LT3770B - Catehol derivatives,methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Catehol derivatives,methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
LT3770B
LT3770B LTIP915A LTIP915A LT3770B LT 3770 B LT3770 B LT 3770B LT IP915 A LTIP915 A LT IP915A LT IP915 A LTIP915 A LT IP915A LT 3770 B LT3770 B LT 3770B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
dihydroxy
yield
solution
compound
acid
Prior art date
Application number
LTIP915A
Other languages
English (en)
Inventor
Reijo Johannes Backstrom
Kalevi Evert Heinola
Erkki Honkanen
Seppo Kalevi Kaakkola
Pekka Juhani Kairisalo
Inge-Britt Yvonne Linden
Pekka Toplas Maennistoe
Erkki Aarne Olavi Nissinen
Pentti Pohto
Aino Kyllikki Pippuri
Jarmo Johan Pystynen
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of LTIP915A publication Critical patent/LTIP915A/xx
Publication of LT3770B publication Critical patent/LT3770B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/23—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having two nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/24—[b,e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Šis išradimas apima farmakologiškai aktyvius katecholio darinius ir jų gavimo būdą, kurių bendra formulė I:
kurioje 1½ ir R2 nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, alkilas, galimai pakeistas acilas aroilas, žemesnysis alkilsulfonilas arba alkilkarbamoilas arba kartu paimti sudaro žemesnįjį alkilideną arba cikloalkilideno grupę, X yra elektroneigiamas pakaitas, toks kaip halogenas, nitro, ciano, žemesnysis alkilsulfonilas, sulfonamidas, aldehidas, karboksilas arba trifluormetilas ir R3 yra vandenilis, halogenas, pakeistas alkilas, hidroksialkilas, amino, nitro, ciano, trifluormetilas, žemesnysis alkilsulfonilas, sulfonamidas, aldehidas, alkilkarbonilas, aralkilidenkarbonilas arba karboksilas, arba grupė, išrinkta iš:
-CH=C-R5 ir -CH2-CH-R5 kurioje R4 yra vandenilis, alkilas, amino, ciano, karboksilas arba acilas ir R5 yra vandenilis, amino, ciano, karboksilas, alkoksikarbonilas, karboksialkenilas, nitro, acilas, hidroksialkilas, karboksialkilas arba galimai pakeistas karboksamidas, karbamoilas arba aroilas arba heteroaroilas, arba R4 ir R5 kartu sudaro nuo penkių iki septynių narių pakeistą cikloalkanono žiedą:
- (CO) n (CH2) m-COR kuriame n yra lygus 0 arba 1 ir m yra lygus 0 arba 1-7 ir R yra hidroksilas, alkilas, karboksialkilas, galimai pakeistas alkenas, alkoksi arba galimai pakeistas aminas
-CON
r8
r9 kur R8 ir R9 nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis arba vienas iš galimai pakeistų grupių: alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, aralkilo arba kartu sudaro galimai pakeistą piperidilo grupę, ir
-NH-CO-R10 kur R10 yra pakeista alkilo grupė.
Išradimas taip pat pateikia I formulės junginių paprastas druskas ir rūgščių adityvines druskas, tinkamas vartoti Parkinsono ligos gydymui:
GB patente Nr. 1188364 aprašytas chinolino darinių, turinčių pakeistas arba nepakeistas hidroksido grupes, gavimo būdas ir jų panaudojimas viščiukų apsaugai nuo kokcidiozės.
GB patente Nr. 1276966 aprašytas indolo darinių, turinčių benzeno žiede pakeistas arba nepakeistas hidroksilo grupes, gavimo būdas. Apie šių junginių paskirtį aprašyme nieko neminima.
EP-A-0081321 aprašyti 2-amino fenolių dariniai, pasižymintys 5-lipoksigenazės inhibuojančiomis savybėmis arba 5-lipoksigenazės ir tuo pačiu ciklooksigenazės inhibuojančiomis savybėmis. Šie junginiai tinkami kaip vaistai gydyti susirgimus, iššauktus leukotrienų, t.y.
alerginius bronchų ir plaučių susirgimus, alerginius šokus, alerginius uždegiminius susirgimus ir kt.
Išradime naudojama sąvoka alkilas kaip toks arba kitos grupės dalis apima iki 18 anglies atomų, geriau nuo 1 iki 8 anglies atomų, geriausiai nuo 1 iki 4 anglies atomų turinčius ir linijinės, ir šakotos grandinės radikalus. Čia naudojama sąvoka žemesnysis alkilas kaip toks arba kitos grupės dalis apima nuo 1 iki 7, geriau nuo 1 iki 4, geriausiai nuo 1 iki 2 anglies atomų turinčius ir linijinės, ir šakotos grandinės radikalus. Būdingi alkilo ir žemesniojo alkilo liekanų pavyzdžiai atitinkamai yra metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, tret.-butilas, pentilas, heksilas, oktilas, decilas ir dodecilas, įskaitant įvairius jų šakotų grandinių izomerus.
Sąvoka alkenilas ir alkinilas reiškia angliavandenilio liekaną, kuri buvo apibrėžta aukščiau sąvokai alkilas, apimančią atitinkamai bent vieną dvigubą jungtį anglis-anglis ir trigubą jungtį anglis-anglis. Alkenilo ir alkinilo liekanos gali turėti iki 12, geriau nuo 1 iki 8, geriausiai nuo 1 iki 4 anglies atomų.
Čia naudojama sąvoka acilas kaip toks arba kitos grupės dalis reiškia alkilkarbonilo arba alkenilkarbonilo grupę, alkilo arba alkenilo grupes, kaip apibrėžta aukščiau.
Čia naudojama sąvoka aroilas kaip toks arba kitos grupės dalis reiškia arilkarbonilo grupę, arilo grupę, kuri gali būti monociklinė arba biciklinė grupė, turinti nuo 6 iki 10 anglies atomų žiedinėje dalyje. Būdingi arilo grupių pavyzdžiai yra fenilas, naftilas ir panašiai.
Sąvoka žemesnysis alkilidenas reiškia grandinę, turinčią nuo 2 iki 8, geriau nuo 2 iki 4 anglies atomų. Panašiai sąvoka cikloalkilidenas reiškia ciklinio angliavandenilio grupę, turinčią nuo 3 iki 8, geriau nuo 5 iki 7 anglies atomų.
Čia naudojama sąvoka alkoksi kaip toks arba kitos grupės dalis apima aukščiau nusakytą alkilo liekaną, prijungtą prie deguonies atomo.
Sąvoka cikloalkilas apima sočiąsias ciklinio angliavandenilio grupes, turinčias nuo 3 iki 8, geriau nuo 5 iki 7 anglies atomų. Būdingi pavyzdžiai yra ciklopentilo, cikloheksilo, cikloheptilo ir adamantilo grupės .
Čia naudojama sąvoka aralkilas reiškia anksčiau nusakytas alkilo grupes, turinčias arilo pakaitą. Būdingas pavyzdys yra benzilo grupė.
Čia naudojama sąvoka halogenas reiškia chlorą, bromą, fluorą arba jodą, ir chloras bei bromas yra tinkamesni.
Čia naudojama sąvoka galimai pakeistas, skirta įvairioms liekanoms, reiškia halogeno pakaitus, tokius kaip fluoras, chloras, bromas, jodas arba trifluormetilo grupės, alkoksi, arilo, alkil-arilo, halogen-arilo, cikloalkilo, alkilcikloalkilo, hidroksilo, alkilamino, aikanoilamino, arilkarbonilamino, nitro, ciano, tiolo arba alkiltiolo pakaitai. Galimai pakeistos grupės gali turėti nuo 1 iki 3, geriau nuo 1 iki 2, geriausiai 1 anksčiau minėtą pakaitą.
Čia naudojama sąvoka heteroaroilas arba heteroarilas arba heteroalkilas reiškia aukščiau nusakytą monociklinę arba biciklinę grupę, turinčią nuo 1 iki 3, geriau nuo 1 iki 2 N ir/arba O ir/arba S heteroatomų.
Būdingi pavyzdžiai yra morfolinilas, piperidilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirolilas, chinolinilas ir chinolilas.
Šis išradimas taip pat apima I formulės junginio gavimo būdus. Pagal šį išradimą I formulės junginiai gali būti gauti, pavyzdžiui, kondensuojant aldehidą, atitinkantį II formulę:
II, kurioje Rr, R2 ir X atitinka anksčiau nurodytas reikšmes, esant rūgštinei arba bazinei katalizei su junginiu, atitinkančiu III formulę:
R4
I ch2-r5 iii turinčiu aktyvią metilo arba metileno grupę ir čia R4 ir R5 yra anksčiau nusakytos reikšmės, be to, gaunamas junginys, atitinkantis Ia formulę:
kurioje R4 ir R5 yra anksčiau nusakytos reikšmės ir kuriame dvigubas ryšis gali būti pasirinktinai redukuotas į paprastą ryšį.
I
Pagal šį išradimą II formulės junginiai yra ne tik vertingi vaistai, bet taip pat gali būti nauji vertingi tarpiniai produktai kitų vertingų produktų gavimui.
II formulės junginiai, kuriuose X yra ciano grupė, gali būti gauti iš atitinkamų junginių, kuriuose X yra halogenas, o geriau, jei bromas, toliau šiuos junginius apdorojant vienvalenčio vario cianidu poliniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip piridino, N-me10 tilpirolidono arba N,N-dialkilformamido, padidintoje temperatūroje (100-200°C) .
Atitinkamai, II formulės junginiai, kuriuose X yra 5ciano grupė, gali būti gauti formilinant 2,3-dihidrok15 sibenzonitrilą heksametilentetraminu.
II formulės junginiai, kuriuose X yra 5-trifluormetilas, gali būti gauti 3-metoksitrifluormetilbenzeną, atitinkantį XIV formulę:
CH,0
XIV
CF.
apdorojant pirmiausia butilličiu, po to trimetilboratu, o vėliau skruzdžių perrūgštimi, ir gaunamas junginys, atitinkantis XV formulę:
CH3°7—
HO^O
CF,
XV
Gautas junginys formilinamas heksametilentetraminu trifluoracto rūgštyje ir gaunamas junginys, atitinkantis XVI formulę:
ch3o
H0-(O /—CHO
XVI
CFŠis junginys, jei norima, demetilinamas, pavyzdžiui, boro tribromidu ir gaunamas junginys, atitinkantis XVII formulę:
XVII
II formulės junginiai, kuriuose X yra 5-metilsulfonilo grupė, gali būti gauti iš 2,3-dimetoksitioanizolo, atitinkančio XVIII formulę:
CH3O ch3och3s
XVIII
Pirmiausia šis junginys apdorojamas, pavyzdžiui, acto perrūgštimi ir gaunamas sulfonas, atitinkantis XIX formulę:
CH.,0 CH 3°7”
0-<O
SO i
CH
XIX po to šis junginys formilinamas heksametilentetraaminu trifluoracto rūgštyje ir gaunamas junginys, atitinkantis XX formulę:
CHO
XX
Norint, ši junginį galima demetilinti (HBr arba BBr3) ir gauti junginį, atitinkantį XXI formulę:
XXI
II formulės junginys, kuriame X yra sulfonamido grupė, gali būti gautas formilinant 2,3-dihidroksibenzensulfonamidą, atitinkantį XXII formulę:
LT 3770 Β
ΗΟ
ΗΟ
SO-N 2
XXII, kurioje RX1 yra vandenilis arba alkilas ir gaunamas junginys, atitinkantis XXIII formulę:
XXIII
Atitinkamai, pagal ši, išradimą I formulės junginiai gali būti gauti iš ketono, atitinkančio IV formulę:
R1°7-x r20AO/-co-ch2-r6
IV, kurioje Rx, R2, X yra anksčiau nusakytos reikšmės, o R6 yra vandenilis arba alkilas, kondensuojant su aldehidu, atitinkančiu V formulę:
OCH
V kurioje R7 yra vandenilis, alkilas, alkoksi arba dialkilamino grupė, ir gaunamas junginys, atitinkantis lb formulę:
ib, kurioje Rx, R2, X, R6 ir R7 yra anksčiau nusakytos reikšmės.
Atitinkamai, I formulės junginiai, kuriuose R3 yra pakeista alkilo grupė, gali būti Friedel-Craft'so reakcija iš junginio, atitinkančio VI formulę:
BlO R2° \O
VI, kurioje Rx ir R2 yra anksčiau nusakytos reikšmės, reaguojant VI formulės junginiui, dalyvaujant aliuminio chloridui arba su ciklinės rūgšties anhidridu , atitinkančiu VII formulę:
VII, kurioje m yra lygus 1-7, arba alternatyviai, su boksilo rūgšties esterio chloridu, atitinkanči formulę:
Hal-(CO) n-(CH2) m-COR kurioje m yra lygus 0-7, n lygus 0-1 ir R yra a nusakyta reikšmė, Hal - tai halogeno atomas, ir mas junginys, atitinkantis IX formulę:
gaunaIX kurioje aromatinis žiedas gali būti pakeistas X ir gaunamas junginys, atitinkantis formulę Ic:
grupe,
R2°R O >-<co’n<CH2>,-COR kurioje R, Rlz R2 ir X yra anksčiau nusakytos reii
Ic formulės junginiuose karbonilo grupė gal įprastais būdais redukuota iki metileno (Clemmensen'o ir Wolff-Kischner' io redukcija) ir junginys, atitinkantis Id formulę:
R, O
Id
X
Pagal šį išradimą junginiai, kuriuose R3 yra pakeista karbamido grupė, gali būti gauti reaguojant aktyvuotam benzoinės rūgšties dariniui, atitinkančiam X formulę:
X kurioje Rlz R2 ir X yra anksčiau nusakytos reikšmės, o Y yra halogenas arba kuri nors kita aktyvuojanti grupė, su aminu, atitinkančiu XI formulę:
kurioje R8 ir Rg yra anksčiau nusakytos reikšmės, ir gaunamas junginys, atitinkantis Ie formulę:
RjO.
r2o-ZO >-con /R8 le, kurioje Rx, R2, X, R8 ir R9 yra anksčiau nusakytos reikšmės.
