DE3740383C2 - Brenzkatechin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Brenzkatechin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

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Reijo Johannes Baeckstroem
Kalevi Evert Heinola
Erkki Juhani Honkanen
Seppo Kalevi Kaakkola
Pekka Juhani Kairisalo
Inge-Britt Yvonne Linden
Pekka Topias Maennistoe
Erkki Aarne Olavi Nissinen
Pentti Pohto
Aino Kyllikki Pippuri
Jarmo Johan Pystynen
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Erfindung betrifft pharmakologisch wirksame Brenzkatechin-Derivate der allgemeinen Formel I
in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Acyl- oder Aroyl-, Niederalkylsulfonyl- oder Alkylcarbamoylrest bedeuten, X einen elektronegativen Substituenten, wie ein Halogenatom, eine Nitro- oder Cyanogruppe, einen Niederalkyl­ sulfonylrest, eine Sulfonamido-, Trifluormethyl-, Aldehyd (-CHO)- oder Carboxyl (-COOH)-gruppe darstellt und R₃ einen Hydroxyalkyl-, einen gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkoxyrest substituierten C1-4-Alkoxy-C1-4-alkylrest oder eine C2-4-Carbon- oder C1-4-thiocarbonsäure, einen Heteroar­ alkylrest, eine substituierte Amino-, oder eine Trifluormethylgruppe, einen Niederalkylsulfonyl­ rest, eine Sulfonamidgruppe, einen Alkyl- oder Aralkylidencarbonylrest bedeutet, oder einen der Reste der folgenden allgemeinen Formeln darstellt:
wobei R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, eine Cyano-, oder Carboxylgruppe oder einen Acylrest darstellt und R₅ ein Wasserstoffatom, eine Cyano- oder Carboxylgruppe, einen Alkoxy­ carbonyl- oder Carboxyalkenylrest, eine Nitrogruppe, einen Heteroaryl-, einen Acyl-, einen gegebenenfalls substituierten Carboxamido-, Aroyl oder Heteroaroyl-, einen Hydroxyalkyl- oder Carboxyalkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel -COZ bedeutet, in dem Z einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring darstellt, oder R₄ und R₅ zusammen einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Cycloalkanonring bilden;
-(CO)n(CH₂)m-COR
wobei n den Wert 0 oder 1 hat, m einen Wert von 0 bis 7 hat und R eine Hydroxylgruppe, einen Alkyl-, Carboxyalkyl-, ge­ gebenenfalls substituierten Alkenyl-, einen Alkoxy-, einen gegebenenfalls substituierten Aminorest, oder einen gegebenenfalls substituierten hetero­ cyclischen Ring bedeutet;
wobei R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest oder eine Adamantylgruppe darstellen, oder zusammen eine gegebenenfalls substituierte Piperidylgruppe bilden; oder
-NH-CO-R₁₀
wobei R₁₀ einen substituierten Alkylrest darstellt; und ihrer physiologisch verträglichen Salze,
mit der Maßgabe, daß,
  • (a) wenn R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoff­ atom oder einen gegebenenfalls substituierten Acyl-, Aroyl-, Niederalkylsulfonyl- oder Alkylcarbamoylrest darstellen und
    X in 5-Position eine Nitro- oder Cyanogruppe ist,
    R₃ nicht einen der Reste der folgenden allgemeinen Formeln darstellt: wobei
    R₄ ein Wasserstoffatom oder ein C1-7-Alkylrest ist, und
    R₅
  • - ein über ein Kohlenstoffatom gebundener, aromati­ scher, heterocyclischer Rest, oder
  • - ein Rest der Formel -COZ′ ist, in der Z′
  • - eine Hydroxygruppe,
  • - ein gesättigter oder partiell ungesättigter C1-7-Kohlenwasserstoffrest,
  • - einen über ein Ring-Stickstoffatom gebundenen, gesättigten, N-haltigen, heterocyclischen Rest,
  • - einen C1-7-Alkoxyrest,
  • - eine gegebenenfalls mit einem gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder partiell unge­ sättigten C1-7-Kohlenwasserstoffrest substitu­ ierte Aminogruppe,
  • - einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen, aromatischen, heterocyclischen Rest, oder
  • - einen gegebenenfalls substituierten Arylrest darstellt; -(CO)n-CORwobei n den Wert 0 oder 1 hat, und
    R einen Hydroxy-, C1-7-Alkyl- oder C1-7-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten C1-7-Alkenylrest, eine gegebenenfalls mit einem gegebenenfalls substitu­ ierten, gesättigten oder partiell ungesättigten C1-7-Kohlen­ wasserstoffrest substituierte Aminogruppe, einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen, aromatischen oder partiell ungesättigten, gegebenenfalls substituierten, heterocyclischen Rest, oder einen über ein Ring- Stickstoffatom gebundenen, gesättigten, N-haltigen, heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls substituiert ist, darstellt.
Der Begriff "Alkylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu 20, vorzugsweise 1 bis 8, insbesondere 1-4 Kohlenstoff­ atomen. Der Begriff "Niederalkylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil eines anderen Restes verzweigte oder unverzweigte Reste mit 1-7, vorzugsweise 1-4, insbesondere 1 oder 2 Koh­ lenstoffatomen. Spezielle Beispiele für die Alkyl- und Nieder­ alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl- und Stearylgruppe sowie die verschiedenen verzweigtkettigen Iso­ meren davon.
Die Begriffe "Alkenylrest" und "Alkinylrest" bezeichnen die vorstehend als Alkylreste erläuterten Gruppen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bzw. mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Die Alkenyl- und Alkinylreste können bis zu 12, vorzugsweise 1-8, ins­ besondere 1-4 Kohlenstoffatome enthalten.
Der Begriff "Acylrest" bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen Alkylcarbonyl- oder Alkenyl­ carbonylrest, wobei die Alkyl- und Alkenylreste wie vorstehend definiert sind.
Der Begriff "Aroylrest" bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen Arylcarbonylrest, wobei der Arylrest monocyclisch oder bicyclisch mit 6-10 Kohlenstoff­ atomen im Ringteil ist. Spezielle Beispiele für Arylreste sind die Phenyl- und Naphthylgruppe.
Der Begriff "Niederalkylidenrest" bezeichnet eine 2-8, vor­ zugsweise 2-4 Kohlenstoffatome enthaltende Kette. In ähn­ licher Weise bezeichnet der Begriff "Cycloalkylidenrest" einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8, insbesondere 5-7 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "Alkoxyrest" bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen an einen Sauerstoff gebundenen Alkylrest gemäß vorstehender Definition.
Der Begriff "Cycloalkylrest" bezeichnet gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3-8, insbesondere 5-7 Kohlen­ stoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Cyclopentyl-, Cyclo­ hexyl-, Cycloheptyl- und Adamantylgruppe.
Der Begriff "Aralkylrest" bezeichnet Alkylreste gemäß vor­ stehender Definition, die einen Arylsubstituenten tragen. Ein spezielles Beispiel ist die Benzylgruppe.
Der Begriff "Halogenatom" bezeichnet Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome, wobei Chlor- und Bromatome bevorzugt sind.
Die Begriffe "Heteroaroylrest", "Heteroarylrest" und "Hetero­ aralkylrest" bezeichnen einen an einen Aroyl-, Aryl- oder Aralkyl­ rest gemäß vorstehender Definition gebundenen monocyclischen oder cyclischen Rest mit bis zu 3 S-, N- und/oder O-Atomen. Spezielle Beispiele sind die Morpholinyl-, Piperidyl-, Piperi­ dinyl-, Piperazinyl-, Pyridyl-, Pyrollyl-, Chinolyl- und Chinoli­ nylgruppe.
Innerhalb der Brenzkatechin-Derivate der Erfindung sind fol­ gende Gruppen bevorzugt:
  • a) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Reste R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C1-4-Acyl­ reste oder gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-4-Alkyl­ reste substituierte Benzoylgruppen bedeuten;
  • b) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₁ einen C1-18-Acylrest, eine Benzoylgruppe, eine durch ein oder zwei C1-4-Alkylreste, C1-4-Alkoxyreste oder eine gegebenen­ falls durch einen C1-4-Alkylrest substituierte Cyclohexyl­ gruppe substituierte Benzoylgruppe, eine Pivaloylgruppe oder eine Äthoxycarbonylmethylcarbamoyloxygruppe darstellt;
  • c) stärker bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ und R₂ beide Wasserstoffatome, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl- oder 2,6-Dimethyl­ benzoylgruppen bedeuten;
  • d) besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ und R₂ beide Wasserstoffatome sind;
  • e) bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X eine Nitro-, Chlor-, Cyano-, Trifluormethyl-, Methyl­ sulfonyl- oder Sulfonamidogruppe in 5- oder 6-Stellung (ge­ zählt von R₃ in 1-Stellung) bedeutet; besonders bevorzugt ist X eine 5-Nitrogruppe;
  • f) bevorzugt sind ferner diejenigen Verbindungen der allgemei­ nen Formel I in denen R₃ eine Methylsulfonyl-, Sulfonamido-, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Di­ alkylsulfonamidogruppe oder eine C1-4-Hydroxyalkylgruppe bedeutet;
  • g) bevorzugt sind ferner diejenigen Verbindungen der allgemei­ nen Formel I, in denen R₃ den Rest bedeutet, wobei
    R₄ ein Wasserstoffatom, einen C1-4-Alkyl-, Cyano- oder C1-4-Acyl­ rest darstellt und R₅ einen Cyano-, Carboxyl-, C1-4-Acyl-, einen gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxyl-, Nitro- oder Carboxygruppen, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyreste oder C1-4-Alkylamino- oder C1-4-Dialkylaminoreste substituierte Benzoylgruppe, einen C1-4-Hydroxyalkylrest, eine Pyridyl- oder Chinolylgruppe, einen C1-8-Carboxyalkylrest, einen C1-4-Al­ koxycarbonyl, einen Aminocarbonyl, einen C1-4-Alkyl- oder C1-4-Dialkylaminocarbonylrest darstellt;
  • h) bevorzugt sind ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₃ den Rest -(CH₂)m-COR bedeutet, wobei m einen Wert von 1-7, bevorzugt 3-5, insbesondere 4 hat und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Dialkylamino- oder eine Adamantylaminogruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel -OC1-18-Alkyl bedeutet;
  • i) bevorzugt sind schließlich auch die Verbindungen der allge­ meinen Formel I, in denen R₃ einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet, wobei R₈ ein Wasserstoffatom darstellt und R₉ einen C1-4-Alkyl-, einen Adamantyl-, Benzyl- oder Morpholino- C1-4-Akylrest bedeutet oder R₈ und R₉ zusammengenommen eine Piperidino- oder eine 4-Cyclohexylcarbonylpiperidino oder 1-Piperidylpiperidinogruppe bedeuten;
  • j) besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allge­ meinen Formel I, in denen R₃ eine Gruppe der allgemeinen Formel darstellt, wobei R₄ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Cyano- oder Acetylgruppe bedeutet und R₅ eine Cyano-, Acetyl-, Benzoyl-, Carboxyl-, Hydroxyethyl- oder Trimethoxy­ benzoylgruppe bedeutet. Schließlich sind besonders bevorzugt die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₃ den Rest -(CH₂)₄-COR darstellt, wobei R eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, C1-4-Dialkylamino- oder Adamantylaminogruppe bedeutet.
