BG60407B2 - Нови фармакологичноактивни съединения, методи за тяхното получаване и състави, съдържащи тези съединения - Google Patents

Нови фармакологичноактивни съединения, методи за тяхното получаване и състави, съдържащи тези съединения Download PDF

Info

Publication number
BG60407B2
BG60407B2 BG098383A BG9838394A BG60407B2 BG 60407 B2 BG60407 B2 BG 60407B2 BG 098383 A BG098383 A BG 098383A BG 9838394 A BG9838394 A BG 9838394A BG 60407 B2 BG60407 B2 BG 60407B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dihydroxy
nitrophenyl
formula
compound
acid
Prior art date
Application number
BG098383A
Other languages
English (en)
Inventor
Reijo Backstrom
Kalevi Heinola
Erkki Honkanen
Seppo Kaakkola
Pekka Kairisalo
Inge-Britt Linden
Pekka Mannisto
Erkki Aarne Nissinen
Pentti Pohto
Aino Pippuri
Jarmo Pystynen
Original Assignee
Orion- Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26158050&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG60407(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FI864875A external-priority patent/FI864875A0/fi
Application filed by Orion- Yhtymae Oy filed Critical Orion- Yhtymae Oy
Publication of BG60407B2 publication Critical patent/BG60407B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/23—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having two nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/24—[b,e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Катехолите с формула в която r1, r2, r3 и х имат значенията, посочени в описанието, са приложими за лечение на депресия, паркинсонова болест, хипертензия и сърдечна недостатъчност. Изобретението се отнася и до методите за получаване и фармацевтичните състави, съдържащи тези съединения. 76 претенции

Description

Настоящото изобретение се отнася до нови фармакологичноактивни катехоли с формула I
х където всеки от радикалите R( и R2 означава водород, в даден случай субституиран ацил или ароил или нисш алкил карбамоил; X е електроотрицателен субституент, по-специално халоген, нитро, циано или формилна група; и R3 е алкил, субституиран с нисш алкокси-нисш алкокси, карбокси нисш алкилтио или пиролова група, аралкилиден карбонил или група, избрана от:
f* R4
I и 1
- CH - С - R, - CH2 - С - R, където R4 е водород, алкил, циано или ацилна група и Rg е циано, карбоксиалкенил, нитро, ацил, хидроксиалкил, карбоксиалкил или в даден случай субституиран карбамоил или ароил или хетероароил или R3 е алкоксикарбонил, с ограничението, че R4 тогава не е водород, а когато R4 е водород или алкил и Rs е ацил, хидроксиалкил или ароил субституиран с хидрокси група, X тогава не е халоген и че когато R4 е водород и R3 е хидроксиалкил X не е нитро група; или R4 и Rs заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват 5 до 7 членен субституиран циклоалканонов пръстен;
- (CO)n(CH2)m -COR където η е 0 или 1, me2flo7«Re хидрокси, алкил, карбоксиалкил, в даден случай, субституиран алкенил, алкокси или субституиран амин; и
където всеки от субституентите R, и R, е водород или една от следните в даден случай субституирани групи: алкенил, алкинил, циклоалкил и аралкил, с ограничението, че Rg и R, не са и двата водород; или Rg и R9 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват в даден случай субституирана пиперидилна група.
Изобретението се отнася също така до прости соли и присъединителни с киселина соли на съединенията с формула I.
Терминът “алкил”, както е използван тук самостоятелно или като част от друга група, включва радикали с права или разклонена верига с до 18 въглеродни атома, за предпочитане 1 до 8 въглеродни атома и най-вече 1 до 4 въглеродни атома. Терминът “нисш алкил”, както е използван тук самостоятелно или като част от друга група, включва радикали с 1 до 7 въглеродни атома с права или разклонена верига, за предпочитане 1 до 4 и най-вече 1 до 2 въглеродни атома. Специфични примери за алкилни и нисши алкидни остатъци, съответно, са метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет.бутил, пентил, хексил, октил, децил и додецил, включително различните техни изомери с разклонена верига.
Терминът “алкенил” и “алкинил” означава въглеводороден остатък, както е дефиниран по-горе, по отношение на термина “алкил”, включващ най-малко една въглерод-въглеродна двойна връзка и въглерод-въглеродна тройна връзка, съответно. Алкениловите и алкиниловите остатъци могат да съдържат до 12 въглеродни атома, за предпочитане 1 до 8 и най-вече 1 до 4 въглеродни атома.
Терминът “ацилркакто е използван тук, самостоятелно или като част от друга група, се отнася до алкилкарбонилна или алкенилкарбонилна група, като алкилната и алкенилната група са дефинирани по-горе.
Терминът “ароил”, както е използван тук самостоятелно или като част от друга група, се отнася до арилкарбонилна група, като арилната група е моноциклична или бициклична Група, съдържаща 6 до 10 въглеродни атома в пръстена. Конкретни примери за арилни групи са фенил, нафтил и подобни.
Терминът “алкокси”, както е използван тук, самостоятелно или като част от друга група, включва алкилов остатък, както е дефиниран по-горе, свързан с кислороден атом.
Терминът “циклоалкил” включва наситени циклични въглеводородни групи, съдър-
жащи 3 до 8 въглеродни атома, за предпочитане 5 до 7 въглеродни атома. Конкретни примери са циклопентилна, циклохексилна, циклохептилна и адамантилна групи.
Терминът “аралкил”, както е използван тук, се отнася до алкилни групи както са дефинирани по-горе, субституирани с арилна група. Конкретен пример е бензилната група.
Терминът “халоген”, както е използван тук, се отнася до хлор, бром, флуор или йод, като хлорът и бромът са предпочитани.
Терминът “в даден случай субституиран”, както е използван тук във връзка с различните остатъци, се отнася до субституенти като халоген, напр. флуор, хлор, бром, йод или трифлуорметилна. група, алкокси, арил, алкил-арил, халоген-арил, циклоалкил, алкилциклоалкил, хидрокси, алкиламино, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол или алкилтио субституенти. В посочените по-горе групи могат да се включат 1 до 3, за предпочитане 1 или 2 и най-вече един от горните субституенти.
Терминът “хетероароил” или “хетероарил” или “хетероциклоалкил”, както е използван тук, се отнася до моноциклична или бициклична група, съдържаща 1 до 3, за предпочитане 1 или 2 хетероатома N и/или О и/или S. Конкретни примери са групите морфолинил, пиперидил, пиперазинил, пиридил, пиролил и хинолил.
Изобретението се отнася също до фармацевтичноприемливи соли на настоящите съединения.
Настоящото изобретение се отнася също така и до методи за получаване на съединения с формула I. Съгласно изобретението, съединения с формула I могат да се получат например чрез кондензиране на алдехид с формула II
х където Rp Rj и X са дефинирани погоре, със съединение с формула III R4
I
СН2 - R5 III което има активна метилова или метиленова група и където R4 и R5 имат дефинираните по-горе значения, при катализирано с база или киселина взаимодействие, като се получават съединения с формула 1а
х където R4 и Rj са дефинирани по-горе и където двойната връзка, в даден случай, може да се редуцира до проста връзка.
Съединенията с формула II освен това са ценни лекарства съгласно изобретението, нови междинни съединения за получаване на други ценни продукти съгласно изобретението.
Съединенията с формула II, където X е цианогрупа, могат да се получат от съответните съединения, където X е халоген, за предпочитане бром, чрез взаимодействие на тези съединения с купроцианид в полярен, апротен разтворител като пиридин, N-метил пиролидон или Ν,Ν-диалкилформамид при повишена температура 100 - 200°С.
Алтернативно, съединения с формула II, в която X е 5-цианогрупа, могат да се получат чрез формилиране на 2,3-дихидроксибензонитрил с хексаметилентетрамин.
Съединения с формула 1 съгласно настоящото изобретение могат да се получат чрез кондензиране на кетон с формула IV
х в която Rp Rj и X имат дефинираните по-горе значения и R6 означава водород или алкил, с алдехид с формула V
в която R, означава водород, алкил, алкокси или диалкиламино група, до получаване на съединение с формула lb
в която Rp Rj, X, Rt и R7 са дефинирани по-горе.
Съединения с формула I, където R3 означава субституирана алкилна група, могат да се получат по реакцията на Фридел-Крафтс, в присъствие на алуминиев хлорид, както чрез взаимодействие на съединение с формула VI активирана група, с амин с формула XI
VI
VII в която R, и Rj имат дефинираните погоре значения, с цикличен киселинен анхидрид с формула VII
--CO.
(СЦ>.
където m има стойност от 2 до 7, така и, алтернативно, с хлорид на естер на дикарбоксилна киселина с формула VIII
Hal - (CO) - (CHJ -COR
2, m
VIII в е халогенен атом, до получаване на съединение с формула IX където m е в границите от 2 до 7, η е интервал 0 - 1, R е дефиниран по-горе и На!
<CO),(CHj)_ - cor IX където ароматният пръстен се субституч ира с група X до получаване на съединение с формула 1с
(СО),(СН2)Ж - COR.
1с в която R, Rp R2 и X са дефинирани погоре.
