CS277018B6 - Process for preparing novel pharmacologically active derivatives of catechol - Google Patents

Process for preparing novel pharmacologically active derivatives of catechol Download PDF

Info

Publication number
CS277018B6
CS277018B6 CS888440A CS844087A CS277018B6 CS 277018 B6 CS277018 B6 CS 277018B6 CS 888440 A CS888440 A CS 888440A CS 844087 A CS844087 A CS 844087A CS 277018 B6 CS277018 B6 CS 277018B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
optionally substituted
dihydroxy
yield
found
alkyl
Prior art date
Application number
CS888440A
Other languages
English (en)
Inventor
Reijo Johannes Backstrom
Kalevi Evert Heinola
Erkki Juhani Honkanen
Seppo Kalevi Kaakkola
Pekka Juhani Kairisalo
Inge-Britt Yvonne Linden
Pekka Topias Mannisto
Erkki Aarne Olavi Nissinen
Pentti Pohto
Aino Kyllikki Pippuri
Jarmo Johan Pystynen
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26158050&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS277018(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FI864875A external-priority patent/FI864875A0/fi
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of CS277018B6 publication Critical patent/CS277018B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/23—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having two nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/24—[b,e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových farmaceuticky účinných derivátů kachetoíu obecného vzorce I
kde
R-L a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, acyl s 2 až 20 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxykarbonylem s 2 až 5 atomy uhlíku nebo aroyl, popřípadě substituovaný 1 až 4 následujícími skupinami, a to alkylem 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku,
X je elektronegativní substituent, jako je atom halogenu, kyanoskupina, aldehydoskupina nebo nitroskupina,
R3 je skupina
-ch=c-r5 kde
R4 je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, kyanoskupina nebo acyl se 2 až 5 atomy uhlíku a
R5 je kyanoskupina, karboxyl, alkoxykarbonyl se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyl se 3 až 17 atomy uhlíku, karboxyalkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, nitroskupina, acyl se 2 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkyl se 2 až 8 atomy uhlíku, COZ, kde Z je karbonylpiperazin, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylarylem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoyl popřípadě substituovaný alkylem, alkenylem, alkinylem nebo hydroxyalkylem, obsahujícími vždy do 5 atomů uhlíku nebo cykloalkylem s 6 až 10 atomy uhlíku, karbamoylalkyl, popřípadě substituovaný alkylem, alkenylem, alkinylem obsahujícími vždy do 5 atomů uhlíku nebo cykloalkylem s 6 až 10 atomy uhlíku, aroyl, popřípadě substituovaný 1 až 4 následujícími skupinami, a to alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylem, karboxylem nebo nitroskupinou, pyridyl nebo chinolyl, popřípadě substituované 1 až 4 následujícími skupinami, a to alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylem s .1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylem, karboxylem nebo nitroskupinou, nebo R4 a Rg tvoří spolu dohromady pětičlenný cykloalkanonový kruh, popřípadě substituovaný methylnitrokatecholem.
β
Vynález zahrnuje také farmaceuticky vhodné soli uvedených sloučenin.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy výše uvedených sloučenin obecného vzorce I. Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připraví tak, že se aldehyd obecného vzorce II
kde
Rp R2 a X mají výše uvedený význam, kondenzuje bázicky nebo kysele katalyzovanou reakcí s ekvivalentním množstvím nebo s nadbytkem sloučeniny obecného vzorce III (III) ch2 - r5 mající aktivní methylovou nebo methylenovou skupinu a kde
R4 a R5 mají výše uvedený význam, nebo R g je alkoxykarbonylalkenyl s 3 až 17 atomy uhlíku, v inertním organickém rozpouštědle v teplotním rozmezí od 0 °C do 180 °C po dobu 10 minut až 48 hodin, a popřípadě se sloučeniny převedou na snadno hydrolyzovatelné estery.
Sloučeniny obecného vzorce I lze užít jako účinná léčiva. Směsi mohou obsahovat sloučeniny obecného vzorce I samotné nebo ve směsi s některými jinými léčivy. Pro léčení Parkinsonovy nemoci se sloučeniny obecného vzorce I podávají s levodopou bud ve vlastním přípravku nebo spojené v jednu směs. Směsi mohou také obsahovat inhibitory periferní dopa dekarboxylázy (DDC), jako je carbidopa nebo benserazid, avšak jejich přítomnost není nutná.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být upraveny v různých dávkových formách pro podávání jakýmkoliv vhodným enterálním nebo parenterálním způsobem. Dávkové formy, jako tablety, pilulky, injekční kapaliny atd., mohou být připraveny známými způsoby. Pro úpravu různých vlastností dávkových forem lze užít jakékoliv farmaceuticky přijatelné přísady, mazadla, plnidla atd.
Katechol-O-methyltransferáza (COMT) katalyzuje přenos methylskupiny z S-adenosyl-L-methioninu na řadu sloučenin se strukturami katecholu. Tento enzym je důležitý při extraneuronální inaktivaci katecholaminů a drog se strukturami katecholu. COMT je jedním z nejdůležitějších enzymů zúčastněných na metabolismu katecholaminů. Je přítomen v převážné části tkání, jak v periferním, tak v centrálním nervovém systému. Nejvyšši aktivity byly nalezeny v játrech, střevech a ledvinách. COMT je pravděpodobně přítomna v rozpustné formě a ve formě vázané na membránu. Přesný charakter obou forem nebyl dosud stanoven.
U Parkinsonovy nemoci dopaminergní neurony, primárně nigrostriatální neurony, jsou poškozeny a způsobují nedostatek dopaminu v mozkových basálních gangliích. Tento nedostatek může být kompenzován levodopou, která se působením DDC převádí v centrálním nervovém systému na dopamin.
V současnosti je léčení levodopou téměř úplně nahrazováno inhibitory periferní DDC, které inhibují příliš brzkou tvorbu dopaminu a tak zvyšují koncentraci levodopy v mozku a snižují periferní vedlejší účinky dopaminu.
Kromě DDC, COMT metabolizuje levodopu, převádí ji na
3-0-methyldopu (3-OMD). 3-OMD snadněji penetruje bariéru krev-mozek přes aktivní transportní systém. Samostatně je therapeuticky neúčinná a škodlivá, jestliže si konkuruje s levodopou.
3-OMD se akumuluje v tkáních, protože její poločas je delší (asi 15 hodin) ve srovnání s levodopou (asi 1 hodinu). Vysoká aktivita COMT jasně koreluje s malým účinkem levodopy, i když je přítomen inhibitor periferní DDC.
Kromě monoamin oxidázy (MAO), je COMT hlavním enzymem, který se zúčastňuje na metabolismu aminů. Inhibici metabolismu endogenních aminů (dopamin, noradrenalin, adrenalin) v mozku snižují inhibitory COMT rozklad těchto sloučenin. Tak mohou být použitelné při léčení depresí.
Inhibici periferní COMT vedou inhibitory COMT účinně metaholické cesty levodopy k dekarboxylaci, vzniká tak více dopaminu, který je důležitý při léčení hypertense a srdečních poruch.
S překvapením bylo nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu jsou vysoce účinnými inhibitory COMT. Byla tak otevřena nová dosud neznámá cesta pro léčení Parkinsonovy nemoci. Kromě toho nové sloučeniny mohou být použitelné také pro léčení depresí a poruch srdce, jakož i hypertense.
I
Nové inhibitory COMT, které inhibují tvorbu 3-OMD, mohou snižovat nepříznivé účinky dlouhodobě používané levodopy. Dále se mohou snížit dávky levodopy. Bylo prokázáno, že dávka levodopy se může snížit na polovinu nebo na jednu třetinu dávky použité bez inhibitoru COMT.
Vzhledem k tomu, že dávka levodopy je individuální, je obtížné uvádět jakoukoli absolutní dávku, ale denní dávky 25 až 50 mg je možno považovat na počátku jako dostatečné.
Předběžné klinické pokusy s n-butylgalátem, známým inhibitorem COMT, prokázaly u pacientů s Parkinsonovou nemocí n-butylgalátu. Pokusy však byly přerušeny vzhledem k příliš vysoké toxicitě n-butylgalátu.
COMT inhibični účinek sloučenin podle vynálezu byl testován následujícími postupy.
Stanovení COMT aktivity in vitro
In vitro aktivita COMT byla stanovena v enzymových preparátech izolovaných z mozku a jater samic krys Han: WIST, hmotnosti asi 100 g. Krysy byly zabity kysličníkem uhličitým, tkáň vyjmuta a skladována při -80 °C až do stanovení enzymové aktivity.
Enzymové preparáty byly připraveny homogenizací tkáně v 10 mM fosfátovém pufru, pH 7,4 (1:10 g/ml), který obsahoval 0,5 mM dithiotreitolu. Homogenát byl centrifugován 20 minut při 15000 x G. Supernatant byl centrifugován 60 minut při 100000 x G. Veškeré postupy byly prováděny při + 4 °C. Supernatant z poslední centrifugace (100000 x G) byl použit pro stanovení aktivity rozpustného COMT enzymu.
Stanovení ICg0
Stanovení IC50 bylo provedeno měřením COMT aktivity v několika koncentracích drogy v reakčni směsi, která obsahovala enzymový preparát, 0,4 mM dihydroxybenzoové kyseliny (substrát), 5 mM chloridu hořečnatého, 0,2 mM S-adenosyl-L-methioninu a COMT inhibitor v 0,lM fosfátovém pufru pH 7,4. Ke kontrole nebyl přidán inhibitor COMT. Směs byla inkubována 30 minut při teplotě 37 °C, načež byla reakce zastavena kyselinou chloristou a vysrážené proteiny byly odstraněny centrifugací (4000 x G po dobu 10 minut). Aktivita enzymu byla měřena stanovením koncentrace 3-methoxy-4-hydroxybenzoové kyseliny vzniklé ze substrátu COMT (dihydroxybenzoová kyselina)vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) za použití elektrochemického detektoru. Chromatografie byla prováděna injikováním 20 μΐ vzorku na kolonu 4,6 mm x 150 mm Spherisorbu ODS (velikost části 5 μιη). Reakčni produkty byly eluovány z kolony 20% methanolem obsahujícím 0,lM fosfát, 20 mM kyseliny citrónové a 0,15 mM EDTA, pH 3,2 za průtoku 1,5 ml/min. Elektrochemický detektor byl nastaven na 0,9 V proti Ag/AgCl elektrodě. Koncentrace reakčního produktu, 3-methoxy-4-hydroxybenzoové kyseliny, byla srovnána s kontrolními vzorky a vzorky obsahujícími COMT inhibitor. IC50 hodnota je koncentrace, která způsobuje 50 % pokles COMT aktivity.
Účinek COMT inhibitorů in vivo
Pro pokus byli použití samci krys Han: WIST,hmotnosti 200 až 250 g. Kontrolní skupině bylo aplikováno 50 mg/kg carbidopy 30 minut před levodopou (50 mg/kg). Testované skupině bylo podáno také 50 mg/kg carbidopy 30 minut před levodopou (50 mg/kg). Testované skupině bylo podáno také 50 mg/kg carbidopy 30 minut před levodopou + inhibitorem COMT. Drogy byly podány orálně.
