JP2022535595A - 下部尿路における慢性炎症状態の処置および診断 - Google Patents

下部尿路における慢性炎症状態の処置および診断 Download PDF

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Abstract

それを必要としている患者に、有効量の、ＩＬ－１β阻害剤およびＭＭＰ阻害剤からなる群から選択される試薬、またはＡＳＣもしくはＮＬＲＰ－３から選択されるタンパク質を投与することを含む、下部尿路における慢性炎症状態を処置する方法を提供する。また、診断方法も記載されており、特許請求されている。本開示は、慢性骨盤痛症候群の疼痛および疼痛関連症状を処置する、緩和する、または低下させる方法において使用するためのＩＬ－１阻害剤にさらに関する。ＩＬ－１阻害剤はＩＬ－１受容体拮抗剤であり得る。ＩＬ－１阻害剤はアナキンラであり得る。慢性骨盤痛症候群は、泌尿器痛症候群、外性器の婦人科痛症候群、骨盤内部痛症候群、および胃腸管系骨盤痛症候群であり得る。

Description

本発明は、下部尿路における慢性炎症状態および慢性疼痛を処置する方法、ならびにこれらの療法およびそれに関連する診断方法において使用するための組成物に関する。特に、本発明は、慢性骨盤痛症候群の疼痛および疼痛関連症状を処置する、緩和する、または低下させる方法において使用するためのＩＬ－１阻害剤に関する。
慢性炎症状態は膀胱および下腹部に影響を与える。膀胱痛は、多くの場合は急性感染症によって引き起こされるが、特定の個体においては、慢性疼痛は感染症の非存在を許す場合がある。したがって、抗生物質療法は、そのような状態の処置には特に有用ではない。慢性膀胱炎（間質性膀胱炎（ＩＣ）、膀胱痛、または膀胱痛症候群などの用語を使用しても呼ばれる）には、明白な肉眼的炎症を有さない上皮びらんまたは慢性疼痛が伴い得る。慢性膀胱炎および膀胱痛は、孤立性状態であるか、または、すべて慢性骨盤痛症候群（ＣＰＰＳ）に含まれる前立腺および尿道における炎症プロセス（前立腺炎および尿道炎）と一緒になって作用する、より複雑な状態の一部である場合がある。
慢性骨盤痛（ＣＰＰ）は、欧州泌尿器学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ、ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、男女を問わず骨盤に関連する構造において知覚される慢性または持続性の疼痛と定義されている。これは多くの場合、負の認知性、行動性、性的、および情動性の結果、ならびに下部尿路、性的、腸、骨盤底、または婦人科の機能不全を示唆する症状に関連している。知覚されたものは、患者および臨床家が、その能力の及ぶ限りに、病歴、検査、および調査（適切な場合）から、疼痛が指定された解剖学的骨盤領域において識別されるものとして場所を特定したことを示している。
慢性骨盤痛は、明確に定義された古典的病理学（感染症または癌など）を有する状態、および明らかな病理学のない状態へと細区分され得る。ＥＵＡは、用語「特異疾患関連骨盤痛」を前者に、「慢性骨盤痛症候群」（ＣＰＰＳ）を後者に提案している。
慢性骨盤痛症候群は、疼痛を説明し得る証明された感染症または他の明白な局所的病理が存在しない場合におけるＣＰＰの発生である。これは多くの場合、負の認知性、行動性、性的、または情動性の結果、ならびに下部尿路、性的、腸、または婦人科の機能不全を示唆する症状に関連している。慢性骨盤痛症候群はＣＰＰの細区分である。
ＣＰＰＳにおける疼痛知覚は、単一臓器内に集中している、複数の骨盤臓器である、さらには、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、線維筋痛症（ＦＭ）、またはシェーグレン症候群などの全身性症状に関連していてもよい。疼痛が単一臓器に場所特定されている場合、一部の専門家は、たとえば膀胱痛症候群、前立腺痛症候群、または尿道痛症候群などの末端器官の用語の使用を検討することを望む場合がある。用語「症候群」を用いたそのような語句の使用は、末梢機構が存在し得るが、ＣＮＳ神経調節がより重要である可能性があり、全身性の関連が生じ得ることを示している。疼痛が複数の臓器部位に場所特定されている場合、ＥＡＵは、用語ＣＰＰＳを使用するべきであることを推奨している。多くの者は、解剖学によって細区分することはせず、骨盤内に知覚された疼痛を有しており、特異疾患プロセスを有さない患者を、心理学的および機能的な症状によって細区分されたＣＰＰＳを患っていると呼ぶことを好む。
ＣＰＰＳの処置または管理としては、保存的管理および薬理学的管理が挙げられる。保存的管理としては、疼痛教育、理学療法、鍼術、および心理療法が挙げられる。薬理学的管理は、抗炎症薬、α－遮断剤、抗生物質療法（ただし、ＣＰＰＳは証明された感染症のない慢性骨盤痛として定義されている）、およびモルヒネを含めた鎮痛剤の投与を含む。一部の患者は、様々な生薬に対して肯定的に応答することが占されている。さらに、たとえば、抗てんかん剤、筋肉弛緩剤、およびＡ型ボツリヌス毒素が試験されているが、決定的でない結果しか示されていない。上記の管理薬理学的物質の多くは問題のある副作用を生じる。
ＣＰＰＳ、膀胱炎、および膀胱痛の分子基盤は未だ謎のままである。慢性膀胱炎症は、衰弱性の疼痛、頻尿および尿意切迫を引き起こす場合があり、一部の場合では膀胱潰瘍形成（間質性膀胱炎）、尿道炎、または前立腺炎を伴う。数々の治療手法が試験されているが、感染症を処置するための抗生物質および鎮痛剤の使用以外は、治療的成功は限定的であり、患者は多くの場合は重度身体障害者である。
具体的な処置は現在欠いており、患者には多くの場合は疼痛管理が提供され、多くの場合は臨床状態の重篤度が原因でオピエートが含まれる。
ＣＰＰＳおよび下部尿路の他の慢性炎症状態のための処置の必要性が存在する。
本出願人らは、実験動物モデルにおいて、下部尿路における慢性炎症状態および疼痛が、ＩＬ－１活性を阻害した処置に劇的に応答するという驚くべき発見をなした。したがって、本出願人らは、そのような状態を、インターロイキン－１受容体拮抗剤およびＭＭＰ阻害剤、ならびにＮＫ１Ｒ阻害剤などの試薬で処置することができると同定した。ＩＬ－１阻害の効果はヒト臨床治験において最近確認された。
本出願人らは以前に、膀胱粘膜における、ＭＭＰ－７依存性プロセッシングおよびＭＭＰ－７過剰発現におけるメタロプロテイナーゼＭＭＰ－７に関与する、ＩＬ－１β活性化の新規機構を同定している（ＷＯ２０１６／１１０８１８号）。ＭＭＰ－７応答は、Ａｓｃ－／－およびＮｌｒｐ３－／－マウスにおけるＭｍｐ７発現の抑制解除をもたらす、ＭＭＰ７プロモーター上のＡＳＣおよびＮＬＰＲ－３の直接効果によって説明され得る。その結果、本出願人らは、メタロプロテイナーゼ阻害剤を用いた免疫調節によるＡｓｃ－／－マウスの処置がＩＬ－１β濃度を低下させると考えられることを見出した。
ＩＬ－１βとは、自然免疫応答を開始させて増幅する、強力な炎症誘発性サイトカインである。ＩＬ－１β産生は、ウイルス、細菌、真菌、および寄生生物の感染に応答して増加し、ＩＬ－１βは微生物攻撃に対する防御に必須である。しかし、ＩＬ－１β応答は有害にもなる場合があり、ＩＬ－１βの調節不全は、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、または神経変性疾患などの自己免疫および自己炎症性の障害において観察されている。
ＮＬＲＰ－３インフラマソームは、ＬＰＳ、ＭＤＰ、細菌ＲＮＡ、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ならびにＡＴＰおよび細菌孔形成毒素を含めたいくつかの微生物刺激によって活性化される。ＮＬＲＰ－３活性化は、ホモタイプなピリンドメインを通じたＡＳＣの結合を刺激し、ＡＳＣのカスパーゼ動員ドメインは、ＮＬＲＰ－３をプロカスパーゼ－１と結合させてインフラマソームを形成するアダプターとして役割を果たす。以前に見られているように（ＷＯ２０１６／１１０８１８号）、機能不全のＡＳＣまたはＮＬＲＰ－３タンパク質はＩＬ－１βレベルを上昇させる下流効果を持つ場合があり、下部尿路における慢性炎症状態などのＩＬ－１βに関与する状態を引き起こすまたは悪化させる。
ＭＭＰ－７によるタンパク質分解的切断は、ＩＬ－１βプロセッシングの新規機構として以前に同定されており、ＭＭＰ－７によるＩＬ－１β断片化の証拠は、精製した成分のｉｎ ｖｉｔｒｏでの直接切断によって得られた。ＭＭＰ－７はメタロエンドペプチダーゼ活性を有しており、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、エラスチン、およびカゼインを分解することが知られている。ＭＭＰ７は、細胞のＴＮＦ－ａまたはＩＬ－１β刺激に続いて活性化される。これは一般的に上皮細胞中において発現され、腸管粘膜中においてデフェンシンの活性を調節することが示されている。ＭＭＰ－７によるＩＬ－１βの断片化はＩＬ－１βの活性型を生じ、したがって、ＭＭＰ阻害は、下部尿路における慢性炎症状態の処置の別の経路である。
本発明は、慢性骨盤痛症候群などの下部尿路における慢性炎症状態の処置において使用するための、ＩＬ－１経路を調節する薬剤を提供する。
ＩＬ－１経路を調節する薬剤とは、任意の遺伝子、タンパク質、もしくはＩＬ－１産生に関連する経路の他の態様での活性、または、ＩＬ－１とその受容体との結合もしくはＩＬ－１とその受容体との結合の効果を調節する薬剤である。これは特に、ＩＬ－１の産生、結合、または効果を低下させる薬剤をいう。たとえば、これはＩＬ－１の産生を低下させる薬剤であり得る。あるいは、これは、ＩＬ－１がどのようにその受容体と結合するかに影響を与える、特に受容体結合を低下させる薬剤であり得る。あるいは、これは、続く経路の任意の時点にてＩＬ－１とその受容体との結合の効果を妨げる薬剤であり得る。たとえば、薬剤は、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１Ｒ１、ＮＬＲＰ３、ＰＹＣＡＲＤ、ＭＭＰ７、ＴＡＣ１、およびＴＡＣＲ１、またはその産物、またはこれらの産物の受容体との相互作用を介して、ＩＬ－１経路に影響を与え得る。
特に、本発明は、下部尿路における慢性炎症状態の処置において使用するための、ＩＬ－１阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、およびＮＫ１阻害剤から選択される１つもしくは複数の薬剤、または前記１つもしくは複数の薬剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、ＣＰＰＳの処置、特にＣＰＰＳの疼痛および疼痛関連症状を処置する、緩和する、または低下させることにおいて使用するための、ＩＬ－１阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、およびＮＫ１阻害剤から選択される１つもしくは複数の薬剤、または前記１つもしくは複数の薬剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
ＩＬ－１阻害剤とは、ＩＬ－１活性を阻害するまたは低下させる任意の薬剤である。たとえば、これは、ＩＬ－１の産生を調節する、またはＩＬ－１自体もしくはＩＬ－１受容体（ＩＬ－１Ｒ）と相互作用する、化合物または組成物であり得る。一実施形態では、これはＩＬ－１Ｒ拮抗剤である。ＩＬ－１Ｒ拮抗剤としては、たとえば、米国特許第４，２４４，９６８号に記載されておりジアセレインを含めた、アントラキノンなどの小分子、米国特許第５，０７５，２２２号に記載のアナキンラおよびリロナセプトを含めたインターロイキン－１受容体拮抗剤（ＩＬ－１ ＲＡ）などのタンパク質およびペプチド、あるいは薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは機能的断片、ならびに列挙したものと同じように機能する化合物が挙げられる。
