CH685436A5 - Brenzkatechin-Derivate und ihre Verwendung als Arzneistoffe. - Google Patents

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CH685436A5
CH685436A5 CH4633/87A CH463387A CH685436A5 CH 685436 A5 CH685436 A5 CH 685436A5 CH 4633/87 A CH4633/87 A CH 4633/87A CH 463387 A CH463387 A CH 463387A CH 685436 A5 CH685436 A5 CH 685436A5
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dihydroxy
radical
group
nitrophenyl
cyano
Prior art date
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CH4633/87A
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English (en)
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Reijo Johannes Baeckstroem
Kalevi Evert Heinola
Erkki Juhani Honkanen
Seppo Kalevi Kaakkola
Pekka Juhani Kairisalo
Inge-Britt Yvonne Linden
Pekka Topias Maennistoe
Erkki Aarne Olavi Nissinen
Pentti Pohto
Aino Kyllikki Pippuri
Jarmo Johan Pystynen
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Orion Yhtymae Oy
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Description

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Beschreibung
Gegenstand der Erfindung sind neue pharmakologisch wirksame Brenzkatechin-Derivate der allgemeinen Formel I
in der Ri und R2 je ein Wasserstoffatom bedeuten, X eine Nitrogruppe darstellt und R3 einen der Reste der folgenden Formeln darstellt:
wobei R4 eine Cyanogruppe darstellt und Rs eine Cyanogruppe, einen Alkoxycarbonyirest oder einen Acylrest, z.B. einen gegebenenfalls substituierten Carbamoyl-, Aroyl- oder Heteroaroylrest bedeutet oder R4 und R5 beide einen Acylrest darstellen;
-(CH2)m-COR
wobei m einen Wert von 1 bis 7 hat und R eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Aminorest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bedeutet; oder wobei Rs ein Wasserstoffatom und Rg einen Adamantylrest darstellen oder Rs und Rg zusammen eine gegebenenfalls substituierte Piperidylgruppe bilden; und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Das ältere Patent EP-B-0 237 929 umfasst Verbindungen mit einem R3-Rest der Formel -COR, d.h. Verbindungen der obigen Formel I, worin m den Wert 0 hat.
Der Begriff «Alkylrest» bedeutet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte acyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit beispielsweise bis zu 20, vorzugsweise 1 bis 8, insbesondere 1-4 Kohlenstoffatomen. Der Begriff «Niederalkylrest» bedeutet für sich allein oder als Teil eines anderen Restes verzweigte oder unverzweigte Reste mit 1-7, vorzugsweise 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für die Alkyl- und Niederalkylreste sind die Methyl-, Aethyi-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl- und Stearyigruppe sowie die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon.
Die Begriffe «Alkenylrest» und «Alkinylrest» bezeichnen die vorstehend als Alkylreste erläuterten Gruppen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bzw. mindestens einer Kohlen-stoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Die Alkenyl- und Alkinylreste können beispielsweise bis zu 12, vorzugsweise 1-8, insbesondere 1-4 Kohlenstoffatome enthalten.
Der Begriff «Acylrest» bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe vorzugsweise einen Alkylcarbonyl- oder Alkenylcarbonylrest, wobei die Alkyl- und Alkenylreste wie vorstehend definiert sind.
Der Begriff «Aroylrest» bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen Arylcar-bonylrest, wobei der Arylrest vorzugsweise monocyclisch oder bicyclisch mit 6-10 Kohlenstoffatomen im Ringteil ist. Spezielle Beispiele für Arylreste sind die Phenyl- und Naphtylgruppe.
Der Begriff «Niederalkylenreèt» bezeichnet eine beispielsweise 2-8, vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome enthaltende Kette. In ähnlicher Weise bezeichnet der Begriff «Cycloalkylenrest» einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit beispielsweise 3-8, insbesondere 5-7 Kohlenstoffatomen.
(I)
R4
—CH=C—R5
Rg
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Der Begriff «Alkoxyrest» bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen an einen Sauerstoff gebundenen Alkylrest gemäss vorstehender Definition.
Der Begriff «Cycloalkylrest» bezeichnet gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit beispielsweise 3-8, insbesondere 5-7 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-heptyl- und Adamantylgruppe.
Der Begriff «Aralkylrest» bezeichnet Alkylreste gemäss vorstehender Definition, die einen Arylsubsti-tuenten tragen. Ein spezielles Beispiel ist die Benzylgruppe.
Der Begriff «Halogenatom» bezeichnet Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome, wobei Chlor- und Bromatome bevorzugt sind.
Der Begriff «Heteroarylrest» bezeichnet vorzugsweise einen monocyclischen oder bicyclischen Rest mit bis zu 3 S-, N- und/oder O-Atomen. Spezielle Beispiele sind die Pyridyl-, Pyrrolyl-, Chinolyl- und Chinolinylgruppe.
Innerhalb der Brenzkatechin-Derivate der Erfindung sind folgende Gruppen bevorzugt:
a) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 den Rest —CH=CN„4 bedeutet, wobei
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rU einen Cyano- oder Ci-4-Acylrest darstellt und R5 einen Cyano-, Ci-4-Acylrest dargestellt und Rs einen Cyano-, Ci-4-Acyl-, eine gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxyl-, Nitro- oder Carboxygruppen, Ci^t-Al-kyl- oder Ci-4-Alkoxyreste oder C-i_4-Alkylamino- oder Ci-4-Dialkylaminoreste substituierte Benzoylgrup-pe, oder einen Ci-4-Alkoxycarbonyl-, einen Aminocarbonyl-, einen Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Dialkylamino-carbonylrest darstellt, mit der Massgabe, dass R4 Cyano darstellt, wenn R5 für Cyano oder für einen Ci-4-Alkoxycarbonylrest steht;
b) bevorzugt sind ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 den Rest -(CH2)m-COR bedeutet, wobei m einen Wert von 1-7, bevorzugt 3-5, insbesondere 4 hat und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder eine Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Dialkylamino- oder eine Adamantylamino-gruppe oder einen Rest der Formel —OC1—is-Alkyl bedeutet;
c) bevorzugt sind schliesslich auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 einen
Rest der Formel ~CON^ 8 bedeutet, wobei Rs ein Wasserstoffatom darstellt und R9 einen Ada-
9
mantylrest bedeutet oder Rs und Rg zusammengenommen eine Piperidino- oder eine 4-Cyclohexylcar-bonylpiperidino- oder 1-Piperidylpiperidinogruppe bedeuten.
d) Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 eine
Gruppe der Formel _CH=CCT34 darstellt, wobei R4 eine Cyano- oder Acetylgruppe bedeutet und
5
Rs eine Cyano-; Acetyl-, Benzoyl- oder Trimethoxybenzoylgruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass R4 Cyano bedeutet, wenn Rs für Cyano steht. Schliesslich sind besonders bevorzugt die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 den Rest -(CH2)4-COR darstellt, wobei R eine Amino; CwAlkyla-mino-, Ci-4-Dialkylamino- oder Adamantylaminogruppe bedeutet.
