DE2760258C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 1,8-Dipropionyloxy-3-carboxyanthrachinon sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel gemäß den Ansprüchen.

Sowohl die rheumatoide als auch die Osteoarthritis sind bisher mit entzündungshemmenden Corticosteroiden, z. B. Hydrocortison und Betamethason, behandelt worden; die Wirksamkeit dieser Arzneimittel wurde durch die entzündungshemmenden Wirkungen der Wirkstoffe begründet.

Andere Verbindungen für die Behandlung der Arthritis umfassen entzündungshemmende Verbindungen wie Indometazin, Ketobrufen und O-Acetylsalicylsäure. Diese Verbindungen wirken symptomatisch und verhindern die Synthese von Prostaglandinen, d. h. schmerzverursachenden Stoffen, die durch den arthritischen Prozeß frei werden.

Neuerdings werden für die Behandlung der Arthritis Substanzen eingesetzt, die direkt auf das spezifische, durch den arthritischen Prozeß angegriffene Gewebe einwirken, d. h. insbesondere auf kollagenes Gewebe, auf DNS und auf die Synovialmembran. Unter diesen Verbindungen befinden sich zytotoxische Mittel wie Cyclophosphamid, das auf DNS einwirkt, und neuerdings auch Penicillamin.

Penicillamin chelatisiert Metalle, insbesondere Kupfer, deren Blutserumspiegel bei Arthritis erhöht ist, wahrscheinlich sekundär durch das Vorhandensein erhöhter Serumspiegel von Caeruloplasmin (a-2-Globulin) in der aktuen Entzündungsphase und möglicherweise auch durch einen Cofaktor von katalytischen Oxydasen, die die Anzahl von Disulfidbindungen erhöhen und so die Erzeugung von Makroglobulinen vom Typ des rheumatoiden Faktors begünstigen.

Penicillamin depolymerisiert rheumatoide Faktoren durch die Spaltung von Disulfidbrücken, welche die Querverbindungen bilden, die für die tertiäre Proteinstruktur dieses Faktors verantwortlich sind.

Aus der Untersuchung der bekannten therapeutischen Aktivität von Arzneimitteln, die sich bei der Behandlung der Arthritis als nützlich erwiesen haben, läßt sich ableiten, daß ein wirk­ sames therapeutisches Mittel folgende Eigenschaften haben sollte:

• 1. Es sollte Kupfer chelatisieren, um die Bildung von Caerulo­ plasmin, das in der aktuten Phase arthritischer Entzündungen auftritt, zu stoppen.
• 2. Es sollte jene katalytischen Oxydasen inhibieren, die die Anzahl von Disulfidbindungen mit sich ergebender Bildung von rheumatoiden Faktoren erhöhen könnten.
• 3. Es sollte in der Lage sein, Calcium zu chelatisieren, um die reizerzeugenden Mikrodepots auf Calciumgrundlage, die sich in den arthritischen Gelenken finden, zu entfernen.
• 4. Es sollte in der Lage sein, die Bildung von Querbindungen im Collagen der Synovialmembran zu unterstützen, an dem es im Falle von Arthritis in diesen Querbindungen mangelt.
• 5. Es sollte vergleichsweise nichttoxisch sein und sollte oral bei nur sehr gelengentlicher medizinischer Kontrolle eingenommen werden können.

Die Nachteile des Penicillamins sowie der oben genannten entzündungshemmenden Stoffe werden durch das 1,8-Dipropionyl- 3-carboxyanthrachinon bzw. durch pharmazeutisch verträgliche Salze desselben bzw. dieses als Wirkstoff enthaltene Arzneimittel verhindert, wobei die O-Acylgrupen im mensch­ lichen Körper unter enzymatischer Katalyse hydrolysierbar sind.

Bei der enzymatischen Hydrolyse bilden die vorgenannten Verbindungen Rhein, von dem angenommen wird, daß es Kupfer und Calcium chelatisiert.

Rhein ist ein Inhibitor von NADH-Oxidationen; es beeinträch­ tigt spezifisch die Redoxfunktion des NADH-Dehydrogenase- Komplexes und somit die mitochondriale Oxidation.

Bekanntlich bilden Chinone in Tropocollagen Vernetzungen; die Chinoidstruktur des Rheins bedingt daher seine Funktion als Vernetzungsmittel.

Rhein ist vergleichsweise ungiftig und kann oral eingenommen werden. Es ist über lange Zeit ohne jegliche offensichtlichen Nebenwirkungen bei der erforderlichen Dosierung eingenommen worden. Es kommt sowohl in der Natur in verschiedenartigen Pflanzen als auch als ein Stoffwechselprodukt vor, das sich bildet, wenn Sennaglykoside von Menschen eingenommen werden.

Wie bereits erwähnt, chelatisiert Rhein Calcium und Kupfer. Der resultierende Komplex wird durch die Carboxylgruppe in 3-Stellung des Rheins, das in Form seiner Salze ein wasserlösliches Chelat bildet, wasserlöslich gemacht. Es wird angenommen, daß diese Löslichkeit erforderlich ist, da bei Arthritis der Raum zwischen den Gelenken reizerzeugendes mikrokristallines Calciumphosphat enthält, das gelöst und entfernt werden muß.

Anthrachinone, die keine löslich machenden Gruppen aufweisen, z. B. 1,8-Dihydroxy-anthrachinon, bilden unlösliche Chelate, z. B. mit dem Calcium des Knochens. Dabei handelt es sich um rot gefärbte Verbindungen, die später den Knochenmetabolismus beeinträchtigen.

