ITTO20110120A1 - Un nuovo processo di purificazione per derivati antrachinonici - Google Patents

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ITTO20110120A1
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sulfoxide
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diacerein
aloe
mixture
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Marco Cipriano
Paola Daverio
Mario Leone
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Icrom Spa
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Description

DESCRIZIONE dell’invenzione industriale dal TITOLO
“UN NUOVO PROCESSO DI PURIFICAZIONE PER DERIVATI ANTRACHINONICI”
DESCRIZIONE
SETTORE DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo per ottenere derivati antrachinonici usati in terapia con un contenuto di impurezze tossiche < 30 ppm; preferibilmente < 5 ppm; ancor più preferibilmente < 2 ppm.
ANTEFATTO DELL’INVENZIONE
Derivati antrachinonici usati in terapia sono noti. La reina (la) e diversi 1,8-diacil derivati antrachinonici, fra cui la diacereina (Ib), descritti in GB 1578452, sono noti per le loro proprietà terapeutiche nel trattamento di malattie degenerative di articolazioni e/o del tessuto connettivo, quali l’ osteoporosi, l'artrite reumatoide, e nel trattamento a lungo termine deH'osteoartrite (Malterud et al., Antioxidant and Radicai Scavenging Effects of Anthraquinones and Anthrones, Pharmacol., (Basel), 47 Suppl. 1; 77-85, 1993). La reina (la) è utile anche per altre attività farmacologiche, quali l’attività batteriostatica (Wang et al., Biochemical Study of Chinese Rhubarb - Inhibition of Anthraquinone Derivatives on Anaerobic Bacteria; Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao, 21(6), 354-57, 1990), o anticancerogena, per esempio in associazione con Eadriamicina (Fanciulli et al., Inhibition of Membrane Redox Activity by reina and Adriamycin in Human Glioma Cells, Anticarcinogenic drugs, 3(6), 615-21, 1992).
La reina (la) è un composto di formula (I)
in cui R è H.
La diacereina (Ib) è un composto di formula (I), in cui R è -OCOCH3, chimicamente noto come l,8-diacetossi-3-carbossiantrachinone, commercializzato con diversi nomi, per esempio Artrodar<®>.
Processi di sintesi per ottenere derivati antrachinonici sono noti.
I brevetti FR 2508798 B1 e BE 875945 descrivono la preparazione della diacereina mediante dissoluzione del acido l,8-diidrossianthrachinone-3-carbossilico in anidride acetica in eccesso, in presenza di acido solforico quale catalizzatore.
L'acido l,8-diidrossianthrachinone-3-carbossilico è presente sia in forma libera sia come glucoside in numerose piante, per esempio nelle foglie della senna. Può essere sintetizzato è preparato dalFacido crisofanico diacetato (The Merck Index, llth Ed., 1989, Merck & Co., Ine., Rahaway, N.J., USA, 8175 and 2263) e per ossidazione del corrispondente 3-idrossimetil derivato, per esempio l,8-diidrossi-3-idrossimetilanthrachinone (aloeemodina), con anidride cromica (“Sostanze farmaceutiche”, a translation into Italian and revision by R. Longo, OEMF, Milano, 1988, p. 596 of “Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen”, A. Kleemann, J. Engel, George Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1982-1987).
I processi noti prevedono l’uso di una sostanza molto tossica, quale l’anidride cromica. Per quanto riguarda i derivati del cromo, si veda, per esempio, cosa è dichiarato dalla Comunità Europea, secondo cui l’anidride cromica “può causare il cancro da inalazione” (vedi Direttiva EEC 94/54/CE of July 30, 1996). Inoltre, la reina e la diacereina ottenute mediante i processi noti contengono, come sottoprodotto, notevoli quantità di aloeemodina, che possiede attività mutagena anche per quantità di 70 ppm. Secondo le attuali norme di buona fabbricazione (GPM “good manufacturing practices”), i prodotti farmaceutici commercializzati devono contenere una quantità di impurezze più bassa possibile (ci si basa sul presupposto che le sostanze prive di un effetto terapeutico sono nocive, per il semplice fatto che sono prodotti chimici).
È quindi importante trovare metodi di purificazione dei derivati antrachinonici che consentano di ottenere contenuti di impurezze entro i limiti consentiti.
II processo di purificazione della reina o dei suoi derivati ha lo scopo di ottenere un prodotto sostanzialmente privo di impurezze ed in particolare di eliminare l'aloe-emodina presumibilmente mutagena, come pure ottenere un prodotto con un contenuto di cromo inferiore a 50 ppm. Alcuni enti regolatori, quali l'agenzia francese per i prodotti medicinali (AFSSAPS), hanno stabilito che la reina o i suoi derivati devono contenere al massimo 2 ppm di aloe-emodina e derivati parzialmente acetilati dell’ aloe-emodina. La linea guida ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) “Guideline on thè limits of genotoxic impurities” prevede che in assenza di sufficienti evidenze sperimentali per la determinazione di un valore soglia di tossicità, si applichi alle impurezze potenzialmente genotossiche il Toxicological Threshold Concem (TTC, “Soglia di Allarme Tossicologico”), fissato dalla linea guida stessa in l,5pg/persona/giomo, quindi per una dose terapeutica di 50 mg/die un livello residuale di 30 ppm di aloe-emodina è da ritenersi sicuro per il consumo umano.