Zahlreiche Verbindungen der Erfindung bilden Salze mit Basen (bspw. die Verbindungen, die eine Carboxylgruppe enthalten), oder bilden Säureadditionssalze, wie Hydrochloride oder Hydromesylate (die Verbindungen mit einer Aminofunktion). Die Salze stellen einen Teil der Erfindung dar. Bevorzugt sind die physiologisch verträglichen Salze; andere Salze können jedoch beispielsweise zur Reinigung der Verbindungen oder als Zwischenprodukte nützlich sein.
Der Begriff «gegebenenfalls substituiert», der im Zusammenhang mit verschiedenen Resten verwendet wird, bezeichnet beispielsweise Halogensubstituenten, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, oder Trifluormethylgruppen, Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-, Dialkyla-minoaryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkylamino-, Alkanoylamino-, Arylcar-bonylamino-, Cycloalkylcarbonyl-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, Thiol- oder Alkylthio-Substituenten. Die «gegebenenfalls substituierten» Reste können beispielsweise 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen der genannten Substituenten tragen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise durch Kondensation eines Aldehyds der Formel II
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R1°\
R2° ~~\_y CH0 (II)
in der Ri, R2 und X wie vorstehend definiert sind, in einer basisch oder sauer katalysierten Reaktion mit einer Verbindung der Formel III
R4
| (HD
CH2-R5
in der R4 und Rs wie vorstehend definiert sind und deren -CH2- eine aktive Methylengruppe darstellt, hergestellt werden, wobei eine Verbindung der Formel la
R1°\
\ R„
> ^ 14
R-,0 —((DJ* CH=C"R
2 vry 3 da)
erhalten wird,
in der R4 und Rs wie vorstehend definiert sind. Die Doppelbindung der Verbindungen der Formel la kann gegebenenfalls zu einer Einfachbindung reduziert werden.
Die Verbindungen der Formel II stellen zusätzlich zu ihren wertvollen pharmakologischen Eigenschaften neue wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer wertvoller Verbindungen der Erfindung dar.
In einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der Formel Ic, in der R3 einen substituierten Alkylrest bedeutet, z.B. durch Friedel-Craft's-Reaktion aus einer Verbindung der Formel VI,
in der Ri und R2 wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Hierzu wird die Verbindung der allgemeinen Formel VI z.B. in Gegenwart von Aluminiumchlorid entweder mit einem cyclischen Säureanhydrid der allgemeinen Formel VII
(ch2)
(VII)
in der m einen Wert von 1 bis 7 hat, oder alternativ mit einem Dicarbonsäureesterhalogenid der allgemeinen Formel VIII
Hal-(CO)n-(CH2)m-COR (Vili)
umgesetzt, in der m einen Wert von 0 bis 7 und n den Wert 0 oder 1 hat, R wie vorstehend definiert ist und Hai ein Halogenatom bedeutet. Es werden Verbindungen der Formel IX erhalten,
4
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R1°\
R2° ~(0)~{ co ) n ( ch2 ) m~COR <IX)
in der der aromatische Ring mit dem Rest X substituiert wird, wobei Verbindungen der Formel Ic erhalten werden,
0
Woy- (CO)n(CH2)m-COR (Ic)
X
in der R, Ri, R2 und X wie vorstehend definiert sind.
In den Verbindungen der Formel Ic kann die Carbonylgruppe in üblicher Weise zu einer Methylengruppe reduziert werden (Clemmensen- oder Wolff-Kischner-Reduktion). Dabei werden Verbindungen der Formel Id erhalten.
R.,0
R20-\O/-(CH2)n(CH2)ni-C0R (Id) X
Die Verbindungen der Formel le, in denen R3 einen substituierten Carbamidorest bedeutet, können durch Umsetzung eines aktivierten Benzoesäure-Derivates der Formel X
R,0
R2°-\0/
X '
COY
(X)
in der Ri, R2 und X wie vorstehend definiert sind und Y ein Halogenatom oder einen aktivierten Rest bedeutet, mit einem Amin der Formel XI
HN.
./
\
r8
(XI)
R9
in der Rs und Rg wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Es entstehen Verbindungen der Formel le
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R„ 0
R
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(le)
X
R
9
in der Ri, R2, X, Rs und Rg wie vorstehend definiert sind.
Die Erfindung betrifft auch die erfindungsgemässen Verbindungen I als Arzneistoffe. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemässe Verbindung enthalten. Die Arzneimittel können die erfindungsgemässen Verbindungen als einzigen Wirkstoff oder in Kombination mit anderen Arzneistoffen enthalten.
Insbesondere eignen sich die empfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung des Parkinson-Syndroms. Für diese Indikation werden die Verbindungen der Erfindung bevorzugt mit Levodopa verabreicht, und zwar in den gleichen oder in verschiedenen Dosierungsformen. Ferner können periphere Dopa-Decarboxylase (DDC)-Inhibitoren, wie Carbidopa oder Beserazid, zugesetzt werden. Dies ist aber nicht unbedingt erforderlich.
Die Verbindungen der Erfindung können in verschiedenen Dosierungsformen zur Verabreichung auf geeignetem enteralem oder parenteralem Weg gegeben werden. Als Dosierungsformen kommen beispielsweise Tabletten, Pillen oder Injektionsflüssigkeiten in Betracht, die in üblicher Weise hergestellt werden können. Die Wirkstoffe können mit üblichen, pharmazeutisch verträglichen Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffen, wie Gleitmitteln oder Füllstoffen, verbunden werden.