В съединенията с формула 1с карбонилната група може да се редуцира до метиленова група по общоприети методи (редукция по Клеменсен и Волф-Кишнер) до получаване на съединения с формула Id
Съединенията съгласно настоящото изобретение, където Rj означава субституирана карбамидна група, могат да се получат чрез взаимодействие на активирано производно на бензоена киселина с формула X в която Rg и R, са дефинирани по-горе, до получаване на съединение с формула 1е
COY в която Rp Rj и X са дефинирани погоре и Y означава халоген или някаква друга в която Rj, Rj, X, Rg и R, имат значенията, дефинирани по-горе.
Изобретението се отнася и до състави, в които съединенията с формула I могат да се използват като активен лекарствен компонент. Съставите могат да съдържат съединенията с формула I самостоятелно или комбинирани с някои други лекарствени средства. За лечение на Паркинсонова болест, съединенията съгласно формула I се дават с леводопа, всяко едно поотделно или в общ състав. В състава могат също така да се включат инхибитори на периферната допа декарбоксилаза (DDC), като карбидопа или бенсеразид, макар че те не са задължителни.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се дават в различни дозирани форми за приложение по всякакъв подходящ ентерален или парентерален път. Дозираните форми като таблети, дражета, инжекционни течности и т.н. могат да се приготвят по известни в областта начини. Могат да се използват всякакви фармацевтичноприемливи добавки, хлъзгащи средства, пълнители и т.н. за модифициране на различни свойства на дозираните форми.
Кетехол-О-металтрансферазата (СОМТ) катализира пренасянето на металната група от Б-аденозил-Ь-метионин към редица съединения с катехолова структура. Този ензим е важен за извънневронното инактивиране на катехоламините и лекарства с катехолова структура. СОМТ е един от най-важните ензими, включен в метаболизма на катехоламините. Той присъства в много тъкани, както в периферната, така и в централната нервна система. Най-висока активност е намерена в черния дроб, тънките черва и бъбреците. СОМТ вероятно присъства в разтворими и мембранносвързани форми. Точният характер на двете форми не е установен.
При Паркинсонова болест се увреждат допаминергичните неврони, предимно нигрос4 триаталните неврони, като настъпва допаминов дефицит в церебралните базални ганглии. Този дефицит може да бъде компенсиран посредством леводопа, който се превръща в допамин в централната нервна система под влиянието на DDC.
Понастоящем лечението с леводопа почти неизменно се допълва с периферен DDC инхибитор, за да се потисне твърде ранното образуване на допамин и с това да се увеличи церебралната концентрация на леводопа и да се намалят периферните странични ефекти на допамина.
В допълнение към DDC, СОМТ метаболизира леводопа, като го превръща в 3-0-метилдоп (3-OMD). 3-OMD лесно прониква през кръвномозъчната бариера посредством активната транспортна система. Сам той е терапевтично неефективен и вреден, при конкуренция с леводопа. 3-OMD се акумулира в тъканите поради неговия дълъг полуживот (около 15 часа) в сравнение с леводопа (около 1 час). Високата активност на СОМТ отчетливо корелира със слабата ефикасност на леводопа въпреки наличието на периферен DDC инхибитор.
В допълнение към моноаминоксидазата (МАО), СОМТ е главният ензим, който участва в метаболизма на амините. Чрез инхибиране метаболизма на ендогенните амини (допамин, норадреналин, адреналин) в мозъка, СОМТ инхибиторите намаляват разпадането на тези съединения. По такъв начин те могат да бъдат полезни за лечение на депресия.
Чрез ефективно инхибиране на периферния СОМТ инхибиторите насочват метаболитния път на леводопа към декарбоксилиране, като по такъв начин се образува повече допамин, което е важно за лечението на хипертензия и сърдечна недостатъчност.
Съединенията съгласно изобретението са изключително ефективни СОМТ инхибитори. Те откриват нови, по-рано неизвестни възможности за лечението на Паркинсоновата болест. В допълнение, новите съединения могат да бъдат полезни също за лечение на депресия и сърдечна недостатъчност, както и при хипертензия.
Новите СОМТ инхибитори, които потискат образуването на 3-OMD, могат да намаляват неблагоприятните ефекти от дълготрайно използване на леводопа. Освен това дозите на леводопа могат да се намаляват. Показано е, че дозите на леводопа могат да се намалят с половината или една трета от дозата, използвана без СОМТ инхибитор. Тъй като дозировката на леводопа е индивидуална,трудно е да се даде някакво абсолютно дозиране, но ниски дневни дози от 25-50 mg са задоволителни за начало на лечението.
Предварителни клинични опити с нбутилгалат, известен СОМТ инхибитор, при пациенти с Паркинсонова болест показват изразен благоприятен ефект на н-бутилгалат. Изследването, обаче, е преустановено поради много високата токсичност на н-бутилгалата.
СОМТ инхибиращият ефект на съединенията съгласно изобретението е изпитан, като се използват следните експериментални процедури.
Определяне на СОМТ активност ин витро. Ин витро активността на СОМТ се определя в ензимни препарати, изолирани от мозък и черен дроб на женски плъхове порода Han:WlST, с тегло са. 100 g. Плъховете се умъртвяват с въглероден диоксид, тъканите се отделят и се съхраняват при -80°С до определяне на ензимната активност.
Ензимният препарат се получава чрез хомогенизиране на тъканите в 10 мМ фосфатен буфер, pH 7,4, (1:10 тегло g/ml) съдържащ 0,5 мМ дитиотреитол. Хомогенатьт се центрофугира 15000 х G в продължение на 20 мин. Течността, плаваща отгоре, се центрофугира 100000 х G в продължение на 60 мин. Всички процедури се извършват при +4°С. Течността, плаваща отгоре, от последното центрофугиране (100000 х G) се използва за определяне активността на разтворения СОМТ ензим.
Определяне на 1СЯ се извършва чрез измерване на СОМТ активността в няколко лекарствени концентрации от реакционната смес, която съдържа ензимния препарат, 0,4 мМ дихидроксибензоена киселина (субстрат), 5 мМ магнезиев хлорид, 0,2 мМ Б-аденозил-Ь-метионин и СОМТ инхибитор в 0,1 М фосфатен буфер, pH 7,4. СОМТ инхибитор не се прибавя към контролата. Сместа се инкубира в продължение на 30 мин при 37°С, след което реакцията се спира с помощта на перхлорна киселина и утаените протеини се отделят чрез центрофугиране 4000 х G в продължение на 10 мин. Активността на ензима се измерва чрез опре5 деляне концентрацията на З-метокси-4-хидроксибензоената киселина, образувана от субстрата на СОМТ (дихидроксибензоена киселина) с помощта на ВЕТХ, като се използва електрохимичен детектор. Хроматографията се извършва чрез инжектиране на 20μ 1 от пробата в 4,6 мм х 150 мм Spherisorb ATM ODS колона (големина на частиците 5 μ 1). Реакционният продукт се елуира от колоната с 20 %-ен метанол, съдържащ 0,1 М фосфат, 20 мМ лимонена киселина и 0,15 мМ EDTA, pH 3,2, при скорост на изтичане 1,5 ml/min. Електрохимичният детектор се настройва на 0,9 V спрямо Ag/AgCl електрод. Концентрацията на реакционния продукт, З-метокси-4-хидроксибензоена киселина, се сравнява с контролните проби и пробите, съдържащи СОМТ инхибитор. ICJ0 стойността е концентрацията, която причинява 50 % намаляване на СОМТ активността.
Ефект на СОМТ инхибиторите ин виво. В опита се използват плъхове порода Han:WIST с тегло 200-250 g. На контролната група се дава 50 mg/kg карбидопа 30 мин преди леводопа (50 mg/kg). На изпитваната група също се дава карбидопа 50 mg/kg 30 мин преди леводопа + СОМТ инхибитор. Лекарството се прилага орално.
Вземане на проба. Около 0,5 ml кръв се изтегля от опашната артерия. Пробата се оставя да коагулира в лед, след това се центрофугира и серумът се отделя. Серумът се съхранява при -80°С до определяне концентрацията на леводопа и неговия метаболит 3-OMD.
Определяне на серумната концентрация на леводопа и 3-OMD.
Към серума (напр. 100 μ 1), се прибавя равен обем 0,4 М перхлорна киселина, 0,1 % натриев сулфат, 0,01 % EDTA, съдържащ ди хидроксибензиламин като вътрешен стандарт. Пробата се разбърква и се пази в лед, докато протеините се отстранят чрез центрофугиране (4000 х G в продължение на 10 мин) и концентрацията на леводопа и 3-OMD се определя с помощта на ВЕТХ, като се използва електрохимичен детектор. Съединенията се разделят в 4,6 мм х 150 мм Ultrasphere ODS колона в елуент, съдържащ 4 % ацетонитрил, 0,1 М фосфатен буфер, 20 мМ лимонена киселина, 0,15 мМ EDTA, 2 мМ октилсулфонова киселина и 0,2 % тетрахидрофолан, pH 2,8. Скоростта на изтичане е 2 ml/min. Електрохимичният детектор се наглася на +0,8 V спрямо Ag/AgCI електрод. Концентрацията на изпитваните съединения се определя чрез сравняване на най-високия от пиковете с този на вътрешния стандарт. Отношението се използва за изчисляване на серумната концентрация на леводопа и 3-OMD у контролни плъхове и у тези, на които е даван СОМТ инхибитор.
