CA1097663A - Acides aryl-aliphatiques substitutes - Google Patents
Acides aryl-aliphatiques substitutesInfo
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- CA1097663A CA1097663A CA292,018A CA292018A CA1097663A CA 1097663 A CA1097663 A CA 1097663A CA 292018 A CA292018 A CA 292018A CA 1097663 A CA1097663 A CA 1097663A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Abstract
La présente invention concerne la préparation des acides aryl-aliphatiques substitués. Ces acides sont représentés par la formule générale: dans laquelle X est un groupe nitro ou amino. Ces composés analgésiques et anti-inflammatoires possèdent une activité particulièrement intense, alliée à une faible toxicité.
Description
La présente invention concerne la préparation d'acides aryl-aliphatiques.
De nombreux acides aryl-acétiques substitués sont dé-crits en tant qu'analgésiques et anti-inflammatoires.
Il a été trouvé qu'une activité particulièrement inten-se alliée à une faible toxicité peut être obtenue, lorsque le res-te aryle de la molécule est substitué à la fois en position - 4 par un reste pyrrolyl - 1, et en position - 3 par un groupe ni-tro ou de préférence amino.
Les nouveaux composés sont représentés par la formule~
[~ ~'"
~/ ~
OH ;
dans laquelle X est un substituant azoté choisi parmi les groupes nitro ou amino.
Le procédé de préparation des produits de l'invention consiste à nitrer le (chloro-4' phényl)-2 propionitrile.
Suivant les conditions opératoires relatives à la tempé-rature de nitration, on obtient directement soit l'amide corres-pondant nitré en position - 3', soit le nitrile, nitré dans la même position. I.a nitration se fait de préférence par l'intermé-diaire d'un nitrate alcalin en solution acide respectivement en-tre 0 et 5C pour obtenir directement l'amide et aux environs de -10C dans le second cas.
Dans ce dernier cas, le nitrile est hydrolysé ultérieu-rement, en amide, à l'aide d'acide chlorhydrique.
.
10~7663 Par un procédé original le (chloro-4' nitro-3' phény~-
De nombreux acides aryl-acétiques substitués sont dé-crits en tant qu'analgésiques et anti-inflammatoires.
Il a été trouvé qu'une activité particulièrement inten-se alliée à une faible toxicité peut être obtenue, lorsque le res-te aryle de la molécule est substitué à la fois en position - 4 par un reste pyrrolyl - 1, et en position - 3 par un groupe ni-tro ou de préférence amino.
Les nouveaux composés sont représentés par la formule~
[~ ~'"
~/ ~
OH ;
dans laquelle X est un substituant azoté choisi parmi les groupes nitro ou amino.
Le procédé de préparation des produits de l'invention consiste à nitrer le (chloro-4' phényl)-2 propionitrile.
Suivant les conditions opératoires relatives à la tempé-rature de nitration, on obtient directement soit l'amide corres-pondant nitré en position - 3', soit le nitrile, nitré dans la même position. I.a nitration se fait de préférence par l'intermé-diaire d'un nitrate alcalin en solution acide respectivement en-tre 0 et 5C pour obtenir directement l'amide et aux environs de -10C dans le second cas.
Dans ce dernier cas, le nitrile est hydrolysé ultérieu-rement, en amide, à l'aide d'acide chlorhydrique.
.
10~7663 Par un procédé original le (chloro-4' nitro-3' phény~-
2 propionamide, ainsi obtenu est traité avec de l'ammoniaque, en solution alcoolique, pour fournir (l'amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide, lequel hydrolysé en milieu acide, se transforme en l'acide (amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionique. Celui-ci trai-té avec le diméthoxy-2,5 tétrahydrofuranne (mélange d'isomères cis/trans) fournit l'acide (nitro-3'-~pyrrolyl-1"~-4' phényl)-2 propionique. L'hydrogénation catalytique de ce dernier en présen-ce de palladium sur charbon actif fournit: l'acide (amino-3'-0 ~pyrrolyl-1"~-4' phényl)-2 propionique.
