DE2711493A1 - Substanzen zur behandlung von arthritis - Google Patents

Substanzen zur behandlung von arthritis

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DE2711493A1 DE19772711493 DE2711493A DE2711493A1 DE 2711493 A1 DE2711493 A1 DE 2711493A1 DE 19772711493 DE19772711493 DE 19772711493 DE 2711493 A DE2711493 A DE 2711493A DE 2711493 A1 DE2711493 A1 DE 2711493A1
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Description

Die Frfindung betrifft Substanzen zur Behandlung von Arthritis.
Sowohl rheumatoide als auch Osteoarthritis sind unter Verwendung anti-inflaminatorischer Substanzen des Corticosteroid- typs, z.B. Hydrocortison und Betamethazon behandelt worden, welche aufgrund ihrer anti-inflammatorischen Wirkung wirksam sind.
Andere bei der Behandlung von Arthritis verwendete Verbindungen umfassen anti-inflammatorische Substanzen eines Nichtsteroid- Typs, wie Indometacin und Ketobrufen und Aspirin. Diese Substanzen wirken symptomatisch und verhindern die Synthese von Prostaglandinen, den schmerzverursachenden Stoffen, welche durch den arthritischen Prozeß freiwerden.
— 2—
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BANK: DRESDNER BANK, HAMBURG, 4 030 448 (BLZ 200 800 00) · POSTSCHECK: HAMBURG 147607-200 ■ TELEGRAMM: SPECHTZIES
Neuere Wege für die Behandlung von Arthritis umfassen die Verwendung von Substanzen, die eine direkte Wirkung auf spezifische, durch den arthritischen Prozeß angegriffene Gewebe haben, d.h. insbesondere auf die kollagenen Geflechte, auf DNS (Desoxyribonucleinsäure) und auf die Synovialmembran. Unter solchen Substanzen finden sich die cytotoxischen MLttel wie Cyclophosphamid, das auf DNS wirkt, und neuerdings die Substanz Penicillamin.
Penicillamin chelatisiert Metalle, insbesondere Kupfer, deren Blutserumspiegel bei Arthritis erhöht ist, wahrscheinlich sekundär durch das Vorhandensein erhöhter Serumspit. ;rl von Caeruloplasmin (a-2-Globulin) in der akuten Fntzündungsphase und möglicherweise auch dur< t einen Cofaktor von katalytischen Oxydasen, die die Anzahl von Disulfidbindungen erhöhen und so Erzeugung von Makroglobulinen vom Typ des rheumatoiden Faktors begünstigen. +die
Penicillamin depolymerisiert rheumatoide Faktoren durch das Öffnen von Disulfidbindungen, welche die Querbindungen bilden, die für die tertiäre Proteiustruktur dieses Faktors verantwortlich sind.
Aus der Untersuchung der bekannten therapeutischen Aktivitäten von Arzneimitteln, die bei der Behandlung von Arthritis nützlich sind, ergibt sich als wahrscheinlich, daß ein wirksames therapeutisches Mittel die folgenden Eigene naften haben sollte
1. Es sollte Kupfer chelatisieren, um die Bildung von Caeruloplasmin, das in der akuten Phase Von arthritischer Entzündung vorhanden ist, zu stoppen.
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2. Es sollte jene katalytischer! Oxydasen inhibieren, die die Anzahl von Disulfidbindungen mit sich ergebender Bildung von rheuraatoiden Faktoren erhöhen könnten.
3. Es sollte in der Lage sein. Calcium zu chelatisieren, um die reizerzeugenden Mikrodepots auf Calciumgrundlage, die sich in den arthritischen Gelenken finden, zu entfernen.
4. Es sollte in der Lage sein, die Bildung von Querbindungen im Collagen der Synovialmembraη zu unterstützen, an dem es im Falle von Arthritis in diesen Querbindungen mangelt.
5. Es sollte vergleichsweise nichttoxisch sein und sollte oral bei nur sehr gelegentlicher medizinischer Kontrolle eingenommen werden können.
Es kann nötig sein. Penicillamin durch Injektion zu verabreichen, das sehr bedenkliche Nebenwirkungen haben kann. Es ist anzunehmen, daß 1, 8~Dihydroxy-anthrachinon-3-carbonsäure, Rhein, diesen Wünschen nahekommt.
