FI93350B - Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten katekolijohdoksien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten katekolijohdoksien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI93350B
FI93350B FI875229A FI875229A FI93350B FI 93350 B FI93350 B FI 93350B FI 875229 A FI875229 A FI 875229A FI 875229 A FI875229 A FI 875229A FI 93350 B FI93350 B FI 93350B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
dihydroxy
compound
yield
cyano
Prior art date
Application number
FI875229A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI875229A (fi
FI875229A0 (fi
FI93350C (fi
Inventor
Reijo Johannes Baeckstroem
Kalevi Evert Heinola
Erkki Juhani Honkanen
Seppo Kalevi Kaakkola
Pekka Juhani Kairisalo
Inge-Britt Yvonne Linden
Pekka Topias Maennistoe
Erkki Aarne Olavi Nissinen
Pentti Pohto
Aino Kyllikki Pippuri
Jarmo Johan Pystynen
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Priority to FI875229A priority Critical patent/FI93350C/fi
Publication of FI875229A0 publication Critical patent/FI875229A0/fi
Publication of FI875229A publication Critical patent/FI875229A/fi
Publication of FI93350B publication Critical patent/FI93350B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI93350C publication Critical patent/FI93350C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/23—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having two nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/24—[b,e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

x 93350
MENETELMÄ UUSIEN FARMAKOLOGISESTI AKTIIVISTEN KATEKOLIJOHDOKSIEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti aktiivisten katekolijohdoksien valmistamiseksi.
Näillä johdoksilla on kaava I, R1°N. _ R20—^ 1 x jossa R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumattomattomasti vetyä, alkyylikarbonyyliä, fenyylikarbonyyliä, alempaa alkoksialkyylikarbamoyyliä, X merkitsee halogeenia, nitroa tai syanoa, sekä R3 merkitsee fenyylialkenoyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu dialkyyliaminolla tai R. merkitsee alkyyliä, joka on substituoitu alkoksialkoksi-tai karboksialkyylitioryhmällä tai pyrrolilla tai R merkitsee ryhmää 3 r4 r4 / 4 ' 4
-CH=C^ -CH2CH
rs tai Sr5 jossa R4 merkitsee vetyä, syanoa, alkyyliä tai alkyylikarbonyyliä ja R5 merkitsee syanoa, nitroa, hydroksialkyyliä, alkyylikarbonyyliä, . . . ai koksi karbo ny yliä tai karbamoyyliä, joka on substituoitu alkyylilla tai hydroksialkyylilla tai fenyylikarbonyyliä, joka on substituoitu 1-3 alkoksilla, karboksilla tai nitrolla tai ryhmää COZ, jossa Z on piperatsiinirengas, joka on mahdollisesti substituoitu alkyylilla, edellyttäen, että R4 ei ole vety tai alkyyli kun R5 merkitsee alkyylikarbonyyliä tai alkoksikarbonyyliä, tai R4 ja R5 muodostavat yhdessä 5-7 jäsenisen sykloaikanonirenkaan, joka on • substituoitu bentsylideenirenkaalla, joka on substituoitu nitrolla ja/tai hydroksilla tai R3 merkitsee ryhmää
-(CH2)m.COR
jossa m on 4, ja R merkitsee hydroksia, alkoksia tai aminoa, joka on substituoitu alkyylilla, alkinyylilla tai adamantyyliila tai piperatsiinyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu fenyylialkyyliryhmällä; tai R. merkitsee ryhmää 2 93350 ίϊ Λ
-C-N
R, jossa R0 on vety ja RQ on adamantyyli tai fenyylialkyyli tai R0 ja RQ muodostavat yhdessä piperidyyliryhmän, joka on mahdollisesti substituoitu sykloalkyylikarbonyylilla, edellyttäen että kaavan I mukainen yhdiste ei ole 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-1 -propanoli.
Alkyyli merkitsee tässä itsenäisesti tai toisen ryhmän osana sekä suora- että haarautunutketjuista radikaalia, jossa on 1-18 hiiliatomia, mielellään 1-8 hiiliatomia ja mieluiten 1-4 hiiliatomia. Alempi alkyyli tarkoittaa itsenäisesti tai toisen ryhmän osana suora- tai haarautunutketjuista radikaalia, jossa on 1-7, mielellään 1-4, mieluiten 1-2 hiiliatomia. Erityisiä esimerkkejä alkyyleistä ja alemmista alkyyleistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, tert. butyyli, pentyyli, heksyyli, oktyyli, dekyyli, dodekyyli jne. sisältäen myös ko. ryhmien erilaiset haaroittunutketjuiset isomeerit.
Alkenyyli ja alkinyyli merkitsevät hiilivetyjä, joissa on yllä määritelty alkyylirunko ja ainakin yksi hiili-hiilikaksoissidos ja vastaavasti kolmoissidos. Alkenyyli ja alkinyyli voivat sisältää 2-12 hiiliatomia, mielellään 2-8 ja mieluiten 2-4 hiiliatomia.
Alkoksi merkitsee tässä itsenäisenä tai toisen ryhmän osana yllä määriteltyä alkyylitähdettä, joka on kytketty happiatomiin.
Halogeeni merkitsee tässä klooria, bromia, jodia ja fluoria, jolloin kloori ja bromi ovat parhaimpina pidettyjä.
Keksintö koskee myös keksinnönmukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja.
Seuraavassa kuvataan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta yleisesti menetelmillä, joilla voidaan valmistaa kaavan P mukaisia yhdisteitä
Ri'0._ R2’0—^ Ra 1 x jossa X tarkoittaa samaa kuin yllä ja ryhmät R-|', R2 ja R3' tarkoittavat samaa kuin R1, R2 ja R3 tai niiden kaltaisia tai niiksi muunnettavissa olevia ryhmiä.
Il; 3 93350
Siinä tapauksessa, että R3' merkitsee aldehydiryhmää, voidaan kaavan P
mukainen yhdiste reagoittaa edelleen happo- tai emäskatalyytin läsnäollessa aktiivisen metyyli- tai metyleeniryhmän kanssa, jolla on kaava IV, Λ
CH, IV
'Rs ja jossa R4 ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan la' mukaisia yhdisteitä
Ri'<V_ r ia x joissa R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin yllä ja joista kaksoissidos voidaan tarvittaessa pelkistää yksinkertaiseksi sidokseksi.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan Γ mukainen yhdiste, jossa R3' merkitsee ryhmää -COCH3, reagoittaa happo- tai emäskatalyytin läsnäollessa aldehydin kanssa, jolla on kaava V,
-T
““-O
ja jossa R? merkitsee vetyä tai dialkyyliaminoa, jolloin saadaan kaavan Ib' mukaisia yhdisteitä,
R”°>=\ 0 H
Cq"7 lb joissa R^, R2', X ja R? merkitsevät samaa kuin yllä.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan Γ mukainen yhdiste, jossa R3' merkitsee ryhmää -COY, jossa Y on halogeeni tai muu aktivoiva ryhmä, reagoittaa amiinin kanssa, jolla on kaava VI, 93350 4 R.
✓ 8
HN VI
\ R.
ja jossa R0 ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan le1 mukaisia yhdisteitä, R,'°V. o /=\ Π /<·
X
joissa R^, R2', X, R8 ja Rg merkitsevät samaa kuin yllä.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan Γ mukainen yhdiste, jossa R3' merkitsee ryhmää -CH2OH reagoittaa
1) alkoholin kanssa,jolla on kaava VII HO-R' VII
jossa R' merkitsee aikoksiryhmällä substituoitua alkyyliä, jolloin saadaan kaavan Id' mukaisia yhdisteitä *1*0^_ r2o—^ \—CH2OR* id' ; jossa R^, R2', R' ja X merkitsevät samaa kuin edellä tai 2) tioiin kanssa, jolla on kaava Vili, HS-R" Vili jossa R" merkitsee karboksiryhmällä substituoitua alkyyliä, jolloin saadaan kaavan le' mukaisia yhdisteitä,
Ri'0^_ R2'0—^ jb—CH2SR" ie'
HL
joissa R^, R2', R" ja X merkitsevät samaa kuin edellä tai
II
» 93350 3) pyrrolin kanssa, jolla on kaava IX, o
H
jolloin saadaan kaavan If mukaisia yhdisteitä * H
joissa R^, R2' ja X merkitsevät samaa kuin edellä.
Kaavan Γ mukaisia yhdisteitä, jossa R3 on -(CH2)4*COR voidaan valmistaa siten, että 1) kondensoidaan kaavan II mukainen yhdiste
Ri'0^_ R2O--^ 11 jossa R-ι' merkitsee alkyyliä ja R2 merkitsee bentsyyliä ja R3 merkitsee formyylia etyylikrotonaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^ merkitsee ryhmää
-CH=CHCH=CHCOOH
Tämän jälkeen suoritetaan katalyyttinen hydrogenointi ja hydrogenolysointi, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa Ri' merkitsee alkyyliä, R2' merkitsee vetyä ja R3’ merkitsee ryhmää
-(CH2)4COOH
Saatu yhdiste nitrataan, jolloin saadaan kaavan Γ mukainen yhdiste R/O
R2O-/ V-Ra’ 1 x 93350 6 jossa Ri\ R2' ja R3’ merkitsevät samaa kuin edellä ja X on nitro. Kyseinen yhdiste dealkyloidaan, jolloin saadaan kaavan Γ mukainen yhdiste, jossa RV on vety. Kyseinen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan esimerkiksi fenyylialkyylipiperatsiinin tai vastaavasti alkyylilla, alkinyylilla tai adamantyyliila substituoidun amiinin kanssa. Tällöin saadaan kaavan Γ mukainen yhdiste, jossa RV, R2' ja X ovat samat kuin edellä ja R3' on ryhmä
-(CH2)4COR
jossa R tarkoittaa fenyylialkyylipiperatsinyyliä, alkyylilla, alkinyylilla tai adamantyyliila substituoitua amiinia tai 2) kaavan Γ mukainen yhdiste
Ri'0>._ R2'0—^ \-R3' γ
X
jossa RV ja R2’ merkitsevät alkyylia, X merkitsee halogeenia ja R3 on formyyli, kondensoidaan etyylikrotonaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan P mukainen yhdiste, jossa RV. R2' ja X ovat samat kuin edellä ja R3' on ryhmä
-CH=CHCH=CHCOOH
Tämän jälkeen kaavan Γ mukainen yhdiste hydrogenoidaan katalyyttisesti, jolloin saadaan kaavan P mukainen yhdiste, jossa RV, R2' ja X ovat samat kuin edellä ja R3’ on ryhmä
-(CH2)4COOH
jonka jälkeen kaavan I mukainen yhdiste dealkyloidaan. Tällöin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa RV ja R2’ ovat vetyjä ja X ja R3 ovat samat kuin edellä
Haluttaessa voidaan kaavan Γ mukainen yhdiste esteröidä yhdisteeksi, jossa RV ja/tai R2’ on alkyylikarbonyyli tai fenyylikarbonyyli.
Eräiden kaavan P mukaisten yhdisteiden lähempää valmistustapaa kuvaillaan seuraavassa.
Kaavan P mukaisia yhdisteitä, joissa X on syano ja R3' on -CHO, voidaan valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa X on halogeeni, edullisimmin bromi,
II
9 3 ό 5 O
7 antamalla näiden reagoida polaarisessa, aproottisessa liuottimessa, kuten pyridiinissä, N-metyylipyrrolidonissa tai N,N-dialkyyliformamidissa, kupro-syanidin kanssa korotetussa lämpötilassa (100-200°C).
Valmistettaessa kaavan Γ mukaisia yhdisteitä, joissa X on syano ja Rg’ on -CHO, formyloidaan 2,3-dihydroksibentsonitriili heksametyleenitetramiinilla.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää kompositioissa yhdistettynä levodopaan. Mukana voi olla myös perifeeristä dekarboksylaasin estäjää, kuten karbidopaa tai benseratsidia, mutta niiden mukanaolo ei ole kaikissa käyttötarkoituksissa välttämätöntä.
Katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) katalysoi metyyli ryhmän siirtoa S-adenosyyli-L-metioniinista suurelle joukolle katekolirakenteisia aineita. Tällä entsyymillä on tärkeä tehtävä elimistön katekoliamiinien ekstraneuronaalisessa inaktivoinnissa ja katekolirakenteita sisältävien lääkeaineiden inaktivoinnissa. COMT on yksi tärkeimmistä katekoliamiinien aineenvaihduntaan osallistuvista entsyymeistä. Sitä esiintyy lähes kaikissa kudoksissa sekä periferiassa että keskushermostossa.
Suurimmat aktiivisuudet löytyvät maksasta, suolesta ja munuaisesta. COMT esiintyy luultavasti kahdessa eri muodossa: liukoisena ja solukalvoihin kiinnittyneenä. Näiden mahdollisten eri muotojen tarkka luonne on vielä selvittämättä.
Parkinsonin taudissa aivojen dopamiiniradat, ennen kaikkea nigrostriataaliset radat, ovat vaurioituneet aiheuttaen aivojen tyvitumakkeiden alueella dopamiinin puutetta. Tätä puutetta voidaan korvata levodopalla, joka muuttuu keskushermostossa dopamiiniksi dopadekarboksylaasin (DDC) vaikutuksesta.
Levodopahoitoon yhdistetään nykyisin lähes aina perifeerinen dekarboksylaasin estäjä (benseratsidi tai karbidopa), jolla voidaan estää liian aikainen dopamiinin muodostuminen ja siten lisätä aivojen dopamiinin määrää ja vähentää levodopan perifeerisiä sivuvaikutuksia.
DDC:n ohella COMT metaboloi levodopaa muodostaen siitä 3-0-metyylidopaa (3-OMD). 3-OMD on hyvin veriaivoesteen aktiivisella kuljetuksella läpäisevä, itsessään terapeuttisesti tehoton ja kuljetuksessa levodopan kanssa kilpailevana haitallinen. Se siis vähentää levodopasta saatavaa hyötyä. 3-OMD pyrkii kertymään elimistöön, sillä sen puoliin- 8 93350 tumisaika on pitkä (n. 151) verrattuna levodopaan (n. 1 t). Lisäksi näyttää elimistön korkea COMT-aktiivisuus selvästi korreloivan huonoon levodopan tehoon, vaikka mukana olisi perifeerinen DDC:n estäjä.
