해 판단시 임상적 개선을 나타내었고, 43%는 많이 또는 매우 많이 개선됨을 보고하였다. 또한 6개월에 평가된 영국 환자 (n = 95)에서는, 치료 시작 이후 85.3%가 개선된 것으로 판단되었으며 (매우 많이 개선된 8.4%, 및 많이 개선된 49.4% 포함), 8.4%는 '변화 없음'을 나타내는 것으로, 또한 6.4%는 악화된 것으로 판단되었다. 중요하게는, 이러한 효능에 대한 높은 의견이 환자 자신들에 의해 확증되었으며, 이들 중 76.9%는 이들이 3개월에 개선되었음을 보고하였다. 환자가 최적화된 치료법에 대한 연구에 도입되었음에도 불구하고 (환자의 79%가 레보도파 플러스 또 다른 PD 의약을 제공받았음), 연구는 오피카폰 보조 치료법이 UPDRS 운동 및 ADL 점수에서 임상적으로 유의미한 개선 (각각 4.6 및 3.0 포인트만큼)과 관련되었음을 확인하였다 [80]. 이들은 2.0-5.2 포인트 (운동 점수) 및 0.5-2.3 포인트 (ADL 점수)의 추정된 임상적으로 유의미한 차이 범위 내에서 변하고 [81], 이는 오피카폰으로의 치료가 "온" 시간을 증가시킬 뿐만 아니라 "온" 시간의 품질을 개선함을 나타낸다.
또 다른 흥미로운 발견은 오피카폰으로의 치료 3개월 후, 대부분의 환자가 동일한 총 1일 레보도파 빈도를 유지하여 (77.1%는 변화 없음, 10.4%는 증가, 12.5%는 투여 빈도 감소를 가졌음), 대략 -10 mg/일의 전반적 평균 감소를 제공하였다. 이는, 예를 들어, BIPARK II 연구에서 거의 2/3 (63%)의 환자가 임상적 필요에 따라 투여를 자유롭게 조정함에도 불구하고 동일한 용량의 레보도파를 유지한 중추적 연구와 일치한다 [71]. 1일 레보도파 섭취의 평균 수 또한 이 단계 동안 1년에 걸쳐 4.7 내지 4.8의 범위로 안정적으로 유지되었다. 모든 연구에서, 레보도파 용량을 감소시키는 가장 통상적인 이유는 운동이상증과 같은 도파민성 이상 반응을 관리하기 위한 것이며, OPTIPARK에서 오피카폰과 레보도파 투여의 유지 [80] 및 중추적 연구의 1년 지속 개방-라벨 확장 [69, 73, 82]은 레보도파 증가에 대한 필요의 장기간 지연이 가능함을 암시한다. 사실상, 이 개념은 초기 약효 소진에 대한 진행 중인 연구에서 추가로 탐구될 것이다.
4.3 초기 약효 소진에서의 오피카폰
치료로부터 최초 몇 년 내에 이미 약효 소진되는 것이 통상적이며, 운동 동요가 생각했던 것보다 훨씬 더 조기에 출현하기 시작하고 [21], 일상적인 신경학적 임상 평가에 의해 과소평가됨 [83]이 점차 받아들여지고 있다. 약효 소진에 대한 인식 부족의 이유는 비-운동 동요에 대한 이해 부족 뿐만 아니라 현상에 대한 환자 (및 의사)의 일반적인 의식 부족을 포함한다 [84]. 지속되는 의학 교육으로 이들 문제는 서서히 해결되고 있지만 [85], 신경학자는, 아마도 이들이 확립된 증상 재출현에 대한 보다 객관적인 모습을 가질 때까지 기다리기 때문에, 진단 후 최초 몇 년 (<2.5년 질환 지속기간) 내에 환자에서의 약효 소진의 존재를 과소평가하는 특별한 경향이 여전히 존재한다 [83]. (치료의 지속기간 및 질환 중증도에 추가로) 약효 소진의 예측인자는 보다 어린 연령, 체중 및 여성 성별을 포함하며 [18, 83], 여성은 약효 소진의 80% 증가된 위험을 나타낸다 [86].
전반적으로, BIPARK 연구에 등록된 환자는 거의 8년의 질환 지속기간, 거의 3년의 운동 동요 및 6시간 초과의 평균 1일 "오프" 시간을 가졌고 [73]; 대부분 (83%)의 환자는 그의 파킨슨병 증상에 대해 다약제 (레보도파 플러스 적어도 하나의 다른 PD 약물)를 제공받았다 [87]. 이는 보다 만성인 운동 합병증을 갖는 집단을 나타낼 수 있지만, 연구는 기준선에서 보다 적은 양의 "오프" 시간을 갖는 환자 뿐만 아니라 다른 보조적 치료법을 받지 않은 환자를 포함하였다. PD 및 치료 여정 초기에 있는 약효 소진을 갖는 환자의 최근 사후 분석은, 전체 통합 집단과 비교할 때 위약 대비 오피카폰 50 mg의 동등한, 또한 심지어 향상된 효능을 나타낸다 [88]. 예를 들어, 운동 동요의 보다 최근 발병 (이전 2년 이내)을 갖는 환자는 -68.5분의 "오프" 시간의 위약-조정된 감소 (p=0.0003 vs. 위약)를 가졌고, 1일 당 600 mg 미만의 레보도파를 복용한 환자는 -75.5분의 "오프" 시간의 위약-조정된 감소 (p=0.0005 vs. 위약)를 가졌다 [73, 88]. 이러한 "오프" 시간 감소는, 또한, 이들이 1시간의 추정된 임상적으로 유의미한 차이를 초과하기 때문에, 임상적으로 유의미한 것일 가능성이 있다 [81, 89]. 샘플 크기가 상대적으로 작았지만 (오피카폰 50 mg 그룹에서 n=67, 또한 위약 그룹에서 n=59), 기준선에서 레보도파만 복용한 환자 (즉, 보조 치료법으로서의 MAO-B 억제제 또는 도파민 작용제를 복용하지 않음)는 또한 오피카폰 50 mg으로 -65.6분의 위약-조정된 평균 감소 (p=0.02 vs 위약)를 나타내었고, 이는 약효 소진 증상이 나타나자마자 그의 유용성을 지지한다.
마지막으로, 오피카폰의 후기 개시에 비해 조기 개시가 운동 동요를 갖는 환자에 대해 유익할 수 있다는 일부 증거가 존재한다. BIPARK 이중-맹검 및 개방-라벨 연구의 조합 분석에서, 개방-라벨 단계 종료시 "오프"-시간 감소는, 원래 위약에 배정된 환자에 비해 이중-맹검 단계에서 오피카폰에 배정된 환자에서 수치적으로 더 큰 것으로 나타났다. (이중-맹검 및 개방-라벨 치료 전반에 걸쳐 오피카폰 50 mg을 제공받은 그룹에서는 -141.1분, 그에 비해 위약으로부터 오피카폰으로 전환된 그룹에서는 114.7분의 기준선으로부터의 변화) [73]. 엔타카폰의 (6개월 후의 것에 비해) 조기 개시에 대한 유사한 경향은 위약-대조 시험 및 개방-라벨 확장의 또 다른 통합 분석으로부터의 데이터를 사용하여 이전에 나타났으며 [90], 이는 레보도파-관련 동요를 갖는 대상체에서 COMT 억제제의 후기 개시에 비해 초기 개시의 유익한 효과가 존재할 수 있다는 제안을 이끌어 냈다. 참가자 수는 기준선으로부터 4-5년에 차이가 검출된 시간까지 90% 초과만큼 감소하였지만, 이 개념은 추가의 전향적 연구가 필요하다.
상기에 언급된 바와 같이, 약효 소진에 대한 표준 치료 접근법은 각 레보도파 용량의 크기를 증가시키거나 총 1일 레보도파 용량을 보다 작고 보다 빈번한 용량으로 "세분"함으로써 종래의 레보도파 제형의 투여 요법을 변경하는 것이다 (Brooks DJ. Neuropsychiatr. Dis. Treat.; 4(1): 39-47; 2008). 많은 생리학적, 약리학적 및 임상 연구로부터 모든 부분을 합쳐, 오피카폰 1일-1회는 장기적으로 요구되는 레보도파의 양을 증가시켜야 할 필요성을 잠재적으로 제한할 수도 있는 약효 소진을 치료하기 위한 잠재적인 1차 보조 레보도파 치료법으로 간주될 수 있다. 초기 약효 소진을 갖는 PD 환자에서 오피카폰 50 mg의 효과를 평가하기 위해 무작위 병렬 그룹, 다기관, 다국적, 전향적, 개방-라벨 임상 연구 (eArly levoDopa with Opicapone in Parkinson's paTients wIth motOr fluctuatioNs [ADOPTION] 연구; EudraCT 번호 2020-002754-24)가 현재 진행 중이다. 이 연구에서는, 치료가능한 운동 장애의 징후를 가지며 2년 미만의 약효 소진 현상을 경험하는, 최대 600 mg 레보도파의 3-4개 1일 경구 용량으로 치료된 특발성 PD를 갖는 환자 (연령 30세 이상)가 1-개월 평가-기간 동안 오피카폰 50 mg 1일-1회 또는 100 mg 레보도파의 추가 용량을 제공받도록 무작위화 (1:1 비율)될 것이다. 효능 종점은 환자의 가정 일지 [91], 뿐만 아니라 운동 장애 학회-통합 파킨슨병 평가 스케일 (MDS-UPDRS) [92], 운동 장애 학회-비-운동 평가 스케일 (MDS-NMS) [93], 파킨슨병 설문지-8 (PDQ-8) [94], 임상적 전반적 개선 인상 (CGI-I) 및 환자 전반적 변화 인상 (PGI-C) [95]을 기반으로 할 것이다.
5. 안정적 파킨슨병에서의 효능
5.1 초기 '안정적' 질환에서 COMT 억제에 대한 근거
안정적 질환에서, 즉 운동 합병증의 발달 전에 COMT 억제를 고려하는 것에 대한 두 가지 이유가 있다. 첫 번째는 운동 동요의 발달을 방지하거나 지연시키는 것이고, 두 번째는 안정적 환자에서 현재 증상을 완화시키는 것이다. 이러한 맥락에서, '안정적' 질환은, 환자가 운동 합병증 진단 없이 레보도파 치료법의 이익을 누리고 있는 기간을 지칭한다. 다시 말해서, 오랫동안 '허니문' 기간으로 불려왔던 것이다. 이는 진단-후 처음 몇 년을 지칭하기 위해 종종 사용되는 '초기' 질환과 완전히 동일하지는 않다 (그러나, 종종 그와 혼동됨). 앞서 언급한 바와 같이, 환자의 일부는 그의 질환 과정 동안 상당히 초기에 운동 합병증이 발달한다.
운동 동요의 관리에서의 COMT 억제에 대한 근거는 이해하기 용이한 반면, 운동 동요의 출현의 방지 또는 지연에 대한 근거는 기저핵이 평형을 위해 분투하는 방식에 대한 보다 깊은 이해를 필요로 한다. 세기의 전환기에, 레보도파 약동학 및 레보도파/DDCI의 간헐적 경구 투여와 관련된 '박동성' 전달의 영향을 이해하기 위한 작업이 폭발적으로 증가하였다. 안정적 질환에서, 보다 연속적인 약물 전달 (CDD)을 제공하는 주요 이유는, 이것이 보다 연속적인 도파민성 자극 (CDS)을 제공할 것이기 때문이다. 두 개념 모두에 대한 전임상 및 임상 증거는 다른 곳에서 광범위하게 검토되었다 [21, 67, 96-98]. CDS의 개념은 매우 복잡하지만, 매우 기본적인 전제는, 정상적인 생리학적 조건 하에 흑색질로부터 유래된 도파민성 뉴런이 긴장성으로 (운동과 독립적으로) 발화하여, 선조체에서 세포외 도파민의 꾸준한 기준선 농도를 생성한다는 것이다. 이는 선조체 도파민 수용체의 연속적 자극의 배경 수준을 지속하며, 행동적 활동에 반응하여 위상 도파민 방출이 발생한다. 정상 뇌에서, 도파민의 시냅스전 소포 저장은 전송 저장소로서 작용함으로써, 선조체가 기대하는 일정한 자극을 보장하기 위한 자연 완충제를 제공한다. 흑색선조체 변성으로, 이 완충 능력이 점진적으로 상실된다. 단기적으로, 이는 도파민에 의한 피질선조체 글루타메이트 방출의 비-생리학적 변조를 포함한 선조체 기능의 비정상적 패턴을 초래한다. 장기적으로, 생리학적 결과는 피질선조체 시냅스의 비정상적 가소성을 포함하며 이는 선조체 출력의 심각한 탈안정화, 나머지 기저핵의 하류 분자 및 신경생리학적 변화 (장기적 증강 [LTP] 및 억압 [LTD]의 변화 포함)로 이어지며, 또한 궁극적으로, 기저핵이 운동 정보를 프로세싱하는 방식을 변경한다 [99].