一実施形態では、ＩＬ－１阻害剤は、アナキンラ、カナキヌマブ、およびジアセレインから選択され得る。特定の実施形態では、ＩＬ－１阻害剤はアナキンラである。薬物アナキンラは、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）細胞中で産生されるインターロイキン－１受容体拮抗剤（ｒ－ｍｅｔＨｕＩＬ－１ｒａ）である。これは組換えであり、サイトカイン誘導性炎症の効果をバランスさせるフィードバックループの一部である、ヒトインターロイキン－１受容体拮抗タンパク質のわずかに改変されたバージョンであるアナキンラは、スチル病の処置において使用され、関節リウマチの症状を管理するための処置においてメトトレキサートと組み合わせて使用される。また、アナキンラは、急性膀胱炎、すなわち膀胱の細菌感染症の処置において使用されることも示唆されている（ＷＯ２０１６／１１０８１８号）。
特に、ＩＬ－１阻害剤はＩＬ－１β阻害剤である。
好ましい実施形態では、インターロイキン－１受容体拮抗剤は、アナキンラまたはその機能的断片もしくは変異体である。
ＭＭＰ阻害剤とは、ＭＭＰの活性を阻害するまたは低下させる化合物または組成物である。たとえば、これは、ＭＭＰの産生を調節する、あるいは、ＭＭＰ自体と、またはＭＭＰが相互作用する領域もしくは受容体と相互作用する、化合物または組成物であり得る。特定の実施形態では、ＭＭＰ阻害剤はＭＭＰ７阻害剤である。一実施形態では、これは、ＭＭＰ、特にＭＭＰ７を調節して、ＩＬ－１、特にＩｌ－１βの濃度または活性化の地下を引き起こす薬剤である。
たとえばその内容が本明細書中に参考として組み込まれているＤｕｒｒａｎｔら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ、２０１１年、７８号、１９１～１９８頁に記載のように、広範囲のＭＭＰ阻害剤が知られている。特定の例としては、バチマスタット、ペリオスタット（ドキシサイクリンハイクレート）、マリマスタット、またはその塩もしくはプロドラッグが挙げられるが、特にバチマスタットが挙げられる。
ＮＫ１阻害剤とは、ＮＫ１の活性を阻害するまたは低下させる薬剤である。たとえば、ＮＫ１阻害剤は、ＮＫ１の産生を調節する、またはＮＫ１自体もしくはＮＫ１受容体（ＮＫ１Ｒ）と相互作用する、化合物または組成物であり得る。一実施形態では、これはＮＫ１Ｒ阻害剤または拮抗剤である。ＮＫ１Ｒ拮抗剤の一例はＷＯ２０１８／００７９２０号中に提供されている。
薬剤は、単独で、または互いにもしくは他の活性薬剤と組み合わせて使用し得る。
薬剤は、ヒトの処置において使用するためのものであり得る。
下部尿路における慢性炎症状態としては、たとえば、慢性膀胱炎、慢性骨盤痛症候群、および／または膀胱関連骨盤痛が挙げられる。
慢性骨盤痛症候群は、泌尿器痛症候群、外性器の婦人科痛症候群、骨盤内部痛症候群、または胃腸管系骨盤痛症候群であり得る。具体的には、慢性骨盤痛症候群は、前立腺痛症候群、膀胱痛症候群、または尿道痛症候群であり得る。
特に、骨盤痛は、急性感染症（急性膀胱炎）と併せて発生する骨盤痛は除外する。一実施形態では、本発明は、慢性骨盤痛症候群、すなわち、証明された感染症が存在せず、他の明白な局所的病理が存在しない慢性骨盤痛を患っている対象における、疼痛および疼痛関連症状の処置、緩和、および低下に関する。より具体的には、対象はヒトである。本開示によるＣＰＰＳの処置は、疼痛を低下させることを目的とし、対象の生活の質を増加させる。
さらなる実施形態によれば、前記慢性骨盤痛症候群は、泌尿器痛症候群、外性器の婦人科痛症候群、骨盤内部痛症候群、および胃腸管系骨盤痛症候群から選択される。
さらなる実形態によれば、前記泌尿器痛症候群は、前立腺痛症候群、膀胱痛症候群、陰嚢痛症候群、精巣痛症候群、精巣上体痛症候群、陰茎痛症候群、尿道痛症候群、および精管切除後陰嚢痛症候群から選択される。
前立腺痛症候群（ＰＰＳ）とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、持続性または再発性の偶発性疼痛の発生（前立腺触診によって説得力をもって再現されるもの）として定義されている。証明された感染症または他の明白な局所的病理は存在しない。ＥＵＡによって適切であるとはみなされていないものの、ＰＰＳについて一般的に使用される他の用語は、慢性前立腺炎および前立腺痛（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）である。
膀胱痛症候群（ＢＰＳ）とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、膀胱の充満と共に悪化する疼痛ならびに日中および／または夜間の頻尿などの少なくとも１つの他の症状が伴った、膀胱領域中において知覚される持続性または再発性の疼痛の発生として定義されている。証明された感染症または他の明白な局所的病理は存在しない。もはや推奨されていないが、使用されていた他の用語としては、間質性膀胱炎、有痛性膀胱症候群、およびＰＢＳ／ＩＣまたはＢＰＳ／ＩＣが挙げられる。膀胱痛を伴うＣＰＰＳ、またはＢＰＳの場合では、病因学についていくつかの理論が提案されており、漏出性尿路上皮感染症をもたらす尿路上皮表面を覆うグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の欠乏、免疫学的病因学、活性化された肥満細胞、神経変化、および炎症が挙げられる（Ｒｏｕｒｋｅら、２０１４年）。たとえば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）、コンドロイチン硫酸（ＣＳ）の溶液を用いた膀胱内処置が、ＧＡＧ層を補充するために使用されているが、多様かつほとんど信頼できない結果となっている。一実施形態では、薬剤はＢＰＳの処置のものである。
陰嚢痛症候群（ＳＰＳ）とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、陰嚢の臓器内に場所特定されている持続性または再発性の偶発性疼痛の発生として定義されており、下部尿路または性的機能不全を示唆する症状と関連している場合がある。証明された感染症または他の明白な局所的病理は存在しない。陰嚢痛症候群は総称であり、疼痛の部位が精巣であるか精巣上体であるかが明白でない場合に使用する。
精巣痛症候群（ＴＰＳ）とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、精巣中において知覚される持続性または再発性の偶発性疼痛の発生として定義されており、下部尿路または性的機能不全を示唆する症状と関連している場合がある。証明された感染症または他の明白な局所的病理は存在しない。もはや推奨されていないが、使用されていた他の用語としては、睾丸炎、睾丸痛（ｏｒｃｈｉａｌｇｉａ）、および睾丸痛（ｏｒｃｈｉｏｄｙｎｉａ）が挙げられる。
精巣上体痛症候群（ＥＰＳ）とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、精巣上体中において知覚される持続性または再発性の偶発性疼痛の発生として定義されており、下部尿路または性的機能不全を示唆する症状と関連している場合がある。証明された感染症または他の明白な局所的病理は存在しない。
陰茎痛症候群（ＰＰＳ）とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、証明された感染症または他の明白な局所的病理の非存在下における、主に尿道ではない陰茎内の疼痛の発生として定義されている。
尿道痛症候群（ＵＰＳ）とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、証明された感染症または他の明白な局所的病理の非存在下における、尿道中において知覚される慢性または再発性の偶発性疼痛の発生として定義されている。尿道痛症候群は男性および女性で発生し得る。
精管切除後陰嚢痛症候群とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、精管切除術に続く陰嚢痛症候群として定義されている。精管切除後疼痛は、精管切除術後に１％と高い頻度、場合によってはより高頻度であり得る。機構に関する理解は乏しく、そのため、これは陰嚢痛症候群の特殊な形態とみなされている。
別の実施形態によれば、前記泌尿器痛症候群は、前立腺痛症候群、膀胱痛症候群、および尿道痛症候群から選択される。
別の実施形態によれば、前記膀胱痛症候群は膀胱痛症候群３ｃ型である。膀胱痛症候群（ＢＰＳ）３ｃ型とは、初発性炎症性病変または膀胱中の炎症性病変（ハンナー潰瘍形成）と組み合わせたＢＰＳの亜型である。
ＢＰＳ３ｃ型を患っている患者は、膀胱収縮の危険性が増加している。病変の切除または凝固を用いた手術は、より長い期間の疼痛低下をもたらすことができるが、処置に不応性の場合は、尿路変向と組み合わせた膀胱の外科的除去（膀胱切除術）を最後の処置の選択肢として行うことができる。
したがって、本開示によるＢＰＳ３ｃ型の製薬的処置は、外科的処置を回避することができるという利点を有する。
さらに、前記膀胱痛症候群は、ハンナー潰瘍を伴わない膀胱痛症候群（ＢＰＳ）であり得る。
別の実施形態によれば、前記外性器の婦人科痛症候群は、外陰部痛症候群、全般性外陰部痛症候群、局所的外陰部痛症候群、前庭痛症候群、および陰核痛症候群から選択される。
外陰部痛症候群とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、持続性または再発性の偶発性外陰部痛の発生として定義されている。証明された感染症または他の局所的な明白な病理学は存在しない。この状態について使用される別の用語は外陰部痛である。
ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によれば、全般性外陰部痛症候群とは、疼痛／灼熱痛を先端が綿の塗布器または同様の器具を用いてプロービングすることによる圧点マッピングによって一貫して正確に場所特定することができない、外陰部痛症候群をいう。むしろ、疼痛はびまん性であり、外陰部のすべての部分に影響を与える。外陰部前庭（小陰唇（尿道口および膣口が開口している）の間にある部分）が関与している場合があるが、不快感は前庭に限定されない。もはや推奨されていないが、以前の用語としては「外陰部痛感覚異常」および「本態性外陰部痛」が挙げられる。
局所的外陰部痛症候群とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、外陰部の１つまたは複数の部分への圧点マッピングによって一貫して正確に場所特定することができる疼痛をいうとして定義されている。臨床的には、疼痛は通常、吸入誘発（触覚、圧力、または摩擦）の結果として起こる。局所的外陰部痛症候群は、前庭痛症候群および陰核痛症候群へと細区分することができる。
前庭痛症候群とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、前庭への圧点マッピングによって場所特定することができる、または前庭の領域中においてよく知覚される疼痛をいうとして定義されている。
陰核痛症候群とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、陰核への圧点マッピングによって場所特定することができる、または陰核の領域中においてよく知覚される疼痛をいうとして定義されている。
別の実施形態によれば、前記骨盤内部痛症候群は、子宮内膜症関連疼痛症候群、周期的な増悪を伴う慢性骨盤痛症候群、および月経困難症から選択される。
子宮内膜症関連疼痛症候群とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、腹腔鏡下で確認された子宮内膜症を有する患者における慢性または再発性の骨盤痛として定義されており、十分な子宮内膜症の処置にもかかわらず症状が持続する場合にこの用語を使用する。
ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によれば、周期的な増悪を伴う慢性骨盤痛症候群は、周期的な増悪を頻繁に示す非婦人科臓器痛（たとえばＩＢＳまたはＢＰＳ）、および子宮内膜症／腺筋症に関連するものに類似しているが病理学が同定されていない疼痛にわたる。この状態は、疼痛が月経に伴ってのみ存在する月経困難症とは異なる。
月経困難症とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、明確に定義された病理学に関連していない、月経に伴う疼痛として定義されている。月経困難症は、持続性であり、かつ負の認知性、行動性、性的、または情動性の結果と関連している場合は、慢性疼痛症候群としてみなす必要がある。
別の実施形態によれば、前記胃腸管系骨盤痛症候群は、過敏性腸症候群、慢性肛門痛症候群、および間欠性慢性肛門痛症候群から選択される。
過敏性腸症候群とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、証明された感染症または他の明白な局所的病理の非存在下における、腸中において知覚される慢性または再発性の偶発性疼痛の発生として定義されている。腸機能不全は頻繁である。
慢性肛門痛症候群とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、証明された感染症または他の明白な局所的病理の非存在下における、肛門中において知覚される慢性または再発性の偶発性疼痛の発生として定義されている。
間欠性慢性肛門痛症候群とは、ＥＡＵ（ＥＡＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ、２０１９年）によって、直腸または肛門管中で生じるとみられ、不規則な間隔で起こる、重篤な短時間の偶発性の疼痛をいうとして定義されている。これは、排便の欲求またはプロセスとは非関連である。これは、慢性肛門痛症候群の部分群としてみなされ得る。もはや推奨されていないが、以前の用語としては一過性直腸神経痛が挙げられる。
処置とは、疼痛の低下または緩和を意味し得る。これは、炎症などの症状の低下または緩和も意味し得る、またはその代わりに炎症などの症状の低下または緩和を意味し得る。
本発明は、ＩＬ－１阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、およびＮＫ１阻害剤から選択される１つもしくは複数の薬剤などの、ＩＬ－１経路を調節する薬剤、または前記１つもしくは複数の薬剤を含む医薬組成物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、下部尿路における慢性炎症状態、特にＣＰＰＳを処置する方法をさらに提供する。
一実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に、有効量のインターロイキン－１受容体拮抗剤およびＭＭＰ阻害剤からなる群から選択される試薬を投与することを含む、下部尿路における慢性炎症状態を処置する方法を提供する。
また、本発明は、ＩＬ－１経路を調節する薬剤、特にＩＬ－１阻害剤を、それを必要としている対象に投与することを含む、対象において慢性骨盤痛症候群の疼痛および疼痛関連症状を処置する、緩和する、または低下させる方法も提供する。
患者への投与には、薬剤、試薬、またはタンパク質を、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物の形態で適切に投与する。そのような組成物は当技術分野で知られている。
適切な医薬組成物は固体または液体の形態のどちらかである。これらは、非経口、経口、もしくは局所投与などの任意の好都合な経路による投与用、または吸入もしくはガス注入による投与用に適応させ得る。製薬的に許容される担体は、生理的に耐用され、活性成分と適合性のある希釈剤または賦形剤を含み得る。
非経口組成物は、たとえば、皮下または静脈内のどちらかの注射用に調製する。これらは液体の溶液もしくは懸濁液であり得るか、または、これらは、注射前に液体中の溶液もしくは懸濁液とするために適した固体の形態であり得る。適切な希釈剤および賦形剤は、たとえば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなど、およびその組合せである。さらに、所望する場合は、組成物は、湿潤剤または乳化剤、安定化剤またはｐＨ緩衝剤などの少量の補助物質を含有し得る。
一実施形態では、薬剤、特にＩＬ－１阻害剤は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、特に皮下注射による投与のためのものである。
経口製剤は固体または液体の形態であり、溶液、シロップ、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、持続放出配合物、または粉末であり得る。経口製剤としては、賦形剤として通常用いられるもの、たとえば、製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。
局所的配合物は、一般に坐薬または鼻腔内エアロゾルの形態をとる。坐薬には、従来の結合剤および賦形剤としては、たとえば、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドを挙げることができ、そのような坐薬は、活性成分を含有する混合物から形成され得る。
投与する試薬の量は、使用する試薬の性質、患者の大きさおよび健康、処置する状態の性質などの要因に応じて、通常の臨床診療に従って変動する。典型的には、１μｇ～５０ｍｇ／Ｋｇ、たとえば２～２０ｍｇ／Ｋｇ、たとえば５～１５ｍｇ／Ｋｇの範囲の用量が適切な効果をもたらすと予想される。
特定の実施形態では、薬剤がＩＬ－１阻害剤である場合は、１～８ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは１～４ｍｇ／体重１ｋｇ、より好ましくは１～２ｍｇ／体重１ｋｇの用量で投与するためのものであり得る。
ＩＬ－１阻害剤は、７５～６００ｍｇ／用量、好ましくは７５～３００ｍｇ／用量、より好ましくは７５～１５０ｍｇ／用量の用量で投与するためのものであり得る。
ＩＬ－１阻害剤は、１００ｍｇ／用量の用量で投与するためのものであり得る。
用量は、患者が過体重または低体重である場合は調節し得る。したがって、過体重の患者は１００ｍｇよりも高い用量を受ける場合があり、低体重の人は１００ｍｇよりも低い用量を受ける場合がある。
別の実施形態によれば、ＩＬ－１阻害剤は、２４時間～６カ月、好ましくは４８時間～２カ月、より好ましくは、７２時間～１カ月の間隔で投与するためのものである。
重要なことに、ＩＬ１－阻害剤の投与間の具体的な時間間隔は、それぞれの患者について、具体的な状態、疼痛強度、およびＩＬ１－阻害剤の効果に応じて決定する。
ＩＬ－１阻害剤は、１日１回投与するためのものであり得る。１日１回の投与のためである場合、ＩＬ－１阻害剤は、好ましくは、それぞれの日にほぼ同じ時刻点で投与するためのものである。ＩＬ－１阻害剤は、２４時間の間隔で投与するためのものであり得る。
ＩＬ－１阻害剤は、週に１～２回投与するためのものであり得る。
ＩＬ－１阻害剤は、１～３週間の間隔で投与するためのものであり得る。
ＩＬ－１阻害剤は、１～６カ月、たとえば２～５カ月または３～４カ月の間隔で投与するためのものであり得る。
さらに、別の実施形態によれば、ＩＬ－１阻害剤は、需要に応じて投与するためのものである。それ故、ＩＬ－１阻害剤は、患者がそれを必要としている場合に投与するためのものであり得る。一部の患者はＩＬ－１阻害剤をより頻繁におよび／または定期的に投与する必要がある一方で、他の患者では、他の方法で疼痛を管理することができない場合にＩＬ－１阻害剤を需要に応じて投与することで足りる。
下部尿路における慢性炎症状態および疼痛を患っている患者では尿中のサブスタンスＰのレベルが上昇しており、したがって、この分子は疼痛の診断的バイオマーカーとして働く。それ故、本発明は、対象の尿中のサブスタンスＰの上昇したレベルを検出することを含む、下部尿路における慢性炎症状態を診断する方法をさらに提供する。適切な検出方法は当技術分野で知られており、ＥＬＩＳＡが挙げられる。この方法はＢＰＳの診断に特に有用である。
さらなる態様では、本発明は、対象から得られたもしくは得ることができる尿試料中のサブスタンスＰを検出すること、または、対象から得られたもしくは得ることができる試料中における、ＡＳＣもしくはＮＬＲＰ－３から選択されるタンパク質をコードしている遺伝子の下方調節および／もしくは不活性タンパク質の発現をもたらす前記遺伝子中の突然変異を検出することを含む、下部尿路における慢性炎症状態および疼痛に対する昜罹患性を診断する方法を提供する。血液、尿、もしくは唾液試料、または頬スワブなどの任意の適切な試料を遺伝子突然変異の同定に使用し得る。本出願人らがＷＯ２０１６／１１０８１８号中において以前に実証しているように、これらのタンパク質の非存在はＩＬ－１β媒介性の状態への昜罹患性の増加をもたらし、下部尿路における慢性炎症状態および疼痛は、本明細書中においてＩＬ－１β媒介性の状態として同定される。
診断は遺伝子レベルで実施してよく、ここでは、Ａｓｃおよび／またはＮｌｒｐ－３の配列を完全にまたは部分的に決定し、通常の遺伝子と比較する。たとえば、ＡＳＣまたはＮＬＲＰ－３タンパク質の不活性化または下方調節をもたらす共通の突然変異の部位を分析してよく、選択された突然変異の存在または非存在を使用して、患者が膀胱炎に罹り易い可能性を評価し得る。
あるいは、診断をタンパク質レベルで実施してもよく、ここでは、血液、血清、血漿、または尿試料などの対象からの適切な試料を、活性サブスタンスＰまたはＡＳＣもしくはＮＬＲＰ－３タンパク質の存在について分析する。この事例における適切な方法としては、標的タンパク質に特異的な抗体を使用するＥＬＩＳＡなどの免疫化学的アッセイが挙げられ得る。
診断された後、対象へのタンパク質またはその機能的均等物の投与は、疾患を防止または処置すると予想される。したがって、さらなる態様では、本発明は、前記患者に、ＡＳＣまたはＮＬＲＰ－３から選択されるタンパク質またはその機能的断片もしくは変異体を投与すること、あるいは、有効量のインターロイキン－１受容体拮抗剤およびＭＭＰ阻害剤からなる群から選択される試薬を投与することを含む、機能的なＡＳＣまたはＮＬＲＰ－３の発現に影響を与える突然変異の結果として下部尿路における慢性炎症状態に罹り易い患者において、それを防止または処置する方法を提供する。
さらなる一態様では、本発明は、それぞれ機能的なＡＳＣまたはＮＬＲＰ－３の発現に影響を与える突然変異の結果として下部尿路における慢性炎症状態を患っているまたはそれに罹り易い患者の処置において使用するための、ＡＳＣまたはＮＬＲＰ－３から選択されるタンパク質またはその機能的断片もしくは変異体を提供する。
本発明者らはまた、驚くべきことに、慢性骨盤痛症候群、特に慢性膀胱炎のさらなる潜在的な遺伝的根拠も同定した。
したがって、予想配列と比較した場合に、対象から得られた試料中のＩＬ－１関連遺伝子中における１つまたは複数の変異を同定することを含み、変異の存在が、慢性骨盤痛症候群の存在またはそれに対する素因、特に素因の増加の指標である、慢性骨盤痛症候群を診断する方法を提供する。
予想配列とは、対象が属する集団の大多数において見つかる遺伝子配列を意味する。
本方法は、複数の変異、たとえば、２、３、４、５、６、７、８、９個、またはそれより多くの変異を同定することを含み得る。
ＩＬ－１関連遺伝子は、ＩＬ－１経路に関与している任意の遺伝子、たとえば、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１Ｒ１、ＮＬＲＰ３、ＰＹＣＡＲＤ、ＭＭＰ７、ＴＡＣ１、およびＴＡＣＲ１であり得る。