schéma de la synthèse est le suivant:
Cl ~ ~ \ HCl 33 ~ ~ 2 ~ o~ > ~ ~
H3C ICl - NH2 H C /cH ~ C NH
N~
O ~ ~ ~ ~
~ CH3 / OCH3 ~ NO2 ~ NH2 H3C ~ICl - OH ~ ~ H2/Pd/C
H3C ~C - OH~CH
O
schéma de la synthèse est le suivant:
Cl ~ ~ \ HCl 33 ~ ~ 2 ~ o~ > ~ ~
H3C ICl - NH2 H C /cH ~ C NH
N~
O ~ ~ ~ ~
~ CH3 / OCH3 ~ NO2 ~ NH2 H3C ~ICl - OH ~ ~ H2/Pd/C
H3C ~C - OH~CH
O
3 4 5 10~7663 Les composés de l'invention possèdent des propriétés biologiques interessantes, notamment en tant que médicament anti- -inflammatoire, avec une composante analgésique non négligeable.
Les nouveaux principes actifs sont peu toxiques, con- -~
trairement aux médicaments usuels dans cette indication.
Principe actif DL 50 P.O Souris Acide (nitro-3' ~pyrrolyl-l"~ 3200 mg/kg
Les nouveaux principes actifs sont peu toxiques, con- -~
trairement aux médicaments usuels dans cette indication.
Principe actif DL 50 P.O Souris Acide (nitro-3' ~pyrrolyl-l"~ 3200 mg/kg
-4' phényl)-2 propionique (composé A) Acide (amino-3' ~pyrrolyl~ 3000 mg/kg -4' phényl)-2 propionique (composé B) L'effet anti-inflammatoire des nouveaux médicaments a été déterminé dans deux tests.
a) Dans le test de l'oedème à la carragénine selon Winter C.A. et Risley E.A. ~Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544-547, on recherche la protection que confère le traitement par le produit administré P.O. au rat vis à vis d'un oedème déclen-ché par injection sous la voute plantaire d'une suspension de 20 carragénine. Le tableau ci-dessous donne pour les deux composés la dose active 30, do~e qui inhibe de 30% le développement de l'oedème.
Principe actif DA 30 P.O
Composé A 12 mg/kg Composé B 12 mg/kg b) Dans le test de l'érythème aux U.V cobaye (Winder C.V. Wax J. Burr V, Been M, Rosière C.E, Arch Int Pharmacodyn 116, 261, 1958, on recherche l'activité protectrice vis à vis de l'inflammation précoce déterminée sur le cobaye albinos. On dé-30 termine la dose active 50 qui, administrée P.O à l'animal, dimi-nue de 50% l'érythème produit par l'exposition à un rayonnement ultra-violet de la surface dorsale épilée du cobaye.
1C~97663 Principe actif Dose Active 50 Composé A 18,4 mg/kg Composé B 4,7 mg/kg L'activité analgésique peut être déterminée sur la sou-ris par la méthode de Koster R, Anderson M. Debeer E J, Federa-tion Proc. 1959, 18, 412. On recherche la dose active 50 du pro-duit qui, administrée P.O, diminue de 50% les contractures dou- `
loureuses provoquées par llinjection intra-peritonéale d'une solu-tion diluée d'acide acétique.
Principe actif Dose Active 50 Composé A 58 mg/kg Composé B 19 mg/kg Les compositions thérapeutiques contenant comme princi-pe actif un composé de l'invention sont efficaces en tant qu'an- -ti-inflammatoires et analgésiques, à des doses journalières entre 200 et o00 mg.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme de comprimés, suppositoires, pommades et sirops.
Exemple de formulation:
Comprimés dragéifiés Principe actif 100 mg Lactose 30 mg Amidon de blé 29 mg Talc 10 mg Gélatine 5 mg Acide alginique 20 mg Fecule 5 mg Stéarate de magnésium 1 mg un comprimé de 200 mg suppositoires à 250 mg de principe actif.
Il est donné ci-après des exemples de préparation de ~0~7663 composés illustrant l'invention à titre non limitatif.
Exemple 1: (Chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide.
Cl N2 CgEgCIN203 ~ P.M. = 228,64 Préparé:
a - directement par nitration et hydrolyse simultanées du (chloro-4' phényl)-2 propionitrile, d'après le procédé de R.I. MELTZER (J. Org. Chem. 26 1418 (1961).
b - par hydrolyse chlorhydrique du (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionitrile.
a - A une suspension de: 39,3 g (0,42 mole + 10%) de NaNO3 dans 280 ml de H2SO4 concentré, on ajoute en 1 heure entre 0 et 5C, 69,8 g (0,42 mole) de (chloro-4' phényl)-2 propionitri-le. On ôte le mélange réfrigérant et laisse remonter la tempéra-ture à 25C puis on chauffe pendant 1 heure entre 60 et 70C. On verse le mélange dans l'eau glacée, extrait à l'éther, lave à
l'eau jusqu'à neutralité et sèche sur Na2SO4. L'évaporation de l'éther fournit une huile qui cristallise rapidement. On disper-se ce solide sous diisopropyléther, essore, lave au diisopropyl-éther et sèche.