Brenzkatechin-O-methyltransferase (COMT) katalysiert die Übertragung der Methylgruppe von S-Ade-nosyl-L-methionin auf eine Anzahl von Verbindungen mit Brenzkatechin-Struktur. Dieses Enzym ist wichtig bei der extraneuronalen Inaktivierung von Brenzkatechinaminen und Arzneistoffen mit Brenzkatechin-Struktur. COMT ist eines der wichtigsten Enzyme, die in den Metabolismus von Brenzkatechinaminen eingreifen. Es kommt in den meisten Geweben, sowohl in der Peripherie als auch im Zentralnervensystem, vor. Die höchsten Aktivitäten werden in der Leber, im Darm und in der Niere gefunden. COMT liegt vermutlich in einer löslichen und in einer membrangebundenen Form vor. Der genaue Charakter der beiden Formen ist noch nicht vollständig aufgeklärt.
Beim Parkinson-Syndrom sind die dopaminergen Neuronen, insbesondere die Nigrostratialneuronen, geschädigt, was zu einem Dopamin-Mangel in den Basalganglien des Gehirns führt. Dieser Mangel kann durch Levodopa ausgeglichen werden, das sich im Zentralnervensystem unter dem Einfluss von DDC in Dopamin umwandelt.
Derzeit wird eine Behandlung mit Levodopa fast immer durch die Gabe eines peripheren DDC-Inhibi-tors ergänzt, um eine frühzeitige Dopaminbildung zu verhindern und dadurch einen Anstieg der Levodo-pa-Konzentration im Gehirn und eine Abnahme der peripheren Nebenwirkungen von Dopamin zu erreichen.
Zusätzlich zu DDC metabolisiert COMT Levodopa und wandelt es in 3-O-Methyldopa (3-OMD) um. 3-OMD durchdringt die Blut-Gehirn-Schranke über ein aktives Transportsystem ohne weiteres. Alleine ist es therapeutisch unwirksam und schädlich, wenn es in Konkurrenz zu Levodopa steht. 3-OMD sammelt sich im Gewebe an, da seine Halbwertszeit (etwa 15 Stunden) im Vergleich zu Levodopa (etwa 1 Stunde) lang ist. Die hohe Aktivität von COMT steht in deutlichem Bezug zur geringen Wirkung von Levodopa, die trotz der Anwesenheit von peripheren DDC-Inhibitoren beobachtet wird.
Zusätzlich zu Monoaminoxidase (MAO) ist COMT ein wichtiges Enzym, das am Amin-Metabolismus teilnimmt. Durch Hemmung des Metabolismus von endogenen Aminen (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) im Gehirn verringern die COMT-inhibitoren die Zersetzung dieser Verbindungen. Sie können sich deshalb zur Behandlung von Depressionen eignen.
Durch wirksame Inhibierung von peripherem COMT lenken die COMT-lnhibitoren den Weg des Le-vodopa-MetaboIismus in Richtung auf eine Decarboxylierung, wodurch mehr Dopamin entsteht, was bei der Behandlung von Bluthochdruck und Herzversagen wichtig ist.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass die Verbindungen der Erfindung besonders wirksame COMT-lnhibitoren darstellen. Sie eröffnen neue, bisher unbekannte Möglichkeiten für die Behandlung des Parkinson-Syndroms. Ausserdem eignen sich die Verbindungen der Erfindung auch zur Behandlung von Depressionen und Herzversagen sowie von Bluthochdruck.
Die neuen COMT-lnhibitoren der Erfindung, die die Entstehung von 3-OMD hemmen, können die ungünstigen Nebenwirkungen des Langzeitgebrauchs von Levodopa vermindern. Ausserdem können die Levodopa-Dosen vermindert werden. Es wurde gezeigt, dass die Levodopa-Dosis um die Hälfte oder auf ein Drittel der Dosis vermindert werden kann, die ohne COMT-Inhibitor verwendet wird. Da die Dosierung von Levodopa individuell verschieden ist, ist es schwierig, einen absoluten Bereich anzugeben. Es wurde jedoch festgestellt, dass niedrige Dosierungen von 25 bis 50 mg pro Tag als Anfangsdosis ausreicht.
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Eine erste klinische Studie mit Gallium-n-butylester, einem bekannten COMT-Inhibitor, zeigte, dass diese Verbindung eine günstige Wirkung auf Parkinson-Patienten ausübte. Die Untersuchung wurde jedoch wegen der hohen Toxizität von Gallium-n-butylester abgebrochen.
Die COMT-inhibierende Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde nach folgenden Verfahren getestet.
Bestimmunn der COMT-Aktivität in vitro
Die in vitro-Aktivität von COMT wurde in Enzym-Zubereitungen bestimmt, die aus dem Gehirn und der Leber von weiblichen Han:Wist-Ratten mit einem Gewicht von etwa 100 g gewonnen wurden. Die Ratten wurden durch Kohlendioxid getötet und die Gewebe entfernt und bei -80°C bis zur Bestimmung der Enzym-Aktivität gelagert.
Die Enzym-Zubereitungen wurden durch Homogenisierung des Gewebes in 10 mM Phosphatpuffer vom pH-Wert 7,4 (1:10 Gewicht g/ml), der 0,5 mM Dithiotreitol enthielt, hergestellt. Das Homogenat wurde 20 Minuten bei 15 000 x G zentrifugiert. Der Rückstand wurde 60 Minuten bei 100 000 x G erneut zentrifugiert. Alle Verfahren wurden bei +4°C durchgeführt. Der Überstand der letzten Zentrifugie-rung (100 000 x G) wurde zur Bestimmung der Aktivität des löslichen COMT-Enzyms verwendet.
