-
Neue Phenylessigsäure-Derivate
-
Die Erfindung betrifft neue Phenylessigsäure-Derivate, ein Verfahren
zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Phenylessigsäure-Derivate
als Wirkstoff enthalten.
-
Die neuen Phenylessigsäure-Derivate sind gekennzeichnet durch die
allgemeine Formel I
worin n die Ziffern 2 bis 5
die Gruppierungen
R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe eine Nitrogruppe
oder eine Aminogruppe, R2 und R3 Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder gemeinsam
eine Athylengruppe, h zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe und eine Cyanogruppe,
eine Hydroxyamidocarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine 5-Tetrazolylgruppe,
eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester
von
physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiologisch unbedenklichen
Aminen, bedeuten.
-
Unter einem Halogenatom R1 soll vorzugsweise ein Fluoratom, ein Chloratom
oder ein Bromatom verstanden werden, Unter einer niederen Alkylgruppe R2 oder 113
soll vorzugsweise eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppe, wie zum Beispiel
die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe und insbesondere die ISethylgruppe
verstanden werden.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft gegebenenfalls sowohl die racemischen
Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I, als auch deren optisch aktive
Antipoden.
-
Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe xl seien beispielsweise
die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz oder das Calciumsalz,
das Ammoniumsalz, das Piperazinsalz: KupSer(II)-salz, oder das Methylglukaminsalz,
sowie die Salze dieser Verbindungen mit Aminosäuren genannt.
-
Physiologisch unbedenkliche Alkohole, mit denen die Carbo=lgruppe
X1 verestert sein kann, sind beispielsweise geradkettige ode: verzweigte oder cyclische,
gesättigte oder ungesättigte Sohlenwasserstoffreste, die gewünschtenfalls durch
ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen sein können, oder mit Hydroxygruppen,
Aminogruppen oder Carboxylgruppen substituiert sein können, wie zum Beispiel Alkanole,
(insbesondere solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) Alkenole, Alkinole, Cycloalkanole,
Cycloalkyl-alkanole,
Phenylalkanole, Phenylalkenole, Alkandiole, Hydroxycarbonsäuren, Aminoalkanole oder
Alkylaminoalkanols und Dialkylaminoalkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.
-
Alkohole, die sich zur Veresterung der Carboxylgruppe eignen, sind
beispielsweise solche, die einen Methyl-Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-,
2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyläthyl-, Propyl-,
Allyl-, Cyclopröpylmethyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 3-Aminopropyl-,
Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-,
tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-,
Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl-, Nonyl-,
Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Undecyl-oder Dodecylrest besitzen.
Als zur Veresterung geeignete Alkohole kommen auch solche in Betracht, die zu labilen,
d.h. unter physiologischen Bedingungen spaltbaren Estern Füiiren, wie 5-Hydroxyindan
Acyloxymethanole, insbesondere Acetoxymethanol, Pivaloyloxymethanol, 5-Indanyloxgcarbonylmethanol,
Glykolsäure, Dialkylaminoalkanole, insbesondere Dimethylaminopopanol, sowie Hydroxyphthalid.
-
Als physiologisch unbedenkliche Amine, mit denen die Carboxylgrupp
amidiert sein kann, kommen vorzugsweise Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine,
Dialkanolamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Alkanolrest oder fünf-
oder sechsgliedrige N4ieterocyclen in Betracht. Als geeignete Amine seien beispielsweise
genannt: das Methylamin, das ethylamin, das Isopropylamin, das Äthan
amin,
das Dimethylamin, das Diäthylamin, das Diäthanolamin, das Pyrrolidin, das Piperidin,
das Morpholin oder das N-Hethylpiperazin.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Phenylessigsäure-Derivate
der allgemeinen Formel I a
worin n,
X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und die gleiche Bedeutung
wie Y1 besitzt, aber keine Cyanogruppe oder 5-Tetrazolylgruppe darstellt, ist dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Nitril der allgemeinen
Formel II
worin n,
X1, R1, R2 und 113 die obengenannte Bedeutung besitzen, hydrolysiert, oder
b)
eine Verbindung der allgemeinen Formel III
worin n,
X1, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen und Y3 eine Alkoxycarbonylgruppe,
eine Dithianylidengruppe oder eine 4,4-Dimethyl-2-oxazolinylgruppe darstellt, hydrolysiert,
oder c) einen Aldehyd der allgemeinen Formel IV
worin n,
X1', R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, oxydiert oder d) daß man ein
Acetophenon der allgemeinen Formel V
worin n und 111 die obengenannte Bedeutung besitzen und R4 ein Wasserstoffatom oder
eine niedere Alkylgruppe darstellt, zur Phenylessigsäure der allgemeinen Formel
VI
worin n, R1 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen, umlager-t und diese gegebenenfalls
in der a-Position alkyliert, oder e) daß man ein Malonsäure-Derivat der allgemeinen
Formel VII
worin n,
X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, dekarboxyliert, oder
f)
daß man die Oxogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
worin n,
X1, R1 R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, wobei mindestens eine der
Gruppen B- cder C=X1 eine Carbonylgruppe bedeutet, durch thermische Behandlung mit
Hydrazin reduziert, oder g) daß man ein Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel
IX
worin n, R1, R2 und 113 die obengenannte Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom
darstellt, mit Kohlendioxyd umsetzt, oder h) daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel X
worin n,
X1 Y2, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, 115 eine niedere Alkylidengruppe,
oder falls
die Gruppierung
bedeutet auch zwei Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom und eine niedere Alkylgruppe
darstellt, hydriert oder i) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI
worin R1, R2, 113 die obengenannte Bedeutung besitzen und R6 ein Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart von Friedel-Crafts
Katalysatoren mit einem Cycloalkanoylchlorid der allgemeinen Formel XII
worin n die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert oder j) daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel XIII
worin R1, R2, R3 und R6 die obengenannte Bedeutung besitzen, mit
einem Wittig Reagenz der allgemeinen Formel XIV
worin n die obengenannte Bedeutung besitzt oder einer Carbonylverbindung der allgemeinen
Formel XV
worin n die obengenannte Bedeutung besitzt kondensiert, oder k) daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel XVI,
worin R1, R2, R3 und b die obengenannte Bedeutung besitzen und Z eine Formylgruppe
oder eine Cyanogruppe darstellt, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen
Formel XVII
worin n die obengenannte Bedeutung besitzt und M ein Lithiumatom oder eine Magnesiumhalogenidgruppe
darstellt umsetzt, oder
1) daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel XVIII
worin R1, R2, R3 und R6 die -obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem ß-Ketoester
der allgemeinen Formel MX
worin n die obengenannte Bedeutung besitzt und R7 eine niedere Alkylgruppe bedeutet
kondensiert, die Estergruppen verseift und die entstandene B-Ketosäure decarboxyliert
und gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R1 in der Bedeutung
eines Halogenatoms deshalogeniert, Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R1
in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms halogeniert oder nitriert und die erhaltenen
Nitroverbindungen zu Aminoverbindungen reduziert, gegebenenfalls die erhaltenen
Carbonsäuren oder reaktionsfähige Derivate derselben in ihre Salze, Ester, Amide
oder Hydroxamsäuren überführt, Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der
neuen Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I b
worin n,
R1, 112 und 113 die obengenanfte Bedeutung besitzen und I4 eine Cyanogruppe, eine
Carbamoylgruppe oder eine 5-Tetrazolylgruppe darstellt, ist dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise, m) ein Keton der allgemeinen Formel XX
worin n, X17 111, R2 und die obengenannte Bedeutung besitzen und
die Gruppierungen
oder
bedeutet, mit einem Arylsulfonylmethylisocyanid umsetzt, oder n) ein Halogenid der
allgemeinen Formel XXI
worin n, X1,
111, R2, 113 und Hal die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetallcyanid
umsetzt, oder o) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII
worin R1, 112 und 113 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Friedel-Crafts
Katalysatoren mit einem Cycloalkanoylchlorid der allgemeinen Formel XXIII
worin ri die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert, gegebenenfalls vorhandene
thioketalisierte Oxogruppen hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltenen Cyanide
der allgemeinen Formel Ib zu den entsprechenden Amiden verseift oder sie in die
entsprechenden Tetrazolylverbindungen überführt.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante a erfolgt
unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind. So kann man die Nitrile
beispielsweise mit starken Mineralsäuren (wie Salzsäure oder Schwefelsäure) oder
mit starken Basen (wie wässrige Natronlauge oder Kalilauge) partiell zu den entsprechenden
Amiden oder unter verschärften Bedingungen zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysieren.
