CN116829145A - 早期特发性帕金森病的治疗方案 - Google Patents
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Abstract
在帕金森病的治疗中用作左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂(DDCI)的制品的辅助疗法的阿片哌酮；特征在于，患有帕金森病的患者可用左旋多巴和DDCI的制品治疗，且没有临床上诊断的运动并发症。
Description
发明领域
本发明涉及用于治疗早期阶段特发性帕金森病的症状的治疗方案。具体地，本发明涉及阿片哌酮作为左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂(DDCI)的辅助疗法的用途，用于在其症状可以用左旋多巴和DDCI控制且没有运动并发症的患者中治疗帕金森病。
发明背景
几十年来，左旋多巴(L-DOPA)已在临床实践中用于对症治疗各种病症，包括帕金森病。左旋多巴能够穿过血脑屏障，然后它在那里被酶多巴脱羧酶(DDC)转化为多巴胺，从而增加脑中的多巴胺水平。但是，左旋多巴向多巴胺的转化也可能发生在周围组织中，这可能导致不良作用。因此，共同施用周围DDC抑制剂(DDCI)诸如卡比多巴或苄丝肼作为辅助疗法已成为标准临床实践。DDCI阻止周围组织中左旋多巴向多巴胺的转化。左旋多巴/DCCI疗法仍然是治疗帕金森病的最有效疗法(Ferreira J，等人,Eur.J.Neurol.,2013；20,5-15)。
在帕金森病的早期阶段，左旋多巴/DDCI疗法可以几乎完全抑制帕金森病的症状直到施用下一个剂量。但是，大多数接受长期左旋多巴/DDCI的患者在帕金森病的早期阶段以外(beyond the early stages of Parkinson’s disease)会出现运动并发症，诸如给药末期运动波动和运动障碍，尽管继续或增加左旋多巴施用(Aquino CC,Fox SH,Mov.Disord.,2015,30,80-89)。患者经常报告每日有几个小时在所谓的“关闭(off)”状态下的给药末期运动波动，并且这可以对他们的生活质量产生重大影响(Chapuis S,Ouchchane L,Metz O,Gerbaud L,Durif等人,Mov.Disord.2005,20,224-30)。运动并发症(诸如给药末期运动波动)的发展定义了帕金森病从早期阶段向疾病更晚期的转变。因此，运动并发症的控制最终成为几乎所有患者的关键临床需求(Poewe W,Neurology,2009,72,S65-73)。
给药末期运动波动与口服左旋多巴的短半衰期(当与DDCI一起施用时，约60-90分钟)相关。儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂会增加左旋多巴的血浆消除半衰期并减少峰-谷变异，并且为罹患给药末期运动波动的患有帕金森病的患者提供临床改善。
2,5-二氯-3-[5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-4,6-二甲基吡啶1-氧化物(阿片哌酮)是一种有效的且长效的COMT抑制剂，其可以减少左旋多巴向无活性代谢物3-O-甲基多巴的降解。阿片哌酮具有生物活性、具有可生物利用性并表现出低毒性。因此，阿片哌酮在治疗其中COMT的抑制可能具有治疗益处的某些中枢和周围神经系统障碍方面具有潜在有价值的药物性能，所述中枢和周围神经系统障碍是诸如、例如情绪障碍；运动障碍，诸如帕金森病、帕金森病障碍(parkinsonian disorder)和不宁腿综合征；胃肠紊乱；水肿形成状态；和高血压。
进一步的研究已经集中在将阿片哌酮优化为稳定的和可生物利用的形式。例如，WO 2009/116882描述了阿片哌酮的各种多晶型物，其中多晶型物A在动力学和热力学上均稳定。WO 2010/114404和WO 2010/114405描述了用于临床试验中的稳定的阿片哌酮制剂。WO 2013/089573描述了使用简单的起始材料并以良好的收率生产阿片哌酮的优化方法。阿片哌酮的开发描述于L.E.Kiss等人,J.Med.Chem.,2010,53,3396-3411，并且它于2016年6月在欧盟、2020年4月在美国和2020年6月在日本在商业名称“Ongentys”下获批与左旋多巴和DCCI组合用于治疗帕金森病。
在所有情况下，阿片哌酮都被许可作为左旋多巴/DDCI制品的辅助疗法用于在帕金森病的早期阶段以外的患者中。例如，欧洲标签指出：“Ongentys适用作左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂(DDCI)的制品的辅助疗法，用于患有帕金森病和给药末期运动波动的成年患者，所述患者不能靠那些组合稳定下来”(强调)。美国标签指出：“ONGENTYS是一种儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其适用作左旋多巴/卡比多巴的辅助治疗，用于经历“关闭”发 作的帕金森病(PD)的患者”(强调)。
阿片哌酮的许可是基于阿片哌酮在帕金森病的早期阶段以外的患者(即经历给药末期运动波动的患者)中进行的两项关键III期试验的初步结果。所述试验被称为BIPARK-I(Ferreira等人,Lancet Neurol.,2016,15,154-65)和BIPARK-II(Lees等人,JAMANeurol.,2017,74,197-206)。
BIPARK-I证实了阿片哌酮在其减少患者处于“关闭”状态的时间的能力方面优于与左旋多巴/DCCI组合的安慰剂，并且不劣于先前获得许可的COMT抑制剂恩他卡朋。BIPARK-II证实了阿片哌酮的效力和安全性。这些关键的III期试验证实了来自较小的II期试验的临时结果。对组合BIPARK研究和它们的开放标签扩展试验的事后分析表明，阿片哌酮也会减慢患者处于“关闭”状态的时间的增加速度。换而言之，阿片哌酮似乎会在处于帕金森病的更晚期的患者(即经历给药末期运动波动的患者)对左旋多巴的需求方面减慢帕金森病的进展(WO 2016/083875)。重要的是要记住，在帕金森病的一个阶段显示出治疗益处的治疗不能被假定在另一个阶段也产生相同益处；事实上很多都没有。
在遭受早期特发性帕金森病的患者(即未遭受运动并发症的患者)中试验了先前获得许可的COMT抑制剂恩他卡朋。最初的FIRST-STEP试验表明，恩他卡朋改善了通过统一帕金森病评级量表(UPDRS)部分II和部分III评估的运动症状。但是，更大的关键STRIDE-PD试验未能成功验证这些临时结果。因此，在早期帕金森病中，恩他卡朋作为左旋多巴/DDCI治疗的辅助疗法的应用并未被采用。实际上，恩他卡朋的添加与更短的至运动并发症发作的时间和增加的运动障碍频率相关。因此，在早期帕金森病的治疗中，即在其症状可以用左旋多巴和DDCI控制且没有运动并发症的患者中，目前不推荐COMT抑制剂作为左旋多巴和DDCI的辅助疗法。
目前有三大类药物被认为适合作为处于帕金森病的早期阶段的人的单一疗法(Miyasaki JM，等人,Neurology,2002,58,11-17；Fox SH，等人,Mov.Disord.,2011,26,S2-41)。多巴胺前体左旋多巴(与DDCI联合)为初始运动迹象和症状提供最大抗帕金森病益处，具有最少的短期副作用(Fox SH，等人,Mov.Disord.,2011,26,S2-41；Olanow CW，等人,Mov.Disord.,2004,19,997-1005)。但是，如上面讨论的，尽管它在整个疾病过程中仍然有效，但它与运动并发症(波动和/或运动障碍)的发展相关，通常需要使用辅助疗法来优化药物治疗方案。因此，其它类别的单一疗法在治疗的最早阶段经常是优选的。单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂(例如雷沙吉兰、司来吉兰)阻止存活的多巴胺能神经元中脑多巴胺的分解，并且也可以考虑用于早期疾病的初始治疗(Rascol O，等人,Mov.Disord.,2016,31,1489-1496)。但是，因为这些药剂通常提供轻微的对症益处，因此大多数患者将需要在相对短的时间范围内进行额外的治疗以达到对症效力(Olanow CW，等人,Mov.Disord.,2004,31,1489-1496)。多巴胺激动剂(例如罗匹尼罗、普拉克索、罗替戈汀)直接作用于突触后多巴胺受体并提供适度的对症益处。虽然与左旋多巴相比它们作为初始单一疗法的应用可以用于延迟运动并发症的发展，但一些患者会遭受心理或行为副作用(Antonini A，等人,LancetNeurol.,2009,8,929-937)。
正如这些治疗所证实的，早期帕金森病的治疗不仅仅是增加脑中多巴胺水平的问题。实际上，左旋多巴的过量给药与早期帕金森病中运动并发症的发展直接相关(StocchiF，等人,Ann.Neurol.,2010,68,18-27)。但随着疾病进展，几乎所有患者都需要左旋多巴的卓越对症益处/效力。事实上大多数帕金森病疗法各自在疾病的所有阶段和/或不同阶段具有其自身的局限性，这已经导致基于阶段的帕金森病治疗方案(Carrarini等人,Biomolecules,2019,9,388)，其中左旋多巴/DDCI是黄金标准，尽管它与运动并发症有关。
因此，认为寻求增加左旋多巴的浓度或生物利用度的一般策略不会使处于帕金森病的早期阶段(即，在给药末期运动波动症状出现之前)的患者受益，因为当左旋多巴水平低时的任何潜在益处预期会被当左旋多巴水平高时运动障碍的增加所抵消(Stocchi F，等人,Ann.Neurol.,2010,68,18-27)。
因此，仍然需要在早期帕金森病中提供和/或增强对症治疗的治疗方法。具体地，仍然需要安全且有效的治疗方案，其改善早期阶段帕金森病的急性症状且不诱发运动并发症。
发明概述
本发明的发明人提出，阿片哌酮可以用作左旋多巴/DDCI的辅助疗法，用于治疗患者中的帕金森病且无运动并发症。
因此，在第一个一般实施方案中，本发明提供了在帕金森病的治疗中用作左旋多巴和DDCI的制品的辅助疗法的阿片哌酮；特征在于，患有帕金森病的患者可用左旋多巴和DDCI的制品治疗，且没有临床上诊断的运动并发症。
在第二个一般实施方案中，本发明提供了阿片哌酮在药物制备中的用途，所述药物用于在帕金森病的治疗中用作左旋多巴和DDCI的制品的辅助疗法；特征在于，患有帕金森病的患者可用左旋多巴和DDCI的制品治疗，且没有临床上诊断的运动并发症。
在第三个一般实施方案中，本发明提供了治疗帕金森病的方法，所述方法包含给有此需要的患者施用阿片哌酮作为左旋多巴和DDCI的制品的辅助疗法；特征在于，患有帕金森病的患者可用左旋多巴和DDCI的制品治疗，且没有临床上诊断的运动并发症。
在与第一个、第二个和第三个一般实施方案有关的第四个一般实施方案中，阿片哌酮的施用导致下文描述的一种或多种症状读出的改善。通常，将患者中的改善与用左旋多巴和DDCI的制品而不用阿片哌酮治疗相同阶段的患者所表现出的症状进行对比。优选地，与开始阿片哌酮治疗之前的相同患者相比，所述治疗导致所述患者中的一种或多种症状的改善。
在与第一个、第二个和第三个一般实施方案有关的第五个一般实施方案中，阿片哌酮的施用会抑制在维持左旋多巴/DDCI疗法的同时在用阿片哌酮治疗期间一种或多种运动并发症的出现。
支持本发明的原理
下面详细阐述本发明的根本原理。它支持COMT抑制和阿片哌酮在帕金森病(PD)的治疗中的定位的转变，并为证明其在早期疾病中的有效性提供了途径。
总之，发明人提出：
·先前关于托卡朋和恩他卡朋的研究并未被视为明确表明在患者中治疗PD且无运动并发症的效果，因此未能对产品标签和关于在临床上如何使用COMT抑制剂产生影响；
·恩他卡朋未能在没有临床上诊断的运动并发症的患者中治疗PD，这可能与当时对其药代动力学参数的了解不足有关，再加上其施用与左旋多巴给药时机相关的事实；
·阿片哌酮在减少PD中的运动并发症方面的作用的一个重要方面与避免低血浆左旋多巴波谷水平有关；
·左旋多巴单一疗法不能解决低左旋多巴波谷水平的问题，反而可以加重脉动性并进一步影响基底神经节输出；
·在早期疾病中使用阿片哌酮缓和外源性左旋多巴的递送可能避免加剧已经不稳定的基底神经节处理，从而预防或延迟运动并发症的出现；
·基于多项生理学、药理学和临床研究的这种新颖分析，阿片哌酮被提议作为新颖的选择来治疗PD患者且没有临床上诊断的运动并发症。