Vzorkování
Z ocasní tepny byly odebírány vzorky krve asi 0,5 ml. Krev byla ponechána koagulovat v ledu. Po centrifugací bylo odděleno sérum, které bylo skladováno při -80 °C až do stanovení koncentrací levodopy a jejího metaboloitu 3-OMD.
Stanovení koncentrací levodopy a 3-OMD v séru
K séru (100 μΐ) byl přidán stejný objem roztoku obsahujícího 0,4M kyseliny chloristé, 0,1% síran sodný, 0,01% EDTA, který obsahoval jako vnitřní standard dihydroxybenzyiamin. Po smíšení byly vzorky uchovávány v ledu, načež byly proteiny odstraněny centrifugací (4000 x G, 10 minut) a koncentrace levodopy a 3-OMD byly stanoveny HPLC použitím elektrochemického detektoru. Sloučeniny byly odděleny na koloně 4,6 mm x 150 mm Ultrasphere ODS za použití 4% acetonitrilu, 0,lM fosfátového pufru, 20 mM kyseliny citrónové, 0,15 mM EDTA, 2 mM oktylsulfonové kyseliny a 0,2% tetrahydropholanu, pH 2,8 jako elučniho činidla. Průtok byl 2 ml/min. Elektrochemický detektor byl nastaven na + 0,8 V proti Ag/AgCl elektrodě. Koncentrace testovaných sloučenin byly stanoveny srovnáním výšek píků s vnitřním standardem. Poměr byl použit pro výpočet koncentrací levodopy a 3-OMD v séru u kontrolních krys, který byl podán COMT inhibitor.
Výsledky
Nej lepší inhibitory COMT podle vynálezu byly in vitro více než tisíckrát účinnější než známá referenční sloučenina U-0521 (tabulka 1). Rovněž orálně aplikované COMT inhibitory inhibují tvorbu 3-OMD v séru signifikantně více než U-0521 (tabulka 2). Referenční sloučenina U-0521 dále penetruje bariéru krev-mozek a inhibuje aktivitu thyrosinhydroxylázy a tím blokuje biosyntézu životně důležitých katecholaminů. Naproti tomu sloučeniny podle vynálezu jsou COMT specifické a signifikantně nepenetrují bariéru krev-mozek.
Výsledky in vitro
Tabulka 1
COMT-inhibice Rg v mozkové tkáni (IC50 nM) sloučenina
R.j_ r2 x příklad
OCH
H
Η Η 5-NO2 CH=C - C-CHg
O ch3
Η H 5-NO2
Η H 5-NO2 no2
O
II c-ch3
O
II
CH3(CH2)2C H 5-NO2 no2 sloučenina R1 r2 x (příklad)
COMT-inhibice R3 v mozkové tkáni (ICgQ nM)
Η H 5-NO2
Η H 5-NO2
Η H 5-NO2
Η H 5-NO2
Η H 5-NO2
Η H 5-NO2
CN
ch3 ch2ch2ch2ch2con-ch2c=ch
CH = C - CH - CH3
CH3 OH
O
II
C-H
Cl
CN
CS 2770^8 B6
O O
II II
CH3CH2C CH3CH2C 5-NO2 NO2
O O
II II
CH3”C
CH3-C 5-NO2 no2 sloučenina R1 r2 x (příklad)
COMT-inhibice R3 v mozkové tkáni (IC50 nM)
Η H 5-NO2 CH2CH2CH2CH2COOH
O
II (CH3)3C-C H 5-NO2
NO.
Η Η 6-NO 2 ch2ch2ch2ch2cooh
5-Cl cqhh-CÚ)
CHjCO
CH3CO 6-HO2 CMl
220
380
400
750 .CH.
U-0521 Η Η 5-H
6000 coc:
H9
Výsledky in vivo
Tabulka 2 orální dávka sloučenina podle příkladu
3-OMD koncentrace % kontroly h 5 h
3 mg/kg 70 - 97 - 80
4,3 mg/kg 84 - 67 - 76
4,7 mg/kg 85 - 70 - 77
4,3 mg/kg 88 - 92 - 83
4,1 mg/kg 87 - 98 - 92
30 mg/kg 19 - 99 - 76
30 mg/kg 71 - 100 - 65
30 mg/kg 5 - 96 - 89
30 mg/kg 6 - 84 - 49
30 mg/kg 11 - 63 - 26
30 mg/kg 8 - 58 - 34
100 mg/kg 24 - 86 - 41
100 mg/kg U-0521 - 34 . - 14
Výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou více než tisíckrát účinnější in vitro (tabulka 1), než referenční sloučenina (U-0521). Orálně aplikované nové sloučeniny inhibují COMT in vivo rovněž signifikantně více než referenční látka, což se odrazilo jako pokles koncentrace 3-OMD v séru (tabulka 2). Referenční sloučenina U-0521 dále penetruje bariéru krev-mozek a nespecificky inhibuje tyrosinhydroxylázu, která je důležitá pro biosyntesu katecholaminů.
Obr. 1 ukazuje koncentrace 3-OMD v séru pro novou sloučeninu (například podle příkladu 5) a pro kontrolní sloučeninu, která neobsahuje COMT inhibitor. Experimentální rozvrh je stejný jako pro pokusy in vivo uvedené výše. Obr. 2 udává koncentrace levodopy v séru po stejném zpracování. Údaje ukazují, že sloučeniny podle vynálezu zvyšují biologickou využitelnost levodopy a snižují hladinu škodlivého metabolitů 3-OMD. Změny pozorovatelné v séru se odrážejí v koncentracích 3-OMD a levodopy v mozku.
Specificita inhibice COMT
Nové sloučeniny jsou specifickými inhibitory COMT a neinhibují ostatní základní enzymy. To bylo prokázáno v pokusech in vitro provedeních výše uvedeným způsobem.
IC5Q (nM) sloučenina podle COMT TH DBH DDC MAO-A MAO-B příkladu
11 5 18 000 >50 000 >50 000 >50 000 >50 000
8 6 21 000 >50 000 >50 000 >50 000 >50 000
6 12 50 000 >50 000 >50 000 >50 000 >50 000
70 12 14 000 >50 000 >50 000 >50 000 >50 000
19 16 17 5000 >50 000 >50 000 >50 000 >50 000
5 20 21 000 >50 000 >50 000 >50 000 >50 000
71 24 50 000 >50 000 >50 000 >50 000 >50 000
U-0521 6000 24 000 >50 000 >50 000 >50 000 >50 000
TH = thyrosinhydroxyláza, DBH = dopamin^-hydroxyláza, MAO-A a -B = monoaminoxidáza-A a -B.
Inhibitory COMT jsou extrémně specifické. Účinně inhibuji COMT v nízkých koncentracích, zatímco inhibice ostatních enzymů účastňujících se metabolismu katecholaminů vyžaduje 1000 až lOOOOkrát vyšší koncentraci. Rozdíl mezi inhibici TH a COMT u referenční sloučeniny U-0521 je pouze čtyřnásobný.
ICcn je koncentrace, která inhibuje 50 % ezymatické aktivity.
Toxicita
Nové inhibitory COMT jsou netoxické. Například LD50 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)prop-2-en-l-onu (například 11) aplikovaného jako orální suspenze krysám je vyšší než 2500 mg/kg.
Vynález je dále ilustrován v následujících příkladech. Příklad 1
3-nitro-5-[2-(4-pyridyl)vinylJkatechol
Roztok obsahující 2,0 g (0,011 molu) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 2,23 g (0,024 molu) 4-pikolinu v 9,0 ml acetanhydridu se zahřívá k varu 1 hodinu. Potom se přidá asi 15 ml isopropanolu a roztok se ochladí na 0 °C, až začne krystalisovat diacetylderivát požadovaného produktu. Po filtraci se produkt suspenduje ve 100 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se k varu 1,5 hodiny. Po ochlazení se sraženina odfiltruje, promyje se vodou a acetonem a vysuší se. Výtěžek 1,89 g (67 %), teplota tání nad 350 °C.
Vypočteno: 60,46 % C., 3,90 % H, 10,84 % N; nalezeno: 60,42 % C, 4,10 % H, 10,95 % N.
Příklad 2
3- nitro-5-[2-(4-chinolyl)vinyl]katechol
Opakuje se postup podle příkladu 1 za použití 2,0 g (0,011 molu) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 3,44 g (0,024 molu)
4- chinaldinu. Výtěžek 1,7 g (50 %), teplota tání 250 °C (rozklad.
Vypočteno: 66,20 % C, 3,92 % H, 9,08 % N;
nalezeno: 65,90 % C, 4,00 % H, 9,00 % N.
Příklad 3
4-hydroxy-3-methoxy-5-nitroskořicová kyselina
Roztok 1,0 g 5-nitrovanalinu a 4,0 g kyseliny malonové v 10 ml pyridinu se zahřívá 50 hodin na 80 °C. Reakčni směs se zředí vodou, okyselí kyselinou chlorovodíkovou, přefiltruje, promyje vodou a vysuší se. Výtěžek 0,44 g (36 %). ^H-NMR spektrum je v souhlase s uvedenou strukturou.
Vypočteno: 48,01 % C, 3,13 % H, 6,22 % N;
nalezeno: 48,81 % C, 3,35 % H, 6,48 % N.
Příklad 4
3.4- dihydroxy-5, CU -dinitrostyren
---------Roztok^obsahujlcí 3,66 (0,02 molu) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu, 3,66 g (0,06 molu) nitromethanu a 3,31 g amoniumacetátu v 10 ml absolutního ethanolu se zahřívá 6 hodin k varu. K reakčni směsi se přidá voda. Směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se promyje vodou a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu< Zbytek se překrystaluje z isopropanolu. Výtěžek 1,9 g (40 %),teplota tání 258 až 260 °.
Vypočteno: 42,49 % C, 2,67 % H, 12,39 % N;
nalezeno: 42,71 % C, 2,87 % H, 12,19 % N.
Příklad 5
3.4- dihydroxy-5-nitro- ČJ ,GJ -dikyanostyren
Opakuje se postup podle příkladu 4 za použití 3,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 3,0 g dinitrilu kyseliny malonové. Produkt se překrystaluje ze směsi methanol-voda, výtěžek 1,9 g (50 %), teplota tání 205 až 209 °C.
Vypočteno: 51,96 % C, 2,18 % H, 18,19 % N;
nalezeno: 51,59 % C, 2,23 % H, 18,31 % N.
Příklad 6
4-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-3-methylbut-3-en-2-on
Roztok obsahující 0,5 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu v 2,0 ml butanonu se sytí plynným chlorovodíkem. Nechá se stát přes noc a pak se přidá ether a přefiltruje se. Produkt se překrystaluje z isopropanolu, výtěžek 0,2 g (30 %), teplota tání 139 až 141 °C.
Vypočteno: 55,69 % C, 4,67 % H, 5,91 % N?
nalezeno: 55,71 % C, 4,70 % H, 5,71 % N.