COMT on monoamiinioksidaasin (MAO:n) ohella elimistön tärkeimpiä aminiinimetaboliaan osallistuvia entsyymejä. Estämällä aivojen endo-geenisten amiinien (dopamiini, noradrenaliini, adrenaliini) metaboliaa COMT-estäjät vähentävät näiden aineiden hajoamista ja näin ne voivat olla hyödyksi depression hoidossa. Koska dopamiinilla on merkitystä myös verenpainetaudin ja sydämen vajaatoiminnan hoidossa, on keksinnön mukaisilla COMT-estäjillä saavutettavissa dopamiinipitoisuuden nousua elimistössä levodopan muuttuessa tehokkaasti dekarboksylaation kautta dopamiiniksi katekoli-o-metyylitransferaasin toiminnan estyessä.
On yllättäen havaittu, että keksinnönmukaiset uudet yhdisteet ovat erittäin tehokkaita katekoli-O-metyylitransferaasin (COMT) estäjiä ja avaavat näinollen lääketieteessä aivan uudenlaisia ja ennenkäyttämättömiä mahdollisuuksia pyrittäessä tehostamaan Parkinsonin taudin hoitoa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat myös olla käyttökelpoisia hoidettaessa depressioita ja sydämen vajaatoimintaa sekä kohonnutta verenpainetta.
Levodopan pitkäaikaisen käytön haitallisia vaikutuksia voidaan siis vähentää, kun käytössä on keksinnön mukaisia COMT-estäjiä, jotka estävät 3-OMD:n muodostumisen. Lisäksi levodopa-annoksia voidaan näin pienentää selvästi.
On todettu, että levodopa-annos voidaan puolittaa tai vähentää jopa kolmasosaan siitä, mitä käytetään ilman COMT-estäjää. Levodopan määrä on luonnollisesti hyvin riippuvainen tapauksesta, joten absoluuttisia arvoja on •. vaikea antaa, mutta on arvioitavissa, että jopa vain 25-50 mg:n vuorokausiannoksesta voidaan aloittaa.
Eräs tunnettu COMT-estäjä on n-butyyligallaatti, jolla on tehty yksi alustava kliininen tutkimuskin. Tutkimuksen alussa Parkinsonin taudista kärsiville potilaille oli n-butyyligallaatista selvää hyötyä, mutta koe oli kuitenkin keskeytettävä, koska n-butyyligallaatti oli ehdotettuun tarkoitukseensa liian myrkyllistä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden tehoa COMT-estäjinä tutkittiin seuraavin koejärjestelyin.
n.
5 93350 COMT-aktiivisuuden määritys in vitro COMT-aktiivisuuden määritys in vitro tapahtui käyttämällä Han:WIST naarasrottien, (paino n.100 g) aivoista eristettyä entsyymipreparaattia. Rotat lopetettiin hiilidioksidilla, kudokset poistettiin ja niitä säilytettiin -80°C:ssa, kunnes entsyymiaktiviteetti määritettiin.
Entsyymipreparaatti valmistettiin homogenisoimalla kudokset 1:10 (paino g/ml) 10 mM fosfaattipuskurissa, pH 7,4, jossa 0,5 mM ditiotreitoli. Homoge-naatti sentirifugoitiin 15000 x G 20 min. Supernatantti sentrifugoitiin uudestaan 100000 x G 60 min. Kaikki toimenpiteet suoritettiin +4°C lämpötilassa. Viimeisessä sentifugoinnissa (100000 x G) saatua superna-tanttia käytettiin Huokoisen COMT-entsyymin aktiivisuusmääritykseen.
IC^-Q-arvon määritys tapahtui mittaamalla COMT-aktiivisuus useassa eri lääkeainekonsentraatiossa reaktioseoksessa, jossa oli entsyymipreparaattia, 0,4 mM dihydroksibentsoehappoa (substraatti), 5 mM magnesiumkloridia 0.2 mM S-adenosyyli-L-metioniinia ja keksinnön mukaista COMT-estäjää 0,1 M fosfaattipuskurissa pH=7,4. Kontrollireaktioon ei lisätty COMT-estäjää. Seosta inkuboitiin 30 min 37°C:ssa, minkä jälkeen reaktio pysäytettiin perkloorihapolla ja saostuneet proteiinit poistettiin sentrifugoimalla (4000 x G 10 min). Entsyymin aktiivisuus saatiin selville määrittämällä COMT:in substraatista (dihydroksibentsoehaposta) muodostuneen tuotteen 3-metoksi-4-hydroksibentsoehapon määrä nestekromatografisesti (HPLC) käyttämällä elektrokemiallista detektiota.
'· Kromatografia tapahtui 4,6 mm x 150 mm Spherisorb ODS kolonnissa (hiukkaskoko 5 mm) injisoimalla 20 ml näytettä. Reaktiotuotteet eluoitiin kolonnista 20 % metanolilla, jossa oli 0,1 M fosfaatti, 20 mM sitruunahappo ja 0,15 mM EDTA pH= 3,2 virtausnopeudella 1,5 ml/min. Elektrokemiallinen detektori oli säädetty 0,9 V jännitteelle Ag/AgCI elektrodia vastaan. Reaktiossa muodostuneen tuotteen 3-metoksi-4-hydroksibentsoehapon määrää verrattiin kontrollin ja COMT-estäjää sisältävien näytteiden kesken. ICso-arvo on se COMT-estäjän pitoisuus, joka aiheuttaa 50 % COMT-aktiivisuuden laskun.
93350 COMT-estäjien vaikutus in vivo
Kokeessa käytettiin Han:WIST urosrottia, paino 200 * 250 g. Kontrolliryhmä sai karbidopaa 50 mg/kg puoli tuntia ennen levodopan antoa (annos 50 mg/kg). Koeryhmä sai myös karbidopaa 50 mg/kg puoli tuntia ennen levodopan + COMT-estäjän antoa. Lääkkeet annettiin oraalisesti.
Näytteenotto
Rotan häntävaltimosta otettiin n. 0,5 ml:n verinäyte. Näyte sai hyytyä jäähauteessa, jonka jälkeen näyte sentrifugoitiin ja seerumi otettiin talteen.
Seerumi säilytettiin -80°C:ssa kunnes levodopan ja sen metabolioin 3-0-metyylidopan (3-OMD) pitoisuudet määritettiin.
Levodopa- ja 3-OMD-pitoisuuden määritys seerumista
Seerumiin (esim. 100 ml) lisättiin sama tilavuus 0.4 M perkloorihappoa, 0,1 % natriumsulfaattia, 0,01 % EDTA, jossa oli sisäisenä standardina dihydroksibentsyyliamiinia. Sekoituksen ja jäissä seisotuksen jälkeen proteiinit poistettiin sentrifugoimalla (4000 x G 10 min.) ja näytteen levodopa-ja 3-OMDpitoisuus määritettiin nestekromatogafisesti käyttämällä elektrokemiallista detektiota. Määritettävät aineet erotettiin 4,6 mm x 150 mm Ultrasphere ODS kolonnissa käyttämällä ajoliuoksena 4 % asetonitriiliä, 0,1 M fosfaattipuskuria, 20 mM sitruunahappoa, 0,15 mM EDTA, 2 mM oktyylisulfonihappoa ja 0,2 % tetrahydrofolaania pH=2,8. Virtausnopeus oli 2 ml/min. Elektrokemiallinen detektori oli säädetty +0,8 V jännitteelle Ag/AgCI elektrodia vastaan. Tutkittavien yhdisteiden määrä saatiin vertaamalla piikkien pituutta sisäisen standardin pituuteen. Suhteen avulla laskettiin levodopan ja 3-OMD:n pitoisuudet standardi suoraa käyttäen kontrolliryhmän ja COMT-estäjää saaneiden rottien seerumista.
II
11 93350
Tulokset:
Parhaat keksinnön mukaiset COMT-estäjät ovat yli tuhat kertaa tehokkaampia in vitro kuin tehokkain tunnettu vertailuaine U-0521 (Taulukko I). Myös in vivo tulokset oraalisesti annetuilla keksinnön mukaisilla COMT-estäjillä osoittavat niiden estävän seerumin 3-O-metyylidopan (3-OMD) pitoisuuden nousua erittäin merkittävästi tehokkaammin kuin U-0521 (Taulukko II).
Vertailuvalmiste U-0521 läpäisee lisäksi veri-aivoesteen ja estää katekoli-amiinien biosynteesin kannalta keskeisen entsyymin tyrosiinihydroksilaasin toiminnan. Keksinnön mukaiset uudet molekyylit ovat COMT-spesifisiä eivätkä läpäise huomattavasti veri-aivoestettä.
Tulokset In vitro TAULUKKO 1
RiO>._ R2°—
X
Esim. Rl R2 X R3 COMT- esto yhdiste aivokudok sessa (IC50 nM) 79 H H N02 1-1 _/0H 3
“ g'CH_C/~0H
NC^ 11 H H NO2 >Q°h3 5 CH=CH—C ά Λ OCH, OCH3 5 H H NO2 ch=c^CN 20
CN
12 93350 27 H h no2 {} c„ 20 CH2CH2CH2CH2-C—N ^ ch2 c=ch 16 H H N02 ch=c^CH3 23 *s,chohch3 28 H H N02 Γ<Γ\ 27 CHjCHjC^CHjCONH-C^I > 26 h H N02 /CH3 33 ch2ch2ch2ch2conhch
Nch3 24 H H N02 CH2CH2CH2CH2COOH 90 54 H H N02 fT\ 400 C0NH“^>1) 67 CH3CO CH3CO N02 / \ / \ 750 C0“Nw"C0\_7 U-0521 H H H c0CH/CH3 6000
Nch3 TAULUKKO 2 In Vivo tulokset
Annos p.o Yhdiste 3-OMD:n pitoisuus % kontrollista 1 h 2 h 30 mg/kg Esim. 5 -96 -89 30 mg/kg Esim. 11 -63 -26 100 mg/kg Esim. 24 -86 -41 100 mg/kg U-0521 -34 -14 n 13 93350
Tuloksista on nähtävissä, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat in vitro (taulukko 1) jopa yli tuhat kertaa tehokkaampia kuin vertailuaine (U-0521).
Myös la vivo oraalisesti annettuna keksinnön mukaiset molekyylit estävät COMTin, mikä ilmenee seerumin 3-OMD pitoisuuden pienenemisenä, huomattavasti paremmin kuin vertailuvalmiste (taulukko 2). Vertailuyhdiste U-0521 läpäisee lisäksi veri-aivoesteen ja estää katekoliamiinien biosynteesin kannalta keskeisen entsyymin tyrosiinihydroksilaasin.
3-OMD:n pitoisuutta seerumissa käyttäen keksinnönmukaista yhdistettä (esim.
5 mukainen) ja kontrollia, jossa ei ole käytetty keksinnön mukaista COMT-estäjää, on kuvattu graafisesti oheen liitetyssä kuviossa 1. Koejärjestelyt ovat samat kuin on kuvattu edellä in vivo-kokeiden yhteydessä.
Vastaavasti on kuviossa 2 esitetty levodopapitoisuus seerumissa vastaavalla tavalla samalla yhdisteellä. Kuvioiden mukaan saavutetaan keksinnön mukaan huomattava parannus molempiin tuloksiin. Kuvattu muutos seerumissa heijastuu 3-OMD:n ja levodopan aivopitoisuuksissa.
COMT-inhibiition spesifisyys
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat nimenomaan COMT-estäjiä, eivätkä muiden oleellisten entsyymien estäjiä. Tämän toteamiseksi on tehty seuraava koe, jonka koejärjestelyt olivat samat kuin edellä on kuvattu in vitro-kokeiden yhteydessä.
ICso(nM)
Yhdiste COMT TH DBH DDC MAO-A MAO-B
Esim. 11 5 18,000 >50,000 >50,000 >50,000 >50,000 ESIM. 5 20 21,000 >50,000 >50,000 >50,000 >50,000 U-0521 6000 24,000 >50,000 >50,000 >50,000 >50,000 TH= Tyrosiinihydroksilaasi, DBH= Dopamiini-p-hydroksilaasi, MAO-A ja-B=Monoamiinioksidaasi-A ja -B.
Keksinnön mukaiset COMT estäjät ovat erittäin spesifisiä. Ne inhiboivat COMTin tehokkaasti pienellä pitoisuuksilla, kun taas muiden katekoliamiinien metaboliaan osallistuvien entsyymien estyminen vaatii 1000-10000 kertaa suuremman pitoisuuden. Vastaavasti vertailuyhdisteessä U-0521 ero TH:n ja 14 93350 COMT:n estymisen välillä on vain nelinkertainen. IC50 kuvaa sitä inhibiittorikonsentraatiota, jolla entsyymiaktiivisuus estyy 50 %.
Toksisuus
Keksinnön mukaiset uudet COMT-inhibiittorit eivät ole toksisia. Esimerkiksi annettaessa 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-1 -(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)prop- 2- en-1-onia (esimerkki 11) rotalle suun kautta suspensiona, voitiin LDso-arvoon todeta olevan yli 2500 mg/kg.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnönmukaisten aineiden ja näihin läheisesti liittyvien aineiden valmistusta. Esimerkkien 4-5, 7, 9-11,16, 20, 24-31,34, 43-46, 53, 54, 57-58, 75-76, 79, 81,83-84, 99-102, 105-108, 123-124 ja 133 otsikkoyhdisteet kuvaavat kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Esimerkki 1 3- Nitro-5-[2-(4-pyridyyli)vinyyli]katekoli
Liuosta, joka sisälsi 2,0 g (0,011 mol) 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ja 2,23 g (0,024 mol) 4-pikoliinia 9,0 ml:ssa asetanhydridiä keitettiin palautuksella 1 tunti. Liuokseen lisättiin n. 15 ml isopropanolia ja jäähdytettiin, jolloin kiteytyi halutun tuotteen diasetyylijohdannaista. Tuote suodatettiin ja suspendoitiin 100 ml:an 0,5 N kloorivetyhappoa sekä keitettiin palautuksella 1,5 tuntia. Jäähdytettiin ja saostuma suodatettiin sekä pestiin vedellä ja asetonilla. Kuivauksen jälkeen saatiin 1,89 g (67 %) haluttua tuotetta, s.p. > 350°C.
Esimerkki 2 * 3- Nitro-5-[2-(4-kinolyyli)vinyyli]katekoli
Meneteltiin kuten esimerkissä 1 käyttäen 2,0 g (0,011 mol) 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä sekä 3,44 g (0,024 mol) 4-kinaldiinia. Saanto 1,7 g (50 %), s.p. hajoaa 250°C.
Esimerkki 3 4- Hydroksi-3-metoksi-5-nitrokanelihappo
Liuosta, joka sisälsi 1,0 g 5-nitrovaniliinia ja 4 g malonihappoa 10 ml:ssa pyridiiniä kuumennettiin sekoittaen 50 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseokseen
II
15 93350 lisättiin vettä, tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla, suodatettiin ja pestiin vedellä. Saanto 0,44 g (36 %). Tuotteen 1H-NMR spektri vastasi rakennetta.
Esimerkki 4 3.4- Dihydroksi-5,ci>-dinitrostyreeni
Liuosta, joka sisälsi 3,66 g (0,02 mol) 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä, 3,66 g (0,06 mol) nitrometaania ja 3,31 g ammoniumasetaattia 10 ml.ssa vedetöntä etanolia, keitetiin palautuksella 6 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla sekä uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuute pestiin vedellä ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin isopropanolista. Saanto 1,9 g (40 %), s.p. 258-60°C.
Esimerkki 5 3.4- Dihydroksi-5-nitro-tö,(o-disyanostyreeni
Meneteltiin kuten esimerkissä 4 käyttäen 3,0 g 3,4-dihydroksi-5-nitro-bentsaldehydiä ja 3,0 g malonihapondinitriiliä. Tuote kiteytettiin metanoli-vedestä. Saanto 1,9 g (50 %), s.p. 205-209°C.
Esimerkki 6 4-(3,4-Dihydroksi-5-nitrofenyyli)-3-metyylibut-3-en-2-oni
Liuos, joka sisälsi 0,5 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä 2 ml:ssa butanonia, kyllästettiin HCI-kaasulla. Annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa, lisättiin eetteriä sekä suodatettiin. Tuote kiteytettiin isopropanolista. Saanto 0,2 g (30 %), s.p. 139-141 °C.