左旋多巴是用于治疗帕金森病(PD)的运动症状的最有效药物，也是几乎每位受这种常见神经变性障碍影响的患者所需要的“黄金标准”疗法[1,2]。但是，其实用性经常受限于运动波动(例如“疗效减退(wearing-off)”、“开启-关闭(ON-OFF)”)和其它运动并发症(例如运动障碍-舞蹈病、张力失常、手足徐动症)的发展[3]。尽管讨厌的运动障碍的发生率似乎随着左旋多巴的更明智使用而下降[4]，但是在治疗开始后的几年内可以发生的运动波动仍然是PD的一个常见特征。运动波动涉及运动和非运动症状，这些症状被患者认识不足和被医师诊断不足[5]。现代组群研究估计运动波动的5年累积发生率是在29-54％之间的范围内[6-8]，在10年中增加到100％[8]，并且尽管运动波动对日常生活的影响可以是可变的[9]，但许多研究一致表明它们对生活质量有不利影响[10-13]，其有效控制仍然是一个重大的未得到满足的需求[3,14]。以下事实说明了这一点：一旦运动波动发展，累积的每日关闭时间可以占患者的清醒时间的至多50％[15]。实际上，患者报告的疗效减退是当前治疗中比非讨厌性运动障碍更重要和更不方便的组成部分[16]。
即使在今天，开启和关闭的定义仍然存在争议。个别医师使用不同的术语，术语“疗效减退”用于涵盖与左旋多巴给药不足、剂量末期恶化或开启-关闭现象相关的多种情况。但是，对疗效减退现象的一个好的工作定义是，随着疾病进展和药物治疗持续时间增加，每个单独剂量的左旋多巴的作用的持续时间减少。虽然经常被认为是后期疾病的并发症，但令人信服的证据表明，它可以在开始左旋多巴治疗的几个月内出现，但尽管进行了大量研究，但导致疗效减退的病理生理机制仍不清楚，并且患者风险因素也未明确定义[17-19]。涉及多巴胺能和基底神经节功能中的突触前和突触后变化的药效动力学因素似乎与左旋多巴的外周药代动力学特性的任何变化相反。但是，尽管存在不确定性，但公认的是，导致疗效减退发展的一个关键促成因素是左旋多巴的短血浆半衰期，从而导致纹状体多巴胺受体的非生理性“脉冲式”刺激，这反过来被认为会导致紊乱的纹状体输出和控制随意运动的运动程序的中断[20,21]。
大多数改善运动功能的当前药理学策略是基于这样的前提，即存在纹状体突触后多巴胺受体的不充分和不连续刺激，并且提供更连续的多巴胺能刺激会导致开启时间的增加。在临床实践中，医师采用一系列策略来尝试改善左旋多巴向脑的递送并维持多巴胺受体刺激。这些可以包括左旋多巴修饰策略，诸如增加左旋多巴剂量、增加口服左旋多巴给药频率以及使用药物的受控或持续释放制品。虽然这些左旋多巴方案价格低廉并且通常在短期内有效，但它们不能解决低左旋多巴波谷水平的问题，反而可以使脉动性恶化并进一步影响基底神经节输出。左旋多巴的连续十二指肠内递送经常是非常有效的，但具有侵袭性，并且不可用于所有患者[22,23]。另一种方案是使用长效口服多巴胺激动剂药物，诸如罗匹尼罗或普拉克索，以提供更连续的受体刺激[24,25]或通过皮下输注或透皮施用来递送多巴胺激动剂，如在阿扑吗啡和罗替戈汀的情况下[26,27]。但是，多巴胺激动剂将其它潜在的重大不良事件(诸如幻觉、意识错乱和冲动控制障碍)带入风险-收益方程，并且因此通常不被用于老年PD人群[28]。近年来，已经提出改变基底神经节功能的非多巴胺能方案可以有效改善疗效减退，诸如腺苷A2A拮抗剂伊曲茶碱[29]和NMDA拮抗剂金刚烷胺[30]。像多巴胺激动剂一样，尽管这些非多巴胺能方案通常会降低波动的严重程度，但它们不会影响左旋多巴的药代动力学特性，并且因此不会解决根本问题。
一种经过试验和验证的策略已经被证明在增强左旋多巴的血浆特性及其向脑的递送以及每个剂量的作用持续时间方面始终有效，并且这是通过使用酶抑制剂控制决定左旋多巴效力的关键分解代谢途径的活性。这些中的最早者是外周脱羧酶抑制剂卡比多巴和苄丝肼，它们被用作标准以增加左旋多巴在疾病的所有阶段对脑的利用度。随后，不可逆的单胺氧化酶B抑制剂司来吉兰和雷沙吉兰被开发出来，并且现在通常被用作早期单一疗法和用作左旋多巴的辅助药物，以延长内源性多巴胺和左旋多巴在脑中形成的多巴胺的作用持续时间[31]。最近，可逆的MAO-B抑制剂沙芬酰胺也已经作为左旋多巴的辅助药物被引入治疗中[31]。
COMT抑制剂恩他卡朋、托卡朋和阿片哌酮是为控制疗效减退而专门开发，因为它们起作用以保护左旋多巴免于通过COguan’l’nMT酶的主要外周代谢途径的影响。虽然托卡朋已经被证明抑制中枢COMT，但其临床效力似乎主要通过抑制外周COMT来介导，并且取决于外源性左旋多巴的伴随使用[32]。托卡朋和恩他卡朋于1990年代推出，并且主要用于患有慢性运动波动的更晚期患者。但是，事实证明这两种化合物都不是理想的——托卡朋与肝毒性有关，而恩他卡朋具有短的血浆半衰期，这要求与左旋多巴的每次施用一起给药[33]。阿片哌酮是第三代COMT抑制剂，与其它COMT抑制剂相比，其经过合理设计以降低毒性风险并提高COMT抑制性效能和周围组织选择性[34]。它于2016年首次在欧洲获准用于控制运动波动，并在此后获准在美国、日本、韩国、澳大利亚和其它国家中使用。尽管它与更早的COMT抑制剂相比具有明显优点，但阿片哌酮也主要被保留用于其它治疗策略已经失败的具有疗效减退的晚期阶段患者。
1.外周酶抑制是决定脑中左旋多巴的作用的重要因素
左旋多巴与DDCI的组合现在已经深入PD的临床实践中，以至于“左旋多巴单一疗法”不可避免地意味着左旋多巴加DDCI，而且没有人从治疗一开始就会考虑在没有DDCI的情况下使用左旋多巴。
但是，将左旋多巴与DDCI一起使用不会克服在其使用中的许多固有问题。经常被引用的左旋多巴的“短的”90分钟半衰期实际上是指与卡比多巴组合的口服左旋多巴的血浆药代动力学[44]，并且左旋多巴的脑渗透程度仍然是低的，与DDCI组合时仅达到10％。左旋多巴特性中的这些持续缺陷的一个主要原因与它的其它代谢途径有关--即通过COMT。COMT是在外周和脑中发现的另一种普遍存在的酶，并且负责多种含儿茶酚底物的O-甲基化。在外周组织中，COMT主要以其可溶性细胞溶质形式(S-COMT)得到，在肝脏、肾脏和胃肠道中描述了最高活性，而其膜结合形式(MB-COMT)在CNS中占主导地位[45]。因此，外周COMT会在左旋多巴可以进入脑之前使大部分左旋多巴剂量失活。实际上，COMT将大约90％的左旋多巴转化为3-O-甲基多巴(3-OMD)，与左旋多巴本身相比，其具有长的血浆半衰期并且在重复的左旋多巴施用时积累，因为它不是DDC的底物。虽然尚未报道3-OMD的不良作用，但它可能与左旋多巴竞争在血脑屏障水平向脑中的运输[46]。一个未被充分认识的事实是，当使用外周DDCI抑制剂时，左旋多巴代谢被分流到COMT途径(并增加3-OMD的形成)，使得只有5至10％的施用药物到达脑[47]。
需要同时阻断外周DDC和外周COMT以最大限度地发挥左旋多巴在PD中的作用的逻辑结果很早就得到认可，但这一概念被证明难以转化为可行的药物。使用化合物诸如邻苯三酚抑制COMT的早期尝试表明，这些分子是非特异性的，会抑制一系列酶系统，并且更重要的是，它们是短效和有毒的[48]。只有随着硝基儿茶酚(“capone”系列)的发现，PD中选择性COMT抑制的临床现实才开始出现。最早开发的药物之一是硝替卡朋，它是有效的，但显示出阻碍临床开发的毒性[49]。托卡朋是一种有用且有效的药物，并且被注册用于治疗左旋多巴疗效减退，但随后发现其潜在的肝损伤限制其使用，这需要广泛的监测--尽管随后进行的大量安全性研究表明该化合物的有用性[50,51]。恩他卡朋也被成功注册用于治疗PD，但由于其半衰期与左旋多巴一样短，因此必须将两种药物联用才能成功抑制COMT。通过引入Stalevo作为组合的左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋组合，在某种程度上克服了这种实际限制，但这种“三重组合”的使用限制了医师根据患者的个体需求调整左旋多巴剂量的能力。结果，虽然Stalevo是为提高药物顺应性而开发，但它难以用于在一天中的不同时间施用不同左旋多巴剂量且给药方案复杂的患者。此外，虽然恩他卡朋在改善左旋多巴血浆曲线的脉动性方面有一定作用，但它不如托卡朋有效，并且左旋多巴血浆水平的波峰和波谷仍然显著。因此，虽然第二代COMT抑制剂确实通过抑制其外周代谢和增加左旋多巴向脑的递送而开始解决左旋多巴的药代动力学限制，但它们没有解决优化左旋多巴递送的问题。
2.阿片哌酮-实验生物化学和药理学
对缺乏毒性的每天一次的、强效的、选择性的和长效的外周COMT抑制剂的寻找最终导致阿片哌酮作为用于治疗PD的第三代分子的开发。阿片哌酮被设计为1,2,4-噁二唑类似物，其在第3位具有吡啶N-氧化物残基，并且因此在化学上与上一代硝基儿茶酚不同。其独特的药效团导致在没有细胞毒性的情况下的高COMT抑制性效能[52]。此外，阿片哌酮对外周组织中的S-COMT具有亚皮摩尔结合亲和力，并且对脑中的COMT活性似乎没有任何影响[52]。阿片哌酮确实具有相对短的血浆半衰期，并且预计不会立即产生持久的COMT抑制。但是，它与S-COMT的结合和相互作用会延长，并且比药物从体循环中清除的时间更长。粗略翻译为，阿片哌酮与S-COMT紧密结合，但它是一种不良底物，并因此会长时间使酶活性失活[53]。阿片哌酮的紧密结合和缓慢的复合物解离特征是其COMT抑制效能和每天一次给药频率的基础。
由阿片哌酮产生的持续酶抑制被转化为功能活性，其在体外和体内实验模型中都可以观察到。在用阿片哌酮、托卡朋或恩他卡朋口服治疗的大鼠的肝脏和肾脏匀浆物中，与其它药物相比，阿片哌酮产生了COMT的更显著且更持久的抑制[54,55]。对左旋多巴(与DDCI结合)代谢的影响也反映了由阿片哌酮产生的COMT的长效抑制。给大鼠口服施用阿片哌酮和左旋多巴导致脑左旋多巴水平的持续升高，这在药物施用后24小时很明显。在食蟹猴中也观察到类似的结果，其中向左旋多巴/苄丝肼加入辅助性阿片哌酮的施用使左旋多巴全身暴露增加2倍，但没有改变Cmax值[56,57]，并使3-O-甲基多巴(3-OMD)暴露和Cmax值减少至多7倍[56,57]。这些变化伴有红细胞COMT活性的至多约85％降低[56,57]，并转化为MPTP治疗的帕金森病灵长类动物的运动功能的改善[57]。
3.阿片哌酮对左旋多巴药代动力学特性的影响
类似于体外和体内实验模型，阿片哌酮在人体中的药代动力学最初似乎与每天一次施用的药物不一致。施用给健康男性志愿者的在10至1200mg范围内的阿片哌酮的单次口服剂量表现出血浆中与剂量成正比的药物暴露和在0.8至3.2小时之间的阿片哌酮的终末消除半衰期。但是，阿片哌酮抑制COMT的持续时间与剂量无关，并且红细胞中COMT抑制的半衰期为61.6小时，这反映了COMT-阿片哌酮分子复合物的估计解离。因此，尽管血浆半衰期相对较短，但阿片哌酮在其血浆清除后长时间显著地且持续地抑制外周S-COMT活性[59,60]。这种对COMT的长期抑制反映在左旋多巴的血浆动力学的变化中。在PD患者中，阿片哌酮的施用剂量依赖性地增加左旋多巴生物利用度至多65％，取决于药物施用的剂量和持续时间[40,43]。如通过AUC所评估的，阿片哌酮在增加左旋多巴暴露方面比恩他卡朋施用后所发生的效果更有效，这反映了其持续超过24小时的持久COMT抑制[59]。阿片哌酮的施用还使单个左旋多巴剂量的最小血浆浓度(Cmin)增加了至多2.6倍。这是阿片哌酮的作用的一个重要方面，因为PD中运动波动的减少与避免低血浆左旋多巴波谷水平相关[61]。
阿片哌酮的药代动力学特性与其功能活性之间的分离可能还有另一个优点。在某些PD患者中，恩他卡朋的吸收会干扰左旋多巴的吸收，导致在同时施用后延迟的左旋多巴tmax和减小的Cmax[62,63]。这可能解释某些个体对恩他卡朋明显缺乏应答[62]。虽然同时施用时左旋多巴和阿片哌酮之间也存在潜在的相互作用，但其每天一次的睡前施用(在左旋多巴组合之前或之后至少1小时)和快速血浆清除率会最大限度地减少基于药物吸收的与左旋多巴的任何相互作用[64]。因此，阿片哌酮的药代动力学特性及其对左旋多巴利用度的后续影响提供了基于每天一次以单个有效剂量施用的治疗策略，其中COMT的抑制与左旋多巴给药时机无关，也与任何特定左旋多巴产品或剂量无关——恩他卡朋的情况也是如此。对于患者顺应性和药物成本而言，它也更容易和更方便。近年来，英国国家健康和护理卓越研究所(UK National Institute for Health and Care Excellence，NICE)强调，使用阿片哌酮的每天一次施用可以在不改变阿片哌酮剂量的情况下灵活地给药左旋多巴[65]。
4.在波动性帕金森病中的效力
4.1COMT抑制在控制运动波动中的原理