Bestimmuno von IC*n
Zur Bestimmung wurde die COMT-Aktivität bei unterschiedlichen Arzneistoff-Konzentrationen des Reaktionsgemisches gemessen, das das Enzym-Präparat, 0,4 mM Dihydroxybenzoesäure (Substrat), 5 mM Magnesiumchlorid, 0,2 mM S-Adenosyl-L-methionin und den COMT-inhibitor in 0,1 M Phosphatpuffer enthielt und den pH-Wert 7,4 aufwies. Zur Vergleichsprobe wurde kein COMT-Inhibitor zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde die Umsetzung durch Zugabe von Perchlorsäure abgebrochen und die gefällten Proteine abzentrifugiert (10 Minuten; 4000 x G). Die En-zym-Aktivität wurde durch Bestimmung der Konzentration von 3-Methoxy-4-hydroxybenzoesäure, die aus dem Substrat des COMT (Dihydroxybenzoesäure) entsteht, durch HPLC unter Verwendung eines elektrochemischen Detektors gemessen. Die Chromatographie wurde durch Injektion von 20 nl der Probe in eine Spherisorb ODS-Säule mit den Abmessungen 4,6 x 150 mm (Teilchengrösse: 5 um) durchgeführt. Die Umsetzungsprodukte wurden aus der Säule mit 20% Methanol, enthaltend 0,1 M Phosphat, 20 mM Citronensäure, 0,15 mM EDTA, pH 3,2, bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 1,5 ml/Minute eluiert. Der elektrochemische Detektor wurde auf eine Spannung von 0,9 V gegen eine Ag/AgCI-Elek-trode eingestellt. Die Konzentration des Reaktionsproduktes, 3-Methoxy-4-hydroxybenzoesäure, wurde mit den Vergleichsproben und den den COMT-Inhibitor enthaltenden Proben verglichen. Der ICso-Wert ist die Konzentration, die eine 50%ige Abnahme der COMT-Aktivität bewirkt.
Wirkung der COMT-lnhibitoren in vivo
Männliche Han:Wist-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g wurden in dem Experiment verwendet. Die Vergleichsgruppe erhielt 50 mg/kg Carbidopa 30 Minuten vor der Gabe von 50 mg/kg Levodopa. Die Testgruppe erhielt ebenfalls 50 mg/kg Carbidopa 30 Minuten vor der Gabe von Levodopa und COMT-Inhibitor. Die Arzneistoffe wurden oral gegeben.
Probenentnahme
Etwa 0,5 ml Blut wurde aus der Schwanzarterie entnommen. Die Probe wurde auf Eis koaguliert. Danach wurde die Probe zentrifugiert und das Serum abgetrennt. Das Serum wurde bei -80°C bis zur Bestimmung der Konzentrationen von Levodopa und seines Metaboliten 3-OMD gelagert.
Bestimmung der Konzentrationen von Levodopa und 3-OMD im Serum
Serum (z.B. 100 ni) wurde mit einem gleichen Volumen 0,4 M Perchlorsäure, 0,1% Natriumsulfat und 0,01% EDTA versetzt, das Dihydroxybenzylamin als internen Standard enthielt. Die Probe wurde vermischt und auf Eis gehalten. Danach wurden die Proteine abzentrifugiert (10 Minuten; 4000 x G) und die Konzentrationen von Levodopa und 3-OMD durch HPLC unter Verwendung eines elektrochemischen Detektors bestimmt. Die Verbindungen wurden in einer Ultrasphere ODS-Säule mit den Abmessungen 4,6 x 150 mm unter Verwendung eines Laufmittels aufgetrennt, das 4% Acetonitril, 0,1 M Phosphatpuffer, 20 mM Citronensäure, 0,15 mM EDTA, 2 mM Octylsulfonsäure und 0,2% Tetrahydro-pholan enthielt und den pH-Wert 2,8 aufwies. Die Strömungsgeschwindigkeit betrug 2 ml/Minute. Der elektrochemische Detektor wurde auf +0,8 V gegen eine Ag/AgCI-Elektrode eingestellt. Die Konzentrationen der Testverbindungen wurden durch Vergleich der Peak-Höhen mit dem des internen Standards bestimmt. Das Verhältnis wurde zur Berechnung der Serumkonzentrationen von Levodopa und 3-OMD bei den Vergleichstieren und den mit dem COMT-Inhibitor behandelten Tieren verwendet.
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Ergebnisse
Die besten COMT-lnhibitoren der Erfindung zeigten eine mehr als 1000 mal stärkere Wirkung in vitro als die wirkungsstärkste bekannte Verbindung U-0521 (Tabelle I). Auch die oral verabreichten COMT-lnhibitoren zeigten eine deutlich höhere Hemmung der Erzeugung von 3-OMD im Serum als U-0521 (Tabelle II). Die Vergleichsverbindung U-0521 durchdringt ausserdem die Blut-Gehirn-Schranke und hemmt die Aktivität der Thyrosin-Hydroxylase, wodurch die Biosynthese von lebenswichtigen Brenzkatechinaminen blockiert wird. Im Gegensatz dazu sind die Verbindungen der Erfindung COMT-spezifisch und durchdringen die Blut-Gehirn-Schranke nicht in nennenswertem Mass.
Ergebnisse in vitro
Tabelle I
ri°7—\
R20\O^-R3
I
X
Beispiel *2 X R3 COMT-Hemmung im Gehirngeweb«
Verbindung '
sCN
2 H H 5-N02 CH=C^ 20
^•CN
CH3
10 H H 5-N02 CH2CH2CH2CH2CON-CH2CsCH 20
11 H H 5-N°2 CH2CH2CH2CH2CONH
27
•CH3
H H 5-N02 CH2CH2CH2CH2CONH-CH^ 3 3
ch3
H H 5—n02 CH2CH2CH2CH2COOH 90
/CH3
U-0521 H H 5-H COCH.'v 6000
VCH3
8
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Tabelle II
in vivo Ergebnisse
3-OMD Konzentration % des Vergleichs
Orale Dosis
Verbindung
1 h
5 h
30 mg/kg
Beispiel 2
-96
-89
100 mg/kg
Beispiel 7
-86
-41
100 mg/kg
U-0521
-34
- 14
Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung in vitro (Tabelle I) mehr als 1000 mal stärker aktiv sind als die Vergleichsverbindung (U-0521). Bei oraler Gabe hemmen die neuen Verbindungen COMT ebenfalls in vivo deutlich besser als die Vergleichsverbindung. Dies zeigt sich als verminderte 3-OMD-Konzentration im Serum (Tabelle II). Die Vergleichsverbindung U-0521 durchdringt ausserdem die Blut-Gehirn-Schranke und hemmt unspezifisch die Thyrosin-Hydroxylase, die für die Biosynthese von Brenzkatechinaminen ausschlaggebend ist.