-
Für diese Reaktion kann die wasserhaltige Mineralsäure oder Base selbst
als Lösungsmittel verwendet werden. Es ist aber andererseits auch möglich, die Reaktion
in Gegenwart von polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol,
Äthanol, Isopropanol etc.) Carbonsäuren (Essigsäure, Propionsäure etc.), polaren
Athern (Glykolmonomethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder dipolaren aprotischen
Lösungsmitteln (Dimethylsulfoxyd etc.) durchzuführen.
-
Üblicherweise wird die Hydrolyse bei einer Reaktionstemperatur von
200 C bis 1600 C durchgeführt.
-
Die für diese Reaktion verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel II können, wie bereits erwähnt, gemäß der Variante m bis codes erfindungsgemäßen
Verfahrens hergestellt werden.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante b kann ebenfalls
in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen
Formel III mittels verdünnter ineralsäuren (wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure) hydrolysiert. Diese Hydrolyse kann in Abwesenheit zusätzlicher Lösungsmittel
durchgeführt werden. Andererseits ist es aber auch beispielsweise möglich, diese
Reaktion in Gegenwart polarer lösungsmittel (sc zum Beispiel einer Lösungsmittel,
die bei der Beschreibung der Verfahrensvariante a erwähnt wurden) oder in Gegenwart
unpolarer Lösung mittel wie chlorierter Kohlenwasserstoffe (Dichlormethan, Chloroform,
Tetrachloräthan etc.) durchzuführen.
-
Darüberhinaus können die Ester der allgemeinen Formel III auch mittels
basischer Katalysatoren (Kaliumhydrogenkarbonat, Kaliumkarbonat, Kaliumhydroxid,
Kaliumäthylat, Natriumlcarbonat, Natriumhydroxid, Natriummethylat etc.) hydrolysiert
werden1 wobei diese Hydrolyse in Gegenwart der gleichen Lösungsmittel durchgeführt
werden kann, wie die saure Hydrolyse.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante b wird üblicherweise
bei einer Reaktionstemperatur von -20°C bis + 1000C durchgeführt. Die Herstellung
der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III mit Y3 in der Bedeutung einer
Alkanoyloxggruppe ist in der Beschreibung der Verfahrensvari ante i erwähnt.
-
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel III mit Y3 in der Bedeutung einer Dithianylidengruppe lassen sich beispielsweise
aus den Ketonen der allgemeinen Formel XX herstellen, indem man diese unter den
bekannten Bedingungen (J, Ned. Chem., 15, 1972, 1297) mit Dithian umsetzt.
-
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel III mit X3 in der Bedeutung einer 4,4-Dimethyl-2-oxazolidengruppe lassen
sich beispielsweise unter den Bedingungen herstellen, wie sie in den nachfolgenden
Ausführungsbeispielen erwähnt werden.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante c wird ebenfalls
unter Bedingungen durchgeführt, wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind. So kann
man beispielsweise die Aldehyde der allgemeinen Formel IV in inerten Lösungsmitteln
wie zum Beispiel niederen Ketonen (Aceton etc.) oder niederen Carbonsäuren (Essigsäure
etc.) oder Wasser mit oxydierenden Schwermetalloxiden (Chrom(VI)-oxid), Natriumdichromat,
Klaliumpermanganat, etc.) zu den entsprechenden Carbonsäuren oxydieren. Die für
diese Verfahrensvariante benötigten Aldehyde der allgemeinen Formel IV können aus
den Ketonen der allgemeinen Formel XX hergestellt werden, indem man diese unter
den bekannten Be-Bedingungen (J. Org. Chem., 35, 1970, 1600) mit Chloressigsäureäthylester
umsetzt und das gebildete Epoxyd mittels Basen spaltet.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante d wird
vorzugsweise
so durchgeführt, daß man die Acetophenone der allgemeinen Formel V-mit Morpholin
und Schwefel auf 500 a bis 1500 C erhitzt (Willgerodt-Reaktion: Newer Methode of
Präparative Organic Reactions 5, 1946, 83).
-
Die sich gegebenenfalls anschließende Alkylierung der Verbindungen
der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man diese Säuren
verestert und in Gegenwart von Protonenacceptoren (wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid,
Butyllithium, Natrium oder Lithium) in einem inerten Lösungsmittel (Ammoniak, Triäthylamin,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan etc.) mit Alkylhalogeniden umsetzt und die
entstandenen F,ster gemäß Verfahrensvariante b verseift.
-
Die Herstellung der für diese Verfahrensvariante benötigten Acetophenone
der allgemeinen Formel V wird bei der Beschreibung der Verfahrensvariante m erwähnt.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante e wird ebenfalls
unter Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann wohlbekant sind. Diese Reaktion
wird durch thermische Erhitzung der Malonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VII
auf 500 bis 1500 C durchgeführt, wobei man die Decarboxylierung in Abwesenheit eines
Lösungsmittels oder auch in Anwesenheit eines hochsiedenden Lösungsmittels (wie
Xylol, Chlorbenzol oder Dekalin) durchführen kann.
-
Die Nalonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VII könnten beispielsweise
unter den in der Publikation J. Med. Chem., 17, 1974,
491 beschriebenen
Bedingungen aus den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI hergestellt
werden.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante f wird unter
den Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann unter den Namen Wolff Kishner Reduktion
und Huang-Minlon Reduktion bekannt sind.
-
So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel
VIII in einem hochsiedenden Lösungsmittel (Äthylenglykol, Triäthylenglykol etc.)
in Gegenwart von kll{alimetallhydroxiden (Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) mit
Hydrazin auf 1000 o bis 2500 C erhitzen und erhält die Verbindungen der allgemeinen
Formel Ia.
-
Die als Ausgangsverbindungen für die Verfahrensvariante f benötigten
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können beispielsweise unter den Bedingungen
hergestellt werden1 die in den Verfahrensvarianten i bis m-, sowie in den nachfolgenden
Ausführungsbeispielen beschrieben sind.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante g wird unter
den für Grignard-Reaktionen bekannten Bedingungen durchgeführt.