在接受左旋多巴治疗并已经出现运动并发症的患者中使用具有外周作用的COMT抑制剂存在明确且明显的原理。在剂量之间出现的血浆左旋多巴水平的波谷直接对应于关闭症状[61,66]，并且COMT抑制剂的治疗目标是将水平维持在开启的阈值以上。向左旋多巴方案添加COMT抑制剂有助于延长每个左旋多巴剂量的益处，并避免与口服左旋多巴疗法相关的波动，而不会不必要地增加左旋多巴施用的剂量或频率[67]。避免了左旋多巴代谢分流到COMT途径，并导致增加的药物暴露。因此，通过使用DDCI和COMT抑制剂来抑制左旋多巴代谢的主要途径，可以最大限度地向脑递送左旋多巴并实现更连续的药物递送。
4.2阿片哌酮在具有疗效减退的患者中的临床研究
辅助性阿片哌酮在减少具有运动波动的患者中的关闭时间方面的效力已经在3期临床试验中以及在观察性研究中得到充分证实，并已经在其它地方进行了广泛综述[68,69]。三项随机化的、双盲的、安慰剂对照的研究已经检查了阿片哌酮在具有运动波动的PD患者中的症状影响，即BIPARK研究(I和II)[70,71]，并且最近，在日本人群中进行了2b期(COMFORT-PD)研究[72]。
在BIPARK研究的汇总分析中，使用阿片哌酮(25和50mg)的双盲治疗显著减少了每日绝对关闭时间。与安慰剂相比，阿片哌酮25mg剂量的平均[95％CI]治疗效果为-35.1[-62.1,-8.2]分钟(p＝0.0106)，而阿片哌酮50mg剂量的平均[95％CI]治疗效果为-58.1[-84.5,-31.7]分钟(p<0.0001)[73]。还观察到在没有运动障碍的情况下开启时间的统计上显著的增加，而讨厌的运动障碍没有增加[73]。在日本研究中重复了这样的结果，其表明安慰剂调节的关闭时间减少如下：阿片哌酮25mg剂量组为-0.74小时，且50mg剂量为-0.62小时(对于两个阿片哌酮组，p<0.05)。从第1周到双盲部分结束(14-15周)，两个阿片哌酮片剂组中的关闭时间一致地且稳定地减少[72]。
虽然BIPARK I研究并非旨在试验阿片哌酮优于恩他卡朋(而是试验非劣效性)，但阿片哌酮50mg与活性对照品恩他卡朋相比，CGI-C和PGI-C评分也有统计上显著的改善[70]。在恩他卡朋研究中安慰剂调节的关闭时间减少(-40.3分钟)与先前研究完全一致(恩他卡朋研究的荟萃分析报告-41分钟的减少[74])，并且阿片哌酮50mg相对于恩他卡朋的26.2分钟的治疗差异具有(border)统计学显著性(p＝0.05)[70]。基于这些数据，最近估计阿片哌酮左旋多巴等效剂量(LED)为1.5，其与托卡朋相同且比1.3的恩他卡朋LED换算因子更高。因此，对于100mg左旋多巴剂量，阿片哌酮的LED为140-150mg[75]。从BIPARK I中的恩他卡朋转换为开放标签扩展试验中的阿片哌酮，进一步突出了产品之间的临床差异。先前在双盲阶段中用恩他卡朋治疗的患者具有40分钟关闭时间的平均减少，并随后在用阿片哌酮50mg治疗结束开放标签的患者中经历68分钟关闭时间减少的额外改善[76]。在单个英国站点对以前的恩他卡朋使用者进行的审查中报告了类似的疗效改善提示[77]。所述审查包括20名从恩他卡朋转换为阿片哌酮的患者和37名以前经历过效力缺乏或用恩他卡朋的不良事件的患者。在那些继续使用阿片哌酮超过6个月的患者中，通过访谈测量，关闭时间的平均减少报道为每日约2小时。从恩他卡朋转换为阿片哌酮的患者比先前经历过COMT抑制的AE的患者更可能继续接受阿片哌酮治疗[77]。托卡朋优于恩他卡朋的效力是众所周知的[78]，但托卡朋的安全性谱意味着它只能在恩他卡朋之后考虑[79]。阿片哌酮没有这样的限制，并且它的每天一次给药以及比恩他卡朋更高效力的适应症已经导致有人认为它在运动波动患者中是恩他卡朋的良好替代品[69]。
转向现实世界观察环境，Reichmann及其同事进行了OPTIPARK研究，其包括在英国和德国的68个中心接受治疗的506名患者[80]。在用阿片哌酮50mg治疗3个月后，大多数患者(71.3％)表现出如研究人员所判断的临床改善(CGI-C)，其中43％的患者被报告为有很大(much)或非常大(very much)的改善。对于同样在6个月时评估的那些英国患者(n＝95)，85.3％的患者自开始治疗以来被判断为有所改善(包括8.4％的患者有非常大的改善和49.4％的患者有很大改善)，而8.4％的患者被判断为显示“没有变化”，并且6.4％的患者被判断为已经恶化。重要的是，这种对效力的高度评价得到了患者自己的证实，其中76.9％的患者报告他们在3个月时有所改善。即使患者进入优化治疗的研究(79％的患者接受左旋多巴加另一种PD药物)，研究发现阿片哌酮辅助疗法与UPDRS运动和ADL评分中的临床有关改善相关(分别改善4.6和3.0分)[80]。这些变化是在2.0-5.2分(对于运动评分)和0.5-2.3分(对于ADL评分)的估计临床有关差异范围的内[81]，表明阿片哌酮治疗不仅增加开启时间，而且改善开启时间的质量。
另一个有趣的发现是，在使用阿片哌酮治疗3个月后，大多数患者保持相同的左旋多巴总每日频率(77.1％的患者的给药频率没有变化，10.4％的患者的给药频率增加，12.5％的患者的给药频率降低)，导致大约-10mg/天的总体平均减少。这与关键研究一致，其中，例如，在BIPARK II研究中，几乎三分之二(63％)的患者维持相同的左旋多巴剂量，尽管可以根据临床需要自由调整剂量[71]。在此阶段中，每日左旋多巴摄入的平均数目也保持稳定，在一年内从4.7到4.8范围内。在所有研究中，减少左旋多巴剂量的最常见原因是为了控制多巴胺能不良事件诸如运动障碍，同时在OPTIPARK中用阿片哌酮维持左旋多巴剂量[80]，并且关键性研究的长达一年的开放标签扩展试验[69,73,82]暗示对左旋多巴的需求增加可能会长期延迟。事实上，这个概念将在一项正在进行的早期疗效减退研究中进行进一步探索。
4.3早期疗效减退的阿片哌酮
越来越多地认为，运动波动开始出现的时间比以前想象的要早得多[21]，在治疗后的前几年内疗效减退已经很普遍，并且被常规神经学临床评价低估[83]。疗效减退识别不足的原因包括对非运动波动的认识的缺乏以及患者(和医师)普遍缺乏对该现象的认识[84]。随着持续的医学教育，这些问题正在慢慢得到解决[85]，但神经科医师仍然特别倾向于低估患者在诊断的前几年(<2.5年病程)内的疗效减退的存在，可能因为他们等待对确定的症状的再次出现有一个更客观的描述[83]。疗效减退的预测因素(除了治疗持续时间和疾病严重程度之外)包括更年轻的年龄、体重和女性性别[18,83]，女性显示增加80％的疗效减退风险[86]。
总体而言，参加BIPARK研究的患者具有近8年的病程，近3年的运动波动，和超过6小时的平均每日关闭时间[73]；大多数(83％)患者因其帕金森病症状接受多种药物疗法(左旋多巴加至少一种其它PD药物)[87]。虽然这可能表明人群有更多的慢性运动并发症，但研究确实包括了在基线时具有更少量的关闭时间的患者以及未接受其它辅助疗法的患者。最近对处于其PD和疗程早期的具有疗效减退的患者的事后分析表明，与总体汇总人群相比，阿片哌酮50mg与安慰剂的效力相当，甚至增强[88]。例如，具有运动波动的最近发作(在过去2年内)的患者具有-68.5分钟的安慰剂调节的关闭时间减少(与安慰剂相比，p＝0.0003)，并且每日服用小于600mg左旋多巴的患者具有-75.5分钟的安慰剂调节的关闭时间减少(与安慰剂相比，p＝0.0005)[73,88]。这样的关闭时间减少可能再次具有临床相关性，因为它们超过了估计的1小时的临床相关差异[81,89]。虽然样品量相对较小(在阿片哌酮50mg组中n＝67和在安慰剂组中n＝59)，但在基线时仅服用左旋多巴的患者(即没有多巴胺激动剂或MAO-B抑制剂作为辅助疗法)也表现出使用阿片哌酮50mg时-65.6分钟的安慰剂调节的平均减少(与安慰剂相比，p＝0.02)，这支持了其在出现疗效减退症状后立即发挥效用。
最后，有一些证据表明，较早相对于较晚开始使用阿片哌酮可能对具有运动波动的患者有益。在对BIPARK双盲和开放标签研究的综合分析中，发现与最初分配给安慰剂的患者相比，在双盲阶段中分配给阿片哌酮的患者在开放标签阶段结束时的关闭时间减少在数值上更大(在整个双盲和开放标签治疗期间接受阿片哌酮50mg的组相对于基线的变化为-141.1分钟，而从安慰剂转换为阿片哌酮的组为114.7分钟)[73]。使用安慰剂对照试验和开放标签扩展试验的另一项汇总分析的数据在先前已经显示较早(相对于6个月后)开始使用恩他卡朋的类似趋势[90]，并已经导致建议较早相对于较晚开始使用COMT抑制剂在具有左旋多巴相关波动的受试者中可能存在有益效果。虽然在从基线算起4-5年时检测到差异时参与者人数下降了90％以上，但这一概念值得进一步前瞻性研究。
如上所述，疗效减退的标准治疗方案是改变常规左旋多巴制剂的给药方案，这通过增加每个左旋多巴剂量的大小或通过将总每日左旋多巴剂量“分成”更小的、更频繁的剂量来实现(Brooks DJ.Neuropsychiatr.Dis.Treat.；4(1):39-47；2008)。将来自众多生理学、药理学和临床研究的所有部分放在一起，每天一次阿片哌酮可以被视为潜在的一线辅助左旋多巴疗法以治疗疗效减退，其可能甚至限制在长期用药中所需的左旋多巴量的增加的需要。目前正在进行一项随机化、平行组、多中心、多国、前瞻性、开放标签的探索性临床研究(早期左旋多巴联合阿片哌酮用于具有运动波动的帕金森氏病患者[ADOPTION]研究；EudraCT编号2020-002754-24)，以评价阿片哌酮50mg在具有早期疗效减退的PD患者中的效果。在这项研究中，具有可治疗的运动障碍的迹象和经历疗效减退现象少于两年的，用至多600mg左旋多巴的每日3-4次口服剂量治疗的患有特发性PD的患者(年龄30岁或以上)将被随机化(1:1比例)以在1个月的评价阶段内每天一次接受阿片哌酮50mg或额外剂量的100mg左旋多巴。效力终点将基于患者的家庭日记[91]、以及运动障碍协会-统一帕金森病评级量表(MDS-UPDRS)[92]、运动障碍协会-非运动评级量表(MDS-NMS)[93]、帕金森病问卷调查-8(PDQ-8)[94]、改善的临床总体印象(Clinical Global Impression of Improvement,CGI-I)和变化的患者总体印象(PGI-C)[95]。
5.在稳定帕金森病中的效力
5.1在早期“稳定”疾病中的COMT抑制的原理
在稳定疾病中(即在发展运动并发症之前)考虑COMT抑制有两个原因。第一个是防止或延迟运动波动的发展，第二个是减轻稳定患者中的当前症状。在该背景下，“稳定”疾病表示患者享受其左旋多巴疗法的益处且没有被诊断出运动并发症的时间阶段。换而言之，就是长期以来被称为的“蜜月”阶段。它与经常用于指代诊断后前几年的“早期”疾病并不完全相同(但经常与之混淆)。如前所述，一部分患者在其病程的早期就出现运动并发症。
尽管COMT抑制在控制运动波动中的原理容易理解，但预防或延迟运动波动出现的原理需要更深入地理解基底神经节如何争取平衡。在世纪之交，理解左旋多巴药代动力学的影响以及与左旋多巴/DDCI的间歇性口服施用相关的“脉冲式”递送的工作呈爆炸式增长。在稳定的疾病中，提供更连续的药物递送(CDD)的一个关键原因是，它将提供更连续的多巴胺能刺激(CDS)。这两个概念的临床前和临床证据已经在别处得到广泛综述[21,67,96-98]。虽然CDS的概念相当复杂，但非常基本的前提是，在正常生理条件下，源自黑质的多巴胺能神经元强直地(独立于运动)放电，在纹状体中产生细胞外多巴胺的稳定基线浓度。这会维持纹状体多巴胺受体的连续刺激的背景水平，响应于行为活动而发生阶段性多巴胺释放。在正常脑中，多巴胺的突触前囊泡储存充当递质蓄池，从而提供天然缓冲以确保纹状体期望的持续刺激。随着黑质纹状体变性，这种缓冲能力逐渐丧失。在短期内，这会导致纹状体功能的异常模式，包括多巴胺对皮质纹状体谷氨酸释放的非生理调节。从长远来看，生理后果包括皮质纹状体突触的异常可塑性，其导致纹状体输出的严重不稳定、在基底神经节其余部分中的下游分子和神经生理学变化(包括长时程增强[LTP]和长时程抑制[LTD]的变化)，并最终改变基底神经节处理运动信息的方式[99]。
在这些条件下，左旋多巴被递送以替代内源性多巴胺的方式被认为是重要的。鉴于其短半衰期，口服施用与左旋多巴的波峰和波谷相关，并因此与外源性多巴胺的利用度相关。这种递送模式不反映在正常脑中发生的生理强直刺激，并导致基底神经节处理的进一步扰动，最终表现为疗效减退的运动并发症和运动障碍。发明人认为，在早期疾病中使用COMT抑制剂来平滑外源性左旋多巴的递送将避免恶化已经不稳定的基底神经节处理，从而防止或延迟运动并发症的出现。