一実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＩＬ１Ａであり、別の実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＩＬ１Ｂであり、別の実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＩＬ１ＲＮであり、別の実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＩＬ１Ｒ１であり、別の実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＮＬＲＰ３であり、別の実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＰＹＣＡＲＤであり、別の実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＭＭＰ７であり、別の実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＴＡＣ１であり、別の実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＴＡＣＲ１である。
方法が複数の突然変異を同定することを含む場合、第２のおよび／またはさらなる突然変異は任意のＩＬ－１関連遺伝子中に存在し得る。一実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＩＬ１Ａであり、別の実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＩＬ１Ｂであり、別の実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＩＬ１ＲＮであり、別の実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＩＬ１Ｒ１であり、別の実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＮＬＲＰ３であり、別の実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＰＹＣＡＲＤであり、別の実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＭＭＰ７であり、別の実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＴＡＣ１であり、別の実施形態では、ＩＬ－１関連遺伝子はＴＡＣＲ１である。
一実施形態では、本方法は、ＩＬ１ＲＮ遺伝子中の２つ以上、特に３つ以上の変異を同定することを含む。
特定の実施形態では、変異は一塩基多型、すなわちＳＮＰである。
一実施形態では、本方法は、ｒｓ１１３５４０３４３（ＩＬ１Ａ）、ｒｓ４２５１９７２（ＩＬ１ＲＮ）およびｒｓ１０７５４５５８（ＮＬＲＰ３）、ｒｓ１４５２６８０７３（ＮＬＲＰ３）、ならびにｒｓ４５５０７６９３（ＩＬ１ＲＮ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つまたは少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ中の変異を同定することを含む。
試料は、唾液、血液、または尿などの、遺伝子分析をそれに対して実施し得る任意の試料であり得る。
診断方法においては、本発明の他の態様と同様、慢性骨盤痛症候群は、泌尿器痛症候群、外性器の婦人科痛症候群、骨盤内部痛症候群、および胃腸管系骨盤痛症候群から選択され得る。これらの症候群はさらに、本発明の他の態様中に定義した通りであり得る。
本方法はまた、本方法のステップによって、慢性骨盤痛症候群を有するまたはそれに対する素因を有するとして同定された対象を処置するステップも含み得る。処置は、既に定義されているようにＩＬ１阻害剤を投与することを含み得る。これはさらに、またはそれに代わって、他の様式で変異の効果を矯正または調節する化合物または組成物を投与することも含み得る。
本発明によって提供される処置または医学的使用の方法においては、対象は、既に定義されているようにＩＬ－１関連遺伝子中に少なくとも１つの変異を有する対象であってもよい。
本明細書中で使用する表現「断片」および「活性断片」とは、完全長タンパク質中に見つかる１つまたは複数のアミノ酸を欠いているが、それでも依然として完全長タンパク質の機能を有するペプチドまたはタンパク質をいう。
本明細書中で使用する表現「変異体」および「活性断片」とは、配列内の１つまたは複数のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されているという点でアミノ酸配列が基本タンパク質またはペプチド配列とは異なるペプチド配列をいう。しかし、変異体は、基本配列のものと類似の生物学的効果を生じる。
アミノ酸置換は、アミノ酸が広く類似の特性を有する同じクラス内の異なるアミノ酸で置き換えられている場合に「保存的」としてみなされ得る。非保存的置換とは、アミノ酸が異なる型またはクラスのアミノ酸で置き換えられている場合である。
アミノ酸クラスは以下のように定義される：
クラス アミノ酸例
無極性： Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｍ、Ｆ、Ｗ
非荷電極性： Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｙ、Ｎ、Ｑ
酸性： Ｄ、Ｅ
塩基性： Ｋ、Ｒ、Ｈ。
当業者には周知のように、保存的置換によってペプチドの一次構造を変更することは、配列内に挿入されているアミノ酸の側鎖が、置換して外したアミノ酸の側鎖と同様の結合および接触を形成することが可能であり得るため、そのペプチドの活性を顕著に変更しない場合がある。これは、置換がペプチドのコンホメーションの決定において重大な領域中にある場合においてもそうである。
非保存的置換も、これらがタンパク質またはペプチドの機能を妨害しない限りは可能であり得る。
大まかに言うと、ポリペプチドの生物活性を変更せずに、より少ない非保存的置換が可能となる。
一般に、変異体は、基本配列と少なくとも７０％、たとえば少なくとも７１％、７５％、７９％、８１％、８４％、８７％、９０％、９３％、または９６％同一となるアミノ酸配列を有する。このコンテキストにおける同一性は、ＢＬＡＳＴＰコンピュータプログラムを使用して、基本ネイティブタンパク質配列を基本配列として用いて決定し得る。ＢＬＡＳＴソフトウェアはｈｔｔｐ：／／ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉ（２００９年３月１２日にアクセス可能）にて公的に利用可能である。
変異体は、たとえば、ペプチドの精製または検出を容易にすることにおいて使用し得るタグ配列などの、追加の配列も含み得る。したがって、たとえば、変異体は、当技術分野で知られているように、キチン結合タンパク質（ＣＢＰ）、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、ＦＬＡＧ、ｍｙｃ、ビオチン、またはポリ（Ｈｉｓ）タグなどの親和性タグをさらに含み得る。別の実施形態では、変異体は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）などの蛍光タンパク質を含み得る。
本発明の他の目的、特長、および利点は、以下の詳細な開示から、添付の特許請求の範囲から明らかとなるであろう。本発明は特長のすべての可能な組合せに関することに注意されたい。
一般に、特許請求の範囲中において使用されるすべての用語は、本明細書中に別段に明確に定義しない限りは、本技術分野におけるその通常の意味に従って解釈されるべきである。「ａ／ａｎ／ｔｈｅ［要素、成分など］」へのすべての言及は、別段に明確に記述しない限りは、前記要素、成分などの少なくとも１つの事例に言及するとして開放的に解釈されるべきである。
本明細書中で使用する用語「含む」およびこの用語の変形は、他の成分または整数を排除することを意図しない。
以下、以下の図を参照して、本発明を例としてのみ説明する。
慢性骨盤痛を有する患者の処置の概要を示す図である。 処置前の慢性膀胱炎を有する患者における、上昇した尿サブスタンスＰ（ＳＰ）レベルを示すチャートである。 慢性膀胱炎を有する患者においてアナキンラ処置後に尿ＳＰレベルが低下していることを示す一連のチャートである。 アナキンラ処置前の慢性膀胱炎を有する患者において尿ＩＬ－１βに変化がないことを示すチャートである。 慢性膀胱炎を有する患者においてアナキンラ処置後に尿ＩＬ－１βレベルが変化しないことを示す一連のチャートである。 Ｂｕｔｌｅｒ，Ｄ．Ｓ．Ｃら（２０１８）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓの「Ｎｅｕｒｏｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｍｕｃｏｓａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｃｙｓｔｉｔｉｓ」に記載されているＩＬ－１β／サブスタンスＰループを示す模式図である。 慢性骨盤痛症候群を有する患者の処置の概要（図７ａ）、患者の説明（図７ｂ）、疼痛スコア（図７ｃ）、頻度スコア（図７ｄ）、生活の質スコア（図７ｅ）、および尿ＳＰ濃度（図７ｆ）を示す図である。 実施例３の研究プロトコルおよび結果の要約を示す図である。 膀胱痛症候群を有する患者におけるＩＬ－１ＲＡ処置の治療効果を示す図である。ａ）長いＢＰＳの病歴を有する１０人の患者をインフォームドコンセント後に登録し、排尿の頻度、疼痛、および生活の質を詳述する質問票に記入するよう指示した。実験室試料は、診断時、アナキンラ処置の開始後、「処置中断」中、および長期経過観察中に得た。ｂ）疼痛および頻度の低下が原因の生活の質の増加を実証する研究結果の変数（赤色＝処置前試料。青色＝処置後試料）。尿ＳＰレベルは著しく減少した。データを個々の患者について示し、線は群の中央値を示す。ウィルコクソン符号順位検定、Ｐ値。ｃ）それぞれの患者における処置の効果、副作用、および長期処置レジームを示す表である。 ＩＬ－１ＲＡ処置は膀胱痛症候群を有する患者において遺伝子発現を変更することを示す図である。ａ、アナキンラ処置後の遺伝子発現の阻害。個々の患者において有意に調節された経路のヒートマップ。オレンジ色＝上方調節、青色＝下方調節（カットオフＦＣ１．５、個々の処置前試料と比較）。阻害された経路には、神経炎症、ＩＬ－１およびインフラマソームシグナル伝達、パターン認識、ならびに適応免疫が含まれていた。ｂ、下流遺伝子の有意な阻害を示すＰＩのＩＬ－１Ｒ１依存性遺伝子発現ネットワーク（赤色＝活性化された遺伝子、青色＝阻害された遺伝子）。ｃ、患者と対照ＮＯＭＡＤ集団との間のマイナーおよびメジャー対立遺伝子の頻度を比較する、ｒｓ１１３５４０３４３、ｒｓ４２５１９７２、ｒｓ１０７５４５５８、およびｒｓ１０１９９３５９中のＳＮＰのヒストグラム。ｄ、患者と１０００ゲノム対照集団との間の１０個の最も異なるＳＮＰの表。 ｒｓ１４５２６８０７３（ＮＬＲＰ３）およびｒｓ４５５０７６９３（ＩＬ１ＲＮ）の構造図である。ａ）ＩＬＲ１（シアン色）と複合体形成したＩＬ１ＲＮ（マゼンタ色）（ＰＤＢＩＤ：１ＩＲＡ）を示し、ｒｓ４５５０７６９３の位置を四角で囲んだ。ｂ）側鎖がアラニン９０のベータ炭素（マゼンタ色）の４Å以内に伸びる、ｒｓ４５５０７６９３の局所環境を示す。スレオニン（黄色）への突然変異は局所的疎水性を減少させる。ｃ）ＮＥＫ７キナーゼ（サーモン色）と複合体形成したＮＬＲＰ３（ＰＤＢ ＩＤ：６ＮＰＹ）を示し、ｒｓ１４５２６８０７３の位置を四角で囲んだ。突然変異は、ＡＤＰ結合部位およびＮＢ１－ＨＤ１（赤色）とＷＨＤ－ＨＤ２－ＬＲＲ（青色）モジュールとの間の界面の近くに位置する。ｄ）インフラマソーム形成の際に大きな構造的変化を受けるＷＨＤ－ＨＤ２－ＬＲＲ（青色）／ＮＢ１－ＨＤ１（赤色）の界面とのその近接近性を例示する、ｒｓ１４５２６８０７３の局所環境。また、アルギニン４８８遠位グアニジニウム基およびＮＢ１－ＨＤ１モジュール中のＡＤＰ分子の４Å以内に伸びる側鎖も示す。