Příklad 7
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentadion
Roztok obsahující 1,83 g 3,4-dihyďroxy-5-nitrobenzaldehydu a 1,00 g 2,4-pentadionu v 10 ml tetrahydrofuranu se sytí plynným chlorovodíkem. Nechá se stát přes noc pří 5 °C a pak se produkt odfiltruje a promyje etherem. Výtěžek 1,2 g (50 %), teplota tání 175 až 178 °C.
Vypočteno: 54,34 % C, 4,18 % H, 5,28 % N?
nalezeno: 54,62 % C, 4,23 % H, 5,18 % N.
Příklad 8
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-en-l-on
Roztok obsahující 0,55 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,36 g acetofenonu v 10 ml methanolu se sytí plynným chlorovodíkem. Nechá se stát přes noc při 5 °C a pak se produkt odfiltruje a promyje methanolem. Výtěžek 0,55 g (68 %), teplota tání 192 až 195 °C.
Vypočteno: 63,16 % C, 3,89 % H, 4,91 % N;
nalezeno: 63,35 % C, 3,93 % H, 4,89 % N.
Příklad 9
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(4-methoxyfenyl)prop-2-en-l-on
Postup podle příkladu 8 se opakuje za použití 1,8 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 1,5 g 4’-methoxyacetofenonu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Výtěžek 1,88 g (60 %), teplota tání 222 až 228 °C.
Vypočteno: 60,95 % C, 4,16 % H, 4,44 % N;
nalezeno: 60,75 % C, 4,32 % H, 4,49 % N.
Příklad 10
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)prop-2-en-l-on
Postup podle příkladu 8 se opakuje za použití 1,8 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 1,8 g 3',4’-dimethoxyacetofenonu ve 20 ml methanolu. Výtěžek 1,7 g (50 %),teplota tání 206 až 208 °C.
Vypočteno: 59,13 % C, 4,38 % H, 4,06 % N;
nalezeno: 59,51 % C, 4,52 % H, 4,00 % N.
Příklad 11
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)prop-2-en-l-on
Postup podle příkladu 8 se opakuje za použití 0,55 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,63 g 3',4',5’-trimethoxyacetofenonu. Výtěžek 0,50 g (44 %), teplota tání 213 až 216 °C.
Vypočteno: 57,60 % C, 4,57 % H, 3,73 % N;
nalezeno: 57,38 % C, 4,71 % H, 3,75 % N.
Příklad 12
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(2-hydroxyfenyl)prop-2-en-l-on
Postup podle příkladu 8 se opakuje za použití 1,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 0,74 g 2'-hydroxyacetofenonu. Výtěžek 0,2 g (12 %), teplota tání 231 až 234 °C.
Vypočteno: 59,80 % C, 3,68 % H, 4,65 % N;
nalezeno: 60,01 % C, 3,81 % H, 4,54 % N.
Příklad 13
3-(3,4-diacetoxy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-en-l-on
Roztok obsahující 1,0 g produktu získaného v příkladu 8 a 5,0 ml acetanhydridu se zahřívá k varu 2 hodiny. Po ochlazení se produkt odfiltruje a promyje etherem. Výtěžek 0,73 g (68 %), teplota tání 183 až 185 °C.
Vypočteno: 61,79 % C, 4,09 % H, 3,79 % N;
nalezeno: 61,92 % C, 4,11 % H, 3,81 % N.
Příklad 14
3-(3,4-dibenzoyloxy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-en-l-on
1,0 g produktu získaného podle příkladu 8 a 2,0 ml benzoylchloridu se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuran se z velké části oddestiluje a zbytek se zahřívá 2 hodiny k varu. Po ochlazení se přidá k reakční směsi ether a produkt se odfiltruje a rozmělní v ethylmethylketonu. Výtěžek 0,50 g (29 %), teplota tání 206 až 210 °C.
Vypočteno: 70,58 % C, 3,88 % H, 2,84 % N;
nalezeno: 70,81 % C, 3,92 % H, 2,91 % N.
Příklad 15
3— (3-pivaloyloxy-4-hydroxy-5-nitrofenyl)-1-fenyl-prop-2-en-l-on
1,0 g produktu získaného podle příkladu 8 se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu, přidá se 4,7 ml pivaloylchloridu a směs se 16 hodin zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí na koloně silikagelu za použití směsi toluenu-kyseliny octové-dioxanu (18:1:1) jako elučniho činidla. Produkt se překrystaluje z etheru, teplota tání 148 až 150 °C.
Vypočteno: 65,03 % C, 5,19 % H, 3,79 % N?
nalezeno: 64,96 % C, 5,31 % H, 3,51 % N.
Příklad 16
4- (3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-3-methylbut-3-en-2-ol
1,8 g produktu získaného podle příkladu 6 se rozpustí ve 20 ml IN NaOH a přidá se 4,0 g borohydridu sodného v malém množství vody. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí na koloně silikagelu za použití toluenu, kyseliny octové a dioxanu (18:1:1) jako elučniho činidla. Produkt se překrystaluje z dichlormethanu a petroletheru. Výtěžek 0,80 g (44 %), teplota tání 102 až 104 °C.
Vypočteno: 55,23 % C, 5,48 % H, 5,86 % N;
nalezeno: 55,33 % C, 5,35 % H, 5,71 % N.
Příklad 17
7-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-8-ketononanová kyselina
Postup podle příkladu 9 se opakuje za použití 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 1,72 g 8-ketononanové kyseliny. Výtěžek 1,85 g (55 %), žlutý viskózní olej.
Příklad 18
4'-hydroxy-3'-methoxy-5’-nitroacetofenon
K roztoku obsahujícímu 40 ml kyseliny dusičné (d = 1,41) a 40 ml vody se postupně za chlazení (pod 7 °C) a míchání přidává 25,0 g 4'-hydroxy-3'-methoxyacetofenonu. Reakčni směs se míchá 0,5 hodiny při 0 °C a pak se produkt odfiltruje, promyje nejprve zředěnou kyselinou dusičnou (1:1) a pak vodou. Výtěžek 24,0 g (75 %). 1H-NMR spektrum produktu je v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 19
3',4'-dihydroxy-5'-nitroacetofenon
Roztok obsahující 19,9 g produktu získaného podle příkladu 18 ve 200 ml kyseliny octové a 200 ml 48% kyseliny bromovodíkové se zahřívá k varu 5 hodin. K reakční směsi se přidá .500 ml nasyceného roztoku síranu sodného a nechá se stát přes noc při 5 °C. Roztok se extrahuje etherem. Etherová fáze se promyje 200 ml vody, vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se překrystalu je z isopropanolu. Výtěžek 10,2 h (55 %), teplota tání 155 až 159 °C.
Vypočteno: 48,74 % C, 3,58 % H, 7,11 % N;
nalezeno: 49,00 % C, 3,73 % H, 7,01 % N.
Příklad 20
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-3-(4-dimethylaminofenyl)-prop-2-en-l-on
Roztok obsahující 0,5 g produktu získaného podle příkladu 19 a 0,38 g 4-dimethylaminobenzaldehydu v 5 ml methanolu se sytí plynným chlorovodíkem. Roztok se zahřívá k varu 1 hodinu. Po ochlazení se produkt přefiltruje a promyje methanolem. Výtěžek 0,26 g (70 %), při zahřátí rozklad.
Vypočteno: 62,19 % C, 4,91 % H, 8,53 % N;
nalezeno: 61,99 % C, 5,02 % H, 8,33 % N.
Příklad 21
5-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienová kyselina
K roztoku obsahujícímu 260 g 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehydu a 200 ml ethylkrotonátu v 1200 ml N-methylpyrrolidonu se postupně za míchání a chlazení na 0 °C přidává 149,6 g terč.butoxidu draselného. Roztok se míchá 0,5 hodin a potom se přidá 200 ml ION roztoku hydroxidu sodného a míchá se další 0,5 hodiny při 0 °C. Reakční směs se přidá ke směsi kyseliny chlorovodíkové a ledu. Polopevný produkt se oddělí a použije se bez čištění pro další postup.
Příklad 22
5-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)pentanová kyselina
Surový produkt získaný podle příkladu 21 se rozpust v 500 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a přidá se 22 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru. Směs se hydrogenuje při 60 °C a normálním tlaku, až se spotřebuje teoretické množství vodíku (3 moly). Po filtraci se rozpouštědlo ve velké míře odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 1 litru dichlormethanu a promyje se 2 litry vody. Produkt se extrahuje 1,5 litru nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po okyselení vodné fáze kyselinou chloro§ vodíkovou se produkt extrahuje 1 litrem dichlormethanu. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a polopevný zbytek (180 g) se použije v dalším stupni.
Příklad 23
5-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrofenyl)pentanová kyselina
Výše uvedený produkt (180 g) se rozpustí v 1 litru dichlormethanu a za míchání a chlazení (0 až 5 °C) se postupně přidává 820 ml 1M roztoku kyseliny dusičné a dichlormethanu. Roztok se míchá ještě 10 minut při 0 °C, načež se přidá voda. Organická fáze se oddělí a promyje se vodou. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a polopevný zbytek se použije jako takový v dalším stupni.
Příklad 24
5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)pentanová kyselina
Výše uvedený produkt zíškaný podle příkladu 23 se rozpustí ve směsi obsahující 500 ml kyseliny octové a 500 ml 48% kyseliny bromovodikové a zahřívá se k varu 4 hodiny. Přidá se 1 litr nasyceného roztoku síranu sodného a roztok se nechá stát přes noc při °C. Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje a promyje 50% kyselinou octovou. Vzniklý produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek 32 g (16 %), teplota tání 135 až 138 °C.
Vypočteno: 51,76 % C, 5,13 % H, 5,49 % N;
nalezeno: 51,92 % C, 5,31 % H, 5,40 % N.
Příklad 25 l-benzyl-4-[5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)pentanoyl]piperazin-hydrochlorid
Roztok obsahující 3,0 g produktu získaného podle příkladu 24 v 18 ml thionylchloridu se zahřívá k varu 10 minut. Nadbytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu a vzniklý chlorid kyseliny se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu. K tomuto roztoku se za míchání přidá 2,1 g 1-benzylpiperazinu ve 20 ml dichlormethanu a dále se ještě míchá 0,5 hodiny. K reakčni směsi se přidá ether a krystaly se odfiltrují. Výtěžek 3,55 g (73 %), teplota tání 85 až 89 °C
Vypočteno: 63,90 % C, 6,58 % H, 10,16 % N;
nalezeno: 64,10 % C, 6,57 % H, 10,26 % N.
Příklad 26
Amid N-isopropyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)pentanové kyseliny
Roztok obsahující 0,5 g produktu získaného podle příkladu 24 v 2,5 ml thionylchloridu se zahřívá k varu 10 minut. Nadbytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 25 ml dichlormethanu. K tomuto roztoku se přidá 0,47 g isopropylaminu a směs se míchá 1 hodinu při 20 °C. Dichlormethanová fáze se pro§ myje IN kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z toluenu. Výtěžek 0,44 g (75 %), teplota tání 113 až 115 °C.