Un certo numero di metodi per la purificazione della reina o della diacereina grezza sono noti.
Per esempio, EP 520414 B1 descrive la sintesi della diacereina mediante ossidazione del composto reina-9-antrone-8-glucoside, idrolisi del glucoside e acetilazione. Alla sintesi segue la purificazione dall'aloe-emodina mediante separazione liquido-liquido tra una fase organica e una fase acquosa a pH 6.5-7.5. La diacereina è recuperata mediante acidificazione e facoltativamente purificata per cristallizzazione da lattato d’etile.
EP 636602 B1 descrive un processo per la preparazione della diacereina, mediante acetilazione dell’ aioina, ossidazione del prodotto acetilato e purificazione della diacereina grezza per cristallizzazione da solventi tossici: 2-metossietanolo o N,N-dimetilacetamide. EP 0928781 B1 descrive un processo per la preparazione della reina e della diacereina, mediante ossidazione dell’ aloe-emodina e dei suoi triadi derivati con i sali dell’acido nitroso, reagente pericoloso e altamente tossico, e successiva acilazione della reina così ottenuta.
EP 96900687 B1 descrive un processo in cui la diacereina è sospesa in una miscela di solventi organici e acqua, si ottiene una soluzione mediante aggiunta di un'ammina terziaria, le impurezze sono eliminate per filtrazione, la diacereina è riprecipitata di nuovo come sale con un metallo alcalino/alcalino-terroso, e quindi è sciolta in acqua leggermente acida. È stato però osservato che la solubilizzazione del sale di diacereina in acqua, prima dell’ acidificazione con acidi deboli, causa parziale deacetilazione con conseguente formazione di una/due impurezze (reina e derivati monoacetilati) con conseguente perdita del titolo del prodotto di circa 0.5 - 5%. È noto che la protezione dei gruppi idrossilici mediante acetilazione è reversibile, in quanto l'idrolisi avviene anche in mezzi solo leggermente acidi o basici. La diacereina, in particolare, rimane stabile se si passa da un mezzo neutro ad uno acido, ma si deacetila velocemente in mezzi leggermente basici: in particolare, la basicità prodotta dal sale sodico della diacereina è sufficiente per indurre idrolisi. La successiva reacetilazione fatta con acido acetico, anidride acetica o acetil cloruro è complessa, incompleta e riduce le rese finali.
WO 9856750 descrive un processo per la preparazione della diacereina caratterizzata dalla purificazione della diacereina grezza mediante salificazione con rammina organica trietilammina, precipitazione del sale alcalino per aggiunta del sale alcalino 2-etilesanoato di sodio e successiva conversione alla forma acida mediante acidi diluiti. Non viene però fornito nessun dettaglio sul grado di purezza raggiunto della diacerina.
EP 1177164 B1 descrive un processo per la purificazione della diacereina per cristallizzazione del prodotto grezzo con acido acetico e anidride acetica, o con solo anidride acetica, seguita dal trattamento della soluzione con acido etilendiamminotetraacetico (EDTA) per rimuovere qualunque traccia di cromo. La diacereina è ottenuta con una resa del’80-90%, con una purezza minima del 99.7%, con un contenuto di aloe-emodina < 50 ppm e un contenuto di cromo < 15 ppm.
EP 1567474 B1 descrive un processo per ottenere la diacereina con un contenuto di aloeemodina < 100 ppm. Il processo comprende l’estrazione discontinua o continua di una soluzione acquoso-organica di un sale della diacereina con una base debole con un solvente immiscibile o scarsamente miscibile in acqua, e precipitazione della diacereina pura per acidificazione.
WO 2009106909 descrive un processo per la purificazione della diacereina grezza, mediante cristallizzazioni successive della diacereina dal solvente tossico l-metil-2-pirrolidone, o una miscela di l-metil-2-pirrolidone e un co-solvente.
C’è quindi la necessità di un processo per ottenere la diacereina con rese alte e soprattutto priva delle impurezze sopracitate, quali metalli pesanti e aloe-emodina, e che utilizzi solventi non tossici ed adatti all'impiego farmaceutico del prodotto in questione.
Un obiettivo della presente invenzione è fornire un processo semplice, economico, con pochi passaggi per ottenere derivati antrachinonici puri, che possano essere usati in terapia, con un contenuto di impurezze tossiche, metalli pesanti, aloe-emodina, < 2 ppm.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Sorprendentemente, abbiamo trovato un nuovo metodo per purificare derivati antrachinonici di formula (I),
in cui R è idrogeno, acile o suoi sali.