Резултати. Най-добрите СОМТ инхибитори съгласно изобретението са повече от хиляда пъти по-мощни ин витро в сравнение с цитираното най-силно известно съединение U-0521 (Таблица 1). Оралното прилагане на СОМТ инхибиторите показва също значително инхибиране образуването на серум 3OMD повече отколкото U-0521 (Таблица 2). Цитираното съединение U-0521 освен това прониква през кръвно-мозъчната бариера и инхибира тирозин хидроксилазната активност, при което блокира биосинтезата на жизненоважни катехоламини. Обратно, съединенията съгласно изобретението са СОМТ специфични и те не проникват значително през кръвно-мозъчната бариера.
Таблица 1 R!
Резултати ин витро R2
СОМТ-инхибиране в мозъчна тъкан (ICj0 пМ)
20 осн, и у-осн, 'осн, 5
Н 5-NO, сн - сн - с 0
Н 25 5-NO, сн-сн -Ϊ-Ο о 6
30 СН - с - с - сн.
Н 5-NO, 1 II СН, 0 12
5-NO2
н н 40 5-NO,
н Н 45 5-NO,
н Н 5-ΝΟζΟ
(СН,) .CON - СН - С = СН 20
1 СН3
сн - с - сн - сн, 1 1 23
1 1 сн3 он
(CH2)4CONH 27
Таблица 1 (продължение)
Пример съединение
R1 R2 X
СОМТ-инхибиране в мозъчна тъкан (ICJ0 пМ) 10 си3
25 Н Н 5-N02 15 (CHJ.CONH - CH 1 снз 33
23 Н - Н 5-N02 CH2CH2CH2CH2COOH 90
42 Н Н 5-CI 20 c°nhO> 400
U-0521 Н Н 5-Н 25 COCH - сн3 6000
СН3
Ин виво резултати 35
Таблица 2
Орална доза Съединение 3-OMD концентрация % на контрола
1 час 5 часа
30 mg/kg Пример 4 4° - 96 -98
30 mg/kg Пример 5 - 84 - 49
30 mg/kg Пример 10 45 - 63 - 26
30 mg/kg Пример 7 - 58 - 34
100 mg/kg Пример 23 - 86 - 41
100 mg/kg U - 0521 50 - 34 - 14
Резултатите показват, че съединенията съгласно изобретението са дори повече от хиляда пъти по-мощни ин витро (Таблица 1) отколкото сравнителното съединение (U-0521). Орално приложените нови съединения също 5 така инхибират СОМТ значително по-добре, отколкото сравнителното съединение, което е отразено като намаляване на серумната 3-OMD концентрация (Таблица 2). Сравнителното съединение U-0521 освен това прониква през кръвно-мозъчната бариера и неспецифично инхибира тирозин хидролазата, което е важно за биосинтезата на катехоламините.
ОПИСАНИЕ НА ПРИЛОЖЕНИТЕ ФИГУРИ.
Фиг.1 показва серумната 3-OMD концентрация за новото съединение (напр. съг10 ласно пример 4) и за контролното съединение, което не съдържа СОМТ инхибитор. Постановката на експеримента е същата както за ин виво експеримента по-горе.
Фиг.2 показва серумните леводопа концентрации след същото третиране.
Тези фигури показват, че съединенията съгласно изобретението повишават биодостъпността на леводопа и намаляват нивото на вредния метаболит 3-OMD. Наблюдаваната промяна в серума е отразена в мозъчните концентрации на 3-OMD и леводопа.
Специфичност на СОМТ инхибиране.
Новите съединения са специфични СОМТ инхибитори, а не инхибитори на други важни ензими. Това е показано в ин витро опитите, които са осъществени, както е описано по-горе.
1С50 (пМ)
Съединение пример СОМТ TH DBH DDC MAO-D МАО-В
10 5 18,000 >50,000 >50,000 >50,000 >50,000
7 6 21,000 >50,000 >50,000 >50,000 >50,000
5 12 50,000 >50,000 >50,000 >50,000 >50,000
4 20 21,000 >50,000 >50,000 >50,000 >50,000
U-0521 6000 24,000 >50,000 >50,000 >50,000 >50,000
TH = тирозин хидроксилаза, DBH = допамин- β -хидроксилаза МАО-А и МАО-В = моноаминоксидаза-А и моноаминоксидаза-В.
СОМТ инхибиторите съгласно изобретението са изключително специфични. Те инхибират СОМТ ефективно при ниски концентрации, докато инхибирането на други ензими, включени в метаболизма на катехоламините, изисква 1000 до 10000 пъти по-висока концентрация. Разликата между инхибирането на TH и СОМТ в сравнителното съединение U-0521 е само 4-кратно.
ICJ0 е концентрацията, която инхибира 50 % от ензимната активност.
Токсичност.
Новите СОМТ инхибитори не са токсични. Например, LDJ0 на 3-(3,4-дихидрокси-
5-нитрофенил) -1 - (3,4,5-триметоксифенил)проп-2-ен-1-он (пример 10), даван като орална суспензия на плъхове, е над 2500 mg/kg.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ
НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1. З-нитро-5-[2-(4-пиридил) винил] катехол. Разтвор, съдържащ 2,0 g (0,011 мола) 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и 2,23 g (0,024 мола) 4-пиколин в 9,0 ml оцетен анхидрид, се нагрява под обратен хладник 1 час. След това се прибавя около 15 ml изопропанол и разтворът се охлажда до 0°С, като кристализира диацетилното производно на желания продукт. След филтриране продуктът се суспендира в 100 ml 0,5 N солна киселина и се нагрява под обратен хладник в продължение на 1,5 часа. След охлаждане утайката се филтрира, промива се с вода и ацетон и се суши. Добив 1,89 g (67 %), т.т. над 350°С.
Пример 2. З-нитро-5-[2-(4-хинолил) винил] катехол. Повтаря се процедурата, описана в пример 1, като се използва 2,0 g (0,011 мола) 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и
3,44 (0,024 мола) 4-хиналдин. Добив 1,7 g (50 %), т.т. 250°С (разлагане).
Пример 3. 3,4-дихидрокси-5, хп динитростирен. Разтвор, съдържащ 3,66 g (0,02 мола) 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид, 3,66 g (0,06 мола) нитрометан и 3,31 g амониев ацетат в 10 ml абсолютен етанол, се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 часа. Към реакционната смес се прибавя вода. Сместа се подкислява със солна киселина и се екстрахи ра с метиленхлорид. Метиленхлоридният екстракт се промива с вода и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът кристализира из изопропанол. Добив 1,9 g (40 %), т.т. 258260°С.
Пример 4. 3,4-дихидрокси-5-нитро- ш, ш -дицианостирен. Повтаря се процедурата, описана в пример 3, като се използва 3,0 g
3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и 3,0 g малонодинитрил. Продуктът кристализира из метанол-вода. Добив 1,9 g (50 %), т.т. 205-209°С.
Пример 5. 4-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)-3-метилбут-3-ен-2-он. Разтвор, съдържащ 0,5 g 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид в 2,0 ml бутанон, се насища с газ хлороводород. След престояване една нощ към разтвора се прибавя етер и той се филтрира. Продуктът кристализира из изопропанол. Добив 0,2 g (30 %), т.т. 139-141’С.
Пример 6. 3-(3,4-дихидрокси-5-нитробензилиден)-2,4-пентандион. Разтвор, съдържащ 1,83 g 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и 1,00 g 2,4-пентандион в 10 ml тетрахидрофуран, се насища с газ хлороводород. След престояване една нощ при 5®С продуктът се филтрира и се промива с етер. Добив 1,2 g (50 %), т.т. 175-178°С.
Пример 7. 3-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-он. Разтвор, съдържащ 0,55 g 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и 0,36 g ацетофенон в 10 ml метанол, се насища с газ хлороводород. След престояване една нощ при 5°С продуктът се филтрира и промива с метанол. Добив 0,55 g (68 %), т.т. 192-195°С.
Пример 8. 3-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -1 - (4-метоксифенил) -проп-2-ен-1 -он. Повтаря се процедурата от пример 7, като се използва 1,8 g 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и 1,5 g 4'-метоксиацетофенон в 20 ml тетрахидрофуран. Добив 1,88 (60 %), т.т. 222228°С.
Пример 9. 3-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -1 - (3,4-диметоксифенил) -проп-2-ен-1 он. Повтаря се процедурата, описана в пример 7, като се използва 1,8 g 3,4-дихидрокси-
5-нитробензалдехид и 1,8 g 3',4'-диметоксиацетофенон в 20 ml метанол. Добив 1,7 g (50 %), т.т. 206-208°С.
Пример 10. 3-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -1 - (3,4,5-триметоксифенил) -проп-2ен-1-он. Повтаря се процедурата, описана в пример 7, като се използва 0,55 g 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и 0,63 g 3',4',5'триметоксиацетофенон. Добив 0,50 g (44 %), т.т. 213-216°С.
Пример 11. 3-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -1 - (2-хидроксифенил) -проп-2-ен-1 -он. Повтаря се процедурата, описана в пример 7, като се използва 1,0 g 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и 0,74 g 2’-хидроксиацетофенон. Добив 0,2 g (12 %), т.т. 231-234°С.
Пример 12. 3-(3,4-диацетокси-5-нитрофенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-он. Разтвор, съдържащ 1,0 g от продукта получен в пример 7 в 5,0 ml оцетен анхидрид, се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. След охлаждане продуктът се филтрира и промива с етер. Добив 0,73 g (68 %), т.т. 183-185°С.