이들 조건 하에, 레보도파가 전달되어 내인성 도파민을 대체하는 방식이 중요한 것으로 믿어진다. 그의 짧은 반감기를 감안할 때, 경구 투여는 레보도파 (또한, 그에 따라, 외인성 도파민) 이용가능성의 피크 및 트로프와 관련된다. 이러한 전달 패턴은 정상 뇌에서 발생하는 생리학적 긴장성 자극을 반영하지 않으며 기저핵 프로세싱의 추가 동요를 초래하여, 궁극적으로 약효 소진 및 운동이상증의 운동 합병증으로 나타난다. 본 발명자들은 초기 질환에서 외인성 레보도파의 전달을 원활하게 하기 위해 COMT 억제제를 사용하는 것이 이미 탈안정화된 기저핵 처리의 악화를 피할 것이며, 이로써 운동 합병증의 출현을 방지하거나 지연시킬 것이라고 믿는다.
5.2 '안정적' 환자에서의 COMT 억제의 임상 연구
레보도파/카르비도파/엔타카폰 (스타레보) 조합의 초기 사용으로 운동이상증 발달의 지연을 보여주기 위한 STRIDE (운동이상증 평가에서의 스타레보 감소) 연구의 실패는 처음에 초기 COMT 억제에 대한 이점이 존재하지 않음을 시사하였다 [100]. 그러나, 발명자들은 STRIDE 연구가 많은 면에서 결함이 있다고 믿는다. 주요 결함은 3.5시간 간격으로 하루에 4회 투여된 MPTP 마모셋에서의 결과를 기반으로 하여 연구가 개시되었다는 것이다 [101]. 사람에서의 약동학 연구는 단지 이후에 수행되었고 [67, 102, 103], 투여 간격은 CDD를 생성하지 않는 것으로 나타났다 [18, 102, 103]. 또한, 이들 약동학 연구는, 반복된 엔타카폰 투여가 혈장에서의 레보도파 Cmax 값을 증가시켜 운동이상증 발달 위험을 증가시키는 것으로 나타났다. 비판은 또한, 치료 첫 해에 레보도파를 400 mg/일까지 증가시킨 레보도파 투여 일정을 사용하는 것에 대해 이루어질 수 있는데, 이는 이 기간의 정상적인 임상 관행과 대조된다. 본 발명자들은 당시 이들 약동학 파라미터에 대한 더 나은 이해가 STRIDE의 디자인을 매우 상이하게 만들었을 것이라고 믿는다.
대조적으로, PD를 갖는 환자를 1일 1회 오피카폰 50 mg으로 치료하면 3시간 및 4시간마다 주어지는 레보도파에 대한 전신 노출이 증가하였고, 이는 레보도파 농도의 피크-트로프 변동 감소 및 보다 높은 트로프 레보도파 농도 둘 다로 이어진다 [104]. 이에 기반하여, 본 발명자들은 오피카폰이 초기 질환에서 시작하는 경우 운동이상증을 피하기 위해 필요한 CDD의 수준을 제공할 수 있다고 믿는다. 오피카폰을 사용한 CDD의 개념은 약동학 연구에서 조사될 수 있지만, 운동이상증 감소로의 임상적 해석은 아마도 매우 큰, 적어도 2-4년의 길이를 필요로 하는 공식적 STRIDE-유사 연구에서 시험될 가능성이 낮고, 따라서 모집이 어렵고 수행 비용이 많이 든다.
또 다른 중요한 질문은, COMT 억제가 '안정적' 환자 (즉, 운동 합병증의 존재 없이 레보도파 치료에 대한 완전한 반응이 가능한 환자)에서 운동 증상을 추가로 완화하는 데 도움이 되는지의 여부이다. 초기 톨카폰 연구에서, 100 또는 200 mg 1일 3회의 톨카폰으로의 6개월 치료는 '안정적' 환자에서 일상 생활 (ADL, 각각 -1.4 & -1.6 포인트) 및 운동 (각각 -2.0 & -2.3 포인트)의 UPDRS 파트 II 활동에서의 현저한 감소를 생성하였다. 이들 개선은 12-개월 평가까지 유지되었으며 위약 그룹에서보다 톨카폰 그룹에서 더 적은 환자에서 시험 동안 운동 동요가 발달하였다 [105]. 마찬가지로, FIRST-STEP 연구에서도, 스타레보에 유리한 총 UPDRS 점수의 현저한 차이가 제4주에 처음 관찰되었고 39-주 관찰 기간 동안 유지되었으며, 제26주에 가장 큰 차이가 나타났다 [106]. 별도의 엔타카폰을 사용한 이전 연구에서도 유사한 결과가 암시되었는데, 이는 안정적 환자의 서브그룹에서 레보도파 요법에 COMT 억제제를 첨가하면 점수가 개선되면서 6개월에 걸쳐 레보도파 용량 수준을 유지함을 보여주었다 (위약 그룹에서의 증가된 레보도파 투여와 대조적임) [107, 108]. 이들 연구는 또한, UPDRS 점수에서 엔타카폰으로 얻은 이익이 약물을 중단할 때 일관되게 상실됨을 보여주었다 [107, 108]. 그러나, 이들 연구는 안정적 질환에서의 효과를 명확하게 보여주는 것으로 간주되지 않았으며, 이와 같이, 이들은 생성물 라벨링 및 PD에서 COMT 억제제가 사용되는 방식에 영향을 미치지 못하였다.
대조적으로, 본 발명자들은 오피카폰의 독특한 프로파일이 이를 '안정적' 환자에서 이익을 시험하기 위한 탁월한 후보로 만든다고 믿는다.
무작위화 이중-맹검 위약-대조 임상 연구 (Early ParkinSon wIth L-DOPA and OpicapoNe [EPSILON] 연구; EudraCT 번호 2020-005011-52)는 '안정적' PD 환자에서 오피카폰 50 mg의 효과를 평가하기 위해 디자인되었다. 이 연구에서는, 치료가능한 운동 장애의 징후를 갖지만 운동 합병증은 없는 최대 500 mg 레보도파의 3-4개 1일 경구 용량으로 치료된 특발성 PD를 갖는 환자 (연령 30-80세)가 6-개월 이중-맹검 평가-기간 동안 오피카폰 50 mg 1일-1회 또는 위약을 제공받도록 1:1 비율로 무작위화될 것이다. 환자의 현재 레보도파/DDCI 요법은 이중-맹검 기간에 걸쳐 안정적으로 유지되어야 한다. 1차 종점은 MDS-UPDRS 파트 III (운동) 점수에서 기준선으로부터 이중-맹검 기간 종료까지의 변화이며, 2차 결과는 비-운동 증상, 삶의 질 및 전반적 임상적 변화 인상을 평가할 것이다. 이중-맹검 기간 종료시, 환자는 오피카폰 50 mg 치료의 추가 1-년, 개방-라벨 기간에 진입할 수 있다 [109].
6. 오피카폰의 비-운동 효능
상대적으로 탐구되지 않은 효능 차원은 비-운동 증상에 대한 보조적 오피카폰의 영향이다. BIPARK II 연구에서, 비-운동 증상은 기준선, 이중-맹검 단계 종료 및 개방-라벨 단계 종료를 포함한 상이한 시점에서 비-운동 증상 스케일 (NMSS)에 의해 평가되었다. 이중-맹검 기간 종료시, NMSS 점수는 오피카폰 및 위약 그룹에 걸쳐 약간 개선되었으며, 이들 사이에 유의한 차이는 없었다. 1-년 개방-라벨 종점에서, NMSS 총점에서의 -4.2의 평균 개선이 여전히 유지되었다 [71]. 임의의 특정 도메인의 악화는 관찰되지 않았으며, 자율신경실조증, 환각 또는 인지 기능장애의 악화가 없었음을 강조하는 것이 중요하다.
총 NMSS 점수는 그 구성이 도파민성 작용제에 의해 동시에 개선되거나 악화될 수 있는 비-운동 항목을 함께 혼합하기 때문에 해석하기 어렵다. 그러나, 보다 흥미로운 것은, 50 mg 용량이 NMSS 수면/피로 점수를 위약의 경우 -0.5 포인트에 비해 -1.2 포인트만큼 감소시키는 (p>0.05) 수면/피로 도메인에서 나타난 중요한 신호였다. 수면/피로를 포함한 비-운동 점수에서의 이러한 이익은 또한 OPTIPARK 연구에서 나타났고, 여기서 NMSS 총점에 대해 -6.8 ± 19.7 포인트 및 수면/피로 점수에 대해 - 1.3 ± 6.3 포인트의 평균 ± SD 개선은 기준선 대비 통계적으로 유의한 것이었다 (둘 다 p <0.0001) [80]. 더 나아가, 오피카폰의 취침시간 투여 및 수면/피로 증상에 대한 추론 효능은, 오피카폰으로 수면의 어떤 측면이 개선될 수 있는지 이해하기 위한 더 많은 작업이 주의를 필요로 함을 시사한다. 예를 들어, 본 발명자들은 오피카폰과의 레보도파의 약동학 및 약역학 프로파일의 최적화가 수면 구조보다 야간 장애를 개선할 가능성이 더 높다고 믿는다. 오피카폰 수면 장애 (OASIS) 연구 (EudraCT 번호 2020-001176-15)는 개방-라벨, 단일-아암(arm), 파일럿 연구이며 투여-종료 운동 동요 및 ≥ 18의 파킨슨병 수면 스케일 (PDSS-2)을 갖는 PD 환자에 대한 오피카폰 50 mg의 효과를 평가하기 위해 디자인된다. 1차 종점은 PDSS-2 총점에서 기준선으로부터 연구 종료까지의 변화이고, 2차 측정은 파킨슨병 피로 스케일 (PFS-16)에서의 기준선으로부터의 변화 및 운동 장애 학회 후원 비-운동 평가 스케일 (MDS-NMS)의 도메인 K (수면 및 각성)에서의 기준선으로부터의 변화를 포함한다 [110].
마지막으로, PD의 가장 통상적이고 문제가 되는 비-운동 증상 중 하나인 통증은 운동 "오프"-상태와 상관되고 dopa-반응성인 것으로 종종 공지된 또 다른 비-운동 증상이다 [111-113]. 특히, 레보도파 (아포모르핀 아님)는 PD 환자의 통증 역치를 정상화하는 것으로 나타났기 때문에, 레보도파 요법을 최적화하는 것이 이 증상을 치료하는 데 유리할 수 있다. 명백히, 특정 비-운동 증상에 대한 개입의 효과를 검사하는 임의의 연구는, 환자 집단이 그 증상을 경험하는 환자로 풍부하다는 것을 보장해야 한다. 따라서, 투여-종료 운동 동요 및 관련 통증을 갖는 PD 환자에서 오피카폰 50 mg의 효과를 평가하기 위해 현재 진행 중인 또 다른 무작위화 이중-맹검 위약-대조 임상 연구 (the OpiCapone Effect on motor fluctuations and pAiN [OCEAN] 연구; EudraCT 번호 2020-001175-32)에서, 적격 환자는 PD를 갖고 ("온" 동안 Hoehn 및 Yahr 스테이지 I - III), 안정적인 레보도파 요법을 받으며 최적의 치료법에도 불구하고 적어도 1.5시간의 "오프" 매일 "오프" 시간을 경험해야 할 뿐만 아니라, 킹의 파킨슨병 통증 스케일 (KPPS)에서 ≥12의 점수에 의해 정의된 스크리닝 이전 적어도 4주 동안 PD 관련 통증을 경험해야 한다. 1차 효능 측정은 KPPS의 도메인 3 (동요-관련 통증)에서의 기준선으로부터의 변화이며, 2차 효능 측정은 다른 측정 중에서도 수면 및 각성 뿐만 아니라 불안 및 우울증도 평가할 것이다 [114].