Zahlreiche Verbindungen der Erfindung bilden Salze mit Basen (bspw. die Verbindungen, die eine Carboxylgruppe enthalten), oder bilden Säureadditionssalze, wie Hydrochloride oder Hydro­ mesylate (die Verbindungen mit einer Aminofunktion). Die Salze stellen einen Teil der Erfindung dar. Bevorzugt sind die physiologisch verträglichen Salze; andere Salze können jedoch beispielsweise zur Reinigung der Verbindungen oder als Zwischenprodukte nützlich sein.
Der Begriff "gegebenenfalls substituiert", der im Zusammenhang mit verschiedenen Resten verwendet wird, bezeichnet Halogensub­ stituenten, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder Tri­ fluormethylgruppen, Alkoxy-, Aryl-, Alkyl-aryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkylamino-, Alkanoyl­ amino-, Arylcarbonylamino-, Nitro-, Cyano-, Thiol- oder Alkyl­ thio-Substituenten. Die "gegebenenfalls substituierten" Reste können 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen der genannten Substituenten tragen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, nach Anspruch 4. Diese können bei­ spielsweise durch Kondensation eines Aldehyds der allgemei­ nen Formel II
in der R₁, R₂ und X wie vorstehend definiert sind, in einer basisch oder sauer katalysierten Reaktion mit einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel III
die eine aktive Methyl- oder Methylengruppe aufweist, und in der R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind, hergestellt wer­ den, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia
erhalten wird,
in der R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind. Die Doppel­ bindung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia kann ge­ gebenenfalls zu einer Einfachbindung reduziert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II stellen zusätz­ lich zu ihren wertvollen pharmakologischen Eigenschaften neue wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer wertvoller Verbindungen der Erfindung dar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X eine Cyanogruppe bedeutet, können aus den entsprechenden Verbin­ dungen, in denen X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom­ atom ist, durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Kupfer(I)-cyanid in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Pyri­ din, N-Methylpyrrolidon oder einem N,N-Dialkylformamid, bei erhöhter Temperatur (100 bis 200°C) hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X eine Cyanogruppe in 5-Stel­ lung bedeutet, durch Formylierung von 2,3-Dihydroxybenzonitril mit Hexamethylentetramin hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X eine 5-Trifluormethylgruppe bedeutet, können ausgehend von 3-Me­ thoxytrifluormethylbenzol der Formel XIV hergestellt werden.
Diese Verbindung wird zunächst mit Butyllithium und dann mit Trimethylborat und anschließend mit Perameisensäure behan­ delt, wobei die Verbindung der Formel XV erhalten wird.
Diese Verbindung wird mit Hexamethylentetramin in Trifluor­ essigsäure formyliert, wobei die Verbindung der Formel XVI entsteht,
welche gewünschtenfalls entmethyliert wird, beispielsweise mit Bortribromid. Dabei entsteht die Verbindung der Formel XVII.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X eine 5-Methylsulfonyl­ gruppe bedeutet, können aus 2,3-Dimethoxythioanisol der Formel XVIII hergestellt werden.
Diese Verbindung wird zunächst beispielsweise mit Peroxy­ essigsäure behandelt, wobei das entsprechende Sulfon der Formel XIX erhalten wird.
Diese Verbindung wird dann mit Hexamethylentetramin in Tri­ fluoressigsäure formyliert. Es entsteht die Verbindung der Formel XX.
Diese Verbindung kann gewünschtenfalls entmethyliert (HBr oder BBr₃) werden, wobei die Verbindung der Formel XXI er­ halten wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X eine Sul­ fonamidogruppe bedeutet, können durch Formylierung eines 2,3-Di­ hydroxybenzolsulfonamids der allgemeinen Formel XXII
in der R₁₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII erhalten werden.
In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der all­ gemeinen Formel I auch aus einem Keton der allgemeinen For­ mel IV
in der R₁, R₂ und X wie vorstehend definiert sind und R₆ ein Wasserstoffatom und einen Alkylrest bedeutet, durch Konden­ sation mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel V
in der R₇ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Di­ alkylaminorest darstellt, hergestellt werden. Es werden Ver­ bindungen der allgemeinen Formel Ib erhalten,
in der R₁, R₂, X, R₆ und R₇ wie vorstehend definiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ den Rest -(CO)n(CH₂)m-COR bedeutet, durch Friedel-Craft′s-Reaktion aus einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel VI,
in der R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Hierzu wird die Verbindung der allgemeinen Formel VI in Gegenwart von Aluminiumchlorid entweder mit einem cycli­ schen Säureanhydrid der allgemeinen Formel VII
in der m einen Wert von 1 bis 7 hat, oder alternativ mit einem Dicarbonsäureesterchlorid der allgemeinen Formel VIII
Hal-(CO)n-(CH₂)m-COR (VIII)
umgesetzt, in der m einen Wert von 0 bis 7 und n den Wert 0 oder 1 hat, R wie vorstehend definiert ist und Hal ein Halo­ genatom bedeutet. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel IX erhalten,
in der der aromatische Ring mit dem Rest X substituiert wird, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel Ic erhalten werden,
in der R, R₁, R₂ und X wie vorstehend definiert sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic kann die Car­ bonylgruppe in üblicher Weise zu einer Methylengruppe redu­ ziert werden (Clemmensen- oder Wolff-Kischner-Reduktion). Da­ bei werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id erhalten.
Die Verbindungen der Erfindung, in denen R einen substitu­ ierten Carbamidorest bedeutet, können durch Umsetzung eines aktivierten Benzoesäure-Derivates der allgemeinen Formel X
in der R₁, R₂ und X wie vorstehend definiert sind und Y ein Halogenatom oder einen anderen aktivierten Rest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel XI
in der R₈ und R₉ wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Es entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel Ie
in der R₁, R₂, X, R₈ und R₉ wie vorstehend definiert sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₃ einen acylierten Aminorest bedeutet und die die allgemeine Formel If aufweisen,
in der R₁, R₂, X und R₁₀ wie vorstehend definiert sind, kön­ nen durch Umsetzung eines Anilinderivates der allgemeinen Formel XII
in der R₁, R₂ und X wie vorstehend definiert sind, mit einem aktivierten Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel XIII hergestellt werden,
Y-CO-R₁₀ (XIII)
in der Y und R₁₀ wie vorstehend definiert sind.
Die Erfindung betrifft gemäß den Patentansprüchen auch die Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneistoffe. Gegenstand der Er­ findung sind somit auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten. Die Arznei­ mittel können die Verbindungen der Formel I als einzigen Wirkstoff oder in Kombination mit anderen Arzneistoffen ent­ halten. In einer bevorzugten Ausführungsform dienen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 4 bis 34 zur Verwendung als Arzneistoff. Insbesondere eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung des Parkinson-Syndroms. Für diese Indikation werden die Verbindungen der Erfindung bevorzugt mit Levodopa verabreicht, und zwar in den gleichen oder in ver­ schiedenen Dosierungsformen. Ferner können periphere Dopa- Decarboxylase (DDC)-Inhibitoren, wie Carbidopa oder Bensera­ cit, zugesetzt werden. Dies ist aber nicht unbedingt erfor­ derlich. In einer bevorzugten Ausführungsform dienen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 3 bis 33 zur Verwendung bei der Behandlung des Parkinson-Syndroms.
Die Verbindungen der Erfindung können in verschiedenen Do­ sierungsformen zur Verabreichung auf geeignetem enteralem oder parenteralem Weg gegeben werden. Als Dosierungsformen kommen beispielsweise Tabletten, Pillen oder Injektions­ flüssigkeiten in Betracht, die in üblicher Weise hergestellt werden können. Die Wirkstoffe können mit üblichen, pharma­ zeutisch verträglichen Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffen, wie Gleitmitteln oder Füllstoffen, verbunden werden.