Es wird angenommen, daß Rhein, Kupfer und Calcium in der folgenden Weise chelatisiert :
ι— COOH COOH
-4-
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Rhein ist ein Inhibitor von NADH-gebundener Oxydation, indem es spezifisch die Redoxfunktion des NADH-Dehydrogenase-Komplexes
und somit mitochondriaIe Oxydationenbeeinträchtigt.
Da es bekannt ist, daß chinone in Tropocollagen Querbindungen bilden, unterstützt die Chinoidstruktur des Rheins seine Funktion als Vernetzungsmittel.
Rhein ist vergleichsweise ungiftig (s.unten) und wirkt durch orale Einnahme. Es ist über lange Zeit ohne jegliche offensichtliche Nebenwirkungen bei der erforderlichen Dosierung eingenommen worden.
Rhein kommt sowohl in der Natur, in verschiedenartigen Pflanzen, als auch als ein Stoffwechselabbauprodukt vor, wenn Sennaglykoside von Menschen eingenommen werden.
Wie oben erwähnt, chelatisiert Rhein Calcium und Kupfer. Der resultierende Komplex wird d^-urch die Carboxylgruppe in 3-Stellung des Rheins, das in Form seiner Salze ein wasserlösliches Chelat bildet, wasserlöslich gemacht.
Es wird angenommen, daß diese Löslichkeit erforderlich ist, da bei Arthritis der Raum zwischen den Gelenken reizerzeugendes mikrokristallines Calciumphosphat enthält, das weggelöst werden muß.
Anthrachinone, welche keine solchen löslichmachenden Gruppenbesitzen, z.B. 1,8-Dihydroxy-anthrachinon, bilden unlösliche Chelate, z.B. mit dem Calcium des Knochens. Dabei handelt es sich um rot gefärbte Verbindungen, die später cien Knochenmetabolismus beeinträchtigen.
Demgemäß betrifft die Erfindung in einer Hinsicht ein Verfahren zum Behandeln von Arthritis, wobei man eine wirksame Menge eines Anthrachxnonderivats verabfolgt, das sich von einer der
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folgenden Formeln A und B ableitet
H H
in denen λ eine OH- oder NH_- Gruppe bezeichnet und die jeweils einen weiteren Substituenten mit wenigstens einer und zweckmäßig einer oder zwei löslich machenden Gruppen aufweisen und welche ferner mit nicht mehr als einer zusätzlichen Hydroxygruppe oder einem pharmakologischen Äquivalent eint r Hydroxylgruppe substituiert sein können, wobei die Hydroxylgruppe oder ihr Äquivalent in der 4, \, oder O-Stellung steht, und die weiterhin durch einen oder mehrere inaktive Substituenten substituiert sein können. Anst> 'Ie der obigen Verbindungen kann auch das pharmakologische juivalent eines jeden dieser Anthrachinonderivate verabreicht werden.
Es wird angenommen, daß eine an ein aromatisches Kohlenstoffatom gebundene NH^-Gruppe die betreffende Verbindung karzinogen machen kann. Wenn auch nicht sicher ist, ob die Anthrachinonderivate, in denen -X gleich -NH_ ist, karzinogen sind, sollte ihre Verwendung im Hinblick auf diese Möglichkeit sorgfältig in Betracht gezogen werden.
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- r-
Gruppen, welche pharmakologisch den phenolischen Hydroxylgruppen in der 1-, 4-, 5-, oder 8-Stellung äquivalent sind, umfassen Ester, die sich von solchen phenolischen Hydroxylgruppen ableiten oder davon ableitbar sind. Verwendbare Ester umfassen jene von Alkansäuren, welche vorzugsweise 12 Kohlenstoffatome oder weniger aufweisen, wie beispielsweise Essig- und Propionsäuren, Cyclohexancarbonsaure und verschiedenartige Phosphorsäuren. Es wird angenommen, daß diese Ester im Körper unter enzymatischer Katalyse hydrolysiert werden, um das pharmiikologisch aktive Hydroxylderivat zu erzeugen.