Die Verbindung der Erfindung weist in den 1- und 8-Stellungen mit Propionsäure veresterte Hydroxylgruppen auf. Sie wird im Körper unter enzymatischer Katalyse hydrolysiert, wobei das pharmakologisch aktive Hydroxylderivat freigesetzt wird.

Durch die Veresterung der phenolischen Hydroxylgruppen wird eine schnellere Absorption erzielt; bei Rhein wurde festgestellt, daß es fest an den Intestinalschleimhäuten haftet und daher vergleichsweise schlecht absorbiert wird.

Die in den Verbindungen vorhandene 3-Carboxylfunktion macht die Verbindung der Erfindung wasserlöslich; über die Carboxylfunktion können die Verbindungen in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze durch Behandlung mit den entsprechenden Alkalien überführt werden, z. B. in die Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammoniumsalze. Dabei muß jedoch darauf geachtet werden, daß es nicht zu einer Hydrolyse der phenolischen Estergruppen in einem zu stark alkalischen Medium kommt.

Die Dosierung der Verbindung in dem Arzneimittel liegt vorzugsweise zwischen 10 mg und 300 mg, insbesondere zwischen 25 mg und 100 mg. Die so erhaltenen Arzneimittel werden vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln verabreicht.

Die Arzneimittel der Erfindung können Füllstoffe oder Trägerstoffe, z. B. Lactose, Mannit, Saccharose, Calciumsulfat, Calciumphosphat und mikrokristalline Cellulose, enthalten, weiterhin Bindemittel, z. B. Traganth, Akazia, Stärke und Methylcellulose, schließlich Abbaumittel wie Maisstärke und Alginsäure und Schmiermittel wie Stearinsäure, Stearate und Talk. Kapseln bestehen häufig aus Hartgelatine.

Die Arzneimittel werden im allgemeinen so verabreicht, daß die für den Menschen benötigten täglichen Dosen von zwischen etwa 25 mg und etwa 500 mg erreicht werden; diese Dosisangaben beziehen sich auf Erwachsene und sind unabhängig vom Körpergewicht des Patienten. Für Tiere beträgt die Dosis im allgemeinen 0,40 mg/kg und 10 mg/kg.

Die anti-arthritische Wirkung der Verbindung der Erfindung wurde mit derjenigen von Acetylsalicylsäure verglichen. Hierzu wurde zunächst durch eine intraartikuläre Retinolsäureinjektion beim Kaninchen eine experimentelle Arthrose erzeugt. Hierzu wurden zunächst bei Versuchsbeginn sowie am 3. und 6. Tag 30 000 I. U. Vitamin-A-Säure injiziert. Vom 63. bis zum 119. Tage erfolgte die Verabreichung von Dipropionylrhein (10 mg/kg/Tag/os) bzw. von Acetylsalicylsäure (15 mg/ kg/Tag/os). Bei der Untersuchung der Gelenke am 120. Tag erhielt die Verbindung der Erfindung 1,5, Acetylsalicylsäure 2,3 Punkte. Bei der curativen Behandlung (Adjuvans-Arthritis nach Freund), wobei die Verbindung der Erfindung und Acetylsalicylsäure jeweils in einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag/os verabreicht wurden, erhielt die Verbindung 18 und Acetylsalicylsäure 20 Punkte.

Zur Ermittlung der Toxizität der Verbindung der Erfindung wurde diese in einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag an 10 Mäuse und 10 Ratten verabreicht. Es traten keine Todesfälle ein; Änderungen im Bewegungsmuster wurden nicht beobachtet. Nahrungsaufnahme und Wasserverbrauch waren gegenüber einer Kontrollgruppe unverändert.

Beispiel 1,8-Dipropionyloxy-3-carboxyanthrachinon

Ein Gemisch von 28,5 g Rhein (0,1 M) in 150 ml Pyridin und 45,6 ml Propionylanhydrid (0,34 M) wurde 25 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren mit 500 ml Wasser versetzt.

Die Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 16,5 g 1,8-Dipropionyloxy-3-carboxyanthrachinon mit einem Schmelzpunkt von 225-227°C (Zers.) erhielt.

Versuchsergebnis Anti-arthritische Wirkung von 1,8-Dipropionyloxy-3-carboxy- anthrachinon (Dipropionylrhein, DPR) und Acetylsalicylsäure (ASA; Vergleichsverbindung)

Die anti-arthritische Wirkung von Dipropionylrhein läßt sich unter einem der experimentellen Arthropathie-Zustände, die der menschlichen Arthrose am nächsten kommen, dokumentieren: degenerative Arthropathie infolge intraartikulärer Injektion von Retinolsäure (Vitamin-A-Säure) bei Kaninchen, wobei lysosomale proteolytische Enzyme freigesetzt werden.

Experimentelle Arthrose durch intraartikuläre Retinolsäure- Injektion beim Kaninchen.

Behandlung

Ergebnisse Untersuchung der Gelenke Anti-arthritische Wirkung von 1,8-Dipropionyloxy-3-carboxy- anthrachinon (Dipropionylrhein, DPR) und Acetylsalicylsäure (ASA; Vergleichsverbindung)

Die anti-arthritische Wirkung von Dipropionylrhein wird in einem der am häufigsten verwendeten arthritischen Tests dokumentiert (Adjuvans-Arthritis nach Freund).

Kurative Behandlung (Ergebnisse) Arthritisches Syndrom

Claims (2)

1. 1,8-Dipropionyloxy-3-carboxyanthrachinon sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

2. Arzneimittel, enthaltend 1,8-Dipropionyloxy-3-carboxyanthrachinon bzw. pharmazeutisch verträgliche Salze davon als Wirkstoff sowie übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.