Brenzkatechin-O-methyltransferase (COMT) katalysiert die Übertragung der Methylgruppe von S-Adenosyl-L-methionin auf eine Anzahl von Verbindungen mit Brenzkatechin-Struktur. Dieses Enzym ist wichtig bei der extraneuronalen Inaktivie­ rung von Brenzkatechinaminen und Arzneistoffen mit Brenz­ katechin-Struktur. COMT ist eines der wichtigsten Enzyme, die in den Metabolismus von Brenzkatechinaminen eingreifen. Es kommt in den meisten Geweben, sowohl in der Peripherie als auch im Zentralnervensystem vor. Die höchsten Aktivi­ täten werden in der Leber, im Darm und in der Niere gefun­ den. COMT liegt vermutlich in einer löslichen und in einer membrangebundenen Form vor. Der genaue Charakter der beiden Formen ist noch nicht vollständig aufgeklärt.
Beim Parkinson-Syndrom sind die dopaminergen Neuronen, ins­ besondere die Nigrostratialneuronen, geschädigt, was zu einem Dopamin-Mangel in den Basalganglien des Gehirns führt. Die­ ser Mangel kann durch Levodopa ausgeglichen werden, das sich im Zentralnervensystem unter dem Einfluß von DDC in Dopamin umwandelt.
Derzeit wird eine Behandlung mit Levodopa fast immer durch die Gabe eines peripheren DDC-Inhibitors ergänzt, um eine frühzeitige Dopaminbildung zu verhindern und dadurch einen Anstieg der Levodopa-Konzentration im Gehirn und eine Abnah­ me der peripheren Nebenwirkungen von Dopamin zu erreichen.
Zusätzlich zu DDC metabolisiert COMT Levodopa und wandelt es in 3-O-Methyldopa (3-OMD) um. 3-OMD durchdringt die Blut- Gehirn-Schranke über ein aktives Transportsystem ohne wei­ teres. Alleine ist es therapeutisch unwirksam und schädlich, wenn es in Konkurrenz zu Levodopa steht. 3-OMD sammelt sich im Gewebe an, da seine Halbwertszeit (etwa 15 Stunden) im Vergleich zu Levodopa (etwa 1 Stunde) lang ist. Die hohe Ak­ tivität von COMT steht in deutlichem Bezug zur geringen Wir­ kung von Levodopa, die trotz der Anwesenheit von peripheren DDC-Inhibitoren beobachtet wird.
Zusätzlich zu Monoaminoxidase (MAO) ist COMT ein wichtiges Enzym, das am Amin-Metabolismus teilnimmt. Durch Hemmung des Metabolismus von endogenen Aminen (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) im Gehirn verringern die COMT-Inhibitoren die Zersetzung dieser Verbindungen. Sie können sich deshalb zur Behandlung von Depressionen eignen.
Durch wirksame Inhibierung von peripherem COMT lenken die COMT-Inhibitoren den Weg des Levodopa-Metabolismus in Rich­ tung auf eine Decarboxylierung, wodurch mehr Dopamin ent­ steht, was bei der Behandlung von Bluthochdruck und Herz­ versagen wichtig ist.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die Ver­ bindungen der Erfindung besonders wirksame COMT-Inhibitoren darstellen. Sie eröffnen neue, bisher unbekannte Möglichkei­ ten für die Behandlung des Parkinson-Syndroms. Außerdem eig­ nen sich die Verbindungen der Erfindung auch zur Behandlung von Depressionen und Herzversagen sowie von Bluthochdruck.
Die neuen COMT-Inhibitoren der Erfindung, die die Entstehung von 3-OMD hemmen, können die ungünstigen Nebenwirkungen des Langzeitgebrauchs von Levodopa vermindern. Außerdem können die Levodopa-Dosen vermindert werden. Es wurde gezeigt, daß die Levodopa-Dosis um die Hälfte oder auf ein Drittel der Dosis vermindert werden kann, die ohne COMT-Inhibitor ver­ wendet wird. Da die Dosierung von Levodopa individuell ver­ schieden ist, ist es schwierig, einen absoluten Bereich an­ zugeben. Es wurde jedoch festgestellt, daß niedrige Dosie­ rungen von 25 bis 50 mg pro Tag als Anfangsdosis ausreicht.
Eine erste klinische Studie mit Gallium-n-butylester einem bekannten COMT-Inhibitor, zeigte, daß diese Verbindung eine günstige Wirkung auf Parkinson-Patienten ausübte. Die Unter­ suchung wurde jedoch wegen der hohen Toxizität von Gallium­ n-butylester abgebrochen.
Die COMT-inhibierende Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde nach folgenden Verfahren getestet.
Bestimmung der COMT-Aktivität in vitro
Die in vitro-Aktivität von COMT wurde in Enzym-Zubereitungen bestimmt, die aus dem Gehirn und der Leber von weiblichen Han:Wist-Ratten mit einem Gewicht von etwa 100 g gewonnen wurden. Die Ratten wurden durch Kohlendioxid getötet und die Gewebe entfernt und bei -80°C bis zur Bestimmung der Enzym- Aktivität gelagert.
Die Enzym-Zubereitungen wurden durch Homogenisierung des Ge­ webes in 10 mM Phosphatpuffer vom pH-Wert 7,4 (1 : 10 Ge­ wicht g/ml), der 0,5 mM Dithiotreitol enthielt, hergestellt. Das Homogenat wurde 20 Minuten bei 15 000 × G zentrifugiert. Der Rückstand wurde 60 Minuten bei 100 000 × G erneut zentri­ fugiert. Alle Verfahren wurden bei +4°C durchgeführt. Der Überstand der letzten Zentrifugierung (100 000 × G) wurde zur Bestimmung der Aktivität des löslichen COMT-Enzyms ver­ wendet.
Bestimmung von IC₅₀
Zur Bestimmung wurde die COMT-Aktivität bei unterschied­ lichen Arzneistoff-Konzentrationen des Reaktionsgemisches gemessen, das das Enzym-Präparat, 0,4 mM Dihydroxybenzoe­ säure (Substrat), 5 mM Magnesiumchlorid, 0,2 mM S-Adenosyl- L-methionin und den COMT-Inhibitor in 0,1 M Phosphatpuffer enthielt und den pH-Wert 7,4 aufwies. Zur Vergleichsprobe wurde kein COMT-Inhibitor zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Mi­ nuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde die Umsetzung durch Zugabe von Perchlorsäure abgebrochen und die gefällten Pro­ teine abzentrifugiert (10 Minuten; 4000 × G). Die Enzym- Aktivität wurde durch Bestimmung der Konzentration von 3-Methoxy-4-hydroxybenzoesäure, die aus dem Substrat des COMT (Dihydroxybenzoesäure) entsteht, durch HPLC unter Verwen­ dung eines elektro-chemischen Detektors gemessen. Die Chro­ matographie wurde durch Injektion von 20 µl der Probe in eine Spherisorb ODS-Säule mit den Abmessungen 4,6 × 150 mm (Teilchengröße: 5 µm) durchgeführt. Die Umsetzungsprodukte wurden aus der Säule mit 20% Methanol, enthaltend 0,1 M Phosphat, 20 mM Citronensäure, 0,15 mM EDTA, pH 3,2, bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 1,5 ml/Minute eluiert. Der elektrochemische Detektor wurde auf eine Spannung von 0,9 V gegen eine Ag/AgCl-Elektrode eingestellt. Die Kon­ zentration des Reaktionsproduktes, 3-Methoxy-4-hydroxybenzoe­ säure, wurde mit den Vergleichsproben und den den COMT-In­ hibitor enthaltenden Proben verglichen. Der IC₅₀-Wert ist die Konzentration, die eine 50%ige Abnahme der COMT-Akti­ vität bewirkt.
Wirkung der COMT-Inhibitoren in vivo
Männliche Han:Wist-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g wurden in dem Experiment verwendet. Die Vergleichs­ gruppe erhielt 50 mg/kg Carbidopa 30 Minuten vor der Gabe von 50 mg/kg Levodopa. Die Testgruppe erhielt ebenfalls 50 mg/kg Carbidopa 30 Minuten vor der Gabe von Levodopa und COMT-Inhibitor. Die Arzneistoffe wurden oral gegeben.
Probenentnahme
Etwa 0,5 ml Blut wurde aus der Schwanzarterie entnommen. Die Probe wurde auf Eis koaguliert. Danach wurde die Probe zen­ trifugiert und das Serum abgetrennt. Das Serum wurde bei -80°C bis zur Bestimmung der Konzentrationen von Levodopa und seines Metaboliten 3-OMD gelagert.
Bestimmung der Konzentrationen von Levodopa und 3-OMD im Serum
Serum (z. B. 100 µl) wurde mit einem gleichen Volumen 0,4 M Perchlorsäure, 0,1% Natriumsulfat und 0,01% EDTA versetzt, das Dihydroxybenzylamin als internen Standard enthielt. Die Probe wurde vermischt und auf Eis gehalten. Danach wurden die Proteine abzentrifugiert (10 Minuten; 4000 × G) und die Konzentrationen von Levodopa und 3-OMD durch HPLC unter Ver­ wendung eines elektrochemischen Detektors bestimmt. Die Ver­ bindungen wurden in einer Ultrasphere ODS-Säule mit den Ab­ messungen 4,6 × 150 mm unter Verwendung eines Laufmittels aufgetrennt, das 4% Acetonitril, 0,1 M Phosphatpuffer, 20 mM Citronensäure, 0,15 mM EDTA, 2 mM Octylsulfonsäure und 0,2% Tetrahydropholan enthielt und den pH-Wert 2,8 aufwies. Die Strömungsgeschwindigkeit betrug 2 ml/Minute. Der elektro­ chemische Detektor wurde auf +0,8 V gegen eine Ag/AgCl-Elek­ trode eingestellt. Die Konzentrationen der Testverbindungen wurden durch Vergleich der Peak-Höhen mit dem des internen Standards bestimmt. Das Verhältnis wurde zur Berechnung der Serumkonzentrationen von Levodopa und 3-OMD bei den Ver­ gleichstieren und den mit dem COMT-Inhibitor behandelten Tie­ ren verwendet.