Пример 13. 3-(3,4-дибензоилокси-5-нитрофенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-он. 1,0 g от продукта, получен в пример 7 и 2,0 ml бензоилхлорид, се разтваря в 5 ml тетрахидрофуран. По-голямата част от тетрахидрофурана се дестилира и остатъкът се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. След охлаждане към сместа се прибавя етер и продуктът се филтрира и обработва за кристализация с етилметилкетон. Добив 0,50 g, т.т. 206-210°С.
Пример 14. 3-(3-пивалоилокси-4-хидрокси-5-нитрофенил) -1 -фенил проп-2-ен-1 -он. 1,0 g от продукта, получен в пример 7, се разтваря в 5 ml тетрахидрофуран, прибавят се
4,7 ml пивалоилхлорид и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства на силикагелна колона, като се използва смес от толуен-оцетна киселинадиоксан (18:1:1) за елуент. Продуктът кристализира из етер, т.т. 148-150’С.
Пример 15. 4-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)-З-метилбут-З-ен-2-ол. 1,8 g от продукта, получен в пример 5, се разтваря в 20 ml IN разтвор на NaOH и се прибавя 4,0 g натриев борхидрид в малко количество вода. Сместа се разбърква една нощ при стайна температура, подкислява се със солна киселина и се екстрахира с етер. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства на силикагелна колона, като се използва толуен-оцетна киселина-диоксан (18:1:1). Продуктът кристализира из дихлорметан-петролев етер. Добив 0,80 g (44 %), т.т. 102104°С.
Пример 16. 7-(3,4-дихидрокси-5-нитробензилиден)-8-кетононанова киселина. Повтаря се процедурата, описана в пример 8, като се използва 1,83 g 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и 1,72 g 8-кетононанова киселина. Добив 1,85 g (55 %), жълто вискозно масло.
Пример 17. 4'-хидрокси-3'-метокси-5'нитроацетофенон. Към разтвор, съдържащ 40 ml азотна киселина (d=l,41) и 40 ml вода, се прибавя постепенно при охлаждане (под 7°С) и разбъркване 25,0 g 4'-хидрокси-3’-метоксиацетофенон. След разбъркване в продължение на 0,5 час при 0°С продуктът се филтрира, промива се първо с разредена азотна киселина (1:1) и след това с вода. Добив 24,0 g (75 %). Ή-ЯМР спектърът съответства на определената структура.
Пример 18. 3',4'-дихидрокси-5'-нитроацетофенон. Разтвор, съдържащ 19,9 g от продукта, получен в пример 17 в 200 ml оцетна киселина и 200 ml 48 %-на бромоводородна киселина, се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 часа. Към реакционната смес се прибавя 500 ml наситен разтвор на натриев сулфат и се оставя да стои една нощ при 5°С. Разтворът се екстрахира с етер. Етерната фаза се промива с 200 ml вода, суши се и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът кристализира из изопропанол. Добив
10,2 g (55 %), т.т. 155-159°С.
Пример 19.1-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -3- (4-диметиламинофенил) -проп-2-ен1-он. Разтвор, съдържащ 0,5 g от продукта, получен в пример 18 и 0,38 g 4-диметиламинобензалдехид в 5 ml метанол се насища с газ хлороводород. Разтворът се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час. След охлаждане продуктът се филтрира и промива с метанол. Добив 0,26 g (70 %), разлагане при нагряване.
Пример 20. 5-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2,4-пентадиенова киселина. Към разтвор, съдържащ 260 g 4-бензилокси-З-метоксибензалдехид и 200 ml етилов естер на кротоновата киселина в 1200 ml N-метилпиролидон, се прибавя постепенно при разбъркване и охлаждане при 0°С 149,6 g калиев трет.бутоксид. Разтворът се разбърква в продължение на 0,5 час, след което се прибавя 200 ml ION разтвор на NaOH и се разбърква още 0,5 час при 0°С. Реакционната смес се прибавя към смес от солна киселина и лед. Полутвърдият продукт се отделя и се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
Пример 21. 5-(4-хидрокси-3-метоксифенил)пентанова киселина. Суровият продукт, получен в пример 20, се разтваря в 500 ml Ν,Νдиметилформамид и се прибавя катализатор 10 % паладий върху въглен 22 g. Сместа се хидрогенира при 60°С и нормално налягане, докато се консумира теоретично изчисленото количество водород (3 мола). След филтриране, поголямото количество разтворител се изпарява под вакуум, а остатъкът се разтваря в 1 1 дихлорометан и се промива с 2 1 вода. Продуктът се екстрахира с 1,5 1 наситен разтвор на NaHCO3. След подкисляване на водната фаза със солна киселина, продуктът се екстрахира с 1 1 дихлорометан. Разтворителят се дестилира под вакуум и полутвърдият остатък (180 g) се използва в следващия етап.
Пример 22. 5-(4-хидрокси-3-метокси-5нитрофенил) пентанова киселина. Горният продукт (180 g) се разтваря в 1 1 дихлорометан и постепенно при разбъркване и охлаждане (0-5°С) се прибавят 820 ml 1 моларен разтвор на HNO3дихлорометан. Разтворът се разбърква в продължение на още 10 мин при 0°С, след което се прибавя вода. Органичната фаза се отделя и промива с вода. Разтворителят се изпарява под вакуум и полутвърдият остатък се използва като такъв в следващия етап.
Пример 23. 5-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) пентанова киселина. Горният продукт, получен в пример 22, се разтваря в смес, съдържаща 500 ml оцетна киселина и 500 ml 48 %-на бромоводородна киселина и се нагрява под обратен хладник в продължение иа 4 часа. Към реакционната смес се прибавя 1 1 наситен разтвор на Na2SO4 и разтворът се оставя да стои една нощ при 5°С. Кристализиралият продукт се филтрира и промива с 50 %-на оцетна киселина. Този продукт се прекристализира из етилацетат. Добив 32 g (16 %), т.т. 135-138°С.
Пример 24. 1-бензил-4-[5-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)пентаноил] -пиперазин хидрохлорид. Разтвор, съдържащ 3,0 g продукт, получен в пример 23 в 18 ml тионилхлорид, се нагрява под обратен хладник в продължение на 10 мин. Излишният тионилхлорид се изпарява под вакуум и образуваният киселинен хло рид се разтваря в 20 ml дихлорометан. Към този разтвор се прибавя 2,1 g 1-бензилпиперазин в 20 ml дихлорометан при разбъркване, след което се разбърква още 0,5 час. Към реакционната смес се прибавя етер и кристалите се филтрират. Добив 3,55 g (73 %), т.т. 8589°С.
Пример 25. Амид на 1Ч-изопропил-5(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)-пентанова киселина. Разтвор, съдържащ 0,5 g от продукта, получен в пример 23 в 2,5 ml тионилхлорид, се нагрява под обратен хладник в продължение на 10 мин. Излишният тионилхлорид се изпарява под вакуум и остатъкът се разтваря в 25 ml дихлорометан. Към този разтвор се прибавя 0,47 g изопропиламин и сместа се разбърква в продължение на 1 час при 20°С. Дихлорометановата фаза се промива с 1N солна киселина и се изпарява под вакуум. Остатъкът кристализира из толуен. Добив 0,44 g (75 %), т.т. 113-115°С.
Пример 26. Амид на Ν-Μετ»υι-(Ν-προпаргил-5-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)пентанова киселина. Повтаря се процедурата, описана в пример 25, като се използва 0,5 g метилпропаргиламин вместо изопропиламин. Добив 0,5 g (83 %), т.т. 133-135’С.
Пример 27. Амид на Ь1-(1-адамантил)-
5- (3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) пентанова киселина. Повтаря се процедурата, описана в пример 25, като се използва 1,5 g 1-аминоадамантан вместо изопропиламин. Добив 0,61 g (80 %), т.т. 157-160°С.
Пример 28. Тетрадецилов естер на
5-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) пентанова киселина. Повтаря се процедурата, описана в пример 25, като се използва 1,26 g 1тетрадеканол вместо изопропиламин. Реакционната смес се промива с вода и разтворителят се изпарява под вакуум. Добив 0,44 g (50 %), т.т. 46-47°С.
Пример 29. Тетрадецилов естер на 5(3,4-диацетокси-5-нитрофенил) пентанова киселина. Разтвор, съдържащ 0,1 g от продукта, получен в пример 28, в 2 ml оцетен анхидрид, се нагрява под обратен хладник в продължение на 20 мин. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът кристализира из петролев етер (т.к. 40°С), т.т. 52-54°С.
Пример 30. Тетрадецилов естер на
5-(4-хидрокси-3-пивалоилокси-5-нитрофенил) пентанова киселина. Повтаря се проце12 дурата, описана в пример 29, като се използва ml пивалоилхлорид вместо оцетен анхидрид. Продуктът е вискозно масло.
Пример 31. 5-(3,4-диметокси-5-хлорофенил) -2,4-пентадиенова киселина. Към разтвор, съдържащ 10,0 g 3,4-диметокси-5-хлоробензалдехид и 8,3 ml етилкротонат в 65 ml N-метилпиролидон, се прибавя 6,7 g калиев трет.бутоксид при разбъркване. Разтворът се разбърква още 0,5 час при 20°С и след това се излива в смес от лед и солна киселина и се екстрахира с етер. Етерният екстракт се промива с вода и след това се екстрахира с разтвор на NaHCO3. Водната фаза се подкислява със солна киселина и полутвърдият продукт се отделя и промива с вода. Добив: 7,3 g (55 %).