7. 결론
말초 COMT 활성의 억제를 통한 레보도파의 효능 개선은 후기 스테이지 PD에서 약효 소진의 치료를 위한 허용되는 옵션이다. 이는 엔타카폰, 톨카폰, 또한 보다 최근에는 오피카폰의 임상 평가에서 종합적으로 입증되었다. 뇌로의 레보도파의 위태로운 여정에서 제한 인자로서 말초에서의 COMT의 중요성은 논쟁의 여지가 없지만, 여기서 본 발명자들은 보다 조기의 효과적인 COMT 억제가 장기 질환의 관리에서 임상적 이익을 가져올 것이라고 믿는 우수한 약리학적 근거를 제공한다.
PD 알고리즘에서 COMT 억제제의 현재의 늦은 배치의 이유 중 일부는, (다른 대안이 없으면서) 레보도파를 사용할 수 있는 질병 스테이지에 대한 장벽이 존재하지 않을 때 레보도파가 처음 치료법에 도입되었던 시기에 DDCI가 개발되었다는 점에서 역사적이다. 다른 이유는 PD에 대한 대증 치료에 대한 약물 개발 및 규제 승인 과정과 관련된다. 표준 관행은, 약효 소진을 갖는 후기 스테이지 환자의 풍부한 집단에서 약물을 처음 시험하는 것이었고, 여기서는 "온" 시간의 개선이 규제 당국이 승인한 표준화된 종점이 되고 이어서 생성물이 시장에 출시되고 수입이 창출되었다. 결과적으로, COMT 억제제의 늦은 도착은 이들이 이러한 보다 진행된 치료 그룹에 대하여 분류되게 하였다.
또 다른 이유는 레보도파의 대사에 대한 기본적인 이해의 근본적 부족 및 뇌에 대한 약물의 이용가능성에서의 제한 인자로서의 COMT의 중요성이다. 특히, DDCI와 함께 사용시 COMT 경로로의 레보도파 대사의 전환. 이는 아마도 레보도파가 60년 초과 동안 사용되어 왔으며 그의 효능이 의심받지 않았기 때문에, 의사가 레보도파의 작용 방식과 약물의 말초 대사가 임상 결과에 영향을 미치는 방식에 대해 걱정할 이유가 거의 없기 때문일 것이다.
PD의 모든 스테이지에서 COMT 억제제의 사용은 보다 이른 세대의 COMT 억제제의 제약으로 인해 지금까지 실현가능한 것으로 생각되지 않았다. 상기 FIRST-STEP 및 STRIDE-PD 연구에 대한 설명은, 엔타카폰의 효과의 짧은 지속기간이 초기 사용에서 결정적인 한계였던 이유를 보여준다. 대조적으로, 본 발명자들은 오피카폰의 1일 1회 투여, 그의 효과의 긴 지속기간 및 전형적인 후기 스테이지 지시에서의 그의 입증된 임상 효능을 기반으로 하여 COMT 억제제 사용의 확장 가능성이 충분히 탐구될 가능성이 이제 존재한다고 믿는다. 본 발명자들은 오피카폰을 둘러싼 기초 과학 및 레보도파의 대사 관련성에 대한 분석을 기반으로 하여 초기 사용을 제안한다. 하기에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 이 가설은 운동 기능의 개선, 운동 합병증의 지연 및 PD의 일부 비-운동 증상의 치료에 대한 오피카폰의 잠재력을 포함하는 결과 측정으로 초기 환자 집단에서의 적절한 임상 평가에 의해 뒷받침될 것이다.
이제, 본 발명을 첨부 도면을 참조로 하여 상세히 설명할 것이며, 도면에서
도 1은 타임라인 및 대략적인 방문 날짜를 포함한 임상 연구의 디자인을 나타낸. EOS = 연구 종료 방문; DDCI = DOPA 데카르복실라제 억제제; L-DOPA = 레보도파; PSV = 연구-후 방문; QD = 1일 1회.
도 1은 타임라인 및 대략적인 방문 날짜를 포함한 임상 연구의 디자인을 나타낸. EOS = 연구 종료 방문; DDCI = DOPA 데카르복실라제 억제제; L-DOPA = 레보도파; PSV = 연구-후 방문; QD = 1일 1회.
발명의 상세한 설명
A. 정의
특정 경우에 달리 제한되지 않는 한, 하기 정의가 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
용어 "특발성 파킨슨병"은 대부분 (80-85%)의 파킨슨병 (영국 파킨슨병 학회 뇌 은행 임상 진단 기준 또는 운동 장애 학회 기준에 따라 진단됨)을 포함하고 비정형 파킨슨병, 이차성 [후천성 또는 증상성] 파킨슨병 및 파킨슨-플러스 증후군, 예를 들어 약물-유도 파킨슨병, 혈관성 파킨슨병, 정상압 수두증, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비 및 다계통 위축을 제외한다. 이는 전형적으로 눈에 띄는 운동완만증 및 변수 관련 추체외로 징후 및 증상을 포함한다. 이는 전형적으로 부검에서 나타나는 흑색질의 뉴런 손실 및 반응성 신경교증과 함께 흑색선조체 도파민성 시스템의 변성을 동반한다. 특발성 파킨슨병에서, α-시누클레인은 전형적으로 뉴런 세포체 (루이 소체) 및 뉴런 프로세스 (루이 신경돌기)에 축적된다.
용어 "초기 특발성 파킨슨병" 또는 "초기 파킨슨병"은, 명백한 증상이 특발성 파킨슨병의 진단 (영국 파킨슨병 학회 뇌은행 임상 진단 기준 또는 운동 장애 학회 기준에 따름)을 가능하게 하지만 운동 동요 및/또는 운동이상증 등의 운동 합병증의 존재 없이 치료에 대한 완전한 반응이 가능할 때의 질환의 초기 스테이지를 지칭한다. 특히, 이 환자 그룹의 파킨슨병은 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능하다 (즉, 그의 증상이 제어될 수 있음). 하기에서 논의되는 바와 같이, 이 환자 집단은 MDS-UPDRS 파트 IV A+B+C의 낮은 총점 (예: 0) 및/또는 9-항목 약효 소진 설문지 (WOQ-9)에서 낮은 수의 양성 증상 (예를 들어, 2 미만, 바람직하게는 0)을 나타낸다.
용어 "파킨슨병의 증상"은 운동 증상 (예: 떨림, 경직, 운동완만증 및 자세 불안정) 및 비-운동 증상 (예: 인지 변화, 위장관 증상, 시력, 미각 및/또는 후각 상실, 통증, 피로, 현기증, 성적 문제, 수면 장애 및 체중 감소) 둘 다를 포함한다. 이러한 증상은 하기에 기재된 증상 판독 중 하나 이상을 사용하여 평가될 수 있다.
용어 "운동 합병증"은 레보도파 치료법과 관련된 파킨슨병 증상에 관한 것이다. 이들은 레보도파/DDCI 치료법 단독이 환자의 증상의 완전한 제어를 더 이상 제공하지 않을 때 발생한다. 이들은 운동 동요 및/또는 운동이상증을 포함한다. 운동 합병증은 지속되지만, 반드시 규칙적이거나 예측가능한 것은 아니고, 그에 따라 이들은 환자의 삶의 질 (QoL)에 정량적으로 부정적인 영향을 미친다. "임상적으로 진단된 운동 합병증"은 일반적으로 6 초과, 바람직하게는 3 초과, 보다 바람직하게는 0 초과의 MDS-UPDRS 파트 IV A+B+C의 총점 및/또는 9-항목 약효 소진 설문지 (WOQ-9)에서 하나 이상의 양성 증상을 초래한다. 0 (영) 초과의 MDS-UPDRS 파트 IV A+B+C의 총점은 임상적으로 진단된 운동 합병증의 가장 바람직한 정의이다. 운동 합병증은 파킨슨병의 운동 증상과 동일할 수 있음을 인지해야 한다. 그러나, 초기에는 레보도파/DDCI 치료법에 의해 치료가능하지만, 레보도파/DDCI 치료법의 유지에도 불구하고 질환의 후기 스테이지에서 재출현하는 운동 증상은 이에 따라 운동 합병증으로 간주된다.
용어 "운동 동요"는 투여-종료 동요 (또한 약효 소진 현상으로서 공지됨), 역설적인 동요 및 예측불가능한 "온"/"오프" 기간을 포함한다.
용어 "오프 기간" 또는 "오프 에피소드"는 레보도파로 치료된 환자가 더 이상 그의 증상적 이익을 경험하지 않는 시간으로서 정의되며, "오프" 상태에 있다고 언급된다. 다른 한편으로, 레보도파로 치료된 환자가 그의 증상적 이익을 경험하는 경우, 환자는 "온" 상태에 있다고 언급된다.
"약효 소진" 현상으로도 공지된 용어 "투여-종료 운동 동요"는 레보도파/DDCI 치료법의 다음 용량 투여 전에 예측가능한 증상의 재출현 또는 악화에 관한 것이다. 전형적으로, 이러한 증상의 재출현 또는 악화는, 약물이 약효 소진되고 증상이 재출현하거나 악화됨에 따라, 레보도파의 용량 후 3-4시간에 시작한다. 이어서 증상은 전형적으로 다음 용량이 복용된 후에 15-45분에 개선된다.
용어 "운동이상증" 또는 "레보도파-유도된 운동이상증"은 피크 용량 운동이상증, 이상성 운동이상증 및 오프 운동이상증을 포함한다. 통상적 증상은 무도병 및 근육긴장이상을 포함한다. 보다 덜 통상적인 증상은 정좌불능증 (과도한 운동 안절부절), 높은 스텝 오버슈팅 보행, 다리의 빠른 교대 운동 (RAM), 안검경련, 및 비정상적인 움직임의 혼합 패턴을 포함한다 (Fahn S., Ann. Neurol., 2000, 47, S2-S9).
"보조 치료법", "부가 치료법", 또는 "아주반트 케어"로서 또한 공지된 용어 "보조적 치료법"은, 그의 유효성을 최대화하기 위해 1차 또는 초기 치료법에 추가로 주어지는 치료법이다. 본 출원에서, 레보도파는 1차 치료법이고, DCCI 및 COMT 억제제 (즉, 오피카폰)는 보조적 치료법이다.
용어 "치료-관련 이상 반응"은 연구 약물에 노출되기 전에 존재하지 않는 임의의 사건 또는 연구 약물의 최초 섭취 후 연구 약물의 최종 섭취 후 2주까지 강도 또는 빈도가 악화되는 이미 존재하는 임의의 사건으로서 정의된다.
개시된 구현예에 대한 다른 변형이 개시내용 및 첨부된 청구범위의 연구로부터 청구된 발명을 실시함에 있어 당업자에 의해 이해되고 수행될 수 있다. 청구범위에서, 단어 "포함하는"은 다른 요소 또는 단계를 배제하지 않으며, 부정관사 "a" 또는 "an"은 복수형을 배제하지 않는다. 특정 수단이 서로 상이한 종속항에 인용되어 있다는 단순한 사실이 이들 수단의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지는 않는다.