Vorzugsweise sind die A..chrachinonderivate bei oraler Verabreichung in der Esterform. Es ist im Falle von Rhein gefunden worden, daß es fest an den Intet.cinalschleimhäuten haftet und daher vergleichsweise schlecht absorbiert werden sollte. Wenn die phenolischen Hydroxylgruppen durch Veresterung geschützt sind, ist die Absorption häufig schneller.
Die Bezeichnung "löslichmachende Gruppe" umfaßt jede Gruppe, ausgewählt unter - (CH2) n-COOH Gruppen, -CHOH- (CH2) n-C00H Gruppen, -CO-(CH-) -COOH Gruppen, -CH0 -0-(CH ) -COOH Gruppen, -CH, -0-CO-(CH0) -COOH Gruppen, -0-(CH0) -COOH Gruppen, -CH2NH2 Gruppen, -CH3NHMe Gruppen, -CH3-NMe2 Gruppen, -CH2 NHEt Gruppen, -CH3-NEt2 Gruppen, -SO3H Gruppen, -SO3NH2 Gruppen und pharmazeutisch annehmbare Salze solcher Gruppen, worin η gleich 0 oder eine ganze Zahl, vorzugsweise 10 oder darunter ist.
Die löslichmachende Gruppe kann in der Form eines Salzes vorliegt i. Wenn die löslichmachende Gruppe sauer ist, dann kann
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-r-
ΑΌ
das Salz beispielsweise ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammoηiumsalζ sein. Es kann durch Behandlung der Säure mit dem entsprechenden Alkali hergestellt werden. Jedoch wird der Fachmann erkennen, daß besonders in den Fällen, wo die phenolischen Gruppen verestert sind, beträchtliche Sorgfalt erforderlich ist, um die Hydrolyse der phenolischen Ester in einem zu alkalischen Medium zu verhindern. Wenn die löslichmachende Gruppe ein Amin ist, kann das Salz z.B. das Hydrochlorid oder ein quaternäres Ammoniumsalz sein.
Wenn die löslichmachende Gruppe eineCarbonsäure ist, können Ester dieser Säure der Säure pharmakologisch äquivalent sein, indem sie in dem Körper zu der freien Säure hydrolysieren. Bevorzugte Ester sind die Äthylester.
Wenn auch die löslichmachende Gruppe in jeder Stellung von 2- bis 8- stehen kann, ist es vorteilhaft, wenn die löslichmachende Gruppe ein Substituent entweder in der 2- oder 3-Stellung, vorzugsweise in der 3-Stellung ist. Es stellt sich
am
oft heraus, daß es zweckmäßigsten ist. Verbindungen, die in
diesen Stellungen substituiert sind, zu synthetisieren.
Wenn zwei löslichmachende Gruppen vorhanden sind, wird es vorgezogen, daß sich diese Substituenten in verschiedenen Ringen befinden. Eine Gruppe ist dann in der 2-, 3- oder 4-Stellung und die andere in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung. Diese zweite löslichmachende Gruppe steht vorzugsweise in der 6-Su·llung. Die beiden löslichmachenden Gruppen können dieselben oder verschiedene sein.
Die Bezeichnung "inaktiver Substituent" umfaßt jede Gruppe, ausgewählt unter Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Methoxy- und Äthoxygruppen, Chlor-, Brom- und Jodatomen.
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Die inaktiven Substituenten können in jeder anderweitig unsubstituierten substituierbaren Position stehen, d.h. in jeder der Stellungen,2- bis 8-, aber nicht in den 9- oder ΙΟ-Stellungen, die keine substituierbaren Wasserstoffatome aufweisen. Es kann mehr als ein inaktiver Substituent vorhanden sein, welche dieselben oder verschieden sein können. Ein zweckmäßiger inaktiver Substituent ist eine Methoxygruppe in der 2-Stellung. Dieses kann aus Alizarin, 1,2-Dihydroxyanthrachinon, hergestellt werden und die Derivate von l-Hydroxy-2-methoxyanthrachinon, die eine löslichmachende Gruppe in der 3-Stellung tragen, können oft leicht hergestellt werden.