Пример 32. 5-(3,4-диметокси-5-хлорофенил)пентанова киселина. Разтвор, съдържащ
6.2 g от горния продукт, получен в пример 31, се разтваря в смес от 30 ml оцетна киселина и ml концентрирана солна киселина. Прибавя се катализатор паладий върху въглен (10 % Pd) и сместа се хидрогенира при нормално налягане и стайна температура. След филтриране разтворителят се изпарява под вакуум. Добив:
3.2 g (55 %), вискозно масло.
Пример 33. 5-(3,4-дихидрокси-5-хлорофенил)пентанова киселина. Разтвор, съдържащ
3,2 g от горния продукт в 8 ml оцетна киселина и 10 ml 48-%-на бромоводородна киселина се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. Прибавя се наситен разтвор на Na2SO4 във вода към реакционната смес. Кристализиралият продукт се филтрира, промива се с вода и се прекристализира из толуен, т.т. 99-101°С.
Пример 34. 3-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -1 - (4-метилфенил) -проп-2-ен-1 -он. Към разтвор, съдържащ 5,49 g 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и 5,37 g 4'-метилацетофенон в 50 ml тетрахидрофуран се прибавя каталитично количество газ хлороводород и се нагрява под обратен хладник в продължение на 4,5 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се кристализира из етер-петролев етер. Добив: 1,85 g, т.т. 184186°С.
Пример 35. М-(1-адамантил)-3,4-диацетокси-5-нитробензамид. Разтвор, съдържащ 0,85 g 3,4-диацетокси-5-нитробензоена киселина и 0,32 ml тионилхлорид и каталитично количество Ν,Ν-диметилформамид в 10 ml толуен, се нагрява в продължение на 1 час при 80°С. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се разтваря в 5 ml дихлорометан и се прибавя към смес, съдържаща 0,56 g 1 -аминоадамантан хидрохлорид и 0,94 ml триетиламин в 10 ml дихлорометан и се разбърква в продължение на 15 мин при 0°С и след това - 15 мин при 20°С. Към реакционната смес се добавя вода и дихлорометановата фаза се отделя. Разтворителят се изпарява под вакуум, като се получава жълто вискозно масло 1,2 g (100 %).
Пример 36. М-(1-адамантил)-3,4-дихцдрокси-5-нитробензамид. Разтвор, съдържащ 1,2 g от продукта, получен в пример 35 и каталитично количество сярна киселина в 10 ml метанол, се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. Прибавят се 20 ml вода и при охлаждане кристализира 0,85 g (89,5 %) от желания продукт, т.т. 207-208°С.
Пример 37. 4-циклохексилкарбонил1 - (3,4-диацетокси-5-нитробензоил)пиперидин. Повтаря се процедурата, описана в пример 35, като се използва 0,58 g циклохексилкарбонилпиперидин и 0,38 g 2,6-лутидин вместо 1-аминоадамантан хидрохлорид и триетиламин съответно. Добив: 1,2 g (87 %), вискозно жълто масло.
Пример 38. 4-циклохексилкарбонил1 - (3,4-дихидрокси-5-нитробензоил) пиперидин. Повтаря се процедурата от пример 36, като се използва 1,2 g от продукта, получен в пример 45. Добив: 0,5 g (50 %), т.т. 155-165°С.
Пример 39. Ь1-бензил-3,4-диацетокси-5нитробензамид. 0,75 g 3,4-диацетокси-5-нитробензоена киселина се превръща в съответния киселинен хлорид, както е описано в пример 35. Той се разтваря в 5 ml дихлорометан и се прибавя към разтвор, съдържащ 0,27 ml бензиламин и 0,5 ml 2,6-лутидин в 7 ml дихлорометан. Добив: 0,95 g (96 %), вискозно масло.
Пример 40. М-бензил-3,4-дихидрокси-5нитробензамид. Повтаря се процедурата, описана в пример 36, като се използва 0,95 g продукт, получен в пример 47. Добив: 0,5 g (68 %), т.т. 185-189°С.
Пример 41. Ь1-(1-адамантил)-3,4-диацетокси-5-хлоробензамид 0,7 g 3,4-диацетокси-
5-хлоробензоена киселина се превръща в съответния киселинен хлорид и процедурата, описана в пример 35, се повтаря. Добив: 1,0 g (95
%), вискозно масло.
Пример 42.1Ч-(1-адамантил)-3,4-дихидрокси-5-хлоробензамид. Продуктът от пример 41 се деацетилира, както е описано в пример 36. Добив: 0,6 g (78 %), т.т. 244-247°С.
Пример 43. М-(1-адамантил)-3,4-диацетокси-5-цианобензамид. 0,6 g 3,4-диацетокси-
5-цианобензоена киселина се превръща в съответния киселинен хлорид и се повтаря процедурата, описана в пример 35. Добив: 0,75 g (88 %), вискозно масло.
Пример 44. Ь1-(1-адамантил)-3,4-дихидрокси-5-цианобензамид. Деацетилира се 0,75 g от горния продукт, както е описано в пример 36. Добив: 0,5 g (89 %), т.т. 253-255°С.
Пример 45. 3-(3-етоксикарбонилметилкарбамоилокси-4-хидрокси-5-нитрофенил) -1 фенилпроп-2-ен-1-он. 1,5 g етилизоцианатоацетат се прибавя към разтвор, съдържащ 0,54 g продукт, получен в пример 7 в 10 ml тетрахидрофуран и разтворът се разбърква 3 дни при 20°С. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и суровият продукт се пречиства на силикагелна колона, като се използва толуен-диоксан-оцетна киселина (8:1:1) за елуент. Кристализирането из ацетон-петролев етер дава 0,13 g (17 %) от желания продукт, т.т. 155-158°С.
Пример 46. 3-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -1 - (2-карбоксифенил) -проп-2-ен-1 -он. Повтаря се процедурата, описана в пример 7, като се използва 1,83 g 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и 1,64 g 2'-нитроацетофенон. Добив: 0,36 g (11 %), т.т. 178-180°С.
Пример 47. 3-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -1 - (4-нитрофенил) -проп-2-ен-1 -он. Повтаря се процедурата, описана в пример 7, като се използва 1,83 g 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и 1,65 g 4'-нитроацетофенон. Добив: 1,25 g, (38 %), т.т. 255-256°С.
Пример 48. 2,5-бис-(3,4-дихидрокси-5нитробензилиден)циклопентанон. Повтаря се процедурата, описана в пример 7, като се използва 5,0 g 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и 2,0 g циклопентанон. Добив: 4,4 g (78 %), т.т. 300°С (разлагане).
Пример 49. 1-фенил-3-(3-стеароилокси4-хидрокси-5-нитрофенил) -проп-2-ен-1 -он. Разтвор, съдържащ 2,0 g от продукта, получен в пример 7, и 10,0 g стеароилхлорид в 10 ml диоксан, се разбърква и агрява в продължение на 18 часа при 90°С. След охлаждане се при бавя петролев етер и продуктът се филтрира. Прекристализирането из дихлорометан-петролев етер дава 0,64 g (17 %) от желания продукт, т.т. 112-118°С.
Пример 50. Етилов естер на 2-циано-З(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)акрилова киселина. Повтаря се процедурата, описана в пример 3, като се използва 1,0 g 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид, 0,9 g етилцианоацетат и 0,15 g амониев ацетат в 10 ml етанол. Добив: 0,87 g (57 %), т.т. 205-210°С.
Пример 51. Метилов естер на 3-(3,4дихидрокси-5-нитробензилиден)-4-кетопентанова киселина. Разтвор, съдържащ 1,83 g 3,4дихидрокси-5-нитробензалдехид и 1,1 gлeвyланова нкиселина в 10 ml метанол, се насища с газ хлороводород. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 20 часа, след което се прибавя вода и разтворът се екстрахира с етер. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът кристализира из етер-петролев етер. Добив: 0,54 g (20 %), т.т. 142-150°С.
Пример 52. 3,4-дихидрокси-5-нитробензилмалонитрил. 1,5 g натриев борохидрид се прибавя към суспензия, съдържаща 3,7 g продукт, получен в пример 4, в 10 ml вода при стайна температура. Разтворът се разбърква в продължение на 2 часа, подкислява се със солна киселина и се екстрахира с етер. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът кристализира из метанол-изопропанол. Добив: 1,1 g (30 %), т.т. 211-215’С.
Пример 53. Етилов естер на 3,4-дихидрокси-5-нитробензилцианооцетна киселина. Повтаря се процедурата, описана в пример 52, като се използва 2,78 g от продукта, описан в пример 81. Добив: 0,98 g (35 %), жълто вискозно масло (68 %), т.т. 188-192°С.
Пример 54. 2-циано-3-(3,4-дихидрокси-
5-нитрофенил)акриламид. Разтвор, съдържащ
1,3 g 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид, 0,73 g цианоацетамид и каталитично количество пиперидинацетат в 40 ml сух етанол се нагрява под обратен хладник една нощ. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се прекристализира из вода-диметилформамид. Добив: 0,84 g (48 %), т.т. 296-298°С.
Пример 55. М,М-диметил-2-циано-3(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)-акриламид. Разтвор, съдържащ 1,83 g 3,4-дихидрокси-5нитробензалдехид, 1,2 g Ν,Ν-диметилциано14 ацетамид и каталитично количество пиперидинацетат в 40 ml сух етанол, се нагрява под обратен хладник една нощ. Добив: 1,1 g (40 %), т.т. 183-185°С.