Esimerkki 7 3-(3,4-Dihydroksi-5-nitrobentsylideeni)-2,4-pentaanidioni
Liuos, joka sisälsi 1,83 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ja 1,00 g 2,4-pentaanidionia 10 mlrssa tetrahydrofuraania, kyllästettiin HCI-kaasulla ja annettiin seistä yön yli 5°C:ssa. Tuote suodatettiin ja pestiin eetterillä. Saanto 1,2 g (50 %), s.p. 175-178°C.
15 93350
Esimerkki 8 3-(3,4-Dihydroksi-5-nitrofenyyli)-1 -fenyyliprop-2-en-1 -oni
Liuos, joka sisälsi 0,55 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ja 0,36 g asetofenonia 10 ml:ssa metanolia, kyllästettiin HCI-kaasulla ja annettiin seistä yön yli 5°C:ssa. Tuote suodatettiin ja pestiin metanolilla. Saanto 0,55 g (68 %), s.p. 192-195°C.
Esimerkki 9 3-(3,4-Dihydroksi-5-nitrofenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)prop-2-en-1-oni
Meneteltiin kuten esimerkissä 8 käyttäen 1,8 g 3,4-dihydroksi-5-nirobentsaldehydiä ja 1,5 g 4'-metoksiasetofenonia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saanto 1,88 g (60 %), s.p. 222-228°C.
Esimerkki 10 3-(3,4-Dihydroksi-5-nitrofenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyyli)-prop-2-en-1-oni
Meneteltiin kuten esimerkissä 8 käyttäen 1,8 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ja 1,8 g 3',4’,-dimetoksiasetofenonia 20 ml:ssa metanolia. Saanto 1,7 g (50 %) s.p. 206-208°C.
Esimerkki 11 3-(3,4-Dihydroksi-5-nitrofenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)prop-2-en-1-oni
Meneteltiin kuten esimerkissä 8 käyttäen 0,55 g 3,4-dihydroksi-5-nitro-bentsaldehydiä ja 0,63 g S'^’.S'-trimetoksiasetofenonia. Saanto 0,50 g (44 %), s.p. 213-216°C.
Esimerkki 12 3-(3,4-Dihydroksi-5-nitrofenyyli)-1-(2-hydroksifenyyli)prop-2-en-1-oni
Meneteltiin kuten esimerkissä 8 käyttäen 1,0 g 3,4-dihydroksi-5-nitro-bentsaldehydiä ja 0,74 g 2'-hydroksiasetofenonia. Saanto 0,2 g (12 %), s.p. 231-234°C.
Il; " 93350
Esimerkki 13 3-(3,4-Diasetoksi-5-nitrofenyyli)-1 -fenyyliprop-2-en-1 -oni 1.0 g esimerkissä 8 saatua tuotetta 5 ml:ssa asetanhydridiä keitettiin palautuksella 2 tuntia. Jäähdytettyä tuote suodatettiin ja pestiin eetterillä.
Saanto 0,73 g (68 %), s.p. 183-185°C.
Esimerkki 14 3-(3,4-Dibentsoyylioksi-5-nitrofenyyli)-1-fenyyliprop-2-en-1-oni 1.0 g esimerkissä 8 saatua tuotetta liuotettiin 5 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin 2 ml bentsoyylikloridia. Tislattiin tetrahydrofuraanin valtaosa pois ja keitettiin palautuksella 2 tuntia. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisättiin eetteriä ja tuote suodatettiin ja käsiteltiin metyylietyyliketonilla. Saanto 0,50 g (29 %), s.p. 206-210°C.
Esimerkki 15 3- (3-Pivaloyylioksi-4-hydroksi-5-nitrofenyyli)-1-fenyyliprop-2-en-1-oni 1.0 g esimerkissä 8 saatua tuotetta liuotettiin 5 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin 4,7 ml pivaloyylikloridia sekä keitettiin palautuksella 16 tuntia.
Haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä käyttäen eluenttina tolueeni-etikkahappo-dioksaania (18:1:1). Tuote kiteytettiin eetteristä. S.p. 148-150°C.
Esimerkki 16 4- (3,4-Dihydroksi-5-nitrofenyyli)-3-metyylibut-3-en-2-oli 1,8 g esimerkissä 6 saatua tuotetta liuotettiin 20 ml:aan 1N NaOH-liuosta ja lisättiin 4,0 g natriumboorihydridiä liuotettuna pieneen määrään vettä ja sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla ja tuote uutettiin eetteriin. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä eluenttina tolueeni-etikkahappo-dioksaani (18:1:1).
Tuote kiteytettiin dikloorimetaani-petrolieetteristä. Saanto 0,80 g (44 %), s.p.
. 102-104°C.
7-(3,4-Dihydroksi-5-nitrobentsylideeni)-8-ketononaanihappo 93350
Esimerkki 17
Meneteltiin kuten esimerkissä 8 käyttäen 1,83 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ja 1,72 g 8-ketononaanihappoa. Saanto 1,85 g (55 %), keltainen viskoosi öljy.
Esimerkki 18 4’-Hydroksi-3’-metoksi-5'-nitroasetofenoni
Liuokseen, joka sisälsi 40 ml typpihappoa (d=1,41) ja 40 ml vettä lisättiin vähitellen sekoittaen ja jäähdyttäen alle 7°C:ssa 25,0 g 4'-hydroksi-3'-metoksiasetofenonia. Lisäyksen jälkeen sekoitettiin 0,5 tuntia n. 0 °C:ssa.
Tuote suodatettiin ja pestiin ensin laim. typpihapolla (1:1) ja sen jälkeen vedellä. Saanto 24,0 g (75 %). Tuotteen 1 H-NMR-spektri vastasi rakennetta.
Esimerkki 19 S'^'-Dihydroksi-S'-nitroasetofenoni
Liuosta, joka sisälsi 19,9 g esimerkissä 18 saatua tuotetta 200 ml:ssa etikkahappoa ja 200 ml:aa väk. bromivetyhappoa, keitettiin 5 tuntia palautuksella. Reaktioseokseen lisättiin 500 ml kyllästettyä Na2S04-vesiliuosta ja annettiin seistä yön yli 5°C:ssa. Liuos uutettiin eetterillä ja eetteriuute pestiin 200 ml:lla vettä. Kuivauksen jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin isopropanolista. Saanto 10,2 g (55 %), s.p. 155-159°C.
Esimerkki 20 1-(3,4-Dihydroksi-5-nitrofenyyli)-3-(4-dimetyyliaminofenyyli)prop-2-en-1-oni 0,5 g esimerkissä 19 saatua tuotetta ja 0,38 g 4-dimetyyliaminobents-aldehydiä pienessä määrässä metanolia kyllästettiin HCI-kaasulla ja keitetään 1 tunti palautuksella. Tuote suodatettiin ja pestiin metanolilla.
Saanto 0,26 g (70 %). Hajoaa kuumennettaessa.
‘s 93350
Esimerkki 21 5-(4-Bentsyylioksi-3-metoksifenyyli)-2,4-pentadieenihappo
Liuokseen, joka sisälsi 260 g 4-bentsyylioksi-3-metoksi bentsaldehydiä ja 200 ml etyylikrotonaattia 1200 ml:ssa N-metyylipyrrolidonia, lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen jäähauteessa vähitellen 149,6 g kaliumtert.butoksidia. Lisäyksen jälkeen sekoitettiin vielä 0,5 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin 200 ml 10 N NaOH-liuosta ja sekoitettiin 0,5 tuntia 0°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jää-kloorivety-happoseokseen, puolijähmeä tuote erotettiin ja käytettiin sellaisenaan seu-raavaan vaiheeseen.
Esimerkki 22 5-(4-Hydroksi-3-metoksifenyyli)pentaanihappo
Esimerkkissä 21 saatu raakatuote liuotettiin 500 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisättiin 22 g 10 % Pd-C-katalyyttiä sekä hydrattiin normaalipaineessa ja 60°C:ssa kunnes teoreettinen (3 moolia) vetyä oli kulunut. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suurin osa liuotinta tislattiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 1000 ml:aan dikloorimetaania ja pestiin 2 lilla vettä. Tuote uutettiin 1500 ml:lla kyllästettyä NaHCOa-vesiliuosta. NaHC03-uute tehtiin happamaksi kloorivety hapolla ja vapautunut tuote uutettiin 1000 milliä dikloorimetaania.
Uute pestiin vedellä ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 180 g puolijähmeää tuotetta.
Esimerkki 23 5-(4-Hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli)pentaanihappo
Esimerkissä 22 saatu raakatuote (180 g) liuotettiin 1 liaan dikloorimetaania ja tähän lisättiin vähitellen sekoittaen ja jäähdyttäen (0-5°C) 820 ml 1 molaarista HN03-dikloorimetaaniliuosta. Lisäyksen jälkeen sekoitettiin vielä 10 min 0°C:ssa. Lisättiin vettä ja dikloorimetaanikerros erotettiin sekä pestiin vedellä.
Liotin poistettiin alennetussa paineessa ja puolijähmeä tuote käytettiin sellaisenaan seuraavaan vaiheeseen.
Esimerkki 24 5-(3,4-Dihydroksi-5-nitrofenyyli)pentaanihappo 93350
Esimerkissä 23 saatu raakatuote liuotettiin seokseen, jossa oli 500 ml etikkahappoa ja 500 ml väkevää bromivetyhappoa. Liuosta keitettiin palautuksella 4 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 1000 ml kyllästettyä Na2S04-vesiliuosta ja liuoksen annettiin seistä yön yli 5°C:ssa. Kiteytynyt tuote suodatettiin ja pestiin 50 % etikkahappoliuoksella. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatista. Saanto 32 g (16 %), s.p. 135-138°C.
Esimerkki 25 1-Bentsyyli-4-[5-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)pentanoyylipiperatsiinihydro- kloridi 3,0 g esimerkissä 24 saatua tuotetta liuotettiin 18 ml:aan tionyylikloridia ja keitettiin palautuksella 10 min. Ylimääräinen tionyylikloridi haihdutettiin pois alennetussa paineessa ja muodostunut happokloridi liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaania. Lisättiin sekoittaen 2,1 g 1 -bentsyylipiperatsiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania ja sekoitusta jatkettiin vielä 0.5 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin eetteriä ja kiteytynyt tuote suodatettiin. Saanto 3,55 g (73 %), s.p. 85-89°C.
Esimerkki 26 N-lsopropyyli-5-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)pentaanihapon amidi 0,5 g esimerkissä 24 saatua tuotetta ja 2,5 ml tionyylikloridia keitettiin palautuksella 10 min. Ylimääräinen tionyylikloridi poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 25 ml dikloorimetaania sekä lisättiin 0,47 g isopropyyliamiinia. Sekoitettiin 1 tunti 20°C:ssa. Dikloorimetaaniliuos pestiin 1N kloorivetyhapolla ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Kiteytettiin tolueenista, saanto 0,44 g (75 %), s.p. 113-115°C.
Esimerkki 27 N-Metyyli-N-propargyyli-5-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-pentaanihapon amidi
Meneteltiin kuten esimerkissä 26 Käyttäen isopropyyliamiinin asemasta 0,5 g metyylipropargyyliamiinia. Saanto 0,5 g (83 %), s.p. 133-135°C.
11 , 2i 93350
Esimerkki 28 N-(1 -Adamantyyli)-5-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)pentaanihapon amidi
Meneteltiin kuten esimerkissä 26 käyttäen isopropyyliamiinin asemasta 1,5 g 1-adamantyyliamiinia. Saanto 0,61 g (80 %), s.p. 157-160°C.
Esimerkki 29
Tetradesyyli-5-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)pentanoaatti
Meneteltiin kuten esimerkissä 26 käyttäen isopropyyliamiinin asemasta 1,26 g tetradesyylialkoholia ja pesuvaiheessa kloorivetyhapon sijasta vettä. Saanto 0,44 g (50 %), s.p. 46-47°C.
Esimerkki 30
Tetradesyyli-5-(3,4-diasetoksi-5-nitrofenyyli)pentanoaatti 0,1 g esimerkissä 29 saatua tuotetta ja 2 ml asetanhydridiä keitettiin palautuksella 20 min. Ylimääräinen asetanhydridi haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin petrolieetteristä (kp 40 °C), s.p. 52-54°C.
Esimerkki 31
Tetradesyyli-5-(4-hydroksi-3-pivaloyylioksi-5-nitrofenyyli)-pentanoaatti
Meneteltiin kuten esimerkissä 30 käyttäen asetanhydridi n asemasta 2 ml pivaloyylikloridia. Tuote oli viskoosia öljyä.
Esimerkki 32 5-(3,4-Dimetoksi-5-kloorifenyyli)-2,4-pentadieenihappo 10,0 g 3,4-dimetoksi-5-klooribentsaldehydiä ja 8,3 ml etyylikrotonaattia liuotettiin 65 ml:aan N-metyylipyrrolidonia ja lisättiin sekoittaen 6,7 g kaliumtert-butoksidia. Sekoitettiin 30 min 20°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jää-kloorivetyhapposeokseen ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin vedellä ja tuote uutettiin NaHC03-liuokseen. NaHC03-liuos tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla. Puolikiinteä tuote dekanitoitiin pestiin vedellä sekä kuivattiin. Saanto 7,3 g (55 %).
5-(3,4-Dimetoksi-5-kloorifenyyli)pentaanihappo
Esimerkki 33 22 93350 6.2 g esimerkissä 32 saatua tuotetta liuotettiin seokseen, jossa 30 ml etikkahappoa ja 3 ml väk. kloorivetyhappoa. Hydrattiin normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa käyttäen 10 % Pd-C-katalyyttiä. Katalyytti suodatettiin ja liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa. Saanto 3,2 g (55 %), viskoosi öljy.
Esimerkki 34 5-(3,4-Dihydroksi-5-kloorifenyyli)pentaanihappo 3.2 g esimerkissä 33 saatua tuotetta liuotettiin seokseen, jossa on 10 ml väk. bromivetyhappoa ja 8 ml etikkahappoa. Keitettiin palautuksella 3 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä Na2S04-vesi liuosta. Kiteytynyt tuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Tuote kiteytettiin tolueenista, s.p. 99-101 °C.
Esimerkki 35 5-(3,4-Dimetoksi-6-kloorifenyyli)-2,4-pentadieenihappo
Liuokseen, joka sisälsi 10,0 g 3,4-dimetoksi-6-klooribentsaldehydiä ja 8 ml etyylikrotonaattia 60 ml:ssa N-metyylipyrrolidonia, lisättiin sekoittaen 6,0 g kaliumtert.butoksidia. Lisäyksen jälkeen sekoitettiin 30 min 20°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin jäitä ja kloorivetyhappoa sekä uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin vedellä ja tuote uutettiin 140 ml:aan 2,5 N NaOH- « vesiliuosta. NaOH-liuos tehtiin happamaksi kloorietyhapolla. Puolijähmeä tuote erotettiin. Saanto 10,8 g (81 %).