Die Erfindung ist ferner auf eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und ein Anthrachinonderivat, das von Formel A oder Formel B abgeleitet ist, in welchen Formeln X eine-OH oder -NHj Gruppe ist, wobei in jedem von ihnen ein weiterer Substituent von mindestens einer und zweckmäßigerweise einer oder zwei löslichmachenden Gruppen vorhanden sein kann, und das weiter mit nicht mehr als einer zusätzlichen Hydroxylgruppe oder einem pharmakologischen Äquivalent einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, wobei die Hydroxylgruppe oder das Äquivalent in der 4-, 5- oder 8-Stellung stehen müssen, und das ferner mit einem oder mehreren inaktiven Substituenten substituiert sein kann, oder das pharmakologisehe Äquivalent jedes solchen Anthrachinonderivat s, gerichtet.
Die feste pharmazeutische Zusammensetzung kann in Form einer pharmazeutischen Dosis vorliegen, die zweckmäßigerweise zwischen
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10 mg und 300 mg, vorzugsweise zwischen 25 mg und 100 mg des Anthrochinonderivats enthalten kann. Die Form der pharmazeutischen Dosis kann zweckmäßig eine Tablette oder Pille oder eine Kapsel sein.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann Füllstoffe oder Arzneimittelträger, z.B. Lactose, Mannit, Saccharose, Calciumsulfat, Calciumphosphat und mikrokristalline Cellulose, Bindemittel, z.B. Traganth, Akazie, Stärke und Methylcellulos« , Abbaumittel, Z.B.Maisstärke und Alginsäure, oder Schmiermittel, z.B. Stearinsäure und Stearate und Talk enthalten. Kapseln bestehen oft aus Hartgelatine.
Die Erfindung kann sowohl zur Behandlung von Menschen als auch Säugetieren angewandt werden. Als allgemeine Regel für die benötigten täglichen Dosen sind zwischen etwa 25 mg und etwa 500 mg für Menschen zweckmäßig und diese sind, wenigstens für Erwachsene, nicht abhängig vom Körpergewicht des Patienten. Für Tiere sind zwischen 0, 40 mg/kg und IO mg/kg täglich als allgemeine Regel angemessen.
Es ist oft nicht zweckmäßig, die Anthrachinonderivate in wässeriger Lösung zu verwenden, weil viele der Anthrachinonderivate nicht genügend stabil gegen Wasser sein können. In jedem einzelnen Fall kann durch einfache Tests sichergestellt werden, ob für jeden besonderen Zweck ausreichende Stabi,ität vorhanden ist.
Die Frfindung erstellt ferner eine neue Verbindung, die ein Anthrachinonderivat ist, das von Formel A oder B abgeleitet ist, in denen X eine -OH oder eine -NH2 Gruppe bedeutet, wobei
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in jedem von ihnen ein weiterer Substituent von mindestens einer und vorzugsweise einer oder zwei löslichmachenden Gruppen vorhanden ist, und welches mit nicht mehr als einer zusätzlichen Hydroxylgruppe oder einem pharmakologischen Äquivalent einer Hydroxylgruppe, welche in der 4-, 5- oder 8-Stellung stehen müssen, weiter substituiert sein kann und in welchem ein oder mehr inaktive Substituenten vorhanden sein können, oder das pharmakologische Äquivalent jedes solchen Anthrachinonderivats, Rheinund l-Hydroxy-2- (N, N-dimethylamincmethyi-anthrachinon ausgeschlossen. Rhein ist bekannt, wenn auch nicht zur Verwendung für die Behandlung von Arthritis- Es wird angenommen, daß auch die andere ausgenommene Verbindung bekannt ist, und wenn das der Fall ist, ist sie nicht zur Verwendung für die Behandlung von Arthritis vorgeschlagen worden.
Bei einem akuten Toxizitätsversuch wurde 1,8-Diacetoxy-3-carboxyanthrachinon (Diacetylrhein) 26 Mäusen in Dosen bis zu
tag
etwa 3OOO mg/pro Tag verabfolgt. Es starb keine der Mäuse noch wurden irgendwelche Veränderungen im Verhalten oder in der Nahrungs- und Wasseraufnahme beobachtet. Es wurden keine toxischen Wirkungen beobachtet.
Es wurden keine ungünstigen Wirkungen während Einnahme von etwa lOO mg Diacetylrhein pro Tag über 15 Monate am Menschen beobachtet.