-
So kann man beispielsweise Halogenide der allgemeinen Formel XII in
einem Äther (Diäthyläther, Diisopropyläther, Di-n-butyläther etc) mit Magnesium
zu dem Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel IX umsetzen und auf dieses festes
Kohlendioxid einwirken lassen.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante h wird ebenfalls
in an sich bekannter Weise durchgeführt.
-
So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel
X in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren (Raney-Nickel,
Platin-oxid-Katalysatoren, Palladiumkatalysatoren etc.) mit Wasserstoff hydrieren.
-
Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Ester (Essigsäureäthylester
etc.),niedere Carbonsäuren (Essigsäure etc.), niedere Alkohole (Methanol, Äthanol,
Isopropanol etc.), cyclische Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran etc.> oder Wasser.
-
Die als Ausgangssubstanzen benötigten Verbindungen der allgemeinen
Formel X können beispielsweise gemäß Variante j oder aus den Ketonen der allgemeinen
Formel XX hergestellt werden, in dem man diese mit p-Toluolsulfonsäurehydrazid umsetzt,
das entstandene Hydrazc mit Butyllithium behandelt und das entstandene Lithiumsalz
mit Kohlendioxid zersetzt (Tetrahedron Letters 34, 1976, 2947).
-
1gemäß Variante i Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter den üblichen
Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion durchgeführt. (Houben-Weyl Band VII/2a,
1973, 38)-.
-
So kann man beispielsweise die Verbindungen XI und XII in einem inerten
Lösungsmittel, Schwefelkohlenstoff, Nitromethan oder Nitrobenzol mit einem Friedel-Crafts-EatalysaWor
wie Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid, Zinn(IV)-chlorid, Titan(IV)-chlorid
Bortrifluorid
oder Zinkchlorid umsetzen.
-
Für diese Reaktion verwendet man als Ausgangsverbindungen vorzugsweise
solche Verbindungen der allgemeinen Formel XI, die als Substituenten R1 ein Wasserstoffatom
oder ein Halogenatom tragen.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante j wird unter den Bedingungen
durchgeführt, die man üblicherweise bei Wittig-Reaktionen anwendet. ("Organikum";
Organisch chemisches Grundpral:tikum-VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin,
1976, 492). So kann man beispielsweise aus einem Cycloalkyl-triphenylphosphoniumhalogenid
in einem inerten Lösungsmittel - wie Diäthyläther, Di-isopropyläther, Tetrahydrofuran
oder Dimethylsulfoxid - mittels Basen - wie Natriumhydrid oder Butyllithium -das
entsprechende Triphenylphosphincycloalkylen herstellen und die so erhaltene Lösung
bei -20° Cbis 1200 C mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel XIII umsetzen.
-
Die Umsetzung der Aldehyde mit den Carbonylverbindungen der allge
meinen Formel XV erfolgt unter den für Aldolkondensationen üblichen Bedingungen
("Organikum", 1976, 563), beispielsweise in wässrig-alkoholischer Lösung in Gegenwart
von Basen - wie Kaliumhydroxid - oder Säuren - wie Schwefelsäure, Salzsäure oder
Essigsäure.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante k erfolgt unter den
üblichen Bedingungen, indem man die metallorganischen Verbindungea der Formel VII
in einem inerten Lösungsmittel - wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther
oder Tetrahydrofuran aus den entsprechenden
Halogeniden durch
Umsetzen mit Lithium oder Magnesium herstellt und auf die so erhaltenen Lösungen
die Verbindungen der Formel XVI einwirken läßt.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante 1 erfolgt ebenfalls
unter an sich bekannten Bedingungen, indem man beispielsweise den Ketoester der
allgemeinen Formel XIX und die Verbindungen der Formel XVIII in einem inerten Lösungsmittel,
wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Glykolmonomethyläther oder Dimethylformamid mit Basen
- insbesondere Natrium- oder Kaliumalkoholaten - umsetzt und anschließend mittels
Säuren (Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure etc.) verseift und decarboxyliert.
-
Die sich gegebenenfalls anschließende Dehalogenierung erfolgt ebenfalls
in üblicher Weise, indem man beispielsweise das Halogen hydrierend abspaltet. Dies
kann geschehen, indem man die Verbindungen z.B. in Äthanol oder Essigsäure in Gegenwart
von Platin- oder Palladiumkatalysatoren hydriert.
-
Die sich gegebenenfalls anschließende Racemattrennung der Säuren erfolgt
in üblicher Weise, indem man diese mit optisch aktiven Basen umsetzt und die erhaltenen
Diastereomerengemische durch fraktionierte Kristallisation trennt.
-
Geeignete optisch aktive Basen sind beispielsweise optisch aktive
Aminosäuren, d- oder l-l-Phenyläthylamin , d- oder 1--Naphtyläthylamin, Brucin,
Strychnir. oder Chinin.
-
Die sich gegebenenfalls anschließende Halogenierung von Verbindungen
der allgemeinen Formel Ia mit R1 in der Bedeutung von Wasserstoff wird in üblicher
Weise durchgeführt; indem man auf diese Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel
(Dichloräthan, Methylenchlorid, Chloroform, Nitrobenzol etc.) in Gegenwart eines
Friedel-Craft-Eatalysators (Eisen(III)-chlorid, Eisen(III)-bromid, Aluminiumchlorid
etc.) Halogene (Chlor bz, Brom) einwirken läßt.
-
Die sich gegebenenfalls anschließende Nitrierung von Verbindungen
der Formel Ia mit R1 in der Bedeutung von Wasserstoff erfolgt in an sich bekannter
Weise, indem man auf diese Verbindungen Salpetersäure beziehungsweise Salpetersäure-Schwefelsäure-Gemische
einwirken läßt.
-
Die sich gegebenenfalls anschließende Reduktion einer vor -handenen
Nitrogruppe erfolgt unter den dem Fachmann wohlbekannten Bedingungen (Houben-Weyl
Band XI/i, 1957,360).
-
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren
erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
-
So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan
umsetzen und erhält die entsprechenden ethyl- oder Xthylester. Eine allgemein anwendbare
Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol
oder Dicyclohexylcarbodiimid.
-
Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von
KupferCl)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
-
Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit
den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester
überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren
wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder
p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den niederen Aikancarbonsäureestern der
Alkohole umsetzen.
-
Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder
gemischte Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basis cher Katalysatoren
wie Pyridin, Collidin, Lutidin oder 4-Dimethylaminopyridin mit den Alkohlen umzusetzen.
-
Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung
der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation dex Säuren
mittels Alkalicarbonaten oder-Alkalihydroxiden wie zum Beispiel Natriumcarbonat,
Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonatt Kaliumhydrogencarbonat
oder Kaliumhydroxid.
-
Ferner ist es möglich, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart
saurer oder basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen.
Hierbei verwendet inan als saure oder basische Katalysatoren vorzugsweise Chlorwasserstoff,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure beispielsweise
Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate.
-
Die sich gegebenenfalls anschließende Amidbildung oder Hydroxamsäurebildung
aus den freien Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten erfolgt ebenfalls
näch den dafür bekannter Verfahren. So kann man beispielsweise die Carbonsäurcn
unter den bekannten Bedingungen mit aminen oder Hydroxylomin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid
unisetzen, und man erhält die entsprechenden Aminocarbonylverbindungen.