Пример 56. Г4,М-диетил-2-циано-3-(3,4дихидрокси-5-нитрофенил) -акриламид. Повтаря се процедурата, описана в пример 55, като се използва 1,83 g 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и 1,5 g Ν,Ν-диетилцианоацетамид. Добив: 2,33 g (73 %), т.т. 153-156°С.
Пример 57. К-изопропил-2-циано-3(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)акриламид. Повтаря се процедурата, описана в пример 55, като се използва 1,83 g 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и 1,3 g N-изопропилцианоацетамид. Добив: 1,46 g (50 %), т.т. 243-245°С.
Пример 58. 1Ч’-метил-1Ч”-[2-циано-3(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -акрил] пиперазин. Повтаря се процедурата, описана в пример 55, като се използва 1,83 g 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и 1,7 g N’-метилN’’-цианоацетилпиперазин. Добив: 2,16 g (65 %), т.т. 265°С (разлагане).
Пример 59. 3,4-дихидрокси-5-нитробензил-2-метоксиетилов етер. Разтвор на 1,0 g 3,4дихидрокси-5-нитробензилалкохол в 5,0 ml 2метоксиетанол се нагрява под обратен хладник 1 час. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се обработва с изопропанол за кристализация. Добив: 0,4 g (30 %), т.т. 154-157°С.
Пример 60.3,4-дихидрокси-5-нитробензилтиооцетна киселина. Разтвор, съдържащ 1,0 g 3,4дихидрокси-5-нитробензилов алкохол в 5,0 g тиогликолова киселина, се разбърква в продължение на 1,5 часа при 120°С. Прибавя се 25 ml вода и продуктът се филтрира и промива с вода. Добив: 0,25 g (19 %), т.т. 91-93’С.
Пример 61. 2-(3,4-дихидрокси-5-нитробензил)пирол. Разтвор, съдържащ 1,0 g 3,4дихидрокси-5-нитробензилалкохол в 5,0 ml пирол, в 3,0 ml диоксан, се нагрява в продължение на 5 часа при 100°С. Прибавя се вода и разтворът се екстрахира с дихлорометан. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства на силикагелна колона, като се използва смес от толуен-оцетна киселина-диоксан (18:1:1) за елуент. Добив: 0,42 g (33 %), т.т. 115-118оС.
Пример 62. 2-циано-3-(3,4-дихидрокси-
5-нитрофенил)пропанол. Към разтвор, съдържащ 0,85 g етилов естер на 2-циано-3-(3,4 дихидрокси-5-нитрофенил)акрилова киселина (пример 50) в 70 ml сух етанол, се прибавя постепенно 0,3 g натриев борохидрид. Разтворът се разбърква 0,5 час при стайна температура, подкислява се със солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Разтворителят се изпарява, като се получават 0,55 g (75 %) жълти кристали, т.т. 149-152°С.
Пример 63. Неопентилов естер на 2-циано-3- (3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) акрилова киселина. Повтаря се процедурата, описана в пример 3, като се използва 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид и неопентилцианоацетат. Добив: 67 %, т.т. 173179°С.
Пример 64. М-(3-хидроксипропил)-2-циано-3-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)акриламид. Повтаря се процедурата, описана в пример 55, като се използва М-(3-хидроксипропил)цианоацетамид и 3,4-дихидрокси-5нитробензалдехид. Добив: 52 %, т.т. 223-228°С.
Пример 65. 3- (4-хидрокси-5-нитро-3-пивалоилоксибензилиден) -2,4-пентандион. Смес, съдържаща 2,0 g от продукта, получен съгласно пример 6 в 5 ml пивалоилхлорид, се нагрява в продължение на 4 часа при 100°С. Излишният пивалоилоксихлорид се изпарява под намалено налягане и към остатъка се прибавя етер. Продуктът се филтрира и промива с етер. Добив: 1,41 g (58 %), т.т. 143-145°С.

Claims (76)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула I:
    X в която всеки от радикалите Rj и Rj означава водород, в даден случай субституиран ацил или ароил или нисш алкил карбамоил; X е електроотрицателен субституент, по-специално халоген, нитро, циано или формилна група; и R3 е алкил, субституиран с нисш алкокси-нисш алкокси, карбокси нисш алкилтио или пиролова група, аралкилиден карбонил или
    група, избрана от К. 1 »4 | и - СН - С - 1 - сн 2 “ сн- Rj
    където R4 е водород, алкил, циано или ацилна група и Rs е циано, карбоксиалкенил, нитро, ацил, хидроксиалкил, карбоксиалкил или, в даден случай, субституиран карбамоил или ароил или хетероароил или R5 е алкоксикарбонил, с ограничението, че R4 тогава не е водород и, че когато R4 е водород или алкил и Rs е ацил, хидроксиалкил или ароил, субституиран с хидроксигрупа, X тогава не е халоген и, че когато R4 е водород и R3 е хидроксиалкил X не е нитрогрупа; или R4 и R5 заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват 5 до 7 членен субституиран циклоалканонов пръстен;
    - (CO)n(CH2)m - COR където η е 0 иди l,me2flo7HRe хидрокси, алкил, карбоксиалкил, в даден случай субституиран алкенил, алкокси или субституиран амин;и където всеки от субституентите Rg и R9 е водород или една от следните, в даден случай субституирани групи: алкенил, алкинил, циклоалкил и аралкил, с ограничението, че Rg и R, не са и двата водород; или R, и R, заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват, в даден случай, субституирана пиперидилна група.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X е халоген, нитро, циано или формил.
  3. 3. З-нитро-5- [2- (4-пиридил)винил] катехол.
  4. 4. З-нитро-5- [2-(4-хинолил)винил] катехол.
  5. 5. 3,4-дихидрокси-5, w -динитростирен.
  6. 6. 3,4-дихидрокси-5-нитро- пт , ш‘дицианостирен.
  7. 7. 4-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)-3метилбут-2-3-ен-2-он.
  8. 8. 3-(3,4-дихидрокси-5-нитробензилиден) -2,4-пентандион.
  9. 9. 3- (3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -1 фенилпроп-2-ен-1 -он.
  10. 10. 3-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)-1(4-метоксифенил) -проп-2-ен-1 -он.
  11. 11.3- (3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)-1(3,4-диметоксифенил) -проп-2-ен-1 -он.
  12. 12.3- (3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -1 (3,4,5-триметоксифенил) -проп-2-ен-1 -он.
  13. 13. 3- (3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -1 (2-хидроксифенил) -проп-2-ен-1 -он.
  14. 14. 3- (3,4-диацетокси-5-нитрофенил) -1 фенилпроп-2-ен-1-он.
  15. 15. 3-(3,4-дибензоилокси-5-нитрофенил) -1 -фенилпроп-2-ен-1 -он.
  16. 16. 3-(3-пивалоилокси-4-хидрокси-5нитрофенил) -1 -фенил проп - 2-е н-1 -он.
  17. 17. 4-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)-3метилбут-З-ен-2-ол.
  18. 18.7-(3,4-дихидрокси -5- нитробензил иден)-8-кетононанова киселина.
  19. 19. 1-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)-3(4-диметиламинофенил) -проп-2-ен-1 -он.
  20. 20. 5- ((3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) пентанова киселина.
  21. 21. 1-бензил-4-[5-(3,4-дихидрокси-5нитрофенил) -пентаноил] пиперазин хидрохлорид.
  22. 22. Амид на !Ч-изопропил-5-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -пентанова киселина.
  23. 23. Амид на М-метил-М-пропаргил-5(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)-пентанова киселина.
  24. 24. Амид на М-(1-адамантил)-5-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -пентанова киселина.
  25. 25. Тетрадецилов естер на 5-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -пентанова киселина.
  26. 26. Тетрадецилов естер на 5-(3,4-диацетокси-5-нитрофенил) -пентанова киселина.
  27. 27. Тетрадецилов естер на 5-(4-хидрокси-З-пивалоилокси-5-нитрофенил)-пентанова киселина.
  28. 28. 3-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)-1(4-метилфенил) -проп-2-ен-1 -он.
  29. 29. N- (1 -адамантил) -3,4-диацетокси-5нитробензамид.
  30. 30. М-(1-адамантил)-3,4-дихидрокси-5нитробензамид.
  31. 31. 4-циклохексилкарбонил-1 - (3,4-диацетокси-5-нитробензоил) пиперидин.
  32. 32. 4-циклохексилкарбонил-1 - (3,4-дихидрокси-5-нитробензоил) пиперидин.
  33. 33. М-бензил-3,4-диацетокси-5-нитробензамид.
  34. 34. N-бензил-3,4-дихидрокси-5-нитробензамид.
  35. 35. N - (1 -адамантил) -3,4-диацетокси-5хлоробензамид.
  36. 36. N- (1 -адамантил) -3,4-дихидрокси-516 хлоробензамид.
  37. 37. Ν-(1 -адамантил) -3,4-диацетокси-5цианобензамид.
  38. 38. Ν-(1 -адамантил) -3,4-дихидрокси-5- цианобензамид. 5
  39. 39. 3-(3-етоксикарбонилметоксикарбамоилокси-4-хидрокси-5-нитрофенил) -1 -фенилпроп-2-ен-1-он.
  40. 40. 3-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)-1- (2-карбоксифенил)-проп-2-ен-1-он. 10
  41. 41. 3-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)-1(4-нитрофенил) -проп-2-ен-1 -он.