5.2在“稳定”患者中的COMT抑制的临床研究
STRIDE(在运动障碍评价中的STalevo减少)研究未能显示早期使用左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋(Stalevo)组合可以延迟运动障碍发展，这最初表明早期COMT抑制没有优点[100]。但是，发明人认为STRIDE研究在许多方面存在缺陷。一个主要缺陷是，该研究是基于在MPTP绒猴中的发现而启动，给所述狨猴每日给药四次，间隔3.5小时[101]。人体的药代动力学研究仅在以后进行[67,102,103]，并且给药间隔被证实不会产生CDD[18,102,103]。此外，这些药代动力学研究表明，重复的恩他卡朋给药会增加血浆中的左旋多巴Cmax值，这会增加运动障碍发生的风险。还可以使用左旋多巴给药计划做出评论，在治疗的第一年将其增加到400mg/天，这与该阶段中的正常临床实践形成对比。发明人认为，当时对这些药代动力学参数的更好理解已经导致STRIDE的设计大不相同。
相比之下，每天一次阿片哌酮50mg对PD患者的治疗会增加每3小时和4小时施用的左旋多巴的全身暴露，导致左旋多巴浓度的波峰至波谷波动减少和更高的波谷左旋多巴浓度[104]。基于此，发明人认为，如果在疾病早期开始，阿片哌酮可以提供避免运动障碍所需的CDD水平。虽然阿片哌酮的CDD概念可以在药代动力学研究中进行检验，但临床转化为减少的运动障碍大概不可能在正式的STRIDE-样研究中进行检验，这需要非常大，至少2-4年之久，并且因此难以招募且实施成本高。
另一个重要的问题是，COMT抑制是否有助于进一步缓解“稳定”患者(即可能对左旋多巴治疗有完全应答且不存在运动并发症的患者)中的运动症状。在一项早期托卡朋研究中，使用100或200mg托卡朋每天三次治疗6个月，造成“稳定”患者中UPDRS部分II日常生活活动(ADL，分别-1.4和-1.6分)和运动(分别-2.0和-2.3分)评分的显著减少。这些改善一直保持到高达12个月的评估，并且在试验期间，与安慰剂组相比，托卡朋组中的更少患者发生运动波动[105]。同样，在FIRST-STEP研究中，在第4周首次观察到有利于Stalevo的总UPDRS评分的显著差异，并在39周观察期内保持不变，最大差异出现在第26周[106]。在使用单独恩他卡朋的先前研究中也已经暗示类似的发现，这表明在稳定患者亚组中向左旋多巴方案中添加COMT抑制剂会改善评分，同时在6个月内维持左旋多巴剂量水平(与安慰剂组中增加的左旋多巴剂量相反)[107,108]。这些研究还表明，当停药时，恩他卡朋在UPDRS评分中获得的益处会持续消失[107,108]。但是，这些研究并未被视为明确显示在稳定疾病中的作用，并且因此，它们未能对产品标签和COMT抑制剂在PD中的使用方式产生影响。
相比之下，发明人认为，阿片哌酮的独特性能使其成为试验在“稳定”患者中的益处的优秀候选物。
已经设计了一项随机化、双盲、安慰剂对照的临床研究(早期帕金森与L-DOPA和阿片哌酮[EPSILON]研究；EudraCT编号2020-005011-52)来评价阿片哌酮50mg在“稳定”PD患者中的作用。在这项研究中，将具有特发性PD的患者(年龄30-80岁)用至多500mg左旋多巴的每天3-4次口服剂量治疗，其具有可治疗的运动障碍迹象但没有运动并发症，以1:1的比例随机化以在为期6个月的双盲评价阶段中接受阿片哌酮50mg每天一次或安慰剂。患者的当前左旋多巴/DDCI方案应在整个双盲阶段中保持稳定。主要终点是MDS-UPDRS部分III(运动)评分从基线到双盲阶段结束的变化，并且次要终点将评估非运动症状、生活质量和变化的总体临床印象(global clinical impressions of change)。在双盲阶段结束时，患者可能进入阿片哌酮50mg治疗的额外1年开放标签阶段[109]。
6.阿片哌酮的非运动效力
一个相对未被探索的效力维度是辅助性阿片哌酮对非运动症状的影响。在BIPARKII研究中，在不同时间点(包括基线、双盲阶段结束和开放标签阶段结束)通过非运动症状量表(NMSS)评估非运动症状。在双盲阶段结束时，阿片哌酮组和安慰剂组的NMSS评分略有改善，两者之间没有显著差异。在1年开放标签终点，NMSS总评分的-4.2的平均改善仍然得以保持[71]。没有观察到任何特定领域的恶化，并且重要的是强调自主神经机能异常、幻觉或认知功能障碍没有恶化。
总NMSS评分难以解释，因为该结构将非运动项目混合在一起，多巴胺能药剂可以同时改善或恶化这些项目。但是，更有趣的是关于睡眠/疲劳领域所见的显著信号，其中50mg剂量使NMSS睡眠/疲劳评分降低了-1.2分，而安慰剂组降低了-0.5分(p>0.05)。在OPTIPARK研究中也看到了非运动评分(包括睡眠/疲劳)中的这样的益处，其中NMSS总评分-6.8±19.7分的平均值±SD的改善，和睡眠/疲劳评分的-1.3±6.3分的平均值±SD的改善与基线相比具有统计学意义(二者p<0.0001)[80]。展望未来，阿片哌酮的睡前给药和推断的抗睡眠/疲劳症状的效力表明，需要更多的工作来理解阿片哌酮可能改善睡眠的哪些方面值得关注。例如，发明人认为，与睡眠体系结构相比，优化左旋多巴与阿片哌酮的药代动力学和药效动力学分布更可能改善夜间障碍。阿片哌酮睡眠障碍(OASIS)研究(EudraCT编号2020-001176-15)是一项开放标签、单臂、试验性研究，其旨在评价阿片哌酮50mg对具有给药末期运动波动和≥18的帕金森病睡眠量表(PDSS-2)的PD患者的影响。主要终点是PDSS-2总评分从基线到研究结束的变化，并且次要指标包括帕金森病疲劳量表(PFS-16)中相对于基线的变化和运动障碍协会发起的非运动评级量表(MDS-NMS)的领域K(睡眠和觉醒)中相对于基线的变化[110]。
最后，疼痛(PD的最常见的和最讨厌的非运动症状之一)是另一种非运动症状，其经常已知与运动关闭状态相关并且是多巴-应答性的[111-113]。具体地，优化左旋多巴方案可能有利于治疗这种症状，因为左旋多巴(但不是阿扑吗啡)已经被证明使PD患者中的疼痛阈值正常化。显然，任何检查干预措施对特定非运动症状的影响的研究都必须确保在患者群体中富含经历过该症状的患者。因此，在另一项随机化、双盲、安慰剂对照的临床研究(阿片哌酮对运动波动和疼痛的影响[OCEAN]研究；EudraCT编号2020-001175-32)中，其目前正在进行以评价阿片哌酮50mg在具有给药末期运动波动和相关疼痛的PD患者中的影响，符合条件的患者不仅必须患有PD(在开启期间的Hoehn和Yahr I-III期)、接受稳定的左旋多巴方案并且经历至少1.5小时的每天关闭时间(尽管进行最佳治疗)，而且在筛查前至少4周仍在经历PD相关的疼痛，如在King氏帕金森病疼痛量表(KPPS)上≥12的评分所定义。主要效力指标是KPPS的领域3(波动相关的疼痛)中相对于基线的变化，次要效力指标还将评估焦虑和抑郁以及睡眠和觉醒和其它指标[114]。
7.结论
通过抑制外周COMT活性来提高左旋多巴的效力是治疗晚期阶段PD中的疗效减退的公认选择。这已经在恩他卡朋、托卡朋和最近的阿片哌酮的临床评价中得到全面证实。虽然COMT在外周作为左旋多巴进入脑的危险旅程中的限制因素的重要性没有争议，但本发明的发明人在此提供了一个好的药理学原理，相信更早的、有效的COMT抑制将在长期疾病的控制中带来临床益处。
目前COMT抑制剂在PD算法中的较晚定位的一些原因是历史性的，因为DDCI是在左旋多巴首次被引入治疗的时代被开发，当时在可以使用它的疾病阶段没有屏障——而且别无选择。其它原因与PD对症治疗的药物开发和监管批准过程有关。标准实践是首先在大量具有疗效减退的晚期阶段患者中试验药物，其中开启时间的改善成为监管机构接受的标准化终点，其然后将产品推向市场并产生收入。结果，COMT抑制剂的迟到导致它们被归入这个更晚期的治疗组中。
另一个原因是对左旋多巴代谢的基本理解的根本缺乏，以及COMT作为药物向脑的可用性的限制因素的重要性。具体地，当与DDCI一起使用时，左旋多巴代谢分流到COMT途径。这可能是因为左旋多巴已经存在了超过60年，并且其效力没有受到挑战，因此医师几乎没有理由担心它如何工作以及药物的外周代谢如何影响临床结果。
由于前几代COMT抑制剂的限制，直到现在才认为在PD的所有阶段中使用COMT抑制剂是可行的。上面对FIRST-STEP和STRIDE-PD研究的解释表明，为什么恩他卡朋的作用的短持续时间是早期使用的一个关键限制。相比之下，发明人认为，基于阿片哌酮的每天一次施用、其长作用持续时间以及其在经典晚期阶段适应症中得到证实的临床效力，现在有待充分探索扩大COMT抑制剂的使用的潜力。发明人基于他们对围绕阿片哌酮的基础科学的分析以及与左旋多巴代谢的相关性提出了早期使用。如在下面更详细地解释的，该假设将得到早期患者人群中适当临床评价的支持，其结果测量涵盖阿片哌酮用于改善运动功能的潜力、运动并发症的延迟和PD的一些非运动症状的治疗。
附图简述
现在将参考附图详细描述本发明，其中：
图1显示了临床研究的设计，包括时间线和大概的访视日期。EOS＝研究访视结束；DDCI＝多巴脱羧酶抑制剂；L-DOPA＝左旋多巴；PSV＝研究后访视；QD＝每天一次。
发明详述
A.定义
以下定义适用于贯穿本说明书使用的术语，除非在特定情况下另有限制。
术语“特发性帕金森病”涵盖大多数(80-85％)帕金森病(根据英国帕金森病协会脑库临床诊断标准或运动障碍协会标准诊断)并且排除非典型帕金森症、继发性[获得性或症状性]帕金森症和帕金森叠加综合征，例如，药物诱导的帕金森症、血管性帕金森症、正常压力脑积水、皮质基底变性、进行性核上性麻痹和多系统萎缩。它通常涉及明显的运动徐缓和可变的相关的锥体外征象和症状。它通常伴有黑质纹状体多巴胺能系统的退化，在尸体剖检中发现黑质中的神经元损失和反应性神经胶质增生。在特发性帕金森病中，α-突触核蛋白通常积聚在神经元核周体(路易小体)和神经元突起(路易神经突)中。
术语“早期特发性帕金森病”或“早期帕金森病”表示该疾病的早期阶段，此时明显的症状允许诊断为特发性帕金森病(根据英国帕金森病协会脑库临床诊断标准或运动障碍协会标准)，但在不存在运动并发症(诸如运动波动和/或运动障碍)的情况下，可能对治疗有完全应答。具体地，该患者组的帕金森病可用左旋多巴和DDCI的制品治疗(即他们的症状可以得到控制)。如下面讨论的，该患者群体表现出MDS-UPDRS部分IV A+B+C的低总评分(例如，零)和/或在9-项目疗效减退问卷调查(WOQ-9)中的少量阳性症状(例如，低于2，优选为零)。
术语“帕金森病的症状”包括运动症状(例如震颤、强直(rigidity)、运动徐缓和姿势不稳)和非运动症状(例如认知改变、胃肠道症状、视力、味觉和/或嗅觉丧失、疼痛、疲劳、头晕(light headedness)、性问题、睡眠障碍和体重减轻)。这样的症状可以使用下文描述的一种或多种症状读出进行评估。
术语“运动并发症”涉及与左旋多巴疗法相关的帕金森病症状。当单独的左旋多巴/DDCI疗法不再完全控制患者的症状时，它们就会出现。它们包括运动波动和/或运动障碍。运动并发症是持续的，但不一定是规律的或可预测的，因此它们会对患者的生活质量(QoL)产生可量化的且负面的影响。“临床上诊断的运动并发症”通常导致大于6、优选地大于3、更优选地大于0的MDS-UPDRS部分IV A+B+C的总评分和/或在9-项目疗效减退问卷调查(WOQ-9)中的一种或多种阳性症状。大于0(零)的MDS-UPDRS部分IV A+B+C的总评分是临床上诊断的运动并发症的最优选定义。应当指出，运动并发症可能与帕金森病的运动症状相同。但是，最初可通过左旋多巴/DDCI疗法治疗、但尽管维持左旋多巴/DDCI疗法仍然在疾病晚期重新出现的运动症状则被认为是运动并发症。
术语“运动波动”包括给药末期波动(也被称作疗效减退现象)、反常波动(paradoxical fluctuation)和不可预见的开启/关闭阶段。
术语“关闭阶段”或“关闭发作”被定义为用左旋多巴治疗的患者不再经历其对症益处(symptomatic benefit)并被说成处于“关闭”状态的时间。另一个方面，当用左旋多巴治疗的患者经历其对症益处时，就说所述患者处于“开启”状态。
术语“给药末期运动波动”也被称作“疗效减退”现象，涉及在施用左旋多巴/DDCI疗法的下一剂之前可预测的症状重新出现或恶化。通常，症状的这样的重新出现或恶化在左旋多巴给药后3-4小时随着药物逐渐消失和症状重新出现或恶化而开始。然后症状通常在施用下一剂左旋多巴以后15-45分钟得到改善。