Vypočteno: 56,74 % C, 6,80 % H, 9,45 % N;
nalezeno: 56,84 % C, 6,59 % H, 9,53 % N.
Příklad 27
Amid N-methy.1- (N-propargyl-5- (3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl) -pentanové kyseliny
Postup podle příkladu 26 se opakuje za použití 0,5 g methylpropargylaminu místo isopropylaminu. Výtěžek 0,5 g (83 %), teplota tání 133 až 135 °C.
Vypočteno: 58,81 % C, 5,92 % H, 9,15 % N;
nalezeno: 59,02 % C, 6,01 % H, 9,05 % N.
Příklad 28
Amid N-(1-adamantyl)-5-(3,4,-dihydroxy-5-nitrofenyl)pentanové kyseliny
Postup podle příkladu 26 se opakuje za použití 1,5 g 1-aminoadamantanu místo isopropylaminu. Výtěžek 0,61 g (80 %), teplota tání 157 až 160 °C.
Vypočteno: 64,93 % C, 7,27 % H, 7,21 % N;
nalezeno: 65,10 % C, 7,41 % H, 7,08 % N.
Příklad 29
Tetradecyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)pentanoát
Postup podle příkladu 26 se opakuje za použití 1,26 g 1-tetradekanolu místo isopropylaminu. Reakční směs se promyje vodou a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výtěžek 0,44 g (50 %), teplota tání 46 až 47 °C.
Vypočteno: 66,49 % C, 9,15 % H, 3,10 % N;
nalezeno: 66,81 % C, 9,25 % H, 3,19 % N.
Příklad 30
Tetradecyl-5-(3,4-diacetoxy-5-nitrofenyl)pentanoát
Roztok obsahující 0,1 g produktu získaného podle příkladu 29 ve 2 ml acetanhydridu se zahřívá k varu 20 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje z petroletheru (t.v. 40 °C),teplota tání 52 až 54 °C.
Vypočteno: 61,57 % C, 9,30 % H, 2,28 % N;
nalezeno: 61,31 % C, 9,54 % H, 2,09 % N.
Příklad 31
Tetradecyl-5-(4-hydroxy-3-pivaloyloxy-5-nitrofenyl)pentanoát
Postup podle příkladu 30 se opakuje za použití 2 ml pivaloylchloridu místo acetanhydridu. Produkt je viskózní olej.
Vypočteno: 67,26 % C, 9,22 % H, 2,61 % N;
nalezeno: 67,43 % C, 9,30 % H, 2,55 % N.
Příklad 32
5-(3,4-dimethoxy-5-chlorfenyl)-2,4-pentadienová kyselina
K roztoku obsahujícímu 10,0 g 3,4-dimethoxy-5-chlorbenzaldehydu a 8,3 ml ethylkrotonátu v 65 mi N-methylpyrrolidonu se za míchání přidá 6,7 g térc. butoxidu draselného. Roztok se ještě míchá při 20 °C 0,5 hodiny a roztok se potom nalije na směs ledu a kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etherem. Etherový extrakt se promyje vodou a potom se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a polopevný produkt se oddělí a promyje vodou. Výtěžek 7,3 g (55 %).
Příklad 33
5-(3,5-dimethoxy-5-chlorfenyl)pentanová kyselina
Roztok obsahující 6,2 g výše uvedeného produktu získaného podle příkladu 32 se rozpustí ve směsi 30 ml kyseliny octové a 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Přidá se katalyzátor paladium na uhlí (10 % Pd) a směs se hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě místnosti. Po filtraci se rozpouštědla odpaří ve vakuu. Výtěžek 3,2 g (55 %), viskózní olej.
Příklad 34
5-(3,4-dihydroxy-5-chlorfenyl)pentanová kyselina
Roztok obsahující 3,2 g výše uvedeného produktu v 8 ml kyseliny octové a 10 ml 48% kyseliny bromovodíkové se zahřívá k varu 3 hodiny. K reakční směsi se přidá nasycený roztok síranu sodného ve vodě. Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje, promyje a překrystaluje z toluenu, teplota tání 99 až 101 °C.
Vypočteno: 53,99 % C, 5,36 % H, 14,48 % N;
nalezeno: 54,03 % C, 5,43 % H, 14,30 % N.
Příklad 35
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(4-methylfenyl)prop-2-en-l-on K roztoku obsahujícímu 5,49 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a
5,37 g 4'-methylacetófenonu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá katalytické množství plynného chlorovodíku a zahřívá se k varu
4,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se překrysg taluje z etheru a petroletheru, výtěžek 1,85 g (21 %), teplota tání 184 až 186 °C.
Vypočteno: 64,21 % C, 4,38 % H, 4,68 % N;
nalezeno: 64,39 % C, 4,50 % H, 4,55 % N.
Příklad 36
N-(l-adamantyl)-3,4-diacetoxy-5-nitrobenzamid
Roztok obsahující 0,85 g 3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoové kyseliny a 0,32 ml thionylchloridu a katalytické množství Ν,Ν-dimethylformamidu v 10 ml toluenu se zahřívá 1 hodinu při °C.Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se ke směsi obsahující 0,56 g
1-aminoadamantanhydrochloridu a 0,94 ml triethylaminu v 10 ml dichlormethanu a míchá se 15 minut při 0 °C a potom 15 minut při °C. K reakční směsi se přidá voda a dichlormethanová fáze se oddělí. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 1,2 g (100 %) žlutého viskózního oleje.
Příklad 37
N-(l-adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid
Roztok obsahující 1,2 g produktu získaného podle příkladu 36 a katalytické množství kyseliny sírové v 10 ml methanolu se zahřívá k varu 3 hodiny. Přidá se 20 ml vody a ochlazením vykrystaluje 0,85 g (89,5 %) požadovaného produktu, teplota tání 207 až
208 °C.
Vypočteno: 61,43 % C, 6,07 % H, 8,43 % N;
nalezeno: 61,39 % C, 6,31 % H, 8,61 % N.
Příklad 38
4-cyklohexylkarbonyl-l-(3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoyl)piperidin
Postup popsaný v příkladu 36 se opakuje za použití 0,58 g cyklohexylkarbonylpiperidinu a 0,38 ml 2,6-lutidinu místo 1-aminoadamantan-hydrochloridu a triethylaminu. Výtěžek 1,2 g (87 %), viskozní žlutý olej.
Příklad 39
4-cyklohexylkarbonyl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)piperidin
Postup popsaný v příkladu 37 se opakuje za použití 1,2 g produktu získaného v příkladu 38. Výtěžek 0,5 g (50 %), teplota tání 155 až 165 °C.
Vypočteno: 60,62 % C, 6,43 % H, 7,44 % N;
nalezeno: 60,48 % C, 6,31 % H, 7,54 % N.
Příklad 40
N-benzyl-3,4-diacetoxy-5-nitrobenzamid
0,75 g 3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoové kyseliny se převede na odpovídající chlorid, jak je popsáno v příkladu 36. Ten se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se k roztoku obsahujícímu 0,27 ml benzylaminu a 0,5 ml 2,6-lutidinu v 7 ml dichlormethanu. Výtěžek 0,95 g (96 %), viskózní olej.
Příklad 41
N-benzyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid
Postup podle příkladu 37 se opakuje za použití 0,95 g produktu získaného podle příkladu 40. Výtěžek 0,5 g (68 %), teplota tání 185 až 189 °C.
Vypočteno: 58,74 % C, 3,52 % H, 9,79 % N;
nalezeno: 58,94 % C, 3,59 % H, 9,59 % N.
Příklad 42
N-(1-adamantyl)-3,4-diacetoxy-5-chlorbenzamid
0,7 g 3,4-diacetoxy-5-chlorbenzoové kyseliny se převede na odpovídající chlorid a opakuje se postup podle příkladu 36. Výtěžek 1,0 g (95 %), viskózní olej.
Příklad 43
N-(1-adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-chlorbenzamid
Produkt podle příkladu 42 se deacetyluje postupem popsaným v příkladu 37. Výtěžek 0,6 g (78 %), teplota tání 244 až 247 °C.
Vypočteno: 63,45 % C, 6,26 % H, 4,35 % N;
nalezeno: 63,56 % C, 6,37 % H, 4,51 % N.
Příklad 44
N-(1-adamantyl)-3,4-diacetoxy-5-kyanbenzamid
0,6 g 3,4-diacetoxy-5-kyanbenzoové kyseliny se převede na odpovídající chlorid a opakuje se postup příkladu 36. Výtěžek 0,75 g (88 %), viskózní olej.
Příklad 45
N-(1-adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-kyanbenzamid
0,75 g výše uvedeného produktu se deacetyluje, jak je popsáno v příkladu 37. Výtěžek 0,5 g (89 %), teplota tání 253 až 255 °C.
Vypočteno: 69,21 % C, 6,45 % H, 8,97 % N;
nalezeno: 69,50 % C, 6,61 % H, 9,01 % N.
Příklad 46 l-butyl-3,4-dihydroxy-5-kyanbenzoát
Roztok obsahující 0,5 g 3,4-dihydroxy-5-kyanbenzoové kyseliny v 10 ml 1-butanolu se sytí plynným chlorovodíkem při 0 °C.
Roztok se potom zahřívá 3 hodiny na 100 °c. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a ke zbytku se přidá dichlormethan. Vzniklé krystaly se odfiltrují. Výtěžek 0,19 g (30 %), teplota tání 135 až 140 °C.
Vypočteno: 61,27 % C, 5,57 % H, 5,96 % N;
nalezeno: 61,32 % C, 5,71 % H, 6,10 % N.
Příklad 47
3-(3-ethoxykarbonylmethylkarbamoyloxy-4-hydroxy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-en-l-on
1,5 g ethylisokyanátoacetátu se přidá k roztoku obsahujícímu 0,54 g produktu získaného podle příkladu 8 v 10 ml tetrahydrofuranu a roztok se míchá 3 dny při 20 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se čistí na koloně silikagelu za použití toluenu, dioxanu a kyseliny octové (8:1:1) jako elučního činidla. Krystalizací z acetonu a petroietheru se získá 0,13 g (17 %) požadovaného produktu, teplota tání 155 až 158 °C.
Vypočteno: 57,97 % C, 4,38 % H, 6,76 % N;
nalezeno: 58,11 % C, 4,43 % H, 6,59 % N.
Příklad 48
3- (4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrofenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)prop-2-en-l-on
Postup podle příkladu 8 se opakuje za použití 2,0 g
4- hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehydu a 2,1 g 3',4',5'-trimethoxyacetofenonu. Výtěžek 2,2 g (57 %), teplota tání 123 až 125 °C.
Vypočteno: 58,61 % C, 4,92 % H, 3,60 % N;
nalezeno: 58,48 % C, 5,04 % H, 3,44 % N.
Příklad 49
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(2-karboxyfenyl)prop-2-en-l-on
Postup podle příkladu 8 se opakuje za použití 1,83 g
3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 1,64 g 2'-karboxyacetofenonu. Výtěžek 0,36 g (11 %), teplota tání 178 až 180 °C.
Vypočteno: 58,36 % C, 3,37 % H, 4,25 % N;
nalezeno: 58,57 % C, 3,56 % H, 4,11 % N.