実施例１：ＣＰＰＳの処置のためのＩＬ１阻害剤
本教示は、ＩＬ１阻害剤を、それを必要としている対象に投与することを含む、慢性骨盤痛症候群の疼痛および疼痛関連症状の処置に関する。
本教示は、ＩＬ１阻害剤を、それを必要としている対象に投与することを含む、慢性骨盤痛症候群の疼痛および疼痛関連症状の緩和にも関する。
本教示は、ＩＬ１阻害剤を、それを必要としている対象に投与することを含む、慢性骨盤痛症候群の疼痛および疼痛関連症状を低下させる方法にも関する。
具体的な一実施形態によれば、ＩＬ１－受容体拮抗剤などのＩＬ－１阻害剤を、慢性骨盤痛症候群の疼痛および疼痛関連症状を処置する、緩和する、または低下させる方法において使用する。慢性骨盤痛症候群は、泌尿器痛症候群、外性器の婦人科痛症候群、骨盤内部痛症候群、または胃腸管系骨盤痛症候群であり得る。具体的には、慢性骨盤痛症候群は、前立腺痛症候群、膀胱痛症候群、または尿道痛症候群であり得る。ＩＬ－１受容体拮抗剤は、好ましくは、１～８ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは１～４ｍｇ／体重１ｋｇ、より好ましくは１～２ｍｇ／体重１ｋｇの用量で投与する。ＩＬ－１受容体拮抗剤は、２４時間～６カ月、好ましくは４８時間～２カ月、より好ましくは、７２時間～１カ月の間隔で投与する。特定の事例では、ＩＬ－１受容体拮抗剤は需要に応じて投与する。ＩＬ－１受容体拮抗剤は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射によって、好ましくは皮下注射として投与する。ＩＬ－１阻害剤は、アナキンラ、カナキヌマブ、およびジアセレインから選択され得る。
別の具体的な実施形態によれば、ＩＬ－１阻害剤アナキンラを、慢性骨盤痛症候群の疼痛および疼痛関連症状を処置する、緩和する、または低下させる方法において使用する。慢性骨盤痛症候群は、泌尿器痛症候群、外性器の婦人科痛症候群、骨盤内部痛症候群、または胃腸管系骨盤痛症候群であり得る。具体的には、慢性骨盤痛症候群は、前立腺痛症候群、膀胱痛症候群、または尿道痛症候群であり得る。アナキンラは、１～８ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは１～４ｍｇ／体重１ｋｇ、より好ましくは１～２ｍｇ／体重１ｋｇの用量で投与する。アナキンラは、２４時間～６カ月、好ましくは４８時間～２カ月、より好ましくは、７２時間～１カ月の間隔で投与する。特定の事例では、アナキンラは需要に応じて投与する。アナキンラは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射によって、好ましくは皮下注射として投与する。一般に、アナキンラは、１００ｍｇの皮下注射として、２週間毎に１回の注射～１週間に２回の注射の間隔で投与する。好ましくは、アナキンラの用量は、１００ｍｇまたはそれ未満の皮下注射としてのものであり、最大で１日１回、または、断続的に、より短いもしくは長い間隔で（数日間から数カ月間）、症状を低下させる必要性に応じて、かつ臨床反応に従って投与する。
言い換えれば、ＩＬ－１受容体阻害剤アナキンラは、１～８ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは１～４ｍｇ／体重１ｋｇ、より好ましくは１～２ｍｇ／体重１ｋｇの用量で投与し得る。したがって、アナキンラは、７５～６００ｍｇ／用量、好ましくは７５～３００ｍｇ／用量、より好ましくは７５～１５０ｍｇ／用量の用量で投与し得る。したがって、アナキンラは、１００ｍｇ／用量の用量で投与し得る。
アナキンラの用量は、患者が過体重または低体重である場合は調節し得る。したがって、過体重の患者は１００ｍｇよりも高い用量を受ける場合があり、低体重の人は１００ｍｇよりも低い用量を受ける場合がある。
アナキンラは、２４時間～６カ月、好ましくは４８時間～２カ月、より好ましくは、７２時間～１カ月の間隔で投与し得る。重要なことに、アナキンラの投与間の具体的な時間間隔は、それぞれの患者について、具体的な状態、疼痛強度、およびアナキンラの効果に応じて決定する。したがって、アナキンラは１日１回投与し得る。１日１回投与する場合、アナキンラは、好ましくは、それぞれの日にほぼ同じ時刻点で投与する。したがって、アナキンラは、２４時間の間隔で投与し得る。
アナキンラは、週に１～２回、あるいは１～３週間の間隔でまたは１～６カ月、たとえば２～５カ月もしくは３～４カ月の間隔で投与し得る。
さらに、アナキンラは需要に応じて投与し得る。
アナキンラは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射によって投与し得る。好ましくは、アナキンラは皮下注射によって投与する。
具体的には、本教示は、泌尿器痛症候群に関連する疼痛および疼痛関連症状を処置する、緩和する、または低下させる方法において使用するためのアナキンラを開示する。泌尿器痛症候群は、前立腺痛症候群、膀胱痛症候群、陰嚢痛症候群、精巣痛症候群、精巣上体痛症候群、陰茎痛症候群、尿道痛症候群、または精管切除後陰嚢痛症候群、特に、前立腺痛症候群、膀胱痛症候群、または尿道痛症候群であり得る。好ましくは、アナキンラの用量は、１００ｍｇまたはそれ未満の皮下注射としてのものであり、最大で１日１回、または、断続的に、より短いもしくは長い間隔で（数日間から数カ月間）、症状を低下させる必要性に応じて、かつ臨床反応に従って投与する。
したがって、本教示は、膀胱痛症候群（ＢＰＳ）に関連する疼痛および疼痛関連症状を処置する、緩和する、または低下させる方法において使用するためのアナキンラを開示する。ＢＰＳは膀胱痛症候群３ｃ型であり得る。好ましくは、アナキンラの用量は、１００ｍｇまたはそれ未満の皮下注射としてのものであり、最大で１日１回、または、断続的に、より短いもしくは長い間隔で（数日間から数カ月間）、症状を低下させる必要性に応じて、かつ臨床反応に従って投与する。
本教示は、前立腺痛症候群（ＰＰＳ）に関連する疼痛および疼痛関連症状を処置する、緩和する、または低下させる方法において使用するためのアナキンラも開示する。好ましくは、アナキンラの用量は、１００ｍｇまたはそれ未満の皮下注射としてのものであり、最大で１日１回、または、断続的に、より短いもしくは長い間隔で（数日間から数カ月間）、症状を低下させる必要性に応じて、かつ臨床反応に従って投与する。
さらに、本教示は、尿道痛症候群（ＵＰＳ）に関連する疼痛および疼痛関連症状を処置する、緩和する、または低下させる方法において使用するためのアナキンラを開示する。好ましくは、アナキンラの用量は、１００ｍｇまたはそれ未満の皮下注射としてのものであり、最大で１日１回、または、断続的に、より短いもしくは長い間隔で（数日間から数カ月間）、症状を低下させる必要性に応じて、かつ臨床反応に従って投与する。
実施例２：慢性炎症状態において使用するためのアナキンラ
ここでは、本発明者らは、ＩＬ－１ＲＡ処置が膀胱痛を緩和させるために有用であり得ることを同定する。仮説は、慢性骨盤痛症候群（ＣＰＰＳ）を有する１０人の患者を調査員主導の非盲目治験に登録することによって評価した（以下および図７を参照）。患者は、安定した応答が観察されるまで１日１回のアナキンラ処置（１００ｍｇ）を受けた。その後、処置を一過的に中断し、症状が再び現れた場合に処置を再開した。患者１０は無症候性のままであった。
劇的な臨床効果が、症状スコアの低下（疼痛および頻度、Ｐ＜０．０１）および生活の質の増加（Ｐ＜０．０２）を経験した９／１０人の患者で観察された。尿神経ペプチドレベルが著しく低下し（Ｐ＜０．００１）、ＲＮＡレベルでは、アナキンラ処置は神経炎症およびＩＬ－ｌ依存性遺伝子発現を阻害した。１人の患者は応答しなかった。
ＣＰＰＳ患者における現在の治療選択肢としては、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬、モルヒネなどのオピオイド、ならびに抗鬱剤が挙げられる。膀胱潰瘍は外科的に除去し得るが、ほとんどの事例において手術は持続的な効果がない。本研究は、ＩＬ－１Ｒの阻害が、これまではその苦痛を緩和させるために提供されたものがほとんどない患者において生活の質を改善させる潜在性と共に、膀胱炎および膀胱痛を処置するための新しい分子学的手法を提供し得ることを示唆している。
本出願人らは、下部尿路における慢性炎症状態、具体的には慢性膀胱炎およびＣＰＰＳを有する患者において非盲目アナキンラ治験を行った。慢性膀胱炎およびＣＰＰＳを患っている患者においてアナキンラを用いた処置の効果を調査するための、この構成的観察的研究。
患者訪問の概要
組入れ訪問：患者に研究に関する情報を与え、署名したインフォームドコンセントが得られた後に組み入れた。構成的インタビューおよび臨床調査を行う。症状スコアを使用して疾患の重篤度を評価する。経過観察の訪問を予約する。
試料：炎症プロセスの調査ならびに遺伝子およびプロテオミクスの分析のための血液および尿試料。
訪問１：
構成的インタビューおよび臨床調査を行う。症状の重篤度を記録する。
アナキンラを用いた処置を開始し、７日間（次の訪問まで）続ける。
試料：炎症プロセスの調査ならびに遺伝子およびプロテオミクスの分析のための血液および尿試料。
訪問２：
１週間のアナキンラを用いた処置後の効果の評価。構成的インタビューおよび臨床調査を行う。症状の重篤度を評価する。処置の効果がない患者はさらなる処置から除外する。
処置の陽性効果を示す患者は、処置を２週間（または、少なくとも処置の臨床効果が減退するために十分な長さ）の間休止する。
試料：炎症プロセスの調査ならびに遺伝子およびプロテオミクスの分析のための血液および尿試料。
訪問３：
処置の休止後の経過観察。構成的インタビューおよび臨床調査を行う。症状の重篤度を評価する。患者が再発している場合、アナキンラ処置を再開する。
試料：炎症プロセスの調査ならびに遺伝子およびプロテオミクスの分析のための血液および尿試料。
訪問４：
経過観察および３週間のアナキンラを用いた処置後の効果の評価。構成的インタビューおよび臨床調査を行う。症状の重篤度を評価する。
患者は、処置を２週間（または、少なくとも処置の臨床効果が減退するために十分な長さ）の間休止する。
試料：炎症プロセスの調査ならびに遺伝子およびプロテオミクスの分析のための血液および尿試料。
訪問５：
アナキンラを用いた処置の休止後の最終訪問。構成的インタビューおよび臨床調査を行う。症状の重篤度を評価する。
試料：炎症プロセスの調査ならびに遺伝子およびプロテオミクスの分析のための血液および尿試料。
訪問プログラムを図１に図示する。
方法
症状の重篤度の臨床調査：
患者訪問中、症状（医薬品の消費を含む）を評価する構成的インタビューおよび臨床調査を行う。研究期間全体にわたって、患者は、構成的な式に従って疼痛、排尿、切迫感、および生活の質に関する症状のスコア付けを毎日行う。
炎症パラメータ：
全身性および局所的炎症プロセスのレベルの評価には、血清および尿中のＣＲＰ、好中球数、およびインターロイキンの分析を行う。
ゲノミクスおよびプロテオミクス
ＤＮＡおよびＲＮＡ分析のための血液試料ならびにプロテオミクスのための尿試料を研究全体にわたって得る。
モニタリング：
結果は、それぞれの患者の臨床チャート内に継続的に登録する。研究中における患者訪問は、大方の場合、定期的な患者の管理訪問の一部である。
結果
症状の重篤度の臨床調査