Esimerkki 36 5-(3,4-Dihydroksi-6-kloorifenyyli)-2,4-pentadieenihappo 0,54 g esimerkissä 35 saatua tuotetta liuotettiin 6 ml:aan dikloorimetaania ja lisättiin 6 ml 1 M booritribromidia dikloorimetaanissa. Sekoitettiin 24 tuntia 20°C:ssa. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin 2N kloorivetyhappoa. Suodatettiin ja pestiin vedellä. Kiteytettiin isopropanoli-vedestä. Saanto 0,22 g (46 %), s.p. 203-206°C.
» «
II
Esimerkki 37 23 93350 3-(3,4-Dihydroksi-5-nitrofenyyli)-1-(4-metyylifenyyli)*prop-2-en-1-oni
Liuokseen, joka sisälsi 5,49 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ja 5,37 g 4’-metyyliasetofenonia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, johdettiin katalyyttinen määrä HCI-kaasua ja keitettiin palautuksella 4,5 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin eetteri-petrolieetteristä. Saanto 1,85 g (21 %), s.p. 184-186°C.
Esimerkki 38 5-(3,4-Dimetoksifenyyli)-5-ketopentaanihappo
Liuos, joka sisälsi 36 g veratrolia ja 30 g glutaarihappoanhydridiä 120 ml:ssa nitrobentseeniä, lisättiin vähitellen sekoittaen jäähauteessa olevaan seokseen, jossa oli 72 g vedetöntä aluminiumkloridia 240 ml:ssa nitrobentseeniä.
Lisäyksen jälkeen sekoitettiin 1 tunti 0°C:ssa ja 18 tuntia 20°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin jäitä ja kloorivetyhappoa. Nitrobentseenikerros erotettiin ja siihen lisättiin etyyliasetaattia, jolloin tuote kiteytyi. Suodatettiin ja saostuma pestiin etyyliasetaatilla. Saanto 42,3 g (64 %).
Esimerkki 39 5-(3,4-Dimetoksifenyyli)pentaanihappo
Seosta, joka sisälsi 37,6 g esimerkissä 38 saatua tuotetta, 64 g sinkkilastuja : (käsitelty HgCte-liuoksella), 55 ml tolueenia ja 220 ml väkevää kloorivetyhappoa, keitettiin 1 tunti palautuksella. Tolueenikerros erotettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin tolueeni-petrolieetteristä. Saanto 11.5 g (32 %).
Esimerkki 40 5-(3,4-Dimetoksi-6-nitrofenyyli)pentaanihappo 15,0 g esimerkissä 39 saatua tuotetta lisättiin sekoittaen 20°C:ssa 75 ml väkevää typpihappoa. Lisäyksen jälkeen sekoitettiin vielä 20 min. Lisättiin jäävettä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Saanto 14.0 g (79 %).
M 93350 5-(3,4-Dihydroksi-6-nitrofenyyli)pentaanihappo
Esimerkki 41
Liuosta, joka sisälsi 42,0 g esimerkissä 40 saatua tuotetta ja 150 ml väkevää bromivetyhappoa 100 ml:ssa etikkahappoa, keitettiin 10 tuntia palautuksella. Reaktioseokseen lisättiin 1000 ml kyllästettyä Na2S04-vesiliuosta ja uutettiin eetterillä. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti-petrolieetteristä. Saanto 7,9 g (19 %), s.p. 111-114°C.
Esimerkki 42 3-(3,4-Dimesyylioksi-5-nitrofenyyli)-1 -fenyyliprop-2-en-1 -oni
Liuosta, joka sisälsi 2,0 g esimerkissä 8 saatua tuotetta ja 5 ml mesyylikloridia 20 ml:ssa N-metyylipyrrolidonia, kuumennettiin 1,5 tuntia 100°C:ssa.
Jäähdytettiin ja lisättiin vettä sekä uutettiin eetterillä. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin propanolista. Saanto 0,14 g, s.p. 181-184°C.
Esimerkki 43 N-( 1 -Adamantyyli)-3,4-diasetoksi-5-nitrobentsamidi
Liuosta, joka sisälsi 0,85 g (0,003 mol) 3,4-diasetoksi-5-nitrobentsoehappoa ja 0,32 ml tionyylikloridia sekä katalyyttinen määrä dimetyyliformamidia 10 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin 1 tunti 80°C:ssa. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 5 mlraan dikloorimetaania. Liuos lisättiin seokseen, joka sisälsi 0,56 g (0,003 moi) 1-aminoadamantaani-hydrokloria, 0,94 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Liuosta sekoitettiin 15 min. 0°C:ssa ja 15 min 20°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja dikloorimetaanikerros erotettiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Saanto 1,2 g (100 %), keltainen viskoosi öljy.
Esimerkki 44 N-(1-Adamantyyli)-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsamidi 1,2 g esimerkissä 43 saatua tuotetta ja katalyyttinen määrä väkevää rikkihappoa 10 mkssa metanolia keitettiin palautuksella 3 tuntia. Lisättiin 20 ml vettä ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 0,85 g (89,5 %) haluttua tuotetta, s.p. 207-208°C.
Esimerkki 45 93350 4-Sykloheksyylikarbonyyli-1-(3,4-diasetoksi-5-nitrobentsoyyli)piperidiini 0,85 g:sta 3,4-diasetoksi-5-nitrobentsoehaposta valmistettiin happokloridi kuten esimerkissä 43, mikä lisättiin 5 ml:ssa dikloorimetaania liuokseen, joka sisälsi 0,58 g 4-sykloheksyylikarbonyylipiperiidiniä ja 0,38 ml 2,6-lutidiinia 10 ml.ssa dikloorimetaania. Sekoitettiin 15 min 0°C:ssa ja 15 min 20°C:ssa.
Meneteltiin kuten esimerkissä 43. Saanto 1,2 g (87 %), keltainen viskoosi öljy.
Esimerkki 46 4-Sykloheksyylikarbonyyli-1-(3,4-Dihydroksi-5-nitrobentsoyyli)piperidiini 1,2 g esimerkissä 45 saatua tuotetta käsiteltiin metanolilla kuten esimerkissä 44 on kuvattu. Saanto 0,5 g (50 %), s.p. 155-165°C.
Esimerkki 47 N-Bentsyyli-3,4-diasetoksi-5-nitrobentsamidi 0,75 g:sta 3,4-diasetoksi-5-nitrobentsoehappoa valmistettiin happokloridi kuten esimerkissä 43. Tämä lisättiin 5 mlrssä dikloorimetaania liuokseen, jossa oli 0,27 ml bentsyyliamiinia, 0,5 ml 2,6-lutidiinia 7 ml.ssa dikloorimetaania. Saanto 0,95 g (96 %), viskoosi öljy.
Esimerkki 4fi N-Bentsyyli-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsamidi : 0,95 g esimerkissä 47 saatua tuotetta käsiteltiin metanolilla kuten esimerkissä 44 on kuvattu. Saanto 0,5 g (68 %), s.p. 185-189°C.
Esimerkki 49 N-(1-Adamantyyli)-3,4-sykloheksylideenidioksi-6-nitrobentsamidi 2,0 g:sta 3,4-sykloheksylideenidioksi-6-nitrobentsoehappoa valmistettiin happokloridi kuten esimerkissä 43. Tämä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,1 g 1-aminoadamantaania, 1,1 ml trietyyliamiinia 15 ml:ssa dikloorimetaania.
Saanto 2,9 g (98 %), viskoosi öljy.
2S 93350
Esimerkki 50 N-(1-Adamantyyli)-3,4-dihydroksi-6-nitrobentsamidi 0,5 g esimerkissä 49 saatua tuotetta ja 0,09 ml metaanisulfonihappoa kuumennettiin 15 min 60°C:ssa 8 ml:ssa 98 % muurahaishappoa. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja lisättiin vettä sekä suodatettiin. Saanto 0,35 g 88 %, s.p. 250-255°C.
EsimerKKi 51 N-(4-Morfolinyylietyyli)-3,4-sykloheksylideenidioksi-6-nitrobentsamidi 2,0 g:sta 3,4-sykloheksylideenidioksi-6-nitrobentsoehappoa valmistettiin happokloridi kuten esim. 43. Tämä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,9 ml 4-(2-aminoetyyli)morfoliinia ja 1,1 ml trietyyliamiinia 15 mlrssa dikloorimetaania.
Saanto 2,5 g (89 %), viskoosi öljy.
Esimerkki 52 N-(4-Morfolinyylietyyli)-3,4-dihydroksi-6-nitrobentsamidimetaanisulfonihapon suola 1,95 g esimerkissä 51 saatua tuotetta käsiteltiin metaanisulfoniaatilla ja muurahaishapolla kuten on kuvattu esimerkissä 50. Saanto 0,8 g (40 %), viskoosi öljy, NMR-spektri vastaa rakennetta.
Esimerkki 53 N-(1-Adamantyyli)-3,4-diasetoksi-5-klooribentsamidi 0,7 g:sta 3,4-diasetoksi-5-klooribentsoehappoa valmistettiin happokloridi ja meneteltiin kuten esim. 43. Saanto 1,0 g (95 %), viskoosi öljy.
Esimerkki 54 N-(1-Adamantyyli)-3,4-dihydroksi-5-klooribentsamidi
Esimerkissä 53 saatu tuote deasetyloitiin kuten on kuvattu esimerkissä 44.
Saanto 0,6 g (78 %), s.p. 244-247°C.
Il 27 93350
Esimerkki 55 N-(1-Adamantyyli)-3,4-sykloheksylideenidioksi-6-klooribentsamidi 0,8 g:sta 3,4-sykloheksylideenidioksi-6-klooribentsoehappoa valmistettiin happokloridi ja meneteltiin kuten esimerkissä 43. Tämä lisättiin liuokseen, jossa oli 0,56 g 1-aminoadamantaanihydrokloridia ja 0,94 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Saanto 1 g. Saanto 1,0 g (83 %), viskoosi öljy.
Esimerkki 56 N-(1-Adamantyyli)-3,4-dihydroksi-6-klooribentsamidi 1,0 g esimerkissä 55 saatua tuotetta käsiteltiin metaanisulfonihapolla ja muurahaishapolla kuten on kuvattu esimerkissä 50. Saanto 0,65 g (81 %), s.p. 225-230°C.
Esimerkki 57 N-(1 -Adamantyyli)-3,4-diasetoksi-5-syanobentsamidi 0,6 g:sta 3,4-diasetoksi-5-syanobentsoehappoa valmistettiin happokloridi kuten esimerkissä 43. Tämä lisättiin 5 ml:ssa dikloorimetaania liuokseen, jossa oli 0,41 g 1-aminoadamantaanihydrokloridia ja 0,73 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Saanto 0,75 g ( 88 %), viskoosi öljy.
Esimerkki 58 .· 1-(1-Adamantyyli)-3,4-dihydroksi-5-syanobentsamidi 0,75 g esimerkissä 57 saatua tuotetta käsiteltiin metanolissa kuten esimerkissä 44 on kuvattu. Saanto 0,5 g 89 %, s.p. 253-255°C.
Esimerkki 59 1 -Butyyli 3,4-dihydroksi-5-syanobentsoaatti 0,5 g 3,4-dihydroksi-5-syanobensoehappoa liuotettiin 10 ml 1-butanolia kyllästettiin HCI-kaasulla 0°C:ssa. Kuumennettiin 3 tuntia 100°C:ssa. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja lisättiin dikloorimetaania, sekä suodatettiin. Saanto 0,19 g 30 %, s.p. 135-140°C.
EsimexKKi 6Ω 93350 a)-(2-Metyylipiperidyyli)-3,4-dimetoksi-6-syanopropionanilidi
Reaktioseosta, joka sisälsi 2,68 g co-kloori-3,4-dimetoksi-6-syanopro-pionanilidia, 1,5 g 2-metyylipiperidiiniä, 1,4 g kalsiumoksidia ja katalyyttisen määrän kaliumjodidia 15 ml:ssa tolueenia kuumennettiin sekoitten 18 tuntia 100°C:ssa. Liuos suodatettiin ja suodos pestiin vedellä sekä tolueeni haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös käsiteltiin petrolieetterillä ja kiteytynyt tuote suodatettiin. Saanto 2,79 g (84 %), s.p. 126-127°C.
Esimerkki 61 a>-(1-Adamantyyliamino)-3,4-dimetoksi-6-syanopropionanilidi
Reaktioseosta, joka sisälsi 3,0 g w-kloori-3,4-dimetoksi-6-syanopro-pionanilidia, 2,3 g 1-aminoadamantaanihydrokloridia ja 4,6 g kalium-karbonaattia sekä katalyyttinen määrä kaliumjodidia, kuumennettiin sekoittaen 6 tuntia 100°C:ssa. Liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin vettä ja tuote suodatettiin. Saanto 3,4 g (74 %), s.p. 137-140°C.
Esimerkki 62 1-(3,4-Sykloheksylideenidioksi-6-nitrobentsoyyli)-4-sykloheksyylikarbonyyli- piperidiini . . 0,5 g:sta 3,4-sykloheksylideenidioksi-6-nitrobentsoehaposta valmistettiin happokloridi kuten esimerkissä 43. Tämä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,35 g 4-sykloheksyylikarbonyylipiperidiiniä ja 0,2 g trietyyliamiinia 30 ml:ssa dikloo-rimetaania. Saanto 0,7 g (85 %), s.p. 270°C.
Esimerkki 63 . 1-(3,4-Dihydroksi-6-nitrobentsoyyli)-4-sykloheksyylikarbonyylipiperidiini 0,48 g esimerkissä 62 saatua tuotetta käsiteltiin metaanisulfonihapolla muurahaishapossa, kuten on kuvattu esimerkissä 50. Saanto 0,3 g (75 %), s.p. 240°C.
29 93350
Esimerkki 64 1 -(3,4-Sykloheksylideenidioksi-6-nitrobentsoyyli)-4-(1 -piperidyyli)piperidiini.
Meneteltiin kuten esimerkissä 62 käyttäen 4-sykloheksyylikarbonyyli-piperidiinin asemasta 0,3 g 4-(1-piperidyyli)piperidiiniä. Saanto 0,57 g (74 %), s.p. 200°C.
Esimerkki 65
Sykloheksyyli-4-[1-(3,4-sykloheksylideenidioksi-6-nitrobentsoyyli)piperidyyli] karbinoli
Liuokseen, joka sisälsi 0,5 g esimerkissä 62 saatua tuotetta ja 1,1 ml 1N NaOH-liuosta 20 ml:ssa metanolia, lisättiin 0,1 g natriumboorihydridiä huoneenlämpötilassa. Liuos tehtiin happamaksi etikkahapolla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös käsiteltiin petrolieetterillä. Saanto 0,45 g (90 %), s.p. 155°C.
Esimerkki 66 1-(3,4-Dihydroksi"6-nitrobentsoyyli)-4-(1-piperidyyli)piperidiini 0,3 g esimerkissä 64 saatua tuotetta käsiteltiin metaanisulfonihapolla muurahaishapossa kuten on kuvattu esimerkissä 50. Saanto 0,26 g (84 %), s.p. 290°C.
. Esimerkki 67 1-(3,4-Diasetoksi-6-nitrobentsoyyli)-4-sykloheksyylikarbonyylipiperidiini 0,5 g esimerkissä 63 saatua tuotetta 10 ml:ssa asetanhydridiä kuumennettiin 1 tunti 40°C:ssa. Lisättiin jäävettä ja tuote suodatettiin. Saanto 0,5 g (87 %), s.p. 160*165°C.
Esimetkki .6£ N-Metyyli-N-propargyyli-3,4-sykloheksylideenidioksi-6-nitrobentsamidi 0,5 g:sta 3,4-sykloheksylideenidioksi-6-nitrobentsoehappoa valmistettiin happokloridi, kuten esimerkissä 43. Tämä lisättiin liuokseen, jossa oli 0,12 g 30 93350 metyylipropargyyliamiinia ja 0,18 g trietyyliamiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania. Saanto 0,3 g (50 %), s.p. 50-55°C.
EsimerkKL69 1-(3,4-Dimetoksi-6-nitrobentsoyyli)-4-sykloheksyylikarbonyylipiperidiini 10.3 g:sta 3,4-dimetoksi-6-nitrobentsoehappoa valmistettiin happokloridi kuten esimerkissä 43. Tämä lisättiin liuokseen, jossa oli 8,83 g 4-sykloheksyylikarbonyylipiperidiiniä ja 4,58 g trietyyliamiinia 300 ml:ssa dikloorimetaania. Saanto 16,4 g (90 %), s.p. 120-125°C.