Tale metodo consente di ottenere derivati antrachinonici di formula (I) con un contenuto di aloe-emodina < 2 ppm, un contenuto di cromo < 2 ppm e comprende almeno un passaggio di cristallizzazione del composto di formula (I) in un solfossido o in una miscela di un solfossido e un altro solvente, e, facoltativamente, comprende un passaggio di salificazione/desalificazione comprendente:
a) sospensione del derivato antrachinonico di formula (I) in un solfossido o in una miscela di un solfossido e un altro solvente;
b) aggiunta di una base alcalina o alcalino terrosa per ottenere il corrispondente sale carbossilico;
c) separazione del sale carbossilico;
d) aggiunta di un acido minerale in un solvente organico o in una miscela di un solvente organico e acqua per ottenere il composto di formula (I).
In un ulteriore aspetto, l’invenzione riguarda l’uso di un solfossido quale solvente di cristallizzazione per purificare i derivati antrachinonici di formula (I).
Il processo della presente invenzione è semplice, economico, può essere vantaggiosamente usato a livello industriale per ottenere derivati antrachinonici di formula (I) altamente puri. In particolare, il processo della presente invenzione è adatto per ottenere la diacereina (Ib) con la purezza richiesta dalle norme regolatorie più restrittive. La diacereina ottenuta secondo il processo della presente invenzione può essere formulata in composizioni farmaceutiche e usata in terapia.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE:
Tutti i termini utilizzati nella presente domanda, salvo indicazioni contrarie, devono essere compresi nel loro comune significato come conosciuti nell'arte. Altre definizioni più specifiche per alcuni termini, come utilizzati in questa domanda, sono messe in evidenza più avanti e si applicano costantemente per tutta la descrizione e le rivendicazioni, a meno che una diversa definizione fornisca esplicitamente una definizione più ampia.
Il termine “acile” si riferisce ad un gruppo -OCOR in cui R è un gruppo alifatico o aromatico, lineare o ramificato, contenente da 1 a 12 atomi di carbonio, eventualmente sostituito con uno o più alogeni. Preferibilmente, R è un alchile con 1 - 3 atomi di carbonio. Esempi di gruppi acile includono, senza limitazione, acetile, trifluoroacetile, tricloroacetile, e simili, preferibilmente, acetile.
Il termine “agente acilante” si riferisce a composti utili per la conversione di un gruppo OH in -OCOR. L’agente acilante si riferisce ad una forma attivata di un acido carbossilico, per esempio, estere, anidride, alogenuri acilici, quali cloruri acilici.
Il termine “sale” si riferisce a sali farmaceuticamente accettabili, sali relativamente non tossici, adatti per l’uso in contatto con i tessuti di esseri umani e di animali più piccoli, privi di tossicità, irritazione, risposte allergiche e simili, che possiedono un buon rapporto beneficio/rischio e sono efficaci. Sali farmaceuticamente accettabili sono noti. Per esempio, S. M Berge, e al., descrivono dettagbatamente sali farmaceuticamente accettabili in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19. I sali possono essere preparati in situ durante l'isolamento e la purificazione finale dei composti dell'invenzione, o separatamente, per reazione dell’acido libero con una base opportuna. I sali farmaceuticamente accettabili dei composti dell'invenzione includono i sali con basi inorganiche, per esempio metalli alcalini, come sodio, litio, potassio, o metalli alcalino-terrosi, per esempio, calcio, magnesio, e simili; o con le basi organiche, per esempio ammoniaca, ammonio, ammonio quaternario e cationi amminici, comprendenti, ma non limitati a, ammonio, tetrametilammonio, tetraetilammonio, alchilamine, per esempio metilammina, etilammina, dimetilammina, dietilammina, trietilammina, piperidina, piperazina, morfolina e simili; o con amminoacidi basici, o con osamine (quali meglumine), o con amminoalcol (quale 3-aminobutanolo e 2-aminoethanolo) e simili.
II termine “aloe-emodina” si riferisce sia all’aloe-emodina come tale, che all’aloe-emodina in miscela con i corrispondenti mono, di-, e/o tri-acetil derivati, sottoprodotti che possono essere presenti nei derivati antrachinonici di formula (I) grezzi.
Il termine “solfossido” si riferisce ad un solvente polare aprotico con un gruppo solfossido R-SO-R, in cui R rappresenta indipendentemente un gruppo alchilico contenente da 1 a 6 atomi di carbonio o un gruppo arilico contenente da 6 a 15 atomi di carbonio. Esempi di solfossidi includono, senza limitazione, dimetilsolfossido, dietilsolfossido, dibutilsolfossido, tetraidrotiofensolfossido, e simih, preferibilmente, dimetilsolfossido.