Ergebnisse
Die besten COMT-Inhibitoren der Erfindung zeigten eine mehr als 1000 mal stärkere Wirkung in vitro als die wirkungs­ stärkste bekannte Verbindung U-0521 (Tabelle I). Auch die oral verabreichten COMT-Inhibitoren zeigten eine deutlich höhere Hemmung der Erzeugung von 3-OMD im Serum als U-0521 (Tabelle II). Die Vergleichsverbindung U-0521 durchdringt außerdem die Blut-Gehirn-Schranke und hemmt die Aktivität der Thyrosin-Hydroxylase, wodurch die Biosynthese von le­ benswichtigen Brenzkatechinaminen blockiert wird. Im Gegen­ satz dazu sind die Verbindungen der Erfindung COMT-spezi­ fisch und durchdringen die Blut-Gehirn-Schranke nicht in nennenswertem Maß.
Ergebnisse in vitro
Tabelle I
Tabelle II
In vivo Ergebnisse
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung in vitro (Tabelle I) mehr als 1000 mal stärker aktiv sind als die Vergleichsverbindung (U-0521). Bei oraler Gabe hemmen die neuen Verbindungen COMT ebenfalls in vivo deutlich besser als die Vergleichsverbindung. Dies zeigt sich als verminderte 3-OMD-Konzentration im Serum (Tabelle II). Die Vergleichs­ verbindung U-0521 durchdringt außerdem die Blut-Gehirn-Schran­ ke und hemmt unspezifisch die Thyrosin-Hydroxylase, die für die Biosynthese von Brenzkatechinaminen ausschlaggebend ist.
Fig. 1 zeigt die 3-OMD-Serumkonzentrationen für die neue Verbindung (z. B. gemäß Beispiel 2) und für eine Vergleichs­ verbindung, die keinen COMT-Inhibitor enthält. Die Versuchs­ anordnung ist die gleiche wie bei den vorstehend erläuterten in vivo-Experimenten. Fig. 2 zeigt die Levodopa-Serumkonzen­ trationen nach den gleichen Behandlungen. Aus diesen Figuren geht hervor, daß die Verbindungen der Erfindung die Biover­ fügbarkeit von Levodopa erhöht und den Spiegel des schädli­ chen Metaboliten 3-OMD absenkt. Die im Serum beobachtete Än­ derung spiegelt sich in den Konzentrationen von 3-OMD und Levodopa im Gehirn.
Spezifizität der COMT-Inhibierung
Die Verbindungen der Erfindung sind spezifische COMT-Inhibi­ toren und hemmen keine anderen essentiellen Enzyme. Dies zeigt sich in in vitro Versuchen, die wie vorstehend be­ schrieben durchgeführt wurden.
Tabelle III
IC₅₀ (nM)
Die COMT-Inhibitoren der Erfindung sind extrem spezifisch. Sie hemmen COMT wirksam bei niedrigen Konzentrationen, wäh­ rend die Hemmung anderer Enzyme, die am Metabolismus von Brenzkatechinaminen beteiligt sind, 1000 bis 10 000 mal höhe­ re Konzentrationen erfordert. Der Unterschied zwischen der Hemmung von TH und COMT ist bei der Vergleichsverbindung U-0521 nur 4fach.
IC₅₀ stellt die Konzentration dar, die 50% der Enzymaktivi­ tät hemmt.
Toxizität
Die COMT-Inhibitoren der Erfindung sind nicht toxisch.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 3,4-Dihydroxy-5,β-dinitrostyrol
Eine Lösung von 3,66 g (0,02 Mol) 3,4-Dihydroxy-5-nitro­ benzaldehyd, 3,66 g (0,06 Mol) Nitromethan und 3,31 g Am­ moniumacetat in 10 ml wasserfreiem Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid­ extrakt wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel un­ ter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,9 g (40%) der Titelverbindung vom F. 258 bis 260°C.
Beispiel 2 3,4-Dihydroxy-5-nitro-ω,ω-dicyanostyrol
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3,0 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 3,0 g Malonodinitril wiederholt. Das Produkt wird aus Methanol und Wasser um­ kristallisiert. Ausbeute: 1,9 g (50%) der Titelverbindung vom F. 205 bis 209°C.
Beispiel 3 (Bezugsbeispiel) 4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-methylbut-3-en-2-on
Eine Lösung von 0,5 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd in 2,0 ml Butanon wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach etwa 15 Stunden Stehen wird Diäthyläther zu der Lösung ge­ geben und diese filtriert. Das Produkt wird aus Isopropanol kristallisiert. Ausbeute: 0,2 g (30%) der Titelverbindung vom F. 139 bis 141°C.
Beispiel 4 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion
Eine Lösung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,00 g 2,4-Pentandion in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach etwa 15 Stunden Stehen bei 5°C wird das Produkt abfiltriert und mit Äther gewa­ schen. Ausbeute: 1,2 g (50%) der Titelverbindung vom F. 175 bis 178°C.
Beispiel 5 (Bezugsbeispiel) 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on
Eine Lösung von 0,55 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 0,36 g Acetophenon in 10 ml Methanol wird mit Chlorwas­ serstoffgas gesättigt. Nach etwa 15 Stunden Stehen bei 5°C wird das Produkt abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Ausbeute: 0,55 g (68%) der Titelverbindung vom F. 192 bis 195°C.
Beispiel 6 4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-methylbut-3-en-2-ol
1,8 g des in Beispiel 3 erhaltenen Produktes werden in 20 ml 1 N Natronlauge gelöst und mit 4,0 g Natriumborhydrid in einer geringen Menge Wasser versetzt. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Salzsäure ange­ säuert und mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rück­ stand an einer Säule mit Kieselgel unter Verwendung von Toluol-Essigsäure-Dioxan (18 : 1 : 1) gereinigt. Das Pro­ dukt wird aus Dichlormethan-Petroläther kristallisiert. Aus­ beute: 0,80 g (44%) der Titelverbindung vom F. 102 bis 104°C.
Beispiel 7 7-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-8-ketononansäure
Das Verfahren von Beispiel 5 wird unter Verwendung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,72 g 8-Ketononansäure wiederholt. Ausbeute: 1,85 g (55%) der Titelverbindung als gelbes viskoses Öl.
Beispiel 8 (Bezugsbeispiel) 5-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2,4-pentandiensäure
Eine Lösung von 260 g 4-Benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd und 200 ml Crotonsäureäthylester in 1200 ml N-Methylpyrroli­ don wird nach und nach unter Rühren und Kühlen auf 0°C mit 149,6 g Kalium-tert.-butoxid versetzt. Die Lösung wird 0,5 Stunden gerührt und danach mit 200 ml 10 N Natronlauge ver­ setzt und weitere 0,5 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktions­ gemisch wird dann zu einem Gemisch aus Salzsäure und Eis ge­ geben. Das halbfeste Produkt wird abgetrennt und ohne Reini­ gung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Beispiel 9 (Bezugsbeispiel) 5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-pentansäure
Das in Beispiel 8 erhaltene Rohprodukt wird in 500 ml N,N-Di­ methylformamid gelöst und mit 22 g 10% Palladium-auf-Ak­ tivkohle als Katalysator versetzt. Das Gemisch wird bei 60°C und Normaldruck hydriert, bis die theoretische Menge Wasser­ stoff (3 Mol) verbraucht ist. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zum Großteil abdestil­ liert und der Rückstand in 1 Liter Dichlormethan gelöst und mit 2 Liter Wasser gewaschen. Das Produkt wird mit 1,5 Liter gesättigte Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Nach dem An­ säuren der wäßrigen Phase mit Salzsäure wird das Produkt mit 1 Liter Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird un­ ter vermindertem Druck abdestilliert und der halbfeste Rück­ stand (180 g) in der nächsten Stufe eingesetzt.
Beispiel 10 (Bezugsbeispiel) 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-pentansäure
Das vorstehende Produkt (180 g) wird in 1 Liter Dichlormethan gelöst und nach und nach mit 820 ml 1M Lösung von Salpeter­ säure in Dichlormethan unter Rühren und Kühlen (0 bis 5°C) versetzt. Die Lösung wird weitere 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird ab­ getrennt und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird un­ ter vermindertem Druck abdestilliert und der halbfeste Rück­ stand als solcher in der nächsten Stufe eingesetzt.
Beispiel 11 5-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäure
Das in Beispiel 10 erhaltene Produkt wird in einem Gemisch aus 500 ml Essigsäure und 500 ml 48% Bromwasserstoffsäure gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt und etwa 15 Stunden bei 5°C stehengelassen. Das Pro­ dukt kristallisiert aus, wird abfiltriert und mit 50% Es­ sigsäure gewaschen. Das dabei erhaltene Produkt wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Ausbeute: 32 g (16%) der Titelverbindung vom F. 135 bis 138°C.
Beispiel 12 1-Benzyl-4-[5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentanoyl]- piperazin-hydrochlorid
Eine Lösung von 3,0 g des in Beispiel 11 erhaltenen Produktes in 18 ml Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rückfluß er­ hitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermin­ dertem Druck abdestilliert und das entstandene Säurechlorid in 20 ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wird mit 2,1 g 1-Benzylpiperazin in 20 ml Dichlormethan unter Rühren ver­ setzt und danach weitere 0,5 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther versetzt und die ent­ standenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute: 3,55 g (73%) der Titelverbindung vom F. 85 bis 89°C.
Beispiel 13 N-Isopropyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäureamid
Eine Lösung von 0,5 g des in Beispiel 11 erhaltenen Produktes in 2,5 ml Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rückfluß er­ hitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermin­ dertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 25 ml Di­ chlormethan gelöst. Diese Lösung wird mit 0,47 g Isopropyl­ amin versetzt und das Gemisch 1 Stunde bei 20°C gerührt. Die Dichlormethanphase wird mit 1N Salzsäure gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus To­ luol kristallisiert. Ausbeute: 0,44 g (75%) der Titelver­ bindung vom F. 113 bis 115°C.