Esimerkki 70 1-(3,4-Dihydroksi-6-nitrobentsoyyli)-4-sykloheksyylikarbonyylipiperidiini 0,81 g esimerkissä 69 saatua tuotetta 12 ml:ssa 1 M booritribromidia dikloorimetaanissa sekoitettiin yön yli 20 °C:ssa. Lisättiin vettä ja tuote suodatettiin. Saanto 0,5 g (67 %), s.p. 240°C.
Esimerkkini
Sykloheksyyli-4-[1-(3,4-dimetoksi-6-nitrobentsoyyli)piperi/dyyli]karbinoli 2.03 g esimerkissä 69 saatua tuotetta pelkistettiin natriumboorihydridillä kuten on kuvattu esimerkissä 65. Saanto 1,89 g (93 %), s.p. 145-150°C.
Esimerkki 72 3-(3-Etoksikarbonyylimetyylikarbamoyylioksi-4-hydroksi-5-nitrofenyyli)-1-. fenyyliprop-2-en-1-oni.
Liuokseen, joka sisälsi 0,54 g esimerkissä 8 saatua tuotetta 10 mkssa tetrahydrofuraania lisättiin 1,5 g etyyli-isosyanatoasetaattia. Sekoitettiin 3 vuorokautta 20°C:ssa. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja tuote puhdistettiin kromatografoimaila silikageelipylväässä eluenttina tolueeni-dioksaani-etikkahappo (8:1:1). Kiteytettiin asetoni-petrolieetteristä. Saanto 0,13 g (17 %), s.p. 155-158°C.
93350
Esimerkki 73 3-(3,4-Metyleenidioksi-6-nitrofenyyli)-1-fenyyliprop-2-en-1-oni
Meneteltiin kuten esimerkissä 8 käyttäen 1,95 g 6-nitropiperonaalia ja 2,10 g S'^'.S’.-trimetoksiasetofenonia 30 ml:ssa metanolia. Saanto 0,88 g (24 %), s.p. 157-159°C.
Esimerkki 74 3-(4-Hydroksi-3-metoksi-5-nitrofenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)prop-2-en-1- oni
Meneteltiin kuten esimerkissä 8 käyttäen 2,0 g 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsaldehydiä ja 2,1 g 3’,4’,5',-trimetoksiasetofenonia. Saanto 2,2 g 57 %, s.p. 123-125°C.
Esimerkki 75 3-(3,4-Dihydroksi-5-nitrofenyyli)-1-(2-karboksifenyyli)prop-2-en-1-oni
Meneteltiin kuten esimerkissä 8 käyttäen 1,83 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ja 1,64 g 2'-karboksiasetofenonia. Saanto 0,36 g (11 %), s.p. 178-180°C.
Esimerkki 76 3-(3,4-Dihydroksi-5-nitrofenyyli)-1-(4-nitrofenyyli)prop-2-en-1-oni
Meneteltiin kuten esimerkissä 8 käyttäen 1,83 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ja 1,65 g 4’-nitroasetofenonia. Saanto 1,25 g (38 %), s.p. 255-256°C.
Esimerkki 77 . 3-(3-Metoksi-4-hydroksi-5-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3,4,5)-trimetoksifenyyli)-prop-2-en-1-oni
Meneteltiin kuten esimerkissä 8 käyttäen 2,2 g 3,4-dihydroksi-5* trifluorimetyylibentsaldehydiä ja 2,10 g S'^’.S'-trimetoksiasetofenonia. Saanto 2,6 g (61 %), s.p. 190-192°C.
32 93350
Esimerkki 78 4-(3,4-Dimetoksi-5-metyylisulfonyylifenyyli)-3-metyylibut-3-en-2-oni
Meneteltiin kuten esimerkissä 8 käyttäen 2,44 g 3,4-dimetoksi-5-metyylisulfonyylibentsaldehydiä ja 1,0 g 2-butanonia. Saanto 2,0 g (63 %), viskoosi öljy.
Esimerkki 79 2,5-Bis-(3,4-dihydroksi-5-nitrobentsylideeni)syklopentanoni
Meneteltiin kuten esimerkissä 8 käyttäen 5,0 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ja 2,0 g syklopentanonia. Saanto 4,4 g (78 %), s.p. 300°C (hajoaa).
Esimerkki 80 1-Fenyyli-3-(3-stearoyylioksi-4-hydroksi-5-nitrofenyyli)-prop-2-en-1-oni 2,0 g esimerkissä 8 saatua tuotetta ja 10,0 g stearoyylikloridia 10 ml:ssa dioksaania sekoitettiin 90°C:ssa 18 tuntia. Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin petrolieetteriä. Tuote suodatettiin ja uudelleen kiteytettiin dikloorimetaani-petrolieetteristä. Saanto 0,64 g (17 %), .p. 112-118°C.
Esimerkki 81
Etyyli 2-syano-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)akrylaatti
Meneteltiin kuten esimerkissä 8 käyttäen 1,0 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ja 0,9 g etyylisyanoasetaattia 10 rnkssa etanolia sekä katalyyttinä 0,15 g ammoniumasetaattia. Saanto 0,87 g (57 %), s.p. 205-210°C.
Esimerkki 82
Metyyli 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrobentsylideeni)-4-ketopentanoaatti
Liuosta, joka sisälsi 1,83 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ja 1,1 g levuliinihappoa 10 ml:ssa metanolia, kyllästettiin HCI-kaasulla. Liuosta keitettiin palautuksella 20 tuntia. Lisättiin vettä ja uutettiin eetterillä. Liuotin 4
II
93350 poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin eetteri-petrolieetteristä. Saanto 0,54 g (20 %), s.p. 142-150°C.
Esimerkki 83 3,4-Dihydroksi-5-nitrobentsyylimalononit riili 3,7 g esimerkissä 5 saatua tuotetta suspendoitiin 10 ml:aan vettä ja lisättiin huoneenlämpötilassa 1,5 g natriumboorihydridiä. Sekoitettiin 2 tuntia ja tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla sekä uutettiin eetterillä. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin metanoli-isopropanolista.
Saanto 1,1 g (30 %), s.p. 211-215°C.
Esimerkki 84
Etyyli 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsyylisyanoasetaatti
Meneteltiin kuten esimerkissä 83 käyttäen 2,78 g esimerkissä 81 saatua tuotetta. Saanto 0,98 g (35 %), keltainen viskoosi öljy.
Esimerkki 85 1-Fenyyli-3-(3-metoksi-4-hydroksi-5-trifluorimetyylifenyyli)-prop-2-en-1-oni
Meneteltiin kuten esimerkissä 8 käyttäen 1,7 g 3-metoksi-H-hydroksi-5-trifluorimetyylibentsaldehydiä ja 1,0 g asetofenonia. Saanto 1,1 g (45 %), s.p. 166-168°C.
Esimerkki 86 1 -Fenyyli-3-(3,4-dihydroksi-5-trifluorimetyylifenyyli)prop-2-en-1 -oni 0,32 g esimerkissä 85 saatua tuotetta liuotettiin 10 ml:aan dikloorimetaania ja lisättiin 3 ml 1 molaarista booritribromidia dikloorimetaanissa. Sekoitettin 20 min huoneen lämpötilassa. Lisättiin 10 ml 2N kloorivetyhappoa ja uutettiin dikloorimetaanilla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettin asetonidikloorimetaaniseoksesta. Saanto 0,07 g (23 %), s.p. 196-' 201°C.
Esimerkki 87 M 93350 3,4-Dihydroksi-5-sulfonamidobentsaldehycli 1,89 g 2,3-dihydroksibentseenisulfonamidia ja 1,4 g heksametyleenitet-ramiinia 20 ml:ssa trifluorietikkahappoa keitettiin palautuksella 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja lisättiin vettä ja tuote suodatettiin.
Saanto 0,78 g (35 %).
Esimerkki 88 2-Metoksi-6-trifluorimetyylifenoli
Liuos, joka sisälsi 160 ml 1,6 molaarista butyylilitiumia heksaanissa, 300 ml tetrahydrofuraania ja 40 ml Ν,Ν,Ν’,Ν-tetrametyylietyleenidiamiinia, jäähdytettiin -78°C:een ja lisättiin typpi-ilmakehässä 43,3 g 3-trifluorimetyylianisolia. Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja jäähdytettiin uudestaan -78°C:een sekä lisättiin 35,0 ml trimetyyliboraattia.
Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja lisättiin 50 ml väkevää ammoniakkiliuosta. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja lisättiin 60 ml 98-100 % muurahaishappoa sekä 25 ml 35 % vetyperoksidia. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Tuote uutettiin eetteri-petrolieetteriseokseen (1:1). Orgaaninen faasi erotettiin ja tuote uutettiin 2,5 N NaOH-liuokseen. NaOH-liuos tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Suurin osa liuottimesta poistettiin alennetussa paineessa ja lisättiin petrolieetteriä, jolloin tuote kiteytyi. Saanto 8,5 g (18 %), s.p. 51-53°C.
Esimerkki 89 4-Hydroksi-3-metoksi-5-trifluorimetyylibentsaldehydi
Liuokseen, joka sisälsi 1,9 g 2-metoksi-6-trifluorimetyylifenolia 20 ml:ssa trifluorietikkahappoa, lisättiin 1,4 g heksametyleenitetramiinia ja keitettiin palautuksella 1 tunti. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin 50 ml 1N kloorivetyhappoa. Uutettiin dikloorimetaanilla.
Suurin osa liuottimesta poistettiin alennetussa paineessa ja lisättiin petrolieetteriä, jolloin tuote kiteytyi. Saanto 0,7 g (32 %), s.p. 151-152°C.
Esimerkki 90 35 93350 3.4- Dimetoksi-5-syanobentsaldehydi
Liuokseen, joka sisälsi 2,5 g 3,4-dimetoksi-5-bromibentsaldehydiä 75 ml:ssa N-metyylipyrrolidonia, lisättiin 1,0 g kuprosyanidia ja keitettiin palautuksella 2 tuntia. Lisättiin vettä ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Saanto 1,55 g (81 %), viskoosi öljy.
Esimerkki 91 3.4- Dihydroksi-5-syanobentsaldehydi 0,96 g esimerkissä 90 saatua tuotetta liuotettiin 15 mkaan 1 booritribromidia dikloorimetaanissa. Sekoitettiin 4 tuntia typpi-ilmakehässä huoneen lämpötilassa. Lisättiin 15 ml 1N kloorivetyhappoa ja dikloorimetaanikerros erotettiin. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Saanto 0,61 g (75 %).
Esimerkki 92 1,2-Dimetoksi-3-metyylisulfonyylibentseeni
Liuokseen, jossa oli 3,68 g 2,3-dimetoksitioanisolia 50 rnkssa dikloorime-taania, lisättiin 3,6 g 3-klooriperbentsoehappoa ja sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin 30 ml 1N NaOH-liuosta ja dikloorimetaanikerros erotettiin. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa.
Saanto 4,51 g (91 %), viskoosia öljyä.
Esimerkki 93 3.4- Dimetoksi-5-metyylisulfonyylibentsaldehydi
Meneteltiin kuten esimerkissä 80 käyttäen 2,16 g 2,3-dimetoksi-3-metyylisulfonyylibentseeniä ja 1,4 g heksametyleenitetramiinia. Saanto 0,97 g (45 %), viskoosia öljyä.
Esimerkki 94 3.4- Dihydroksi-5-metyylisulfonyylibentsaldehydi 0,5 g esimerkissä 93 saatua tuotetta 5 rnkssa 48 % bromivetyhappoa ja 5 rnkssa etikkahappoa keitettiin palautuksella 8 tuntia. Lisättiin vettä ja uutettiin 36 93350 dikloorimetaanilla. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Saanto 0,3 g (68 %), viskoosia öljyä.
Esimerkki 95 3.4- Dihydroksi-5-syanobentsaldehydi 1,35 g 2,3-dihydroksibentsonitriiliä ja 1,4 g heksametyleenitetramiinia 20 ml:ssa trifluorietikkahappoa keitettiin palautuksella 1,5 tuntia. Meneteltiin kuten esimerkissä 87. Saanto 0,9 g (55 %), s.p. 211-215°C.
Esimerkki 96 3-(3,4-Dihydroksi-5-trifluorimetyylifenyyli)-1-fenyyliprop-2-en-1-oni
Meneteltiin kuten esimerkissä 8 käyttäen 2,06 g:aa 3,4-dihydroksi-5-trifluorimetyylibentsaldehydiä ja 1,20 g:aa asetofenonia. Saanto 2,19 g (71 %), s.p. 196-210°C.
Esimerkki 97 3.4- Dihydroksi-5-trifluorimetyylibentsaldehydi
Liuosta, jossa oli 2,2 g 4-hydroksi-3-metoksi-5-trifluorimetyylibentsaldehydiä 65 ml.ssa 1-molaarista BBra:a dikloorimetaanissa, sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Kloorivetyhappoa lisättiin ja orgaaninen faasi erotettiin. Liuotin haihdutettiin pois tyhjössä. Saanto 1,4 g (68 %), s.p. 188-192°C.
Esimerkki 98 2-Syano-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)akryyliamidi
Liuosta, joka sisälsi 1,3 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä, 0,73 g syanoasetamidia ja katalyyttisen määrän piperidiiniasetaattia 40 ml.ssa kuivaa etanolia, keitettiin palautuksella yli yön. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin vesi-DMF-seoksesta. Saanto 0,84 g (48 %), s.p. 296-298°C.
Esimerkki 99 N,N-Dimetyyli-2-syano-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-akryyliamidi
Liuosta, jossa oli 1,83 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä, 1,2 g N,N-dimetyylisyanoasetamidia ja katalyyttinen määrä piperidiiniasetaattia 40 n 37 93350 ml:ssa kuivaa etanolia, keitettiin palautuksella yli yön. Saanto 1,1 g (40 %), s.p. 183-185°C.
Esimerkki 100 N,N-Dietyyli-2-syano-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)akryyliamidi
Meneteltiin esimerkissä 99 kuvatulla tavalla käyttäen 1,83 g:aa 3,4-dihydroksi- 5-nitrobentsaldehydiä ja 1,5 g:aa Ν,Ν-dietyylisyanoasetamidia. Saanto 2,23 g (73%), s.p. 153-156°C.
Esimerkki 101 N-lsopropyyli-2-syano-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)akryyliamidi
Meneteltiin kuten esimerkissä 99 käyttäen 1,83 g:aa 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ja 1,3 g:aa N-isopropyylisyanoasetamidia. Saanto 1,46 g (50 %), s.p. 243-245°C.
EsimerKKi 1Q2 N'-Metyyli-N"-[2-syano-3-(3,4-dihydroksi*5-nitrofenyyli)akryyli]piperatsiini
Meneteltiin, kuten esimerkissä 99 käyttäen 1,83 g:aa 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ja 1,7 g:aa N'-metyyli-N”-syanoasetyylipiperatsiinia.
Saanto 2,16 g (65 %), s.p. 265°C (hajoaa).
Esimerkki 103 3-(3,4-Dihydroksi-5-trifluorimetyylibentsylideeni)-2,4-pentaanidioni
Meneteltiin, kuten esimerkissä 7 käyttäen 2,06 g:aa 3,4-dihydroksi-5-trifluorimetyylibentsaldehydiä ja 1,00 g:aa 2,4-pentaanidionia. Saanto 1,39 g (45 %), s.p. 198-205°C.
Esimerkki 104 ·· 3,4-Dihydroksi-5-nitrobentsyylialkoholi