I formulės junginiai, kuriuose R3 yra acilinta amino grupė, atitinkantys If formulę:
R2° \O / NH_C0_R
If,
X kurioje Rx, R2, X ir R10 yra anksčiau nusakytos reikšmės, gali būti gauti reaguojant anilino dariniui, atitinkančiam XII formulę:
R. O.
NH
XII, kurioje Rx, R2 ir X yra anksčiau nusakytos reikšmės, su aktyvuotu karboksilo rūgšties dariniu, atitinkančiu XIII formulę:
Y-CO-R10
XIII kurioje Y ir R10 yra anksčiau nusakytos reikšmės.
Išradimas taip pat apima kompozicijas, kuriose I formulės junginiai gali būti naudojami kaip aktyvūs vaistai. Kompozicijų sudėtyje gali būti vien tik I formulės junginių arba jie gali būti sumaišyti kartu su kitais vaistais. Parkinsono ligos gydymui I formulės junginiai yra naudojami kartu su levodopa, kiekvienas atskirai savo kompozicijoje arba vienos kompozicijos mišinyje. Taip pat gali būti įjungti periferiniai dopa dekarboksilazės (DDC) inhibitoriai, tokie kaip karbidopa arba benzerazidas, nors jie nėra būtini.
Junginiai pagal šį išradimą gali būti pateikti įvairiomis vaistų formomis ir skiriami vartoti bet kuriuo tinkamu enteraliniu ir parenteraliniu būdu. Tokios dozavimo formos, kaip tabletės, piliulės, skysčiai, injekcijos ir t.t. gali būti pagamintos šioje srityje žinomais būdais. Šių formų įvairių savybių modifikavimui galima naudoti bet kokius farmakologiškai priimtinus priedus, lubrikantus, nešiklius ir 1.1.'
I
Katechol-O-metiltransferazė (COMT) katalizuoja metilo grupės pernešimą nuo S-adenozil-L-metionino prie katecholio struktūros junginių grupės. Šis fermentas yra svarbus ekstraneuroninėje katecholaminų ir katecholinės struktūros vaistų inaktyvacijoje. COMT yra vienas iš pačių svarbiausių fermentų, įtrauktų į katecholaminų metabolizmą. Ji yra daugelyje audinių, periferinėje bei centrinėje nervų sistemoje. Aktyviausia ji yra kepenyse, žarnyne ir inkstuose. COMT gali būti tirpi arba įterpta į membraną. Tikslus abiejų formų pobūdis nėra sukurtas.
Sergant Parkinsono liga yra pažeidžiami dofaminergetiniai neuronai, o labiausiai - nigrostriataliniai neu15 ronai, dėl to cerebraliniuose bazaliniuose ganglijuose atsiranda dopamino deficitas. Ši deficitą galima kompensuoti levodopa, kuri centrinėje nervų sistemoje, veikiant DDC, virsta dopaminu.
Šiuo metu gydymas levodopa visada yra papildomas periferinės DDC inhibitoriumi tam, kad būtų inhibuotas pernelyg greitas dopamino susidarymas, ko pasėkoje padidėja cerebralinės levodopos koncentracija ir sumažėja periferiniai šalutiniai dopamino efektai. DDC papil25 dymui COMT metabolizmas veikia levodopą, paversdamas ją į 3-O-metildopą (3-OMD). 3-OMD lengvai prasiskverbia per kraujo-smegenų barjerą per aktyvią pernešimo sistemą. Ji pati yra terapiškai neefektyvi ir suskaidoma, palyginus su levodopa. 3-OMD kaupiasi audiniuose, nes jos skilimo periodas yra žymiai didesnis (apie 15 valandų) nei levodopos (apie 1 valandą) . Didelis COMT aktyvumas tiksliai koreliuoja su mažu levodopos aktyvumu, nežiūrint to, kad dalyvauja periferinės DDC inhibitorius.
Monoamino oksidazės papildymui COMT yra pagrindinis fermentas, dalyvaujantis aminų metabolizme. COMT inhiLT 3770 B bitoriai, inhibuodami endogeniniais aminais (dopaminu, noradrenalinu, adrenalinu) metabolizmą smegenyse, sulėtina šių junginių skilimą. Todėl jie gali būti tinkami gydant nuo depresijos.
Sėkmingai inhibuojant periferinę COMT, COMT inhibitoriai levodopos metabolizmo eigą nukreipia per dekarboksilinimą, to pasėkoje susidaro daugiau dopamino, svarbaus gydant hipertenziją ir širdies nepakankamumą.
Netikėtai buvo nustatyta, kad išradime pateikti junginiai yxa labai efektyvūs COMT inhibitoriai. Jie suteikia daug naujų, iki tol nežinotų galimybių, gydant Parkinsono ligą. Taip pat naujieji junginiai gali būti taikomi gydant depresiją, širdies nepakankamumą, hipertenziją.
Naujieji COMT inhibitoriai, inhibuojantys 3-OMD susidarymą, gali sumažinti ilgalaikio levodopos naudojimo kenksmingą poveikį. Be to, gali būti sumažintos levodopos dozės. Buvo nustatyta, kad levodopos dozė gali sumažėti per pusę arba tapti lygi trečdaliui dozės, naudojamos be COMT inhibitorių. Levodopos dozavimas yra individualus, todėl sunku nustatyti tinkamiausią dozę, bet manoma, kad iš pradžių dienos dozės yra pakankamos visai mažos, t.y. 25-30 mg.
Išankstiniuose žinomo COMT inhibitoriaus n-butilgalato poveikio klinikiniuose tyrimuose buvo nustatyta teigiama Parkinsono liga sergančiųjų pacientų reakcija nbutilgalatui. Tyrimai buvo nutraukti, nes n-butilgalatas yra labai toksiškas.
COMT inhibavimo efektyvumas šio išradimo junginiais buvo tiriamas, naudojant žemiau pateiktas eksperimentines metodikas.
COMT aktyvumo in vitro nustatymas
COMT aktyvumas in vitro buvo nustatytas fermentų preperatams, išskirtiems iš apie 100 g sveriančių Han: WIST žiurkių smegenų ir kepenų. Žiurkės buvo numarintos anglies dioksidu, o audiniai buvo pašalinti ir saugojami -85°C temperatūroje, iki fermentų aktyvumo nustatymo.
Fermento preparatas buvo paruoštas, homogeninant audinius lOmM fosfato buferiu, pH 7,4 (1:10 masės g/ml), turinčiu 0,5 mM ditiotreitolio. Homogenatas 20 minučių centrifuguojamas, esant 15000xG. Supernatantas pakartotinai 60 minučių centrifuguojamas, esant 100000xG. Vi15 sos procedūros buvo atliekamos +4°C temperatūroje. Paskutiniojo centrifugavimo (100000xG) metu gautas supernatantas panaudojamas tirpaus COMT fermento nustatymui.
IK50 buvo nustatytas, matuojant COMT aktyvumą kelių vaisto koncentracijų reakcijos mišinyje, turinčiame fermento preparatą, 0,4 mM dihidroksibenzoinės rūgšties (substrato), 5 mM magnio chlorido, 0,2 mM S-adenozil-Lmetionino ir COMT inhibitorių 0,lmM fosfatinio buferio, pH 7,4. Kontrolei COMT inhibitoriaus nepridėdavo.
30 minučių 37°C temperatūroje mišinys inkubuojamas, po to reakcija chloro perrūgštimi nutraukiama ir centrifuguojant pašalinamos iškritusios baltymo nuosėdos (4000xG per 10 minučių). Fermento aktyvumas buvo išmatuotas, nustatant 3-metoksi-4-hidroksibenzoinės rūgš30 ties koncentraciją, susidariusią iš COMT substrato (dihidroksibenzoinės rūgšties), naudojant labai efektyvią skystinę chromatografiją (HPLC) ir elektrocheminį detektorių. Chromatografija vykdoma įpurškiant 0,02 μΐ pavyzdžio į 4,6 mmxl50mm Sferisorb ODC kolonėlę (dale35 lių dydis 5 μτη). Reakcijos produktai iš kolonėlės eliuuojami 20%-iniu metanoliu, turinčiu 0,lM fosfato, 20 mM citrinos rūgšties ir 0,15 mM EDTA, pH 3,2, esant srauto greičiui 1,5 ml/min. Elektrocheminiu detektoriumi buvo nustatyta 0,9V Įtampa Ag/AgCl elektrodo atžvilgiu. Reakcijos produkto, 3-metoksi-4-hidroksibenzoinės rūgšties, koncentracija palyginama su kontroliniais pavyzdžiais ir pavyzdžiais, turinčiais COMT inhibitorių. IK50-tai koncentracija, sumažinanti COMT aktyvumą 50 %.
COMT inhibitoriaus in vivo veikimas
Su žiurkių Han: WIST patinais buvo atliktas eksperimentas. Kontrolinė grupė gaudavo po 50 mg/kg karbidopos 30 minučių anksčiau nei levodopos (50 mg/kg). Taip pat bandomajai grupei duodavo 50 mg/kg karbidopos 30 minučių anksčiau nei levodopos +COMT inhibitorius. Vaistai buvo Įvedami per oraliai.
Mėginių atrinkimas
Apie 0,5 ml kraujo paimama iš uodegos arterijos. Mėginiui leisdavo ant ledo sukoaguliuoti. Po to mėginys būdavo centrifuguojamas ir išskiriamas serumas. Serumą saugodavo -80°C temperatūroje, iki buvo nustatomos levodopos ir jos metabolito 3-OMD koncentracijos.
Levodopos ir 3-OMD koncentracijų nustatymas serume
Į apytiksliai 0,1 ml serumo pridedamas vienodas tūris 0,4M perchloro rūgšties, 0,1 % natrio sulfato, 0,01 % EDTA, turinčio dihidroksibenzilaminą kaip vidini standartą. Mėginys išmaišomas ir saugomas ant ledo, po to centrifuguojant pašalinami baltymai (4000xG per 10 minučių) ir, panaudojant didelio efektyvumo skystinę chromatografiją su elektrocheminiu detektoriumi, nustatomos levodopos ir 3-OMD koncentracijos. Junginiai atskiriami 4,6mmxl50mm Ultrasfera ODS kolonėlėje, panaudojant eliuentą, turinti 4 % acetonitrilą, 0,lM fosfato buferi, 20 mM citrinos rūgšties, 0,15 mM EDTA, 0,2 mM oktilsulfoninės rūgšties ir 0,2 % tetrahidrofolano, pH 2,8. Srauto greitis yra lygus 2 ml/min. Elektrocheminiu detektoriumi buvo nustatyta 0,8V įtampa Ag/AgCl elektrodo atžvilgiu. Tiriamųjų junginių koncentracijos buvo nustatomos, palyginant jų pikų aukščius su vidinio standarto aukščiais. Santykis buvo panaudotas kontrolinių žiurkių ir žiurkių, gavusių COMT inhibitorių, levodopos ir 3-OMD koncentracijoms serume apskaičiuoti.
Rezultatai
Pagal išradimą geriausių COMT inhibitorių galia in vitro, palyginus su geriausių ir galingiausių žinomų standartinių junginių U-0521 galia, buvo daugiau nei 1000 kartų didesnė (1 lentelė). Peroraliniu būdu įvesti inhibitoriai labiau inhibuoja 3-OMD susidarymą serume, nei U-0521 (2 lentelė). Be to, standartinis junginys
U-0521 prasiskverbia pro kraujo-smegenų barjerą ir inhibuoja hidroksilazės tirozino aktyvumą, blokuodamas gyvybiškai svarbių katecholaminų biosintezę. Priešingai ką tik pasakytam, šio išradimo junginiai yra būdingi COMT ir nepakankamai gerai prasiskverbia per kraujosmegenų barjerą.
Rezultatai in vitro lentelė
X
Junginio pavyzdys
COMT inhibavimas smegenų audiniuose (IK50(nM)
H H 5-NO;
CH'
II o
^CH
_.OH (o \°H
-<NO,
H H 5-NO,
CH«=CH-C0
- OCH
OCH.
OCH3
H H 5-NO, CH=CH-Cft
II O
H H 5-NO2 CH_C-C-CH3
I II ch3 o o
109 Η H 5-NO2 C-CH3
CN
H Η 5-NO, CH=C 'CN
CH3
I
H H 5-NO2 CH2CH2CH2CH2CON-CH2OCH
H H 5-NO2 ch=c-CH-CH3
I I
CH3 OH
110 H H 5-NO2 -C-H
H H 5-NO2 CH2CH2CH2CH2CONH lentelė (tęsinys)
COMT inhiba-
Junginio Ri r2 X Rt vimas smege-
pavyzdys nų audiniuo-
se (IKS0(nM)
ZCH3
26 H H 5-NO2 ch2ch2ch2ch2conh-ch x:h3 33
3 H H 5-NO 2 CH=CH-COOH 37
24 H H 5-NO 2 CH2CH2CH2CH2COOH 90
109 H H 5-NO 2 H 140
41 H H 6-NO 2 CH2CH2CH2CH2COOH 380
54 H H 5-C1 C0NH-O-. ) 400
CH3COCH3CO 6-NO2
750
U-0521 H H 5-H /CH3
COCH \:h3
6000 lentelė 5
Rezultatai in vivo
Oralinė dozė Junginys Kontrolės 3-OMD koncentracija, %
lh 5h
30 mg/kg pavyzdys 19 -99 -76
30 mg/kg pavyzdys 110 -100 -65
30 mg/kg pavyzdys 5 -96 -89
lentelė (tęsinys)
Oralinė dozė Junginys Kontrolės 3-OMD koncentracija, %
lh 5h
30 mg/kg pavyzdys 6 -84 -49
30 mg/kg pavyzdys 11 -58 -26
30 mg/kg pavyzdys 8 -63 -34
100 mg/kg pavyzdys 24 -86 -41
100 mg/kg U-0521 -34 -14
Iš rezultatų matyti, kad šio išradimo junginiai yra
daugiau nei 1000 kartų galingesni in vitro (lentelė 1), nei standartinis junginys U-0521. Peroraliniu būdu įvesti junginiai taip pat inhibuoja COMT in vivo žymiai geriau, nei standartinis junginys, o tai parodo, kad
3-OMD koncentracija serume sumažėja (2 lentelė). Be to standartinis junginys U-0521 prasiskverbia pro kraujosmegenų barjerą ir nebūdingai inhibuoja hidroksilazės tiroziną, o tai ypač svarbu katecholaminų biosintezės metu.
Naujojo junginio (pavyzdžiui, pagal 5 pavyzdį) ir kontrolinio junginio, neturinčio COMT inhibitoriaus.
Šio išradimo junginiai padidina levodopos biotinkamumą ir sumažina 3-OMD metaboliškumo kenksmingumą. Pakitimai, stebimi serume, atitinka 3-OMD ir levodopos koncentracijas smegenyse.
COMT inhibitavimo specifiškumas
Naujieji junginiai yra specifiniai COMT-inhibitoriai ir nėra kitų svarbių fermentų inhibitoriai. Tai parodyta eksperimentuose in vitro., kurių atlikimo aprašymai pateikti anksčiau.
IK50(nM)
Junginys COMT TH DBH DDC MAO-A MAO-B
pavyzdys 87 3 38000 >50000 >50000 >50000 >50000