B. L-DOPA/DDCI 및 오피카폰으로의 초기 파킨슨병의 치료
본 발명은, 초기 파킨슨병을 갖는 환자가 임상적으로 진단된 운동 합병증 (임의의 유형의 운동 동요 및/또는 운동이상증)을 갖지 않으면서 레보도파 및 DOPA 데카르복실라제 억제제 (DDCI)의 제제로 치료가능한 것을 특징으로 하는; 초기 파킨슨병의 치료에서 레보도파 및 DDCI의 제제에 대한 보조적 치료법으로서 사용하기 위한 오피카폰을 제공한다.
본 발명은 또한, 초기 파킨슨병을 갖는 환자가 임상적으로 진단된 운동 합병증 (임의의 유형의 운동 동요 및/또는 운동이상증)을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 것을 특징으로 하는; 초기 파킨슨병의 치료에서 레보도파 및 DDCI의 제제에 대한 보조적 치료법으로서 사용하기 위한 의약 제조에서의 오피카폰의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 초기 파킨슨병을 갖는 환자가 임상적으로 진단된 운동 합병증 (임의의 유형의 운동 동요 및/또는 운동이상증)을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 것을 특징으로 하는, 초기 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 레보도파 및 DDCI의 제제에 대한 보조적 치료법으로서 오피카폰을 투여하는 것을 포함하는, 초기 파킨슨병의 치료 방법을 제공한다.
증상 및 그의 치료
본 발명의 중요한 측면은, 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 초기 스테이지 파킨슨병의 특징적 증상의 치료를 개선한다는 점이다. 그러나, 초기 파킨슨병의 증상으로서, 또한 후기 스테이지에서의 운동 합병증으로서 특정 문제가 그 자체로 존재할 수 있음을 기억하는 것이 중요하다. 예를 들어, 아마도 파킨슨병에서 가장 정형화된 문제는 떨림일 것이다.
떨림은 초기 파킨슨병의 통상적인 증상이며 레보도파/DDCI 치료에 의해 초기에 완전히 치료가능할 수 있다. 이 경우, 떨림은 본 발명의 보조적 오피카폰 치료법에 의해 치료가 개선될 수 있는 증상이 아니다 (이는 레보도파/DDCI 치료에 의해 이미 완전히 치료되기 때문). 대안적으로, 떨림은 레보도파/DDCI 치료에 의해 초기에 단지 부분적으로 치료가능할 수 있다. 이 경우, 떨림은 본 발명의 보조적 오피카폰 치료법에 의해 치료가 개선될 수 있는 증상이다. 중요하게, 이러한 유형의 떨림의 존재는, 환자가 (본원에서 정의된 바와 같은) 운동 합병증을 앓고 있음을 의미하지 않는다. 요약하면, 본 발명의 보조적 오피카폰 치료법에 의해 치료가능한 증상은 초기 파킨슨병 동안 존재하지만 그에 대해 레보도파/DDCI 치료가 완전히 효과적이지는 않은 것이다.
떨림은 또한 운동 합병증일 수 있고, 질병의 후기 스테이지에서, 예를 들어 투여-종료 운동 동요로서 출현하거나 발달할 수 있다. 이 경우, 떨림의 존재는 (본원에서 정의된 바와 같은) 운동 합병증의 임상 진단을 제공할 수 있다.
레보도파/DDCI 치료가 효과적인 기간 전반에 걸쳐 어느 정도 존재하는 초기 파킨슨병의 증상을, 연장된 레보도파/DDCI 치료 후에 출현하거나 발달하는 운동 합병증과 구별하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고 하기에 보다 상세히 기재된다.
초기 파킨슨병의 치료에서 레보도파 및 DDCI의 제제에 대한 보조적 치료법으로서의 오피카폰의 사용은 환자에서 하나 이상의 증상 개선을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 오피카폰 치료는, 오피카폰 없이 레보도파 및 DDCI의 제제로 동일한 기간 동안 치료된 환자에 의해 나타나는 것과 비교하여 환자에서 하나 이상의 증상 개선을 제공한다. 이는 환자가 쇠퇴하는 속도가 감소, 중지 또는 역전됨을 의미한다. 보다 바람직한 구현예에서, 오피카폰의 사용은, 오피카폰 치료를 개시하기 전의 동일한 환자와 비교하여 환자에서 하나 이상의 증상 개선을 제공한다. 이는 환자가 쇠퇴하는 속도가 역전됨을 의미한다. 더욱 더 바람직한 구현예에서, 오피카폰은, 예를 들어, 치료가 개시된 후 24주, 바람직하게는 12주, 보다 바람직하게는 4주, 또한 가장 바람직하게는 2주에 오피카폰 치료를 개시하기 전의 동일한 환자와 비교하여 환자에서 하나 이상의 증상의 빠른 개선을 제공한다.
하기에 기재된 예시된 시험은 이중-맹검 단계의 종료시 1차 종점으로서 위약과 비교하여 운동 장애 학회-통합 파킨슨병 평가 스케일 (MDS-UPDRS) 파트 III 총점에서 이중-맹검 기준선으로부터 이중-맹검 기간 종료까지의 변화를 평가한다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 오피카폰의 사용은, 오피카폰 없이 동일한 기간 동안 치료된 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, MDS-UPDRS 파트 III (운동 검사)로부터의 하나 이상의 측정에 대한 환자의 점수 개선을 제공한다. 또한, 매우 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 오피카폰의 사용은, 오피카폰 없이 동일한 기간 동안 치료된 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 본 발명에 따라 치료된 환자의 MDS-UPDRS 파트 III (운동 검사) 총점 개선을 제공한다. 특히 매우 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 오피카폰의 사용은, 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, 본 발명에 따라 치료된 환자의 MDS-UPDRS 파트 III (운동 검사) 총점 개선을 제공한다. 개선은 오피카폰 치료 개시 전의 환자의 점수 (기준선)를 오피카폰의 효과가 안정화되었을 때, 예를 들어, 치료가 개시된 후 24주, 바람직하게는 12주, 보다 바람직하게는 4주, 또한 가장 바람직하게는 2주에서의 그의 점수와 비교함으로써 평가된다.
MDS-UPDRS 파트 III (운동 검사) 총점은 많은 증상을 평가하고, 따라서 이전 단락의 바람직한 구현예 내에서, 본 발명에 따른 오피카폰의 사용은, 위약을 제공받은 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또한 바람직하게는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, 본 발명에 따라 치료된 환자에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 측정에 대한 점수 개선을 제공한다: 언어능력; 표정; 경직; 손가락 두드리기; 손 움직임; 손의 내전-외전 움직임; 발가락 두드리기; 다리 민첩성; 의자에서 일어서기; 보행; 보행 고정(freezing); 자세 안정성; 자세; 운동완만증; 손의 자세 떨림; 손의 운동성 떨림; 휴식 떨림 진폭; 및 휴식 떨림의 불변성.
초기 파킨슨병의 대증 치료에서의 개선을 평가하는 다른 방법은 당업자에게 공지되어 있고 하기 섹션 D에 기재되어 있다.
하기에 기재된 예시된 시험은 이중-맹검 및 개방-라벨 단계 둘 다의 전반에 걸쳐 2차 종점으로서 하기에서의 변화를 평가한다: (i) MDS-UPDRS 점수: 파트 I, II, III 및 IV, 및 파트 II + III 총점; (ii) 최대 '온' 반응 동안 수정된 Hoehn & Yahr 스테이징 총점; (iii) Schwab 및 England 스케일 점수, (iv) 파킨슨병 수면 스케일 2 (PDSS-2) 총점; (v) 운동 장애 학회-비-운동 증상 스케일 (MDS-NMSS) 총점 및 서브도메인 점수; (vi) 파킨슨병 설문지 (PDQ-39) 총점 및 서브도메인 점수; 및 (vii) 약효 소진 설문지 (WOQ-9) 총점 및 서브-섹션 (운동 및 비-운동) 점수. 이는 또한 임상적 전반적 개선 인상 (CGI-I) 및/또는 환자의 전반적 개선 인상 (PGI-I)을 평가한다.
따라서, 많은 바람직한 구현예에서, 본 발명의 오피카폰 치료는, 하기 중 하나 이상에서, 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여 환자에서의 개선을 제공한다:
(i) MDS-UPDRS 파트 I 총점, 특히 하기로부터 선택된 군 중 하나 이상:
인지 손상; 환각 및 정신병; 우울한 기분; 불안한 기분; 냉담; 도파민 조절장애 증후군의 특징; 수면 문제; 주간 졸음; 통증 및 다른 감각; 비뇨기 문제; 변비 문제; 서 있을 때의 현기증; 또는 피로;
(ii) MDS-UPDRS 파트 II 총점, 특히 하기로부터 선택된 군 중 하나 이상:
언어능력; 타액분비 및 침 흘리기; 씹기 및 삼키기; 먹는 일; 옷 입기; 위생; 필기; 취미 및 다른 활동 수행; 침대에서 전환; 떨림; 침대, 자동차, 또는 깊은 의자에서 일어나기; 걷기 및 균형잡기; 또는 고정;
(iii) MDS-UPDRS 파트 II + III 총점;
(iv) 최대 '온' 반응 동안 수정된 Hoehn & Yahr 스테이징 총점;
(v) Schwab 및 England 스케일 점수;
(vi) PDSS-2 총점;
(vii) MDS-NMSS 총점 및 서브도메인 점수;
(viii) PDQ-39 총점 및 서브도메인 점수;
(ix) CGI-I 점수; 및
(x) PGI-I 점수.
하나의 대안적 구현예에서, 본 발명에 따른 오피카폰의 사용은, 오피카폰 없이 동일한 기간 동안 치료된 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, MDS-UPDRS 파트 I (일상 생활 경험의 비-운동 측면)로부터의 하나 이상의 측정에 대한 환자의 점수 개선을 제공한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 오피카폰의 사용은, 위약을 제공받은 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또한 바람직하게는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, 환자의 MDS-UPDRS 파트 I 총점 개선을 제공한다. 이들 구현예의 바람직한 예에서, 오피카폰의 사용은, 위약을 제공받은 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또한 바람직하게는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, 본 발명에 따라 치료된 환자에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 측정에서의 개선을 제공한다: 인지 손상; 환각; 정신병; 우울한 기분; 불안한 기분; 냉담; 도파민 조절장애 증후군의 특징; 수면 문제; 주간 졸음; 통증; 비뇨기 문제; 변비 문제; 서 있을 때의 현기증; 및 피로.
대안적 제2 구현예예서, 본 발명에 따른 오피카폰의 사용은, 오피카폰 없이 동일한 기간 동안 치료된 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, MDS-UPDRS 파트 II (일상 생활 경험의 운동 측면)로부터의 하나 이상의 측정에 대한 환자의 점수 개선을 제공한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 오피카폰의 사용은, 위약을 제공받은 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또한 바람직하게는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, 환자의 MDS-UPDRS 파트 II 총점 개선을 제공한다. 이들 구현예의 바람직한 예에서, 오피카폰은, 위약을 제공받은 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또한 바람직하게는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, 본 발명에 따라 치료된 환자에서 언어능력; 타액분비; 침 흘리기; 씹기; 삼키기; 먹는 일; 옷 입기; 위생; 필기; 취미 수행; 침대에서 전환; 떨림; 침대, 자동차, 또는 깊은 의자에서 일어나기; 걷기; 균형잡기; 및 고정으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 측정에서의 개선을 제공한다.
바람직한 제3 구현예에서, 본 발명에 따른 오피카폰의 사용은, 위약을 제공받은 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또한 바람직하게는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, 본 발명에 따라 치료된 환자에서 수정된 Hoehn & Yahr 스테이징 총점 개선을 제공한다.
바람직한 제4 구현예에서, 본 발명에 따른 오피카폰의 사용은, 위약을 제공받은 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또한 바람직하게는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, 본 발명에 따라 치료된 환자에서 Schwab 및 England 스케일 점수 개선을 제공한다.