Fig. 1 zeigt die 3-OMD-Serumkonzentrationen für die neue Verbindung (z.B. gemäss Beispiel 2) und für eine Vergleichsverbindung, die keinen COMT-Inhibitor enthält. Die Versuchsanordnung ist die gleiche wie bei den vorstehend erläuterten in vivo-Experimenten. Fig. 2 zeigt die Levodopa-Serumkonzen-trationen nach den gleichen Behandlungen. Aus diesen Figuren geht hervor, dass die Verbindungen der Erfindung die Bioverfügbarkeit von Levodopa erhöht und den Spiegel des schädlichen Metaboliten 3-OMD absenkt. Die im Serum beobachtete Änderung spiegelt sich in den Konzentrationen von 3-OMD und Levodopa im Gehirn.
Spezifizität der COMT-Inhibieruna
Die Verbindungen der Erfindung sind spezifische COMT-lnhibitoren und hemmen keine anderen essentiellen Enzyme. Dies zeigt sich in in vitro Versuchen, die wie vorstehend beschrieben durchgeführt wurden.
Tabelle III IC50 (nM)
Verbindung
COMT
TH
DBH
DDC
MAO-A
MAO-B
Beispiel 2
20
21.000
> 50.000
> 50.000
> 50.000
> 50.000
U-0521
6000
24.000
> 50.000
> 50.000
> 50.000
> 50.000
TH = Thyrosin-Hydroxylase, DBH = Dopamin -ß-hydroxylase MAO-A und -B = Monoamin-Oxidase-A und -B.
Die COMT-lnhibitoren der Erfindung sind extrem spezifisch. Sie hemmen COMT wirksam bei niedrigen Konzentrationen, während die Hemmung anderer Enzyme, die am Metabolismus von Brenzkatechinaminen beteiligt sind, 1000 bis 10 000 mal höhere Konzentrationen erfordert. Der Unterschied zwischen der Hemmung von TH und COMT ist bei der Vergleichsverbindung U-0521 nur 4-fach.
IC50 stellt die Konzentration dar, die 50% der Enzymaktivität hemmt.
Toxizität
Die COMT-lnhibitoren der Erfindung sind nicht toxisch.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (Referenzbeispiel)
3,4-Dihydroxy-5,ß-dinitrostyrol
Eine Lösung von 3,66 g (0,02 Mol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, 3,66 g (0,06 Mol) Nitromethan und 3,31 g Ammoniumacetat in 10 ml wasserfreiem Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,9 g (40%) der Titelverbindung vom F. 258 bis 260°C.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 685 436 A5
Beispiel 2
3,4-Dihydroxy-5-nitro-ß,ß-dicyanostyrol
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3,0 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 3,0 g Maionodinitril wiederholt. Das Produkt wird aus Methanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 1,9 g (50%) der Titelverbindung vom F. 205 bis 209°G.
Beispiel 3
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion
Eine Lösung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,00 g 2,4-Pentandion in 10 ml Te-trahydrofuran wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach etwa 15 Stunden Stehen bei 5°C wird das Produkt abfiltriert und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 1,2 g (50%) der Titelverbindung vom F. 175 bis 178°C.
Beispiel 4 (Referenzbeispiel)
5-(4-Benzvloxy-3-methoxyphenyl)-2,4-pentandiensäure
Eine Lösung von 260 g 4-Benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd und 200 ml Crotonsäureäthylester in 1200 ml N-Methylpyrrolidon wird nach und nach unter Rühren und Kühlen auf 0°C mit 149,6 g Kalium-tert-butoxid versetzt. Die Lösung wird 0,5 Stunden gerührt und danach mit 200 ml 10 N Natronlauge versetzt und weitere 0,5 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zu einem Gemisch aus Salzsäure und Eis gegeben. Das halbfeste Produkt wird abgetrennt und ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Beispiel 5 (Referenzbeispiel)
5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-pentansäure
Das in Beispiel 4 erhaltene Rohprodukt wird in 500 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 22 g 10% Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator versetzt. Das Gemisch wird bei 60°C und Normaldruck hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff (3 Mol) verbraucht ist. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zum Grossteil abdestilliert und der Rückstand in 1 Liter Dich-lormethan gelöst und mit 2 Liter Wasser gewaschen. Das Produkt wird mit 1,5 Liter gesättigte Natrium-bicarbonatlösung extrahiert. Nach dem Ansäuren der wässrigen Phase mit Salzsäure wird das Produkt mit 1 Liter Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der halbfeste Rückstand (180 g) in der nächsten Stufe eingesetzt.
Beispiel 6 (Referenzbeispiel)
5-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-pentansäure
Das vorstehende Produkt (180 g) wird in 1 Liter Dichlormethan gelöst und nach und nach mit 820 ml 1M Lösung von Salpetersäure in Dichlormethan unter Rühren und Kühlen (0 bis 5°C) versetzt. Die Lösung wird weitere 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der halbfeste Rückstand als solcher in der nächsten Stufe eingesetzt.
Beispiel 7
5-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäure
Das in Beispiel 6 erhaltene Produkt wird in einem Gemisch aus 500 ml Essigsäure und 500 ml 48% Bromwasserstoffsäure gelöst und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt und etwa 15 Stunden bei 5°C stehengelassen. Das Produkt kristallisiert aus, wird abfiltriert und mit 50% Essigsäure gewaschen. Das dabei erhaltene Produkt wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Ausbeute: 32 g (16%) der Titelverbindung vom F. 135 bis 138°C.
Beispiel 8
1-Benzyl-4-[5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentanoyl-piperazin]-hydrochlorid
Eine Lösung von 3,0 g des in Beispiel 7 erhaltenen Produktes in 18 ml Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das entstandene Säurechlorid in 20 ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wird mit 2,1 g 1-Benzylpiperazin in 20 ml Dichlormethan unter Rühren versetzt und danach weitere 0,5 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther versetzt und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute: 3,55 g (73%) der Titelverbindung vom F. 85 bis 89°C.
10
5
10
15
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25
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35
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60
65
CH 685 436 A5
Beispiel 9
N-lsopropyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäureamid
Eine Lösung von 0,5 g des in Beispiel 7 erhaltenen Produktes in 2,5 ml Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 25 ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wird mit 0,47 g Isopropylamin versetzt und das Gemisch 1 Stunde bei 20°C gerührt. Die Dichlormethanphase wird mit 1N Salzsäure gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert. Ausbeute: 0,44 g (75%) der Titelverbindung vom F. 113 bis 115°C.