  42. 42. 2,5-бис- (3,4-дихидрокси-5-нитробензилиден) -циклопентанон.
  43. 43. 1-фенил-3-(3-стеароилокси-4-хид- 15 рокси-5-нитрофенил) -проп-2-ен-1 -он.
  44. 44. Етилов естер на 2-циано-З-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -акрилова киселина.
  45. 45. Метилов естер на 3-(3,4-дихидрокси-5-нитробензилиден) -4-кетопентанова 20 киселина.
  46. 46. 2-циано-З-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -акриламид.
  47. 47. Ь1,М-диметил-2-циано-3-(3,4-дихид- рокси-5-нитрофенил)-акриламид. 25
  48. 48. М,1Ч-диетил-2-циано-3-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -акриламид.
  49. 49. М-изопропил-2-циано-3-(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил) -акриламид.
  50. 50. N’-Meiwi-N”- [2-циано-З- (3,4-дихид- 30 рокси-5-нитрофенил) -акрил] -пиперазин.
  51. 51. 3,4-дихидрокси-5-нитробензил-2метоксиетилетер.
  52. 52. 3,4-дихидрокси-5-нитробензилтио- оцетна киселина. 35
  53. 53. 2- (3,4-дихидрокси-5-нитробензил) пирол.
  54. 54. Неопентилов естер на З-циано-З- (3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)-акрилова киселина. 40
  55. 55. N- (3 -хидроксипропил) - 2-циано-З(3,4-дихидрокси-5-нитрофенил)-акриламид.
  56. 56. 3-(4-хидрокси-5-нитро-3-пивалоилоксибензилиден) -2,4-пентандион.
  57. 57. 3,7-дихидрокси-5-нитробензил- 45 малонитрил.
  58. 58. Етилов естер на 3,4-дихидрокси-5нитробензилцианооцетна киселина.
  59. 59. 2-циано-З- (3,4-дихидрокси-5-нитро- фенил)-пропанол. 50
  60. 60. Съединение съгласно една от претенциите 1 до 59, във форма на проста сол или присъединителна с киселина сол.
  61. 61. Съединение съгласно претенция 60, характеризиращо се с това, че солта е фармацевтичноприемлива.
  62. 62. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула II:
    х в която Rp R2 и X имат дадените в претенция 1 значения, се кондензира в присъствие на катализатор киселина или база със съединение с формула III:
    сн2 - R5 III което има активна метилова или метиленова група и където R4 и R5 имат дефинираните в претенция 1 значения, като се получават съединения с формула 1а:
    X
    1а в която двойната връзка, в даден случай, може да се редуцира до проста връзка; или кетон с формула IV:
    в която Rp Rj и X имат дефинираните в претенция 1 значения, и R6 означава водород или алкил, се кондензира с алдехид с формула V:
    в която R7 означава водород, алкил, алкокси или диалкиламино група, до получаване на съединение с формула lb:
    или съединение с формула VI:
    в която R) и R2 имат дефинираните в претенция 1 значения, взаимодейства с цикличен киселинен анхидрид с формула VII:
    в която R, и R, са дефинирани в претенция 1, до получаване на съединение с формула 1е:
    --СО.
    VII където m е 2-7, или с хлорид на естер на дикарбоксилна киселина с формула VIII:
    X
    1е или съединение с формула II:
    Hal - (CO) - (СН,) - COR VIII π 2 m където ш е 2-7 и η е 0-1 и R е дефиниран в претенция 1 и Hal е халогенен атом, до получаване на съединение с формула IX:
    х където ароматният пръстен се субституира с група X до получаване на съединение с формула 1с:
    (СО)„(СН,)Ж - COR
    Ic което може да се редуцира до получаване на съединение с формула Id:
    или активирано производно на бензоена киселина с формула X:
    COY където R , Rj и X са дефинирани в претенция 1 и Y означава халоген или някаква друга активирана група, взаимодейства с амин с формула XI:
    XI където R, и 1^ имат дадените в претенция 1 значения и X е халогенен атом, взаимодейства с купроцианид в полярен, апротен разтворител при повишена температура или в даден случай чрез обработване на 2,3-дихидроксибензонитрил с хексаметилентетрамин до получаване на съединение с формула II, където X е цианогрупа.
  63. 63. Метод съгласно претенция 62, характеризиращ се с това, че съединенията с формула VI и VII взаимодействат в присъствие на алуминиев хлорид.
  64. 64. Метод съгласно претенция 62, характеризиращ се с това, че съединението с формула 1с се редуцира до съединение с формула Id по реакцията на Клеменсен или ВолфКишнер.
  65. 65. Метод съгласно някоя от претенциите 62 до 64, характеризиращ се с това, че включва допълнителен етап на превръщане на продукта в негова проста сол или присъединителна с киселина сол.
  66. 66. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1, описан във всеки от примерите от 1 до 63.
  67. 67. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент съединение съгласно претенция 1 и негова фармацевтичноприемлива проста сол или присъединителна с киселина сол, смесен или свързан с фармацевтично подходящ носител.
  68. 68. Състав съгласно претенция 67, характеризиращ се с това, че е във форма, подходяща за ентерално приложение.
  69. 69. Състав съгласно претенция 68, характеризиращ се с това, че е във форма на таблета, капсула или разтвор за пиене или суспензия.
  70. 70. Състав съгласно претенция 67, характеризиращ се с това, че е във форма, подходяща за парентерално приложение.
  71. 71. Състав съгласно претенция 70, ха- 5 рактеризиращ се с това, че е във форма на инжекционен разтвор.
  72. 72. Състав съгласно някоя от претенции от 67 до 71, характеризиращ се с това, че съдържа и леводоп. 10
  73. 73. Състав съгласно претенция 72, характеризиращ се с това, че съдържа и пери- ферен декарбоксилазен инхибитор.
  74. 74. Състав съгласно претенция 73, характеризиращ се с това, че периферният декарбоксилазен инхибитор е карбидоп.
  75. 75. Състав съгласно претенция 73, характеризиращ се с това, че периферният декарбоксилазен инхибитор е бензеразид.
  76. 76. Използване на съединение съгласно някоя от претенции 1 до 61 за производство на лекарство за лечение на депресия, Паркинсонова болест, хипертензия или сърдечна недостатъчност.
BG098383A 1986-11-28 1994-01-18 Нови фармакологичноактивни съединения, методи за тяхното получаване и състави, съдържащи тези съединения BG60407B2 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI864875A FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
GB878712437A GB8712437D0 (en) 1986-11-28 1987-05-27 Pharmacologically active compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60407B2 true BG60407B2 (bg) 1995-02-28

Family

ID=26158050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098383A BG60407B2 (bg) 1986-11-28 1994-01-18 Нови фармакологичноактивни съединения, методи за тяхното получаване и състави, съдържащи тези съединения

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4963590A (bg)
JP (2) JPH085781B2 (bg)
CN (1) CN1040062C (bg)
AR (1) AR243491A1 (bg)
AT (1) AT401053B (bg)
AU (1) AU621036B2 (bg)
BE (1) BE1003279A5 (bg)
BG (1) BG60407B2 (bg)
CA (2) CA1289078C (bg)
CH (1) CH685436A5 (bg)
CS (4) CS277018B6 (bg)
DE (2) DE19975025I2 (bg)
DK (1) DK175394B1 (bg)
EG (1) EG18338A (bg)
ES (1) ES2008359A6 (bg)
FR (1) FR2607493B1 (bg)
GB (1) GB2200109B (bg)
GR (1) GR871817B (bg)
HK (1) HK75594A (bg)
HU (1) HU206073B (bg)
IE (1) IE60320B1 (bg)
IS (1) IS1753B (bg)
IT (1) IT1225762B (bg)
LU (1) LU87050A1 (bg)
LV (1) LV10236B (bg)
MA (1) MA21120A1 (bg)
MT (1) MTP1012B (bg)
NL (2) NL194821C (bg)
NO (1) NO171450C (bg)
NZ (1) NZ222729A (bg)
PH (1) PH26145A (bg)
PL (1) PL152642B1 (bg)
PT (1) PT86236B (bg)
RU (1) RU2014319C1 (bg)
SE (1) SE503434C2 (bg)
YU (3) YU213587A (bg)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
GB9004348D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Orion Yhtymae Oy New use of catechol derivatives and their physiologically acceptable salts and esters
AU632992B2 (en) * 1987-12-24 1993-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
DE68917357T2 (de) * 1988-04-28 1995-01-26 Suntory Ltd Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9002337D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Orion Yhtymae Oy Compounds useful in treating inflammatory bowel disease
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
GB2238047B (en) * 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
JPH05301838A (ja) * 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
DE69430861T2 (de) * 1993-04-07 2003-01-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9510481D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB2316944B (en) * 1995-05-24 1999-01-20 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI981521A0 (fi) 1998-07-01 1998-07-01 Orion Corp Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö
US6599530B2 (en) * 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
GB2344819A (en) 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
US6486210B2 (en) * 2000-04-14 2002-11-26 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US8158149B2 (en) 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
WO2005070881A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-04 Wockhardt Limited An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a
EP1699753B1 (en) * 2003-12-29 2014-11-26 Suven Life Sciences Limited Improved process for the preparation of entacapone
AU2003292465A1 (en) * 2003-12-29 2005-08-12 Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram Stable polymorphs of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
AU2005244167A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for treatment of preeclampsia
US8138342B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
NZ565460A (en) 2005-07-26 2011-06-30 Bial Portela & Ca Sa Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
CA2627306A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007051811A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
DE602005017204D1 (de) * 2005-11-09 2009-11-26 Usv Ltd Verfahren zur herstellung von hochreinem (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydro-5-nitrophenyl)acrylamid (entacapon)
WO2007077572A1 (en) * 2006-01-02 2007-07-12 Actavis Group Ptc Ehf A process for the preparation of entacapone form-a
ES2382896T3 (es) * 2006-02-06 2012-06-14 Orion Corporation Proceso para la fabricación de entacapona
EP2007722A1 (en) * 2006-03-21 2008-12-31 High Point Pharmaceuticals, LLC Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007113845A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Alembic Limited A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone)
CA2648074A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
WO2007144394A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP2363123A1 (en) 2006-06-28 2011-09-07 Chelsea Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising droxidopa
US20080004343A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Wockhardt Limited Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
WO2008006702A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2008103202A2 (en) 2006-11-21 2008-08-28 Beth Israel Deaconess Medical Center Hypoxia related genes and proteins for the treatment and diagnosis of pregnancy related complications
US8524746B2 (en) 2007-01-31 2013-09-03 Bial-Portela & Ca., S.A. Dosage regimen for COMT inhibitors
ES2319024B1 (es) 2007-02-13 2009-12-11 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina.