术语“运动障碍”或“左旋多巴诱导的运动障碍”包括峰剂量运动障碍、双相运动障碍和关闭运动障碍。常见的症状包括舞蹈病和张力失常。不太常见的症状包括静坐不能(过度运动不安)、高踏步过度步态(a high stepped overshooting gait)、腿的快速交替运动(RAM)、眼睑痉挛和异常运动的混合模式(Fahn S.,Ann.Neurol.,2000,47,S2-S9)。
术语“辅助疗法(adjunctive therapy)”也被称作辅助疗法(adjunct therapy)、附加疗法(add-on therapy)或辅助护理(adjuvant care)，是在主要或初始疗法之外施用以使其有效性最大化的疗法。在当前的应用中，左旋多巴是主要疗法，并且DCCI和COMT抑制剂(即阿片哌酮)是辅助疗法。
术语“治疗期间出现的不良事件”被定义为在暴露于研究药物之前不存在的任何事件，或在首次摄入研究药物后至最后一次摄入研究药物后2周内已经存在但在强度或频率方面恶化的任何事件。
从对本公开内容和所附权利要求的研究，本领域技术人员在实践要求保护的发明时可以理解和实现所公开的实施方案的其它变型。在权利要求中，词语“包含”不排除其它要素或步骤，且不定冠词“一个”或“一种”不排除多个/多种。在相互不同的从属权利要求中叙述某些措施的单纯事实并不指示这些措施的组合不可被有利地使用。
B.用L-DOPA/DDCI和阿片哌酮治疗早期帕金森病
本发明提供了在早期帕金森病的治疗中用作左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂(DDCI)的制品的辅助疗法的阿片哌酮；特征在于，患有早期帕金森病的患者可用左旋多巴和DDCI的制品治疗，且没有临床上诊断的运动并发症(任何类型的运动波动和/或运动障碍)。
本发明还提供了阿片哌酮在药物制备中的用途，所述药物用于在早期帕金森病的治疗中用作左旋多巴和DDCI的制品的辅助疗法；特征在于，具有早期帕金森病的患者可用左旋多巴和DDCI的制品治疗，且没有临床上诊断的运动并发症(任何类型的运动波动和/或运动障碍)。
本发明还提供了治疗早期帕金森病的方法，其包含给有此需要的患者施用阿片哌酮作为左旋多巴和DDCI的制品的辅助疗法；特征在于，患有早期帕金森病的患者可用左旋多巴和DDCI的制品治疗，且没有临床上诊断的运动并发症(任何类型的运动波动和/或运动障碍)。
症状和它们的治疗
本发明的一个重要方面是，在其症状可用左旋多巴和DDCI的制品治疗而没有运动并发症的患者中，它改善了早期阶段帕金森病特有的症状的治疗。但是，重要的是要记住，一个特定的问题本身既可以表现为早期帕金森病的症状，也可以在晚期阶段表现为运动并发症。例如，在帕金森病中最典型的问题可能是震颤。
震颤是早期帕金森病的常见症状，并且最初可能可以通过左旋多巴/DDCI治疗完全治愈。在这种情况下，震颤不是可以通过本发明的辅助性阿片哌酮疗法改善其治疗的症状(因为它已经通过左旋多巴/DDCI治疗得到完全治愈)。可替换地，震颤最初可能通过左旋多巴/DDCI治疗仅得到部分治疗。在这种情况下，震颤是其治疗可以通过本发明的辅助性阿片哌酮疗法得到改善的症状。重要的是，这种类型的震颤的存在并不意味着患者患有运动并发症(如本文所定义)。总之，可以通过本发明的辅助性阿片哌酮疗法治疗的症状是存在于早期帕金森病期间但左旋多巴/DDCI治疗并不完全有效的症状。
震颤还可以是一种运动并发症，并且可能在疾病的晚期阶段出现或发展，例如作为给药末期运动波动。在这种情况下，震颤的存在可能导致运动并发症(如本文中定义)的临床诊断。
用于区分早期帕金森病的症状(其在左旋多巴/DDCI治疗有效的整个期间在一定程度上存在)与运动并发症(其在延长的左旋多巴/DDCI治疗以后出现或发展)的方法是技术人员已知的并且在下面更详细地描述。
阿片哌酮作为左旋多巴和DDCI的制品的辅助疗法在早期帕金森病的治疗中的应用导致患者中的一种或多种症状的改善。在一个优选的实施方案中，所述阿片哌酮治疗导致患者中的一种或多种症状与用左旋多巴和DDCI的制品而不用阿片哌酮治疗相同阶段的患者所表现出的症状相比有所改善。这意味着患者衰退的速度会降低、停止或逆转。在一个更优选的实施方案中，与开始阿片哌酮治疗之前的相同患者相比，阿片哌酮的使用导致患者中的一种或多种症状的改善。这意味着患者衰退的速度被逆转。在一个甚至更优选的实施方案中，与开始阿片哌酮治疗之前的相同患者相比，阿片哌酮导致患者中的一种或多种症状的快速改善，例如，在治疗开始后24周，优选12周，更优选4周和最优选2周。
下面描述的示例性试验评估了与安慰剂相比运动障碍协会-统一帕金森病评级量表(MDS-UPDRS)部分III总评分中从双盲基线至双盲阶段结束的变化，作为双盲阶段结束时的主要终点。因此，在一个优选的实施方案中，根据本发明的阿片哌酮使用导致来自MDS-UPDRS部分III(运动检查)的一项或多项测量的患者评分的改善，无论是与不用阿片哌酮治疗相同阶段的患者所达到的评分相比，还是与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比。此外，在高度优选的实施方案中，根据本发明的阿片哌酮的使用导致与不用阿片哌酮治疗相同阶段的患者所达到的评分相比，根据本发明治疗的患者的MDS-UPDRS部分III(运动检查)总评分的改善。在一个特别高度优选的实施方案中，根据本发明的阿片哌酮的使用导致与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比，根据本发明治疗的患者的MDS-UPDRS部分III(运动检查)总评分的改善。通过将在开始阿片哌酮治疗之前患者的评分(基线)与阿片哌酮的作用已经稳定化以后(例如，开始治疗以后24周，优选12周，更优选4周和最优选2周)它们的评分进行对比，评估所述改善。
MDS-UPDRS部分III(运动检查)总评分评估许多症状，因此在前述段落的优选实施方案中，根据本发明的阿片哌酮的使用导致与接受安慰剂的患者所达到的评分相比，且优选地与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比，在根据本发明治疗的患者中选自以下的一项或多项测量的评分的改善：言语；面部表情；强直；手指轻敲；手部运动；手的旋前-旋后运动；脚趾轻敲；腿部敏捷性；从椅子起身；步态；步态冻结；姿势稳定性；姿势；运动徐缓；手的姿势性震颤；手的动作性震颤；静止性震颤(rest tremor)幅度；和静止性震颤的持续性。
评估早期帕金森病的对症治疗的改善的其它方法是技术人员已知的并且在下面的D部分中描述。
下面描述的示例性试验评估了以下方面的变化作为整个双盲和开放标签阶段的次要终点：(i)MDS-UPDRS评分：部分I、II、III和IV、以及部分II+III之和；(ii)在最大“开启”应答期间改进的Hoehn和Yahr分期总评分；(iii)Schwab和England量表评分，(iv)帕金森病睡眠量表2(PDSS-2)总评分；(v)运动障碍协会-非运动症状量表(MDS-NMSS)总体和子区评分；(vi)帕金森病问卷调查(PDQ-39)总体和子区评分；和(vii)疗效减退问卷调查(WOQ-9)总体和子部分(运动和非运动)评分。它还评估了改善的临床总体印象(CGI-I)和/或患者对改善的总体印象(Patient’s Global Impression of Improvement,PGI-I)。
因此，在许多优选的实施方案中，本发明的阿片哌酮治疗导致与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比患者中以下一项或多项的改善：
(i)MDS-UPDRS部分I总评分，特别是选自以下的一项或多项：
认知损害；幻觉和精神病；情绪低落；焦虑情绪；情感淡漠；多巴胺调节异常综合征的特征；睡眠问题；白天嗜睡；疼痛和其它感觉；泌尿问题；便秘问题；站立时头晕；或疲劳；
(ii)MDS-UPDRS部分II总评分，特别是选自以下的一项或多项：
言语；唾液和流涎；咀嚼和吞咽；进食任务；穿衣；卫生；书写；从事爱好和其它活动；在床上翻身；震颤；离开床、汽车或深椅子；行走和平衡；或冻结(freezing)；
(iii)MDS-UPDRS部分II+III总评分；
(iv)在最大“开启”应答期间改进的Hoehn和Yahr分期总评分；
(v)Schwab和England量表评分；
(vi)PDSS-2总评分；
(vii)MDS-NMSS总体和子区评分；
(viii)PDQ-39总体和子区评分；
(ix)CGI-I评分；和
(x)PGI-I评分。
在一个替代实施方案中，根据本发明的阿片哌酮的使用导致来自MDS-UPDRS部分I(日常生活体验的非运动方面)的一项或多项测量的患者评分的改善，无论是与不用阿片哌酮治疗相同阶段的患者所达到的评分相比，还是与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比。更优选地，根据本发明的阿片哌酮的使用导致与接受安慰剂的患者所达到的评分相比，且优选地与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比，患者的MDS-UPDRS部分I总评分的改善。在这些实施方案的优选实施例中，阿片哌酮的使用导致与接受安慰剂的患者所达到的评分相比，且优选地与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比，在根据本发明治疗的患者中选自以下的一项或多项测量的改善：认知损害；幻觉；精神病；情绪低落；焦虑情绪；情感淡漠；多巴胺调节异常综合征的特征；睡眠问题；白天嗜睡；疼痛；泌尿问题；便秘问题；站立时头晕；和疲劳。
在第二个替代实施方案中，根据本发明的阿片哌酮的使用导致来自MDS-UPDRS部分II(日常生活体验的运动方面)的一项或多项测量的患者评分的改善，无论是与不用阿片哌酮治疗相同阶段的患者所达到的评分相比，还是与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比。更优选地，根据本发明的阿片哌酮使用导致与接受安慰剂的患者所达到的评分相比，且优选地与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比，患者的MDS-UPDRS部分II总评分的改善。在这些实施方案的优选实施例中，阿片哌酮导致与接受安慰剂的患者所达到的评分相比，且优选地与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比，在根据本发明治疗的患者中选自以下的一项或多项测量的改善：言语；唾液分泌；流涎；咀嚼；吞咽；进食任务；穿衣；卫生；书写；从事爱好；在床上翻身；震颤；离开床、汽车或深椅子；行走；平衡；和冻结。
在第三个优选的实施方案中，根据本发明的阿片哌酮的使用导致与接受安慰剂的患者所达到的评分相比，且优选地与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比，在根据本发明治疗的患者中改进的Hoehn和Yahr分期总评分的改善。
在第四个优选的实施方案中，根据本发明的阿片哌酮的使用导致与接受安慰剂的患者所达到的评分相比，且优选地与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比，在根据本发明治疗的患者中Schwab和England量表评分的改善。
在第五个优选的实施方案中，根据本发明的阿片哌酮的使用导致与接受安慰剂的患者所达到的评分相比，且优选地与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比，在根据本发明治疗的患者中PDSS-2总评分的改善。
在第六个优选的实施方案中，根据本发明的阿片哌酮的使用导致与接受安慰剂的患者所达到的评分相比，且优选地与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比，在根据本发明治疗的患者中MDS-NMSS总体和子区评分的改善。在该实施方案的一个优选实施例中，阿片哌酮导致与接受安慰剂的患者所达到的评分相比，且优选地与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比，在根据本发明治疗的患者中选自以下的一个或多个子区的改善：心血管；睡眠；疲劳；情绪；认知；知觉问题；注意力；记忆；胃肠；泌尿；和性功能。