Příklad 50
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(4-nitrofenyl)prop-2-en-l-on
Postup podle příkladu 8 se opakuje za použití 1,83 g
3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 1,65 g 4'-nitroacetofenonu nu. Výtěžek 1,25 g (38 %), teplota tání 255 až 256 °C.
Vypočteno: 54,55 % C, 3,05 % H, 8,48 % N;
nalezeno: 54,76 % C, 2,95 % H, 8,28 % N.
Příklad 51
2,5-biS”(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyliden)cyklopentanon
Postup podle příkladu 8 se opakuje za použití 5,0 g
3.4- dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 2,0 g cyklopentanonu. Výtěžek 4,4 g (78 %), teplota tání 300 °C (rozklad).
Vypočteno: 55,08 % C, 3,41 % H, 6,76 % N?
nalezeno: 54,95 % C, 3,62 % H, 6,55 % N.
Příklad 52 l-fenyl-3-(3-stearoyloxy-4-hydroxy-5-nitrofenyl)prop-2-en-l-on
Roztok obsahující 2,0 g produktu připraveného podle příkladu 8 a 10,0 g stearoylchloridu v 10 ml dioxanu se míchá a zahřívá hodin na 90 °C. Po ochlazení se přidá petrolether a produkt se odfiltruje. Rekrystalizací z dichlormethanu a petroletheru se získá 0,64 g (17 %) požadovaného produktu, teplota tání 112 až 118 °C.
Vypočteno: 71,84 % C, 8,22 % H, 2.54 % N;
nalezeno: 72,04 % C, 8,29 % H, 2,34 % N.
Příklad 53
Ethyl-2-kyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)akrylát
Postup podle příkladu 4 se opakuje za použití 1,0 g
3.4- dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu,0,9 g ethylkyanacetátu a 0,15 g amoniumacetátu v 10 ml ethanolu. Výtěžek 0,87 g (57 %), teplota tání 205 až 210 °C.
Vypočteno: 51,80 % C, 3,62 % H, 10,07 % N;
nalezeno: 52,03 % C, 3,84 % H, 9,91 % N.
Příklad 54
Methyl-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-4-ketopentanoát
Roztok obsahující 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 1,1 g levulové kyseliny v 10 ml methanolu se sytí plynným chlorovodíkem. Směs se zahřívá k varu 20 hodin, .načež se přidá voda a roztok se extrahuje etherem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z etheru a petroletheru. Výtěžek 0,54 g (20 %), teplota tání 142 až 150 °C.
Vypočteno: 52,88 % C, 4,44 % H, 4,74 % N;
nalezeno: 53,01 % C, 4,62 % H, 4,69 % N.
Příklad 55
3.4- dihydroxy-5-nitrobenzylmalonnitril
1,5 g borohydridu sodného se přidá při teplotě místnosti k suspenzi obsahující 3,7 g produktu podle příkladu 5 v 10 ml vody. Roztok se míchá ještě 2 hodiny, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje z methanolu a isopropanolu. Výtěžek
1,1 g (30 %), teplota tání 211 až 215 °C.
Vypočteno: 51,51 % C, 3,03 % H, 18,02 % N;
nalezeno: 51,41 % C, 2,91 % H, 17,93 % N.
Příklad 56
Ethyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylkyanacetát
Postup podle příkladu 55 se opakuje za použití 2,78 g produktu získaného v příkladu 53. Výtěžek 0,98 g (35 %), žlutý viskózní olej.
Vypočteno: 51,43 % C, 4,32 % H, 9,99 % N;
nalezeno: 51,61 % C, 4,18 % H, 10,21 % N.
Příklad 57
3.4- dimethoxy-5-kyanbenzaldehyd
Směs obsahující 2,5 g 3,4-dimethoxy-5-brombenzaldehydu a a 1,0 g kyanidu mědného v N-methylpyrrolidonu se zahřívá k varu 2 hodiny. Přidá se voda a roztok se extrahuje dichlormethanem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výtěžek 1,55 g (81 %), teplota tání 109 až 112 °C.
Příklad 58
3.4- dihydroxy-5-kyanbenzaldehyd
Roztok obsahující 0,96 g výše uvedeného produktu v 15 ml 1M roztoku BBr3-CH2Cl2 se míchá 4 hodiny v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Přidá se 15 ml IN kyseliny chlorovodíkové a dichlormethanová fáze se oddělí. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výtěžek 0,61 g (75 %), teplota tání 210 až 215 °C.
Příklad 59
3.4- dihydroxy-5-kyanbenzaldehyd
Roztok obsahující 1,35 g 2,3-dihydroxybenzonitrilu a 1,4 g hexamethylentetraminu ve 20 ml trifluoroctové kyseliny se zahřívá k varu 1,5 hodiny. Přidá se voda a produkt se odfiltruje. Výtěžek 0,9 g (55 %), teplota tání 211 až 215 °C.
Příklad 60
2-kyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)akrylamid
Roztok obsahuj ící 1,3 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu, 0,73 g kyanacetamidu a katalytické množství piperidinacetátu ve 40 ml bezvodého ethanolu se zahřívá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje z vody a dimethylformamidu. Výtěžek 0,84 g (48 %), teplota tání 296 až 298 °C.
Vypočteno: 48,20 % C, 2,83 % H, 16,86 % N?
nalezeno: 48,51 % C, 3,01 % H, 16,53 % N.
Příklad 61
N,N-dimethyl-2-kyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)akrylamid
Roztok obsahující 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu,
1,2 g Ν,N-dimethylkyanacetamidu a katalytické množství piperidinacetátu ve 40 ml bezvodého ethanolu se zahřívá k varu přes noc. Výtěžek 1,1 g (40 %), teplota tání 183 až 185 °C.
Vypočteno: 51,99 % C, 4,00 % H, 15,16 % N;
nalezeno: 52,11 % C, 3,89 % H, 15,00 % N.
Příklad 62
N,N-diethyl-2-kyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)akrylamid
Postup popsaný v příkladu 61 se opakuje za použití 1,83 g
3.4- dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 1,5 g N,N-diethylkyanacetamidu. Výtěžek 2,23 g (73 %), teplota táni 153 až 156 °C.
Vypočteno: 55,08 % C, 4,95 % H, 13,77 % N;
nalezeno: 54,91 % C, 5,12 % H. 13 53 % N.
Příklad 63
N-isopropyl-2-kyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)akrylamid
Postup popsaný v příkladu 61 se opakuje za použití 1,83 g
3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 1,3 g N-isopropylkyanacetamidu. Výtěžek 1,46 g (50 % ), teplota tání 243 až 245 °C.
Vypočteno: 53,61 % C, 4,50 % H, 14,43 % N?
nalezeno: 53,87 % C, 4,61 % H, 14,29 % N.
Příklad 64
N'-methyl-N-[2-kyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)akryl]piperazin
Postup popsaný v příkladu 61 se opakuje za použití 1,83 g
3.4- dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a 1,7 g Ν'-methyl-N-kyanacetylpiperazinu. Výtěžek 2,16 g (65 %), teplota tání 265 °C (rozklad).
Vypočteno: 54,21 % C, 4,85 % H, 16,86 % N;
nalezeno: 54,50 % C, 5,02 % H, 17,11 % N.
Příklad 65
3.4- dihydroxy-5-nitrobenzylalkohol
K roztoku s obsahem 6,0 g borohydridu sodného v 50 ml vody se postupně za míchání při teplotě místnosti přidává 9,15 g
3.4- dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu. Směs se míchá ještě 1 hodinu, načež se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se přefiltruje, čímž se odstraní dehtovité nečistoty, a extrahuje čtyřikrát etherem. Etherový extrakt se suší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zahustí se na objem okolo 100 ml. Krystalická pevná látka se odfiltruje. Výtěžek 6,0 g (65 %), teplota tání 100 °C (rozklad).
Vypočteno: 45,41 % C, 3,81 % H, 7,57 % N;
nalezeno: 45,28 % C, 4,02 % H, 7,59 % N.
Příklad 66
3.4- dihydroxy-5-nitrobenzyl-2-methoxyethylether
Roztok 1,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylalkoholu v 5,0 ml 2-methoxyethanolu se zahřívá k varu 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozmělní v isopropanolu. Výtěžek 0,4 g (30 %), teplota tání 154 až 157 °C.
Vypočteno: 49,38 % C, 5,39 % H, 5,76 % N;
nalezeno: 49,65 % C, 5,52 % H, 5,50 % N.
Příklad 67
3.4- dihydroxy-5-nitrobenzylthiooctová kyselina
Roztok obsahující 1,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylalkoholu v 5,0 g thioglykolové kyseliny se míchá 1,5 hodiny při 120 °C. Přidá se 25 ml vody, produkt se odfiltruje a promyje se vodou. Výtěžek 0,25 g (19 % ),teplota tání 91 až 93 °C.
Vypočteno: 41,70 % C, 3,50 % H, 5,40 % N;
nalezeno: 41,96 % C, 3,71 % H ,5,28 % N.
Příklad 68
2-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyl)pyrrol
Roztok obsahující 1,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylalkoholu a 5,0 ml pyrrolu ve 3,0 ml dioxanu se zahřívá 5 hodin na 100 °C. Přidá se voda a roztok se extrahuje dichlormethanem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí na koloně silikagelu za použití směsi toluenu, kyseliny octové a dioxanu (18:1:1) jako elučního činidla. Výtěžek 0,42 g (33 %), teplota tání 115 až 118 °C.
Vypočteno: 56,41 % C, 4,30 % H, 11,96 % N;
nalezeno: 56,72 % C, 4,57 % H, 12,11 % N.
Příklad 69
2-kyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)propanol
K roztoku obsahujícímu 0,85 g ethyl-2-kyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)akrylátů (příklad 53) v 70 ml bezvodého ethanolu se postupně přidává 0,3 g borohydridu sodného. Roztok se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,55 g (75 %) žlutých krystalů, teplota tání 149 až 152 °C.
Vypočteno: 50,42 % C, 4,23 % H, 11,76 % N;
nalezeno: 50,62 % C, 4,53 % H, 12,00 % N.
Příklad 70
3,5-dinitrokatechol
K roztoku obsahujícímu 50,0 g katecholdiacetátu ve 250 ml kyseliny octové se při 50 °C postupně přidává 125 ml kyseliny dusičné (d = 1,42). Roztok se míchá ještě 1,5 hodiny při,50 °C a potom se naleje na drcený led. Produkt se odfiltruje, promyje vodou a rozpustí se v 500 ml menthanolu obsahujícího 1,0 ml koncentrované kyseliny sírové. Roztok se zahřívá k varu 2,5 hodiny. Methanol se ve značné míře oddestiluje a přidá se 100 ml vody. Zbývající methanol se odpaří ve vakuu, až produkt vykrystaluje. Výtěžek 20,9 g (40,4 %), teplota tání 168 až 170 °C.
Vypočteno: 36,01 % C, 2,01 % H, 14,00 % N;
nalezeno: 35,91 % C, 1,89 % H, 13,81 % N.