症状スコアの減少によって決定されるように、処置は患者の６０％において有効であったことが証明された。興味深いことに、９人の応答患者すべてがハンナー病変を有しており、これは、処置がこの患者群においてより有効である可能性があることを示している。続いて、処置が治癒的であったか、または症状が再出現するかどうかを調査するために、患者を処置から外した。症状は最終的に復活し、患者を再度アナキンラ処置に戻した。
Figure 2022535595000001
炎症パラメータ：
アナキンラが有効な治療選択肢として役割を果たし得る処置群を定義することを可能にするために、本発明者らは尿バイオマーカーを検索した。ＩＬ－１βおよびサブスタンスＰ（ＳＰ）の尿濃度を比較するために、患者の尿試料に加えて健康な対照から試料を採取した。驚くべきことに、最大の症状中の患者の尿中にも対照尿中にもＩＬ－１βは存在せず（１３．２対１１．６ｐｇ／ｍｌ）（図４）、尿ＩＬ－１βレベルは患者においてアナキンラ処置後に変化しない（図５）。対照的に、ＳＰ濃度は最大の症状中に患者において増加し（２０９対７５ｐｇ／ｍｌ、Ｐ＝０．００３）、膀胱炎症のバイオマーカーを示した（図２）。続いて、最大の症状時中のＳＰ濃度を、最小の症状時からの対の試料と共に分析し、処置後に著しい減少が示された（２４３対１３６ｐｇ／ｍｌ、Ｐ＝０．０２）（図３）。
研究プロトコルおよび結果
長いＣＰＰＳの病歴を有する１０人の患者をインフォームドコンセント（年齢、性別、疾患プロフィール）後に登録し、排尿の頻度、疼痛、鎮痛剤の頻度、および生活の質を詳述する質問票に記入するよう指示した。
最初の用量後の症状緩和までの時間は様々であり（１～６時間）、持続期間（０．５～８日間）も同様であり、個人に合わせた治療レジメンがもたらされた（図７ａ）。２人の患者が注射部位での局所刺激を報告し、１人の患者が好中球減少症を発生した（図７ｂ）。共通の効果パターンには、初期応答、処置を中断した際の疼痛の再起、ならびに治療を再開した際の鎮痛および排尿し易さの再来が含まれていた。
疼痛、切迫、および排尿の頻度の有意な低下が９／１０人の患者で記録された（図７ｃ、７ｄ、および７ｅ）。実験室試料は、診断時、アナキンラ処置の開始後（ｎ＝１０個）、「処置中断」中、およびアナキンラ処置の継続後（ｎ＝９個）に得た。疼痛応答に関与している尿神経ペプチド（サブスタンスＰ）が阻害され、症状スコアに続く二相性応答が伴った（図７ｆ）。
末梢血ＲＮＡの遺伝子発現分析により、アナキンラ処置の後に神経炎症の低下が明らかとなった。
臨床結果
ＣＰＰＳの処置におけるアナキンラの効果を臨床研究において研究した。組入れ基準は、主に膀胱痛の表現型を有するＣＰＰＳであったが、尿道および前立腺痛の表現型を有するものも組入れ基準であった。除外基準は、制御できない真性糖尿病、前の１０年間以内の悪性疾患の処置、妊娠、年齢＜１８歳、進行中の尿道感染症を含めた感染性疾患、ならびに好中球減少症（＜１．５×１０９個／Ｌ）であった。患者は、研究目的のための匿名の個人的臨床データの使用についてインフォームドコンセントを与えた。組み入れられた患者は、進行中の疾患がある場合はそれを除外するために、臨床的標準方法を使用して検査した。ヘモグロブリンについての血液および血清、肝臓、および腎臓の機能試験、ならびに白血球（ＷＢＣ）数を分析した。尿を、ディップスティック試験（ＷＢＣの推定のための白血球ステラ（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓｔｅｒａｓ）、細菌尿症を除外するためのｎｉｔｕｒ試験）、標準の尿インターロイキン（ＩＬ６、ＩＬ８、およびＩＬ１ｂ）、ならびに尿培養のために得た。膀胱鏡検査およびＣＴ尿路造影法をすべての患者において行った。血液および血清の分析ならびに膀胱鏡検査を処置の開始から約２週間後および約３カ月後に繰り返した。９人の患者を採用した（表２）。
組み入れた後、患者を、１００ｍｇのアナキンラを用いて、自己投与の皮下注射によって処置し、最大で１日１回、または（症状および疼痛の緩和の場合）症状もしくは疼痛が再発した際に需要に応じて繰り返した。頻度、恥骨上／膀胱痛／前立腺／尿道痛、および生活の質の定期的な症状のスコア付けを行って処置の効果を評価した。
Figure 2022535595000002
 表２の注記
Ｍ＝男性、Ｆ＝女性、ＣＩＣ＝清潔間欠導尿法、Ｃａｔｈ＝留置カテーテル、ＣＰＰＳ＝慢性骨盤痛症候群、ＢＰＳ３ｃ型＝膀胱痛症候群３ｃ型、ＢＰＳ＝膀胱痛症候群、ＵＰＳ＝尿道痛症候群、ＰＰＳ＝前立腺痛症候群、膀胱鏡検査で３ｃ型を発見＝ハンナー潰瘍の発見、ｉｎｆｌａｍｍ．＝ハンナー潰瘍に対応する炎症。患者５では赤い病変の非特異的な散乱が膀胱鏡検査時に見つかった。組織学的検体は採取しなかった。２週間の処置後に膀胱鏡検査を繰り返すことで正常な膀胱粘膜が明らかとなった。患者９では、膀胱鏡検査により、慢性刺激が原因または原因不明の具体的な良性炎症である「嚢胞性膀胱炎」、または腺性嚢胞性膀胱炎が明らかとなった。すべての他の患者では膀胱鏡検査は正常であった。研究への組入れの１年前にハンナー潰瘍を診断された患者３（以下の詳細な患者の説明を参照）以外は、すべての膀胱鏡検査の所見は研究への組入れ時での所見をいう。ｎｄ＝決定されず、ＣＯＰＤ＝慢性閉塞性肺疾患
注目すべきことに、症状のスコア付けによって測定して、すべての患者が劇的に低下した症状を伴って応答した（表２）。１００ｍｇのアナキンラの１回の皮下注射後の症状に対する最大効果は１～２４時間以内に見られ、最大効果は一般に２～３日間持続した。１人の患者（５番）は最大効果を８日間経験した。１人の特許（３番）では最大効果は１３時間しか持続しなかったが、一般に、最大効果は数日間とどまった。したがって、患者の大多数には、アナキンラを週に１～２回、１００ｍｇの皮下用量で投与する。
注目すべきことに、日中の排尿回数はすべての患者で低下し、夜間の排尿回数も一般に低下した。
患者が経験した疼痛は減少し、９人のうち５人の患者は疼痛から完全に開放されてさえいた。
さらに、生活の質（ＱｏＬ）の経験がすべての患者において増加した。
Figure 2022535595000003
表３の注記
処置は、すべての患者に、１００ｍｇのアナキンラを用いて、皮下（ｓ．ｃ．）注射（ｉｎｊ．）として、１日１回の最大頻度で、または症状の再発後に与えた。
Ｏｂｓ．／Ｔｒｅａｔｍ．＝観察／処置、作用発現＝１００ｍｇのアナキンラの１回の皮下注射後の症状に対する最大効果までの時間、持続期間＝１００ｍｇのアナキンラの１回の皮下注射後の最大効果の持続の時間、ｄ／ｈ＝日間／時間、頻度（夜間多尿）＝日中および夜間中の排尿回数（後者の数は括弧内に記載）、ＱｏＬ＝生活の質。疼痛およびＱｏＬの低下はインタビューにより推定して０～６によってスコア付けし、０は症状なし／ＱｏＬの低下なしを意味し、６は激痛および重篤に低下したＱｏＬを意味する。
副作用＝報告された副作用は軽度であった。局所的皮下刺激＝注射位置での約４ｃｍの大きさの赤い浮腫性の皮膚反応、症候的、ヒドロコルチゾンの塗布を用いて処置。注射後に頭痛＝中等度の頭痛、パラセタモールなどの鎮痛剤（ａｎａｌｇｅｔｉｃ）を用いて処置。
長期的経過観察（表３）により、９人の患者すべてが非常に増加したまたは増加した生活の質を経験したことが明らかとなった。すべての患者における処置効果は長期的経過観察中に一貫していた。
尿中の推定ＷＢＣおよびインターロイキンは、処置の前、その間、またはその後に有意に増加しなかった。
膀胱鏡検査により処置前にハンナー潰瘍が明らかとなった場合、この所見は経過観察の膀胱鏡検査で変化がなかった。１人の患者（患者５）では、小さな赤い病変の非特異的な散乱が処置後に消失した。
副作用はまばらかつ軽度であり、ヒドロコルチゾンの塗布によって処置した２事例の注射位置での皮膚反応、ならびにパラセタモールおよびＮＳＡＩＤで時折処置した１事例の注射後の頭痛（患者５）であった。
Figure 2022535595000004
以下にそれぞれの患者の詳細な説明を示す。
患者１：６１歳の男性、外傷性脊髄損傷の以前の病歴で神経因性膀胱障害（反射亢進と低い排尿筋機能との組合せ）がもたらされ、清潔間欠導尿法で処置。組入れの２年前に、患者は排尿障害、切迫、および膀胱からの疼痛を発症し、尿培養は断続的にしか尿路病原性の成長を示さなかった。抗生物質の処置は症状を軽減しなかった。膀胱鏡検査によりハンナー潰瘍が実証された。経尿道的切除および病変の凝固を用いた処置ならびに膀胱内グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）層補充療法を用いた膀胱内療法では主観的な改善はもたらされなかった。患者は、最大用量の切迫に対する経口薬（ミラベグロンおよび抗コリン剤）ならびに非モルヒネ鎮痛剤を用いた処置では、恩恵がわずかしか得られなかった。１００ｍｇのアナキンラを皮下で、約１回の注射／週の用量で投与した後、患者は、膀胱からの頻度および局所的疼痛の明らかな低下を伴って主観的に有意に改善した。彼は現在、１年以上前から断続的な需要に応じたアナキンラの自己処置下にあり、処置効果は安定し、副作用はない。
患者２：男性、６７歳。２０年を超える、膀胱痛症候群および流出閉塞を有する良性前立腺過形成の病歴。組入れの５年前に、膀胱のハンナー潰瘍の凝固／切除を含む前立腺の経尿道的切除により長期的な症状緩和が得られた。１年前から膀胱痛、切迫、および頻繁な夜間多尿を伴う症状を再発し、患者はこれを非モルヒネ鎮痛剤および非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の使用で管理していた。膀胱鏡検査により初発性ハンナー潰瘍が明らかとなった。アナキンラ処置を開始し、有意な症状および疼痛の軽減が続いた。患者は現在、２～３週間に約１回の１００ｍｇのアナキンラ（１００ｍｇ）の注射を用いた、需要に応じた自己処置下にある。
患者３：女性、７７歳。組入れの２０年よりも前に、放射線照射および子宮卵管卵巣摘除術を用いて婦人科癌の処置が成功している。慢性閉塞性肺疾患。組入れの１年前に、局所的疼痛を含めた切迫および頻尿の開始。膀胱鏡検査により、膀胱中にハンナー潰瘍が明らかとなった。経尿道的切除および病変の凝固を用いた処置ならびに膀胱内グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）層補充療法を用いた膀胱内療法では主観的な改善はもたらされなかった。数カ月後、膀胱は萎縮し、患者は留置カテーテルによる処置が強いられた。膀胱痛は悪化し、モルヒネおよびコルチコステロイドを用いて処置した。組入れ時、患者は膀胱切除術の順番待ちをしていた。処置前の膀胱鏡検査では、留置カテーテルを使用する際に通常見つかるもの以外はいかなる膀胱炎症も明らかとならなかった。アナキンラ処置の開始後、鎮痛が即座に続き、モルヒネおよびコルチコステロイドの処置は止めた。現在、患者は定期的な１日１回のアナキンラの自己投与の処置を行っており、膀胱切除術は延期されている。
患者４：女性、６７歳。その他の点では健康な女性、１０年よりも前から膀胱痛症候群の病歴を有する。最初の切除および凝固の後、患者は症状がなかった。組入れの１年前に、切迫および局所的疼痛を伴う症状が再発したが、非モルヒネ鎮痛剤およびＮＳＡＩＤを用いた処置は効果がわずかしか得られなかった。膀胱鏡検査により初発性ハンナー潰瘍が明らかとなり、アナキンラを用いた処置を開始し、これは症状の定常的な緩和をもたらした。患者は現在、週に１回の１００ｍｇのアナキンラの皮下の注射を行っており、完全な症状緩和が得られている。
患者５：女性、３９歳。その他の点では健康であるが、時折偏頭痛の発作がある。組入れの６カ月前、膀胱からの局所的疼痛を含めた切迫および頻度が徐々に悪化した。膀胱鏡検査により膀胱中に小さな赤い病変が明らかとなったが、炎症はなかった。患者は、最大用量の切迫に対する経口薬（ミラベグロンおよび抗コリン剤）ならびに非モルヒネ鎮痛剤を用いた処置では、恩恵がわずかしか得られなかった。アナキンラ処置は症状の定常的な緩和をもたらした。患者は現在、１００ｍｇの皮下のアナキンラを１～２週間に１回用いた自己投与の処置下にある。各注射後、患者は軽度の頭痛を起こすが、ＮＳＡＩＤおよびパラセタモールで処置している。再度の膀胱鏡検査により、正常な膀胱粘膜が実証されている。