在第七个优选的实施方案中，根据本发明的阿片哌酮的使用导致与接受安慰剂的患者所达到的评分相比，且优选地与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比，在根据本发明治疗的患者中PDQ-39总体和子区评分的改善。在该实施方案的一个优选实施例中，阿片哌酮导致与接受安慰剂的患者所达到的评分相比，且优选地与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比，在根据本发明治疗的患者中选自以下的一个或多个子区的改善：活动性；日常生活活动(ADL)；情感；耻辱；社会支持；认知；沟通；和身体不适。
在第八个优选的实施方案中，根据本发明的阿片哌酮的使用导致与接受安慰剂的患者所达到的评分相比，且优选地与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比，在根据本发明治疗的患者中CGI-I评分的改善。
在第九个优选的实施方案中，根据本发明的阿片哌酮的使用导致与接受安慰剂的患者所达到的评分相比，且优选地与同一患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分相比，在根据本发明治疗的患者中PGI-I评分的改善。
虽然通常通过对比患者在开始阿片哌酮治疗之前的评分(基线)与他们在双盲和/或开放标签阶段结束时的评分来评估改善，但该试验评估了在整个试验过程中在多个点(访视)的症状，因此一旦阿片哌酮的作用已经稳定化就可以在任何时间评估改善。例如，在开始治疗以后24周，优选12周，更优选4周和最优选2周，可以评估改善。
初始和最终评估之间较短的时间段会将对症治疗与观察到的任何可能的疾病缓解作用区分开。
运动并发症及其出现的遏制
尽管为根据本发明的治疗所选择的患者群体没有患有运动并发症，但示例性试验评估了在整个双盲和开放标签阶段中运动并发症的出现。因此，在高度优选的实施方案中，尽管维持左旋多巴/DDCI疗法，根据本发明的治疗在用阿片哌酮治疗期间遏制了一种或多种运动并发症的出现。
使用下文D部分中描述的用于评估运动并发症的方法，评估在根据本发明的治疗期间一种或多种运动并发症的出现。
具体地，在该高度优选的实施方案中，在根据本发明的治疗期间运动并发症的出现的遏制导致以下一种或多种：在WOQ-9中维持两种或更少、优选一种或零种、更优选零种阳性症状，所述阳性症状在下一剂左旋多巴以后得到改善；和/或维持小于1.5小时、优选地小于1.0小时、更优选地小于0.5小时、最优选地零小时的平均每日关闭时间。
下面描述的试验评估MDS-UPDRS部分IV(运动并发症)总评分从开放标签基线到开放标签阶段结束的变化作为开放标签阶段结束时的主要终点。因此，在高度优选的实施方案中，本发明的阿片哌酮治疗导致与在相同阶段中在没有阿片哌酮治疗存在下会观察到的增加相比，患者的MDS-UPDRS部分IV总评分的增加减少。在该高度优选的实施方案中，阿片哌酮治疗将患者的MDS-UPDRS部分IV总评分降低至在相同阶段中在没有阿片哌酮治疗存在下会观察到的总评分的80％或更低，优选60％或更低，更优选40％或更低，甚至更优选20％或更低，最优选10％或更低。
左旋多巴/DDCI疗法的稳定性
在持续的左旋多巴/DDCI疗法期间，患者可能需要增加左旋多巴剂量，例如，从每天3次100mg左旋多巴剂量(300mg每日剂量)增加到每天4次100mg左旋多巴剂量(400mg每日剂量)。因此，在高度优选的实施方案中，根据本发明的治疗允许患者维持左旋多巴/DDCI疗法的稳定每日剂量至少3个月、优选地至少24周、更优选地至少1年的阶段。更优选地，根据本发明的治疗允许患者维持左旋多巴/DDCI疗法的稳定剂量频率(例如，在一天中左旋多巴/DDCI疗法的更频繁的更小剂量)至少3个月、优选地至少24周、更优选地至少1年的阶段。
在一个更优选的实施方案中，根据本发明的治疗允许患者通过延长给药间隔和/或通过减少每剂中L-DOPA/DDCI的量来减少L-DOPA/DDCI的每日剂量。例如，患者能够将左旋多巴/DDCI的每日剂量次数减少每天一次，优选每天两次，或更优选每天三次。例如，剂量可能从每天四次100mg左旋多巴剂量(400mg每日剂量)减少到每天三次100mg左旋多巴剂量(300mg每日剂量)，优选地从每天五次100mg左旋多巴剂量(500mg每日剂量)减少到每天三次100mg左旋多巴剂量(300mg每日剂量)。
患者群体
用左旋多巴/DDCI和阿片哌酮对早期帕金森病的治疗优选地针对人类，更优选成年人类，甚至更优选至少30岁、优选至少50岁、更优选至少65岁的成年人类。
患有帕金森病的患者优选地遭受特发性帕金森病。
除左旋多巴/DDCI外阿片哌酮的使用会进一步改善上面讨论的特发性帕金森病的一种或多种症状的治疗，所述症状在患者开始左旋多巴/DDCI治疗时已经得到部分治疗。
患者遭受早期阶段特发性帕金森病，因此没有遭受运动并发症。评估运动并发症的存在或不存在的方法是技术人员已知的。下面的D部分描述了用于评估帕金森病的症状的方法，包括可以评估运动并发症的那些。
用于评估患有帕金森病的患者的临床状态的最广泛使用的临床量表是统一帕金森病评级量表(UPDRS)(Fahn S,Elton RL,UPDRS Program Members.Unified Parkinson’sdisease rating scale.In Recent Developments in Parkinson’s Disease，第2卷,FahnS,Marsden CD,Goldstein M.Florham Park,NJ,USA:Macmillan HealthcareInformation,1987:153-63,293-304)。定义患者是否遭受早期阶段特发性帕金森病的主要措施是基于MDS-UPDRS部分IV A+B+C的总评分小于6，优选地小于3，特别是‘0’(零)。MDS-UPDRS部分IV特别地评价疗法的运动并发症。
因此，在本发明的最优选的实施方案中，患有用左旋多巴和DDCI的制品可治疗的帕金森病且没有临床上诊断的运动并发症的患者在用左旋多巴和DDCI的制品治疗时表现出零的MDS-UPDRS部分IV A+B+C的总评分。
在一个替代性的优选实施方案中，患有用左旋多巴和DDCI的制品可治疗的帕金森病且没有临床上诊断的运动并发症的患者表现出在WOQ-9中的两种或更少、优选地一种或更少、更优选地零种阳性症状，所述阳性症状在下一剂左旋多巴以后得到改善。
在上述实施方案的一个更优选版本中，在患有用左旋多巴和DDCI的制品可治疗的帕金森病且没有临床上诊断的运动并发症的患者中不存在的运动并发症选自：震颤，情绪变化，运动缓慢，降低的灵巧性，僵硬，焦虑/惊恐发作，神志不清/迟钝，肌肉痉挛，和疼/痛。这些是在WOQ-9中列出的运动并发症。最优选地，在患有用左旋多巴和DDCI的制品可治疗的帕金森病且没有临床上诊断的运动并发症的患者中不存在的运动并发症选自：震颤，焦虑/惊恐发作和运动缓慢。这些特定症状最适合捕捉具有运动并发症(诸如给药末期运动波动)的患者(Stacy M.和Hauser R.,J.Neural.Transm.2007,114,211-217)。
在另一个替代性优选实施方案中，所述运动并发症选自：运动波动和/或运动障碍，如由熟练的临床医师所诊断的。
一般而言，遭受早期阶段特发性帕金森病的患者接受帕金森氏病治疗的时间比在帕金森病的早期阶段以外的患者短。在一个优选的实施方案中，所述患者在过去5年内、优选在过去1至3年内、更优选在过去1年内或甚至更优选在过去6个月内开始用左旋多巴治疗，最优选地所述患者在以前没有接受过左旋多巴治疗。
一般而言，遭受早期阶段特发性帕金森病的患者将具有改进的Hoehn和Yahr分期，其低于在帕金森病的早期阶段以外的患者。在一个优选的实施方案中，所述患者在用阿片哌酮治疗之前在开启状态具有改进的Hoehn和Yahr分期1至3，优选1.0至2.5，更优选1.0至2.0。
一般而言，遭受早期阶段特发性帕金森病的患者将接受比在帕金森病的早期阶段以外的患者更少的每天左旋多巴。在一个优选的实施方案中，所述患者接受每天600mg或更少的左旋多巴，优选每天500mg或更少，更优选每天400mg或更少，且甚至更优选每天300mg或更少，且最优选每天小于300mg。
一般而言，遭受早期阶段特发性帕金森病的患者将接受比在帕金森病的早期阶段以外的患者更少剂量的每天左旋多巴。在一个优选的实施方案中，所述患者接受每天6次或更少的左旋多巴，优选5次或更少，更优选4次或更少，甚至更优选3次或更少。
在一个特别优选的实施方案中，遭受早期阶段特发性帕金森病的患者将接受左旋多巴/DDCI(例如，受控释放、立即释放或组合的受控立即释放)治疗至少1年，并且处于使用300至500mg范围内的每日剂量每天3至4次的稳定方案，持续至少4周，然后开始阿片哌酮。
一般而言，遭受早期阶段特发性帕金森病的患者在先前没有用COMT抑制剂治疗过。在一个优选的实施方案中，所述患者目前没有用COMT抑制剂治疗过，优选地所述患者从未用COMT抑制剂治疗过。
一般而言，遭受早期阶段特发性帕金森病并用左旋多巴治疗的患者将接受立即释放左旋多巴，因为控释左旋多巴不会提供与立即释放左旋多巴相关的额外益处。在一个优选的实施方案中，所述患者目前没有用控释左旋多巴治疗过，更优选地所述患者从未用控释左旋多巴治疗过。
遭受非常早期阶段特发性帕金森病的患者可能从未使用药物干预来治疗帕金森病。在一个优选的实施方案中，所述患者从未治疗过帕金森病。
阿片哌酮剂量和方案
与其它已知的COMT抑制剂相比，阿片哌酮是一种长效COMT抑制剂。在一个优选的实施方案中，每天一次或每周一次施用阿片哌酮，优选每天一次。
阿片哌酮有效且毒性低，并且在相对低的剂量显示出良好的药效动力学性能。在一个优选的实施方案中，阿片哌酮的单位剂量是5至100mg，优选25至75mg，更优选25或50mg，最优选50mg。
阿片哌酮可以与食品相互作用。在一个优选的实施方案中，在饭前或饭后超过1小时施用阿片哌酮。
阿片哌酮可以与左旋多巴相互作用。在一个优选的实施方案中，在左旋多巴施用之前或之后超过1小时施用阿片哌酮。
在一个更优选的实施方案中，在就寝时间或接近就寝时间施用阿片哌酮，例如，在睡前小于1小时或甚至在睡前小于30分钟。
阿片哌酮显示出良好的耐受性和低不良事件(AE)(包括治疗期间出现的不良事件)发生率。在一个优选的实施方案中，治疗持续至少24周，优选至少1年。
在与前述实施方案相关的一个优选实施方案中，阿片哌酮的施用导致上述一种或多种症状读出的改善，而不会诱导一种或多种上述运动并发症。
在与前述实施方案相关的另一个优选实施方案中，阿片哌酮的施用导致上述一种或多种症状读出的改善，而不会诱导一种或多种上述治疗期间出现的不良事件。
上述实施方案和优选实施方案同样适用于阿片哌酮在药物制备中的用途以及在B部分顶部描述的治疗帕金森病症状的方法。
C.临床方案
临床试验设计
一项III期研究，其评价阿片哌酮(50mg)在患有早期特发性帕金森病的患者中的效力和安全性，所述患者接受左旋多巴/DDCI治疗且没有任何运动并发症迹象(例如，运动应答波动和/或非自主运动和/或运动障碍)。
受试者必须在30至80岁年龄(包括端点)之间，在过去5年内根据英国帕金森病学会脑库临床诊断标准被诊断出早期特发性帕金森病，疾病严重程度为1-2.5级(根据改进的Hoehn和Yahr分期)和MDS-UPDRS部分III评分≥20。可替换地，受试者在过去5年内根据MDS非运动症状量表(MDS-NMSS)标准被诊断出早期特发性帕金森病，疾病严重程度为1-2.5级(根据改进的Hoehn和Yahr分期)和MDS-UPDRS部分III评分≥20。受试者在随机化前至少4周以稳定的方案接受左旋多巴/DDCI治疗，没有运动并发症的迹象(由运动应答波动和/或非自主运动或运动障碍组成)，并且未用过COMT抑制剂。
纳入标准
仅当以下所有标准适用时，受试者才有资格被纳入研究：
1.能够签署知情同意书。
2.在签署双盲试验的知情同意表格时，受试者必须是30至80岁年龄(包括端点)。
3.在过去5年内根据英国帕金森病学会脑库临床诊断标准和/或在过去5年内根据MDS非运动症状量表(MDS-NMSS)诊断为特发性帕金森病。
4.疾病严重程度为1-2.5级(根据改进的Hoehn和Yahr分期)。
5.在筛选前至少4周有可治疗的运动障碍迹象，在筛选和访视2时具有≥20的MDS-UPDRS部分III评分的最小阈值，尽管接受了稳定的抗-帕金森病疗法。
6.接受L-DOPA/DDCI(控释、立即释放或组合的受控立即释放)治疗至少1年，并且在访视2前保持稳定方案至少4周，每日剂量在300至500mg范围内，每天3至4次。
7.未用过COMT抑制剂(包括阿片哌酮)。
8.男性或女性。