Beispiel 10
N-Methyl-N-propargyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäureamid
Das Verfahren von Beispiel 9 wird unter Verwendung von 0,5 g Methylpropargylamin anstelle von Isopropylamin wiederholt. Ausbeute: 0,5 g (83%) der Titelverbindung vom F. 133 bis 135°C.
Beispiel 11
N-(1-Adamantyl)-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäureamid
Das Verfahren von Beispiel 9 wird unter Verwendung von 1,5 g 1-Aminoadamantan anstelle von Isopropylamin wiederholt. Ausbeute: 0,61 g (80%) der Titelverbindung vom F. 157 bis 160°C.
Beispiel 12
Tetradecyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentanoat
Das Verfahren von Beispiel 9 wird unter Verwendung von 1,26 g 1-Tetradecanol anstelle von Isopropylamin wiederholt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 0,44 g (50%) der Titelverbindung vom F. 46 bis 47°C.
Beispiel 13 (Referenzbeispiel)
N-(1-Adamantyl)-3,4-diacetoxy-5-nitrobenzamid
Eine Lösung von 0,85 g 3,4-Diacetoxy-5-nitrobenzoesäure und 0,32 ml Thionylchlorid und eine kata-lytische Menge N,N-Dimethylformamid in 10 ml Toluol wird 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 5 ml Dichlormethan gelöst und zu einem Gemisch von 0,56 g 1-Aminoadamantan-hydrochlorid und 0,94 ml Triäthylamin in 10 ml Dichlormethan gegeben und 15 Minuten bei 0°C und dann 15 Minuten bei 20°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und die Dichlormethanphase abgetrennt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,2 g (100%) gelbes viskoses Öl erhalten werden.
Beispiel 14
N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid
Eine Lösung von 1,2 g des in Beispiel 13 erhaltenen Produktes und eine katalytische Menge Schwefelsäure in 10 ml Methanol wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann werden 20 ml Wasser zugesetzt und beim Abkühlen 0,85 g (89,5%) der Titelverbindung vom F. 207 bis 208°C auskristallisiert.
Beispiel 15 (Referenzbeispiel)
4-Cyclohexylcarbonyl-1-(3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoyl)-piperidin
Das Verfahren von Beispiel 13 wird unter Verwendung von 0,58 g Cyclohexylcarbonylpiperidin und 0,38 ml 2,6-Lutidin anstelle von 1-Aminoadamantan-hydrochlorid und Triäthylamin wiederholt. Ausbeute: 1,2 g (87%) viskoses gelbes Öl.
Beispiel 16
4-Cyclohexylcarbonyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)-piperidin
Das Verfahren von Beispiel 14 wird unter Verwendung von 1,2 g des in Beispiel 15 erhaltenen Produktes wiederholt. Ausbeute: 0,5 g (50%) der Titelverbindung vom F. 155 bis 165°C.
11
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CH 685 436 A5
Beispiel 17
2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylsäureäthylester
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 1,0 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaIdehyd, 0,9 g Cyanoessigsäureäthylester und 0,15 g Ammoniumacetat in 10 ml Äthanol wiederholt. Ausbeute: 0,87 g (57%) der Titelverbindung vom F. 205 bis 210°C.
Beispiel 18
2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylamid
Eine Lösung von 1,3 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, 0,73 g Cyanoacetamid und eine kata-lytische Menge Piperidinacetat in 40 ml wasserfreiem Äthanol wird etwa 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Wasser und Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 0,84 g (48%) der Titelverbindung vom F. 296 bis 298°C.
Beispiel 19
N,N-Dimethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acry!amid
Eine Lösung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, 1,2 g N,N-Dimethylcyanoacetamid und eine katalytische Menge Piperidinacetat in 40 ml wasserfreiem Äthanol wird etwa 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Ausbeute: 1,1 g (40%) der Titelverbindung vom F. 183 bis 185°C.
Beispiel 20
N,N-Diäthyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylamid
Das Verfahren von Beispiel 19 wird unter Verwendung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,5 g N,N-Diäthylcyanoacetamid wiederholt. Ausbeute: 2,23 g (73%) der Titelverbindung vom F. 153 bis 156°C.
Beispiel 21
N-lsopropyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylamid
Das Verfahren von Beispiel 19 wird unter Verwendung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,3 g N-Isopropylcyanoacetamid wiederholt. Ausbeute: 1,46 g (50%) der Titelverbindung vom F. 243 bis 245°C.
Beispiel 22
N'-Methyl-N"-[2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acryl]-piperazin
Das Verfahren von Beispiel 19 wird unter Verwendung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,7 g N'-Methyl-N"-cyanoacetylpiperazin wiederholt. Ausbeute: 2,16 g (65%) der Titelverbindung vom F. 265°C (Zers.).
Beispiel 23
2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylsäure-neopentyl-ester
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und Cya-noessigsäureneopentylester wiederholt. Ausbeute: 67% der Titelverbindung vom F. 173 bis 179°C.
Beispiel 24
N-(3-hydroxypropyl)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamid
Das Verfahren von Beispiel 19 wird unter Verwendung von N-(3-Hydroxypropyl)-cyanoacetamid und 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd wiederholt. Ausbeute: 52% der Titelverbindung vom F. 223 bis 228°C.

Claims (19)

Patentansprüche
1. Brenzkatechin-Derivate der allgemeinen Formel I
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 685 436 A5
in der Ri und R2 je ein Wasserstoffatom bedeuten, X eine Nitrogruppe bezeichnet und R3 einen der Reste der folgenden allgemeinen Formeln darstellt:
*4
-ch=c-r5
wobei R4 eine Cyanogruppe und R5 eine Cyanogruppe, einen Alkoxycarbonylrest oder einen Acylrest darstellen oder R4 und Rs beide einen Acylrest darstellen;
-(CH2)m-COR
wobei m einen Wert von 1 bis 7 hat und R eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Aminorest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bedeutet; oder
/
-con
R9
wobei Rs ein Wasserstoffatom bezeichnet und Rg einen Adamantylrest darstellt oder Rs und Rg zusammen eine gegebenenfalls substituierte Piperidylgruppe bilden, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 einen Rest der allgemeinen Formel
»4
-ch=c-r5
bezeichnet, wobei R4 eine Cyanogruppe und R5 eine Cyanogruppe, einen Alkoxycarbonylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Carbamoylrest darstellen oder R4 und R5 beide einen Alkylcarbonyl-rest darstellen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 einen Rest der allgemeinen Formel
-(CH2)m-COR
bezeichnet, wobei m einen Wert von 1 bis 7 hat und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe, eine C1-4-Alkyl- oder Ci-4-Dialkylaminogruppe, eine Adamantylaminogruppe oder einen Ci_i8-Alkoxyrest bedeutet oder m den Wert 4 hat und R den N-Methyl-N-propargylaminorest oder den 4-Benzyl-1-piperazinylrest bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 einen Rest der allgemeinen Formel
-con
Xr9
bezeichnet, wobei Rs ein Wasserstoffatom darstellt und Rg einen Adamantylrest bedeutet oder Ra und
13
5
10
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45
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55
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Rg zusammengenommen eine Piperidino-, 4-Cyclohexylcarbonylpiperidino- oder 1 -PiperidyIpiperidino-gruppe bedeuten.