Es wurde ein kranker Mensch mit schwerer Osteoarthritis (festgestellt durch Röntgenstrahlen, durch CSF- und rheumatoidfaktor-Bestimmungen) im unteren Rückgrat mit Diacetylrhein behandelt. Der Patient litt unter stark beschränkter Rumpfdrenung und beachtlichen Schmerzen in Rücken und Beinen, nachdem er 30 bis 60 Minuten gesessen hatte. Der Patient wurde durch Verabreichung einer Dosis von 50 mg Diacetylrhein behandelt. Es wurde eine
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Wirkung am vierten und fünften Tag beobachtet, und der Patient wurde bei wiederhergestellter Rumpfdrehung und ohne morgendliche Steifheit schmerzfrei. Bei fortgesetzter Behandlung behielt der Patient seinen gebesserten Zustand.
Ähnliche Resultate wurden mit anderen Patienten erhalten, die unter Osteoarthritis der Hüften und Oberschenkel sowie des Nackens und der Schultern litten.
In drei Fällen wurden Patienten mit rheumatoider Arthritis der Hände mit geschwollenen Fingern und schmerzhaften Gelenken mit 50 mg Diacetylrhein zweimal täglich während fünf bis zehn Tagen behandelt. In jedem Falle verschwanden die Schmerzen in den Gelenken und blieben sogar weg, wenn diese Druck unterworfen wurden. Die Finger bekamen schnell wieder ihre normale Dicke.
Im folgenden werden nicht einschränkende Beispiele für die Herstellung der Anthrachinonderivate angegeben.
Beispiel 1
Es werden Sennoside A und B (IO g), erhältlich beispielweise durch die im Merck-Index, 8.Aufl. verzeichneten Methoden aus Extrakten von Sennablatt oder -schale, in 200 ml 7O%igem wässerigen Äthanol, das 5 Vol% konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, gelöst und die Lösung unter Rückfluß während 2O Minute^ gekocht. Dann werden Eisen (III)-chlorid (2OO g) und Eisessig (2OO ml) zugesetzt und das Gemisch weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird unter reduziertem Druck entfernt und der sich ergebende Niederschlag von Rohrhein wird gesammelt und aus Eisessig oder Dimethylformamid umkristallisiert.
Beispiel 2
l-Amino-4-hydroxyanthrachinon wird mit einer Formaldehydlösung
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ns
und Dimethylaminhydrochlorid in Gegenwart von Natriumdithionit unterhalb pH=ll umgesetzt. Das Produkt, 1-Amino-4-hydroxy-2 (N^N-dimethylaminomethyl)-anthrachinon, wird mit salpetriger Säure zu 1,4-Dihydroxy-2tNfN-dimethylaminomethyl)-anthrachinon umgesetzt.
Beispiel 3
l-Hydroxyanthrachinon-2-oxyessigsäure (löslichmachende Gruppe ist -0-CH2-COOH) wird aus Alizarin durch die im Zentralblatt 1905, 1,7o3 beschriebene Methode synthetisiert.
Beispiel 4
l-Hydroxy-2-methoxyanthrachinon-3-sulfonamid wird aus Alizarin durch die im Beilstein, Bd.6, Seite 444 beschriebene Methode hergestellt.
Beispiel 5
1-Aminoanthrachinon wird mit Formaldehyd, Dimethylaminhydrochlorid und Natriumdithionit bei pH unter 11 zu l-Amino-2 (NfN-dimethylamino-methyl)-anlirachinon umgesetzt. Dieses wird mit salpetriger Säure behandelt, um l-Hydroxy-2(N,N-dimethyI-aminomethyl)-anthrachinon zu ergeben.