Beispiel 14 N-Methyl-N-propargyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentan­ säureamid
Das Verfahren von Beispiel 13 wird unter Verwendung von 0,5 g Methylpropargylamin anstelle von Isopropylamin wiederholt. Ausbeute: 0,5 g (83%) der Titelverbindung vom F. 133 bis 35°C.
Beispiel 15 N-(1-Adamantyl)-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäure­ amid
Das Verfahren von Beispiel 13 wird unter Verwendung von 1,5 g 1-Aminoadamantan anstelle von Isopropylamin wiederholt. Aus­ beute: 0,61 g (80%) der Titelverbindung vom F. 157 bis 160°C.
Beispiel 16 Tetradecyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentanoat
Das Verfahren von Beispiel 13 wird unter Verwendung von 1,26 g 1-Tetradecanol anstelle von Isopropylamin wiederholt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und das Lösungs­ mittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 0,44 g (50%) der Titelverbindung vom F. 46 bis 47°C.
Beispiel 17 Tetradecyl-5-(3,4-diacetoxy-5-nitrophenyl)-pentanoat
Eine Lösung von 0,1 g des in Beispiel 16 erhaltenen Produk­ tes in 2 ml Essigsäureanhydrid wird 20 Minuten unter Rück­ fluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther (Sp. 40°C) kristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 52 bis 54°C erhalten.
Beispiel 18 Tetradecyl-5-(4-hydroxy-3-pivaloyloxy-5-nitrophenyl)-penta­ noat
Das Verfahren von Beispiel 30 wird unter Verwendung von 2 ml Pivaloylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid wiederholt. Das Produkt ist ein viskoses Öl.
Beispiel 19 (Bezugsbeispiel) 5-(3,4-Dimethoxy-5-chlorphenyl)-2,4-pentandiensäure
Eine Lösung von 10,0 g Dimethoxy-5-chlorbenzaldehyd und 8,3 ml Crotonsäureäthylester in 65 ml N-Methylpyrrolidon wird mit 6,7 g Kalium-tert.-butoxid unter Rühren versetzt. Die Lösung wird weitere 0,5 Stunden bei 20°C gerührt und dann in ein Gemisch aus Eis und Salzsäure gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann mit Ammoniumbicarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und das halbfeste Produkt abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Aus­ beute: 7,3 g (55%).
Beispiel 20 (Bezugsbeispiel) 5-(3,5-Dimethoxy-5-chlorphenyl)-pentansäure
Eine Lösung von 6,2 g des in Beispiel 19 erhaltenen Produk­ tes wird in einem Gemisch aus 30 ml Essigsäure und 3 ml kon­ zentrierter Salzsäure gelöst. Dann wird Palladium-auf-Aktiv­ kohle (10% Pd) als Katalysator zugegeben und das Gemisch bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach dem Ab­ filtrieren werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 3,2 g (55%) viskoses Öl.
Beispiel 21 5-(3,4-Dihydroxy-5-chlorphenyl)-pentansäure
Eine Lösung von 3,2 g des vorstehenden Produktes in 8 ml Essigsäure und 10 ml 48% Bromwasserstoffsäure wird 3 Stun­ den unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Natriumsulfatlösung in Wasser ver­ setzt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Toluol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 99 bis 101°C erhalten.
Beispiel 22 (Bezugsbeispiel) 5-(3,4-Dimethoxy-6-chlorphenyl)-2,4-pentandiensäure
Eine Lösung von 10,0 g 3,4-Dimethoxy-6-chlorbenzaldehyd und 8 ml Crotonsäureäthylester in 60 ml N-Methylpyrrolidon wird unter Rühren mit 6,0 g Kalium-tert.-butoxid versetzt. Die Lösung wird weitere 0,5 Stunden bei 20°C gerührt und dann auf ein Gemisch aus Eis und Salzsäure gegossen. Die Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und mit 2,5N Natronlauge extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und das halbfeste Pro­ dukt abgetrennt. Ausbeute: 10,8 g (81%).
Beispiel 23 5-(3,4-Dihydroxy-6-chlorphenyl)-2,4-pentandiensäure
Eine Lösung von 0,54 g des in Beispiel 22 erhaltenen Produk­ tes in 6 ml Dichlormethan wird mit 6 ml 1 M Bortribromid- Dichlormethan-Lösung versetzt und 24 Stunden bei 20°C ge­ rührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 2N Salzsäure versetzt. Das Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Umkri­ stallisation aus Isopropanol und Wasser ergibt 0,22 g (46%) der Titelverbindung vom F. 203 bis 206°C.
Beispiel 24 (Bezugsbeispiel) 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-ketopentansäure
Eine Lösung von 36 g Veratrol und 30 g Glutarsäureanhydrid in 120 ml Nitrobenzol wird nach und nach unter Rühren und Kühlen auf 0°C zu einem Gemisch von 72 g wasserfreiem Alu­ miniumchlorid und 240 ml Nitrobenzol gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0°C und dann 18 Stunden bei 20°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eis und Salzsäure ver­ setzt. Die Nitrobenzolschicht wird abgetrennt und mit Es­ sigsäureäthylester versetzt, wobei das Produkt auskristal­ lisiert. Nach dem Abfiltrieren werden die Kristalle mit Essigsäureäthylester gewaschen. Ausbeute: 42,3 g (64%).
Beispiel 25 (Bezugsbeispiel) 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pentansäure
Ein Gemisch von 37,6 g des in Beispiel 24 erhaltenen Produk­ tes und 64 g Zinkspäne (behandelt mit einer Lösung von HgCl₂), 55 ml Toluol und 220 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Toluol­ phase abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol-Petroläther kristallisiert. Ausbeute: 11,5 g (32%).
Beispiel 26 (Bezugsbeispiel) 5-(3,4-Dimethoxy-6-nitrophenyl)-pentansäure
15,0 g des in Beispiel 25 beschriebenen Produktes werden nach und nach zu 75 ml Salpetersäure (d = 1,41) bei 20°C gegeben. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten gerührt. Dann wird Eiswasser zugegeben und die Lösung mit Dichlormethan ex­ trahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 14,0 g (79%) der Titelverbindung.
Beispiel 27 5-(3,4-Dihydroxy-6-nitrophenyl)-pentansäure
Eine Lösung von 42,0 g des in Beispiel 26 erhaltenen Produk­ tes in 100 ml Essigsäure und 150 ml 48% Bromwasserstoff­ säure wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rück­ stand aus Essigsäureäthylester-Petroläther kristallisiert. Ausbeute: 7,9 g (19%) der Titelverbindung vom F. 111 bis 114°C.
Beispiel 28 N-(1-Adamantyl)-3,4-diacetoxy-5-nitrobenzamid
Eine Lösung von 0,85 g 3,4-Diacetoxy-5-nitrobenzoesäure und 0,32 ml Thionylchlorid und eine katalytische Menge N,N-Di­ methylformamid in 10 ml Toluol wird 1 Stunde auf 80°C er­ hitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 5 ml Dichlormethan gelöst und zu einem Gemisch von 0,56 g 1-Aminoadamantan-hydrochlorid und 0,94 ml Triäthylamin in 10 ml Dichlormethan gegeben und 15 Minuten bei 0°C und dann 15 Minuten bei 20°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und die Dichlormethanphase abgetrennt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,2 g (100%) gelbes viskoses Öl erhalten werden.
Beispiel 29 N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid
Eine Lösung von 1,2 g des in Beispiel 28 erhaltenen Produk­ tes und eine katalytische Menge Schwefelsäure in 10 ml Me­ thanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 20 ml Wasser zugesetzt und beim Abkühlen 0,85 g (89,5%) der Titelverbindung vom F. 207 bis 208°C auskristallisiert.
Beispiel 30 4-Cyclohexylcarbonyl-1-(3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoyl)­ piperidin
Das Verfahren von Beispiel 28 wird unter Verwendung von 0,58 g Cyclohexylcarbonylpiperidin und 0,38 ml 2,6-Lutidin anstelle von 1-Aminoadamantan-hydrochlorid und Triäthylamin wiederholt. Ausbeute: 1,2 g (87%) viskoses gelbes Öl.
Beispiel 31 4-Cyclohexylcarbonyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)­ piperidin
Das Verfahren von Beispiel 29 wird unter Verwendung von 1,2 g des in Beispiel 45 erhaltenen Produktes wiederholt. Ausbeute: 0,5 g (50%) der Titelverbindung vom F. 155 bis 165°C.
Beispiel 32 (Bezugsbeispiel) N-(1-Adamantyl)-3,4-cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzamid
2 g 3,4-Cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzoesäure werden gemäß Beispiel 28 in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt. Dieses wird zu einer Lösung von 1,1 g 1-Aminoadamantan und 1,1 ml Triäthylamin in 15 ml Dichlormethan gegeben. Aus­ beute: 2,9 g (98%) viskoses Öl.
Beispiel 33 N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-6-nitrobenzamid
Eine Lösung von 0,5 g des in Beispiel 32 erhaltenen Produk­ tes und 0,09 ml Methansulfonsäure in 8 ml 98% Ameisensäure wird 15 Minuten auf 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird un­ ter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Was­ ser versetzt. Ausbeute: 0,35 g (88%) der Titelverbindung vom F. 250 bis 255°C.
Beispiel 34 (Bezugsbeispiel) N-(4-Morpholinoäthyl)-3,4-cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzamid
2,0 g 3,4-Cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzoesäure wird gemäß Beispiel 28 in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt. Dieses wird zu einer Lösung von 0,9 ml 4-(2-Aminoäthyl)­ morpholin und 1,1 ml Triäthylamin in 15 ml Dichlormethan ge­ geben. Ausbeute: 2,5 g (89%) viskoses Öl.