5. 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion nach Anspruch 1.
6. 2-Cyano-3-(3,4<lihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylamid nach Anspruch 1.
7. N,N-Dimethyi-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitropheny!)-acrylamid nach Anspruch 1.
8. N,N-Diäthyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylamid nach Anspruch 1.
9. N-lsopropyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyI)-acrylamid nach Anspruch 1.
10. N-(3-Hydroxypropyl)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylamid nach Anspruch 1.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, welche nachfolgend genannt werden: 3,4-Dihydroxy-5-nitro-ß,ß-dicyanostyrol,
5-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)pentansäure,
1-Benzyl-4-[5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentanoylpiperazin]-hydrochlorid, N-lsopropyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäureamid, N-Methyl-N-propargyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäureamid, N-(1-Adamantyl)-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäureamid, Tetradecyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentanoat,
N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid, 4-Cyclohexylcarbonyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)-piperidin,
2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyI)-acrylsäure-äthyIester, N'-Methyl-N"-[2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acryI]-piperazin,
2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylsäureneo-pentylester.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als Arzneistoff.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als Mittel zur Behandlung des Parkinson-Syn-droms.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Parkinson-Syndroms.
15. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11.
16. Arzneimittel nach Anspruch 15 zur Behandlung des Parkinson-Syndroms, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und einen Gehalt an Levodopa.
17. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich einen peripheren De-carboxylase-lnhibitor enthält.
18. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Decarboxylase-Inhibitor Carbidopa ist.
19. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Decarboxylase-Inhibitor Ben-serazid ist.
14
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YU (3) YU213587A (de)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
GB9004348D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Orion Yhtymae Oy New use of catechol derivatives and their physiologically acceptable salts and esters
AU632992B2 (en) * 1987-12-24 1993-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
DE68917357T2 (de) * 1988-04-28 1995-01-26 Suntory Ltd Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9002337D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Orion Yhtymae Oy Compounds useful in treating inflammatory bowel disease
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
GB2238047B (en) * 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
JPH05301838A (ja) * 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
DE69430861T2 (de) * 1993-04-07 2003-01-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9510481D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB2316944B (en) * 1995-05-24 1999-01-20 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI981521A0 (fi) 1998-07-01 1998-07-01 Orion Corp Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö
US6599530B2 (en) * 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
GB2344819A (en) 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
US6486210B2 (en) * 2000-04-14 2002-11-26 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US8158149B2 (en) 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
WO2005070881A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-04 Wockhardt Limited An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a
EP1699753B1 (de) * 2003-12-29 2014-11-26 Suven Life Sciences Limited Verbessertes verfahren zur herstellung von entacapon
AU2003292465A1 (en) * 2003-12-29 2005-08-12 Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram Stable polymorphs of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
AU2005244167A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for treatment of preeclampsia
US8138342B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
NZ565460A (en) 2005-07-26 2011-06-30 Bial Portela & Ca Sa Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
CA2627306A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007051811A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
DE602005017204D1 (de) * 2005-11-09 2009-11-26 Usv Ltd Verfahren zur herstellung von hochreinem (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydro-5-nitrophenyl)acrylamid (entacapon)
WO2007077572A1 (en) * 2006-01-02 2007-07-12 Actavis Group Ptc Ehf A process for the preparation of entacapone form-a
ES2382896T3 (es) * 2006-02-06 2012-06-14 Orion Corporation Proceso para la fabricación de entacapona
EP2007722A1 (de) * 2006-03-21 2008-12-31 High Point Pharmaceuticals, LLC Adamantanderivate zur behandlung des metabolischen syndroms
WO2007113845A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Alembic Limited A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone)
CA2648074A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1845097A1 (de) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazolderivate als COMT Inihibitoren
WO2007144394A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP2363123A1 (de) 2006-06-28 2011-09-07 Chelsea Therapeutics, Inc. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Droxidopa
US20080004343A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Wockhardt Limited Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
WO2008006702A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (de) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamide als Inhibitoren der 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1
WO2008103202A2 (en) 2006-11-21 2008-08-28 Beth Israel Deaconess Medical Center Hypoxia related genes and proteins for the treatment and diagnosis of pregnancy related complications
US8524746B2 (en) 2007-01-31 2013-09-03 Bial-Portela & Ca., S.A. Dosage regimen for COMT inhibitors
ES2319024B1 (es) 2007-02-13 2009-12-11 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina.