-
Ferner ist es beispielsweise möglich, die den Carbonsäuren entsprechenden
Säurechloride, gemischten Anhydride oder Ester unt-er den bekannten Bedingungen
durch Behandeln mit Ammoniak mit Aminen oder mit Hydroxylamin in die entsprechenden
Amide oder Hydroxamsäuren zu überführen.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante m kann unter
den Bedingungen durchgeführt werden, die dem Fachmann unter dem Namen TOSMIO-Reaktion
(Tetrahedron Bettes 1973, 1357) bekannt sind.
-
So kann man die Ketone der allgemeinen Formel XX beispielsweise in
einem polaren Äther (Glykoldimethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder einem
dipolaren aprotischen Lösungsmittel (Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylmorpholin,
Hexamethylphosphorsäuretriamid etc.) in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates
(Natriummethylat, Kaliumäthylat, Kaliumtertiärbutylat etc.) mit Arylsulfonylmethylisocyaniden
(insbesondere p-Goluolsulfonylmethylisocyanid) umsetzen und erhält die Verbindungen
der Formel Ib.
-
Die für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante m benötigten
Ketone der allgemeinen Formel XX können beispielsweise so hergestellt werden, daß
man ein Cycloalkanoylchlorid der Formel XII in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren
unter den Bedingungen der Verfahrensvariante i mit Benzol oder Halogenbenzol kondensiert,
das erhaltene Keton nach
der Huong-Minglon-Methode reduziert, oder
mit Thioglykolen (thandithiol, l,5-Propandithiol etc.) thioketalisiert und dann
mit einem Alkanoylchlorid unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion acyliert.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante n kann unter den Bedingungen
durchgeführt werden, welche man üblicherweise zum Austausch von Halogenatomen gegen
eine Cyanogruppe anwendet.
-
Für diese Verfahrensvariante verwendet man als Ausgangsverbindungen
der allgemeinen Formel XXI vorzugsweise solche Verbindungen, die als Substituenten
ein Chlor-, Brom- oder Jodatom tragen.
-
Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel
Cwie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd
oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) durchgeführt. Als Alkalimetallcyanide verwendet
man für diese Reaktion vorzugsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid.
-
Bei dieser Umsetzung kann man die ReaIrionsgeschwindigkeit signifikant
beschleunigen, wenn man die Umsetzung in Gegenwart eines Kronen-Äthers durchfuhrt,
- J Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXI können in üblicher Weise
aus den Ketonen der allgemeinen Formel XX hergestellt werden, indem man diese beispielsweise
mit Natriumborhydrid reduziert und die erhaltenen Carbinole mit Halogen-
Wasserstoff,
Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpenta chlorid etc. umsetzt, Das erfindungsgemäße
Verfahren gemäß Verfahrensvariante o wird unter den. gleichen Bedingungen durchgeführt,
wie das Verfahren gemäß Variante i.
-
Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung der Cyanide zu den
entsprechenden Amiden wurde bereits in der Beschreibung der Verfahrensvariante a
erwähnt.
-
Zur Darstellung, der Tetrazolylverbindungen kann man sich ebenfalls
der bekannten Arbeitsmethoden bedienen. So kann man beispielsweise die Nitrile in
polaren aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, N-Nethylacetamid, N-Methylpyrrolidon
oder Hexamethylphosphorsäuretriamid unter den bekannten Bedingungen mit Alkaliaziden,
wie Natriumazid, zu den entsprechenden Tetrazolylverbindungen umsetzen.
-
Mithilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens können beispielsweise folgende
Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden: 2-(3-Chlor-4-cyclohexylmethyl-phenyl)-propionsaure,
6-Chlor-5-cyclopentylcarbonyl-indan-l-carbonsäure, 6-Chlor-5-cyclohexylidenmethyl-indan-1-carbonsäure,
6-Chlor-5-cyclopropylmethyl-indan-1-carbonsäure, 5-Cyclopentylmethyl-6-nitro-indan-l-carbonsäure,
6-Amino-5-cyclopentylmethyl-indan-l-carbonsäure,
5-Cyclopentylmethyl-6-fluor-indan-l-carbonsäure, 6-Chlor-5-cycloheptylmethyl-indan-1-carbonsäure,
2- ( 3-Chlor-4-cycloheptylmethyl-phenyl )-propionsäure, 2-(3-Chlor-4-cycloheptylidenmethyl-phenyl)-propionsäure,
6-Chlor-5-cycloheptylidenmethyl-indan-1-carbonsäure, 2-(3-Chlor-4-cyclopenttlidenmethyl-phenyl)-propionsäure,
2-(3-Chlor-4-cyclobutylmethyl-phenyl)-propionsäure, 6-Chlor-5-cyclobutylmethyl-indan-l-carbonsäure,
6-Chlor-5-cyclobutylidenmethyl-indan-l-carbonsäure, 6-Chlor-5-cycl opentylmethyl-indan-l-carbohydroxamsäure,
2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propiohydroxamsäure, 6-Chlor-5-cycl opentylmethyl-indan-l-carbonsäure-2-dimethylaminoäthyl-ester,
6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-l-tetrazolyl-indan und das l-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl
)-l-tetrazolyläthan.
-
Die neuen Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I sind,
wie bereits erwähnt, pharmakologisch wirksame Substanzen, oder Zwischenprodukte
zu ihrer Herstellung, Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen zeichnen sich insbesondere
dadurch aus, daß sie bei systemischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatorische
Wirksamkeit besitzen1 eine gute Magenverträglichkeit
zeigen, und
nur eine relativ geringe Toxizität aufweisen.
-
Darüberhinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen
Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie
haben eine günstige Resorbierbarkeit.
-
Die antiphlogistische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen
kann mit Hilfe des bekannten Aduvans-Arthritis-Testes ermittelt werden, der wie
folgt durchgeführt wird: Es werden weibliche und männliche Ratten des Stammes Lewis
(IEW) in der Gewichtsspanne zwischen 110 - 190 g verwendet. Die Tiere erhalten Trinkwasser
und Altromin-Preßfutter ad libitum, Für jede Dosisgruppe werden 10 Ratten eingesetzt,,
Mycobacterium butyricum der Firma Difko, Detroit, wird als Reizmittel verwandt,
Eine Suspension von 0,5 mg M. butyricum in O,lml dünnflüssigem Paraffin (DAB 7)
wird in die rechte Eini,erpfote subplantar injiziert.
-
Die Testsubstanzen werden vom 11. Versuchs tag an täglich über 4 Tage
oral gegeben. Die Substanzen werden als klare wässrige Lösung oder als Kristallsuspension
unter Zusatz von ITvrj 53 (85 mg %) in isotonischer Natriumchlorid-Lösung verarbreicht.
-
Versuchansatz: Die Ratten werden in bezug auf ihr Köpergewicht möglichst
gleichmäßig
in verschiedene Gruppen eingeteilt. Nach plethysmographischer
Volumenmessung der rechten Hinterpfote wird in diese subplantar 0,1 ml Adjuvans
injiziert. Die rechten Hinterpfoten werden vom 14. Versuchstag bis zum Versuchsende
gemessen. Die Versuchsdauer beträgt 3 Wochen.
-
Bestimmt wird die Dosis an Testsubstanz, bei der eine 40 %ige Abheilung
beobachtet wird (-ED40).
-
Eine häufige Komplikation bei der Therapie mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern
stellt das Auftreten von Magenulcerationen dar.
-
Diese Nebenwirkung kann im Tierversuch nachgewiesen werden, wobei
als Dosis die Menge Testsubstanz verwendet wird, bei der im Adjuvans-Arthritis Test
eine 40 °/Oige Abheilung beobachtet wird.