F = 89 - 90C Rdt = 74,5 g = 77% (Rdt théorique = 96 g) F = 93 ~ 94C ~acétone - diisopropyléther 1-2 IR : ~ C=O : 1650 cm RMN ( CDC13 ) 1,6 ~ d 3H CH3 ~, 3,7 ~ q lH CH3 - CH -
a) Dans le test de l'oedème à la carragénine selon Winter C.A. et Risley E.A. ~Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544-547, on recherche la protection que confère le traitement par le produit administré P.O. au rat vis à vis d'un oedème déclen-ché par injection sous la voute plantaire d'une suspension de 20 carragénine. Le tableau ci-dessous donne pour les deux composés la dose active 30, do~e qui inhibe de 30% le développement de l'oedème.
Principe actif DA 30 P.O
Composé A 12 mg/kg Composé B 12 mg/kg b) Dans le test de l'érythème aux U.V cobaye (Winder C.V. Wax J. Burr V, Been M, Rosière C.E, Arch Int Pharmacodyn 116, 261, 1958, on recherche l'activité protectrice vis à vis de l'inflammation précoce déterminée sur le cobaye albinos. On dé-30 termine la dose active 50 qui, administrée P.O à l'animal, dimi-nue de 50% l'érythème produit par l'exposition à un rayonnement ultra-violet de la surface dorsale épilée du cobaye.
1C~97663 Principe actif Dose Active 50 Composé A 18,4 mg/kg Composé B 4,7 mg/kg L'activité analgésique peut être déterminée sur la sou-ris par la méthode de Koster R, Anderson M. Debeer E J, Federa-tion Proc. 1959, 18, 412. On recherche la dose active 50 du pro-duit qui, administrée P.O, diminue de 50% les contractures dou- `
loureuses provoquées par llinjection intra-peritonéale d'une solu-tion diluée d'acide acétique.
Principe actif Dose Active 50 Composé A 58 mg/kg Composé B 19 mg/kg Les compositions thérapeutiques contenant comme princi-pe actif un composé de l'invention sont efficaces en tant qu'an- -ti-inflammatoires et analgésiques, à des doses journalières entre 200 et o00 mg.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme de comprimés, suppositoires, pommades et sirops.
Exemple de formulation:
Comprimés dragéifiés Principe actif 100 mg Lactose 30 mg Amidon de blé 29 mg Talc 10 mg Gélatine 5 mg Acide alginique 20 mg Fecule 5 mg Stéarate de magnésium 1 mg un comprimé de 200 mg suppositoires à 250 mg de principe actif.
Il est donné ci-après des exemples de préparation de ~0~7663 composés illustrant l'invention à titre non limitatif.
Exemple 1: (Chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide.
Cl N2 CgEgCIN203 ~ P.M. = 228,64 Préparé:
a - directement par nitration et hydrolyse simultanées du (chloro-4' phényl)-2 propionitrile, d'après le procédé de R.I. MELTZER (J. Org. Chem. 26 1418 (1961).
b - par hydrolyse chlorhydrique du (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionitrile.
a - A une suspension de: 39,3 g (0,42 mole + 10%) de NaNO3 dans 280 ml de H2SO4 concentré, on ajoute en 1 heure entre 0 et 5C, 69,8 g (0,42 mole) de (chloro-4' phényl)-2 propionitri-le. On ôte le mélange réfrigérant et laisse remonter la tempéra-ture à 25C puis on chauffe pendant 1 heure entre 60 et 70C. On verse le mélange dans l'eau glacée, extrait à l'éther, lave à
l'eau jusqu'à neutralité et sèche sur Na2SO4. L'évaporation de l'éther fournit une huile qui cristallise rapidement. On disper-se ce solide sous diisopropyléther, essore, lave au diisopropyl-éther et sèche.