바람직한 제5 구현예에서, 본 발명에 따른 오피카폰의 사용은, 위약을 제공받은 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또한 바람직하게는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, 본 발명에 따라 치료된 환자에서 PDSS-2 총점 개선을 제공한다.
바람직한 제6 구현예에서, 본 발명에 따른 오피카폰의 사용은, 위약을 제공받은 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또한 바람직하게는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, 본 발명에 따라 치료된 환자에서 MDS-NMSS 총점 및 서브도메인 점수 개선을 제공한다. 이 구현예의 바람직한 예에서, 오피카폰은, 위약을 제공받은 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또한 바람직하게는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, 본 발명에 따라 치료된 환자에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 서브-도메인의 개선을 제공한다: 심혈관; 수면; 피로; 기분; 인지; 지각 문제; 주의력; 기억력; 위장; 비뇨기; 및 성 기능.
바람직한 제7 구현예에서, 본 발명에 따른 오피카폰의 사용은, 위약을 제공받은 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또한 바람직하게는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, 본 발명에 따라 치료된 환자에서 PDQ-39 총점 및 서브도메인 점수 개선을 제공한다. 이 구현예의 바람직한 예에서, 오피카폰은, 위약을 제공받은 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또한 바람직하게는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, 본 발명에 따라 치료된 환자에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 서브-도메인의 개선을 제공한다: 이동성; 일상 생활의 활동 (ADL); 감정; 오명감(stigma); 사회적 지원; 인지; 의사소통; 및 신체적 불편.
바람직한 제8 측면에서, 본 발명에 따른 오피카폰의 사용은, 위약을 제공받은 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또한 바람직하게는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, 본 발명에 따라 치료된 환자에서 CGI-I 점수 개선을 제공한다.
바람직한 제9 측면에서, 본 발명에 따른 오피카폰의 사용은, 위약을 제공받은 환자에 의해 달성된 점수와 비교하여, 또한 바람직하게는 오피카폰 치료 개시 전의 동일한 환자의 점수와 비교하여, 본 발명에 따라 치료된 환자에서 PGI-I 점수 개선을 제공한다.
개선은 일반적으로 오피카폰 치료 개시 전의 환자의 점수 (기준선)를 이중-맹검 및/또는 개방-라벨 기간의 종료시 그의 점수와 비교함으로써 평가되지만, 시험은 시험 전반에 걸쳐 다수의 포인트 (방문)에서 증상을 평가하고, 따라서 오피카폰의 효과가 안정화되면 임의의 시간에 개선이 평가될 수 있다. 예를 들어, 개선은, 치료가 개시된 후 24주, 바람직하게는 12주, 보다 바람직하게는 4주, 또한 가장 바람직하게는 2주에 평가될 수 있다.
초기와 최종 평가 사이의 시간의 보다 짧은 기간은 대증 치료를 관찰되는 임의의 가능한 질환-수정 효과와 구별한다.
운동 합병증 및 그의 출현 억제
본 발명에 따른 치료를 위해 선택된 환자 집단은 운동 합병증을 앓고 있지 않지만, 예시된 시험은 이중-맹검 및 개방-라벨 기간 전반에 걸쳐 운동 합병증의 출현을 평가한다. 따라서, 매우 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 치료는 오피카폰으로의 치료 동안, 또한 레보도파/DDCI 치료법의 유지에도 불구하고 하나 이상의 운동 합병증의 출현을 억제한다.
본 발명에 따른 치료 동안 하나 이상의 운동 합병증의 출현은 하기 섹션 D에 기재된 운동 합병증 평가를 위한 방법을 사용하여 평가된다.
특히, 이러한 매우 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 치료 동안 운동 합병증의 출현 억제는 하기 중 하나 이상을 제공한다: 레보도파의 다음 용량 후에 개선되는 WOQ-9에서의 2개 이하, 바람직하게는 1 또는 0개, 보다 바람직하게는 0개의 양성 증상 유지; 및/또는 1.5시간 미만, 바람직하게는 1.0시간 미만, 보다 바람직하게는 0.5시간 미만, 가장 바람직하게는 0시간의 평균 1일 "오프"-시간 유지.
하기에 기재되는 시험은 개방-라벨 단계의 종료시 1차 종점으로서 MDS-UPDRS 파트 IV (운동 합병증) 총점에서 개방-라벨 기준선으로부터 개방-라벨 기간의 종료까지의 변화를 평가한다. 따라서, 매우 바람직한 구현예에서, 본 발명의 오피카폰 치료는 환자의 MDS-UPDRS 파트 IV 총점 증가를 동일한 기간에 걸쳐 오피카폰 치료의 부재 하에 관찰된 증가와 비교하여 감소시킨다. 이러한 매우 바람직한 구현예 내에서, 오피카폰 치료는 환자의 MDS-UPDRS 파트 IV 총점을 동일한 기간에 걸쳐 오피카폰 치료의 부재 하에 관찰된 총점의 80% 이하, 바람직하게는 60% 이하, 보다 바람직하게는 40% 이하, 더욱 더 바람직하게는 20% 이하, 가장 바람직하게는 10% 이하까지 감소시킨다.
레보도파/DDCI 치료법의 안정성
지속된 레보도파/DDCI 치료법 동안, 환자는, 예를 들어, 1일 당 3개의 100 mg 레보도파 용량 (300 mg 1일 용량)으로부터 1일 당 4개의 100 mg 레보도파 용량 (400 mg 1일 용량)까지, 레보도파 용량 증가를 필요로 할 수 있다. 따라서, 매우 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 치료는 환자가 레보도파/DDCI 치료법의 안정적 1일 용량을 적어도 3개월, 바람직하게는 적어도 24주, 보다 바람직하게는 적어도 1년의 기간 동안 유지할 수 있게 한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 치료는 환자가 레보도파/DDCI 치료법의 안정적 용량 빈도 (예: 하루 종일 레보도파/DDCI 치료법의 보다 빈번한 보다 작은 용량)를 적어도 3개월, 바람직하게는 적어도 24주, 보다 바람직하게는 적어도 1년의 기간 동안 유지할 수 있게 한다.
보다 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 치료는 환자가 투여 간격을 연장시킴으로써 및/또는 용량 당 L-DOPA/DDCI의 양을 감소시킴으로써 L-DOPA/DDCI의 1일 용량을 감소시킬 수 있게 한다. 예를 들어, 환자는 1일 당 1회, 바람직하게는 1일 당 2회, 또는 보다 바람직하게는 1일 당 3회만큼 레보도파/DDCI의 1일 투여량의 수를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 투여량은 1일 당 4개의 100 mg 레보도파 용량 (400 mg 1일 용량)으로부터 1일 당 3개의 100 mg 레보도파 용량 (300 mg 1일 용량)까지, 바람직하게는 1일 당 5개의 100 mg 레보도파 용량 (500 mg 1일 용량)으로부터 1일 당 3개의 100 mg 레보도파 용량 (300 mg 1일 용량)까지 감소될 수 있다.
환자 집단
레보도파/DDCI 및 오피카폰으로의 초기 파킨슨병의 치료는 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 성인 인간, 더욱 더 바람직하게는 적어도 30세, 바람직하게는 적어도 50세, 보다 바람직하게는 적어도 65세인 성인 인간에게 지향된다.
파킨슨병을 갖는 환자는 바람직하게는 특발성 파킨슨병을 앓고 있다.
레보도파/DDCI에 추가로 오피카폰의 사용은, 레보도파/DDCI 치료법이 환자에서 개시될 때 이미 부분적으로 치료된 상기에 언급된 특발성 파킨슨병의 하나 이상의 증상의 치료를 추가로 개선한다.
환자는 초기 스테이지 특발성 파킨슨병을 앓고 있고, 따라서 운동 합병증을 앓고 있지 않다. 운동 합병증이 존재 또는 부재의 평가 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 섹션 D는, 운동 합병증을 평가할 수 있는 것들을 포함한 파킨슨병에서의 증상 평가 방법을 기재한다.
파킨슨병을 갖는 환자의 임상 상태를 평가하기 위해 가장 폭넓게 사용되는 임상 스케일은 통합 파킨슨병 평가 스케일 (UPDRS)이다 (Fahn S, Elton RL, UPDRS Program Members. Unified Parkinson's disease rating scale. In Recent Developments in Parkinson's Disease, Vol. 2, eds Fahn S, Marsden CD, Goldstein M. Florham Park, NJ, USA: Macmillan Healthcare Information, 1987:153-63, 293-304). 환자가 초기 스테이지 특발성 파킨슨병을 앓고 있는지를 정의하는 1차 측정은 6 미만, 바람직하게는 3 미만, 특히 '0' (영)인 MDS-UPDRS 파트 IV A+B+C의 총점을 기반으로 한다. MDS-UPDRS 파트 IV는 특히 치료법의 운동 합병증을 평가한다.
따라서, 본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 파킨슨병을 갖는 환자는 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료시 0의 MDS-UPDRS 파트 IV A+B+C의 총점을 나타낸다.
대안적 바람직한 구현예에서, 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 파킨슨병을 갖는 환자는 레보도파의 다음 용량 후에 개선되는 WOQ-9에서의 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하, 보다 바람직하게는 0개의 양성 증상을 나타낸다.
상기 구현예의 보다 바람직한 버전에서, 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 파킨슨병을 갖는 환자에서 부재하는 운동 합병증은 떨림, 기분 변화, 움직임의 둔화, 감소된 기민성, 강직성, 불안/공황 발작, 흐린 정신/둔화, 근육 경련, 및 통증/아픔으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들은 WOQ-9에 나열된 운동 합병증이다. 가장 바람직하게는, 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 파킨슨병을 갖는 환자에서 부재하는 운동 합병증는 떨림, 불안/공황 발작 및 움직임의 둔화로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 특정 증상은 투여-종료 운동 동요와 같은 운동 합병증을 갖는 환자의 포착에 가장 적합하다 (Stacy M. and Hauser R., J. Neural. Transm. 2007, 114, 211-217).
또 다른 대안적 바람직한 구현예에서, 운동 합병증은 숙련된 임상의에 의해 진단된 운동 동요 및/또는 운동이상증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 초기 스테이지 특발성 파킨슨병을 앓고 있는 환자는 파킨슨병의 초기 스테이지를 넘어선 환자보다 더 짧은 기간 동안 파킨슨 병에 대해 치료받았을 것이다. 바람직한 구현예에서, 환자는 지난 5년 내에, 바람직하게는 지난 1 내지 3년 내에, 보다 바람직하게는 지난 1년 내에, 또는 더욱 더 바람직하게는 지난 6개월 내에 레보도파로의 치료를 시작하였고, 가장 바람직하게는 환자는 이전에 레보도파로 치료되지 않았다.
일반적으로, 초기 스테이지 특발성 파킨슨병을 앓고 있는 환자는 파킨슨병의 초기 스테이지를 넘어선 환자보다 더 낮은 수정된 Hoehn 및 Yahr 스테이지를 가졌을 것이다. 바람직한 구현예에서, 환자는 오피카폰으로의 치료 전에 "온" 상태에서 1 내지 3, 바람직하게는 1.0 내지 2.5, 보다 바람직하게는 1.0 내지 2.0의 수정된 Hoehn 및 Yahr 스테이지를 갖는다.
일반적으로, 초기 스테이지 특발성 파킨슨병을 앓고 있는 환자는 파킨슨병의 초기 스테이지를 넘어선 환자보다 1일 당 더 적은 레보도파를 제공받을 것이다. 바람직한 구현예에서, 환자는 1일 당 600 mg 이하, 바람직하게는 1일 당 500 mg 이하, 보다 바람직하게는 1일 당 400 mg 이하, 또한 더욱 더 바람직하게는 1일 당 300 mg 이하, 또한 가장 바람직하게는 1일 당 300 mg 미만의 레보도파를 제공받는다.