·男性受试者必须同意在治疗期间和在PSV之前使用本方案的避孕措施，并且在此期间避免捐献精子。
·女性受试者如果未怀孕、未哺乳且至少符合以下条件之一，则有资格参加：
(i)不是有生育潜力的女性(WOCBP)。
或者
(ii)同意在治疗期间和在PSV之前遵循避孕指导的WOCBP。
9.筛选实验室试验的结果被研究人员认为是临床上可接受的(即，与受试者的健康状况或研究目的没有临床相关性)。
排除标准
如果以下任何标准适用，则受试者将被排除在研究之外：
1.非特发性PD(例如，非典型帕金森症、继发性[获得性或症状性]帕金森症、帕金森叠加综合征)。
2.具有大于‘0’(零)的MDS-UPDRS部分IV A+B+C的总评分的运动并发症迹象。
3.禁用药物治疗：在筛选前4周内使用过COMT抑制剂(例如，恩他卡朋、托卡朋)、具有抗多巴胺能作用的止吐药(多潘立酮除外)或DuopaTM(卡比多巴/左旋多巴肠凝胶)。
4.除用于治疗PD的药物外，同时使用单胺氧化酶(MAO-A和MAO-B)抑制剂(例如苯乙肼、反苯环丙胺和吗氯贝胺)。
5.先前或计划的(在整个研究期间)深部脑刺激。
6.既往接受过帕金森病的立体定向外科手术(例如，苍白球切开术、丘脑切开术)或在研究期间计划进行立体定向外科手术。
7.在筛选前3个月内(或5个半衰期内，以较长者为准)的任何研究性医药产品。
8.任何可能使受试者处于增加的风险或干扰研究评估的医学病症。
9.过去(在过去一年内)或现在的自杀观念或自杀未遂史，如通过对哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)的自杀观念部分的问题4或问题5(筛选问题)的肯定回答(“是”)所确定。
10.当前或先前(在过去一年内)诊断为精神病、重度重性抑郁或其它精神病学障碍，根据研究人员的判断，其可能会使受试者处于增加的风险或干扰评估。
11.临床相关的心电图(ECG)异常(如果需要的话，应由心脏病专家评估相关性)。
12.不稳定心血管疾病的当前证据，包括、但不限于失控的高血压、心肌梗塞伴重要的收缩或舒张功能障碍、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭(纽约心脏协会分类≥III)和显著心律失常(Mobitz II第2度或第3度AV传导阻滞或任何其它引起血液动力学反弹的心律失常，如症状性心动过缓或晕厥)。
13.既往肾移植或当前肾透析。
14.嗜铬细胞瘤、副神经节瘤或其它儿茶酚胺分泌性赘生物(catecholaminesecretive neoplasm)。
15.已知的对研究治疗的任何成分的超敏反应。
16.神经阻滞剂恶性综合征(NMS)或NMS-样综合征或非创伤性横纹肌溶解的病史。
17.过去5年内的恶性肿瘤(例如，黑素瘤、前列腺癌)，不包括通过切除解决的皮肤基底或鳞状细胞癌。
18.不稳定活动性窄角型或不稳定宽角型青光眼。
19.在本研究的背景下任何相关疾病的历史或当前证据，即关于受试者的安全性或与研究病症相关，例如，其可能影响研究治疗的吸收或代谢(例如相关的肝病)。
20.在筛选实验室试验结果中，>正常范围上限2倍的肝酶(丙氨酸氨基转移酶[ALT]和/或天冬氨酸氨基转移酶[AST])的任何异常。
21.血浆钠小于130mmol/L，白细胞计数小于3000个细胞/mm3，或研究人员认为可能危及受试者安全的任何其它有关的临床实验室异常。
22.冲动控制障碍(ICD)的证据(在改进的明尼苏达冲动障碍访谈(mMIDI)上的一个或多个阳性模块)。如果受试者在对入口(初始)问题做出肯定回答后对任何问题给出肯定回答(很少＝1，偶尔＝2，经常＝3)，则模块被认为是阳性的。
随机化
在长达4周的筛选阶段后，将合格的受试者以1:1的比例随机分配到2个治疗组(阿片哌酮(50mg)或安慰剂)中的1个，并进入为期24周的安慰剂对照的平行组双盲阶段(图1)。
与现有的L-DOPA/DDCI治疗组合施用研究治疗(表1)。
在合格性确认以后，在访视2时随机化。将受试者以1:1的比例随机分配至阿片哌酮或安慰剂。优选地，在随机化过程中不进行分级。
使用交互式语音/网络应答系统(IVRS/IWRS)将受试者集中分配到随机研究治疗。在开始研究之前，将IVRS的电话号码和呼入说明和/或IWRS的登录信息和说明提供给每个研究中心。
该研究是一项双盲研究，对随机代码的访问权限有限制。研究性治疗和安慰剂胶囊在物理外观上相同。每个受试者接受的治疗不会透露给研究人员、研究中心工作人员、受试者、赞助商或研究供应商。治疗代码由IVRS/IWRS供应商持有。
在研究结束访视(EOS)或提前中断访视(EDV)后约2周进行研究后访视(PSV)。
在双盲阶段结束时，许多受试者进入额外的1年开放标签阶段，由研究人员决定，其中用阿片哌酮(50mg)治疗所有受试者。为了数据分析的目的，在数据库锁定后将双盲阶段揭盲；但是，在开放标签阶段结束之前，受试者和场所对他们的双盲治疗仍然不知情。
剂量调整
如果医学上有必要的话，例如，由于运动并发症，诸如讨厌的或危险的运动障碍，则调整左旋多巴/DDCI剂量。不允许修改研究治疗(阿片哌酮或安慰剂)的剂量。
统计方法
在所有受试者已经完成试验后进行主要效力分析。为了数据分析的目的，在数据库锁定后进行双盲试验的揭盲。
D.症状读出
运动障碍协会统一帕金森病评级量表
运动障碍协会统一帕金森病评级量表(MDS-UPDRS)(Goetz C.等人,Mov.Disord.,2008,23,2129-70)是MDS赞助的对广泛使用的统一帕金森病评级量表(UPDRS)的修订和扩展。如下施用MDS-UPDRS：
·MDS-UPDRS部分I(日常生活体验的非运动方面)。
·MDS-UPDRS部分II(日常生活体验的运动方面)。
·MDS-UPDRS部分III(运动检查)评分(主要效力终点)。
·MDS-UPDRS部分IV(运动并发症)。
总评分的计算方法、以及子部分的分析是技术人员已知的。
Hoehn和Yahr分期
改进的Hoehn和Yahr量表用于描述帕金森病症状的进展。原始版本(Hoehn M.,Yahr M.,Neurology,1967,17,427-42)包括分期1至5。
Schwab和England量表
Schwab和England日常生活活动量表是从0(表示最差的可能功能)到100(表示没有损伤)的量表的日常功能的量度(Schwab R.,England A.,1969；152-7)。
帕金森病睡眠量表
帕金森病睡眠量表版本2(PDSS-2)是用于评估帕金森病受试者中的睡眠紊乱的特定量表(Chaudhuri K.等人,Mov.Disord.,2006,21,916-23)。PDSS-2用于研究夜间症状，并且应在临床总体印象之后完成。
非运动症状量表
非运动症状对患有帕金森病的患者影响很大。MDS非运动症状量表(MDS-NMSS)是专门设计用于综合评估患有帕金森病的患者中的非运动症状的工具(Chaudhuri K.等人,Mov.Disord.,2007,22,1901-11)。MDS-NMSS在30-项目量表中含有9个维度：心血管、睡眠/疲劳、情绪/认知、知觉问题、注意力/记忆、胃肠、泌尿、性功能和杂项。
在临床总体印象之后完成MDS-NMSS。
帕金森病问卷调查
受试者通过完成帕金森病问卷调查(PDQ-39)来评估受帕金森病不利影响的功能和健康状况的各个方面。PDQ-39是最广泛使用的帕金森病特异性的健康状况量度。它包含39个问题，涵盖生活质量的8个方面(活动性、日常生活活动[ADL]、情感、耻辱、社会支持、认知、沟通和身体不适)。该工具是在对诊断出疾病的人进行访谈的基础上开发出来，并已经得到广泛验证(Peto V等人,Qual.Life Res.,1995,4,241-8；Jenkinson C等人,AgeAgeing,1997,26,353-7)。
在临床总体印象之后完成PDQ-39量表。
9-项目“药效渐消”患者卡片问卷调查
“药效渐消”患者卡片问卷调查(WOQ-9)(Stacy M.，等人,Clin.Neuropharmacol.,2006,29,312-21)列出了与帕金森病相关的9种症状：震颤、情绪变化、任何迟缓、降低的灵巧性、任何僵硬、焦虑/惊恐发作、神志不清/思维迟缓、肌肉痉挛和疼/痛。要求患者标记他们正在经历的哪些症状以及他们通常在下一剂治疗后是否会改善。如果在下一剂药物后报告症状有所改善，则这被视为“阳性应答”。
临床总体印象
改善的临床总体印象(CGI)(CGI-I)是一个7分制量表，其评估患者的疾病相对于基线改善或恶化的程度：改善非常大，改善很大，改善微小，无变化，恶化微小，恶化很大，或恶化非常大。具有“改善”的患者是被评为改善非常大、改善很大或改善微小的那些。
对于单个受试者，优选地在整个研究过程中由同一研究人员/评分者对CGI量表评分。
患者的总体印象
患者的总体印象(PGI)改善量表(PGI-I)由来自适合患者的CGI的项目组成。在受试者做出他/她自己的评估之前，研究人员对受试者进行评分。优选地，受试者将使用PGI改善量表(PGI-I)相对于他们在进入研究时的状况评估他们自己的状况。
E.临床试验
阿片哌酮治疗
如WO 2013/089573中所述合成阿片哌酮，并如WO 2010/114405中所述配制成50mg胶囊。在L-DOPA/DDCI的最后一次每日剂量(考虑睡前剂量)以后至少1小时每天一次在晚上口服研究治疗药物(阿片哌酮或匹配的安慰剂)。
在整个双盲研究期间，受试者的L-DOPA/DDCI方案没有变化，除非为了受试者安全需要调整。在开放标签阶段，如果必要的话，为了受试者安全和/或治疗患者病情的恶化，允许L-DOPA/DDCI剂量调整和新的抗帕金森病药物；不鼓励出于任何其它原因进行调整。
表1研究治疗药物细节
临床试验设计
一项III期、多中心、双盲、安慰剂对照、平行组研究，其评价阿片哌酮在具有早期特发性帕金森病的患者中的效力和安全性，所述患者接受左旋多巴/DDCI治疗，没有运动并发症的迹象(例如运动应答波动和/或非自主运动和/或运动障碍)。本研究中的患者具有早期阶段帕金森病，没有运动并发症；但是，WOQ-9和MDS-UPDRS部分IV用于跟踪任何运动并发症的出现。大约324名受试者在大约13个国家的大约85个中心被随机分配。该研究具有另外的52-周开放标签扩展试验。
阶段1-筛选(V1)
筛选访视发生在访视2之前的4周内。在执行任何研究相关的程序之前，使用知情同意表格(ICF)获得受试者对双盲阶段的知情同意书。
阶段2-双盲阶段(V2至V9)
在访视2时，受试者维持左旋多巴/DCCI疗法，该疗法已经稳定至少4周。将合格的受试者以1:1的比例随机分配到2个治疗组(阿片哌酮(50mg)或安慰剂)中的1个，并进入为期24周的双盲试验。与受试者现有的左旋多巴/DDCI治疗组合施用研究治疗。
受试者继续接受与左旋多巴/DDCI组合的研究治疗，并以4周的间隔参加7次研究访视(V2至V8)。
研究结束(EOS)访视是访视9，适用于未继续进入开放标签阶段的受试者；否则受试者继续进入开放标签阶段。在提前中断研究的情况下，受试者参加提前中断访视(EDV)。
对于未进入开放标签阶段的受试者，在EOS访视或EDV后约2周在研究中心进行研究后访视(PSV)。
主要效力分析
使用混合模型重复测量(MMRM)方案分析主要效力参数，即在双盲阶段结束时(访视9)MDS-UPDRS部分III总评分中相对于基线(访视2)的变化，所述方案具有关于基线、中心/国家、(随机)治疗、访视、访视互动治疗和访视互动基线的固定效应以及受试者作为随机效应。从模型估计治疗组之间的差异(阿片哌酮相对于安慰剂)。
敏感性分析
使用协方差分析(ANCOVA)方案(其具有关于基线、中心/国家和(随机)治疗的固定效应)，或使用MMRM分析，对主要终点进行敏感性分析。使用多重插补法插补缺失数据，仅用于主要终点的敏感性分析。
次要效力分析
用于主要终点的类似的MMRM分析用于双盲阶段的相关次要效力终点。次要终点包括：
·以下方面在双盲试验期间从基线(访视2)到基线后访视的变化：
οMDS-UPDRS评分：部分I、II、III和IV、以及部分II+III之和
ο在最大“开启”应答期间改进的Hoehn和Yahr分期总评分
οSchwab和England量表评分
ο帕金森病睡眠量表2(PDSS-2)总评分
οMDS-非运动症状量表(MDS-NMSS)总体和子区评分
ο帕金森病问卷调查(PDQ-39)总体和子区评分
ο9-项目疗效减退问卷调查(WOQ9)总体和子部分(运动和非运动)评分
·改善的临床总体印象(CGI-I)
·患者对改善的总体印象(PGI-I)
使用逻辑回归分析在双盲阶段结束(访视9)终点处CGI-I(优选地相对于治疗开始前)和PGI-I(优选地相对于他们进入研究)评分从基线改善的受试者的比例，并在模型中包括(随机化)治疗。