F = 89 - 90C Rdt = 74,5 g = 77% (Rdt théorique = 96 g) F = 93 ~ 94C ~acétone - diisopropyléther 1-2 IR : ~ C=O : 1650 cm RMN ( CDC13 ) 1,6 ~ d 3H CH3 ~, 3,7 ~ q lH CH3 - CH -
5,9 ~ s (D2O) 2H - NH2~, 7,5 - 7,9 ~ m 3H Ar~
Analyse pondérale C% H% C1% N%
calculé47,27 3,97 15,51 12,26 trouvé47,32 3,94 15,49 12,24 b - On chauffe entre 40 et 45C pendant 4 heures une .. , - . - . . : .
- 10~7663 solution de 49,1 g (0,233 mole) de (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionitrile dans 110 ml d'HCl aqueux à 36%. On verse le mélan-ge dans 3 litres d'eau glacée et isole l'amide nitré selon a.
F = 92 - 93C. Rdt = 24,5 g = 46% (Rdt théorique = 53,3 g).
Exemple 2: (Amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide.
~I2 2 C9~1~3O3 P.M. = 209,20 10 CH~3 C0NH2 On chauffe à 200C pendant 4 heures, une solution de 182,9 g (0.8 mole) de (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide, ~-~
895 ml (8,7 mole NH40H) d'ammoniaque à 34% et 1600 ml d'éthanol.
L'évaporation du mélange éthanol - eau fournit un soli-de qu'on disperse dans l'eau, essore, lave à l'eau puis au diiso-propyléther et sèche. On dissout ce solide dans 1400 ml d'étha-nol et chauffe à reflux en présence de Norit pendant 15 minutes.
On filtre, ajoute 1400 ml d'eau au filtrat et place dans l'ar-moire frigorifique pendant 1 heure. On essore le précipité for-mé et sèche.
F = 172 - 173C. Rdt = 89 g = 53O/o (Rdt théorique = 167,5 g) F = 173 - 174C. ~C2H5OH - diisopropyléther, 2,5 - 1 IR ~ NH2 : 3450 - 3400 - 3300 cm 1 ~ C=O : 1650 cm 1 RMN (DMSOd6) : 1,3 ~d 3H CH3-~; 3,6 ~q lH CH3 - CH-~7
Analyse pondérale C% H% C1% N%
calculé47,27 3,97 15,51 12,26 trouvé47,32 3,94 15,49 12,24 b - On chauffe entre 40 et 45C pendant 4 heures une .. , - . - . . : .
- 10~7663 solution de 49,1 g (0,233 mole) de (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionitrile dans 110 ml d'HCl aqueux à 36%. On verse le mélan-ge dans 3 litres d'eau glacée et isole l'amide nitré selon a.
F = 92 - 93C. Rdt = 24,5 g = 46% (Rdt théorique = 53,3 g).
Exemple 2: (Amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide.
~I2 2 C9~1~3O3 P.M. = 209,20 10 CH~3 C0NH2 On chauffe à 200C pendant 4 heures, une solution de 182,9 g (0.8 mole) de (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide, ~-~
895 ml (8,7 mole NH40H) d'ammoniaque à 34% et 1600 ml d'éthanol.
L'évaporation du mélange éthanol - eau fournit un soli-de qu'on disperse dans l'eau, essore, lave à l'eau puis au diiso-propyléther et sèche. On dissout ce solide dans 1400 ml d'étha-nol et chauffe à reflux en présence de Norit pendant 15 minutes.
On filtre, ajoute 1400 ml d'eau au filtrat et place dans l'ar-moire frigorifique pendant 1 heure. On essore le précipité for-mé et sèche.
F = 172 - 173C. Rdt = 89 g = 53O/o (Rdt théorique = 167,5 g) F = 173 - 174C. ~C2H5OH - diisopropyléther, 2,5 - 1 IR ~ NH2 : 3450 - 3400 - 3300 cm 1 ~ C=O : 1650 cm 1 RMN (DMSOd6) : 1,3 ~d 3H CH3-~; 3,6 ~q lH CH3 - CH-~7
6,9 ~s 2H - CONEI2~ , 7,4 ~s (D2O) 2H-NH27;
7,1 ~d lH Ar-5~ , 7,5 ~q lH Ar-6~ ; 8 ~d lH Ar-2 Analyse:
C% H% N%
calculé 51,67 5,30 20,09 30 trouvé 51,72 5,34 20,03 Exemple 3: Acide (amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionique.