Il termine “circa” comprende l’ambito dell’errore sperimentale che può avvenire in una misurazione.
I derivati antrachinonici di formula (I), come definita sopra, sono ottenuti dall’ aioina, commercialmente disponibile, mediante metodi di acilazione e ossidazione noti all’esperto del ramo. L’ aioina o barbaloina (10-glucopiranosil-l,8-diidrossi-3-idrossimetil-anthracen-9-one) è una sostanza naturale isolata da vari specie di aloe, composta da due isomeri denominati A e B (Epimeri a e β al residuo glicosidico), per gli scopi della presente invenzione il termine si riferisce indifferentemente a ciascuno dei due o a miscele di entrambi in qualunque rapporto essi siano presenti.
L’ aioina viene acilata mediante un agente acilante ben noto all’esperto del rame, preferibilmente anidride acetica, presente in grande eccesso stechiometrico, preferibilmente 30-60 equivalenti molari, senza l’ausilio di nessun catalizzatore, a temperature che variano tra 30°C e 150°C, preferibilmente a temperatura di riflusso, ancor più preferibilmente a temperatura compresa tra i 110°C e i 140°C, per il tempo necessario a completare la reazione. Nella reazione di acilazione, vari solventi organici possono essere utilizzati come diluenti, per esempio cloruro di metilene, o compatibilmente con le condizione di reazione, acido acetico glaciale, anidride acetica o qualunque altro solvente organico noto all’esperto del ramo che non sia in grado di reagire chimicamente con l'anidride acetica stessa.
II prodotto epta-acilato può essere ossidato direttamente in soluzione senza essere isolato oppure può essere ossidato previo isolamento. Preferibilmente, il prodotto acilato viene ossidato direttamente in soluzione, senza isolare l’intermedio acilato. Qualunque agente ossidante in grado di ossidare un alcol primario nell’acido carbossilico corrispondente noto all’esperto del ramo può essere usato. A questo scopo, facciamo riferimento ad un testo esauriente di chimica organica, quale “Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structures”, Jerry March, John Wiley & Sons, 3rd Ed., 1985 (in particulare, par. 0-22 e 0-23, pag. 346-347; par. 9-22, pag. 1084).
L’agente ossidante preferito del processo attuale è l’acido cromico in rapporti molari che variano da 3 a 10 moli per mole di aioina, e preferibilmente da 4 a 8 moli per mole di aioina. Tutta la sintesi può essere realizzata in ciclo chiuso per garantire la protezione degli operatori e dell’ambiente esterno.
L’idrolisi acida o basica dei corrispondenti acil derivati di formula (I) così ottenuti consente di ottenere i derivati antrachinonici di formula (I) in cui R è idrogeno.
Sorprendentemente, abbiamo trovato che solventi poco tossici, appartenenti alla classe dei solfossidi, per esempio dimetilsolfossido, dietilsolfossido, dibutilsolfossido, tetraidrotiofensolfossido, e simili, preferibilmente dimetilsolfossido, da soli o in miscela con altri solventi organici poco tossici quali chetoni, per esempio acetone, metilisobutilchetone, metiletilchetone, preferibilmente acetone; alcoli, per esempio metanolo, etanolo, isopropanolo; acetati, per esempio acetato d’etile, acetato di butile; eteri, per esempio tetraidrofurano, tetraidropirano, e simili; sono molto efficaci nel rimuovere residui di contaminanti inorganici, quali il cromo, e residui di aloe-emodina dai derivati antrachinonici di formula (I), come definita sopra, siano essi in forma acida che in forma di sale alcalino o alcalino terroso.
La purificazione dei derivati antrachinonici di formula (I) secondo il processo attuale è caratterizzata dall'effettuazione di almeno un passaggio di cristallizzazione del composto di formula (I) in un solfossido o in una miscela di un solfossido e un altro solvente. Il rapporto derivato di formula (I)/solfossido o miscela di un solfossido e un altro solvente è preferibilmente compreso tra 2 e 20 volumi, ancor più preferibilmente 2 e 10 volumi.
Usando un solfossido quale solvente da solo o in miscela con un altro solvente è possibile diminuire drasticamente il contenuto di aloe-emodina e cromo a livelli < 30 ppm.