Příklad 71
3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd
Roztok obsahující 8,0 kg 5-nitrovanilinu a 8,7 kg octové kyseliny ve 35 kg koncentrované kyseliny bromovodíkové sa zahřívá k varu 20 hodin. Přidá se 0,6 kg aktivního uhlí a směs se přefiltruje. Za míchání se přidá 32 kg vody a roztok se ochladí na
-10 °C. V míchaní se pokračuje ještě 2 hodiny. Krystalický produkt se odfiltruje a promyje vodou. Výtěžek 5,66 kg (80 %),teplota tání 135 až 137 °C.
Vypočteno: 45,91 % C, 2,75 % H, 7,65 % N;
nalezeno: 46,04 % C, 2,91 % H, .7,43 % -N.
Příklad 72
3,4“dihydroxy-5-nitrobenzonitril
Roztok obsahující 0,92 g 3,4-dihydroxy“5-nitrobenzaldehydu a 0,49 g hydroxylaminhydrochloridu v 5,0 ml kyseliny mravenčí se zahřívá k varu 1 hodinu. Přidá se 50 ml vody a produkt se odfiltruje a promyje vodou. Výtěžek 0,3 g (33 %), teplota tání 175 až 178 °C.
Vypočteno: 46,67 % C, 2,24 % H, 15,55 % N?
nalezeno: 46,91 % C, 2,01 % H, 15,21 % N.
Příklad 73
4-chlor-6-nitrokatechol
Směs obsahující 1,0 g 4-chlor-3-methoxy-6-nitrofenolu ve 20 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové se zahřívá k varu 2 hodiny. Po ochlazení se produkt odfiltruje a promyje vodou. Výtěžek 0,6 g (65 %), teplota tání 108 až 111 °C.
Vypočteno: 38,02 % C, 2,13 % H, 7,39 % N?
nalezeno: 37,86 % C, 1,91 % H, 7,21 % N.
Příklad 74
4,5-dihydroxyisoftalaldehyd
K suspenzi obsahující—1,S-g—t-hydroxy-S-methoxyisoftalaldehydu ve 20 ml dichlormethanu se přidá 35 ml ÍM PBr3 v dichlormethanu. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a nalije se do vody a ledu. Dichlormethan se odpaří ve vakuu. Po ochlazení se produkt odfiltruje a promyje vodou. Výtěžek 0,94 g (57 %), teplota tání 192 až 195 °C.
Vypočteno: 57,14 % C, 4,80 % H;
nalezeno: 57,36 % C, 4,93 % H.
Příklad 75
3,4-dihydroxy-5-kyanbenzoová kyselina
K roztoku obsahujícímu 2,3 g 4-acetoxy-3-kyan-5-methoxybenzoové kyseliny v 10 ml dichlormethanu se přidá 40 ml ÍM PBr3 v dichlormethanu. Směs se míchá přes noc teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a ke zbytku se přidá led a voda. Produkt se odfiltruje a promyje se vodou. Výtěžek 1,25 g (74 %), teplota tání 269 až 271 °C.
Vypočteno: 53,64 % C, 2,81 % H, 7,82 % N;
nalezeno: 53,85 % C, 3,01 % H, 7,59 % N. '
Příklad 76
3.4- dihydroxy-5-nitrofenylalanin-hydrobromid
Roztok obsahující 1,2 g 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrofenylalanin-hydrosulfátu v 10 mi koncentrované kyseliny bromovodíkové se zahřívá k varu 2 hodiny. Roztok se zahustí ve vakuu a nechá se stát přes noc v lednici. Produkt se odfiltruje, promyje bromovodíkovou kyselinou a vysuší. Získá se 0,25 g, teplota tání 170 °C (rozklad).
Vypočteno: 33,46 % C, 3,43 % H, 8,67 % N;
nalezeno: 33,35 % C, 3,31 % H, 8,53 % N.
Příklad 77
3.5- dikyankatechol
Roztok obsahující 0,83 g 3,5-diformylkatecholu a 0,90 g hydroxylamin-hydrochloridu ve 30 ml kyseliny mravenčí se zahřívá k varu 16 hodin. Kyselina mravenčí se odpaří ve vakuu a ke zbytku se přidá voda. Roztok se extrahuje etherem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje z ethanolu a vody. Výtěžek 0,28 g (43 %), teplota tání 300 °C (rozklad).
Vypočteno: 60,00 % C, 2,52 % H, 17,50 % N;
nalezeno: 59,78 % C, 2,61 % H, 17,66 % N.
Příklad 78
N,N-diethyl-5-chlor-2,3-dihydroxybenzensulfonamid
K roztoku obsahujícímu 0,7 g N,N-diethyl-5-chlor-3,4-dimethoxybenzensulfonamidu v 10 ml dichlormethanu se přidá 9,0 ml 1M BBr3 v dichlormethanu. Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se voda a kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje dichlormethanem. Rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek 0,3 g (47 %), teplota tání 62 až 64 °C.
Vypočteno: 42,94 % C, 5,04 % H, 5,01 % N;
nalezeno: 43,11 % C, 4,95 % H, 4,89 % N.
Příklad 79
N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid
Postup popsaný v příkladech 36 a 37 se opakuje za použití
3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoové kyseliny a 3-aminopropan-l-olu. Výtěžek 85 %, teplota tání 160 až 163 °C.
Vypočteno: 46,88 % C, 4,72 % H, 10,93 % N;
nalezeno: 47,03 % C, 4,92 % H, 11,10 % N.
Příklad 80
Neopentyl-2-kyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenylJakrylát
Postup popsaný v příkladu 4 se opakuje za použití 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu a neopentylkyanacetátu. Výtěžek 67 %, teplota tání 173 až 179 °C.
Vypočteno: 56,25 % C, 5,04 % H, 8,75 % N;
nalezeno: 56,45 % C, 4,97 % H, 8,65 % N.
Příklad 81
N-(3-hydroxypropyl)-2-kyan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)akrylamid
Postup popsaný v příkladu 61 se opakuje za použití N-(3-hydroxypropyl)kyanacetamidu a 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu. Výtěžek 52 %, teplota tání 223 až 228 °C.
Vypočteno: 50,81 % C, 4,26 % H, 13,68 % N;
nalezeno: 51,05 % C, 4,48 % H, 13,50 % N.
Příklad 82
2,3-dihydroxy-5-nitrobenzonitril
Postup popsaný v příkladu 62 se opakují za použití 2-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzonitrilu. Výtěžek 45 %.
Příklad 83
3,5-dikyankatechol
K roztoku obsahujícímu 2,4-dikyan-6-methoxyfenol ve 20 ml dichlormethanu se přidá 20 ml 1M BBr3 v dichlormethanu. Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá voda a kyselina chlorovodíková a reakční směs se extrahuje dichlormethanem.
Rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek 0,8 g (50 %), teplota tání 300 °C (rozklad).
Příklad 84
1,2-diacetoxy-3,5-dinitrobenzen
K roztoku obsahujícímu 2,0 g 3,5-dinitrokatecholu v 15 ml acetanhydridu se přidá katalytické množství koncentrované kyseliny sírové a roztok se míchá0,5 hodiny při 50 až 60 °C. K reakční směsi se přidá ledová voda a roztok se míchá při 0 °C, až produkt vykrystaluje. Produkt se odfiltruje, promyje a vysuší se. Výtěžek
2,75 g (97 %), teplota tání 115 až 117 °C.
Vypočteno: 42,26 % C, 2,84 % H, 9,86 % N;
nalezeno: 42,47 % C, 3.03 % H, 10,09 % N.
Příklad 85
1,2-dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzen
Postup popsaný v příkladu 84 se opakuje za použití propionanhydridu místo acetanhydridu. Výtěžek 2,8 g (90 %), teplota tání 72 až 73 °C.
vypočteno: 46,16 % C, 3,87 % H, 8,97 % N,“ nalezeno: 46,41 % C, 4,02 % H, 9,03 % N.
Příklad 86
1,2-dibutyryloxy-3,5-dinitrobenzen
Postup popsaný v příkladu 84 se opakuje butyrylanhydridu místo acetanhydridu. Výtěžek 70 %, až 60 °C.
Vypočteno: 49,41 % C, 4,74 % H, 8,23 % N;
nalezeno: 49,63 % C, 4,54 % H, 8,09 % N.
Příklad 87
2-butanoyloxy-4,6-dinitrofenol
K roztoku obsahujícímu 2,4 g katecholdibutyrátu ve 25 ml kyseliny octové se za míchání chlazení přidá 8,7 ml kyseliny dusičné (d = 1,42). Roztok se míchá další 0,5 hodiny, načež se k němu přidá ledová voda. Produkt se odfiltruje a promyje vodou. Výtěžek 1,85 g ( 53 %), teplota tání 65 až 70 °C.
za použití teplota tání
Vypočteno: 44,45 % C, 3,73 % H, 10,37 % N?
nalezeno: 44,69 % C, 3,92 % H, 10,09 % N.
Příklad 88
2-pivaloyloxy-4,5-dinitrofenol
K roztoku obsahujícímu 1,94 g katecholmonopivaloátu ve 20 ml kyseliny octové se za míchání a chlazení (20 až 25 °C) přidá
6,7 ml kyseliny dusičné (d = 1,42). Roztok se míchá dále 0,5 hovoda a produkt se odfiltruje (62,5 %), teplota tání 132 až
diny při 50 °C. Přidá se ledová
a promyje vodou. Výtěžek 1,75 g
135 °C.
Vypočteno: 46,48 % C, 4,26 % H, 9/
nalezeno: 46,73 % C, 4,36 % H, 10
Příklad 89
2-benzoyloxy-4,6-dinitrofenol
Směs obsahuj ící 2,0 g 3,5-dinitrokatecholu v 5 ml benzoyl31 chloridu se zahřívá k varu 4 hodiny při 100 °C. Po ochlazení se přidá petrolether (t.v. 40 °C), produkt se odfiltruje a promyje petroletherem. Surový produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 2,5 g (82 %), teplota tání 150 až 152 °C.
Vypočteno: 51,32 % C, 2,65 % H, 9,21 % N;
nalezeno: 51,61 % C, 2,85 % H, 9,11 % N.
Příklad 90
3-(4-hydroxy-5-nitro-3-pivaloyloxybenzyliden)-2,4-pentandion
Směs obsahující 2,0 g produktu získaného podle příkladu 7 v 5 ml pivaloylchloridu se zahřívá 4 hodiny při 100 °C. Nadbytek pivaloylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá ether. Produkt se odfiltruje a promyje etherem. Výtěžek 1,41 g (58 %), teplota tání 143 až 145 °C.
vypočteno: 58,45 % C, 5,48 % H, 4,01 % N?
nalezeno: 58,35 %· C, 5,61 % H, 3,88 % N.
Příklad 91
2-(2,6-dimethylbenzoyloxy)-4,6-dinitrofenol
Směs obsahující 2,0 g 3,5-dinitrokatecholu v 5 ml 2,6-dimethylbenzoylchloridu se zahřívá 20 hodin při 100 °C. Nadbytek
2,6-dimethylbenzoylchloridu se odstraní ve vysokém vakuu. Zbytek se čistí na koloně silikagelu. Výtěžek 1,5 g (45 %), žlutý viskózní olej, který se překrystaluje z petroletheru, teplota tání 163 až 165 °C.