Beispiel 35 N-(4-Morpholinoäthyl)-3,4-dihydroxy-6-nitrobenzamid-hydro­ mesylat
Das in Beispiel 33 beschriebene Verfahren wird unter Ver­ wendung von 1,95 g des in Beispiel 34 erhaltenen Produktes wiederholt. Ausbeute: 0,8 g (40%) viskoses Öl. Das ¹H-NMR-Spek­ trum stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Beispiel 36 N-(1-Adamantyl)-3,4-diacetoxy-5-chlorbenzamid
0,7 g 3,4-Diacetoxy-5-chlorbenzoesäure werden in das ent­ sprechende Säurechlorid umgewandelt und das Verfahren von Beispiel 28 wird wiederholt. Ausbeute: 1,0 g (95%) viskoses Öl.
Beispiel 37 N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-chlorbenzamid
Das Produkt von Beispiel 36 wird gemäß Beispiel 29 ent­ acetyliert. Ausbeute: 0,6 g (78%) der Titelverbindung vom F. 244 bis 247°C.
Beispiel 38 (Bezugsbeispiel) N-(1-Adamantyl)-3,4-cyclohexylidendioxy-6-chlorbenzamid
0,8 g 3,4-Cyclohexylidendioxy-6-chlorbenzoesäure werden in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und das Verfahren von Beispiel 28 wird wiederholt. Ausbeute: 1,0 g (83%) viskoses Öl.
Beispiel 39 N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-6-chlorbenzamid
1,0 g des in Beispiel 38 erhaltenen Produktes werden gemäß Beispiel 33 mit Methansulfonsäure in Ameisensäure behandelt. Ausbeute: 0,65 g (81%) der Titelverbindung vom F. 225 bis 230°C.
Beispiel 40 N-(1-Adamantyl)-3,4-diacetoxy-5-cyanobenzamid
0,6 g 3,4-Diacetoxy-5-cyanobenzoesäure werden in das ent­ sprechende Säurechlorid umgewandelt und das Verfahren von Beispiel 28 wird wiederholt. Ausbeute: 0,75 g (88%) vis­ koses Öl.
Beispiel 41 N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-cyanobenzamid
0,75 g des vorstehenden Produktes werden gemäß Beispiel 29 entacetyliert. Ausbeute: 0,5 g (89%) der Titelverbindung vom F. 253 bis 255°C.
Beispiel 42 (Bezugsbeispiel) 1-(3,4-Cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexyl­ carbonylpiperidin
0,5 g 3,4-Cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzoesäure werden nach Beispiel 28 in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt. Dieses wird zu einer Lösung von 0,35 g 4-Cyclohexylcarbonyl­ piperidin und 0,2 g Triäthylamin in 30 ml Dichlormethan ge­ geben. Ausbeute: 0,7 g (85%) der Titelverbindung vom F. 270°C.
Beispiel 43 1-(3,4-Dihydroxy-6-nitrobenzyl)-4-cyclohexylcarbonylpiperidin
0,48 g des vorstehenden Produktes werden gemäß Beispiel 33 mit Methansulfonsäure in Ameisensäure behandelt. Ausbeute: 0,3 g (75%) der Titelverbindung vom F. 240°C.
Beispiel 44 (Bezugsbeispiel) 1-(3,4-Cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzoyl)-4-(1-piperidyl)- piperidin
Das Verfahren von Beispiel 42 wird unter Verwendung von 0,3 g 4-(1-Piperidyl)-piperidin anstelle von 4-Cyclohexylcarbonyl­ piperidin wiederholt. Ausbeute: 0,57 g (74%) der Titelver­ bindung vom F. 200°C.
Beispiel 45 1-(3,4-Dihydroxy-6-nitrobenzoyl)-4-(1-piperidyl)-piperidin­ hydromesylat
0,3 g des in Beispiel 44 erhaltenen Produktes werden nach Beispiel 33 mit Methansulfonsäure in Ameisensäure behandelt. Ausbeute: 0,26 g (84%) der Titelverbindung vom F. 290°C.
Beispiel 46 1-(3,4-Diacetoxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbonyl­ piperidin
0,5 g des in Beispiel 43 erhaltenen Produktes werden in 10 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde auf 40°C erwärmt. Dann wird Eiswasser zugegeben und das Produkt filtriert. Aus­ beute: 0,5 g (87%) der Titelverbindung vom F. 160 bis 165°C.
Beispiel 47 (Bezugsbeispiel) 1-(3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbonyl­ piperidin
10,3 g 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzoesäure werden nach Bei­ spiel 28 in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt. Die­ ses wird zu einer Lösung von 8,83 g 4-Cyclohexylcarbonyl­ piperidin und 4,58 g Triäthylamin in 300 ml Dichlormethan gegeben. Ausbeute: 16,4 g (90%) der Titelverbindung vom F. 120 bis 125°C.
Beispiel 48 1-(3,4-Dihydroxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbonyl­ piperidin
Eine Lösung von 0,81 g der vorstehenden Verbindung in 12 ml 1 M Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid wird etwa 15 Stunden bei 20°C gerührt. Dann wird Wasser zugegeben und das Produkt abfiltriert. Ausbeute: 0,5 g (67%) der Titel­ verbindung vom F. 240°C.
Beispiel 49 2,5-Bis-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-cyclopentanon
Das Verfahren von Beispiel 5 wird unter Verwendung von 5,0 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 2,0 g Cyclopentanon wiederholt. Ausbeute: 4,4 g (78%) der Titelverbindung vom F. 300°C (Zers.).
Beispiel 50 2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylsäureäthylester
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 1,0 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, 0,9 g Cyanoessigsäureäthyl­ ester und 0,15 g Ammoniumacetat in 10 ml Äthanol wiederholt. Ausbeute: 0,87 g (57%) der Titelverbindung vom F. 205 bis 210°C.
Beispiel 51 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-4-ketopentansäuremethyl­ ester
Eine Lösung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,1 g Levolinsäure in 10 ml Methanol wird mit gasförmi­ gem Chlorwasserstoff gesättigt. Das Gemisch wird dann 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach mit Wasser versetzt und die Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmit­ tel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Diäthyläther-Petroläther kristallisiert. Aus­ beute: 0,54 g (20%) der Titelverbindung vom F. 142 bis 150°C.
Beispiel 52 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylmalonitril
1,5 g Natriumborhydrid werden zu einer Suspension von 3,7 g des in Beispiel 2 erhaltenen Produktes in 10 ml Wasser bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wird zwei weitere Stun­ den gerührt, mit Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Isopropanol um­ kristallisiert. Ausbeute: 1,1 g (30%) der Titelverbindung vom F. 211 bis 215°C.
Beispiel 53 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylcyanoessigsäureäthylester
Das Verfahren von Beispiel 52 wird unter Verwendung von 2,78 g des in Beispiel 50 erhaltenen Produktes wiederholt. Ausbeute: 0,98 g (35%) gelbes viskoses Öl.
Beispiel 54 (Bezugsbeispiel) 1-Phenyl-3-(3-methoxy-4-hydroxy-5-trifluormethylphenyl)­ prop-2-en-1-on
Das Verfahren von Beispiel 5 wird unter Verwendung von 1,7 g 3-Methoxy-4-hydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyd und 1,0 g Acetophenon wiederholt. Ausbeute: 1,1 g (45%) der Titelver­ bindung vom F. 166 bis 168°C.
Beispiel 55 1-Phenyl-3-(3,4-dihydroxy-5-trifluormethylphenyl)-prop- 2-en-1-on
Eine Lösung von 0,32 g des in Beispiel 54 erhaltenen Produk­ tes in 10 ml Dichlormethan wird mit 3 ml 1 M Lösung von Bor­ tribromid in Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 ml 2N Salz­ säure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Das Lö­ sungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Dichlormethan kristallisiert. Aus­ beute: 0,07 g (23%) der Titelverbindung vom F. 196 bis 201°C.
Beispiel 56 (Bezugsbeispiel) 2-Methoxy-6-trifluormethylphenol
Eine Lösung von 160 ml 1,6 M Butyllithium in Hexan, 300 ml Tetrahydrofuran und 40 ml N,N,N′,N′-Tetramethyläthylendiamin wird auf -78°C abgekühlt und mit 43,3 g 3-Trifluormethyl­ anisol unter Rühren und unter Stickstoff versetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und dann erneut auf -78°C ab­ gekühlt und mit 35 ml Trimethylborat versetzt. Die Lösung wird auf 20°C erwärmt und mit 50 ml konzentrierte Ammoniak­ lösung versetzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 60 ml 98 bis 100% Ameisensäure und dann mit 25 ml 35% Wasserstoffperoxid versetzt. Die Lösung wird mit Diäthyläther-Petroläther (1 : 1) extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und das Produkt mit 2,5N Natronlauge extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und das Produkt in Dichlor­ methan extrahiert. Das Lösungsmittel wird größtenteils unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand dann mit Pe­ troläther versetzt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert. Ausbeute: 8,5 g (18%) der Titelverbindung vom F. 51 bis 53°C.
Beispiel 57 (Bezugsbeispiel) 4-Hydroxy-3-methoxy-5-trifluormethylbenzaldehyd
Eine Lösung von 1,9 g 2-Methoxy-6-trifluormethylphenol und 1,4 g Hexamethylentetramin in 20 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird un­ ter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit 50 ml 1N Salzsäure versetzt und die Lösung mit Dichlormethan ex­ trahiert. Der größte Teil des Lösungsmittels wird unter ver­ mindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Petroläther versetzt, wobei das Produkt kristallisiert. Ausbeute: 0,7 g (32%) der Titelverbindung vom F. 151 bis 152°C.