Secondo un aspetto dell’ invenzione, il derivato antrachinonico di formula (I) grezzo viene disciolto in 2-20 volumi di DMSO, preferibilmente in 2-10 volumi. La dissoluzione avviene a caldo ad una temperatura compresa tra i 50°C e 140°C, preferibilmente tra 60°C e 120°C. L’eventuale residuo insolubile presente al momento della dissoluzione può essere eliminato mediante filtrazione a caldo in diversi modi ben noti all’esperto del ramo (filtri di carta, filtri sintetici, cartucce filtranti, etc.). Dopo aver ottenuto una soluzione limpida, si lascia raffreddare lentamente fino a cristallizzazione. Completata la cristallizzazione del prodotto, si filtra lavando con DMSO o con un altro solvente organico non tossico ben noto all’esperto dell’arte. L’isolamento del solido dalle acque madri può essere realizzato in diversi modi ben noti all’esperto del ramo, senza nessun accorgimento particolare, per esempio, mediante filtrazione, filtrazione sotto vuoto, decantazione, centrifugazione, etc. Il procedimento può essere ripetuto sino ad ottenere il prodotto della qualità e purezza desiderate, in particolare per raggiungere un contenuto in aloe-emodina e cromo in linea con le vigenti disposizioni regolatorie. Il numero dei passaggi di cristallizzazione, che dipende dal solvente, rapporto solvente/derivato antrachinonico di formula (I), può essere determinato facilmente dalla persona esperta nell'arte, dipendendo dal contenuto di aloeemodina e/o cromo nel prodotto finale. La perdita di prodotto ad ogni cristallizzazione non supera mai il 20% del contenuto totale (espresso sul corrispondente prodotto secco).
Preferibilmente, il processo dell’invenzione è utilizzato per purificare la diacereina grezza. La diacereina grezza è stata purificata secondo il metodo descritto sopra. La tabella 1 riporta, come esempio, le % di aloe-emodina dopo i vari passaggi di cristallizzazione. Il contenuto di aloe-emodina è stato valutato mediante analisi HPLC.
n.d.: non determinabile
<a>'<b>: derivati di mono acetilazione della reina
La purificazione dei derivati antrachinonici di formula (I) comprende, facoltativamente, un passaggio di salificazione/desalificazione. Il derivato antrachinonico di formula (I), proveniente dal passaggio di ossidazione, viene prima purificato mediante un passaggio di salificazione/desalificazione, quindi cristallizzato in un solfossido, preferibilmente DMSO, o in una miscela di un solfossido e un altro solvente.
Sorprendentemente, abbiamo trovato che il passaggio di salificazione con una base alcalina o alcalino terrosa, la desalificazione e la successiva cristallizzazione in un solfossido o in una miscela di un solfossido e un altro solvente consente di ottenere i derivati antrachinonici di formula (I) con un contenuto in aloe-emodina e di cromo in linea con le vigenti disposizioni regolatorie. Qualunque base alcalina/alcalino terrosa nota all’esperto del ramo può essere usata, preferibilmente la base è una base alcalina, più preferibilmente sodio o potassio acetato, ancor più preferibilmente potassio acetato. L’utilizzo di altre basi, quali animine, per esempio trietilammina, 4-metilmorfolina, consente di ottenere risultati qualitativamente inferiori.
Secondo un ulteriore aspetto dell’invenzione:
a) il derivato antrachinonico di formula (I) è sospeso in un solfossido, preferibilmente DMSO, o in una miscela di un solfossido e un altro solvente;
b) si aggiunge una base alcalina o alcalino terrosa per ottenere il corrispondente sale carbossilico;
c) si separa il sale carbossilico;
d) si aggiunge un acido minerale in un solvente organico o in una miscela di un solvente organico e acqua per ottenere il composto di formula (I),
che viene cristallizzato in un solfossido, preferibilmente DMSO, o in una miscela di un solfossido e un altro solvente non tossico, come sopra specificato.
Secondo un metodo preferito, il derivato antrachinonico di formula (I) grezzo viene sospeso in 2-20 volumi di DMSO, preferibilmente in 2-10 volumi, e si aggiungono 1-10 equivalenti di una base alcalina/alcalino terrosa, preferibilmente 1-3 equivalenti. La sospensione risultante viene mantenuta in agitazione ad una temperatura compresa fra 15 e 100°C, preferibilmente tra 15 e 30°C, per un tempo compreso fra 1 e 6 ore, preferibilmente fra 2 e 4 ore. Il sale carbossilico del derivato antrachinonico di formula (I) viene separato con qualunque metodo noto all’esperto del ramo, per esempio, mediante filtrazione. Il sale carbossilico del derivato antrachinonico di formula (I) è preferibilmente convertito nuovamente nell’acido corrispondente per trattamento con un acido minerale, per esempio HC1, H2S04, H3P04, preferibilmente HC1, in un solvente organico o in una miscela solvente organico/acqua. Qualunque solvente organico noto all’esperto del ramo può essere usato, per esempio alcol, quale metanolo, etanolo, isopropanolo; chetone, quale acetone, metilisobutilchetone, metiletilchetone; acetato, quale acetato d’etile, acetato di butile; etere, per esempio tetraidrofurano, tetraidropirano; solfossido, quale DMSO; e simili. Il procedimento della presente invenzione può essere ripetuto sino ad ottenere il prodotto della qualità e purezza desiderate, in particolare per raggiungere un contenuto in aloeemodina e cromo in linea con le vigenti disposizioni regolatorie. Il numero dei passaggi di cristallizzazione, che dipende dal solvente, base alcalina/alcalino terrosa e rapporto solvente/derivato antrachinonico di formula (I), può essere determinato facilmente dalla persona esperta nelfarte, dipendendo dal contenuto di aloe-emodina e/o cromo nel prodotto finale. La perdita di prodotto ad ogni cristallizzazione non supera mai il 20% del contenuto totale (espresso come attività). Preferibilmente, il processo dell’invenzione è utilizzato per purificare la diacereina grezza.