~0~7663 jH2 `
2 C9~10~24 ~ P.M. = 210,19 On chauffe à reflux pendant 1 heure, une solution de:
60,4 g (0,288 mole) d'(amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide ~
dans 300 ml d'HCl aqueux à 36%. On évapore la solution à sec et ~ ;
dissout le résidu pâteux dans 1000 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée.
;. .
On élimine un léger insoluble par filtration, on lave le filtrat à l'éther et acidifie (pH=l) par addition d'HCl a-queux à 36%. Il se forme une huile qui cristallise rapidement.
Ce solide est dissous dans 1500 ml d'éther. Après lavage à l'eau puis séchage sur ~a2SO4 en présence de Norit*, l'évaporation de l'éther fournit un solide jaune.
F = 125 - 127C. Rdt = 49,1 g = 81% (Rdt théorique = 60,5 g) F = 127 - 129C- ~H2O - C2H5OH 2~6 - 1~
IR ~ NH2 = 3450 - 3350 cm ~ C=O = 1700 cm RMN (DMSOd6) 1,4 ~d 3H CH3-~ ; 3,8 ~q lH CH3 - CH - ~
3,3 - 4,3 ~signal étalé (D2O) lH - COOH~ ; 7,1 ~d 2H Ar - 5~ ;
7,4 ~ q ~I Ar-6~ ; 8 ~d lH Ar-2~ ; 7,3 ~s (D2O) 2H-~H2 Exemple 4: Acide (nitro-3'~pyrrolyl-1"~-4' phényl)-2 propionique.
\ N C13H12N24 2 P.M. = 260,25 CH (CH3) COOH
On chauffe à reflux pendant 15 minutes: 49,1 g (0,233 mole) d'acide (amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionique et 33,9 g 10~76~
(0,233 mole + 10%) de diméthoxy-2,5 tétrahydro-furanne en solu-tion dans 700 ml d'acide acétique. On refroidit la solution et la verse dans de l'eau glacée, il précipite une huile qui cris-tallise rapidement. On essore ce solide et on le solubilise dans l'éther. L'évaporation de l'éther après lavage à l'eau jus-qu'à pH=7, puis séchage sur Na2SO4, fournit une huile que l'on cristallise sous hexane. Le solide ainsi obtenu est essoré puis séché:
E' = 114 - 115C (ramollissement à 110C) Rdt = 47,4 g = 78%
(Rdt théorique = 60,6 g) F = 115 - 117C. (diisopropyléther).
IR ~ C=O = 1700 cm 1 RMN (CDC13) 1,7 ~d 3H-CH3 - CH COOH~
3,9 ~q lH CH3CH COOH~, 6,4 ~m 2H pyrrole-3,4~, 6,8 ~m 2H pyrrole-2,5~, 7,2 - 8 ~m 3H phényle~;
10,2 fs (D2O) lH - COOH~
Analyse:
C% ~/o N~/o :, calculé 59,99 4,65 10,77 20 trouvé 60,03 4,67 10,72 Exemple 5: Acide ~amino-3' (pyrrolyl-1")-4' phénylJ-2 propioni-que.
~ '' \ /
"~I2 P.M. = 230,26 ~IJ
CH (CH3) COOH
a - On hydrogène sous pression, à 25C : 14,5 g (0,056 mole) d'acide ~nitro-3' (pyrrolyl-1")-4' phényl~-2 propionique en solution dans 300 ml de méthanol et en présence de 3,5 g de palla-~0 * Marque de Commerce 10~76~3 dium à 10% sur charbon. La chute de pression théorique est at-teinte en l'espace de 1 heure. On isole le produit par évapora-tion du filtrat obtenu après élimination du catalyseur: il se présente sous forme d'un solide cristallisé incolore qu'on dispe~
se sous hexane, essore, lave à l'hexane et sèche.
F = 119 - 123C. Qté = 11,4 g ~-On chromatographie ces 11,4 g de solide sur colonne de gel de si-lice (environ 150 g) en utilisant le chloroforme comme éluant.
F = 121 - 128C Qté = 9,5 g Après recristallisation dans un mélange isopropanol-hexane (1-2), F = 126 - 128C. Rdt : 5,4 g = 42% (Rdt théorique = 13 g) b - On peut aussi effectuer cette réduction à pression normale entre 30 et 35C en utilisant 2 g de palladium à 10% sur charbon et 200 ml de méthanol pour 10 g de dérivé nitré à hydro-gener.