Vypočteno: 54,22 % C, 3,64 % H, 8,43 % N;
nalezeno: 54,51 % C, 3,78 % H, 8,29 % N.
Příklad 92
2-(2,6-dimethoxybenzoyloxy)-4,6-dinitrofenol
Postup popsaný v příkladu 91 se opakuje za použití
2,6-dimethoxybenzoylchloridu. Výtěžek 1,3 g (36 %), teplota tání 217 až 218 °C.
Vypočteno: 49,46 % C, 3,32 % H, 7,69 % N?
nalezeno: 49,30 % C, 3,43 % H, 7,55 % N.
Příklad 93
2-(1-methylcyklohexylkarbonyloxy)-4,6-dinitrofenol
Postup popsaný v příkladu 91 se opakuje za použití chloridu 1-methylcyklohexylkarboxylové kyseliny. Výtěžek 1,6 g (49 %), žlutý viskozní olej.
Příklad 94
1.2- bis(2,6-dimethylbenzoyloxy) -3,5-dinitrobenzen
Postup popsaný v příkladu 91 se opakuje při teplotě 134 °C. Produkt se překrystaluje z 50 % ethanolu. Teplota tání 175 až 178 °C. Výtěžek 60 %.
Vypočteno: 62,06 % C, 4,34 % H, 6,03 % N;
nalezeno: 61,89 % C, 4,41 % H, 5,89 % N.
Příklad 95
1.2- bis( 3-ethoxykarbonylpropionyloxy)-3,5-dinitrobenzen
Roztok obsahující 1 g 3,5-dinitrokatecholu ve 2,5 ml ethylesterchloridu kyseliny jantarové se zahřívá 3 hodiny při 100 °C. Produkt se čistí na koloně silikagelu. Teplota tání 60 až 63 °C.
Vypočteno: 47,37 % C, 4,42 % H, 6,14 % N;
nalezeno: 47,58 % C, 4,39 % H, 5,91 % N.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Způsob přípravy nových farmakologicky účinných derivátů katecholu obecného vzorce I kde R1 a R2 3SOU nezávisle na sobě atom vodíku, acyl se 2 až 20 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxykarbonylem se 2 až 5 atomy uhlíku nebo aroyl, popřípadě substituovaný 1 až 4 následujícími skupinami, a to alkylem, s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku,
X je elektronegativní substituent, jako je atom halogenu, kyanoskupina, aldehydoskupina nebo nitroskupina,
R3 je skupina
-CH=C”Rc , kde
R4 je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, kyanoskupina nebo acyl se 2 až 5 atomy uhlíku a
R5 je kyanoskupina, karboxyl, alkoxykarbonyl se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyl se 3 až 17 atomy uhlíku, karboxyalkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, nitroskupina, acyl se 2 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkyl se 2 až 8 atomy uhlíku, COZ, kde Z je karbonylpiperazin, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylarylem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoyl popřípadě substituovaný alkylem, alkenyíem, alkinylem nebo hydroxyalkylem, obsahujícími vždy do 5 atomů uhlíku nebo cykloalkylem s 6 až 10 atomy uhlíku, karbamoylalkyl, popřípadě substituovaný alkylem, alkenyíem, alkinylem obsahujícími vždy do 5 atomů uhlíku nebo cykloalkylem s 6 až 10 atomy uhlíku, aroyl, popřípadě substituovaný 1 až 4 následujícími skupinami, a to alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylem, karboxylem nebo nitroskupinou, pyridyl nebo chinolyl, popřípadě substituované 1 až 4 následujícími skupinami, a to alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylem, karboxylem nebo nitroskupinou, nebo R4 a R5 tvoří spolu dohromady pětičlenný cykloalkanonový kruh, popřípadě substituovaný methylnitrokatecholem, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde
Rj, R2 a X mají výše uvedený význam, kondenzuje bázicky nebo kysele katalyzovanou reakcí s ekvivalentním množstvím nebo s nadbytkem sloučeniny obecného vzorce III
R4 (III) ch2 - r5 mající aktivní methylovou nebo methylenovou skupinu a kde
R4 a R5 mají výše uvedený význam, nebo Rg je alkoxykarbonylalkenyl s 3 až 17 atomy uhlíku, v inertním organickém rozpouštědle v teplotním rozmezí od 0 °C do 180 °C po dobu 10 minut až 48 hodin a popřípadě se sloučeniny převedou na snadno hydrolyzovatelné estery.
2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I uvedeného v bodě 1, kde Rq a R2 mají význam uvedený v bodě 1, X je elektronegativní substituent, jako je atom halogenu, kyanoskupina nebo nitroskupina a R3 je
-CH=C-R5 kde R4 je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina nebo acyl se 2 až 5 atomy uhlíku a Rg kyanoskupina, karboxyl, alkoxykarbonyl s 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyl se 3 až 17 atomy uhlíku, karboxyalkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku, nitroskupina, acyl se 2 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkyl se 2 až 8 atomy uhlíku, skupina COZ, ke Z je karbonylpiperazin, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylarylem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aroyl, popřípadě substituovaný 1 až 4 následujícími skupinami, a to alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylem, karboxylem nebo nitroskupinou, pyridyl nebo chinolyl popřípadě substituované 1 až 4 následujícími skupinami, a to alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylem, karboxylem nebo nitroskupinou, nebo R4 a Rg tvoří spolu dohromady pětičlenný cykloalkanonový kruh, popřípadě substituovaný methylnitrokatecholem, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II uvedeného v bodě 1, kde R-^ a R9 mají význam uvedený v bodě 1 a X má výše uvedený význam, kondenzuje bázicky nebo kysele katalyzovanou reakcí s ekvivalentním množstvím nebo s nadbytkem sloučeniny obecného vzorce III, uvedeného v bodě 1, majícího aktivní methylovou nebo methylenovou skupi35 nu, kde R4 a R5 mají výše uvedený význam, nebo R5 je alkoxykarbonylalkenyl se 3 až 17 atomy uhlíku, v inertním organickém rozpouštědle v teplotním rozmezí od 0 °C do 180 °C po dobu 10 minut až 48 hodin a popřípadě se sloučeniny převedou na snadno hydrolyzovatelné estery.
CS888440A 1986-11-28 1987-11-27 Process for preparing novel pharmacologically active derivatives of catechol CS277018B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI864875A FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
GB878712437A GB8712437D0 (en) 1986-11-28 1987-05-27 Pharmacologically active compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS277018B6 true CS277018B6 (en) 1992-11-18

Family

ID=26158050

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS888439A CS276263B6 (en) 1986-11-28 1987-11-27 Process for preparing novel pharmacologically active derivatives of catechol
CS888440A CS277018B6 (en) 1986-11-28 1987-11-27 Process for preparing novel pharmacologically active derivatives of catechol
CS888439A CS843988A3 (en) 1986-11-28 1988-12-19 Process for preparing novel pharmacologically active derivatives of catechol
CS888440A CS844088A3 (en) 1986-11-28 1988-12-19 Process for preparing novel pharmacologically active derivatives of catechol

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS888439A CS276263B6 (en) 1986-11-28 1987-11-27 Process for preparing novel pharmacologically active derivatives of catechol

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS888439A CS843988A3 (en) 1986-11-28 1988-12-19 Process for preparing novel pharmacologically active derivatives of catechol
CS888440A CS844088A3 (en) 1986-11-28 1988-12-19 Process for preparing novel pharmacologically active derivatives of catechol

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4963590A (cs)
JP (2) JPH085781B2 (cs)
CN (1) CN1040062C (cs)
AR (1) AR243491A1 (cs)
AT (1) AT401053B (cs)
AU (1) AU621036B2 (cs)
BE (1) BE1003279A5 (cs)
BG (1) BG60407B2 (cs)
CA (2) CA1289078C (cs)
CH (1) CH685436A5 (cs)
CS (4) CS276263B6 (cs)
DE (2) DE19975025I2 (cs)
DK (1) DK175394B1 (cs)
EG (1) EG18338A (cs)
ES (1) ES2008359A6 (cs)
FR (1) FR2607493B1 (cs)
GB (1) GB2200109B (cs)
GR (1) GR871817B (cs)
HK (1) HK75594A (cs)
HU (1) HU206073B (cs)
IE (1) IE60320B1 (cs)
IS (1) IS1753B (cs)
IT (1) IT1225762B (cs)
LU (1) LU87050A1 (cs)
LV (1) LV10236B (cs)
MA (1) MA21120A1 (cs)
MT (1) MTP1012B (cs)
NL (2) NL194821C (cs)
NO (1) NO171450C (cs)
NZ (1) NZ222729A (cs)
PH (1) PH26145A (cs)
PL (1) PL152642B1 (cs)
PT (1) PT86236B (cs)
RU (1) RU2014319C1 (cs)
SE (1) SE503434C2 (cs)
YU (3) YU213587A (cs)

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
GB9004348D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Orion Yhtymae Oy New use of catechol derivatives and their physiologically acceptable salts and esters
AU632992B2 (en) * 1987-12-24 1993-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
DE68917357T2 (de) * 1988-04-28 1995-01-26 Suntory Ltd Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Alkenyl or arylmethylene-substituted beta-diketones their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9002337D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Orion Yhtymae Oy Compounds useful in treating inflammatory bowel disease
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
GB2238047B (en) * 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
JPH05301838A (ja) * 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
ATE219766T1 (de) * 1993-04-07 2002-07-15 Otsuka Pharma Co Ltd N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9510481D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB2316944B (en) * 1995-05-24 1999-01-20 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI981521A0 (fi) 1998-07-01 1998-07-01 Orion Corp Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö
US6599530B2 (en) * 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
GB2344819A (en) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
US7015338B1 (en) * 1999-04-15 2006-03-21 Mars Incorporated Synthetic methods for preparing procyanidin oligomers
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
US6486210B2 (en) * 2000-04-14 2002-11-26 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US8158149B2 (en) 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
WO2005070881A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-04 Wockhardt Limited An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a
AU2003292465A1 (en) * 2003-12-29 2005-08-12 Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram Stable polymorphs of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
CN100519517C (zh) * 2003-12-29 2009-07-29 苏文生命科学有限公司 一种改进的制备恩他卡朋的方法
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
AU2005244167A1 (en) 2004-05-04 2005-11-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for treatment of preeclampsia
WO2006040329A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Novo Nordisk A/S 1 ibeta- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
CN102816157B (zh) 2005-07-26 2016-05-18 比艾尔-坡特拉有限公司 作为comt抑制剂的硝基儿茶酚衍生物
BRPI0618051A2 (pt) * 2005-11-01 2011-08-16 Transtech Pharma Inc uso farmacêutico de amidas substituìdas
EA200801243A1 (ru) * 2005-11-01 2008-10-30 Транстек Фарма Фармацевтическое применение замещенных амидов
EP1945607B1 (en) * 2005-11-09 2009-10-14 USV Limited A process for the preparation of highly pure (e) n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy- 5-nitro phenyl) acrylamide (entacapone)
WO2007077572A1 (en) * 2006-01-02 2007-07-12 Actavis Group Ptc Ehf A process for the preparation of entacapone form-a
AU2007213628B2 (en) * 2006-02-06 2012-08-09 Orion Corporation Process for manufacturing entacapone
JP2009530346A (ja) * 2006-03-21 2009-08-27 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー メタボリックシンドロームの治療用のアダマンタン誘導体
WO2007113845A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Alembic Limited A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone)
US8053447B2 (en) 2006-04-07 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
JP2009539937A (ja) * 2006-06-16 2009-11-19 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換型ピペリジンカルボキサミドの医薬的使用
US20080015181A1 (en) 2006-06-28 2008-01-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Compositions Comprising Droxidopa
US20080004343A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Wockhardt Limited Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
US8048908B2 (en) * 2006-07-13 2011-11-01 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
EP2099933A4 (en) 2006-11-21 2010-03-24 Beth Israel Hospital HYPOXIA-ASSOCIATED GENES AND PROTEINS FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF PREGNANCY-RELATED COMPLICATIONS
LT2481410T (lt) 2007-01-31 2016-11-10 Bial - Portela & Ca., S.A. Nitrokatecholio dariniai kaip komt inhibitoriai vartojami konkrečiu dozavimo režimu
ES2319024B1 (es) * 2007-02-13 2009-12-11 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina.