-
Der Ulkus-Test wird wie folgt durchgeführt.
-
Es werden männliche Wistar-Ratten (SPF) verwandt. Die Tiere liegen
in einer Gewichtsspanne von 130 + 10 g. 16 Stunden vor Versuchsbeginn werden die
Tiere vom Futter abgesetzt; sie erhalten Wasser ad libitum.
-
Pro Dosis werden 5 Tiere eingesetzt. Die Substanzen werden einmal
oral, in Natriumclorid gelöst oder als Kristallsuspension unter Zusatz von 85 mg%
Myrj 53appliziert.
-
3 Stunden nach Substanzapplikation injiziert man 1 ml einer 3 %igen
Lösung des Farbstoffs Diphenylreinblau intravenös und -tötet das Tier. Der Magen
wird reseziert und mikroskopisch auf Anzahl von Epithelläsionen und Ulcera, die
durch Farbstoffanreicherungen hervortreten, untersucht.
-
Die nachfolgende Tabelle zeigt die in diesen Testen erhaltenen Ergebnisse
der erfindungsgemäßen Verbindungen 5 bis 8 im Vergleich zu den vorbekannten Substanzen
1 bis 4.
| Adjuvans-Arthri- Anzahl der Magen- |
| Nr. Verbindung tis Test in mg/kg ulzern bei glei- |
| Tier (ED40) cher Dosis |
| 1 2-(4-Isopropylphenyl)- 100 6,8 |
| propionsäure |
| (=Ibuprofen) |
| 2 2-(4-Cyclohexyl-phenyl )- |
| propionsäure 40 7,6 |
| 3 5-Cyclohexyl-indan-1 |
| carbonsäure 50 8,3 |
| 4 6-Chlor-5-cyclohe::yl- 4,0 7,8 |
| indan-l-carbonsäure |
| 5 2-(4-Cyclopentylmethyl- 10,0 0,6 |
| phenyl ) -propionsäure |
| 6 2- ( 3-Chlor-4-cyclopentyl 3,0 0,6 |
| methyl-phenyl ) -propionsäure |
| 7 6-Chlor-5-cyctopentyl- 30 2,2 |
| methyl -indan-l-carbonsäure |
| 8 6-Chlor-5-cyclopentyliden- |
| methyl-indan-1-carbon- 40 0,7 |
| säure |
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der
galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung zum Beispiel von akuterund'chronischer
Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a -Die Herstellung
der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe
mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten
Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Inhalationsmitteln
usw. überführt.
-
Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees
und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g pharmakologisch
unwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat
und ähnliches, sowie die üblichen,Zusätze enthalten.
-
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
-
Beispiel 1 a) Eine Mischung aus 25g Cyclopentancarbonylchlorid, 20
ml absolutem Benzol und 50 ml Schwefelkohlenstoff wird auf 0° C gekühlt, portionsweise
mit 66,6 g Aluminiumchlorid versetzt und eine Stunde lang bei 0° G, sowie 16 Stunden
lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann destilliert man den Schwefelkohlenstoff im
Vakuum ab und gießt den Rückstand in eine Eis-Salzsäure-Mischung. Nach Zersetzen
des Aluminiumchlorids extrahiert man mit Chloroform, wäscht die organische Phase
mit verdünnter Natronlauge und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Die organische
Phase wird durch Vakuumdestillation aufgetrennt und man erhält 25 g Cyc1,opentylphenylketon
vom Siedepunkt 1200 bei 0,3 torr.
-
b) 15 g Cyclopentylphenylketon werden mit 12,9 g Hydrazinhydrat, 260
g Natriumhydroxid und 400 ml Triglxkol versetzt und zwei Stunden lang auf 200 bis
2200 C erhitzt.
-
Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, versetzt sie mit 500 ml
Wasser, säuert sie mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Die
organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch
Vakuumdestillation aufgetrennt. Man erhält 8,7 g Cyclopentylmethylbenzol vom Siedepunkt
800 C bei 2,4 torr.
-
c) 4 g Cyclopentylmethylbenzol werden 9142 g Acetylchlorid und 40
ml Schwefelkohlenstoff versetzt, auf 00 o gekühlt und portionsweise mit 13, 3 g
Aluminiumchlorid versetzt. Man rührt
die Mischung 30 Minuten lang
bei 0° C und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur, zieht den Schwefelkohlenstoff im
Vakuum ab und gießt den Rückstand in ein Eis-Salzsäure-Gemisch. Nach Zersetzen des
Aluminiumchlorids wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase, wie im Beispiel
la beschrieben, aufbereitet und man erhält 3,2 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon
vom Siedepunkt 80° C bis 0,2 torr.
-
d) In eine auf, 0° C gekühlte Lösung von 5 g 4-(Cyclopentylmethyl)
acetophenon und 8 g p-Doluolsulfonylmethylisocyanid in 100 ml Dimethoxyäthan wird
eine Lösung von 7 g Kalium-tert.-butylat, 20 ml Dimethoxyäthan und 20 ml tert.-Butanol
eingetropft, Man rührt die Reaktionsmischung 45 Minuten lang bei 0o C, eine weitere
Stunde bei Raumtemperatur und fügt zu der Mischung 50 ml Wasser.
-
Die Mischung wird mit Pentan extrahiert, die Pentan-Phase über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt.
-
Das erhaltene Rohprodukt wird mit Chloroform-Pentan 6 + 4 über Kieselgel,chromatographiert
und man erhält 1,7 g 2- (4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionitril als farbloses Öl.
-
e) 150 mg 2-C4-Cyclopentylmethyl-phenyl)-prbpionitril werden mit 0,9
ml Wasser und 0,7 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 5 Stunden lang unter
Rückfluß erhitzt. Dann fügt man zur Reaktionsmischung 7 ml Wasser, extrahiert mit
Chloroform, wäscht sie mit Wasser, engt die Chloroformphase im Vakuum ein
und
erhält 85 mg 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure als farbloses öl.
-
NMR Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (d,J=?Hz,-CH3);
1,5 ppm (mc, 9H) 2,6 ppm (d,J=7Hz, CH2); 3,7 ppm (q,J=7Ez, 1Hz, iH) und 7,1 ppm
(ms,4H).
-
f) 50 mg 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure werden in 2 ml
Methanol gelöst, mit einer 3 %igen methanolischen Natrium methylatiösung titriert,
im Vakuum eingeengt und man erhält 50 mg Natrium-2-(4-cyclopentylmethylphenyl)-propionat
vom Schmelzpunkt 2060 C.
-
Beispiel 2 10 g 4-(Cyclopen-tylmethyl)-acetophenon, 8,6 g Morpholin
und 3,1 g Schwefel werden-6 Stunden lang auf 1400 C erhitzt. Dann versetzt man die
noch warme Lösung mit 15 ml heißem Äthanol und kühlt sie 16 Stunden lang bei 0°C.
-
Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit einer Lösung
von 20 g Kaliumhyd,roxid in 70 ml Äthanol und 20 ml Wasser versetzt und 6 Stunden
lang unter Rückfluß erhitzt. Dann destilliert man das Äthanol im Vakuum ab, säuert
den Rückstand mit konzentrierter Salzsäure an, filtriert das ausgeschiedene Rohprodukt
ab, kristallisiert es aus Methanol/Wasser um und erhält 2 g 4-(Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäure
vom Schmelzpunkt 93°C Beispiel 3 a) In 1,33 g fein gewtnssertes Aluminiumchlorid
werden bei 600 C
1 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon eingetropft
und anschließend 14 ml 1,2-Dichloräthan. Dann kühlt man die Mischung auf -100 C,
leitet 15 Minuten lang getrocknetes Chlor-Gas ein, und zersetzt dann diese mit Salzsäure-Eis-Mischung.