Dans ce cas, la durée d'absorption est d'environ 3 heu- -~`
res:
F = 125 - 126 C. Rdt = 7,6 g = 86% (rdt théorique = 8,85 g) F = 130 - 132 C. (C2H5OH) IR: ~ NH2 = 3390 - 3310 cm ~ C = O = 1710 cm 1 RMN (CDC13) 1,5 ~d 3H CH3-~ ; 3,7 ~q lH CH3 CH COOH~ ;
6,4 ~ m 2H pyrrole-3,4, 2H-~H2 (D2O), lH - COOH (D2O)~;
6,8 - 7,4 ~-m 2H pyrrole-2,5, 3H phényle~
Analyse:
C% H% N~/o calculé 67,80 6,13 12,17 trouvé 67,98 6,16 12,06
C% H% N%
calculé 51,67 5,30 20,09 30 trouvé 51,72 5,34 20,03 Exemple 3: Acide (amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionique.
~0~7663 jH2 `
2 C9~10~24 ~ P.M. = 210,19 On chauffe à reflux pendant 1 heure, une solution de:
60,4 g (0,288 mole) d'(amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide ~
dans 300 ml d'HCl aqueux à 36%. On évapore la solution à sec et ~ ;
dissout le résidu pâteux dans 1000 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée.
;. .
On élimine un léger insoluble par filtration, on lave le filtrat à l'éther et acidifie (pH=l) par addition d'HCl a-queux à 36%. Il se forme une huile qui cristallise rapidement.
Ce solide est dissous dans 1500 ml d'éther. Après lavage à l'eau puis séchage sur ~a2SO4 en présence de Norit*, l'évaporation de l'éther fournit un solide jaune.
F = 125 - 127C. Rdt = 49,1 g = 81% (Rdt théorique = 60,5 g) F = 127 - 129C- ~H2O - C2H5OH 2~6 - 1~
IR ~ NH2 = 3450 - 3350 cm ~ C=O = 1700 cm RMN (DMSOd6) 1,4 ~d 3H CH3-~ ; 3,8 ~q lH CH3 - CH - ~
3,3 - 4,3 ~signal étalé (D2O) lH - COOH~ ; 7,1 ~d 2H Ar - 5~ ;
7,4 ~ q ~I Ar-6~ ; 8 ~d lH Ar-2~ ; 7,3 ~s (D2O) 2H-~H2 Exemple 4: Acide (nitro-3'~pyrrolyl-1"~-4' phényl)-2 propionique.
\ N C13H12N24 2 P.M. = 260,25 CH (CH3) COOH
On chauffe à reflux pendant 15 minutes: 49,1 g (0,233 mole) d'acide (amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionique et 33,9 g 10~76~
(0,233 mole + 10%) de diméthoxy-2,5 tétrahydro-furanne en solu-tion dans 700 ml d'acide acétique. On refroidit la solution et la verse dans de l'eau glacée, il précipite une huile qui cris-tallise rapidement. On essore ce solide et on le solubilise dans l'éther. L'évaporation de l'éther après lavage à l'eau jus-qu'à pH=7, puis séchage sur Na2SO4, fournit une huile que l'on cristallise sous hexane. Le solide ainsi obtenu est essoré puis séché:
E' = 114 - 115C (ramollissement à 110C) Rdt = 47,4 g = 78%
(Rdt théorique = 60,6 g) F = 115 - 117C. (diisopropyléther).
IR ~ C=O = 1700 cm 1 RMN (CDC13) 1,7 ~d 3H-CH3 - CH COOH~
3,9 ~q lH CH3CH COOH~, 6,4 ~m 2H pyrrole-3,4~, 6,8 ~m 2H pyrrole-2,5~, 7,2 - 8 ~m 3H phényle~;
10,2 fs (D2O) lH - COOH~
Analyse:
C% ~/o N~/o :, calculé 59,99 4,65 10,77 20 trouvé 60,03 4,67 10,72 Exemple 5: Acide ~amino-3' (pyrrolyl-1")-4' phénylJ-2 propioni-que.