Secondo un altro aspetto dell’invenzione, l’invenzione riguarda l’uso di un solfossido quale solvente di cristallizzazione per purificare i derivati antrachinonici di formula (I), preferibilmente la diacereina.
Il processo della presente invenzione consente di ottenere derivati antrachinonici di formula (I), preferibilmente diacereina, con alte rese e soprattutto con la purezza in linea con le vigenti disposizioni regolatorie. Il processo della presente invenzione consente di ottenere derivati antrachinonici di formula (I), con un contenuto di aloe-emodina < 5 ppm, preferibilmente < 2 ppm e un contenuto di cromo < 5 ppm, preferibilmente < 2 ppm. I derivati antrachinonici di formula (I) sono stabili alle condizioni di purificazione della presente invenzione: nessuna impurezza derivante da parziale idrolisi dei gruppi acili è stata rilevata. I composti ottenuti con il metodo della presente invenzione possono essere usati direttamente per la preparazione di composizioni farmaceutiche.
II processo di purificazione della presente invenzione è un processo economico, semplice, con alte rese, utile per la preparazione su grande scala. L’economicità, la sicurezza, la non infiammabilità, la bassa tossicità sia per l’uomo che ambientale, il basso impatto ambientale del solvente usato rendono questo processo molto conveniente ed adatto per uno sfruttamento industriale.
Sebbene la presente invenzione sia stata descritta nei suoi aspetti caratteristici, modifiche ed equivalenti che sono evidenti all’esperto del ramo sono incluse nella presente invenzione.
Di seguito, la presente invenzione sarà illustrata per mezzo di alcuni esempi, che non devono essere visti come limitanti la portata dell'invenzione.
ESEMPI
La purezza della diacereina è stata determinata tramite HPLC: colonna cromatografica Symmetry Shield 5μ RP-8, 250 x 4.6 mm (termostatata a 30°C), fase mobile isocratica Acetonitrile 50 mi, Metanolo 550 mi, Acido acetico 1% 400 mi, flusso: 1 ml/min, rivelatore UV a 256 nm, iniezione 10 μΐ.
La diacereina è eluita a circa 12 minuti: tempo di ritenzione relativo (trr) = 1;
trr triacetil aloe-emodina: circa 0.8;
trr monoacetil reina- 1 : circa 1.5;
trr monoacetil reina-2: circa 2.0;
trr reina: circa 2.4
Bassi contenutii di aloe-emodina (pochi ppm) sono stati determinati con un metodo specifico: colonna cromatografica Symmetry Shield 5μ RP-18, 250 x 4.6 mm (termostatata a 30°C), fase mobile isocratica metanolo 600 mi, ammonio acetato 0,1M 400 mi, flusso: 1,5 ml/min, rivelatore UV a 256 nm, iniezione 20 μΐ.
Il contenuto di Cromo è stato determinato mediante ICP (spettrocopia al plasma accoppiato induttivamente).
Le seguenti abbreviazioni si riferiscono rispettivamente alle definizioni qui sotto:
AcOK (acetato di potassio); DMSO (dimetilsolfossido); HPLC (cromatografia bquida ad alta pressione); hrs (ore), LOD (“loss on drying”, perdita per essiccamento).
Esempio 1
Alla diacereina grezza (20,0 g; purezza complessiva pari al 99,0%, contenente lo 0,5% di triacetil aloe-emodina), si aggiunge DMSO (100 mi) e si scalda a 65°C fino a completa dissoluzione. Si filtra su carta e si lascia raffreddare spontaneamente la soluzione fino a cristalbzzazione. La cristallizzazione si completa alla temperatura di 15°-20°C. Si filtra sottovuoto su imbuto di Buchner, lavando con DMSO fresco e poi con acqua. Dopo essiccamento sottovuoto, si ottengono 17 g di prodotto con purezza complessiva pari al 99,7% e contenuto di triacetil aloe-emodina dello 0,1%.
Si ripete il procedimento una seconda volta, ottenendo 14.3 g di diacereina purificata con purezza pari al 99,9%, un contenuto di triacetil aloe-emodina e aloe-emodina non rilevabile e un contenuto di cromo di 6 ppm.