US8334305B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
AU2008219326B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-13 Vtv Therapeutics Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003852A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008112562A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of fibromyalgia
US8153798B2 (en) * 2007-03-09 2012-04-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2008119017A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
EP1978014A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-08 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of entacapone and intermediates thereof
WO2008127924A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 High Point Pharmaceuticals, Llc. Novel compounds
WO2008134221A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
WO2008137923A2 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
WO2009084031A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a
WO2009105140A2 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
RU2459812C2 (ru) 2007-12-25 2012-08-27 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое производное катехина, фармацевтическая композиция, содержащая производное катехина, применение производного катехина и применение фармацевтической композиции
CA2715802A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
AR070907A1 (es) 2008-03-17 2010-05-12 Bial Portela & Ca Sa Formas cristalinas de derivado de nitrocatecol
CA2729405C (en) 2008-07-04 2016-08-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel catechol derivative, pharmaceutical composition containing the same, use of the catechol derivative, and use of the pharmaceutical composition
US8927549B2 (en) * 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
ES2915698T3 (es) * 2009-04-01 2022-06-24 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para preparar las mismas
ES2730678T3 (es) 2009-04-01 2019-11-12 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para fabricarlas
CN101817761B (zh) * 2010-01-29 2014-06-25 浙江大学 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用
CN102816082B (zh) * 2010-01-29 2015-03-11 浙江大学 苯甲酰胺类衍生物及制备方法和应用
BR112012025343A2 (pt) * 2010-04-15 2016-06-28 Merck Patent Gmbh processo para a preparação de hidroquinonas
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
EP2711419A4 (en) * 2011-05-19 2014-12-31 Univ Tokushima INDUCER OF CELL DIFFERENTIATION AND METHOD OF INDUCING DIFFERENTIATION
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
HUE047856T2 (hu) 2011-12-13 2020-05-28 Bial Portela & Ca Sa Kémiai vegyület, amely köztitermékként használható katechol-O-metil-transzferáz inhibitor elõállításához
US20130197090A1 (en) 2012-01-31 2013-08-01 Chelsea Therapeutics, Inc. Postural stability and incident functions in patients
CA2872975A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
EP2847158A4 (en) 2012-05-07 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS AND NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
SG11201407318UA (en) 2012-05-10 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013168033A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP6202287B2 (ja) 2012-05-23 2017-09-27 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
TWI638802B (zh) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
SG11201407325YA (en) 2012-09-08 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
EP3004049B1 (en) 2013-06-04 2018-09-05 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
EP3054929B1 (en) 2013-10-07 2020-08-05 Impax Laboratories, LLC Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
EP3240779B1 (en) 2014-09-26 2020-10-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
EP3201168B1 (en) 2014-09-29 2020-03-18 Cellix Bio Private Limited Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis
CN104311426A (zh) * 2014-10-27 2015-01-28 厦门大学 芳香硝基乙烯化合物的新用途
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
WO2016083863A1 (en) 2014-11-28 2016-06-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Medicaments for slowing parkinson's disease
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
EP3242869B1 (en) 2015-01-06 2021-10-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
US10532976B2 (en) * 2015-06-23 2020-01-14 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
CN107922316B (zh) * 2015-06-23 2022-04-08 北京生命科学研究所 Fto抑制剂
EA036784B1 (ru) 2016-08-18 2020-12-21 Илько Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
GB1188364A (en) * 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
IE35838B1 (en) * 1970-12-07 1976-06-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
CA1190223A (en) * 1977-11-01 1985-07-09 Anthony C. Richardson Substrates for enzymes
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
ES521195A0 (es) * 1982-04-03 1984-06-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de derivados de b-lactama.
SU1424729A3 (ru) * 1983-05-13 1988-09-15 Яманоути Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) Способ получени производных катехина
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (de) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN &amp; CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
CH676845A5 (bg) * 1986-11-07 1991-03-15 Oreal

Also Published As

Publication number Publication date
NL8702857A (nl) 1988-06-16
EG18338A (en) 1992-09-30
NL194821C (nl) 2003-04-03
JPH085781B2 (ja) 1996-01-24
NZ222729A (en) 1990-04-26
FR2607493B1 (fr) 1994-08-12
AU8187987A (en) 1988-06-02
IS1753B (is) 2000-07-21
CS844088A3 (en) 1992-05-13
ES2008359A6 (es) 1989-07-16
GB2200109B (en) 1991-07-03
IT8722790A0 (it) 1987-11-27
IS3290A7 (is) 1988-05-29
GB8727854D0 (en) 1987-12-31
IT1225762B (it) 1990-11-26
PL152642B1 (en) 1991-01-31
DE3740383A1 (de) 1988-06-01
NO874966D0 (no) 1987-11-27
MTP1012B (en) 1988-10-18
YU48020B (sh) 1996-10-09
LV10236A (lv) 1994-10-20
FR2607493A1 (fr) 1988-06-03
AR243491A1 (es) 1993-08-31
LU87050A1 (fr) 1988-05-03
PT86236B (pt) 1990-11-07
US4963590A (en) 1990-10-16
NL300136I1 (nl) 2003-12-01
DE3740383C2 (de) 1997-09-25
AU621036B2 (en) 1992-03-05
ATA312987A (de) 1995-10-15
CN87108011A (zh) 1988-06-08
JPS63170311A (ja) 1988-07-14
JP2735834B2 (ja) 1998-04-02
NL194821B (nl) 2002-12-02
HU206073B (en) 1992-08-28
IE873242L (en) 1988-05-28
NO874966L (no) 1988-05-30
DE19975025I2 (de) 2000-08-24
CS276263B6 (en) 1992-05-13
PH26145A (en) 1992-03-18
IE60320B1 (en) 1994-06-29
YU2189A (en) 1989-12-31
YU213587A (en) 1989-06-30
CS843988A3 (en) 1992-01-15
GR871817B (en) 1988-03-24
AT401053B (de) 1996-06-25
CA1289078C (en) 1991-09-17
MA21120A1 (fr) 1988-07-01
YU47790B (sr) 1996-01-09
DK175394B1 (da) 2004-09-20
LV10236B (en) 1995-06-20
NO171450B (no) 1992-12-07
SE8704751D0 (sv) 1987-11-27
PL269091A1 (en) 1988-12-08
HUT45473A (en) 1988-07-28
YU2289A (en) 1989-12-31
CS277018B6 (en) 1992-11-18
SE8704751L (sv) 1988-05-29
GB2200109A (en) 1988-07-27
BE1003279A5 (fr) 1992-02-18
PT86236A (en) 1987-12-01
NO171450C (no) 1993-03-17
HK75594A (en) 1994-08-12
RU2014319C1 (ru) 1994-06-15
NL300136I2 (nl) 2004-02-02
SE503434C2 (sv) 1996-06-17
DK623087D0 (da) 1987-11-27
CH685436A5 (de) 1995-07-14
CN1040062C (zh) 1998-10-07
CA1334967C (en) 1995-03-28
JPS63150237A (ja) 1988-06-22
DK623087A (da) 1988-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60407B2 (bg) Нови фармакологичноактивни съединения, методи за тяхното получаване и състави, съдържащи тези съединения
US5283352A (en) Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
FI93350B (fi) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten katekolijohdoksien valmistamiseksi
US4094992A (en) Benzylidene derivatives
US4960797A (en) N-2[(4-fluoro-phenyl)-1-methyl]-2-ethyl-N-methyl-N-propynyl amine and the method of use thereof
JP2000256259A (ja) メイラード反応阻害剤
SU1156593A3 (ru) Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров
US20040034011A1 (en) Derivatives of naphthalene with comt inhibiting activity
Sletzinger et al. Potent decarboxylase inhibitors. Analogs of methyldopa1
US3956501A (en) N-substituted glycinates
EP0502110B1 (fr) Derives d&#39;(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4051251A (en) Novel anti-hypertensive compositions
FR2594335A1 (fr) Derives de 5-(2-piperazinoethyl)-thiazole en tant que medicaments utiles en urologie