US8334305B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
AU2008219326B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-13 Vtv Therapeutics Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003852A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008112562A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of fibromyalgia
US8153798B2 (en) * 2007-03-09 2012-04-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2008119017A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
EP1978014A1 (de) * 2007-04-02 2008-10-08 Esteve Quimica, S.A. Herstellungsverfahren für Entacapon und Zwischenprodukte davon
WO2008127924A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 High Point Pharmaceuticals, Llc. Novel compounds
WO2008134221A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
WO2008137923A2 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
WO2009084031A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a
WO2009105140A2 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
RU2459812C2 (ru) 2007-12-25 2012-08-27 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое производное катехина, фармацевтическая композиция, содержащая производное катехина, применение производного катехина и применение фармацевтической композиции
CA2715802A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
AR070907A1 (es) 2008-03-17 2010-05-12 Bial Portela & Ca Sa Formas cristalinas de derivado de nitrocatecol
CA2729405C (en) 2008-07-04 2016-08-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel catechol derivative, pharmaceutical composition containing the same, use of the catechol derivative, and use of the pharmaceutical composition
US8927549B2 (en) * 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
ES2915698T3 (es) * 2009-04-01 2022-06-24 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para preparar las mismas
ES2730678T3 (es) 2009-04-01 2019-11-12 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para fabricarlas
CN101817761B (zh) * 2010-01-29 2014-06-25 浙江大学 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用
CN102816082B (zh) * 2010-01-29 2015-03-11 浙江大学 苯甲酰胺类衍生物及制备方法和应用
BR112012025343A2 (pt) * 2010-04-15 2016-06-28 Merck Patent Gmbh processo para a preparação de hidroquinonas
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
EP2711419A4 (de) * 2011-05-19 2014-12-31 Univ Tokushima Zelldifferenzierungsinduktor und verfahren zur differenzierungsinduktion
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
HUE047856T2 (hu) 2011-12-13 2020-05-28 Bial Portela & Ca Sa Kémiai vegyület, amely köztitermékként használható katechol-O-metil-transzferáz inhibitor elõállításához
US20130197090A1 (en) 2012-01-31 2013-08-01 Chelsea Therapeutics, Inc. Postural stability and incident functions in patients
CA2872975A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
EP2847158A4 (de) 2012-05-07 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung neuromuskulärer erkrankungen und neurodegenerativer erkrankungen
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
SG11201407318UA (en) 2012-05-10 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013168033A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP6202287B2 (ja) 2012-05-23 2017-09-27 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
TWI638802B (zh) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
SG11201407325YA (en) 2012-09-08 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
EP3004049B1 (de) 2013-06-04 2018-09-05 Cellixbio Private Limited Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von diabetes und prädiabetes
EP3054929B1 (de) 2013-10-07 2020-08-05 Impax Laboratories, LLC Mukoadhäsive levodopa-formulierungen mit gesteuerter freisetzung und/oder levodopa-ester und verwendungen davon
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
EP3240779B1 (de) 2014-09-26 2020-10-28 Cellixbio Private Limited Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von epilepsie- und lipidstörungen
EP3201168B1 (de) 2014-09-29 2020-03-18 Cellix Bio Private Limited Verbindungen und zusammensetzungen zur behandlung multipler sklerose
CN104311426A (zh) * 2014-10-27 2015-01-28 厦门大学 芳香硝基乙烯化合物的新用途
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
WO2016083863A1 (en) 2014-11-28 2016-06-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Medicaments for slowing parkinson's disease
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
EP3242869B1 (de) 2015-01-06 2021-10-27 Cellixbio Private Limited Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von entzündungen und schmerzen
US10532976B2 (en) * 2015-06-23 2020-01-14 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
CN107922316B (zh) * 2015-06-23 2022-04-08 北京生命科学研究所 Fto抑制剂
EA036784B1 (ru) 2016-08-18 2020-12-21 Илько Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
GB1188364A (en) * 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
IE35838B1 (en) * 1970-12-07 1976-06-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
CA1190223A (en) * 1977-11-01 1985-07-09 Anthony C. Richardson Substrates for enzymes
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
ES521195A0 (es) * 1982-04-03 1984-06-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de derivados de b-lactama.
SU1424729A3 (ru) * 1983-05-13 1988-09-15 Яманоути Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) Способ получени производных катехина
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (de) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN &amp; CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
CH676845A5 (de) * 1986-11-07 1991-03-15 Oreal

Also Published As

Publication number Publication date
NL8702857A (nl) 1988-06-16
EG18338A (en) 1992-09-30
NL194821C (nl) 2003-04-03
JPH085781B2 (ja) 1996-01-24
NZ222729A (en) 1990-04-26
FR2607493B1 (fr) 1994-08-12
BG60407B2 (bg) 1995-02-28
AU8187987A (en) 1988-06-02
IS1753B (is) 2000-07-21
CS844088A3 (en) 1992-05-13
ES2008359A6 (es) 1989-07-16
GB2200109B (en) 1991-07-03
IT8722790A0 (it) 1987-11-27
IS3290A7 (is) 1988-05-29
GB8727854D0 (en) 1987-12-31
IT1225762B (it) 1990-11-26
PL152642B1 (en) 1991-01-31
DE3740383A1 (de) 1988-06-01
NO874966D0 (no) 1987-11-27
MTP1012B (en) 1988-10-18
YU48020B (sh) 1996-10-09
LV10236A (lv) 1994-10-20
FR2607493A1 (fr) 1988-06-03
AR243491A1 (es) 1993-08-31
LU87050A1 (fr) 1988-05-03
PT86236B (pt) 1990-11-07
US4963590A (en) 1990-10-16
NL300136I1 (nl) 2003-12-01
DE3740383C2 (de) 1997-09-25
AU621036B2 (en) 1992-03-05
ATA312987A (de) 1995-10-15
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NL194821B (nl) 2002-12-02
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IE873242L (en) 1988-05-28
NO874966L (no) 1988-05-30
DE19975025I2 (de) 2000-08-24
CS276263B6 (en) 1992-05-13
PH26145A (en) 1992-03-18
IE60320B1 (en) 1994-06-29
YU2189A (en) 1989-12-31
YU213587A (en) 1989-06-30
CS843988A3 (en) 1992-01-15
GR871817B (en) 1988-03-24
AT401053B (de) 1996-06-25
CA1289078C (en) 1991-09-17
MA21120A1 (fr) 1988-07-01
YU47790B (sr) 1996-01-09
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LV10236B (en) 1995-06-20
NO171450B (no) 1992-12-07
SE8704751D0 (sv) 1987-11-27
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SE8704751L (sv) 1988-05-29
GB2200109A (en) 1988-07-27
BE1003279A5 (fr) 1992-02-18
PT86236A (en) 1987-12-01
NO171450C (no) 1993-03-17
HK75594A (en) 1994-08-12
RU2014319C1 (ru) 1994-06-15
NL300136I2 (nl) 2004-02-02
SE503434C2 (sv) 1996-06-17
DK623087D0 (da) 1987-11-27
CN1040062C (zh) 1998-10-07
CA1334967C (en) 1995-03-28
JPS63150237A (ja) 1988-06-22
DK623087A (da) 1988-05-29

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