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Tabelle 1
Spalte
Spalte 2
Rhein
1,e-Di
anthrachinon
-S, 4-dihydro-
O CX) OO ■t^ O ■^ O
1, 4-Dihydroxy-2 (N, N-dime thy I ami nome thy I) -anthrachinon
1-Hydroxyanthrachinon-?-oxye^sigsMure
1-Hydroxy-2(N, N-dimethylaminonethyl) anthrachinon
1, 8-Dihydroxy-2(N, N-dimethylaminomethyl)-anthrachinon 1,4-Dihydroxy-2(N, N-dimethylaminomethyl) 3,4-dihydroanthrachinon
1-Hydroxy-?, 4-dihydrosnthrachinon-2-oxye3εig-Sure
1 -Hydroxy-2 (N, N-dimethylarr.inornethyl) ?,4-dihydroEnthr?chinon
1,8-Dihydroxy-2(N,N-dimethylaminomethyl) 3,4-dihydroanthrachinon
1, 8-Dihydroxyanthrachinon 1,fe-Dihydroxy-3, 4-dihydroanthrachinon
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Beispiel 6
l-amino-8-hydroxyanthrachinon wird mit Formaldehyd, Dimethylamin und Natriumdithionit bei pH weniger als 11 zu l-Amino-2 (NrN-dimethylaiainomethyl) -8-hydroxyanthrachinon umgesetzt. Dieses wird mit salpetriger Säure zu 1;ö-Dihydroxy-2(N^N-dimethy1-aminomethyl)-anthrachinon umgesetzt.
Beispiel 7
1, 8-Diacetoxy-3 (hydroxy-methyl)-anthrachinon wird mit Luft in Dimethylsulfoxyd unter Rückfluß zu dem entsprechenden 3-Aldehyd oxidiert. Der .-Aldehyd wird mit angesäuertem Natriumcyanid zu seinem Cyanhydrin umgesetzt. Das Cyanhydrin wird mit Natriumhydroxyd zu 1, 8-Dihydroxy-(carboxyhydroxymethyl)-anthrachinon umgesetzt.
Beispiel 8
Die Substanzen in Spalte 1 von Tabelle 1 werden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff bei einem Druck von ein bis zwei Atmosphären in Gegenwart von Raney-Nickel-Katalysator behandelt. Die Produkte sind in Spalte 2 verzeichnet.
Beispiel 9
1 r8-Dihydroxy-3, 4-dihydroanthrachinon wird mit Natriui. choxid und dem Äthylester von 3-Brompropionsäure zu dem Äthylester von 1,8-Dihydroxy-3f4-dihydro-2(2-carboxyäthyl)-anthrachinon umgesetzt. Milde Hydrolyse bei Raumtemperatur mit verdünnter Natriumhydroxylösung liefert die freie Säure.
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- γ-
Beispiel 10
1j8-Dihydroxy-3,4-dihydroanthrachinon wird mit Natriumäthoxyd unddem Äthylester von Bromessigsäure zu 1,8-Dihydroxy-2-(carboxymethyl) -3,4-dihydroanthrachinon umgesetzt.
Beispiel 11
1-Hydroxy-2(carboxymethy1)-3, 4-dihydroanthrachinon wird in entsprechender Weise aus l-Hydroxy-3, 4-dihydroanthrachinon hergestellt.
Beispiel 12
l-Hydroxy-3, 4-dihydroanthrachinon wird mit 2 Mol Essigsäureanhydrid während 15 Stunden umgesetzt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen, wobei sich l-Acetyl-3,4-dihydroanthrachinon abscheidet. Es wird gesammelt, gewaschen und bei 800C und 2 Pa absolut (15 torr) getrocknet. Das l-Acetyl-3,4-dihydroanthrachinon wird mit 2 Mol N-Bromsuccinimid umgesetzt während es in siedendem Kohlenstofftetrachlorid unter Rückfluß während 2 Stunden suspendiert ist. l-Acetyl-3-brom-3, 4-dihydroanthrachinon wird gesammelt, inAceton gelöst und mit Äthyl-2-bromacetat und überschüssigem Kupferpulver behandelt während 2 Stunden unter Rückfluß. Der Äthylester von l-Acetoxy-3(carboxymethyI)-3, 4-dihydroanthrachinon wird gesammelt und hydrolysiert, indem man ihn über Nacht in n-Natriumhydroxydlösung unter Stickstoff stehen läßt Die freie Säure, l-Hydroxy-3-fcarboxymethyl)-3, 4-dihydroanthrachinon wird dann nach Ansäuern erhalten.