Esempio 2
1198,3 g di diacereina grezza (purezza del 97,9 %, contente 1,2% di triacetil aloeemodina) sono cristallizzati tre volte in DMSO: la dissoluzione completa del solido avviene nel range 60-80°C, la soluzione viene poi raffreddata fino a 20°C in modo da far cristallizzare il prodotto (volumi DMSO utilizzati: 4800 mi per la prima cristallizzazione; 3200 mi per la seconda cristallizzazione; 3000 mi per la terza cristallizzazione). Dopo essiccamento sotto vuoto a circa 80°C, si ottengono 842,5 g di prodotto con purezza pari al 99.8%, un contenuto di triacetil aloe-emodina non rilevabile e un contenuto di cromo inferiore a 5 ppm.
Esempio 3
50 g di diacereina (contenente 0,1% di triacetil aloe-emodina) sono cristallizzati da DMSO (250 mi). Si ottengono 74 g di diacereina umida con un contenuto di triacetil aloe-emodina di 195 ppm.
Dalla seconda cristallizzazione di diacereina umida (74 g) da DMSO (200 mi) si ottiene diacereina con un contenuto di triacetil aloe-emodina di 35 ppm.
Dalla terza cristallizzazione di diacereina da DMSO (200 mi) si ottengono 35 g di diacereina con un contenuto triacetil aloe-emodina < 30 ppm.
Esempio 4
La diacereina grezza umida (105 g, corrispondenti a 60 g secchi) è sospesa in DMSO (300 mi). Si aggiunge AcOK (16,8 g, 1,055 equivalenti), si agita a temperatura ambiente per 4 h e quindi si filtra. Il sale potassico della diacereina (93,5 g umidi) così recuperato è sospeso in metanolo (240 mi). Si gocciola HC1 3N fino a pH <1 (circa 50 mi) e si lascia un’ora a temperatura ambiente sotto agitazione. Si aggiungono in circa 30 minuti 240 mi di acqua. Si agita a temperatura ambiente per alcuni minuti e si recupera il prodotto per filtrazione. La diacereina umido (57,7 g, pari a 49 g secchi) è sospesa in DMSO (245 mi). Si aggiunge AcOK (13,7 g) e si agita a temperatura ambiente per 4 h. Si recupera il prodotto per filtrazione. Il sale potassico della diacereina (78 g umidi) è sospeso in metanolo (180 mi). Si gocciola HC1 3N fino a pH <1 (circa 40 mi) e si lascia un’ora a temperatura ambiente sotto agitazione. Si aggiungono in circa 30 minuti 180 mi di acqua. Si agita a temperatura ambiente si filtra recuperando 50 g di diacereina umida. H ciclo sale potassico della diacereina - diacereina è ripetuto una terza volta su 30 g umidi di diacereina. Si recuperano quindi 21,8 g di diacereina con un contenuto di triacetil aloe-emodina non rilevabile.
Esempio 5
Alla diacereina grezza (64 g, contenente il 3,2% di triacetil aloe-emodina) in DMSO (600 mi) si aggiunge AcOK anidro (36 g). Si agita la sospensione a temperatura ambiente per 4 h. Si filtra e si lava il filtrato con DMSO (50 mi). Il prodotto umido (100 g; LOD 36,2%) è risospeso in DMSO (200 mi). Si gocciola HC137% fino a pH 1 (circa 18 g) mantenendo la temperatura inferiore a 30°C. Si agita 1 h a temperatura ambiente, si gocciola acqua (90 mi) e si agita un’ora a temperatura ambiente. Si filtra e si lava il filtrato in successione con DMSO e poi acqua. Dopo essiccamento sottovuoto a 90°C, si ottengono 102 g di diacereina contenente 0,12% di triacetil aloe-emodina.
Esempio 6
La diacereina (400 g, contenente 0,1% di triacetil aloe-emodina) è sospesa in DMSO (2000 mi). Si aggiunge AcOK (112 g) e si agita a 25-30°C per 4 h. Si filtra il sale potassico della diacereina lavandolo con DMSO (400 mi).
Il sale potassico della diacereina (790 g umidi) è risospeso in MeOH (1500 mi). Si porta a pH 1 per aggiunta di acido cloridrico diluito e si aggiunge acqua (1500 mi). Si filtra la diacereina lavandola con MeOH (500 mi).
La diacereina è purificata mediante 3 cristallizzazioni successive.
La diacereina (600 g umidi, LOD 38%) è sospesa in DMSO (1500 mi), si scalda a 80-90°C fino a completa dissoluzione. Si raffredda fino a 20-25°C, e si filtra la diacereina cristallizzata lavandola con DMSO (150 mi).
Tale prodotto (620 g umidi, LOD=55,4%) è sospeso in DMSO (1200 mi), si scalda a 75-80°C fino a completa dissoluzione. Si raffredda a 20-25°C, e si filtra la diacereina cristallizzata lavandola con DMSO (200ml).