pavyzdys 11 5 18000 >50000 >50000 >50000 >50000
pavyzdys 8 6 21000 >50000 >50000 >50000 >50000
pavyzdys 6 12 50000 >50000 >50000 >50000 >50000
pavyzdys 19 16 17500 >50000 >50000 >50000 >50000
pavyzdys 5 20 21000 >50000 >50000 >50000 >50000
pavyzdys 111 24 50000 >50000 >50000 >50000 >50000
TH = tirozinhidroksilazė; DBH=dopamin β-hidroksilazė, MAO-A ir - B=monoaminoksidozė-A ir - B.
Pagal išradimą COMT inhibitoriai yra labai specifiniai. Jie efektyviai inhibuoja COMT, esant labai mažoms koncentracijoms, tuo tarpu kitų fermentų, priklausančių katecholaminų metabolizmui, inhibavimui būtina 100010000 kartų didesnė koncentracija. Standartinio junginio U-0521 inhibavimas TH ir COMT skiriasi tik 4 kartus .
IK50-tai koncentracija, inhibuojanti fermento aktyvumą 50 %.
Toksiškumas
Naujieji COMT inhibitoriai nėra toksiški. Pavyzdžiui LD50, 3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)prop-2-en-l-ono (11 pavyzdys), žiurkėms kaip oralinė suspensija, yra didesnė negu 2500 mg/kg.
pavyzdys
3-Nitro-5-[ 2-(4-piridil) vinil] katecholis
Tirpalas, turintis 2,0 g (0,011mol) 3,4-dihidroksi-5nitrobenzaldehido ir 2,23 g (0,024 mol) 4-pikolino 9 ml acto rūgšties anhidrido, 1 valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Po to pridedama apie 15 ml izopropanolio ir tirpalas atvėsinamas iki 0°C, o tada kristalizuojasi galutinio produkto diacetilo darinys. Po filtravimo produktas suspenduojamas 100 ml 0,5N druskoms rūgšties ir 1,5 vai. virinama su grįžtamu šaldytuvu. Atvėsinus, nuosėdos nufiltruojamos, perplaunamos vandeniu ir acetonu ir džiovinamos. Išeiga 1,89 g (67 %), lydymosi temperatūra (lyd.t.)>350°C.
pavyzdys
3- Nitro-5-[ 2-(4-chinolil) vinil] katecholis
Dirbama pagal 1 pavyzdžio metodiką, naudojant 2,0 g (0,011 mol) 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 3,44 g (0,024 mol) 4-chinaldino. Išeiga 1,7 g (50 %), lyd. t. 250°C (skyla).
pavyzdys
4- Hidroksi-3-metoksi-5-nitrocinamono rūgštis
Tirpalas, turintis 1,0 g 5-nitrovanilino ir 4,0 g malono rūgšties 10 ml piridino 80°C temperatūroje 50 valandų šildomas. Reakcijos mišinys atskiedžiamas vandeniu, parūgštinamas druskos rūgštimi, filtruojamas, perplaunamas vandeniu ir džiovinamas. Išeiga 0,44 g (36 %) . 1H-BMR spektras atitinka nurodytą struktūrą.
pavyzdys
3.4- Dihidroksi-5,W-dinitrostirolis
Tirpalas, turintis 3,66 g (0,02 mol) 3,4-dihidroksi-5nitrobenzaldehido, 366 g (0,06 mol) nitrometano ir 3,31 g amonio acetato 10 ml abs. etanolio, 6 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys atskiedžiamas vandeniu, parūgštinamas druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas metileno chloridu. Metileno chlorido ekstraktas perplaunamas vandeniu ir tirpiklis išgarinamas vakuume. Likutis kristalizuojamas iš izopropanolio. Išeiga 1,9 g (40 %), lyd. t. 258-260°C.
pavyzdys
3.4- Dihidroksi-5-nitro-w,w-dicianostirolis
Dirbama pagal 4 pavyzdžio metodiką, naudojant 3,0 g
3.4- dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 3,0 g malonodinitrilo. Produktas kristalizuojamas iš metanolio-vandens mišinio, išeiga 1,9 g (50 %), lyd. t. 205-209°C.
pavyzdys
4-(3,4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-3-metilbut-3-en-2-onas
Tirpalas, turintis 0,5 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido 2,0 ml butanono, prisotinamas vandenilio chlorido dujomis. Tirpalas laikomas per naktį, o po to užpilama eteriu ir filtruojama. Produktas kristalizuojamas iš izopropanolio, išeiga 0,2 (30 %), lyd. t. 139141°C.
pavyzdys
3-(3,4-Dihidroksi-5-nitrobenziliden)-2,4-pentadionas
Tirpalas, turintis 1,83 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 1,00 g 2,4-pentadiono 10 ml tetrahidrofurano, prisotinto vandenilio chlorido dujomis. Per nakti tirpalas laikomas 5°C temperatūroje, po to filtruojamas ir perplaunamas eteriu. Išeiga 1,2 g (50 %) , lyd. t. 175-178°C.
pavyzdys
3-(3,4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-l-fenilprop-2-en-l-onas
Tirpalas, turintis 0,55 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 0,36 g acetofenono lOml metanolio, prisotinamas vandenilio chlorido dujomis. Per naktį tirpalas laikomas 5°C temperatūroje, po to filtruojamas ir perplaunamas metanoliu. Išeiga 0,55 g (68 %), lyd. t. 192195°C.
pavyzdys
3-(3,4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-1-(4-metoksifenil)prop-2en-l-onas
Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 1,8 g 3,4dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 1,5 g 4-metoksiacetofenono 20 ml tetrahidrofurano. Išeiga 1,88 g (60 %) , lyd. t. 222-228°C.
pavyzdys
3-(3,4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-1-(3, 4-dimetoksifenil)prop-2-en-l-onas
Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 1,8 g 3,4dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 1,8 g 3',4'-dimetoksiacetofenono 20 ml metanolio. Išeiga 1,7 g (50 %) , lyd. t. 206-208°C.
pavyzdys
3-(3,4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-1-(3, 4,5-trimetoksifenil)-prop-2-en-l-onas
Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 0,55 g 3,4dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 0,63 g 3’,4',5'-trimetoksiacetofenono. Išeiga 0,50 g (44 %) , lyd. t. 213216°C.
pavyzdys
3-(3, 4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-1-(2-hidroksifenil) prop-2-en-l-onas
Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 1,0 g 3,4dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 0,74 g 2’-hidroksiacetofenono. Išeiga 0,2 g (12%), lyd. t. 231-234°C.
pavyzdys
3-(3, 4-Diacetoksi-5-nitrofenil)-l-fenilprop-2-en-l-onas
Tirpalas, turintis 1,0 g produkto, gauto 8 pavyzdyje, 5,0 ml acto rūgšties anhidrido, 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Atvėsinus, produktas nufiltruojamas ir praplaunamas eteriu. Išeiga 0,73 g (68 %) , lyd. t. 183-185°C., pavyzdys
3-(3, 4-Dibenzoiloksi-5-nitrofenil)-l-fenilprop-2-en-lonas
1,0 g produkto, gauto 8 pavyzdyje, ir 2,0 ml benzoilchlorido ištirpinami 5 ml tetrahidrofurano. Tetrahidrofuranas gerai išgarinamas, o likutis 2 valandas viLT 3770 B rinamas su grįžtamu šaldytuvu. Atvėsinus, mišinys užpilamas eteriu, produktas nufiltruojamas bei kruopščiai su etilmetilketonu ištrinamas. Išeiga 0,50 g (29 %), lyd. t. 206-210°C.
pavyzdys
3- (3-Pivaloiloksi-4-hidroksi-5-nitrofenil)-1-fenilprop-2-en-l-onas
1,0 g produkto, gauto 8 pavyzdyje, ištirpinamas 5 ml tetrahidrofurano, pridedama pivaloilo chlorido ir mišinys 16 valandų virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis kolonėlėje su silikageliu išvalomas, eliuentu naudojant tolueno acto rūgšties - dioksano (18:1:1) mišinį. Produktas kristalizuojamas iš eterio, lyd. t. 148-150°C.
pavyzdys
4- (3,4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-3-metilbut-3-en-2-olis
1,8 g produkto, gauto 6 pavyzdyje, ištirpinamas 20 ml IN NaOH tirpalo ir į jį pridedama 4,0 g natrio bbrhidrido nedideliame vandens kiekyje. Mišinys visą naktį maišomas, parūgštinamas druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas eteriu. Tirpiklis išgarinamas vakuume, o likutis išvalomas kolonėlėje su silikageliu, naudojant tolueno - acto rūgšties - dioksano (18:1:1) mišinį. Produktas kristalizuojamas iš dichlormetano-petrolio eterio. Išeiga 0,80 g (44 %), lyd. t. 102-104°C.
pavyzdys
7-(3, 4-Dihidroksi-5-nitrobenziliden)-8-ketononano rūgštis
Dirbama pagal 9 pavyzdžio metodiką, imant 1,83 g 3,4dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 1,72 g 8-ketononano rūgšties. Išeiga 1,85 g (55 %), geltona klampi alyva.
pavyzdys
4’-hidroksi-3'-metoksi-5'-nitroacetofenonas
Į tirpalą, turintį 40 ml azoto rūgšties (d=l,41) ir 40 ml vandens, pastoviai aušinant (žemiau 7°C) ir maišant sulašinama 25,0 g 4'-hidroksi-3'-metoksiacetofenono. Po 0,5 valandos 0°C temperatūroje maišymo produktas nufiltruojamas, tada praplaunamas atskiesta azoto rūgštimi (1:1), o po to vandeniu. Išeiga 24,0 g (75 %) . Produkto 1H-BMR spektras atitinka nurodytą struktūrą.
pavyzdys
3',4'-Dihidroksi-5’-nitroacetofenonas
Tirpalas, turintis 19,9 g produkto, gauto 18 pavyzdyje, 200 ml acto rūgšties ir 200 ml 48 %-inės bromo vandenilio rūgšties, 5 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, reakcijos mišinys papildomas 500 ml prisotintu natrio sulfato tirpalu ir paliekamas 5°C temperatūroje nakčiai. Tirpalas ekstrahuojamas eteriu. Eterio fazė perplaunama 200 ml vandens, džiovinama ir tirpiklis išgarinamas vakuume. Likutis kristalizuojamas iš izopropanolio. Išeiga 10,2 g (55 %) , lyd. t. 155-159°C.
pavyzdys
1-(3,4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-3-(4-dimetilaminofenil)-prop-2-en-l-onas
Tirpalas, turintis 0,5 g produkto, gauto 19 pavyzdyje, ir 0,38 g 4-dimetilaminobenzaldehido 5 ml metanolio, prisotinamas vandenilio chlorido dujomis. Tirpalas 1 valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Atvėsintas produktas nufiltruojamas ir perplaunamas metanoliu. Išeiga 0,26 g (70 %), šildant suskyla.
pavyzdys
5-(4-Benziloksi-3-metoksifenil)-2,4-pentadieno rūgštis
Tirpalas, turintis 260 g 4-benziloksi-3-metoksibenzaldehido ir 200 ml etilo krotonato 1200 ml N-metilpirolįdono, palaipsniui aušinant iki 0°C temperatūros ir maišant, papildomas 149,6 g kalio tret.-butoksidu. Tirpalas 0,5 valandos maišomas, po to pripilama 200 ml 10N NaOH tirpalo ir vėl 0,5 valandos 0°C temperatūroje maišomas. Reakcijos mišinys išpilamas į druskos rūgšties ir ledo mišini. Atskiriamas pusiau kietas produktas ir sekančiame etape panaudojamas be valymo.
pavyzdys
5-(4-Hidroksi-3-metoksifenil)pentano rūgštis
Nevalytas produktas, gautas 21 pavyzdyje ištirpintas 22 g - 500 ml N,N-dimetilformamido ir pridedama katalizatoriaus 10 %-inio paladžio medžio anglies. Mišinys, esant
60°C ir normaliam slėgiui, hidrinamas tol, kol sunaudojamas teorinis vandenilio kiekis (3 mol) . Po filtravimo, didesnioji tirpiklio dalis išgarinama vakuume, o likutis ištirpinamas 11 dichlormetano ir perplaunamas 21 vandens. Produktas ekstrahuojamas 1,51 prisotintu NaHCO3 tirpalu. Vandeninę fazę parūgštinus druskos rūgštimi, produktas ekstrahuojamas 11 dichlormetano. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir 180 g pusiau kieto produkto panaudojama sekančiame etape.
pavyzdys
5-(4-Hidroksi-3-metoksi-5-nitrofenil)pentano rūgštis
180 g prieš tai gauto produkto ištirpinama 11 dichlormetano ir palaipsniui aušinant iki 0-5°C ir maišant dalis supilama 820 ml 1 moliarinio HN03-dichlormetano tirpalo. Tirpalas 10 minučių maišomas aukštesnėje nei 0°C temperatūroje, o po to pripilama vandens. Organinė fazė atskiriama ir perplaunama vandeniu. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir pusiau kietas likutis kaip toks panaudojamas sekančiame etape.
pavyzdys
5-(3, 4-Dihidroksi-5-nitrofenil)pentano rūgštis
Produktas, gautas prieš tai esančiame 23 pavyzdyje, ištirpinamas mišinyje, turinčiame 500 ml acto rūgšties ir 500 ml 48%-inės bromo vandenilio rūgšties, ir 4 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys papildomas 11 prisotinto natrio sulfato tirpalo ir paliekamas nakčiai 5°C temperatūroje. Kristalinis produktas nufiltruojamas ir praplaunamas 50%-ine acto rūgštimi. Šis produktas perkristalizuojamas iš etilacetato. Išeiga 32 g (16 %), lyd. t. 135-138°C.
pavyzdys l-Benzil-4-[ 5-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)pentanoil] piperazino hidrochloridas