Liuokseen, joka sisälsi 6,0 g natriumborohydridiä 50 ml:ssa vettä, lisättiin vähitellen huoneenlämpötilassa 9,15 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä samalla sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin vielä 1 tunti, minkä jälkeen seos hapotettiin kloorivetyhapolla. Seos suodatettiin tervamaisten epäpuhtauksien ;; poistamiseksi ja sitä uutettiin neljä kertaa eetterillä. Eetteriuutos kuivattiin 38 93350 anhydrisellä natriumsulfaatilla, se suodatettiin ja väkevöitiin noin 100 ml:n tilavuuteen. Kiteinen kiintoaine suodatettiin. Saanto 6,0 g (65 %), s.p. 100°C (hajoaa).
Esimerkki 105 3.4- Dihydroksi-5-nitrobentsyyli*2-metoksietyylieetteri
Liuosta, jossa oli 1,0 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsyylialkoholia 5,0 ml:ssa 2-metoksietanolia, keitettiin palautuksella 1 tunti. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jauhettiin isopropanolin kanssa. Saanto 0,4 g (30 %), s.p. 154-157°C.
Esimerkki 106 3.4- Dihydroksi-5-nitrobentsyylitioetikkahappo
Liuosta, jossa oli 1,0 g 3,4*dihydroksi-5-nitrobentsyylialkoholia 5,0 ml.ssa tioglykolihappoa, sekoitettiin 1,5 tuntia 120°C:ssa. 25 ml vettä lisättiin ja tuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Saanto 0,25 g (19 %), s.p. 91-93°C.
Esimerkki 107 2-(3,4-Dihydroksi-5-nitrobentsyyli)pyrroli
Liuosta, jossa oli 1,0 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsyylialkoholia ja 5,0 ml pyrrolia 3,0 ml:ssa dioksaania, kuumennettiin 5 tuntia 100°C:ssa. Lisättiin vettä ja liuosta uutettiin dikloorimetaanilla. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä käyttäen tolueeni-etikkahappodioksaania (18:1:1) eluenttina. Saanto 0,42 g (33 %), s.p. 115-118°C.
Esimerkki 108 2-Syano-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)propanoli
Liuokseen, jossa oli 0,85 g etyyli-2-syano-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)akrylaattia (esimerkki 81) 70 ml:ssa kuivaa etanolia, lisättiin vähitellen 0,3 g natriumborohydridiä. Liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa, se tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla ja se uutettiin etyyliasetaatilla. Liuotin haihdutettiin pois. Saanto 0,55 g (75 %) keltaisia kiteitä, s.p. 149-152°C.
39 93350
Esimerkki 109 3- Nitrokatekoli
Liuokseen, jossa oli 2,5 g katekolia 125 ml.ssa eetteriä, lisättiin vähitellen 1,0 ml väkevää typpihappoa (d=1,52). Liuosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa ja se pestiin vedellä. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännöstä käsiteltiin kiehuvalla petroolieetterillä (k.p. 60-80°C). Liukenematon 4- nitrokatekoli suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin tyhjössä.
Jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin 3-nitrokatekoli. Saanto 0,85 g (24 %), s.p. 82-85°C.
Esimerkki 110 3,5-Dinitrokatekoli
Liuokseen, jossa oli 50,0 g katekolidiasetaattia 250 ml:ssa etikkahappoa, lisättiin vähitellen 125 ml typpihappoa (d=1,42) 50°C lämpötilassa. Liuosta sekoitettiin vielä 1,5 tuntia 50°C:ssa ja se kaadettiin sen jälkeen jäärouheeseen. Tuote suodatettiin, se pestiin vedellä ja liuotettiin 500 ml:aan metanolia, joka sisälsi 1,0 ml väkevöityä rikkihappoa. Liuosta keitettiin palautuksella 2,5 tuntia. Metanoli tislattiin suurimmaksi osaksi pois ja lisättiin 100 ml vettä. Jäljellä oleva metanoli haihdutettiin pois tyhjössä, jolloin tuote kiteytyi. Saanto 20,9 g (40,4 %), s.p. 168-170°C.
Esimerkki 111 * ' 3,4-Dihydroksi-5-nitrobentsaldehydi
Liuosta, jossa oli 8,0 kg 5-nitrovanilliinia ja 8,7 kg etikkahappoa 35 kg:ssa väkevää bromivetyhappoa, keitettiin palautuksella 20 tuntia. Lisättiin 0,6 kg hiiltä ja seos suodatettiin. Lisättiin 32 kg vettä sekoittaen ja liuos jäähdytettiin -10°C:een ja sitä sekoitettiin vielä 2 tuntia. Kiteinen tuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Saanto 5,66 kg (80 %), s.p. 135-137°C.
Esimerkki 112 3,4-Dihydroksi-5-nitrobentsonitriili
Liuosta, jossa oli 0,92 g 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydia ja 0,49 g :: hydroksyyliamiinihydrokloridia 5,0 ml:ssa muurahaishappoa, keitettiin 40 93350 palautuksella 1 tunti. Lisättiin 50 ml vettä ja tuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Saanto 0,3 g (33 %), s.p. 175-178°C.
Esimerkki 113 4-Kloori-6-nitrokatekoli
Seosta, jossa oli 1,0 g 4-kloori-3-metoksi-6-nitrofenolia 20 ml:ssa väkevää bromivetyhappoa, keitettiin palautuksella 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Saanto 0,6 g (65 %), s.p. 108-111°C.
Esimerkki 114 4,5-Dihydroksi-isoftalaldehydi
Suspensioon, jossa oli 1,8 g 4-hydroksi-5-metoksi-isoftalaldehydiä 20 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 35 ml 1-molaarista PB^ra dikloori-metaanissa.Liuoksen annettiin seistä yli yön huoneenlämpötilassa ja sitten se kaadettiin jääveteen. Dikloorimetaani haihdutettiin tyhjössä. Jäähdytyksen jälkeen tuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Saanto 0,94 g (57 %), s.p. 192-195°C.
Esimerkki 115 3.4- Dihydroksi-5-syanobentsoehappo
Liuokseen, jossa oli 2,3 g 4-asetoksi-3-syano-5-metoksibentsoehappoa 10 rnhssa dikloorimetaania, lisättiin 40 ml 1-molaarista PBreia dikloorimetaanissa. Seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin pois tyhjössä ja jäännökseen lisättiin jäävettä. Tuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Saanto 1,25 g (74 %), s.p. 269-271 °C.
Esimerkki 116 3.4- Dihydroksi-5-nitrofenyylialaniinihydrobromidi
Liuosta, jossa oli 1,2 g 4-hydroksi-3-metoksi-4-nitroalaniinihydrosulfaattia 10 mkssa väkevää bromivetyhappoa keitettiin palautuksella 2 tuntia. Liuos väkevöitiin tyhjössä ja sen annettiin seisoa yli yön jääkaapissa. Tuote suodatettiin ja pestiin bromivetyhapolla ja kuivattiin. Saanto 0,25 g, s.p. 170°C (hajoaa).
“ 93350
Esimerkki 117 3,5-Disyanokatekoli
Liuosta, jossa oli 0,83 g 3,5-diformyylikatekolia ja 0,90 g hydroksyyliamiinihydrokloridia 30 ml:ssa muurahaishappoa, keitettiin palautuksella 16 tuntia. Muurahaishappo haihdutettiin pois tyhjössä ja jäännökseen lisättiin vettä. Liuosta uutettiin eetterillä. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin etanoli-vedestä. Saanto 0,28 g (43 %), s.p. 300°C (hajoaa).
Esimerkki 118 N,N-Dietyyli-5-kloori-2,3-dihydroksibentseenisulfonamidi
Liuokseen, joka sisälsi 0,7 g N,N-dietyyli-5-kloori-3,4-di-metoksibentseenisulfonamidia 10 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 9,0 ml 1-molaarista BBn:a dikloorimetaanissa. Liuosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Lisättiin vettä ja kloorivetyhappoa ja liuosta uutettiin dikloorimetaanilla. Liuotin haihdutettiin pois. Saanto 0,3 g (47 %), s.p. 62-64°C.
Esimerkki 119 4-Kloori-6-metyylisulfonyylikatekoli
Meneteltiin kuten esimerkissä 118 käyttäen 4-kloori-2-metoksi-6-metyylisulfonyylifenolia. Saanto 50 %, s.p. 142-145°C.
Esimerkki 120 4-Nitro-6-metyylisulfonyylikatekoli
Meneteltiin kuten esimerkissä 118 käyttäen 2-metoksi-4-nitro-6-metyylisulfonyylifenolia. Saanto 21 %, s.p. 221-224°C.
Esimerkki 121 3,4-Dihydroksi-5-metyylisulfonyylibentsaldehydi
Meneteltiin kuten esimerkissä 118 käyttäen 4-hydroksi-3-metoksi-5-metyylisulfonyylibentsaldehydiä. Saanto 17 %, s.p. 169-171 °C.
93350
Esimerkki 122 N-(3-Hydroksipropyyli)-3,4-dihydroksi-5-nitrobentsamidi
Meneteltiin kuten esimerkeissä 43 ja 44 käyttäen 3,4-diasetoksi-5-nitrobentsoiinihappoa ja 3-aminopropan-1-olia. Saanto 85 %, s.p. 160-163°C.
Esimerkki 123
Neopentyyli-2-syano-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-akrylaatti
Meneteltiin kuten esimerkissä 4 käyttäen 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä ja neopentyylisyanoasetaattia. Saanto 67 %, s.p. 173-179°C.
Esimerkki 124 N-(3-Hydroksipropyyli)-2-syano-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)akryyliamidi
Meneteltiin kuten esimerkissä 99 käyttäen N-(3-hydroksipro-pyylijsyanoasetamidia ja 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä. Saanto 52 %, s.p. 223-228°C.
Esimerkki 125 2,3-Dihydroksi-5-nitrobentsonitriili
Meneteltiin kuten esimerkissä 118 käyttäen 2-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsonitriiliä. Saanto 45 %.
Esimerkki 126 3,5-Disyanokatekoli
Liuokseen, joka sisälsi 1,74 g 2,4-disyano-6-metoksifenolia 20 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 20 ml 1-molaarista BBr3-liuosta dikloorimetaanissa. Liuosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Lisättiin vettä ja kloorivetyhappoa ja liuosta uutettiin dikloorimetaanilla. Liuotin haihdutettiin pois. Saanto 0,8 g (50 %), s.p. 300°C (hajoaa).
Il “ 93350
Esimerkki 127 1.2- Diasetoksi-3,5-dinitrobentseeni
Liuokseen, joka sisälsi 2,0 g 3,5-dinitrokatekolia 15 ml:ssa asetanhydridiä, lisättiin katalyyttinen määrä väkevää rikkihappoa ja sekoitettiin 1/2 tuntia 50-60°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin jäävettä ja sekoitettiin 0°C:ssa jolloin tuote kiteytyi. Tuote suodatettiin ja pestiin vedellä sekä kuivattiin. Saanto 2,75 g (97 %), s.p. 115-117°C.
Esimerkki 128 1.2- Dipropionyylioksi-3,5-dinitrobentseeni
Meneteltiin kuten Esimerkissä 127 käyttäen asetanhydridin asemasta propionihappoanhydridiä. Saanto 2,8 g (90 %), s.p. 72-73°C.
Esimerkki 129 1.2- Dibutyryylioksi-3,5-dinitrobentseeni
Meneteltiin kuten Esimerkissä 127 käyttäen asetanhydridin asemasta voihappoanhydridiä. Saanto 70 %, s.p. 55-56°C.
Esimerkki 130 2-Butyryylioksi-4,6-dinitrofenoli - Liuokseen, joka sisälsi 2,4 g katekolidibutyraattia 25 mlrssa etikkahappoa, lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen (20-25°C:ssa) 8,7 ml typpihappoa (d=1,42).
Liuosta sekoitettiin vielä 1/2 tuntia ja lisättiin jäävettä. Tuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Saanto 1,85 g (53 %), s.p. 65-70°C.
Esimerkki 131 ; 2-Pivaloyylioksi-4,6-dinitrofenoli
Liokseen, joka sisälsi 1,94 g katekolimonopivaloaattia 20 rnkssa etikkahappoa, lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen (20-25°C:ssa) 6,7 ml typpihappoa (d=1,42). Lisäyksen jälkeen sekoitettiin 1/2 tuntia 50°C:ssa.
Lisättiin jäävettä, tuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Saanto 1,75 g (62,5 %), ·. s.p. 132-135°C.
Esimerkki 132 93350 2- Bentsoyylioksi-4,6-dinitrofenoli
Seosta, joka sisälsi 2,0 g 3,5-dinitrokatekolia 5 ml:ssa bentsoyylikloridia, kuumennettiin 4 tuntia 100°C:ssa. Jäähdyttyä lisättiin petrolieetteriä (kp. 40°C) ja tuote suodatettiin sekä pestiin petrolieetterillä. Raakatuote kiteytettiin etanolista. Saanto 2,5 g (82 %), s.p. 150-152°C.
Esimerkki 133 3- (4-Hydroksi-5-nitro-3-pivaloyylioksibentsylideeni)-2,4-pentaanidioni.
Seosta, joka sisälsi 2,0 g Esimerkissä 7 saatua tuotetta 5 ml:ssa pivaloyylikloridia, kuumennettiin 4 tuntia 100°C:ssa. Ylimääräinen pivaloyylikloridi haihdutettiin pois alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin eetteriä. Tuote suodatettiin ja pestiin eetterillä. Saanto 1,41 g (58 %), s.p. 143-145°C.
Esimerkki 134 2-(2,6-Dimetyylibentsoyylioksi)-4,6-dinitrofenoli
Seosta, joka sisälsi 2,0 g 3,5-dinitrokatekolia 5 ml:ssa 2,6-dimetyylibentsoyylikloridia, kuumennettiin 20 h 100°C:ssa. Ylimääräinen 2,6-dimetyylibentsoyylikloridi poistettiin korkeavakuumissa. Haihdutusjäännös puhdistettiin silikageelipylväässä. Saanto 1,5 g (45 %) keltaista viskoosia öljyä, joka kiteytettiin petrolieetteristä, s.p. 163-165°C.
Esimerkki 135 2-(2,6-Dimetoksibentsoyylioksi)-4,6-dinitrofenoli
Meneteltiin kuten esimerkissä 134 käyttäen 2,6-dimetoksibentsoyylikloridia.
: Saanto 1,3 g (36 %), s.p. 217-128°C.
. .. »
Esimerkki 136 2-(1-Metyylisykloheksyylikarbonyylioksi)-4,6-dinitrofenoli.
Meneteltiin kuten Esimerkissä 134 käyttäen 1-metyylisykloheksyylikar-• boksyyli hapon kloridia. Saanto 1,6 g (49 %) keltaista viskoosia öljyä.
Il
Esimerkki 137 45 93350 1.2- Bis(2,6-dimetyylibentsoyylioksi)-3,5-dinitrobentseeni.
Meneteltiin kuten Esimerkissä 134 käyttäen 120°C:n reaktiolämpötilaan.
Tuote kiteytettiin 50 % etanolista. S.p. 175-178°C. Saanto 60 %.
Esimerkki 138 1.2- Bis-(3-etoksikarbonyylipropionyylioksi)-3,5-dinitrobentseeni.
Liosta, joka sisälsi 1 g 3,5-dinitrokatekolia 2,5 mlrssa meripihkahapon etyyliesterikloridia kuumennettiin 3 h 100 °C:ssa. Tuote puhdistettiin silikageelipylväässä, s.p. 60-63°C.
«
• I
• «