Beispiel 58 3-(3,4-Dihydroxy-5-trifluormethylphenyl)-1-phenylprop-2-en- 1-on
Das Verfahren von Beispiel 5 wird unter Verwendung von 2,06 g 3,4-Dihydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyd und 1,20 g Aceto­ phenon wiederholt. Ausbeute: 2,19 g (71%) der Titelverbin­ dung vom F. 196 bis 210°C.
Beispiel 59 (Bezugsbeispiel) 3,4-Dihydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyd
Eine Lösung von 2,2 g 4-Hydroxy-3-methoxy-5-trifluormethyl­ benzaldehyd in 65 ml 1 M Lösung von Bortribromid in Di­ chlormethan wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Salzsäure zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 1,4 g (68%) der Titelverbindung vom F. 188 bis 192°C.
Beispiel 60 2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylamid
Eine Lösung von 1,3 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, 0,73 g Cyanoacetamid und eine katalytische Menge Piperidin­ acetat in 40 ml wasserfreiem Äthanol wird etwa 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter ver­ mindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Wasser und Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 0,84 g (48%) der Titelverbindung vom F. 296 bis 298°C.
Beispiel 61 N,N-Dimethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acryl­ amid
Eine Lösung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, 1,2 g N,N-Dimethylcyanoacetamid und eine katalytische Menge Piperidinacetat in 40 ml wasserfreiem Äthanol wird etwa 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Ausbeute: 1,1 g (40%) der Titelverbindung vom F. 183 bis 185°C.
Beispiel 62 N,N-Diäthyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acryl­ amid
Das Verfahren von Beispiel 61 wird unter Verwendung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,5 g N,N-Di­ äthylcyanoacetamid wiederholt. Ausbeute: 2,23 g (73%) der Titelverbindung vom F. 153 bis 156°C.
Beispiel 63 N-Isopropyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acryl­ amid
Das Verfahren von Beispiel 61 wird unter Verwendung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,3 g N-Iso­ propylcyanoacetamid wiederholt. Ausbeute: 1,46 g (50%) der Titelverbindung vom F. 243 bis 245°C.
Beispiel 64 N′-Methyl-N′′-[2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-s-nitrophenyl)­ acryl]-piperazin
Das Verfahren von Beispiel 61 wird unter Verwendung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,7 g N′-Methyl- N′′-cyanoacetylpiperazin wiederholt. Ausbeute: 2,16 g (65%) der Titelverbindung vom F. 265°C (Zers.).
Beispiel 65 3-(3,4-Dihydroxy-5-trifluormethylbenzyliden)-2,4-pentandion
Das Verfahren von Beispiel 4 wird unter Verwendung von 2,06 g 3,4-Dihydroxy-5-trifluormethyl-benzaldehyd und 1,00 g 2,4-Pen­ tandion wiederholt. Ausbeute: 1,39 g (45%) der Titel­ verbindung vom F. 198 bis 205°C.
Beispiel 66 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylalkohol
Eine Lösung von 6,0 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser wird mit 9,15 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd nach und nach unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt und danach mit Salzsäure ange­ säuert. Die Lösung wird zur Entfernung von teerartigen Ver­ unreinigungen filtriert und viermal mit Diäthyläther ex­ trahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natrium­ sulfat getrocknet, filtriert und zu einem Volumen von etwa 100 ml eingeengt. Der entstandene kristalline Feststoff wird abfiltriert. Ausbeute: 6,0 g (65%) der Titelverbindung vom F. 100°C (Zers.).
Beispiel 67 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyl-2-methoxyäthyläther
Eine Lösung von 1,0 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylalkohol in 5,0 ml 2-Methoxyäthanol wird 1 Stunde unter Rückfluß er­ hitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck ab­ destilliert und der Rückstand mit Isopropanol digeriert. Ausbeute: 0,4 g (30%) der Titelverbindung vom F. 154 bis 157°C.
Beispiel 68 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylthioessigsäure
Eine Lösung von 1,0 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylalkohol in 5,0 g Thioglykolsäure wird 1,5 Stunden bei 120°C ge­ rührt. Dann werden 25 ml Wasser zugegeben und das Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0,25 g (19%) der Titelverbindung vom F. 91 bis 93°C.
Beispiel 69 2-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyl)-pyrrol
Eine Lösung von 1,0 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylalkohol und 5,0 ml Pyrrol in 3,0 ml Dioxan wird 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wird Wasser zugegeben und die Lösung mit Di­ chlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand an einer Säule mit Kieselgel unter Ver­ wendung von Toluol-Essigsäure-Dioxan (18 : 1 : 1) als Lauf­ mittel gereinigt. Ausbeute: 0,42 g (33%) der Titelverbin­ dung vom F. 115 bis 118°C.
Beispiel 70 2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-propanol
Eine Lösung von 0,85 g 2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitro­ phenyl)-acrylsäureäthylester (Beispiel 81) in 70 ml wasser­ freiem Äthanol wird nach und nach mit 0,3 g Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das Lösungsmittel wird eingedampft. Ausbeute: 0,55 g (75%) gelbe Kristalle der Titelverbindung vom F. 149 bis 152°C.
Beispiel 71 (Bezugsbeispiel) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd
Eine Lösung von 8,0 g 5-Nitrovanillin und 8,7 kg Essig­ säure in 35 kg konzentrierte Bromwasserstoffsäure wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 0,6 kg Aktiv­ kohle zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit 32 kg Wasser unter Rühren versetzt und die Lösung auf -10°C abgekühlt und weitere 2 Stunden gerührt. Das kristal­ line Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 5,66 kg (80%) der Titelverbindung vom F. 135 bis 137°C.
Beispiel 72 2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylsäure-neopentyl­ ester
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3,4-Di­ hydroxy-5-nitrobenzaldehyd und Cyanoessigsäureneopentyl­ ester wiederholt. Ausbeute: 67% der Titelverbindung vom F. 173 bis 179°C.
Beispiel 73 N-(3-hydroxypropyl)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)- acrylamid
Das Verfahren von Beispiel 61 wird unter Verwendung von N-(3-Hydroxypropyl)-cyanoacetamid und 3,4-Dihydroxy-5-nitro­ benzaldehyd wiederholt. Ausbeute: 52% der Titelverbindung vom F. 223 bis 228°C.
Beispiel 74 3-(4-hydroxy-5-nitro-3-pivaloyloxybenzyliden)-2,4-pentan­ dion
Ein Gemisch aus 2,0 g des in Beispiel 4 erhaltenen Produktes in 5 ml Pivaloylchlorid wird 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Das überschüssige Pivaloylchlorid wird dann unter vermin­ dertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyl­ äther versetzt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 1,41 g (58%) der Titelverbindung vom F. 143 bis 145°C.

Claims (35)

1. Verwendung von Brenzkatechin-Derivaten der allgemeinen Formel I in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Acyl- oder Aroyl-, Niederalkylsulfonyl- oder Alkylcarbamoylrest bedeuten, X einen elektronegativen Substituenten, nämlich ein Halogenatom, eine Nitro- oder Cyanogruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, eine Sulfonamido-, Trifluormethyl-, Aldehyd- oder Carboxyl­ gruppe, darstellt und R₃ einen Hydroxyalkyl-, einen gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkoxyrest substituierten C1-4-Alkoxy-C1-4-alkylrest oder eine C2-4-Carbon- oder C1-4-Thio­ carbonsäure, einen Heteroaralkylrest, eine substituierte Amino- oder eine Trifluormethylgruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, eine Sulfonamidgruppe, einen Alkyl- oder Aralkylidencarbonylrest bedeutet, oder einen der Reste der folgenden allgemeinen Formeln darstellt: wobei R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, eine Cyano- oder Carboxylgruppe oder einen Acylrest darstellt und R₅ ein Wasserstoffatom, eine Cyano- oder Carboxylgruppe, einen Alkoxycarbonyl- oder Carboxyalkenylrest, eine Nitrogruppe, einen Heteroaryl-, einen Acyl-, einen gegebenenfalls substi­ tuierten Carboxamido-, Aroyl- oder Heteroaroyl-, einen Hydroxyalkyl- oder Carboxyalkylrest oder einen Rest der all­ gemeinen Formel -COZ bedeutet, in dem Z einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring darstellt, oder R₄ und R₅ zusammen einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Cycloalkanonring bilden;-(CO)n(CH₂)m-CORwobei n den Wert 0 oder 1 hat, m einen Wert von 0 bis 7 hat und R eine Hydroxylgruppe, einen Alkyl-, Carboxyalkyl-, gegebenenfalls substituierten Alkenyl-, einen Alkoxy-, einen gegebenenfalls substituierten Aminorest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bedeutet; wobei R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest oder eine Adamantyl­ gruppe darstellen, oder zusammen eine gegebenenfalls substituierte Piperidylgruppe bilden; oder-NH-CO-R₁₀wobei R₁₀ einen substituierten Alkylrest darstellt; und ihrer physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung des Parkinson-Syndroms,
mit der Maßgabe, daß,
  • (a) wenn R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoff­ atom oder einen gegebenenfalls substituierten Acyl-, Aroyl-, Niederalkylsulfonyl- oder Alkylcarbamoylrest darstellen und
    X in 5-Position eine Nitro- oder Cyanogruppe ist,
    R₃ nicht einen der Reste der folgenden allgemeinen Formeln darstellt: wobei
    R₄ ein Wasserstoffatom oder ein C1-7-Alkylrest ist, und
    R₅
  • - ein über ein Kohlenstoffatom gebundener, aromati­ scher, heterocyclischer Rest, oder
  • - ein Rest der Formel
    • - COZ′ ist, in der Z′
    • - eine Hydroxygruppe,
    • - ein gesättigter oder partiell ungesättigter C1-7-Kohlenwasserstoffrest,
    • - einen über ein Ring-Stickstoffatom gebundenen, gesättigten, N-haltigen, heterocyclischen Rest,
    • - einen C1-7-Alkoxyrest,
    • - eine gegebenenfalls mit einem gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder partiell unge­ sättigten C1-7-Kohlenwasserstoffrest substitu­ ierte Aminogruppe,
    • - einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen, aromatischen, heterocyclischen Rest, oder
    • - einen gegebenenfalls substituierten Arylrest darstellt; -(CO)n-CORwobei n den Wert 0 oder 1 hat, und
      R einen Hydroxy-, C1-7-Alkyl- oder C1-7-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten C1-7- Alkenylrest, eine gegebenenfalls mit einem gegebenenfalls substitu­ ierten, gesättigten oder partiell ungesättigten C1-7- Kohlenwasserstoffrest substituierte Aminogruppe, einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen, aromatischen oder partiell ungesättigten, gegebenenfalls substituierten, heterocyclischen Rest, oder einen über ein Ring- Stickstoffatom gebundenen, gesättigten, N-haltigen, heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls substituiert ist, darstellt.