Tirpalas, turintis 3,0 g produkto, gauto 24 pavyzdyje ir ištirpintas 18ml tionilo chlorido, 10 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tionilo chlorido perteklius išgarinamas vakuume ir susidaręs rūgšties chloranhidridas ištirpinamas 20ml dichlormetano. Į ši tirLT 3770 B palą maišant pridedama 2,1 g 1-benzilpiperazino 20ml dichlormetano ir toliau daugiau nei 0,5 valandos maišoma. Reakcijos mišinys užpilamas eteriu ir kristalai nufiltruojami. Išeiga 3,55 g (73 %) , lyd. t. 85-89°C.
pavyzdys
N-Izopropil-5- (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)pentano amidas
Tirpalas, turintis 0,5 g produkto, gauto 24 pavyzdyje ir ištirpinto 2,5 ml tionilo chlorido, 10 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tionilo chlorido perteklius išgarinamas vakuume ir likutis ištirpinamas 25 ml dichlormetano. Į šį tirpalą pridedama 0,47 g izopropilamino ir mišinys 1 valandą 20°C temperatūroje maišomas. Dichlormetano fazė perplaunama IN druskos rūgštimi ir išgarinama vakuume. Likutis kristalizuojamas iš tolueno. Išeiga 0,44 g (75 %), lyd. t. 113-115°C.
pavyzdys
N-Metil(-N-propargil-5-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil) pentano amidas
Dirbama pagal 26 pavyzdžio metodiką, imant Q,5 g metilpropargilamino vietoj izopropilamino. Išeiga 0,5 g (83 %), lyd. t. 133-135°C.
pavyzdys
N-(1-Adamantil)-5-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)pentano amidas
Dirbama pagal 26 pavyzdžio metodiką, imant 1,5 g 1-aminoadamantano vietoj izopropilamino. Išeiga 0,61 g (80 %), lyd. t. 157-160°C.
pavyzdys
Tetradecil-5-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)pentanoatas
Dirbama pagal 26 pavyzdžio metodiką, imant 1,26 g
1-tetradekanolio vietoj izopropilamino. Reakcijos mišinys perplaunamas vandeniu ir tirpiklis išgarinamas vakuume. Išeiga 0,44 g (50 %), lyd. t. 46-47°C.
pavyzdys
Tetradecil-5-(3,4-diacetoksi-5-nitrofenil)pentanoatas
Tirpalas, turintis 0,1 g produkto, gauto 29 pavyzdyje ir esančio 2 ml acto rūgšties anhidrido 20 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis kristalizuojamas iš petrolio eterio (vir.t. 40°C), lyd. t. 52-54°C.
pavyzdys
Tetradecil-5-(4-hidroksi-3-pivaloiloksi-5-nitrofenil) pentanoatas
Dirbama pagal 30 pavyz’džio metodiką, imant 2 ml pivaloilo chlorido vietoj acto rūgšties anhidrido. Produktas yra klampios alyvos pavidale.
pavyzdys
5-(3,4-Dimetoksi-5-chlorfenil)-2,4-pentadieno rūgštis
Į tirpalą turintį 10,0 g dimetoksi-5-chlorbenzaldehido ir 8,3 ml etilo krotonato 65 ml N-metilpirolidono, maišant pridedama 6,7 g kalio tret.-butoksido. Tirpalas 0,5 valandos aukštesnėje nei 20°C temperatūroje maišomas, o po to išpilamas į ledo ir druskos rūgšties mišinį ir ekstrahuojamas eteriu. Eterio ekstraktas perplaunamas vandeniu ir po to ekstrahuojamas NaHCO3 tirpalu. Vandeninė fazė parūgštinama druskos rūgštimi, atskiriamas pusiau kietas produktas ir perplaunamas vandeniu. Išeiga 7,3 g (55 %) .
pavyzdys
5-(3,5-Dimetoksi-5-chlorfenil)pentano rūgštis
Tirpalas, turintis 6,2 g produkto, gauto ankstesniajame 32 pavyzdyje, ištirpinamas 30 ml acto rūgšties ir 3 ml kone. druskos rūgšties mišinyje. Pridedama 22 g katalizatoriaus 10 % paladžio medžio anglies ir mišinys kambario temperatūroje ir normaliame slėgyje hidrinamas. Po filtravimo, tirpikliai vakuume išgarinami. Išeiga 3,2 g (55 %), klampi alyva.
pavyzdys
5-(3,4-Dihidroksi-5-chlorfenil)pentano rūgštis
Tirpalas, turintis 3,2 g anksčiau gauto produkto su 8 ml acto rūgšties ir 10 ml 48 %-inės bromo vandenilio rūgšties, 3 valandas‘virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys papildomas prisotintu natrio sulfato tirpalu vandenyje. Kristalinis produktas nufiltruojamas, perplaunamas vandeniu ir perkristalizuojamas iš tolueno, lyd. t. 99-101°C.
pavyzdys
5-(3,4-Dimetoksi-6-chlorfenil)-2,4-pentadieno rūgštis
Į tirpalą, turintį 10,0 g 3,4-dimetoksi-6-chlorbenzaldehido ir 8 ml etilo krotonato 65 ml N-metilpirolidono, maišant pridedama 6,0 g kalio tret.-butok34 sido. Tirpalas 0,5 valandos apie 20°C temperatūroje maišomas, o po to išpilamas į ledo ir druskos rūgšties mišinį. Tirpalas ekstrahuojamas eteriu. Eterio tirpalas perplaunamas vandeniu ir ekstrahuojamas 2,5N NaOH tirpalu. Vandeninė fazė parūgštinama druskos rūgštimi ir atskiriamas pusiau kietas produktas. Išeiga 10,8 g (81 %) .
pavyzdys
5-(3,4-Dihidroksi-6-chlorfenil)-2,4-pentadieno rūgštis
Į tirpalą, turintį 0,54 g produkto, gauto 35 pavyzdyje, 6 ml dichlormetano pridedama 6 ml moliarinio boro tribromido dichlormetane tirpalo ir 24 valandas 20°C temperatūroje maišoma. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir į liekaną pripilama 2N druskos rūgšties. Produktas nufiltruojamas ir perplaunamas vandeniu. Perkristalizuojant iš izopropanolo-vandens mišinio, gaunama 0,22 g (46 %) galutinio produkto, lyd. t. 203-206°C.
pavyzdys
3-(3,4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-1-(4-metilfenil)-prop2-en-l-onas
Tirpalas, turintis 5,49 g 3,4-dioksi-5-nitrobenzaldehido ir 5,37 g 4’-metilacetofenono 50 ml tetrahidrofurano, papildomas kataliziniu vandenilio chlorido dujų kiekiu ir 4,5 valandos virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis išgarinamas vakuume, o liekana kristalizuojama iš eterio-petrolio eterio mišinio, gaunama 1,85 g (21 %) produkto, lyd. t. 184-186°C.
pavyzdys
5-(3,4-Dimetoksifenil)-5-ketopentano rūgštis
Tirpalas, turintis 36 g veratrolio ir 30 g gliutaro rūgšties anhidrido 120 ml nitrobenzolo, palaipsniui maišant ir aušinant iki 0°C pridedamas į 72 g bevandenio aliuminio chlorido ir 240 ml nitrobenzeno mišinį. Į reakcijos mišinį dedama ledo ir druskos rūgšties. Atskiriamas nitrobenzeno sluoksnis ir produkto kristalizavimui papildomai įdedama etilacetato. Nufiltruoti kristalai perplaunami etilacetatu. Išeiga
42,3 g (64 %).
pavyzdys
5-(3,4-Dimetoksifenil)pentano rūgštis
Mišinys, turintis 37,6 g produkto, gauto 38 pavyzdyje, ir 64 g cinko drožlių (apdorotų HgCl2 tirpalu), 55 ml tolueno ir 220 ml kone. druskos rūgšties, 1 valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Likutis kristalizuojamas iš tolueno ir petrolio eterio mišinio, išeiga
11,5 g (32 %).
pavyzdys
5-(3,4-Dimetoksi-6-nitrofenil)pentano rūgštis
Palaipsniui pridedama 15,0 g produkto, gauto 39 pavyzdyje, į 75 ml azoto rūgšties (d=l,41) 20°C temperatūroje. Mišinys maišomas ilgiau nei 20 minučių. Pridedama ledo ir vandens mišinio ir tirpalas ekstrahuojamas dichlormetanu. Tirpiklis išgarinamas vakuume, galutinio produkto gaunama 14,0 g (79 %).
pavyzdys
5-(3, 4-Dihidroksi-6-nitrofenil)pentano rūgštis
Tirpalas, turintis 42,0 g 40 pavyzdyje gauto produkto 100 ml acto rūgšties ir 150 ml 48 %-inės bromo vandenilio rūgšties, 10 valandų virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Į reakcijos mišinį įpilama 11 prisotinto natrio sulfato tirpalo ir ekstrahuojama eteriu. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis kristalizuojamas iš etilacetato-petrolio eterio. Išeiga 7,9 g (19 %), lyd. t. 111-114°C.
pavyzdys
3-(3,4-Dimetiloksi-5-nitrofenil)-l-fenilprop-2-en-lonas
Tirpalas, turintis 2,0 g 2 pavyzdyje aprašyto produkto ir 5 ml mezilo chlorido 20 ml N-metilpirolidono,
1,5 valandos šildomas 100°C temperatūroje. Atvėsinus, pridedama vandens ir tirpalas ekstrahuojama eteriu. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis kristalizuojamas iš 1-propanolio. Išeiga 0,14 g, lyd. t. 181184°C.
pavyzdys
N-(1-Adamantil)-3,4-diacetoksi-5-nitrobenzamidas
Tirpalas, turintis 0,85 g 3,4-diacetoksi-5-nitrobenzoinės rūgšties. 0,32 ml tionilo chlorido ir katalitinį N,N-dimetilformamido 10 ml tolueno kiekį, 1 valandą šildomas 80°C temperatūroje. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis ištirpinamas 5 ml dichlormetano ir pridedamas į mišinį, turintį 0,56 g 1-amidoadamantano hidrochlorido ir 0,94 ml trietilamino 10 ml dichlormetano, 15 minučių maišoma 0°C temperatūroje, o po to 15 minučių 20°C temperatūroje. Reakcijos mišinys papildomas vandeniu atskiriama dichlormetano fazė. Tirpiklis išgarinamas vakuume, gaunama 1,2 g (100 %) geltonos klampios alyvos.
pavyzdys
N-(1-Adamantil)-3,4-dihidroksi-5-nitrobenzamidas
Tirpalas, turintis 1,2 g 43 pavyzdyje gauto produkto ir katalitini sieros rūgšties kieki 10 ml metanolio, 3 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Pridedama 20 ml vandens ir atvėsinama, kristalizuojama ir gaunama 0,85 g, (89,5 %) norimo produkto, lyd. t. 207-208°C.
pavyzdys
4-Cikloheksilkarbonil-l-(3,4-diacetoksi-5-nitrobenzoil)-piperidinas
Dirbama pagal 43 pavyzdžio metodiką imant 0,58 g cikloheksilkarbonilpiperidino ir 0,38 ml 2,6-lutidino vietoj atitinkamai 1-aminoadamantano hidrochlorido ir trietilamino. Išeiga 1,2 g (87 %), geltona klampi alyva.
pavyzdys
4-Cikloheksilkarbonil-l- (3,4-dihidroksi-5-nitrobenzoil)-piperidinas
Dirbama pagal 44 pavyzdžio metodiką, imant 1,2 g 45 pavyzdyje gauto produkto. Išeiga 0,5 g (50 %) , lyd. t. 155-165°C.
pavyzdys
N-Benzil-3,4-diacetoksi-5-nitrobenzamidas
0,75 g 3,4-diacetoksi-5-nitrobenzoinės rūgšties paverčiama i, atitinkamą rūgšties chloranhidridą, kaip aprašyta 43 pavyzdyje. Jis ištirpinamas 5 ml dichlormetano ir pridedamas į mišinį, turintį 0,27 ml benzilamino ir 0,5 ml 2,6-lutidino 7 ml dichlormetano. Išeiga 0,95 g (96 %), klampi alyva.
pavyzdys
N-Benzil-3,4-dihidroksi 5-nitrobenzamidas
Dirbama pagal 44 pavyzdžio metodiką, imant 0,95 g 47 pavyzdyje gauto produkto. Išeiga 0,5 g (68 %), lyd. t. 185-189°C.
pavyzdys
N-(1-Adamantil)-3,4-cikloheksilidendioksi-6-nitrobenzamidas 2 g 3,4-cikloheksilidendioksi-6-nitrobenzoinės rūgšties paverčiama į atitinkamą rūgšties chloranhidridą, kaip aprašyta 43 pavyzdyje. Jis pridedamas į tirpalą, turinti 1,1 g 1-aminoadamantano ir 1,1 ml trietilamino 15 ml dichlormetano. Išeiga 2,9 g (98 %), klampi alyva.
pavyzdys
N-(1-Adamantil)-3,4-dihidroksi-6-nitrobenzamidas
Tirpalas, turintis 0,5 g 49 pavyzdyje gauto produkto ir 0,09 ml metasulfoninės rūgšties 8 ml 98 %-inės skruzdžių rūgšties, 15 minučių kaitinama 60°C temperatūroje. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis papildomas vandeniu. Išeiga 0,35 g (88 %), lyd. t. 250-255°C.
pavyzdys
N-(4-Morfolinoetil)-3,4-cikloheksilidendioksi-6-nitrobenzamidas g 3,4-cikloheksilidendioksi-6-nitrobenzoinės rūgšties paverčiama į atitinkamą rūgšties chloranhidridą pagal 43 pavyzdžio metodiką. Jis pridedamas į tirpalą, turintį 0,9 ml 4-(2-aminoetil)morfolino ir 1,1 ml trietilamino 15 ml dichlormetano. Išeiga 2,5 g (89 %) , klampi alyva.
pavyzdys
N-(4-Morfolinoetil)-3,4-dihidroksi-6-nitrobenzamido hidromezilatas
Dirbama pagal 50 pavyzdžio metodiką, imant 1,95 g 51 pavyzdyje gauto produkto. Išeiga 0,8 g (40 %), klampi alyva 1H-BMR spektras atitinka nurodytą struktūrą.
pavyzdys
N-(1-Adamantil)-3,4-diacetoksi-5-chlorbenzamidas
0,7 g 3,4-diacetoksichlorbenzoinės rūgšties paverčiama į atitinkamą rūgšties chloranhidridą, o toliau dirbama pagal 43 pavyzdžio metodiką. Išeiga 1,0 g (95 %) , klampi alyva.
pavyzdys
N-(1-Adamantil)-3,4-dihidroksi-5-chlorbenzamidas pavyzdžio produktas deacetilinamas pagal 44 pavyzdžio metodiką. Išeiga 0,6 g (78 %) , lyd. t. 244247°C.
pavyzdys
N-(1-Adamantil)-3,4-cikloheksilidendioksi-6-chlorbenzamidas
0,8 g 3,4-cikloheksilidendioksi-6-chlorbenzoinės rūgšties paverčiama i atitinkamą rūgšties chloranhidridą, o toliau dirbama pagal 43 pavyzdžio metodiką. Išeiga 1,0 g (83 %) , klampi alyva.
pavyzdys
N-(1-Adamantil)-3,4-dihidroksi-6-chlorbenzamidas