Una porzione di tale prodotto (pari a lOOg secchi) è sospeso in DMSO (250 mi), si scalda a 75-80°C fino a completa dissoluzione. Si raffredda a 20-25°C, e si filtra la diacereina cristallizzata lavandola in successione con DMSO (40 mi), acqua (100 mi) e acetone (40 mi). Dopo essiccamento sottovuoto a 90°C per 24 h, si ottengono 46,6 g di diacereina con un contenuto di triacetil aloe-emodina < 30 ppm, e priva di aloe-emodina.
Esempio 7
La diacereina (95 g), purificata secondo l’esempio 5, è sospesa in una miscela 1:1 acetone -DMSO (380 mi). Si scalda a riflusso (75°C) ottenendo una soluzione debolmente opalescente che viene filtrata a caldo. Si raffredda a 0-5°C e si filtra, isolando la diacereina. II prodotto non è seccato ma utilizzato tal quale nelle fasi successive. Il prodotto umido (pari a 83,3 g secchi) è ripreso con la miscela 1:1 acetone-DMSO (4 volumi), e si ripete l’operazione, isolando la diacereina (pari a 67 g secchi). L’intero processo viene ripetuto il numero di volte necessario ad ottenere il contenuto di triacetil aloe-emodina desiderato (<30 ppm).
Esempio 8
La diacereina purificata secondo l'esempio 5 (25 Kg), è purificata ulteriormente mediante 3 cristallizzazioni successive da DMSO scaldando a temperature comprese tra 60-70°C fino ad ottenere una completa dissoluzione e lasciando poi raffreddare fino a temperatura ambiente per far ricristallizzare il prodotto. Nella prima cristallizzazione sono stati impiegati 134 Kg di DMSO, nella seconda e nella terza 107 Kg ciascuna. Il prodotto umido è stato seccato sottovuoto a circa 80°C, ottenendo 18 Kg di Diacereina con purezza pari al 99.9%, contenuto di aloe-emodina di 12 ppm e contenuto di cromo < 2 ppm. Lo stesso processo ripetuto con 5 cristallizzazioni successive consente di ottenere diacereina con contenuto di aloe-emodina < 2 ppm.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per ottenere derivati antrachinonici di formula (I)
    in cui R è idrogeno, acile, o loro sali, con un contenuto di aloe-emodina, cromo < 30 ppm comprendente almeno un passaggio di cristallizzazione del composto di formula (I) in un solfossido o in una miscela di un solfossido e un altro solvente.
  2. 2. Processo secondo la rivendicazione 1, comprendente facoltativamente un passaggio di salificazione/desalificazione comprendente: a) sospensione del derivato antrachinonico di formula (I) in un solfossido o in una miscela di un solfossido e un altro solvente; b) aggiunta di una base alcalina o alcalino terrosa per ottenere il corrispondente sale carbossilico; c) separazione del sale carbossilico; d) aggiunta di un acido minerale in un solvente organico o in una miscela di un solvente organico e acqua per ottenere il composto di formula (I); a) infine, cristallizzazione del composto di formula (I) in un solfossido o in una miscela di un solfossido e un altro solvente.
  3. 3. Processo secondo la rivendicazione 2, passaggio b), in cui la base è una base alcalina, preferibilmente sodio o potassio acetato, ancor più preferibilmente potassio acetato.
  4. 4. Processo secondo la rivendicazione 2, passaggio d), in cui l’acido minerale è HC1, H2S04, 3⁄4Ρ04e il solvente organico è un alcol, chetane, acetato, etere, solfossido, preferibilmente solfossido, ancor più preferibilmente DMSO.
  5. 5. Processo secondo le rivendicazioni 1-2, in cui R è acetile.
  6. 6. Processo secondo le rivendicazioni 1-2, in cui il contenuto di aloe-emodina, cromo è < 5 ppm, preferibilmente < 2 ppm.
  7. 7. Processo secondo le rivendicazioni 1-2, in cui il solfossido è DMSO e il solvente è un chetane, alcol, acetato, etere, e simili; preferibilmente un chetane, ancor più preferibilmente acetone.
  8. 8. Processo secondo le rivendicazioni 1-2, in cui il rapporto derivato di formula (I)/solfossido o miscela di un solfossido e un altro solvente è compreso tra 2 e 20 volumi, preferibilmente 2 e 10 volumi.
  9. 9. Processo secondo la rivendicazione 1 e rivendicazione 2, passaggio e), in cui il derivato antrachinonico di formula (I) è sciolto in un solfossido o in una miscela di un solfossido e un altro solvente ad una temperatura compresa tra 50°C e 140°C, preferibilmente tra 60°C e 120°C.
  10. 10. Uso di un solfossido quale solvente di cristallizzazione per purificare i derivati antrachinonici di formula (I), come definiti nella rivendicazione 1.
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