2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, als Arzneistoff, mit der Maßgabe (a), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, und mit der weiteren Maßgabe, daß
  • (b) wenn R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest sind und X ein Halogenatom ist, R₃ kein Hydroxyalkyl-, C1-4-Alkoxy- C1-4 -alkyl-, Alkylcarbonylalkylen-, Hydroxyalkyl­ vinylen- oder Alkylcarbonylvinylenrest ist.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, mit den in den Ansprüchen 1 und 2 definierten Maßgaben und mit der weiteren Maßgabe, daß
  • (c) wenn R₁ und R₂ Wasserstoffatome sind und X eine Aldehydgruppe in 6-Position ist (-OH in 3- und 4-Position zu R₃), R₃ kein Hydroxyalkyl- oder C1-4-Al­ koxy-C1-4-alkylrest ist; und
  • (d) wenn R₁ und R₂ Wasserstoffatome sind und X ein Halogenatom ist,
    R₃ kein Rest der allgemeinen Formel ist, wobei
    R₄ ein Wasserstoffatom, eine Cyano- oder Carboxylgruppe oder einen Alkyl- oder Acylrest, und
    R₅ eine Cyano- oder Carboxylgruppe oder einen Acyl-, gegebenenfalls substituierten Aroyl-, Alkoxycarbonyl-, gegebenenfalls substituierten Carboxamido- oder einen Carboxyalkylrest darstellt;
  • (e) und daß folgende Verbindung ausgeschlossen ist:
    3-(3,4-Hydroxy-S-nitrophenyl)-propan-1-ol.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3 der allge­ meinen Formel I, in denen R₁ und R₂ beide Wasserstoffatome, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl- oder 2,6-Dimethyl­ benzoylgruppen bedeuten.
5. Verbindungen nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in denen R₁ und R₂ beide Wasserstoffatome sind.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in denen X eine Nitro-, Chlor- oder Cyanogruppe in S-Stellung bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 6 der allgemeinen Formel I, in denen X eine 5-Nitrogruppe bedeutet.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 der allgemeinen Formel I, in denen R₃ eine C1-4-Hydroxyalkyl­ gruppe bedeutet.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 der allgemeinen Formel I, in denen R₃ den Rest bedeutet, wobei R₄ ein Wasserstoffatom, einen C1-4-Alkyl-, Cyano- oder C1-4-Acylrest darstellt und R₅ einen Cyano-, Carboxyl-, C1-4-Acyl-, einen gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxyl-, Nitro- oder Carboxygruppen, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxylreste oder C1-4-Alkylamino- oder C1-4-Dialkyl­ aminoreste substituierte Benzoylgruppe, einen C1-4-Hydroxy­ alkylrest, eine Pyridyl- oder Chinolylgruppe, einen C1-8-Carboxy­ alkylrest, einen C1-4-Alkoxycarbonyl-, einen Amino­ carbonyl-, einen C1-4-Alkyl- oder C1-4-Dialkylamino­ carbonylrest darstellt.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 der allgemeinen Formel I, in denen R₃ den Rest -(CH₂)m-COR bedeutet, wobei im einen Wert von 1-7 hat und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Dialkylamino- oder eine Adamantylaminogruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel -OC1-18-Alkyl bedeutet.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 der allgemeinen Formel I, in denen R₃ einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet, wobei R₈ ein Wasserstoffatom darstellt und R₉ einen C1-4-Alkyl-, einen Adamantyl-, Benzyl- oder Morpholino-C1-4-Alkylrest bedeutet oder R₈ und R₉ zusammengenommen eine Piperidino- oder eine 4-Cyclo­ hexylcarbonylpiperidino oder 1-Piperidylpiperidino­ gruppe bedeuten.
12. Verbindungen nach Anspruch 9 der allgemeinen Formel I, in denen R₃ einen Rest der allgemeinen Formel darstellt, wobei R₄ eine Cyano- oder Acetylgruppe bedeutet und R₅ eine Cyano- oder Acetylgruppe, einen Aminocarbonyl-, einen C1-4-Alkyl- oder C1-4-Dialkylaminocarbonylrest darstellt.
13. Verbindungen nach Anspruch 9 der allgemeinen Formel I, in denen R₃ einen Rest der allgemeinen Formel darstellt, wobei R₄ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Cyano- oder Acetylgruppe bedeutet und R₅ eine Cyano-, Acetyl-, Benzoyl-, Carboxyl-, Hydroxyethyl- oder Trimethoxybenzoylgruppe bedeutet.
14. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel I, in denen R₃ den Rest -(CH₂)₄-COR darstellt, wobei R eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, C1-4-Dialkylamino- oder Adamantyl­ aminogruppe bedeutet.
15. 3,4-Dihydroxy-5-nitro-ω,ω-dicyanostyrol.
16. 3,4-Dihydroxy-5,β-dinitrostyrol.
17. 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion.
18. N-Methyl-N-propargyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)- pentansäureamid.
19. 4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-methylbut-3-en-2-ol.
20. N-(1-Adamantyl)-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentan­ säureamid.
21. N-Isopropyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentan­ säureamid.
22. N-(1-Adamantyl)-3,4-diacetoxy-5-nitrobenzamid.
23. 5-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäure.
24. 2,5-bis-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-cyclopenta­ non.
25. N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid.
26. 2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylsäureäthylester.
27. 2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylamid.
28. N,N-Dimethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acryl­ amid.
29. N,N-Diäthyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acryl­ amid.
30. N-Isopropyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acryl­ amid.
31. N′-Methyl-N′′-[2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)­ acryl]-piperazin.
32. 2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylsäure-neopentyl­ ester.
33. N-(3-Hydroxypropyl)-2-cyano-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)- acrylamid.
34. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allge­ meinen Formel I nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
  • (a) eine säure- oder basenkatalysierte Kondensationsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₁, R₂ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu­ tungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III durchführt, die eine aktive Methyl- oder Methylengruppe aufweist und in der R₄ und R₅ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutun­ gen haben, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia erhalten wird, in der die Substituenten wie vorstehend de­ finiert sind, und deren Doppelbindung gegebenenfalls zu einer Einfachbindung reduziert werden kann, oder
  • (b) ein Keton der allgemeinen Formel IV, in der R₁, R₂ und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeu­ tungen haben und R₆ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl­ rest darstellt, mit einem Aldehyd der allgemeinen For­ mel V, in der R₇ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminorest bedeutet, zu einer Verbindung der all­ gemeinen Formel Ib kondensiert, in der R₁, R₂, X, R₆ und R₇ wie vorstehend definiert sind, oder
  • (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R₁ und R₂ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit einem cyclischen Säureanhydrid der allgemeinen Formel VII, in der m einen Wert von bis 7 hat, oder mit einem Di­ carbonsäureesterchlorid der allgemeinen Formel VIII,Hal-(CO)n-(CH₂m-COR (VIII)in der m einen Wert von 0 bis 7 und n den Wert 0 oder 1 hat, R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX umsetzt, deren aromatischer Ring mit dem Rest X substituiert wird, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic er­ hält, die gegebenenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Id reduziert werden kann oder
  • (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel X, in der R₁, R₂ und X die im Anspruch angegebenen Be­ deutungen haben und Y ein Halogenatom oder einen ande­ ren aktivierten Rest bedeutet, mit einem Amin der all­ gemeinen Formel XI, in der R₈ und R₉ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie umsetzt, in der R₁, R₂, X, R₈ und R₉ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, oder
  • (e) ein Anilinderivat der allgemeinen Formel XII, in der R₁, R₂ und X die im Anspruch 1 angegebenen Be­ deutungen haben, mit einem aktivierten Carbonsäurederi­ vat der allgemeinen Formel XIII,Y-CO-R₁₀ (XIII)in der Y und R₁₀ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel If umsetzt, in der die Substituenten die vorstehend angegebenen Be­ deutungen haben, oder
  • (f) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Kupfer- (I)-cyanid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder gegebenenfalls 2,3-Di­ hydroxybenzonitril mit Hexamethylentetramin formyliert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten wird, in der X eine Cyanogruppe darstellt; oder
  • (g) eine Verbindung der Formel XIV nacheinander mit Butyllithium, Trimethylborat und Peroxy­ ameisensäure zu der Verbindung der Formel XV umsetzt, die mit Hexamethylentetramin in Fluoressigsäure zur Ver­ bindung der Formel XVI formyliert werden kann, welche zur Verbindung der Formel XVII entmethyliert werden kann oder
  • (h) die Verbindung der Formel XVIII mit Peroxyessigsäure behandelt, wobei die Sulfonverbin­ dung der Formel XIX erhalten wird, welche zur Verbindung der Formel XX formuliert wird, die zu der entsprechenden Hydroxyverbindung der For­ mel XXI entmethyliert werden kann oder
  • i) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII, in der R₁₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII formuliert.
35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic nach Clemmensen oder Wolff-Kischner zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Id reduziert.
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