1,0 g 55 pavyzdyje gauto produkto apdorojama metasulfonine rūgštimi skruzdžių rūgštyje pagal 50 pavyzdžio metodiką. Išeiga 0,65 g (81 %), lyd. t. 225-230°C.
pavyzdys
N-(1-Adamantil)-3,4-diacetoksi-5-cianobenzamidas
0,6 g 3,4-diacetoksi-5-cianobenzoinės rūgšties paverčiama į atitinkamą rūgšties chloranhidridą, o toliau dirbama pagal 43 pavyzdžio metodiką. Išeiga 0,75 g (88 %), klampi alyva.
pavyzdys
N-(1-Adamantil)-3,4-dihidroksi-5-cianobenzamidas
0,75 g anksčiau gauto produkto deacetilinama pagal 44 pavyzdžio metodiką. Išeiga 0,5 g (89 %) , lyd. t. 253255°C.
pavyzdys
1-Būti1-3,4-dihidroksi-5-cianobenzoatas
Tirpalas, turintis 0,5 g 3,4-dihidroksi-cianobenzoinės rūgšties 10 ml 1-butanolio, prisotinamas vandenilio chlorido dujomis 0°C temperatūroje. Po to 3 valandas šildomas 100°C temperatūroje. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis papildomas dichlormetanu. Susidarę kristalai nufiltruojami. Išeiga 0,19 g (30 %), lyd. t. 135-140°C.
pavyzdys
W-(2-Metilpiperidil)-3,4-dimetoksi-5-cianopropionanilidas
Mišinys, turintis 2,68 g W-chlor-3,4-dimetoksi-6-cianopropionanilido, 1,5 g 2-metilpiperidino, 1,4 g CaO ir katalitinį kalio jodido kiekį 15 ml tolueno. 18 valandų šildomas 100°C temperatūroje. Tirpalas nufiltruojamas, perplaunamas vandeniu ir vakuume išgarinamas. Liekana apdorojama petrolio eteriu ir nufiltruojama. Išeiga
2,79 g (84 %), lyd. t. 126-127°C.
pavyzdys
W-(1-Adamantilamino)-3,4-dimetoksi-6-cianopropionanilidas
Mišinys, turintis 3,0 g W-chlor-3,4-dimetoksi-6-cianopropionanilido, 2,3 g 1-aminoadantano hidrochlorido,
4,6 g kalio karbonato ir katalitinį kalio jodido kiekį 15 ml tolueno, 18 valandų maišant kaitinamas 100°C temperatūroje. Tirpalas nufiltruojamas, tirpiklis išgarinamas vakuume. Likutis papildomas vandeniu ir proLT 3770 B dūktas nufiltruojamas. Išeiga 3,4 g (74 %), lyd. t.
137-140°C.
pavyzdys
1-(3,4-Cikloheksilidendioksi-6-nitrobenzoil)-4-cikloheksil-karbonilpiperidinas
0,5 g 3,4-cikloheksilidendioksi-6-nitrobenzoinės rūgšties paverčiama į atitinkamą chloranhidridą pagal 43 pavyzdžio metodiką. Jis pridedamas į tirpalą, turintį 0,35 g 4-cikloheksil-karbonilpiperidino ir 0,2 g trietilamino 30 ml dichlormetano. Išeiga 0,7 g (85 %) , lyd. t. 270°C.
pavyzdys
1-(3,4-Dihidroksi-6-nitrobenzil)-4-cikloheksilkarbonilpiperidinas
0,48 g aukščiau gauto produkto apdorojama metasulfonine rūgštimi skruzdžių rūgštyje pagal 50 pavyzdžio aprašymą. Išeiga 0,3 g (75 %), lyd. t. 240°C.
pavyzdys
1-(3,4-Cikloheksilidendioksi-6-nitrobenzoil)-4-(1-piperidil)-piperidinas
Dirbama pagal 62 pavyzdžio metodiką, imant 0,3 g 4—(1 — piperidil)piperidino vietoj 4-cikloheksilkarbonilpiperidino. Išeiga 0,57 g (74 %), lyd. t. 200°C.
pavyzdys
Cikloheksil-4-[ 1-(3,4-cikloheksilidendioksi-6-nitrobenzoil)piperidil] karbinolis
Tirpalas, turintis 0,5 g 62 pavyzdyje gauto produkto ir
1,1 ml IN NaOH 20 ml metanolio, papildomas 0,1 g natrio borhidrido kambario temperatūroje. Tirpalas parūgštinamas acto rūgštimi ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Tirpiklis pašalinamas, esant sumažintam slėgiui, o liekana apdorojama petrolio eteriu. Išeiga 0,45 g (90 %) , lyd. t. 155°C.
pavyzdys
1-(3,4-Dihidroksi-6-nitrobenzoil)-4- (1-piperidil)-piperidino. hidromezilatas
0,3 g produkto, gauto 64 pavyzdyje, apdorojama metasulfonine rūgštimi skruzdžių rūgštyje pagal 50 pavyzdžio aprašymą. Išeiga 0,26 g (84 %), lyd. t. 290°C.
pavyzdys
1-(3,4-Diacetoksi-6-nitrobenzoil)-4-cikloheksilkarbonil-piperidinas
0,5 g produkto, gauto 63 pavyzdyje, 10 ml acto rūgšties 1 valandą šildoma 40°C temperatūroje. Papildoma ledo ir vandens mišiniu, o produktas nufiltruojamas. Išeiga 0,5 g (87 %), lyd. t. 160-165°C.
pavyzdys
N-Metil-N-propargil-3,4-cikloheksilidendioksi-6-nitrobenzamidas
0,5 g 3,4-cikloheksilidendioksi-6-nitrobenzoinės rūgšties paverčiama į atitinkamą chloranhidridą ir jis pridedamas i, tirpalą, turintį 0,12 g metilpropargilamino ir 0,18 g trietilamino 20 ml dichlormetano. Išeiga 0,3 g (50 %), lyd. t. 50-55°C.
pavyzdys
1- (3,4-Dimetoksi-6-nitrobenzoil)-4-cikloheksil-karbonilpiperidinas
10,3 g 3,4-dimetoksi-6-nitrobenzoinės rūgšties paverčiama į atitinkamą chloranhidridą pagal 43 pavyzdžio aprašymą. Jis pridedamas i tirpalą, turintį 8,83 g 4-cikloheksilkarbonilpiperidino ir 4,58 g trietilamino 300 ml dichlormetano. Išeiga 16,4 g (90 %) , lyd. t. 120-125°C.
pavyzdys
1-(3,4-Dihidroksi-6-nitrobenzoil)-4-cikloheksil-karbonilpiperidinas
Tirpalas, turintis 0,81 g anksčiau nurodyto junginio 12 ml 1 moliarinio BBr3-CH2Cl2, maišomas visą naktį 20°C temperatūroje. Papildoma vandeniu ir produktas nufiltruojamas. Išeiga 0,5 g (67 %), lyd. t. 240°C.
pavyzdys
Cikloheksil-4-[ 1-(3, 4-dimetoksi-6-nitrobenzoil)piperidil] karbinolis
2,03 g produkto, gauto 69 pavyzdyje, redukuojama natrio borhidridu pagal 65 pavyzdžio aprašymą. Išeiga 1,89 g (93 %), lyd.t. 145-150°C.
pavyzdys
3-(3-Etoksikarbonilmetiikarbamoiloksi-4-hidroksi-5-nitrofenil)-1-fenilprop-2-en-l-onas
Į tirpalą, turinti, 0,54 g produkto, gauto 8 pavyzdyje, 10 ml tetrahidrofurano, pridedama 1,5 g etilo izocianatacetato ir tirpalas 3 dienas maišomas 20°C temperatūroje. Tirpiklis, esant sumažintam slėgiui, išgarinamas ir nevalytas produktas kolonėlėje su silikageliu išvalomas, eliuentu naudojant tolueno-dioksano-acto rūgšties mišinį (8:1:1). Kristalizuojant iš acetono ir petrolio eterio mišinio, gaunama 0,13 g (17 %) norimo produkto, lyd. t. 155-158°C.
pavyzdys
3-(3,4-Metilendioksi-6-nitrofenil)-1-fenilprop-2-en-lonas
Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 1,95 g 6nitropiperonalio ir 2,10 g 3 ', 4' , 5'-trimetoksiacetofenono 30 ml metanolio. Išeiga 0,88 g (24 %), lyd. t. 157-159°C.
pavyzdys
3-(4-Hidroksi-3-metoksi-5-nitrofenil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)prop-2-en-l-onas
Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 2,0 g 4hidroksi-3-metoksi-5-nitrobenzaldehido ir 2,1 g 3',4',5'trimetoksiacetofenono. Išeiga 2,2 g (57 %), lyd.t. 123125°C.
pavyzdys
3(3, 4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-1-(2-karboksifenil)prop2-en-l-onas
Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 1,83 g 3,4dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 1,64 g 2'-karboksiacetofenono. Išeiga 0,36 g (11 %), lyd. t. 178-180°C.
pavyzdys
3-(3,4-Dihidroksi-5-nitrofenil)-1-(4-nitrofenil)-prop2- en-l-onas
Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 1,83 g 3,4dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 1,65 g 4'-nitroacetofenono. Išeiga 1,25 g (38 %), lyd. t. 255-256°C.
pavyzdys
3- (3-Metoksi-4-hidroksi-5-trifluormetilfenil)-1-(3,4,5trimetoksifenil)prop-2-en-l-onas
Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 2,2 g 3-metoksi-4-hidroksi-5-trifluormetilbenzaldehido ir 2,1 g 3',4',5'-trimetoksiacetofenono. Išeiga 2,6 g (61 %), lyd. t. 190-192°C.
pavyzdys
4- (3,4-Dimetoksi-5-metilsulfonilfenil)-3-metil-but-3en-2-onas
Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 2,44 g 3,4dimetoksi-5-metilsulfonilbenzaldehido ir 1,0 g 2-butanono. Išeiga 2,0 g (63 %), klampi alyva.
pavyzdys
2,5-Bis-(3,4-dihidroksi-5-nitrobenziliden)ciklopentanonas
Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, naudojant 5,0 g
3.4- dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 2,0 g ciklopentanono. Išeiga 4,4 g (78 %), lyd. t. 300°C (skyla).
pavyzdys l-Fenil-3-(3-stearoiloksi-4-hidroksi-5-nitrofenil)prop-2-en-l-onas
Tirpalas, turintis 2,0 g produkto, gauto 8 pavyzdyje, ir 10,0 g stearoilo chlorido 10 ml dioksano, 18 valandų 90°C temperatūroje maišomas ir šildomas. Po ataušinimo pridedama petrolio eterio ir produktas nufiltruojamas. Kristalizuojant iš dichlormetano ir petrolio eterio mišinio, gaunama 0,64 g (17 %) norimo produkto, lyd. t. 112-118°C.
pavyzdys
Etilo 2-ciano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil) akrilatas
Dirbama pagal 4 pavyzdžio metodiką, naudojant 1,0 g
3.4- dihidroksi-5-nitrobenzaldehido, 0,9 g etilo cianoacetato ir 0,15 g amonio acetato 10 ml etanolio. Išeiga 0,87 g (57 %), lyd. t. 205-210°C.
pavyzdys
Metilo 3-(3, 4-dihidroksi-5-nitrobenziliden)-4-ketopentanoatas
Tirpalas, turintis 1,83 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 1,1 g levulino rūgšties 10 ml metanolio, prisotinamas vandenilio chlorido dujomis. Mišinys 20 valandų virinamas su grįžtamu šaldytuvu, po to papildomas vandeniu ir tirpalas ekstrahuojamas eteriu. Tirpiklis, esant sumažintam slėgiui, išgarinamas, o
I liekana kristalizuojama iš eterio-petrolio eterio mišinio. Išeiga 0,54 g (20 %), lyd. t. 142-150°C.
pavyzdys 5
3,4-Dihidroksi-5-nitrobenzilmalonitrilas
Suspensija, turinti 3,7 g produkto, gauto 5 pavyzdyje, 10 ml vandens, kambario temperatūroje papildoma 1,5 g natrio borhidrido. Tirpalas daugiau nei 2 valandas maišomas, parūgštinamas druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas eteriu. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis kristalizuojamas iš metanolio-izopropanolio mišinio. Išeiga 1,1 g (30 %), lyd. t. 211-215°C.
pavyzdys
Etilo 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzilcianoacetatas
Dirbama pagal 83 pavyzdžio metodiką, imant 2,78 g produkto, gauto 81 pavyzdyje. Išeiga 0,98 g (35 %), klampi geltona alyva.
pavyzdys l-Fenil-3-(3-metoksi-4-hidroksi-5-trifluormetilfenil) prop-2-en-l-onas.
Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 1,7 g 3-me30 toksi-4-hidroksi-5-trifluormetilbenzaldehido ir 1,0 g acetofenono. Išeiga 1,1 g (45 %), lyd. t. 166-168°C.
pavyzdys l-Fenil-3-(3,4-dihidroksi-5-trifluormetilfenil)-prop-2en-l-onas
Tirpalas, turintis 0,32 g produkto, gauto 85 pavyzdyje, 10 ml dichlormetano, papildomas 3 ml 1 moliarinio BBr3CH2C12. Mišinys 20 minučių maišomas kambario temperatūroje, parūgštinamas 10 ml 2N druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Tirpiklis, esant sumažintam slėgiui, išgarinamas, o liekana kristalizuojama iš acetono-dichlormetano mišinio. Išeiga 0,07 g (23 %), lyd. t. 196-201°C.
pavyzdys
3, 4-Di.hidroksi-5-sulfonamidobenzaldehidas
Tirpalas, turintis 1,89 g 2,3-dihidroksibenzolsulfonamido ir 1,4 g heksametilentetramino 20 ml trifluoracto rūgšties, 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis išgarinamas vakuume, likutis papildomas vandeniu ir produktas nufiltruojamas. Išeiga 0,78 g (35 %).
pavyzdys
2-Metoksi-6-trifluormetilfenolis
Tirpalas, turintis 160 ml 1,6 moliarinio butilličio tirpalo heksane, 300 ml tetrahidrofurano ir 40 ml N, N,N',Ν'-tetrametiletilendiamino, atvėsinamas iki -78°C ir maišant atmosferoje, pridedama 43,3 g trifluormetilanizolo. Tirpalui leidžiama įšilti iki kambario temperatūros ir vėl atvėsinamas iki -78°C, o po to pridedama 35 ml trimetilborato. Tirpalas įšildomas iki 20°C ir papildomas 50 ml kone. amoniako tirpalu. Tirpikliai, esant sumažintam slėgiui, išgarinami ir į liekaną pridedama 60 ml 98-100 %-inės skruzdžių rūgšties, o po to 25 ml 35 %-inio vandenilio peroksido. Tirpalas 15 minučių šildomas 60°C temperatūroje. Tirpiklis ekstrahuojamas eterio-petrolio eterio mišiniu (1:1). Atskiriama organinė fazė ir produktas ekstrahuojamas 2,5 N natrio hidroksido tirpalu. Vandeninė fazė parūgštinama druskos rūgštimi ir produktas ekstrahuojamas dichlormetanu. Didesnioji tirpiklio dalis pašalinama vakuume, po to papildoma petrolio eteriu. Kristalinis produktas nufiltruojamas, išeiga 8,5 g (18 %), lyd. t. 51-53°C.