患者６：女性、７０歳。組入れの２０年よりも前にＭｂダーカム（有痛性脂肪症（ａｄｉｐｏｓａ ｄｏｌｏｒｏｓａ））を診断されており、同時期に、１時間に１回（夜間も）の排尿をもたらす切迫および頻尿を含む膀胱痛を診断されている。膀胱鏡検査では正常な膀胱粘膜が見つかった。非モルヒネ鎮痛剤、コルチコステロイド、抗コリン薬、およびミラベグロンを用いた処置は有効でなかった。アナキンラ処置の開始後、患者は、有痛性脂肪症からの症状はないまたはほとんどなく、切迫、頻尿、および膀胱痛が劇的に減少した。彼女は現在、週に２回の注射の１００ｍｇの皮下のアナキンラ処置を行っている。
患者７：女性、２０歳。その他の点では健康。組入れの６カ月前に、彼女は尿道痛および切迫の増加があり、その結果、昼も夜も２時間に１回の排尿が引き起こされた。尿道中の局所的コルチコステロイド点滴、非モルヒネ鎮痛剤、コルチコステロイド、抗コリン薬、およびミラベグロンを用いた処置は有効でなかった。膀胱鏡検査は正常であった。アナキンラ処置後、彼女の切迫の症状は劇的に低下した。尿道痛は有意に低下したが一過的に再発した。彼女は現在、週に１回の注射の１００ｍｇの皮下のアナキンラ処置を行っている。
患者８：男性、７０歳。高血圧症および心房細動の処置下にある。組入れの６カ月前に、前立腺痛と組み合わせた、重篤な切迫および頻度を伴う顕著な症状。患者は昼も夜も毎時排尿することを強いられた。検査により、正常であるが圧痛のある良性前立腺が明らかとなり、小骨盤および前立腺の膀胱鏡検査およびＭＲはすべて正常であった。抗生物質（ｅｘ ｊｕｖａｎｔｉｂｕｓ）、抗コリン薬、およびミラベグロンを用いた処置は有効でなかった。１００ｍｇの皮下注射のアナキンラ処置を開始した後、切迫および頻度は劇的に低下した。前立腺痛は有意に低下したが、一過的に再発した。現在、患者は需要に応じた１００ｍｇの皮下注射のアナキンラを用いた処置下にある。
患者９：男性、６５歳。１０年よりも前から間欠性発熱および関節痛があり、リウマチの分野による大規模な調査にもかかわらず分かっている原因がない。組入れの１０年前に、膀胱における嚢胞性膀胱炎（良性肉芽腫性炎症）の診断。切迫および頻度の増加があるが、処置の必要性はなかった。１００ｍｇの皮下注射のアナキンラ処置後、患者は、発熱発作および関節痛の緩和、ならびに切迫および頻度の低下を報告した。現在、患者は週に２回の１００ｍｇの皮下注射のアナキンラ処置下にある。
実施例３：ＢＰＳの処置
患者が衰弱性の疼痛、極度の頻尿および尿意切迫を経験するため、膀胱痛症候群（ＢＰＳ）はキャリア、社会生活、および性の健康を破壊する。数々の治療手法が試験されているが、重複感染を処置するための抗生物質または鎮痛剤の使用以外は、治療的成功は限定的であり、患者は多くの場合は重度身体障害者である。ＢＰＳの分子基盤も未だ謎のままであり、より具体的な代替治療方法の開発を妨げている。
急性膀胱炎における炎症性表現型を分析することによって、急性膀胱病理学の原因として最近同定されたＩＬ－１、インフラマソームの構成要素ＡｓｃおよびＮｌｒｐ３に影響を与える遺伝的素因によって悪化される。ＩＬ－１受容体拮抗剤、キネレット（Ｋｉｎｅｒｅｔ）（アナキンラ）は、ネズミ膀胱炎モデルにおいて膀胱炎症を劇的に低下させ、細菌クリアランスを増加させた（参照）。ＩＬ－１Ｒ遮断はまた、膀胱粘膜における疼痛受容体ＮＫ１Ｒにも影響を与え、ＩＬ－１依存性炎症を疼痛応答と関連づけた。
本発明者らは、ＩＬ－１ＲＡ処置が膀胱痛を緩和させるために有用であり得るという仮説を試験した。ＢＰＳを有する１０人の患者を調査員主導の非盲目治験に登録した。患者は１日１回のキネレット処置（１００ｍｇ）を７日間受けた。その後、処置を一過的に中断し、症状が再び現れた場合、処置を再開した。
劇的な臨床的改善が９／１０人の患者において観察された。共通の効果パターンには、初期応答、処置を中断した際の疼痛の再起、ならびに治療を再開した際の鎮痛および排尿し易さの再来が含まれていた。１人の患者は一過的にしか応答しなかった。
患者は、症状スコアの低下（疼痛および頻度、Ｐ＜０．０１）ならびに著しい生活の質の増加（Ｐ＜０．０２）を経験した。登録時、疼痛応答を制御する、上昇したレベルの神経ペプチドが尿中に検出された。初期キネレット処置期間後に迅速な低下が起こり、処置中断後に処置を再開した際に再度起こった（Ｐ＜０．００１）。遺伝子発現も阻害され、神経炎症、トール様受容体依存性パターン認識、およびＩＬ－１－シグナル伝達に影響を与えた。
ＢＰＳ患者における現在の治療選択肢としては、非ステロイド性抗炎症薬、モルヒネなどのオピオイド、および実験的膀胱内処置が挙げられる。膀胱潰瘍は外科的に除去し得るが、ほとんどの事例において手術は持続的な効果がない。本研究は、ＩＬ－１Ｒの阻害が、これまではその苦痛を緩和させるために提供されたものがほとんどない患者において生活の質を改善させる潜在性をもって、膀胱炎および膀胱痛を処置するための新しい分子学的手法を提供し得ることを示唆している。
ａ）研究プロトコルの模式図である。ＢＰＳ（ＥＡＵ指針参照）の長い病歴を有する１０人の患者をインフォームドコンセント後に登録し、排尿の頻度、疼痛、鎮痛剤の頻度、および生活の質を詳述する質問票に記入するよう指示した。実験室試料は、診断時、キネレット処置の開始後（ｎ＝１０個）、「処置中断」中、およびキネレット処置の継続後（ｎ＝９個）に得た。疼痛応答に関与する神経ペプチド（サブスタンスＰ）を尿中で定量した。末梢血ＲＮＡをゲノムワイドなトランスクリプトミクス分析に供して、キネレット処置の分子学的効果を定義した。
ｂ）生活の質の増加ならびに頻度、疼痛、および尿ＳＰレベルの低下を実証する研究結果の変数（赤色＝処置前試料。青色＝処置後試料）。最初の用量後の症状緩和までの時間は様々であり（１～６時間）、持続期間（０．５～８日間）も同様であり、個人に合わせた治療レジメンがもたらされた。２人の患者が注射部位での局所刺激を報告し、これは局所的ステロイドで処置した。データは個々の患者および中央値として表す。データを、ウィルコクソン符号順位検定を使用して分析し、０．０５未満のＰ値を有意であるとみなした。
ｃ）患者の特徴、根底にある疾患、および結果。６人の患者における膀胱の炎症を膀胱鏡検査によって定義し、組織学によって確認した。粘膜細胞の浸潤は肥満細胞およびリンパ球を含む 参照）。
ｄ）キネレット処置後の遺伝子発現の阻害。個々の患者において有意に調節された経路のヒートマップ。オレンジ色＝上方調節、青色＝下方調節（カットオフＦＣ１．５、それぞれの個々の処置前試料と比較）。阻害された経路には、神経炎症、ＩＬ－１およびインフラマソームシグナル伝達、パターン認識、ならびに適応免疫が含まれていた。有意に調節された遺伝子の変化の倍数を表２に示す（９人の患者の平均）。
実施例４
感染症に対する免疫応答は精巧に制御およびバランスさせなければならない。細胞の免疫機能に影響を与える欠乏は、不十分な防御を生じ、感染症への昜罹患性を増加させる。逆に、活性過剰の免疫応答は、喘息、関節リウマチ、および糖尿病などの疾患と古典的に関連しており、処置は、免疫バランスを元に戻し、疾患進行を妨げることを目的とする。
自然免疫は、特に微生物とその宿主との間の初期の接触が通常起こる粘膜表面での、感染症に対する即座の応答を制御する。詳細な遺伝子研究により、単一の遺伝子欠損が、急性感染症への昜罹患性ならびに慢性化および組織損傷の危険性の療法を制御することが明白に示されている。具体的な免疫活性化経路および免疫エフェクター機能が同定されており、トール様受容体、転写因子、インフラマソーム、炎症細胞が挙げられる。
自然免疫の活性化過剰が損傷性の潜在性を有することは、誰でも細菌に曝されているが一部の者でのみ疾患をもたらす尿路に高度に関連している。ＵＴＩは非常に一般的であり、すべての女性の約５０％がその人生の間に少なくとも１回の発症を経験する。多くは社会的に衰弱させる再発性の感染症を発症し、抗生物質耐性の増加が原因で治療選択肢は極めて限定的となってきている。
急性膀胱炎の分子基盤は、インターロイキン１（ＩＬ－１）の活性化過剰が急性疾患の重篤度および組織損傷を駆動することが示された最近まで、未解決であった。逆説的に、ＮＡＣＨＴ、ＬＲＲ、ＰＹＤドメイン含有タンパク質３（Ｎｌｒｐ３）インフラマソームの破壊は、感染したマウスにおいて、ＩＬ－１の活性化過剰ならびにニューロキニン１受容体（ＮＫ１Ｒ）およびサブスタンスＰ（ＳＰ）に関与する疼痛感受ループを伴った重篤な急性膀胱炎を生じた。Ａｓｃ－／－およびＮｌｒｐ３－／－マウスは、大規模な好中球浸潤、ＩＬ－１ベータの活性化過剰、およびＩＬ－１ベータ依存性遺伝子ネットワークを伴った、迅速な劇症性の膀胱炎症および組織損傷を発症した。重篤な疾患表現型は、マトリックスメタロペプチダーゼ７（ＭＭＰ７）の過剰発現が高効率のプロＩＬ－１ベータプロセッシングをもたらした、Ｎｌｒｐ３インフラマソーム欠乏マウスにおける非カノニカルプロセッシング機構によって説明された。最後に、ＡｓｃおよびＮｌｒｐ３は、ＭＭＰ７がなぜＡｓｃ－／－およびＮｌｒｐ３－／－マウスにおいて過剰発現されるかを説明する転写性のｍｍｐ７リプレッサーとして同定された。全く対照的に、Ｉｌ１－／－マウスは感染症から保護されており、膀胱炎症の兆候をまったく示さず、症状および病理学の駆動因子としてのＩＬ－１の重要性がさらに強調される。
ＩＬ－１受容体拮抗剤（ＩＬ１－ＲＡ）アナキンラ（商品名キネレット）は生物学的免疫調節因子であり、関節リウマチなどの適応症に使用した場合に優れた安全性の記録を有する。ＩＬ－１阻害の治療的潜在性を、重篤な膀胱炎を発生しているインフラマソーム欠乏マウスにおいて検査した。アナキンラは、膀胱炎症を劇的に低下させ、細菌クリアランスを加速させることが示された。ＩＬ－１Ｒの遮断はまた、膀胱粘膜中の疼痛受容体ＮＫ１ＲおよびそのリガンドＳＰの発現も低下させ、ＩＬ－１依存性炎症が膀胱粘膜における疼痛応答と関連付けられた３。ＮＬＲＰ３インフラマソーム欠乏マウスにおける劇的な疾患表現型およびアナキンラの治療効果は、これらの機構が、多くの場合膀胱炎の再発性発作に起因する慢性骨盤痛を有する患者において関連性がある可能性があることを示唆した。
本研究では、本発明者らは、ＩＬ－１ＲＡ処置が慢性膀胱痛を有する患者において効率的であり得るかどうかに取り組んだ。本発明者らは、ＢＰＳを有する患者において探索的な非盲目の治験を実施した（図９、表４）。研究プランの概要を図９ａに示す。患者は１日１回のアナキンラ（１００ｍｇ）の皮下注射を７日間受け、治療効果を記録した。潜在的なプラセボ効果に対処するために、処置を最大１４日間、一過的に中断し、症状が再び現れた場合に処置を再開し、個々の処置レジームを用いて継続した。登録の際、膀胱鏡検査により患者のうちの６人においてハンナー病変の兆候が明らかとなり、組織病理学によって確認された。残りの患者では膀胱の病理学は検出されなかった。研究中、患者は疼痛の感覚および排尿の頻度を記録する症状の日誌をつけるよう指示された。
患者の即座の主観的な応答は驚くべきであった。劇的な臨床的改善が９／１０人の患者において観察された。共通の初期効果パターンは、処置の開始時（中央値＝２時間）での迅速な症状緩和および持続的な治療効果（３日間）を含んでいた。最初の７日間の後に、劇的な臨床的改善が、症状スコアの低下（疼痛および頻度、Ｐ＜０．０２）を経験し、生活の質（Ｐ＜０．００２）がもたらされたすべての患者において観察された。１７歳から非常に重篤なＢＰＳ／ＩＣＳを有する１人の４７歳の患者は、最初の注射の１～２時間以内に症状の緩和に気づき、普通の生活に戻ったことを報告した。最も遅い作用発現を有する患者は１週間の処置後に改善を報告した。１人の患者は部分応答を報告した。患者のうちの９人が完全またはほぼ完全な臨床反応を報告し、これらの患者アナキンラ処置を受け続けており、４２８日間の中央値（８０～７０６日間の範囲）の間追跡している。１人の患者は一過的にのみ応答し、８０日後に処置を中断した。