Man ei trahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Natriumhydrogenkarbonatlösung
und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein.
-
Man erhält so 900 mg 3-Chlor-4-(cyclopentylmethyl)-acetophenon als
farbloses Öl.
-
b) 800 mg 3-Chlor-4-(cyclopentylmethyl)-acetophenon werden unter den
Bedingungen des Beispiels 1 d mit p-Toluolsulfonylmethylisocyanid umgesetzt, aufbereitet
und man erhält 100 mg 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionitril als gelbliches
Öl.
-
c) 100 mg 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionitril werden
unter den Bedingungen des Beispiels 1 e hydrolysiert, aufbereitet und man erhält
40 mg 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure als farbloses öl.
-
NMR Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (mc,9H); 1,5
ppm (d,J=7Hz, CH3); 2,? ppm (d,J=7Hz, CH2); 3,6 pm (q, J = 7Hz, 1H); 7,2 ppm (mc,
3H).
-
Beispiel 4 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 20 g Cyclohexancarbonylchlorid
mit Benzol umgesetzt, aufbereitet und man erhält 18 g Cyclohexylphenylketon.
-
b) 15 g Cyclohexylphenylketon werden wie im Beispiel lb beschrieben
reduziert, aufbereitet und man erhält 7 g Cyclohexylme thylbenzol.
-
c) 5 g Cyclohexylmethylbenzol werden unter den Bedingungen des Beispiels
1 c acyliert, aufbereitet und man erhält 3,5 g 4-Cyclohexylmethyl-acetophenon vom
Siedepunkt 90°C bei 0,2 torr d) 3,0 g 4-Cyclohexylmethyl-acetophenon werden wie
im Beispiel 1 d beschrieben mit p-Toluolsulofonylmethylisocyanid umgesetzt, aufbereitet
und man erhält 1,2 g 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propionitril als Öl e) 1,0 g
2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propionitril werden wie im Beispiel 1 e beschrieben
hydrolysiert, aufbereitet und man erhält 650 mg 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propionsäure
als farbloses Öl.
-
NMR-Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei: 1,5 ppm (d,J=7Hz,
CH3); 1,5 ppm (mc, 11H); 2,6 ppm (d,J = 7Hz, CH3), 3,7 ppm (q, J=7Hz; 1H) 7,1 ppm
(mc, 4H).
-
f) Diese Verbindung wirS analog Beispiel 1 f in ihr Natriumsalz vom
Schmelzpunkt 225°C überführt.
-
Beispiel 5 a) Eine Lösung von 7,1 g 2,2-Dimethylaziridin und 12,1
g Triäthylamin in 100 ml Benzol wird auf + 180 G gekühlt und mit 1,94 g 2-(4-Cyanophenyl)-propionsäurechlorid
in 100 rnl Benzol versetzt. Man rührt die Mischung 15 Stunden lang bei Raumtemperatur,
filtriert; sie und engt sie im Vakuum ein.
-
Der Rückstand wir in 350 m Dichlormethan gelöst, mit 0,1 ml
konzentrierter
Schwefel saure versetzt und 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
-
Dann neutralisiert man die Lösung durch Zugabe von Natriumhydrogenkarbonat,
filtriert, engt sie im Vakuuta ein und erhält das 1-(4,4-Dimethyl-2-oxazolinyl)-1-(4-chlorphenyl)-äthan
als öliges Pohprodukt.
-
b) Eine Lösung von 5,7g 1-(4,4-Dimethyl)-2-oxazolinyl)-1-(4-cyanophenyl)-athan
Rohprodukt in 30 ml Äther wird innerhalb von 20 Minuten in eine unter Rückfluß siedende
Lösung von 4,75 g Cyclopentylmagnesiumbromid in 30 nil Äther eingetropft.
-
Man rührt die Reaktionsmischung noch 6 Stunden lang unter Rückfluß,
zersetzt sie mit Salzsäure-Eis-Hischung, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase
mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Das erhaltene
1-(4,4-Dimethyl-2-oxazolinyl)-1-(4-cyclopentanoylphenyl)-äthan Rohprodukt wird in
200 ml 5 ziege wässrige Salzsäure eingetragen und eine Stunde lang unter Rückfluß
erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, extrahiert mit Äther, wäscht die
Ätherphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum ein und
erhält die 2-(4-Cyclopelltancarbonylphenyl)-propionsäure als farbloses Öl.
-
NMR-Spektrum in Denterochlorform: Signale bei 1,5 ppm (d, J = 7Hz,
CH3); 1,8 ppm (mc, 8H); 3,7 ppm (mc,2H); 7,3 ppm (d,J=7lIz,2H); 7,9 ppm (d,J=7Hz,2H);
Beispiel
6 a) Eine Mischung aus 0,29 ml 68 zeiger Salpetersäure und 0,34 ml konzentrierter
Schwefelsäure wird in eine eisgekühlte Lösung aus 1 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure
getropft.
-
Darm rührt man die Reaktionsmischung noch eine Stunde lang bei 0°
C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur, gießt sie in einer Eis-Wasser-Mischung
und extrahiert mit Chloroform.
-
Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, im Vakuum eingeengt und man erhält die 2- (4-Cyclop entylmethyl-3-nitro-phenyl
) -propionsäure als öliges Rohprodukt.
-
b) 2 g 2- (4-Cyclopentylmethyl-3'-nitro-phenyl )-propionsäure werden
in 20 ml Äthanol und 10 ml Eisessig gelöst, mit 500 mg 10 %igem Palladium-Tierkohle
Katalysator versetzt und unter Normaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator
ab, versetzt das Filtrat mit 50 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase
wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und man erhält die 2-(3-Amino-4-cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure
als Öl.
-
NMR-Spektrum in Deuterchloroform: Signale bei 1,5 ppm (mc,9EI); 1,5
ppm (d,J=7Hz, CH3); 2,5 ppm (d,J= 7Hz, CH2); 3,6 ppm (J=)Kz, lH); 7,1 ppm (mc, 3H).
-
Beispiel 7 a) 10 g 6-Chlorindan-1-carbonsäure werden in 100 ml absolutem
Dichlormethan mit 12 g Aluminiumchlorid vernetzt und auf
- 400
C gekühlt. In diese Mischung wird während 30 Minuten eine Lösung von 8,0 g 111-Dichlormethyl-methyläther
in 50 ml Dichlormethan eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung noch -30 Minuten
lang bei - 400 C, läßt sie erwärmen und gießt sie auf 100 g Eis unter Rühren. Dann
trennt man die Dichlormethanphase ab; engt sie im Vakuum ein, kristallisiert den
Rückstand aus Toluol um und erhält 8,9 g 6-Chlor-5-formylinden-1-carbon säure vom
Schmelzpunkt 162°C.