EP2125704A1 (en) * 2007-02-23 2009-12-02 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101885A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
CA2675669C (en) * 2007-02-23 2015-05-26 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel compounds
WO2008101907A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010520885A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド 線維筋痛症の治療のためのドロキシドパ及びその医薬組成物
KR20100015414A (ko) * 2007-03-09 2010-02-12 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 히드록시스테로이드 탈수소효소 억제제로서 인돌- 및 벤즈이미다졸 아미드
CA2681934A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
EP1978014A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-08 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of entacapone and intermediates thereof
ES2399912T3 (es) * 2007-04-11 2013-04-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Nuevos compuestos
ES2393230T3 (es) * 2007-04-24 2012-12-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Uso farmacéutico de amidas sustituidas
JP2010526820A (ja) * 2007-05-07 2010-08-05 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド 気分障害、睡眠障害、または注意欠陥障害を治療するドロキシドパおよびその医薬組成物
WO2009084031A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a
EP2543368A1 (en) 2007-12-11 2013-01-09 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
AU2008342122B2 (en) 2007-12-25 2012-06-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel catechol derivative, pharmaceutical composition containing the same, use of the catechol derivative, and use of the pharmaceutical composition
BRPI0908340A2 (pt) * 2008-02-28 2018-12-26 Bial Portela & Ca Sa composição farmacêutica para fármacos pouco solúveis
BRPI0908731A2 (pt) 2008-03-17 2017-05-16 Bial - Portela & C A S A formas cristalinas de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridina-3-il)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol
EP2305633B1 (en) 2008-07-04 2013-03-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Catechol derivative and its use
EA020496B1 (ru) * 2008-11-21 2014-11-28 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Производное адамантилбензамида, фармацевтическая композиция, включающая его, и его применение
WO2010114405A2 (en) * 2009-04-01 2010-10-07 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making the same
US9132094B2 (en) 2009-04-01 2015-09-15 Bial—Portela & Ca, S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
CN101817761B (zh) * 2010-01-29 2014-06-25 浙江大学 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用
CN102816082B (zh) * 2010-01-29 2015-03-11 浙江大学 苯甲酰胺类衍生物及制备方法和应用
EP2558433B1 (en) * 2010-04-15 2014-06-18 Merck Patent GmbH Process for the preparation of hydroquinones
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
US20140093960A1 (en) * 2011-05-19 2014-04-03 The University Of Tokushima Cell differentiation inducer and differentiation inducing method
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
CA2858025C (en) 2011-12-13 2020-09-22 Bial-Portela & Ca., S.A. 5-[3-(2,5-dichloro-4,6-dimethyl-1-oxy-pyridin-3-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-2-hydroxy-3-methoxy-1-nitrobenzene as an intermediate to prepare a catechol-o-methyltransferase inhibitor
US20130197090A1 (en) 2012-01-31 2013-08-01 Chelsea Therapeutics, Inc. Postural stability and incident functions in patients
US9642915B2 (en) 2012-05-07 2017-05-09 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative diseases
CA2872975A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
WO2013167990A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of depression
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
WO2013168023A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168005A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
US9573927B2 (en) 2012-05-10 2017-02-21 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9273061B2 (en) 2012-05-10 2016-03-01 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013168014A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
ES2797624T3 (es) 2012-05-23 2020-12-03 Cellix Bio Private Ltd Composición para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal
EP2852569B1 (en) 2012-05-23 2020-10-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9227974B2 (en) 2012-05-23 2016-01-05 Cellex Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
TWI638802B (zh) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
WO2014037833A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
CA2873029A1 (en) 2012-09-08 2014-03-13 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
AU2014276346A1 (en) 2013-06-04 2015-12-24 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
JP6506271B2 (ja) 2013-10-07 2019-04-24 インパックス ラボラトリーズ、 インコーポレイテッドＩｍｐａｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ． レボドパ及び／又はレボドパのエステルの粘膜付着性制御放出配合物、並びにその使用
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
WO2016046835A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
WO2016051420A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
AU2014414316B2 (en) 2014-10-27 2020-04-09 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
CN104311426A (zh) * 2014-10-27 2015-01-28 厦门大学 芳香硝基乙烯化合物的新用途
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
ES2905771T3 (es) 2015-01-06 2022-04-12 Cellix Bio Private Ltd Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la inflamación y del dolor
US10532976B2 (en) * 2015-06-23 2020-01-14 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
CN107922316B (zh) * 2015-06-23 2022-04-08 北京生命科学研究所 Fto抑制剂
WO2018034626A1 (en) 2016-08-18 2018-02-22 İlko İlaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Antiparkinson tablet formulation with improved dissolution profile
CN116283664B (zh) * 2023-01-12 2025-05-16 中国药科大学 一种硝基儿茶酚衍生物、包含其的药物组合物及其应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
GB1188364A (en) * 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
IE35838B1 (en) * 1970-12-07 1976-06-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
CA1190223A (en) * 1977-11-01 1985-07-09 Anthony C. Richardson Substrates for enzymes
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
ES521195A0 (es) * 1982-04-03 1984-06-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de derivados de b-lactama.
US4618627A (en) * 1983-05-13 1986-10-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof for inhibiting anaphylaxis (SRS-A)
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (de) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN &amp; CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
GR871701B (en) * 1986-11-07 1988-03-04 Oreal Method for preparing 5,6 - dihydrixyindol, and its 3 - alkylated derivative and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
GR871817B (en) 1988-03-24
NO874966L (no) 1988-05-30
SE8704751L (sv) 1988-05-29
CA1334967C (en) 1995-03-28
GB2200109A (en) 1988-07-27
FR2607493B1 (fr) 1994-08-12
SE503434C2 (sv) 1996-06-17
PT86236A (en) 1987-12-01
NL194821C (nl) 2003-04-03
NO874966D0 (no) 1987-11-27
SE8704751D0 (sv) 1987-11-27
PL152642B1 (en) 1991-01-31
JPH085781B2 (ja) 1996-01-24
CS844088A3 (en) 1992-05-13
ATA312987A (de) 1995-10-15
AT401053B (de) 1996-06-25
HK75594A (en) 1994-08-12
MA21120A1 (fr) 1988-07-01
CS276263B6 (en) 1992-05-13
AU8187987A (en) 1988-06-02
IT8722790A0 (it) 1987-11-27
BE1003279A5 (fr) 1992-02-18
NL300136I2 (nl) 2004-02-02
NL194821B (nl) 2002-12-02
AR243491A1 (es) 1993-08-31
DE19975025I2 (de) 2000-08-24
HU206073B (en) 1992-08-28
DK175394B1 (da) 2004-09-20
NZ222729A (en) 1990-04-26
YU47790B (sr) 1996-01-09
LV10236A (lv) 1994-10-20
NL8702857A (nl) 1988-06-16
IE60320B1 (en) 1994-06-29
AU621036B2 (en) 1992-03-05
BG60407B2 (bg) 1995-02-28
JP2735834B2 (ja) 1998-04-02
PT86236B (pt) 1990-11-07
DE3740383A1 (de) 1988-06-01
FR2607493A1 (fr) 1988-06-03
NO171450C (no) 1993-03-17
JPS63170311A (ja) 1988-07-14
CA1289078C (en) 1991-09-17
CN1040062C (zh) 1998-10-07
NL300136I1 (nl) 2003-12-01
DK623087A (da) 1988-05-29
CH685436A5 (de) 1995-07-14
DK623087D0 (da) 1987-11-27
MTP1012B (en) 1988-10-18
IT1225762B (it) 1990-11-26
EG18338A (en) 1992-09-30
LU87050A1 (fr) 1988-05-03
LV10236B (en) 1995-06-20
NO171450B (no) 1992-12-07
JPS63150237A (ja) 1988-06-22
YU48020B (sh) 1996-10-09
CS843988A3 (en) 1992-01-15
IS1753B (is) 2000-07-21
IE873242L (en) 1988-05-28
YU2189A (en) 1989-12-31
HUT45473A (en) 1988-07-28
DE3740383C2 (de) 1997-09-25
RU2014319C1 (ru) 1994-06-15
US4963590A (en) 1990-10-16
PL269091A1 (en) 1988-12-08
GB8727854D0 (en) 1987-12-31
YU213587A (en) 1989-06-30
CN87108011A (zh) 1988-06-08
YU2289A (en) 1989-12-31
PH26145A (en) 1992-03-18
ES2008359A6 (es) 1989-07-16
GB2200109B (en) 1991-07-03
IS3290A7 (is) 1988-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS277018B6 (en) Process for preparing novel pharmacologically active derivatives of catechol
US5446194A (en) Pharmacologically active catechol derivatives
US5112861A (en) Method of treating parkinson&#39;s disease using pentanedione derivatives
KR950011120B1 (ko) 리폭시게나제 억제 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
IE58801B1 (en) Subtituted benzene derivatives
US6903114B2 (en) Derivatives of naphthalene with COMT inhibiting activity
JPS6261960A (ja) 不可逆性ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
JP3163173B2 (ja) 置換された３，４− ジヒドロナフタリン、これを化合物を含有する薬剤並びにこの化合物及び薬剤を製造する方法
EP0502110B1 (fr) Derives d&#39;(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4051251A (en) Novel anti-hypertensive compositions
CH618963A5 (en) Process for the preparation of oxanilic acid derivatives
JPS61161275A (ja) 新規なアリルアミン類
US4889874A (en) Hydroxamic acid derivatives and method of using same
CA1106376A (fr) Procede de preparation de nouveaux esters anthraniliques
BE878563A (fr) Nouvelles alpha-alkyl-o-oxybenzylamines, leur preparation et leur application comme medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20071127