Claims (7)

46 93350
1. Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten katekolijohdoksien valmistamiseksi, joilla johdoksilla on kaava I, RiO>._ R2°—^ ^“R3 1 X jossa R1 ja Rg merkitsevät toisistaan riippumattomattomasti vetyä, alkyylikarbonyyliä, fenyylikarbonyyliä, alempaa alkoksialkyylikarbamoyyliä, X merkitsee halogeenia, nitroa tai syanoa, sekä R3 merkitsee fenyylialkenoyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu dialkyyliaminolla tai R3 merkitsee alkyyliä, joka on substituoitu alkoksialkoksi-tai karboksialkyylitioryhmällä tai pyrrolilla tai R3 merkitsee ryhmää -CH=C^ -CH2CH r5 tai Sr5 jossa R4 merkitsee vetyä, syanoa, alkyyliä tai alkyylikarbonyyliä ja R5 merkitsee syanoa, nitroa, hydroksialkyyliä, alkyylikarbonyyliä, alkoksikarbonyyliä tai karbamoyyliä, joka on substituoitu alkyylilla tai hydroksialkyylilla tai fenyylikarbonyyliä, joka on substituoitu 1-3 alkoksilla, karboksilla tai nitrolla tai ryhmää COZ, jossa Z on piperatsiinirengas, joka on mahdollisesti substituoitu alkyylilla edellyttäen, että R4 ei ole vety tai alkyyli kun Rs merkitsee alkyylikarbonyyliä tai alkoksikarbonyyliä, tai R4 ja Rs muodostavat yhdessä 5-7 jäsenisen sykloalkanonirenkaan, joka on substituoitu bentsylideenirenkaalla, joka on substituoitu nitrolla ja/tai hydroksilla tai R3 merkitsee ryhmää -(CH2)m.COR jossa m on 4, ja R merkitsee hydroksia, alkoksia tai aminoa, joka on substituoitu alkyylilla, alkinyylilla tai adamantyylilla tai piperatsinyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu fenyylialkyyliryhmällä; tai R3 merkitsee ryhmää S Λ -C-N R, II „ 93350 jossa R8 on vety ja Rg on adamantyyli tai fenyylialkyyli tai Rg ja Rg muodostavat yhdessä piperidyyliryhmän, joka on mahdollisesti substituoitu sykloalkyylikarbonyylilla, edellyttäen että kaavan I mukainen yhdiste ei ole 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-1-propanoli tunnettu siitä, että a) saatetaan kaavan Γ mukainen yhdiste R1°>w _ R2°-^ ^-R3' I X jossa Ri, R2 ja X tarkoittavat samaa kuin yllä ja R3' merkitsee aldehydiryhmää reagoimaan happo- tai emäskatalyytin läsnäollessa aktiivisen metyyli- tai metyleeniryhmän kanssa, jolla on kaava IV, A CH, IV v Rs jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan keksinnön mukaisia yhdisteitä la, R1O R2Q—^ β—CH=CX Ia X joissa R,, R„ X, R, ja R tarkoittavat samaa kuin yllä ja joista kaksoissidos 12 4 5 '· ; pelkistetään tarvittaessa yksinkertaiseksi sidokseksi tai b) saatetaan kaavan Γ mukainen yhdiste R1°v._ R20““^ ^-R3 Γ X jossa R3 · merkitsee ryhmää -COCH3 reagoimaan happo- tai emäskatalyytin läsnäollessa aldehydin kanssa, jolla on kaava V, 93350 -Ϊ? 0ch~O jossa R? tarkoittaa vetyä tai dialkyyliaminoa, jolloin saadaan keksinnön mukaisia yhdisteitä Ib, R^>=\_ 8 ib jossa Rr R2, X ja R? tarkoittavat samaa kuin yllä tai c) saatetaan kaavan Γ mukainen yhdiste riOn. _ R2o—^ Z"”3' 1 X jossa R3' merkitsee ryhmää -COY, jossa Y on halogeeni tai muu aktivoiva ryhmä, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava VI, HN " VI SR, jossa R. ja R. tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan keksinnön o 9 : mukaisia yhdisteitä le, R-°v_ o „ ιι Λ R2° y_/c_Nx x joissa R1, R2, X, R0 ja Rg tarkoittavat samaa kuin yllä tai d) saatetaan kaavan Γ mukainen yhdiste 49 93350 Ri0>_ R2°—^ / ”R3’ 1 X jossa Rg’ merkitsee ryhmää -CHgOH reagoimaan 1. alkoholin kanssa, jolla on kaava VII, HO-R’ VII jossa R' merkitsee alkoksiryhmällä substituoitua alkyyliä, jolloin saadaan keksinnön mukaisia yhdisteitä Id, RiO^_ R2°-Vk U-CH2°R Id X joissa R1, R2, R' ja X merkitsevät samaa kuin edellä tai 2. tiolin kanssa, jolla on kaava Vili, HS-R" Vili jossa R" merkitsee karboksiryhmällä substituoitua alkyyliä, jolloin saadaan keksinnön mukaisia yhdisteitä le, Rl0>_ R20—^ β—CH2SR" Ie X joissa R1, R2, R" ja X merkitsevät samaa kuin edellä tai 3. pyrrolin kanssa, jolla on kaava IX, o H jolloin saadaan keksinnön mukaisia yhdisteitä If, 93350 Ri°v._ X H joissa R1, R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä tai e) tai aminoidaan tai esteröidään kaavan I mukainen yhdiste R1O. _ R’° 1 x jossa R3 merkitsee ryhmää -(CH2)4COOH kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 ( R2 ja X ovat samat kuin edellä ja R3 on ryhmä -(CH2)4COR jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä tai f) dealkyloidaan kaavan Γ mukainen yhdiste Rl'°v _ R2’°—^ ^”“R3 1 X jossa toinen ryhmistä R/ ja R2' on alkyyli ja toinen on vety tai alkyyli kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 ja R2 ovat vetyjä ja X ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä tai g) pelkistetään kaavan Γ mukainen yhdiste R1O. _ R*0-”^ ^—R3’ Γ x II S1 93350 jossa R3' merkitsee ryhmää /η3 —CH=c' OOCHg kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Ri, R2ja X tarkoittavat samaa kuin yllä ja R3on ryhmä /h3 -CH=C OH2OH ja k) haluttaessa esteröidään kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ri ja R2ovat vetyjä tai hydrolysoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ri jaAai R2 ovat alkyylikarbonyyliryhmiä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan Γ mukaisessa lähtöaineessa RV ja/tai R2' on alkyyli, joka hydrolysoidaan vapaaksi vastaavan kaavan I mukaisen lopputuotteen valmistamiseksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on /· -CH=Cn Rs jossa R4 on syano tai alkyylikarbonyyli ja Rgon syano, alkyylikarbonyyli, hydroksialkyyli, alkoksikarbonyyli tai substituoitu karbamoyyli tai . fenyylikarbonyyli tai ryhmä COZ, jossa Z on mahdollisesti substituoitu piperatsiini rengas
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R4 ja R_ ovat alkyylikarbonyyleja.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että . valmistettava yhdiste on 3-(3,4-dihydroksi-5-nitrobentsyli-deeni)-2,4- pentaanidioni.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on 4 syano ja R5 on substituoitu karbamoyyli, alkoksikarbonyyli tai hydroksialkyyli. • · 52 93350
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on jokin seuraavista yhdisteistä; N,N-dimetyyli-2-syano-3-(3,4*dihydroksi-nitrofenyyli)akryyliamidi, N,N-dietyyli-2-syano-3-(3,4-dihydroksi-nitrofenyyli)akryyliamidi, N-isopropyyli-2-syano-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)-akryyliamidi, etyyli 2-syano-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)akrylaatti, neopentyyli-2-syano-3-(3,4-dihydroksi-5-nitrofenyyli)akrylaatti tai N-(3-hydroksipropyyli)-2-syano-3-(3,4-dihydroksi-5-nitro-fenyyli)akryyliamidi. 93350
FI875229A 1986-11-28 1987-11-27 Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten katekolijohdoksien valmistamiseksi FI93350C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI875229A FI93350C (fi) 1986-11-28 1987-11-27 Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten katekolijohdoksien valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI864875 1986-11-28
FI864875A FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
GB8712437 1987-05-27
GB878712437A GB8712437D0 (en) 1986-11-28 1987-05-27 Pharmacologically active compounds
FI875229 1987-11-27
FI875229A FI93350C (fi) 1986-11-28 1987-11-27 Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten katekolijohdoksien valmistamiseksi