-
b) 5 g 6-Chlor-5-formylindan-1-carbonsäure werden mit 20 ml absoluten
Äthanol und 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 4 Stunden lang unter
Rückfluß erhitzt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in 50 ml Wasser, extrahiert
mit Ohlorofor wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat
engt sie im Vakuum ein, rainigt den Rückstand durch Destillation im Kugelrohr und
erhält 4,2 g 6-Chlor-5-formylindan-l-carbonsäureäthylester vom Siedepunkt 1500 C
bei 0,04 torr.
-
c) 304 mg 6-Chlor-5-formylindan-l-carbonsäureäthylester werden in.
10 ml Äthanol gelöst und unter Rühren in eine Mischung von 21 mg Natriumborhydrid
und 10 ml. Äthanol eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei
80°C und versetzt sie mit 50 ml 10 einer Schwefelsäure Dann ext-rahiert mar mit
Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat,
engt sie im Vakuum ein und erhält 200 mg 6-Chlor-5-hydroxymethyl-indan-1-carbonsäureäthylester
als Öl.
-
d) Eine Mischung aus 6,5 g Thionylchlorid, 5 ml Benzol und einem Tropfen
Pyridin wird in eine Lösung vou 1,2 g 6-Chlor-5-hydroxymethyl-indan-1-carbonsäureäthylester
eingetropft.
-
Dann erhitz-t man die Reaktionsmischung eine Stunde lang unter Rückfluß,
laßt sie erkalten und gießt sie in Eiswasser. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und man erhält 300 mg 6-Chlor-5-chlormethyl
-indan- l-carbonsäureäthylest er als Öl.
-
e) 2,2 g 6-Chlor-5-clllormethyl-indan-l-carbonsäureäthylester werden
in 20 ml absolutem Äthanol gelöst mit 1,38 g Kaliumsalz des Cyclopentan-2-on-1-carbonsäureäthylesters
versetzt und 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann setzt man der Reaktionsmischung
40 ml Wasser zu, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherphase mit Wasser, trocknet
sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein.
-
Der Rückstand wird 8 Stunden lang in 20 ml 10 %iger wässriger Schwefelsäure
unter Rückfluß erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, versetzt sie bis
zur alkalischen Reaktion mit verdünnter Natronlauge, extrahiert mit Äther, säuert
die wässrige Phase an und extrahiert sie nochmals mit Äther. Der Ätherextrakt der
sauren Extraktion wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und man
erhält die 6-Chlor-5-(2-oxocyclopentylmethyl)-indan-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt
126°C(aus Petroläther).
-
Diese wird mit 15 ml Triglykol, einem Gramm Natriumhydroxid und 10
g Hydrazinhydrat versetzt, 2 Stunden lang auf 2000 C erhitzt, mit Salzsäure angesäuert,
und mit Chloroform extrahiert.
-
Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet im Vakuum und man erhält die 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure
als Öl.
-
NMR-Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (mc, 9H);
2,6 ppm (mc,6X); 3,9 ppm (t,J= ?Hz,llI); 7,0ppm (s,lX); 7,3 ppm(s,lH).
-
Beispiel 8 2,31 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure werden
mit 3 mlChloroform und 860 mg Piperazin versetzt erwärmt und der ausgefallene Niederschlag
abgesaugt. Man wäscht das Rohprodukt mit Äther, kristallisiert es aus Äthanol um
und erhält 2,1 g des Piperazinsalzes der 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure
vom Schmelzpunkt 1510 C.
-
Beispiel 9 a) 1,18 kg AlCl3 werden unter Rühren in 2,40 Ltr. Methylenchlorid
suspendiert, auf 0°C); abgekühlt und mit einem Gemisch aus 790 g Oxalsurethylesterchlorid,
895 g Cyclopentylmethylbenzol und 3,36 Ltr. t$ethylenchlorid innerhalb von 1 Stunde
versetzt.
-
Anschließend läßt man noch 2 Stunden bei 2O0C rühren, gießt auf 9
kg Eiswasser (pH prüfen, auf 3 einstellen) und trennt die organische Phase ab. Die
wässrige Phase wird noch zweimal mit je 2,5 Ltr. Methylenchlorid extrahiert, die
vereinigten organischen Phasen mit Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen, getrocknet
und eingeengt. Man erhält 1476 g (4-Cyclopentylmethyl-phenyl)-glyoxylsäureäthylester
als Öl.
-
b) 1016 g Kaliumhydroxid werden unter Rühren in 5 Ltr. Methanol gelöst,
1355 g (4-Cycloxymethyl-phenyl)-glyoxylsäureäthylester hinzugegeben und solange
bei 2O0C gerührt, bis ein Salz ausfällt. Dieses Salz wird mit 8 Ltr. Wasser in Lösung
gebracht, die gesamte Lösung auf das halbe Volumen eingeengt und dreimal mit je
2 Ltr. Äther gewaschen. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salz saure angesäuert
und dreimal mit je 2 Ltr. Äther extrahiert, die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 1026 g (4-Cyclopentylmethyl-phenyl)-glyoxylsäure
als Öl.
-
c) Die unter Argon frisch bereitete Grignardlösung aus 259 g Magnesium
und 820 ml Methyljodid in 4,5 Ltr. Äther wird unter starkem Rühren zu 519 g (4-Cyclopentylmethyl-phenyl)-glyoxylsäure,
gelöst in 4 Ltr. Äther, innerhalb von 2 Stunden bei 0°C bis +50C eingetropft. Man
läßt 2 Stunden bei 20° nachrühren, tropft dann das Gemisch auf 10 kg Eiswasser,
säuert mit 4 Ltr. konzentrierter Salzsäure an und trennt die Phasen. Die wässrige
Phase wird noch viermal mit je 2 Ltr.
-
Äther extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit Wasser neutral
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dieser Trockenrückstand wird mit Benzin nachgewaschen,
zum Schluß in 2 Ltr.
-
Benzin 1 Stunde lang bei OOC gerührt und abgesaugt. Man erhält 404
g 2- (4-Cyclopentylmethylphenyl) -2-hydroxypropionsaure vom Schmelzpunkt 111 0c.
-
d) 726 g 2- (4-Cyclopentylmethylphenyl) -2-hydroxypropionsaure werden
in 15 Ltr: Dioxan mit 1 Ltr. konzentrierter Schwefelsäure 2 Stunden gekocht. Nach
Abkühlen auf 200C wird langsam unter Animpfen in 35 kg Eiswasser eingetragen. Nach
einigen Stunden Rühren unter Kühlung wird abgesaugt, getrocknet und aus Benzin umkristallisiert.
Man erhält 376 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-acrylsäure vom Schmelzpunkt 100°C.
-
e) 320 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-acrylsäure werden in 3 Ltr.
Dioxan gelöst, und die Lösung bei Normaldruck mit 30 g Palladium-Kohle (10%ig) hydriert.
Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird das Filtrat zum Öl eingeengt. Man erhält
322 g 2- (4-Cyclopentylmethylphenyl) -propionsäure.
-
Beispiel 10 a) 2,18 g 4-(Cyclopentylmethyl)-phenylessigsaure werden
in 6,9 g Äthanol mit 0,39 y konzentrierter Sch"refelsure 5 Stunden gekocht. Nach
Einengen wird mit Wasser versetzt, mit Äther extrahiert, die Ätherphasen werden
neutral gewaschen und eingeengt. 2,0 g 4-(Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäureäthylesLer
werden als gelbliches Öl erhalten.