일반적으로, 초기 스테이지 특발성 파킨슨병을 앓고 있는 환자는 파킨슨병의 초기 스테이지를 넘어선 환자보다 1일 당 더 적은 수의 레보도파 용량을 제공받을 것이다. 바람직한 구현예에서, 환자는 레보도파를 1일 당 6회 이하, 바람직하게는 5회 이하, 보다 바람직하게는 4회 이하, 더욱 더 바람직하게는 3회 이하로 제공받는다.
특히 바람직한 구현예에서, 초기 스테이지 특발성 파킨슨병을 앓고 있는 환자는 적어도 1년 동안, 또한 1일 당 3 내지 4회, 300 내지 500 mg 범위의 1일 용량으로의 안정적 요법으로, 오피카폰 개시 전에 적어도 4주 동안 레보도파/DDCI (예: 제어-방출, 즉시-방출 또는 조합된 제어 즉시-방출)로의 치료를 제공하였을 것이다.
일반적으로, 초기 스테이지 특발성 파킨슨병을 앓고 있는 환자는 COMT 억제제로 이전에 치료되지 않았을 것이다. 바람직한 구현예에서, 환자는 COMT 억제제로 현재 치료되지 않고, 바람직하게는 환자는 COMT 억제제로 치료된 적이 없다.
일반적으로, 초기 스테이지 특발성 파킨슨병을 앓고 있으며 레보도파로 치료된 환자는, 제어-방출 레보도파가 즉시-방출 레보도파와 관련하여 부가된 이익을 제공하지 않기 때문에, 즉시-방출 레보도파를 제공받을 것이다. 바람직한 구현예에서, 환자는 제어-방출 레보도파로 현재 치료되지 않고, 보다 바람직하게는 환자는 제어-방출 레보도파로 치료된 적이 없다.
매우 초기 스테이지 특발성 파킨슨병을 앓고 있는 환자는 제약학적 개입을 사용하여 파킨슨병에 대해 치료된 적이 없을 수 있다. 바람직한 구현예에서, 환자는 파킨슨병에 대해 치료된 적이 없다.
오피카폰 투여량 및 요법
오피카폰은 다른 공지된 COMT 억제제에 비해 장기간 작용하는 COMT 억제제이다. 바람직한 구현예에서, 오피카폰은 1일 1회 또는 매주 1회, 바람직하게는 1일 1회 투여된다.
오피카폰은 낮은 독성으로 효과적이며 비교적 낮은 용량으로 우수한 약역학 특성을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, 오피카폰의 단위 용량은 5 내지 100 mg, 바람직하게는 25 내지 75 mg, 보다 바람직하게는 25 내지 50 mg, 가장 바람직하게는 50 mg이다.
오피카폰은 음식과 상호작용할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 오피카폰은 식전 또는 식후 1시간 초과에 투여된다.
오피카폰은 레보도파와 상호작용할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 오피카폰은 레보도파의 투여 전 또는 후 1시간 초과에 투여된다.
보다 바람직한 구현예에서, 오피카폰은 취침시간에 또는 그 부근에, 예를 들어, 수면 전 1시간 미만에 또는 심지어 수면 전 30분 미만에 투여된다.
오피카폰은 우수한 내약성 및 치료 관련 이상 반응을 포함한 이상 반응 (AE)의 낮은 발생률을 갖는다. 바람직한 구현예에서, 치료는 적어도 24주, 바람직하게는 적어도 1년 동안 지속된다.
이전 구현예와 관련하여 바람직한 구현예에서, 오피카폰의 투여는 상기에 기재된 하나 이상의 운동 합병증을 유도하지 않으면서 상기에 기재된 증상 판독 중 하나 이상의 개선을 제공한다.
이전 구현예와 관련하여 또 다른 바람직한 구현예에서, 오피카폰의 투여는 상기에 기재된 치료-관련 이상 반응을 유도하지 않으면서 상기에 기재된 증상 판독 중 하나 이상의 개선을 제공한다.
상기에 기재된 구현예 및 바람직한 구현예는 의약 제조에서의 오피카폰의 용도 및 섹션 B의 상단에 기재된 파킨슨병 증상의 치료 방법에 대해 동등하게 적용된다.
C. 임상 프로토콜
임상 시험 디자인
임의의 운동 합병증 (예: 운동 반응의 동요 및/또는 비자발적 움직임 및/또는 운동이상증)의 징후를 갖지 않고, 레보도파/DDCI로의 치료를 제공받는 초기 특발성 파킨슨병을 갖는 환자에서 오피카폰 (50 mg)의 효능 및 안전성을 평가하는 III상 연구.
대상체는 30 내지 80세 연령 (포함적)이고, 질환 중증도 스테이지 1-2.5 (수정된 Hoehn & Yahr 스테이징에 따름) 및 MDS-UPDRS 파트 III 점수≥20을 가지며 영국 파킨슨병 학회 뇌 은행 임상 진단 기준에 따라 초기 특발성 파킨슨병을 갖는 것으로 진단되어야 한다. 대안적으로, 대상체는 질환 중증도 스테이지 1-2.5 (수정된 Hoehn & Yahr 스테이징에 따름) 및 MDS-UPDRS 파트 III 점수≥20을 가지며 이전 5년 내에 MDS 비-운동 증상 스케일 (MDS-NMSS) 기준에 따라 초기 특발성 파킨슨병으로 진단된다. 대상체는 무작위화 전에 적어도 4주 동안 안정적 요법으로 레보도파/DDCI로의 치료를 제공받는 중이고, 운동 합병증 (운동 반응의 동요 및/또는 비자발적 움직임 또는 운동이상증으로 이루어짐)의 징후를 갖지 않으며, COMT 억제제에 대하여 나이브(naive)이다.
포함 기준
대상체는 하기 기준 모두가 적용되는 경우에만 연구에 포함되도록 적격이다:
1.
서명된 사전 동의를 제공할 수 있음.
2.
대상체는 이중-맹검 시험에 대한 사전 동의 양식에 서명할 당시 30 내지 80세 연령 (포함적)이어야 함.
3.
이전 5년 내에 영국 파킨슨병 학회 뇌 은행 임상 진단 기준에 따라 및/또는 이전 5년 내에 MDS 비-운동 증상 스케일 (MDS-NMSS)에 따라 특발성 파킨슨병으로 진단됨.
4.
질환 중증도 스테이지 1-2.5 (수정된 Hoehn & Yahr 스테이징에 따름)
5.
안정적 항-파킨슨병 치료법에도 불구하고, 스크리닝 및 방문 2 둘 다에서, ≥20의 MDS-UPDRS 파트 III 점수인 최소 역치로, 스크리닝 전에 최소 4주 동안 치료가능 운동 장애의 징후.
6.
적어도 1년 동안, 또한 1일 3 내지 4회, 300 내지 500 mg 범위의 1일 용량으로 방문 2 전에 적어도 4주 동안 안정적 요법으로 L-DOPA/DDCI (제어-방출, 즉시-방출 또는 조합된 제어 즉시-방출)로의 치료를 제공받음.
7.
COMT 억제제 (오피카폰 포함)에 대하여 나이브임.
8.
남성 또는 여성.
·
남성 대상체는 치료 기간 동안, 또한 PSV까지 이 프로토콜의 피임을 사용하는 데 동의해야 하며, 이 기간 동안 정자 기증을 삼가야 함.
·
여성 대상체는 임신하지 않았고, 모유 수유 중이 아니며, 하기 조건 중 적어도 하나가 적용되는 경우 참여에 적격임:
(i) 가임 여성 (WOCBP)이 아님.
또는
(ii) 치료 기간 동안, 또한 PSV까지 피임 지침을 따르기로 동의한 WOCBP.
9.
스크리닝 실험실 시험의 결과는 조사자에 의해 임상적으로 허용가능한 것으로 간주됨 (즉, 대상체의 복지 또는 연구 목적을 위해 임상적으로 유의미하지 않음).
제외 기준
대상체는 하기 기준 중 임의의 것이 적용되는 경우 연구로부터 제외된다:
1.
비-특발성 PD (예를 들어, 비정형 파킨슨병, 이차성 [후천성 또는 증상성] 파킨슨병, 파킨슨-플러스 증후군).
2.
'0' (영) 초과의 MDS-UPDRS 파트 IV A+B+C의 총점을 갖는 운동 합병증의 징후.
3.
스크리닝 전 4주 내에 금지 약물: COMT 억제제 (예: 엔타카폰, 톨카폰), 항 도파민성 작용을 갖는 항구토제 (돔페리돈 제외) 또는 Duopa™ (카르비도파/레보도파 장 겔)로의 치료.
4.
PD의 치료를 위한 것 이외의 모노아민 옥시다제 (MAO-A 및 MAO-B) 억제제 (예: 페넬진, 트라닐시프로민 및 모클로베미드)의 병용.
5.
이전 또는 계획된 (전체 연구 지속기간 동안) 심부 뇌 자극.
6.
파킨슨병에 대한 이전의 정위 수술 (예: 담창절개술, 시상절단술) 또는 연구 기간 동안 계획된 정위 수술을 가짐.
7.
스크리닝 전 3개월 내 (또는 5 반감기 내, 둘 중 더 긴 기간)의 임의의 조사 의약품.
8.
대상체를 증가된 위험에 놓이게 하거나 연구 평가를 방해할 수 있는 임의의 의학적 상태.
9.
콜롬비아-자살 심각도 평가 스케일 (C-SSRS)의 자살 생각 부분에 대한 질문 4 또는 질문 5 (스크리닝 질문)에 대한 긍정적 응답 ('예')에 의해 결정된, 자살 생각 또는 자살 시도의 과거 (지난 1년 내) 또는 현재의 이력.
10.
조사자의 판단을 기반으로 하여, 대상체를 증가된 위험에 놓이게 하거나 연구 평가를 방해할 수 있는 정신병, 중증 주요 우울증, 또는 다른 정신 장애의 현재 또는 이전 (지난 1년 내)의 진단.
11.
임상적으로 유의미한 심전도 (ECG) 이상 (필요한 경우 심장전문의에 의해 유의미성이 평가되어야 함).
12.
비-제어 고혈압, 중요한 수축기 또는 확장기 기능장애를 갖는 심근 경색증, 불안정 협심증, 울혈성 심부전 (뉴욕 심장 협회 클래스 ≥III), 및 심각한 심장 부정맥 (Mobitz II 2 또는 3도 AV 차단 또는 증상적 서맥 또는 실신과 같은 혈류역학적 영향을 유발하는 임의의 다른 부정맥)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 불안정 심혈관 질환의 현재의 증거.
13.
이전의 신장 이식 또는 현재의 신장 투석.
14.
크롬친화세포종, 부신경절종 또는 다른 카테콜아민 분비성 신생물.
15.
연구 치료제의 임의의 성분에 대해 알려진 과민성.
16.
신경이완 악성 증후군 (NMS) 또는 NMS-유사 증후군, 또는 비-외상성 횡문근융해증의 이력.
17.
절제에 의해 해결된 피부 기저 또는 편평 세포 암을 제외한 지난 5년 내의 악성종양 (예: 흑색종, 전립선암).
18.
불안정 활동성 협각 또는 불안정 광각 녹내장.
19.
예를 들어 연구 치료제의 흡수 또는 대사 (예컨대 관련 간 질환)에 영향을 줄 수 있는, 이 연구와 관련하여, 즉 대상체의 안전성과 관련하여 또는 연구 조건에 관련된 임의의 관련 질환의 이력 또는 현재의 증거.
20.
스크리닝 실험실 시험 결과에서 정상 범위의 상한의 >2배인 간 효소 (알라닌 아미노트랜스퍼라제 [ALT] 및/또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 [AST])에서의 임의의 이상.
21.
130 mmol/L 미만의 혈장 나트륨, 3000 세포/mm3 미만의 백혈구 수, 또는 조사자의 의견으로 대상체의 안전성을 위태롭게 할 수 있는 임의의 다른 관련 임상 실험실 이상.
22.