pavyzdys
4-Hidroksi-3-metoksi-5-trifluormetilbenzaldehidas
Tirpalas, turintis 1,9 g 2-metoksi-6-trifluormetilfenolio ir 1,4 g heksametilentetraamino 20 ml trifluoracto rūgšties, 1 valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis, esant sumažintam slėgiui, pašalinamas, į li15 kuti Įpilama 50 ml IN druskos rūgšties ir tirpalas ekstrahuojamas dichlormetanu. Didesnioji tirpiklio dalis pašalinama vakuume ir papildoma petrolio eteriu, po to produktas kristalizuojasi. Išeiga 0,7 g (32 %) , lyd. t. 151-152°C.
pavyzdys
3, 4-Dimetoksi-5-cianobenzaldehidas
Mišinys, turintis 2,5 g 3,4-dimetoksi-5-brombenzaldehido ir 1,0 g vienvalenčio vario cianido N-metilpirolidone 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Papildoma vandeniu ir tirpalas ekstrahuojamas dichlormetanu. Tirpiklis išgarinamas vakuume. Išeiga 1,55 g (81 %), lyd. t. 109-112°C.
pavyzdys
3,4-Dihidroksi-5-cianobenzaldehidas
Tirpalas, turintis 0,96 g aukščiau nurodyto produkto 15 ml 1 moliarinio BBr3-CH2Cl2 tirpalo, 4 valandas maišomas kambario temperatūroje azoto atmosferoje. Pridedama 15 ml IN druskos rūgšties ir atskiriama dichlormetano fazė. Tirpiklis išgarinamas vakuume. Išeiga 0,61 g (75 %), lyd. t. 210-215°C.
pavyzdys
1,2-Dimetoksi-3-metilsulfonilbenzenas
Tirpalas, turintis 3,68 g 2,3-dimetoksitianizolo 50 ml dichlormetano, maišant papildomas 3,6 g 3-chlorperoksibenzpinės rūgšties. Maišymas trunka kambario temperatūroje daugiau nei 18 valandų. Papildoma 30 ml IN natrio hidroksido tirpalu, atskiriama dichlormetano fazė ir tirpiklis išgarinamas vakuume. Išeiga 4,51 g (91 %), klampi alyva.
pavyzdys
3, 4-Dimetoksi-5-metilsulfonilbenzaldehidas
Dirbama pagal 80 pavyzdžio metodiką, imant 2,16 g 2,3dimetoksi-3-metilsulfonilbenzeno ir 1,4 g heksametilentetraamino. Išeiga 0,97 g (45 %), klampi alyva.
pavyzdys
3,4-Dihidroksi-5-metilsulfonilbenzaldehidas
Tirpalas, turintis 0,5 g aukščiau nurodyto produkto ir 5 ml 48 %-inės bromo vandenilio rūgšties 5 ml acto rūgšties, 8 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Papildoma vandeniu ir tirpalas ekstrahuojamas dichlormetanu. Tirpiklis išgarinamas vakuume. Išeiga 0,3 g (68 %), klampi alyva.
pavyzdys
3,4-Dihidroksi-5-cianobenzaldehidas
Tirpalas, turintis 1,35 g 2,3-dihidroksibenzonitrilo ir 1,4 g heksametilentetraamino 20 ml trifluoracto rūgšties, 1,5 valandos virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Papildoma vandeniu ir produktas nufiltruojamas. Išeiga 0,9 g (55 %), lyd. t. 211-215°C.
pavyzdys
3-(3,4-Dihidroksi-5-trifluormetilfenil)-l-fenilprop-2en-l-onas
Dirbama pagal 8 pavyzdžio metodiką, imant 2,06 g 3,4dihidroksi-5-trifluormetilbenzaldehido ir 1,20 g acetofenono. Išeiga 2,19 g (71 %), lyd. t. 196-210°C.
pavyzdys
3,4-Dihidroksi-5-trifluormetilbenzaldehidas
Tirpalas, turintis 2,2 g 4-hidroksi-3-metoksi-5-trifluormetilbenzaldehido 65 ml 1 moliarinio BBr3 tirpalo, 2 valandas maišomas kambario temperatūroje. Pridedama druskos rūgšties ir atskiriama organinė fazė. Tirpiklis išgarinamas vakuume. Išeiga 1,4 g (68 %), lyd.t. 188192°C.
pavyzdys
2-Ciano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)akrilamidas
Tirpalas, turintis 1,3 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido, 0,73 g cianoacetamido ir katalitinį piperidino acetato kiekį 40 ml sauso etanolio, visą naktį viriLT 3770 B namas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir likutis kristalizuojamas iš vandens ir DMF mišinio. Išeiga 0,84 (48 %), lyd.t. 296-298°C.
pavyzdys
N,N-Dimetil-2-ciano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)akrilamidas
Tirpalas, turintis 1,83 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido, 1,2 g N,N-dimetilcianoacetamido ir katalitinį piperidino acetato kiekį 40 ml sauso etanolio, visą naktį virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Išeiga 1,1 g (40 %), lyd. t. 183-185°C.
100 pavyzdys
N,N-Dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)akrilamidas
Dirbama pagal 99 pavyzdžio metodiką, imant 1,83 g 3,4dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 1,5 g N,N-dietilcianoacetamido. Išeiga 2,23 g (73 %) , lyd. t. 153-156°C.
101 pavyzdys
N-Izopropil-2-ciano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)akrilamidas
Dirbama pagal 99 pavyzdžio metodiką, imant 1,83 g 3,4dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 1,3 g N-izopropilcianoacetamido. Išeiga 1,46 g (50 %) , lyd. t. 243-245°C.
102 pavyzdys
N’-Metil-N”-[ 2-ciano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)akril] piperazinas
Dirbama pagal 99 pavyzdžio metodiką, imant 1,83 g 3,4dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 1,7 g N'metil-Ncianoacetilpiperazino. Išeiga 2,16 g (65 %) , lyd. t. 265°C (skyla).
103 pavyzdys
3-(3,4-Dihidroksi-5-trifluormetilbenziliden)-2,4-pentadionas
Dirbama pagal 7 pavyzdžio metodiką, imant 2,06 g 3,4dihidroksi-5-trifluormetil-benzaldehido ir 1,00 g 2,4pentadiono. Išeiga 1,39 g (45 %), lyd. t. 198-205°C.
104 pavyzdys
3,4-Dihidroksi-5-nitrobenzilo alkoholis
Į tirpalą, turintį 6,0 g natrio borhidrido 50 ml vandens, po truputį maišant pridedama 9,15 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido. Mišinys 1 valandą maišomas kambario temperatūroje, po to parūgštinamas druskos rūgštimi. Smalingų priemaišų pašalinimui, tirpalas filtruojamas ir 4 kartus ekstrahuojamas eteriu. Eterio ekstraktas džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu, filtruojamas ir koncentruojamas apytiksliai iki 100 ml tūrio .
Nufiltruojamas kietas kristalinis produktas. Išeiga 6,0 g (65 %) , lyd. t. 100°C (skyla).
105 pavyzdys
3,4-Dihidroksi-5-nitrobenzil-2-metoksietilo eteris
1,0 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzilo alkoholio ir 5,0 ml
2-metoksietanolio tirpalas 1 valandą virinamas su grįžLT 3770 B tarnu šaldytuvu. Tirpiklis išgarinamas vakuume, o liekana ištrinama kruopščiai su izopropanoliu. Išeiga 0,4 g (30 %), lyd. t. 154-157°C.
106 pavyzdys
3,4-Dihidroksi-5-nitrobenziltioacto rūgštis
Tirpalas, turintis 10,9 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzilo spirito 5,0 g tioglikolio rūgšties, 1,5 valandos maišomas 120°C temperatūroje. Pridedama 25 ml vandens, produktas. nufiltruojamas ir perplaunamas vandeniu. Išeiga 0,25 g (19 %), lyd. t. 91-93°C.
107 pavyzdys
2-(3,4-Dihidroksi-5-nitrobenzil)pirolis
Tirpalas, turintis 1,0 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzilo alkoholio ir 5,0 ml pirolio 3 ml dioksano, 5 valandas kaitinamas 100°C temperatūroje. Pridedama vandens ir tirpalas ekstrahuojamas dichlormetanu. Tirpiklis išgarinamas ir likutis kolonėlėje su silikageliu išvalomas, eliuentu panaudojant tolueno-acto rūgšties-dioksano mišinį (18:1:2). Išeiga 0,42 g (33 %), lyd. t. 115-118°C.
108 pavyzdys
2-Ciano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)propanolis
Tirpalas, turintis 0,85 g etilo 2-ciano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)akrilato (81 pavyzdys) 70 ml sauso etanolio, po truputį papildomas 0,3 g natrio borhidrido. Tirpalas 0,5 valandos maišomas kambario temperatūroje, parūgštinamas druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas etilo acetatu. Tirpiklis išgarinamas, gaunama 0,55 g (75 %) geltonų kristalų, lyd. t. 149-152°C.
109 pavyzdys
3-Nitrokatecholis
Tirpalas, turintis 2,5 g katecholio 125 ml eterio, palaipsniui papildomas, 1,0 ml kone. azoto rūgštimi (d=l,52). Tirpalas visą naktį maišomas kambario temperatūroje ir perplaunamas vandeniu. Tirpiklis išgarinamas ir likutis apdorojamas verdančiu petrolio eteriu (t.vir. 60-80°C) . Nufiltruojamas netirpus 4-nitrokatecholis ir filtratas sukoncentruojamas vakuume. Po atvėsimo 3-nitrokatecholis nufiltruojamas. Išeiga 0,85 g (24 %), lyd. t. 82-85°C.
110 pavyzdys
3.4- Dihidroksi-nitrobenzaldehidas
Tirpalas, turintis 8,0 kg 5-nitrovanilino ir 8,7 kg acto rūgšties 35-se kg kone. bromo vandenilio rūgšties, 20 valandų virinamas grįžtamu šaldytuvu. Pridedama 0,6 kg aktyvuotos anglies ir mišinys filtruojamas. Įpilama 32 kg vandens ir išmaišoma, mišinys atvėsinamas iki -10°C ir maišymas tęsiamas dar 2 valandas. Kristalinis produktas nufiltruojamas ir perplaunamas vandeniu. Išeiga 5,66 kg (80 %), lyd. t. 135-137°C.
111 pavyzdys
4.5- Dihidroksiizoftalaldehidas
Į suspensiją, turinčią 1,8 g 4-hidroksi-5-metoksi-izoftalaldehido 20 ml dichlormetano, pridedama 35 ml moliarinio PBr3 tirpalo dichlormetane. Mišinys nakčiai paliekamas kambario temperatūroje ir išpilamas į vandenį su ledais. Dichlormetanas išgarinamas vakuume. Po atvėsinimo produktas nufiltruojamas ir perplaunamas vandeniu. Išeiga 0,94 g (57 %), lyd. t. 192-195°C.
112 pavyzdys
3.4- Dihidroksi-5-cianobenzoinė rūgštis
Į tirpalą, turintį 2,3 g 4-acetoksi-3-ciano-5-metoksibenzoinės rūgšties 10 ml dichlormetano, įdedama 40 ml moliarinio PBr3 tirpalo dichlormetane. Mišinys visą naktį maišomas kambario temperatūroje. Tirpiklis išgarinamas vakuume ir į likutį pridedama ledinio vandens. Produktas nufiltruojamas ir perplaunamas vandeniu. Išeiga 1,25 g (74 %), lyd. t. 269-271°C.
113 pavyzdys «
3.4- Dihidroksi-5-nitrofenilalanino vandenilio bromidas
Tirpalas, turintis 1,2 g 4-hidroksi-3-metoksi-5-nitrofenilalanino hidrosulfato 10 ml kone. bromo vandenilio rūgšties, 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu.
Tirpalas sukoncentruojamas vakuume ir nakčiai paliekamas šaldytuve. Produktas nufiltruojamas, perplaunamas bromo vandenilio rūgštimi ir džiovinamas. Išeiga 0,25 g lyd. t. 170°C (skyla).
114 pavyzdys
3.4- Dihidroksi-5-metilsulfonilbenzaldehidas
Dirbama pagal 118 pavyzdžio metodiką, imant 4-hidroksi3-metoksi-5-metilsulfonilbenzaldehidą. Išeiga 17 %, lyd. t. 169-171°C.
115 pavyzdys
N-(3-hidroksipropil)-3,4-dihidroksi-5-nitrobenzamidas
Dirbama pagal 43 ir 44 pavyzdžių metodiką, imant 3,4diacetoksi-5-nitrobenzoinę rūgšti it 3-aminopropan-lolį. Išeiga 85 % lyd. t. 160-163°C.
116 pavyzdys
3,4-Dihidroksi-5-metilsulfonilbenzaldehidas
Į tirpalą, turintį 0,7 g 4-hidroksi-3-metoksi-5-metilsulfonilbenzaldehido 10 ml dichlormetano pridedama 9,0 ml 1 moliarinio BBr3 tirpalo dichlormetane. Pridedama vandens ir druskos rūgšties ir mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu. Tirpiklis nugarintas, gauta 17 % išeiga, lyd. t. 169-171°C.
117 pavyzdys
N-(3-hidroksipropil)-3,4-dihidroksi-5-nitrobenzamidas
Dirbama pagal 43 ir 44 pavyzdžių metodikas, imant 3,4diacetoksi-5-nitrobenzoinės rūgšies ir 3-aminopropan-lolio. Išeiga 85 %, lyd. t. 160-163°C.
118 pavyzdys
Neopentil-2-ciano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)akrilatas
Dirbama pagal 4 pavyzdžio metodiką, imant 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehidą ir neopentilo cianoacetatą. Išeiga 67 %, lyd. t. 173-179°C.
119 pavyzdys
N-(3-hidroksipropil)-2-ciano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)akrilamidas
Dirbama pagal 99 pavyzdžio metodiką, imant N-(3-hidroksipropil)cianoacetamidą ir (3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehidą. Išeiga 52 %, lyd. t. 223-228°C.
120 pavyzdys
3-(4-Hidroksi-5-nitro-3-pivaloiloksibenziliden)-2,4pentadionas
Mišinys turintis 2,0 g produkto, gauto pagal 7 pavyzdį 5 ml pivaloilchlorido, šildoma 4 vai. 100°C temperatūroje. Pivaloilchlorido perteklius nugarintas sumažintame slėgyje, o liekana užpilta eteriu. Produktas nufiltruotas ir perplautas eteriu. Išeiga 1,41 g (58 %), lyd. t. 143-145°C.