~ '' \ /
"~I2 P.M. = 230,26 ~IJ
CH (CH3) COOH
a - On hydrogène sous pression, à 25C : 14,5 g (0,056 mole) d'acide ~nitro-3' (pyrrolyl-1")-4' phényl~-2 propionique en solution dans 300 ml de méthanol et en présence de 3,5 g de palla-~0 * Marque de Commerce 10~76~3 dium à 10% sur charbon. La chute de pression théorique est at-teinte en l'espace de 1 heure. On isole le produit par évapora-tion du filtrat obtenu après élimination du catalyseur: il se présente sous forme d'un solide cristallisé incolore qu'on dispe~
se sous hexane, essore, lave à l'hexane et sèche.
F = 119 - 123C. Qté = 11,4 g ~-On chromatographie ces 11,4 g de solide sur colonne de gel de si-lice (environ 150 g) en utilisant le chloroforme comme éluant.
F = 121 - 128C Qté = 9,5 g Après recristallisation dans un mélange isopropanol-hexane (1-2), F = 126 - 128C. Rdt : 5,4 g = 42% (Rdt théorique = 13 g) b - On peut aussi effectuer cette réduction à pression normale entre 30 et 35C en utilisant 2 g de palladium à 10% sur charbon et 200 ml de méthanol pour 10 g de dérivé nitré à hydro-gener.
Dans ce cas, la durée d'absorption est d'environ 3 heu- -~`
res:
F = 125 - 126 C. Rdt = 7,6 g = 86% (rdt théorique = 8,85 g) F = 130 - 132 C. (C2H5OH) IR: ~ NH2 = 3390 - 3310 cm ~ C = O = 1710 cm 1 RMN (CDC13) 1,5 ~d 3H CH3-~ ; 3,7 ~q lH CH3 CH COOH~ ;
6,4 ~ m 2H pyrrole-3,4, 2H-~H2 (D2O), lH - COOH (D2O)~;
6,8 - 7,4 ~-m 2H pyrrole-2,5, 3H phényle~
Analyse:
C% H% N~/o calculé 67,80 6,13 12,17 trouvé 67,98 6,16 12,06
Claims (2)
1. Procédé de préparation des acides aryl-aliphatiques substitués représentés par la formule:
( I ) dans laquelle X est un groupe nitro ou amino, caractérisé en ce que l'on procède à la nitration du (chloro-4' phényl)-2 propioni-trile, traite le (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide ainsi obtenu avec de l'ammoniaque, pour fournir (l'amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide, le transforme en l'acide (amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionique par hydrolyse en milieu acide, traite ce dernier avec le diméthoxy-2,5 tétrahydrofuranne pour obtenir l'a-cide (nitro-3' - ?pyrrloly-1"?-4' - phényl)-2 propionique puis lorsque l'on désire obtenir un acide de formule (I) où X est un groupe amino, l'on transforme l'acide (nitro-3'-?pyrrolyl-1"?-4'-phényl)-2 propionique par hydrogénation catalytique en acide (a-mino-3'-?pyrrolyl-1"?-4'-phényl)-2 propionique.
( I ) dans laquelle X est un groupe nitro ou amino, caractérisé en ce que l'on procède à la nitration du (chloro-4' phényl)-2 propioni-trile, traite le (chloro-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide ainsi obtenu avec de l'ammoniaque, pour fournir (l'amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionamide, le transforme en l'acide (amino-4' nitro-3' phényl)-2 propionique par hydrolyse en milieu acide, traite ce dernier avec le diméthoxy-2,5 tétrahydrofuranne pour obtenir l'a-cide (nitro-3' - ?pyrrloly-1"?-4' - phényl)-2 propionique puis lorsque l'on désire obtenir un acide de formule (I) où X est un groupe amino, l'on transforme l'acide (nitro-3'-?pyrrolyl-1"?-4'-phényl)-2 propionique par hydrogénation catalytique en acide (a-mino-3'-?pyrrolyl-1"?-4'-phényl)-2 propionique.
2. Acides aryl-aliphatiques substitués tels que définis dans la revendication 1, obtenus selon le procédé de la revendi-cation 1, ou ses équivalents chimiques manifestes.
Applications Claiming Priority (2)
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| NL170852C (nl) | 1968-03-27 | 1983-01-03 | Ciba Geigy Ag | Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten en werkwijze ter bereiding van anti-inflammatoir werkzaam p-isoindolinylfenylazijnzuur en van derivaten hiervan. |
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