충동 조절 장애 (ICD)의 증거 (수정된 미네소타 충동 장애 인터뷰 (mMIDI)에 대한 하나 이상의 양성 모듈). 모듈은 대상체가 게이트웨이 (초기) 질문에 대해 긍정적으로 답변한 후 임의의 질문에 대해 긍정적 답변을 제공하는 경우 (드물게 = 1, 때때로 = 2, 빈번히 = 3)에 양성으로 간주함.
무작위화
최대 4주의 스크리닝 기간 후, 적격 대상체는 2개 치료 아암 (오피카폰 (50 mg), 또는 위약) 중 하나로 1:1 비율로 무작위화되고, 24-주 위약-대조 병렬-그룹, 이중-맹검 기간에 진입한다 (도 1).
연구 치료제는 L-DOPA/DDCI의 기존 치료제와 조합하여 투여된다 (표 1).
무작위화는 적격성 확인 후 방문 2에 발생한다. 대상체는 오피카폰 또는 위약으로 1:1 무작위화된다. 바람직하게는, 무작위화 동안 계층화가 수행되지 않는다.
대상체는 대화형 음성/웹 응답 시스템 (IVRS/IWRS)을 사용하여 무작위화 연구 치료에 중앙에서 할당된다. 연구 개시 전에, IVRS에 대한 전화번호 및 발신 지침 및/또는 IWRS에 대한 로그인 정보 및 지침이 각 연구 센터에 제공된다.
연구는 무작위화 코드에 대한 액세스가 제한된 이중-맹검 연구이다. 조사용 치료제 및 위약 캡슐은 외관상 동일하다. 각 대상체가 제공받는 치료는 조사자, 연구 센터 직원, 대상체, 후원자, 또는 연구 공급자에게 개시되지 않는다. 치료 코드는 IVRS/IWRS 공급자에 의해 보유된다.
연구-후 방문 (PSV)은 연구 종료 방문 (EOS) 또는 조기 중단 방문 (EDV) 후 대략 2주에 수행된다.
이중-맹검 기간 종료시, 많은 대상체가 조사자의 재량에 따라 추가 1-년의 개방-라벨 기간에 진입하며, 여기서 모든 대상체는 오피카폰 (50 mg)으로 치료된다. 이중-맹검 기간은 데이터 분석을 위해 데이터베이스 잠금 후 해제되지만, 개방-라벨 단계 종료까지 대상체와 사이트는 그들의 이중-맹검 치료에 대해 맹검 상태로 유지된다.
용량 수정
의학적으로 필요한 경우, 예를 들어 문제가 되는 또는 위험한 운동이상증과 같은 운동 합병증으로 인해, 레보도파/DDCI 용량이 조정된다. 연구 치료제 (오피카폰 또는 위약)의 용량 수정은 허용되지 않는다.
통계적 방법
1차 효능 분석은 모든 대상체가 시험을 완료한 후에 수행된다. 이중-맹검 시험의 해제는 데이터 분석을 위해 데이터베이스 잠금 후에 수행된다.
D. 증상 판독
운동 장애 학회 통합 파킨슨병 평가 스케일
운동 장애 학회 통합 파킨슨병 평가 스케일 (MDS-UPDRS) (Goetz C. et al., Mov. Disord., 2008, 23, 2129-70)은 폭넓게 사용되는 통합 파킨슨병 평가 스케일 (UPDRS)의 MDS-후원 개정 및 확장이다. MDS-UPDRS는 하기와 같이 관리된다:
·
MDS-UPDRS 파트 I (일상 생활 경험의 비-운동 측면).
·
MDS-UPDRS 파트 II (일상 생활 경험의 운동 측면).
·
MDS-UPDRS 파트 III (운동 검사) 점수 (1차 효능 종점).
·
MDS-UPDRS 파트 IV (운동 합병증).
총점의 계산 방법, 뿐만 아니라 서브-섹션의 분석은 당업자에게 공지되어 있다.
Hoehn & Yahr 스테이징
수정된 Hoehn 및 Yahr 스케일은 파킨슨병 증상의 진행을 설명하기 위해 사용된다. 원래의 버전 (Hoehn M., Yahr M., Neurology, 1967, 17, 427-42)은 스테이지 1 내지 5를 포함하였다.
Schwab 및 England 스케일
일상 생활의 Schwab 및 England 활동 스케일은 0 (가능한 최악의 기능을 나타냄) 내지 100 (손상 없음을 나타냄)의 스케일의 일상 기능의 척도이다 (Schwab R., England A., 1969;152-7).
파킨슨병 수면 스케일
파킨슨병 수면 스케일 버전 2 (PDSS-2)는 파킨슨병을 갖는 대상체에서의 수면 장애의 평가를 위한 특정 스케일이다 (Chaudhuri K. et al., Mov. Disord., 2006, 21, 916-23). PDSS-2는 야간 증상을 조사하는 데 사용되며 임상적 전반적 인상 후에 완료되어야 한다.
비-운동 증상 스케일
비-운동 증상은 파킨슨병을 갖는 환자에게 큰 영향을 미친다. MDS 비-운동 증상 스케일 (MDS-NMSS)은 파킨슨병을 갖는 환자에서 비-운동 증상의 종합적 평가를 위해 특별히 디자인된 도구이다 (Chaudhuri K. et al., Mov. Disord., 2007, 22, 1901-11). MDS-NMSS는 9개 차원: 심혈관, 수면/피로, 기분/인지, 지각 문제, 주의력/기억력, 위장, 비뇨기, 성 기능, 및 기타의 것을 30-항목 스케일로 함유한다.
MDS-NMSS는 임상적 전반적 인상 후에 완료된다.
파킨슨병 설문지
대상체는 파킨슨병 설문지 (PDQ-39)를 완성하여 파킨슨병에 의해 악영향을 받는 기능 및 복지의 다양한 측면을 평가한다. PDQ-39는 가장 폭넓게 사용되는 파킨슨병-특수 건강 상태 척도이다. 이는 39개 질문을 함유하며, 이는 삶의 질의 8개 측면 (이동성, 일상 생활의 활동 [ADL], 감정, 오명감, 사회적 지지, 인지, 의사소통 및 신체 불편감)을 포함한다. 도구는 질환을 갖는 것으로 진단된 사람들과의 면담에 기초하여 개발되었으며 폭넓게 검증되었다 (Peto V et al., Qual. Life Res., 1995, 4, 241-8;Jenkinson Cet al., Age Ageing, 1997,26, 353-7).
PDQ-39 스케일은 임상적 전반적 인상 후에 완료된다.
9-항목 '약효' 소진 환자 카드 설문지
'약효' 소진 환자 카드 설문지 (WOQ-9) (Stacy M., et al., Clin. Neuropharmacol., 2006, 29, 312-21)는, 파킨슨병과 관련된 9개 증상을 나열한다: 떨림, 기분 변화, 임의의 둔화, 감소된 기민성, 임의의 강직성, 불안/공황 발작, 침울한 마음/느린 사고, 근육 경련 및 통증/아픔. 환자는 이들 증상 중 어떤 것을 경험하고 있는지, 또한 다음 치료 용량 후 통상적으로 개선되는지의 여부를 표시하도록 요청받는다. 의약의 후속 용량 후 증상이 개선되는 것으로 보고되는 경우, 이는 "양성 반응"으로 간주된다.
임상적 전반적 인상
개선의 임상적 전반적 인상 (CGI) (CGI-I)은 환자의 질병이 기준선에 비해 얼마나 개선 또는 악화되었는지를 평가하는 7-포인트 스케일이다: 매우 많이 개선, 많이 개선, 최소로 개선, 변화 없음, 최소로 악화, 많이 악화, 또는 매우 많이 악화. '개선'을 갖는 환자는 매우 많이 개선, 많이 개선 또는 최소로 개선된 것으로 평가된 환자들이다.
개별 대상체에 대하여, CGI 스케일은 바람직하게는 연구 전반에 걸쳐 동일한 조사자/평가자에 의해 채점된다.
환자의 전반적 인상
환자의 전반적 인상 (PGI) 개선 스케일 (PGI-I)은 환자에게 적합화된 CGI로부터의 항목으로 이루어진다. 조사자는 대상체가 그/그녀 자신의 평가를 수행하기 전에 대상체를 평가한다. 바람직하게는, 대상체는, PGI 개선 스케일 (PGI-I)을 사용하여, 연구에 가입될 때 그들의 상태에 비해 그들 자체의 상태를 평가할 것이다.
E. 임상 시험
오피카폰 치료
오피카폰은 WO 2013/089573에 기재된 바와 같이 합성되고 WO 2010/114405에 기재된 바와 같이 50 mg 캡슐로 제형화된다. 연구 치료제 (오피카폰 또는 매칭 위약)는 L-DOPA/DDCI의 최종 1일 용량 (취침시간 용량으로 간주됨) 후 적어도 1시간에 저녁에 1일 1회 경구 복용된다.
대상체 안전성을 위해 조정이 필수적인 경우가 아니면 연구의 이중-맹검 기간 전반에 걸쳐 대상체의 L-DOPA/DDCI 요법에는 변화가 없다. 개방-라벨 기간에, 대상체 안전성을 위해 및/또는 환자 상태의 악화를 치료하기 위해 필수적인 경우 L-DOPA/DDCI 용량 조정 및 새로운 항-파킨슨병 약물이 허용되며; 임의의 다른 이유로 인한 조정은 권장되지 않는다.
표 1 연구 치료 세부사항
임상 시험 디자인
운동 합병증 (예: 운동 반응의 동요 및/또는 비자발적 움직임 및/또는 운동이상증)의 징후 없이, 레보도파/DDCI로 치료된 초기 특발성 파킨슨병을 갖는 환자에서 오피카폰의 효능 및 안전성을 평가하는 III상, 다기관, 이중-맹검, 위약-대조, 병렬-그룹 연구. 이 연구에서 환자는 운동 합병증 없이 초기-스테이지 파킨슨병을 갖지만; 임의의 운동 합병증의 출현을 추적하기 위해 WOQ-9 및 MDS-UPDRS 파트 IV가 사용된다. 대략 324명의 대상체가 대략 13개 국가에서 85개의 추정 센터에서 무작위화된다. 이 연구는 추가의 52-주의 개방-라벨 확장을 갖는다.
기간 1
- 스크리닝 (V1)
스크리닝 방문은 방문 2 전에 4주 내에 수행된다. 연구-관련 절차를 수행하기 전에 사전 동의 양식 (ICF)을 사용하여 이중-맹검 기간에 대한 대상체 사전 동의를 얻는다.
기간 2
- 이중-맹검 기간 (V2 내지 V9)
방문 2에서, 대상체는 적어도 4주 동안 안정적인 레보도파/DCCI 치료법을 유지한다. 적격 대상체는 2개 치료 아암 (오피카폰 (50 mg), 또는 위약) 중 하나로 1:1 비율로 무작위화되고, 24-주 이중-맹검 시험에 진입한다. 연구 치료제는 대상체의 레보도파/DDCI의 기존 치료제와 조합하여 투여된다.
대상체는 레보도파/DDCI와 조합된 연구 치료제를 계속하고 4-주 간격으로 7회 연구 방문 (V2 내지 V8)에 참석한다.
연구 종료 (EOS) 방문은, 개방-라벨 기간으로 계속되지 않는 대상체에 대하여, 방문 9이고; 그렇지 않은 경우 대상체는 개방-라벨 기간에서 계속된다. 연구로부터의 조기 중단의 경우, 대상체는 조기 중단 방문 (EDV)에 참석한다.
연구-후 방문 (PSV)은 개방-라벨 기간으로 진입하지 않는 대상체에 대하여 EDV 또는 EOS 방문 후 대략 2주에 연구 센터에서 수행된다.
1차 효능 분석
이중-맹검 기간 종료 (방문 9)시 MDS-UPDRS 파트 III 총점에서 기준선 (방문 2)으로부터의 변화인 1차 효능 파라미터는, 기준선, 센터/국가, (무작위) 치료, 방문, 방문 상호작용에 의한 치료 및 방문 상호작용에 의한 기준선, 및 무작위 효과로서의 대상체에 대하여 고정 효과를 갖는 혼합 모델 반복 측정 (MMRM) 접근을 사용하여 분석된다. 치료 그룹 (오피카폰 대 위약)간의 차이는 모델로부터 추정된다.