-
b) 5,13 g 4-(Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäureäthylester werden
in 17 ml Diäthylcarbonat in der Siedehitze mit einer Lösung von 0,52 g Natrium in
12 ml Äthanol tropfenweise versetzt, wobei Äthanol abdestilliert wird. Geht kein
Äthanol mehr über, wird abgekühlt, auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Die etherphasen werden mit Wasser gewaschen und eingeengt. Destillation am Kugelrohr
bei 1800C Manteltemperatur und 0.06 Torr Druck ergibt 4,9 g 2-(4-Cyclopentyl methylphenyl)-malonsäurediathylester.
-
c) 3,39 g Tetrabutylanmoniumhydroensulfat und 0,80 g Natriumhydroxyd
werden in 10 ml Wasser gelöst, und diese Lösung wird bei 200C mit einer Lösung von
3,08 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-malonsäurediäthylester und 2,84 g Methyljodid
in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Die anfangs klare Lösung wird milchig trüb. Danach
wird noch 20 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt
der Rückstand mit Äther versetzt, von Salzen wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
3,04 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-2-methyl-malonsäurediXthylester werden als
Öl erhalten.
-
d) 3,0 g 2- (4-Cyclopentylmethylphenyl) -2-methyl-malonsäurediethylester
werden in einer Lösung von 1,4 g Kaliumhydroxid in wenig Wasser 3 Stunden gekocht.
Ansäuern in der Siedehitze mit Salzsäure, Kühlen, Extraktion mit Äther und Einengen
der etherphasen ergibt ein Öl, das noch 15 Minuten zur vollständigen Decarboxylierung
erhitzt wird. 1,9 g 2-t4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure werden erhalten.
-
Beispiel 11 a) 7,45 g Cyclopentylbromid und 19,7 g Triphenylphosphin
werden in einer Druckflasche unter Argon 6 Stunden in einem 1600C heißen Bad erhitzt.
Nach Abkühlen wird das feste Reaktionsprodukt mehrmals mit Benzol ausgekocht und
zum Schluß getrocknet. 15,7 g Cyclopentyltriphenylphosphoniumbromid werden erhalten.
-
b) 4,11 g Cyclopentyl-triphenylphosphoniumbromid werden in Tetrahydrofuran
unter Argon suspendiert und bei 20°C mit 4,3 ml einer 3-molaren Lösung von Butyl-Lithium
in n-Hexan versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 200C wird bei 50C eine Lösung von
2,24 g 6-Chlor-5-formyl-indan-1-carbonsäure in 15 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben.
Nach 16 Stunden Rühren bei 20"C wird eingeengt, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure
versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden gewaschen und eingeengt.
Der Rückstand (2 g) wird über eine ieselgelsäure chromatographiert (Elutionsmittel:
Cyclohexan 325 Teile + Toluol 160 Teile + Essigester 190 Teile + Essigsäure 19 Teile).
Man erhält nach Umkristallisation aus Benzin 1 g 6-Chlor-5-cyclopentylidenmethyl-indan-1-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 1120C.
-
c) 1,58 g 6-Chlor-5-cyclopentylidenmethyl-indan-1 -carbonsaure werden
bei 2O0C und 760 Torr in 32 ml Äthanol nach Zugabe von 158 mg Platindioxid hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus Benzin
umkristallisiert. 0,89 g 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt
1260C werden erhalten.
-
Beispiel 12 a) 0,50 g Cyclopentanon und 1,35 g 6-Chlor-5-formyl-indan-1-carbonsäure
werden in einer Mischung aus 6,2 ml Essigsäure und 2 ml konzentrierter Schwef.elsaur.e1
Stunde bei 20°C gerührt.
-
Danach wird auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert.
-
Die Ätherphasen werden neutral gewaschen und eingeengt und der Rückstand
über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Cyclohexan 325 Teile + Toluol 160 Teile
+ Essigester 190 Teile + Essigsäure 19 Teile). 0,41 g 6-Chlor-5-(2-oxocyclopent
methyl)-indan-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 1700C werden erhalten.
-
b) 2,5 g 6-Chlor-5-(2-oxocyclopentylidenmethyl)-indan-1-carbonsäure
werden mit 1,3 g Hydrazinhydrat, 26 g Natriumhydroxyd und 40 ml Triglykol versetzt
und zwei Stunden lang au£ 200-220°C erhitzt.
-
Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, mit verdünnter Salzsäure
angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden mit Wasser gewaschen,
eingeengt und der Rückstand aus Benzin umkristallisiert. 0,9 g 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure
vom Schmelz unkt 1260C werden erhalten.
-
Beispiel 13 Aus Cyclopentanon und 2-(4-Formyl-phenyl)-propionsäure
wird, wie in Beispiel 12 a) beschrieben, 2-[4-(2-Oxocyclopentylidenmethyl)-Phenyl]-propionsäure
vom Schmelzpunkt 1580C erhalten. Daraus wird, wie in Beispiel 12 b) beschreiben,
durch Reduktion der Carboxylgruppe 2-(4-Cyclopentylidenmethyl)-phenyl-propionsäure
vom Schmelzpunkt 87°C erhalten.
-
Beispiel 14 a) Eine Lösung von 22,4 g 6-Chlor-indan-1-carbonsäureäthylester
in 100 ml 1.2-Dichloräthan werden bei OOC zu einer Mischung aus 28,4 g Cyclohexancarbonsäurechlorid,
26,6 g Aluminiumchlorid und 200 ml 1.2-Dichloräthan getropft. Nach 16 Stunden Rühren
bei 200C wird auf Eiswasser gegossen, und die organische Phase wird abgetrennt und
eingeengt. Der Rückstand (49,2 g Öl) wird über Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel:
Cyclohexan 95 Teile + Essigester 5 Teile). 3,7 g 6-Chlor-5-cycl9hexylcarbonyl-indan-1
-carbonsäureäthylester werden als Öl erhalten.
-
b) 3,3 g 6-Chlor-5-cyclohexylcarbonyl-indan-1-carbonsäureäthylester
werden mit einer Mischung aus 1,06 g Natriumcarbonat, 2 ml Wasser und 6 ml Äthanol
2 Stunden gekocht. Ansäuern mit verdünnter Salzsäure bei 0°C und Absaugen ergibt
2,9 g 6-Chlor-5-cyclohexylcarbonyl-indan-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 670C.
-
c) 1,3 g 6-Chlor-5-cyclohexylcarbonyl-indan-1-carbonsäure werden mit
0,65 g Hydrazinhydrat, 13 g Natriumhydroxyd und 20 ml Triäthylenglykol versetzt
und 2 Stunden lang auf 200-220°C erhitzt. Abkühlen, Versetzen mit Wasser, Ansäuern
mit verdünnter Salzsäure und Extraktion mit Äther ergibt nach Einengen der Ätherphasen
und Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan 0,4 g 6-Chlor-5-cyclohexylmethyl-indan-1-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 1310C.
-
d) 0,36 g 6 -Chlor-5-cyclohexylmethyl-indan- 1 -carbonsäure werden
über 44 mg Palladium-Kohle (10 %ig) in 10 ml Alkohol und 1 ml Wasser bei 20°C und
761 Torr hydriert Nach Abfiltrieren des Katalysa-tors und Einengen werden 0,27 g
eines Öls erhalten.
-
Präparative Schichtchromatographie auf Kies elge 1 (System: Cyclohexan-Essigester
1:1) ergibt 0,19 g 5-Cyclohexylmethylindan-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 54°C (aus
Benzin).