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875229A0 FI875229A0 (fi) 1987-11-27
FI875229A FI875229A (fi) 1988-05-29
FI93350B true FI93350B (fi) 1994-12-15
FI93350C FI93350C (fi) 1995-03-27

Family

ID=8523579

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI864875A FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
FI875229A FI93350C (fi) 1986-11-28 1987-11-27 Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten katekolijohdoksien valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI864875A FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5112861A (fi)
KR (1) KR960004771B1 (fi)
DD (1) DD281375A5 (fi)
FI (2) FI864875A0 (fi)
GB (1) GB8712437D0 (fi)
HR (1) HRP921250B1 (fi)
LT (1) LT3770B (fi)
MX (1) MX9524A (fi)
NO (1) NO1999010I1 (fi)
PL (1) PL154006B1 (fi)
SU (1) SU1729291A3 (fi)
ZA (1) ZA878953B (fi)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
US6506378B1 (en) * 1998-12-16 2003-01-14 Arch Development Corporation Vesicular monoamine transporter gene therapy in Parkinson's disease
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
EP1802623A1 (en) * 2004-10-12 2007-07-04 Novo Nordisk A/S 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
US20070148238A1 (en) * 2005-06-23 2007-06-28 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
EP1948190A2 (en) * 2005-11-01 2008-07-30 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
KR20080069189A (ko) * 2005-11-01 2008-07-25 트랜스테크 파르마, 인크. 치환된 아미드의 약학적 사용
EP2007722A1 (en) * 2006-03-21 2008-12-31 High Point Pharmaceuticals, LLC Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
CN101448782A (zh) 2006-04-07 2009-06-03 高点制药有限责任公司 对1型11β-羟基甾体脱氢酶具有活性的化合物
US20090306048A1 (en) * 2006-06-16 2009-12-10 John Paul Kilburn Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
US20080131492A1 (en) * 2006-06-23 2008-06-05 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
EP2044073A1 (en) * 2006-07-13 2009-04-08 High Point Pharmaceuticals, LLC 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
AU2007338631A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
US8334305B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101914A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010519239A (ja) * 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害因子としてのｎ−アドマンチルベンザミド
EP2125704A1 (en) * 2007-02-23 2009-12-02 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US8153798B2 (en) * 2007-03-09 2012-04-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
CA2681934A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
CN101677562A (zh) * 2007-04-11 2010-03-24 高点制药有限责任公司 新化合物
CN101711106B (zh) * 2007-04-24 2013-02-06 高点制药有限责任公司 取代的酰胺类的药物应用
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
EA020496B1 (ru) * 2008-11-21 2014-11-28 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Производное адамантилбензамида, фармацевтическая композиция, включающая его, и его применение
KR102266091B1 (ko) 2013-10-07 2021-06-17 임팩스 라보라토리즈, 인코포레이티드 레보도파 및/또는 레보도파의 에스테르의 점막-점착성, 제어 방출형 제제 그리고 이의 용도
CN110225751A (zh) * 2016-08-24 2019-09-10 北京生命科学研究所 用于治疗损伤的与恩他卡朋相关的化合物
AU2017317129B2 (en) 2016-08-24 2020-04-30 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Entacapone-related compounds to treat macular degeneration

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
GB1188364A (en) * 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
US3886285A (en) * 1970-12-07 1975-05-27 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions containing substituted phenyl sulphoxides and sulphones and method of using same
IE35838B1 (en) * 1970-12-07 1976-06-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
CA1190223A (en) * 1977-11-01 1985-07-09 Anthony C. Richardson Substrates for enzymes
JPS5581832A (en) * 1978-12-13 1980-06-20 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of p-hydroxybenzaldehyde derivatives
FR2486523A1 (fr) * 1980-07-11 1982-01-15 Rhone Poulenc Ind Procede de preparation de polyphenols comportant eventuellement un groupement aldehyde
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
ES532455A0 (es) * 1983-05-13 1985-06-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Un procedimiento para la produccion de un derivado de catecol
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (de) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN &amp; CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
CH679150A5 (fi) * 1986-11-07 1991-12-31 Oreal
AU773413B2 (en) 2000-04-24 2004-05-27 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. A method for sequestering a fluid within a hydrocarbon containing formation

Also Published As

Publication number Publication date
KR880006170A (ko) 1988-07-21
ZA878953B (en) 1988-05-24
FI864875A0 (fi) 1986-11-28
LTIP915A (en) 1995-03-27
PL154006B1 (en) 1991-06-28
SU1729291A3 (ru) 1992-04-23
HRP921250B1 (en) 2000-06-30
FI875229A (fi) 1988-05-29
FI875229A0 (fi) 1987-11-27
MX9524A (es) 1993-12-01
FI93350C (fi) 1995-03-27
LT3770B (en) 1996-03-25
HRP921250A2 (en) 1998-06-30
KR960004771B1 (en) 1996-04-13
NO1999010I1 (no) 1999-06-10
GB8712437D0 (en) 1987-07-01
US5112861A (en) 1992-05-12
DD281375A5 (de) 1990-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93350B (fi) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten katekolijohdoksien valmistamiseksi
DK175394B1 (da) Lægemiddelpræparat og catecholderivater til brug ved fremstilling deraf
US5283352A (en) Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
JP2000256259A (ja) メイラード反応阻害剤
EP1317411A1 (en) Derivatives of naphthalene with comt inhibiting activity
Sletzinger et al. Potent decarboxylase inhibitors. Analogs of methyldopa1
US4100278A (en) Novel benzazepines
JP3157846B2 (ja) カテコール誘導体、その生理学的に許容しうる塩を有効成分としてなる脂質過酸化により引き起こされる組織損傷の予防または治療剤
EP0002401B1 (fr) Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
Whomsley et al. Some 1-, and 3-substituted 3-(4-aminophenyl) pyrrolidine-2, 5-diones as selective inhibitors of aromatase
Abouzid et al. 6-Aryl-4-oxohexanoic acids: Synthesis, effects on eicosanoid biosynthesis, and anti-inflammatory in vivo-activities
US4051251A (en) Novel anti-hypertensive compositions
Young et al. Polyenes. VI. Methyl Dehydrocitrylidenecyanoacetate1
Caliendo et al. Synthesis and structure-activity relationships of antiinflammatory 1-methyl-2-(4-X-benzoyl) imidazole-5-acetic acids
US4341797A (en) Bis-(amidine phenyl)cyclohexanecarboxylic acid ketones, compositions containing same and method of use
CA1097663A (fr) Acides aryl-aliphatiques substitutes
HU194808B (en) Process for producing new alpha-allene-alpha-aminoacids and pharmaceutical compositions containing them as active components

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L142

Extension date: 20121126

FG Patent granted

Owner name: ORION-YHTYMAE OY

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ORION CORPORATION

Free format text: ORION CORPORATION

MA Patent expired