민감도 분석
민감도 분석은 기준선, 센터/국가 및 (무작위) 치료에 대하여 고정 효과를 갖는 공분산 분석 (ANCOVA) 접근을 사용하여, 또는 MMRM 분석을 사용하여 1차 종점에 대하여 수행된다. 누락 데이터는 단지 1차 종점의 민감도 분석에 대해서만 다중 대체 방법을 사용하여 대체된다.
2차 효능 분석
1차 종점에 대해 사용된 유사한 MMRM 분석이 이중-맹검 기간에서 관련 2차 효능 종점에 대해 사용된다. 2차 종점은 하기를 포함한다:
·
하기에서의 이중-맹검 시험 동안 기준선 (방문 2)으로부터 기준선-후 방문까지의 변화:
o
MDS-UPDRS 점수: 파트 I, II, III 및 IV, 및 파트 II + III 총점
o
최대 '온' 반응 동안 수정된 Hoehn & Yahr 스테이징 총점
o
Schwab 및 England 스케일 점수
o
파킨슨병 수면 스케일 2 (PDSS-2) 총점
o
MDS-비-운동 증상 스케일 (MDS-NMSS) 총점 및 서브도메인 점수
o
파킨슨병 설문지 (PDQ-39) 총점 및 서브도메인 점수
o
9-항목 약효 소진 설문지 (WOQ9) 총점 및 서브-섹션 (운동 및 비-운동) 점수
·
임상적 전반적 개선 인상 (CGI-I)
·
환자의 전반적 개선 인상 (PGI-I)
이중 맹검 기간 종료 (방문 9)시 CGI-I (바람직하게는 치료 시작 전에 대하여) 및 PGI-I (바람직하게는 연구 가입에 대하여) 점수에서 기준선으로부터의 개선을 갖는 대상체의 비율 종점이 모델에 포함된 (무작위) 치료와 함께 로지스틱 회귀를 사용하여 분석된다.
기간 3
- 개방-라벨 기간 (V9 내지 V15)
이중-맹검 기간 종료시, 대상체는 추가 1-년의 개방-라벨 기간에 진입할 수 있으며, 여기서 모든 대상체는 그들의 기존 레보도파/DDCI와 조합되어 오피카폰 (50 mg)으로 치료된다. 개방-라벨 기간에, 대상체 안전성을 위해 및/또는 환자 상태의 악화를 치료하기 위해 필수적인 경우 레보도파/DDCI 용량 조정 및 새로운 항-파킨슨병 약물이 허용되며; 임의의 다른 이유로 인한 조정은 권장되지 않는다.
레보도파/DDCI 치료법의 용량은 전자 케이스 보고 양식 (eCRF)에 기록된다.
개방-라벨 단계에서의 1차 종점은 MDS-UPDRS 파트 IV 총점에서 개방-라벨 기준선 (방문 9)으로부터 개방-라벨 기간의 종료 (방문 15)까지의 변화이다. 2차 종점은 하기를 포함한다:
·
하기에서의 이중-맹검 기준선 (방문 2) 및 개방-라벨 기준선 (방문 9)으로부터 기준선-후 방문까지의 변화:
o
MDS-UPDRS 점수: 파트 I, II, III 및 IV, 및 파트 II + III 총점
o
최대 '온' 반응 동안 수정된 Hoehn & Yahr 스테이징 총점
o
Schwab 및 England 스케일 점수
o
PDSS-2 총점
o
MDS-NMSS 총점 및 서브도메인 점수
o
PDQ-39 총점 및 서브도메인 점수
o
WOQ-9 총점 및 서브-섹션 (운동 및 비-운동) 점수
·
CGI-I, 바람직하게는 치료 시작 전의 그들의 상태에 대한 것
·
PGI-I, 바람직하게는 연구 가입시 그들의 상태에 대한 것
오피카폰 (50 mg)을 포함하는 활성 치료는 1차에서 및/또는 2차 종점 중 하나 이상에서 우수한 효능의 징후를 나타낸다.
기간 4
- 이중-맹검 및 개방-라벨 기간 (V2 내지 15)
이중-맹검 및 개방-라벨 기간의 과정 동안, 초기 스테이지 파킨슨병을 갖는 환자에서 안정적 레보도파/DDCI 치료법에 대한 아주반트로서의 1일-1회 오피카폰 (50 mg)의 안전성 및 내약성이 평가된다. 평가된 인자는 하기를 포함한다:
·
심각한 이상 반응 (SAE)을 포함한 치료-관련 이상 반응 (TEAE)
·
실험실 안전성 시험 (생화학, 혈액학, 응고 및 요검사)
·
신체 및 신경학적 검사
·
활력 징후
·
12-리드 ECG 판독값
·
콜롬비아-자살 심각도 평가 스케일 (C-SSRS)
·
수정된 미네소타 충동 장애 인터뷰 (mMIDI)
참조문헌
Claims (44)
- 파킨슨병을 갖는 환자가 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파(levodopa) 및 DOPA 데카르복실라제 억제제 (DDCI)의 제제로 치료가능한 것을 특징으로 하는; 파킨슨병의 치료에서 레보도파 및 DDCI의 제제에 대한 보조적 치료법으로서 사용하기 위한 오피카폰(opicapone).
- 제1항에 있어서, 치료가 오피카폰 없이 레보도파 및 DDCI의 제제로 동일한 기간 동안 치료된 환자에 의해 나타나는 것과 비교하여 환자에서 하나 이상의 증상 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항에 있어서, 치료가 오피카폰 치료 개시 전의 환자와 비교하여 동일한 환자에서 하나 이상의 증상 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 개선이, 환자의 증상 점수, 또는 그의 증상 점수를 갖는 치료 개시 전의 환자, 또는 오피카폰의 효과가 안정화되었을 때, 예를 들어 치료가 개시된 후 24주, 바람직하게는 12주, 보다 바람직하게는 4주, 또한 가장 바람직하게는 2주째의 점수를 비교함으로써 평가되는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 운동 장애 학회-통합 파킨슨병 평가 스케일 (MDS-UPDRS) 파트 III (운동 검사)으로부터의 하나 이상의 측정에 대한 환자의 점수 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자의 운동 장애 학회-통합 파킨슨병 평가 스케일 (MDS-UPDRS) 파트 III (운동 검사) 총점 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 치료가 환자의 언어능력; 표정; 경직; 손가락 두드리기; 손 움직임; 손의 내전-외전 움직임; 발가락 두드리기; 다리 민첩성; 의자에서 일어서기; 보행; 보행 고정; 자세 안정성; 자세; 운동완만증; 손의 자세 떨림; 손의 운동성 떨림; 휴식 떨림 진폭; 및 휴식 떨림의 불변성으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 측정에서의 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 MDS-UPDRS 파트 I (일상 생활 경험의 비-운동 측면)로부터의 하나 이상의 측정에 대한 환자의 점수 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자의 MDS-UPDRS 파트 I (일상 생활 경험의 비-운동 측면) 총점 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 치료가 환자의 인지 손상; 환각; 정신병; 우울한 기분; 불안한 기분; 냉담; 도파민 조절장애 증후군의 특징; 수면 문제; 주간 졸음; 통증; 비뇨기 문제; 변비 문제; 서 있을 때의 현기증; 및 피로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 측정에서의 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 MDS-UPDRS 파트 II (일상 생활 경험의 운동 측면)로부터의 하나 이상의 측정에 대한 환자의 점수 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자의 MDS-UPDRS 파트 II (일상 생활 경험의 운동 측면) 총점 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 치료가 환자의 언어능력; 타액분비; 침 흘리기; 씹기; 삼키기; 먹는 일; 옷 입기; 위생; 필기; 취미 수행; 침대에서 전환; 떨림; 침대, 자동차 또는 깊은 의자에서 일어나기; 걷기; 균형잡기; 또는 고정으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 측정에서의 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자의 파킨슨병 수면 스케일 2 (PDSS-2) 총점 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자의 운동 장애 학회-비-운동 증상 스케일 (MDS-NMSS) 총점 및/또는 서브도메인 점수 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자의 수정된 Hoehn & Yahr 스테이징 총점 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서의 Schwab 및 England 스케일 점수 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자의 파킨슨병 설문지 39 (PDQ-39) 총점 및/또는 서브도메인 점수 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자의 임상적 전반적 개선 인상 (CGI-I) 점수 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 환자에서의 환자의 전반적 개선 인상 (PGI-I) 점수 개선을 제공하는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 파킨슨병을 갖는 환자는 MDS-UPDRS 파트 IV (운동 합병증) A+B+C 총점이 0을 나타내는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 파킨슨병을 갖는 환자가 레보도파의 다음 용량 후에 개선되는 WOQ-9에서의 2개 이하의 양성 증상을 나타내는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제22항에 있어서, 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 파킨슨병을 갖는 환자가 떨림, 기분 변화, 움직임의 둔화, 감소된 기민성, 강직성, 불안/공황 발작, 흐린 정신/둔화, 근육 경련, 및 통증/아픔으로 이루어진 군으로부터 선택된 운동 합병증을 나타내지 않는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제23항에 있어서, 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 파킨슨병을 갖는 환자가 떨림, 불안, 기분 변화, 움직임의 둔화, 감소된 기민성 및 강직성으로 이루어진 군으로부터 선택된 운동 합병증을 나타내지 않는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제24항에 있어서, 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 파킨슨병을 갖는 환자가 떨림, 불안/공황 발작 및 움직임의 둔화로 이루어진 군으로부터 선택된 운동 합병증을 나타내지 않는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 파킨슨병을 갖는 환자가 운동 동요 및 운동이상증으로 이루어진 군으로부터 선택된 운동 합병증을 나타내지 않는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 이전 5년 내에 특발성 파킨슨병으로 진단된 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 영국 파킨슨병 학회 뇌 은행 임상 진단 기준에 따라 특발성 파킨슨병으로 진단된 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 적어도 1년 동안, 또한 1일 당 3 내지 4회, 300 내지 500 mg 범위의 1일 용량으로의 안정적 요법으로, 오피카폰 개시 전에 적어도 4주 동안 레보도파/DDCI로의 치료를 받은 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 오피카폰으로 치료하기 전에 수정된 Hoehn 및 Yahr 스테이지 1 내지 3을 갖는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 1일 당 600 mg 이하의 레보도파를 제공받는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 1일 당 6회 이하의 레보도파를 제공받는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 현재 COMT 억제제로 치료되지 않는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 COMT 억제제로 치료받은 적이 없는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 현재 제어-방출 레보도파로 치료되지 않는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 제어-방출 레보도파로 치료받은 적이 없는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 오피카폰이 1일 1회 투여되는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 오피카폰의 단위 용량이 5 내지 100 mg, 바람직하게는 25 내지 75 mg, 보다 바람직하게는 25 또는 50 mg, 가장 바람직하게는 50 mg인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 오피카폰이 식전 또는 식후 1시간 초과째에 투여되는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 오피카폰이 레보도파의 투여 전 또는 후 1시간 초과째에 투여되는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 오피카폰이 취침시간에 또는 그 부근에 투여되는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 적어도 24주, 바람직하게는 적어도 1년간 지속되는 것인, 사용을 위한 오피카폰.
- 파킨슨병을 갖는 환자가 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 것을 특징으로 하는; 파킨슨병의 치료에서 레보도파 및 DDCI의 제제에 대한 보조적 치료법으로서 사용하기 위한 의약 제조에서의 오피카폰의 용도.
- 파킨슨병을 갖는 환자가 임상적으로 진단된 운동 합병증을 갖지 않으면서 레보도파 및 DDCI의 제제로 치료가능한 것을 특징으로 하는; 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 레보도파 및 DDCI의 제제에 대한 보조적 치료법으로서 오피카폰을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 치료 방법.
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