Beispiel 13
Die in Spalte 1 von Tabelle 2 verzeichneten Substanzen werden in überschüssigem Essigsäureanhydrid gelöst. Es werden einige
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Milliliter konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird in kaltes Wasser gegossen und es wird die Fällung der
in Spalte 2 der Tabelle 2 verzeichneten Verbindung erhalten.
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Tabelle 2
Spalte Spalte 2
Rhein
1,4-Dihydroxy-2(N, N-dimethylaminomethy])anthrachinon 1,6-Diacetcxy-3-carboxyanthrachinon
1, 4-Diacetoxy-2 (N, N-dime thy lair inc— methyl)-anthrachinon
l-Hydroxyanthrachinon-2-oxye33igs??ure l-Acetoxyanthrachinon-2-oxyessigs5iure
1-Hydroxy-2-methoxyanthrachinon-3-3ulfonamid
1,8-Dihydroxy-2(N, N-dinethy1aminomethyl)-anthrachinon
l-Hydroxy-2 (2-carboxyMthyl)-3, 4-dihydroanthrachinon
1,8-Dihydroxy-3 (carboxyhydroxymethyl) anthrachinon
l-Hydroxy-2(2-carboxyäthyl)-3, 4-dihydroanthrachinon
l-Hydroxy-2(carboxynethyl)-?, 4-dihydroanthrachinon 1-Acetoxy-2-methoxyanthrachinon-3-ronamid
1, S-Diacetoxy-2- (N, N-dimethylarr.inom.ethyl) -anthrachinon
l-Acetoyy-2 (2-carboxyäthyl)-3,4-dihydroanthrachinon
1, 8-Diacetoxy-3(carboxyhydroxymethyl)-anthrachinon
l-Acetoxy-2(2-carboxyäthyl)-3,4-dihydroanthrachinon
1-Acetoxy-2(csrboxyrethyl)-3, 4-dihydroanthrachinon

Claims (14)

Patentansprüche
1. AnthrachinonderivatG der Formeln
H H
in denen X -OH oder -NH ist, und die weiterhin mit einer löslichmachenden Gruppe substituiert sind, oder das pharmakologische Äquivalent solchen Derivats, ausgenommen 1,8-Dihydroxy-3-carboxy-anthrachinon und l-Hydroxy-2(N, N-dimethylaminomethyl)-anthrachinon.
2. Anthrachinonderxvate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Anthrachinonderivat auch einen inaktiven Substituenten trägt.
3. Anthrachinonderxvate nach Anspruch 1 der 2, dadurch gekennzeichnet, daß -X -OH ist.
4. Anthrachinonderxvate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine zweite -OH Gruppe jeweils in der 4-, 5- oder 8-Stellung steht.
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5. AnthrachinonderivatE nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die phenolische -OH-Gruppe(n) verestert sind.
6. Anthrachinonderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die löslichmachende Gruppe durch eine COOH-Gruppe oder ein Salz oder Ester derselben terminiert ist.
7. Anthrachinonderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine einzige löslichmachende Gruppe vorhanden ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutischen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß sie entweder ein Anthrachinonderivat, das von der Formel
oder
H H
abgeleitet ist, enthält, worin X -OH oder -NH« ist und ein weiterer Substituent einer xöslichmachenden Gruppe vorhanden ist oder das pharmakologische Äquivalent davon.
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-ys-
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch ti, dadurch gekennzeichnet, daß das Anthrachinonderivat einen inaktiven Substituenten trägt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß -X ist -OH.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine zweite -OH Gruppe entweder in der 4-, 5- oder 8-Stellung steht.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die phenolische(n) -OH Gruppe(n) verestert sind.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 12. dadurch gekennzeichnet, daß die löslichmachende Gruppe durch eine COOH-Gruppe oder ein Salz oder einen Ester derselben terminiert ist.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß nur eine löslichmachende Gruppe vorhanden ist.
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DE19772711493 1976-03-16 1977-03-16 Substanzen zur behandlung von arthritis Granted DE2711493A1 (de)

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ZA00761627A ZA761627B (en) 1976-03-16 1976-03-16 Improvements in or relating to the treatment of arthritis
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FR8113115A FR2508798B1 (fr) 1976-03-16 1981-07-03 Derives anthraquinoniques pour le traitement des arthrites

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