Claims (6)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Farmakologiškai aktyvūs katecholio dariniai, kurių bendra formulė I:
    (I), kurioje Rx ir R2 nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, galimai pakeistas acilas, galimai pakeistas aroilas arba alkilkarbamoilas, X yra elektroneigiamas pakaitas, toks kaip halogenas, nitro, ciano, žemesnysis alkilsulfonilas, sulfonamidas, trifluormetilas, aldehidas arba karboksilas ir R3 yra alkilkarbonilas, aralkilidenkarbonilas arba karboksilo grupė arba grupė, išrinkta iš:
    R4 r4
    I I
    -CH=C-R5 arba -CH2-CH-R5, kurioje R4 yra vandenilis, alkilas, ciano, karboksilas arba acilas ir R5 yra vandenilis, amino, ciano, karboksilas, alkoksikarbonilas, karboksialkenilas, nitro, acilas, hidroksialkilas, karboksialkilas, COZ, kur Z yra galimai pakeistas heterociklo žiedas arba viena iš šių galimai pakeistų grupių; karbamoilas, aroilas arba heteroarilas, arba R4 ir R5 kartu sudaro nuo penkių iki septynių narių pakeistą cikloalkanono žiedą;
    - (CO) n (CH2) m-COR kurioje n yra lygus 0-1, m yra lygus 0-7 ir R yra alkilas, hidroksilas, karboksialkilas, galimai pakeistas alkenas, galimai pakeistas heterociklo žiedas, alkoksi arba pakeistas aminas;
    10 kurioje R8 ir R9 nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis arba viena iš šių galimai pakeistų grupių; alkilas, alkenilas, alkinilas, cikloalkilas, aralkilas arba paimtas kartu, suformuoja galimai pakeistą piperidilo grupę;
    -NH-CO-R10, kurioje R10 yra pakeista alkilo grupė.
    20
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginiu yra 3-(3,4-dihidroksi-5-nitrobenziliden)-2,4-pentadionas.
  3. 3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis
    25 tuo, kad junginiu yra N,N-dimetil-2-ciano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)akrilamidas.
  4. 4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginiu yra N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-dihid30 roksi-5-nitrofenil)akrilamidas.
  5. 5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginiu yra N-izopropil-2-ciano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-akrilamidas.
  6. 6. Naujų farmakologiškai aktyvių katecholio darinių, atitinkančių I formulę:
    (I) kurioje FCį ir R2 nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, galimai pakeistas acilas, galimai pakeistas aroilas arba alkilkarbamoilas, X yra elektroneigiamas pakaitas, toks kaip halogenas, nitro, ciano, žemesnysis alkilsulfonilas, sulfonamidas, trifluormetilas, aldehidas arba karboksilas ir R3 yra grupė, išrinkta iš:
    -CH=C-R5 kurioje R4 yra vandenilis, alkilas, amino, ciano, karboksilas arba acilas ir R5 yra vandenilis, amino, ciano, karboksilas, alkoksikarbonilas, karboksialkenilas, nitro, acilas, hidroksialkilas, karboksialkilas, COZ, kur Z yra galimai pakeistas heterociklo žiedas arba viena iš šių galimai pakeistų grupių; karboksamidas, karbamoilas, aroilas arba heteroarilas arba R4 ir R5 kartu sudaro nuo penkių iki septynių narių pakeistą cikloalkanono žiedą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad katalizuojant rūgštimi arba baze, vykdo kondensacijos reakciją junginio, atitinkančio II formulę:
    (II)
    X kurioje Rlz R2 ir X yra anksčiau nusakytos reikšmės, su junginiu, atitinkančiu III formulę:
    R4
    I
    CH2-R5 (III), turinčiu aktyvią metilo arba metileno grupę ir kurioje R4 ir R5 atitinka anksčiau nusakytas reikšmes, ir gauna Ia formulės junginius:
    CH=C(Ia), kur pakaitai atitinka anksčiau nusakytas reikšmes ir kurių dvigubą ryšį pasirinktinai redukuoja į paprastą ryšį.
LTIP915A 1986-11-28 1993-08-31 Catehol derivatives,methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them LT3770B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI864875A FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP915A LTIP915A (en) 1995-03-27
LT3770B true LT3770B (en) 1996-03-25