阶段3-开放标签阶段(V9至V15)
在双盲阶段结束时，受试者可能进入额外的1年开放标签阶段，其中用与他们的现有左旋多巴/DDCI组合的阿片哌酮(50mg)治疗所有受试者。在开放标签阶段，如果必要的话，为了受试者安全和/或治疗患者病情的恶化，允许左旋多巴/DDCI剂量调整和新的抗帕金森病药物；不鼓励出于任何其它原因进行调整。
在电子病例报告表(eCRF)中记录左旋多巴/DDCI疗法的剂量。
开放标签阶段的主要终点是MDS-UPDRS部分IV总评分从开放标签基线(访视9)到开放标签阶段结束(访视15)的变化。次要终点包括：
·以下方面从双盲基线(访视2)和开放标签基线(访视9)到基线后访视的变化：
οMDS-UPDRS评分：部分I、II、III和IV、以及部分II+III之和
ο在最大“开启”应答期间改进的Hoehn和Yahr分期总评分
οSchwab和England量表评分
οPDSS-2总评分
οMDS-NMSS总体和子区评分
οPDQ-39总体和子区评分
οWOQ-9总体和子部分(运动和非运动)评分
·CGI-I，优选地相对于治疗开始前他们的状况
·PGI-I，优选地相对于他们进入研究时的状况
包括阿片哌酮(50mg)的积极治疗在主要终点和/或一个或多个次要终点方面显示出良好效力的迹象。
阶段4-双盲和开放标签阶段(V2至15)
在双盲和开放标签阶段期间，评价了每日一次阿片哌酮(50mg)在具有早期阶段帕金森病的患者中作为稳定左旋多巴/DDCI疗法的辅助剂的安全性和耐受性。评价的因素包括：
·治疗期间出现的不良事件(TEAE)，包括严重不良事件(SAE)
·实验室安全性试验(生物化学、血液学、凝固和尿分析)
·身体和神经学检查
·生命体征
·12-导联ECG读出
·哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)
·改进的明尼苏达冲动障碍访谈(mMIDI)
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Claims (44)
1.在帕金森病的治疗中用作左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂(DDCI)的制品的辅助疗法的阿片哌酮；特征在于，患有帕金森病的患者可用左旋多巴和DDCI的制品治疗，且没有临床上诊断的运动并发症。
2.根据权利要求1的用于所述用途的阿片哌酮，其中与用左旋多巴和DDCI的制品而不用阿片哌酮治疗相同阶段的患者所表现出的症状相比，所述治疗导致所述患者中一种或多种症状的改善。
3.根据权利要求1的用于所述用途的阿片哌酮，其中与开始阿片哌酮治疗之前的相同患者相比，所述治疗导致所述患者中一种或多种症状的改善。
4.根据权利要求2或3的用于所述用途的阿片哌酮，其中通过将在开始治疗之前一位或多位患者的症状评分与阿片哌酮的作用已经稳定化以后，例如，开始治疗以后24周，优选12周，更优选4周和最优选2周，他们的症状评分进行对比，评估所述改善。
5.根据权利要求1至4中的任一项的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致来自运动障碍协会-统一帕金森病评级量表(MDS-UPDRS)部分III(运动检查)的一项或多项测量的患者评分的改善。
6.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的运动障碍协会-统一帕金森病评级量表(MDS-UPDRS)部分III(运动检查)总评分的改善。
7.根据权利要求5或6的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的选自以下的一项或多项测量的改善：言语；面部表情；强直；手指轻敲；手部运动；手的旋前-旋后运动；脚趾轻敲；腿部敏捷性；从椅子起身；步态；步态冻结；姿势稳定性；姿势；运动徐缓；手的姿势性震颤；手的动作性震颤；静止性震颤幅度；和静止性震颤的持续性。
8.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致来自MDS-UPDRS部分I(日常生活体验的非运动方面)的一项或多项测量的患者评分的改善。
9.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的MDS-UPDRS部分I(日常生活体验的非运动方面)总评分的改善。
10.根据权利要求8或9的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的选自以下的一项或多项测量的改善：认知损害；幻觉；精神病；情绪低落；焦虑情绪；情感淡漠；多巴胺调节异常综合征的特征；睡眠问题；白天嗜睡；疼痛；泌尿问题；便秘问题；站立时头晕；和疲劳。
11.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致来自MDS-UPDRS部分II(日常生活体验的运动方面)的一项或多项测量的患者评分的改善。
12.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的MDS-UPDRS部分II(日常生活体验的运动方面)总评分的改善。
13.根据权利要求11或12的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的选自以下的一项或多项测量的改善：言语；唾液分泌；流涎；咀嚼；吞咽；进食任务；穿衣；卫生；书写；从事爱好；在床上翻身；震颤；离开床、汽车或深椅子；行走；平衡；或冻结。
14.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的帕金森病睡眠量表2(PDSS-2)总评分的改善。
15.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的运动障碍协会-非运动症状量表(MDS-NMSS)总体和/或子区评分的改善。
16.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的改进的Hoehn和Yahr分期总评分的改善。
17.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的Schwab和England量表评分的改善。
18.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的帕金森病问卷调查39(PDQ-39)总体和/或子区评分的改善。
19.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的改善的临床总体印象(CGI-I)评分的改善。
20.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗导致所述患者的患者对改善的总体印象(PGI-I)评分的改善。
21.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中患有用左旋多巴和DDCI的制品可治疗的帕金森病且没有临床上诊断的运动并发症的患者表现出的MDS-UPDRS部分IV(运动并发症)A+B+C的总评分为零。
22.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中患有用左旋多巴和DDCI的制品可治疗的帕金森病且没有临床上诊断的运动并发症的患者表现出WOQ-9中的两种或更少的阳性症状，所述阳性症状在下一剂左旋多巴以后得到改善。
23.根据权利要求22的用于所述用途的阿片哌酮，其中患有用左旋多巴和DDCI的制品可治疗的帕金森病且没有临床上诊断的运动并发症的患者没有表现出选自以下的运动并发症：震颤、情绪变化、运动缓慢、降低的灵巧性、僵硬、焦虑/惊恐发作、神志不清/迟钝、肌肉痉挛和疼/痛。
24.根据权利要求23的用于所述用途的阿片哌酮，其中患有用左旋多巴和DDCI的制品可治疗的帕金森病且没有临床上诊断的运动并发症的患者没有表现出选自以下的运动并发症：震颤、焦虑、情绪变化、运动缓慢、降低的灵巧性和僵硬。
25.根据权利要求24的用于所述用途的阿片哌酮，其中患有用左旋多巴和DDCI的制品可治疗的帕金森病且没有临床上诊断的运动并发症的患者没有表现出选自以下的运动并发症：震颤、焦虑/惊恐发作和运动缓慢。
26.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中患有用左旋多巴和DDCI的制品可治疗的帕金森病且没有临床上诊断的运动并发症的患者没有表现出选自以下的运动并发症：运动波动和运动障碍。
27.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述患者在过去5年内已经被诊断出特发性帕金森病。
28.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述患者根据英国帕金森病学会脑库临床诊断标准已经被诊断出特发性帕金森病。
29.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述患者接受左旋多巴/DDCI治疗至少1年，并且处于使用300至500mg范围内的每日剂量每天3至4次的稳定方案，持续至少4周，然后开始阿片哌酮。
30.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述患者在用阿片哌酮治疗之前具有改进的Hoehn和Yahr分期1至3。
31.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述患者每天接受600mg或更少的左旋多巴。
32.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述患者每天接受左旋多巴6次或更少。
33.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述患者目前没有用COMT抑制剂治疗过。
34.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述患者从未用COMT抑制剂治疗过。
35.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述患者目前没有用控释左旋多巴治疗过。
36.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述患者从未用控释左旋多巴治疗过。
37.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中每天一次施用所述阿片哌酮。
38.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中阿片哌酮的单位剂量是5至100mg，优选25至75mg，更优选25或50mg，最优选50mg。
39.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中在饭前或饭后超过1小时施用所述阿片哌酮。
40.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中在左旋多巴施用之前或之后超过1小时施用所述阿片哌酮。
41.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中在就寝时间或接近就寝时间施用所述阿片哌酮。
42.根据任何前述权利要求的用于所述用途的阿片哌酮，其中所述治疗持续至少24周，优选至少1年。
43.阿片哌酮在药物制备中的用途，所述药物用于在帕金森病的治疗中用作左旋多巴和DDCI的制品的辅助疗法；特征在于，患有帕金森病的患者可用左旋多巴和DDCI的制品治疗，且没有临床上诊断的运动并发症。
44.治疗帕金森病的方法，其包含给有此需要的患者施用阿片哌酮作为左旋多巴和DDCI的制品的辅助疗法；特征在于，患有帕金森病的患者可用左旋多巴和DDCI的制品治疗，且没有临床上诊断的运动并发症。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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