Family

ID=8523579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP915A LT3770B (en) 1986-11-28 1993-08-31 Catehol derivatives,methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5112861A (lt)
KR (1) KR960004771B1 (lt)
DD (1) DD281375A5 (lt)
FI (2) FI864875A0 (lt)
GB (1) GB8712437D0 (lt)
HR (1) HRP921250B1 (lt)
LT (1) LT3770B (lt)
MX (1) MX9524A (lt)
NO (1) NO1999010I1 (lt)
PL (1) PL154006B1 (lt)
SU (1) SU1729291A3 (lt)
ZA (1) ZA878953B (lt)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
US6506378B1 (en) 1998-12-16 2003-01-14 Arch Development Corporation Vesicular monoamine transporter gene therapy in Parkinson's disease
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
WO2006040329A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Novo Nordisk A/S 1 ibeta- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
US20070148238A1 (en) * 2005-06-23 2007-06-28 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
EA200801492A1 (ru) * 2005-11-01 2008-10-30 Транстек Фарма Фармацевтическое применение замещенных амидов
KR20080076916A (ko) * 2005-11-01 2008-08-20 트랜스테크 파르마, 인크. 치환된 아미드의 약학적 사용
WO2007107550A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
CA2648074A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
CA2655282A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
US20080131492A1 (en) * 2006-06-23 2008-06-05 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
WO2008006702A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
EP2063867A2 (en) * 2006-12-22 2009-06-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EP2146952A1 (en) * 2007-02-23 2010-01-27 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EA016951B1 (ru) 2007-02-23 2012-08-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи N-АДАМАНТИЛБЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ
EP2129652A2 (en) * 2007-02-23 2009-12-09 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US8153798B2 (en) * 2007-03-09 2012-04-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US20100056600A1 (en) * 2007-03-28 2010-03-04 Soren Ebdrup 11beta-hsd1 active compounds
EP2152081B1 (en) * 2007-04-11 2012-10-24 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds
CA2685036A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
KR20110088575A (ko) * 2008-11-21 2011-08-03 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 아다만틸 벤즈아미드 화합물
PL3054929T3 (pl) 2013-10-07 2021-05-31 Impax Laboratories, Llc Mukoadhezyjne preparaty lewodopy i / lub estrów lewodopy o kontrolowanym uwalnianiu oraz ich zastosowania
AU2017317129B2 (en) 2016-08-24 2020-04-30 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Entacapone-related compounds to treat macular degeneration
WO2018036501A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Entacapone-related compounds to treat injury

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1188364A (en) 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
EP1276966A1 (en) 2000-04-24 2003-01-22 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. A method for treating a hydrocarbon-containing formation

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
US3886285A (en) * 1970-12-07 1975-05-27 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions containing substituted phenyl sulphoxides and sulphones and method of using same
IE35838B1 (en) * 1970-12-07 1976-06-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
CA1190223A (en) * 1977-11-01 1985-07-09 Anthony C. Richardson Substrates for enzymes
JPS5581832A (en) * 1978-12-13 1980-06-20 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of p-hydroxybenzaldehyde derivatives
FR2486523A1 (fr) * 1980-07-11 1982-01-15 Rhone Poulenc Ind Procede de preparation de polyphenols comportant eventuellement un groupement aldehyde
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
US4618627A (en) * 1983-05-13 1986-10-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof for inhibiting anaphylaxis (SRS-A)
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (de) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN &amp; CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
CH679150A5 (lt) * 1986-11-07 1991-12-31 Oreal

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1188364A (en) 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
EP1276966A1 (en) 2000-04-24 2003-01-22 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. A method for treating a hydrocarbon-containing formation

Also Published As

Publication number Publication date
FI93350B (fi) 1994-12-15
PL154006B1 (en) 1991-06-28
SU1729291A3 (ru) 1992-04-23
FI875229A (fi) 1988-05-29
DD281375A5 (de) 1990-08-08
FI875229A0 (fi) 1987-11-27
FI93350C (fi) 1995-03-27
MX9524A (es) 1993-12-01
FI864875A0 (fi) 1986-11-28
HRP921250A2 (en) 1998-06-30
KR960004771B1 (en) 1996-04-13
NO1999010I1 (no) 1999-06-10
GB8712437D0 (en) 1987-07-01
ZA878953B (en) 1988-05-24
HRP921250B1 (en) 2000-06-30
KR880006170A (ko) 1988-07-21
LTIP915A (en) 1995-03-27
US5112861A (en) 1992-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3770B (en) Catehol derivatives,methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK175394B1 (da) Lægemiddelpræparat og catecholderivater til brug ved fremstilling deraf
US5283352A (en) Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
Hannah et al. Novel analgesic-antiinflammatory salicylates
CH620437A5 (lt)
EA017329B1 (ru) Новые фармацевтические соединения
US20040034011A1 (en) Derivatives of naphthalene with comt inhibiting activity
US4337343A (en) 4,5 or 6-Alkylaminoalkyl-2-alkyl-4,5,6,7-tetrahydro benzo[d]thiazoles
US4255575A (en) 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives
Sletzinger et al. Potent decarboxylase inhibitors. Analogs of methyldopa1
CA1139763A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols
NO128222B (lt)
US4051251A (en) Novel anti-hypertensive compositions
CA1076117A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant
FR2636329A2 (fr) Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
BE636381A (lt)
BE849323A (fr) Derives nouveaux d&#39;alcool benzylique et procedes pour leur preparation
CH639640A5 (en) Anilinotropone derivatives and their use for their anti-inflammatory and analgesic activities

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing an spc

Free format text: PRODUCT NAME: N,N-DIETIL-2-CIANO-3-(3,4-DIHIDROKSI-5-NITROFENIL)AKRILAMIDAS (ENTACAPONE); REGISTRATION NO/DATE: EU/1/03/260/001, EU/1/03/260/002, EU/1/03/260/003, EU/1/03/260/004, EU/1/03/260/005, EU/1/03/260/006 20031017

Spc suppl protection certif: PA2004010

Filing date: 20041025

Expiry date: 20130831

SPCR Rejection of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: N,N-DIETIL-2-CIANO-3-(3,4-DIHIDROKSI-5-NITROFENIL)AKRILAMIDAS (ENTACAPONE); REGISTRATION NO/DATE: EU/1/03/260/001, EU/1/03/260/002, EU/1/03/260/003, EU/1/03/260/004, EU/1/03/260/005, EU/1/03/260/006 20031017

Spc suppl protection certif: PA2004010

Filing date: 20041025

Expiry date: 20130831

Effective date: 20050214

MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20130831