この臨床反応には尿神経ペプチドレベルの変化が伴っていた。疼痛センサーＳＰは急性膀胱炎３中に活性化され、ＳＰ受容体の阻害剤ＮＫ１Ｒは昜罹患性マウスにおいて炎症および疼痛を低下させる。ＳＰレベルは最初の処置ラウンド中に９／１０人の患者で低下していた（図９）。処置を中断すると、疼痛が再起され、頻度はＳＰレベルの増加に伴っており、治療を再開した際、鎮痛および排尿の容易性の回復はＳＰレベルの低下に伴っていた。
これらの効果の分子基盤をさらに理解するために、得られたＲＮＡ試料中の遺伝子発現を長期的に、すなわち、開始時、患者に痛みが生じていた時、最初のラウンド中の最大処置効果時、処置中断中に疼痛が再び現れた時、アナキンラの再導入後、および１～２年間の処置後の経過観察時に分析した。神経炎症に関与しているカノニカル経路、ＴＬＲ依存性パターン認識、およびＩＬ－１シグナル伝達を含めた遺伝子発現が処置によって阻害された。ＩＬ－１関連遺伝子に対する顕著な効果が理由で、本発明者らは、ＩＬ－１Ｒ１の下流の遺伝子ネットワークをさらに調査した。１０人の患者のうちの８人において、ＩＬ－１Ｒ１依存性遺伝子、主に、ＣＸＣＬ１、ＩＬ１ＲＡＰ ＣＸＣＬ３、およびＩＬ１Ｒ１遺伝子自体を含む遺伝子の発現の著しい低下が検出された。
全エクソームシーケンシングによって、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１Ｒ１、ＮＬＲＰ３、ＰＹＣＡＲＤ、ＭＭＰ７、ＴＡＣ１、およびＴＡＣＲ１を含めたＩＬ－１関連遺伝子中に一塩基多型（ＳＮＰ）が検出された。患者群における対立遺伝子の頻度をＮＯＭＡＤ欧州データベースおよび１０００ゲノムでの対立遺伝子頻度と比較した。いくつかのＳＮＰがこれらの遺伝子のイントロン中に見つかり、これには、ｒｓ１１３５４０３４３（ＩＬ１Ａ）、ｒｓ４２５１９７２（ＩＬ１ＲＮ）、ｒｓ１０７５４５５８（ＮＬＲＰ３）についての患者と対照集団との間の強い相違が含まれていた。
いくつかのＳＮＰが、アナキンラをそれから設計したヒトＩＬ－１受容体拮抗剤をコードしているＩＬ１ＲＮ遺伝子中で同定された。このことは、受容体拮抗剤がこれらの患者において欠陥がある可能性があり、それ故、アナキンラの形態の正確に発現されたＩＬ－１受容体拮抗剤が必要であることを示唆している。ＰＹＣＡＲＤは、マウスにおける膀胱炎昜罹患性遺伝子として同定されたインフラマソームの構成要素ＡＳＣをコードしている。ＮＬＲＰ３は、インフラマソーム成分ＮＬＲＰ３タンパク質をコードしている。最後に、ＳＮＰが、膀胱から後根神経節への疼痛感知を駆動するＳＰの前駆体およびその受容体ＮＫ１ＲをコードしているＴＡＣ１およびＴＡＣＲ１中で検出された。この結果は、より大きな患者コホートでさらに評価する必要がある、膀胱痛を有する患者とＩＬ－１関連遺伝子との間の遺伝的関連を示唆している。
ＳＮＰの機能的結果をさらに分析するために、本発明者らは、実験的に決定した３次元構造に対する具体的なＳＮＰの効果を評価した。同定されたＳＮＰのうち、ｒｓ１４５２６８０７３およびｒｓ４５５０７６９３は、それぞれＮＬＲＰ３およびＩＬ１ＲＮのアミノ酸配列の変化を予測する。ＩＬＲ１Ｎでは、ａａ９９がアラニンからスレオニンへと変わっており、ＮＬＲＰ３では、アルギニン４８８がリシンまたはスレオニンによってそれに置き換えられている。両タンパク質の原子構造は個々に解析されており、生物学的結合パートナーと複合体形成している（図１２）。ＩＬＲ１と複合体形成したＩＬＲ１Ｎの構造（図１２Ａ、ＰＤＢ ＩＤ：１ＩＲＡ）は、突然変異したＡ９９が中心の疎水性ポケットに位置しており、いくつかの比較的短い非極性接触点がアラニンのベータ炭素に隣接していることを示している（図１２Ｂ）。極性ヒドロキシル部分の付加がこの環境を十分に妨げて、ＩＬＲ１と界面にある付近のループのコンホメーションを間接的に変更する可能性があることは、考えられないことではない。
ＮＬＲＰ３と活性化剤である有糸分裂ＮＥＫ７キナーゼとの複合体構造において、Ａｒｇ４８８はＮＬＲＰ３の主要な機能的特長に近接近して配置されている（図１２Ｃ）（Ｓｈａｒｉｆ，Ｈ．ら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ＮＥＫ７－ｌｉｃｅｎｓｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＬＲＰ３ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ．Ｎａｔｕｒｅ、５７０号、３３８～３４３頁（２０１９年）。ＮＬＲＰ３は不活性コンホメーションで見つかるが、関連するＮＬＲＣ４の初期の研究では、活性化およびインフラマソーム形成は、ＮＬＲＰ３の残りのＷＨＤ－ＨＤ２－ＬＲＲモジュールに対するＮＢＤ－ＨＢ１モジュールの９０度の強固なボディー動作を通じて達成される可能性が高いことが示されている（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．ら、Ｃｒｙｏ－ＥＭ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＮＡＩＰ２－ＮＬＲＣ４ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ ｒｅｖｅａｌｓ ｎｕｃｌｅａｔｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、３５０号、４０４～４０９頁（２０１５年））。この事象を始動する正確な機構は不明であるが、ＡＤＰがＮＥＫ７／ＮＬＲＰ３複合体の安定性を増加させることが示されている。ＷＨＤの中心ポケット内に伸びるＲ４８８はＡＤＰと明白な接触点はなく、ＷＨＤ－ＨＤ２－ＬＲＲとＮＢＤ－ＨＢ１モジュールとの間の界面の直接の一部ではないと思われるが、ＮＬＲＰ３インフラマソーム形成の中心的な接合部に位置している。この残基が、まだ構造が利用可能でない活性ＮＬＲＰ３の形成において中心的な役割を果たし得ることが推測され得る。
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Claims (55)

  1. 下部尿路における慢性炎症状態の処置および／またはＣＰＰＳの処置において使用するための、ＩＬ－１経路を調節する薬剤、特にＩＬ－１阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、およびＮＫ１阻害剤から選択される薬剤、または前記１つもしくは複数の薬剤を含む医薬組成物。
  2. 慢性炎症状態が、慢性膀胱炎、慢性骨盤痛症候群、および／または膀胱関連骨盤痛である、請求項１に記載の薬剤。
  3. インターロイキン－１受容体拮抗剤である、請求項１または請求項２に記載の薬剤。
  4. インターロイキン－１受容体拮抗剤がＩＬ－１β阻害剤である、前述の請求項のいずれかに記載の薬剤。
  5. インターロイキン－１受容体拮抗剤がアナキンラまたはその活性断片もしくは活性変異体である、前述の請求項のいずれかに記載の薬剤。
  6. ＭＭＰ阻害剤である、請求項１または請求項２に記載の薬剤。
  7. ＭＭＰ阻害剤がＭＭＰ７阻害剤である、請求項６に記載の薬剤。
  8. ＭＭＰ阻害剤がバチマスタットである、請求項６または請求項７に記載の薬剤。
  9. ＩＬ－１関連遺伝子中に変異を有する対象において使用するためのものである、前述の請求項のいずれかに記載の薬剤。
  10. それを必要としている対象に、有効量の、ＩＬ－１経路を調節する薬剤、特にＩＬ－１阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、およびＮＫ１阻害剤から選択される薬剤を投与することを含む、下部尿路における慢性炎症状態を処置するまたはＣＰＰＳを処置する方法。
  11. 状態が、慢性膀胱炎、慢性骨盤痛症候群、および／または膀胱関連骨盤痛である、請求項１０に記載の方法。
  12. 試薬がインターロイキン－１受容体拮抗剤である、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. インターロイキン－１受容体拮抗剤がＩＬ－１β阻害剤である、請求項１０から１２のいずれかに記載の方法。
  14. インターロイキン－１受容体拮抗剤がアナキンラまたはその活性断片もしくは活性変異体である、請求項１０から１３のいずれかに記載の方法。
  15. 試薬がＭＭＰ阻害剤である、請求項１０または１１に記載の方法。
  16. ＭＭＰ阻害剤がＭＭＰ７阻害剤である、請求項１５に記載の方法。
  17. ＭＭＰ阻害剤がバチマスタットである、請求項１５または１６に記載の方法。
  18. 対象がＩＬ－１関連遺伝子中に変異を有する、請求項１０から１７のいずれかに記載の方法。
  19. 対象の尿中のサブスタンスＰの上昇したレベルを検出することを含む、下部尿路における慢性炎症状態を診断する方法。
  20. ＡＳＣまたはＮＬＲＰ－３から選択されるタンパク質をコードしている遺伝子の下方調節および／または不活性タンパク質の発現をもたらす前記遺伝子中の突然変異を検出することを含む、下部尿路における慢性炎症状態への昜罹患性を診断する方法。
  21. 前記患者に、ＡＳＣまたはＮＬＲＰ－３から選択されるタンパク質またはその機能的断片もしくは変異体を投与すること、ならびに／あるいは有効量のインターロイキン－１受容体拮抗剤およびＭＭＰ阻害剤からなる群から選択される試薬を投与することを含む、機能的なＡＳＣまたはＮＬＲＰ－３の発現に影響を与える突然変異の結果として下部尿路における慢性炎症状態に罹り易い患者において、それを防止または処置する方法。
  22. それぞれ機能的なＡＳＣまたはＮＬＲＰ－３の発現に影響を与える突然変異の結果として下部尿路における慢性炎症状態を患っているまたはそれに罹り易い患者の処置において使用するための、ＡＳＣまたはＮＬＲＰ－３から選択されるタンパク質またはその機能的断片もしくは変異体。
  23. 慢性骨盤痛症候群の疼痛および疼痛関連症状を処置する、緩和する、または低下させる方法において使用するためのＩＬ－１阻害剤。
  24. ＩＬ－１阻害剤がＩＬ－１受容体拮抗剤である、請求項２３に記載の使用のためのＩＬ－１阻害剤。
  25. アナキンラである、請求項２３または２４に記載のＩＬ－１阻害剤。
  26. １～８ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは１～４ｍｇ／体重１ｋｇ、より好ましくは１～２ｍｇ／体重１ｋｇの用量で投与する、請求項２３から２５のいずれかに記載のＩＬ－１阻害剤。
  27. ２４時間～６カ月、好ましくは４８時間～２カ月、より好ましくは、７２時間～１カ月の間隔で投与する、請求項２３から２６のいずれかに記載の使用のためのＩＬ－１阻害剤。
  28. 需要に応じて投与する、請求項２３から２６のいずれかに記載の使用のためのＩＬ－１阻害剤。
  29. 皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射によって投与する、請求項２３から２８のいずれかに記載の使用のためのＩＬ－１阻害剤。
  30. 前記慢性骨盤痛症候群が、泌尿器痛症候群、外性器の婦人科痛症候群、骨盤内部痛症候群、および胃腸管系骨盤痛症候群から選択される、請求項２３から２９のいずれかに記載の使用のためのＩＬ－１阻害剤。
  31. 前記泌尿器痛症候群が、前立腺痛症候群、膀胱痛症候群、陰嚢痛症候群、精巣痛症候群、精巣上体痛症候群、陰茎痛症候群、尿道痛症候群、精管切除後陰嚢痛症候群から選択される、請求項２３から３０のいずれかに記載の使用のためのＩＬ－１阻害剤。
  32. 前記泌尿器痛症候群が、前立腺痛症候群、膀胱痛症候群、および尿道痛症候群から選択される、請求項２３から３１のいずれかに記載の使用のためのＩＬ－１阻害剤。
  33. 前記膀胱痛症候群が膀胱痛症候群３ｃ型である、請求項３０または３２に記載の使用のためのＩＬ－１阻害剤。
  34. 前記外性器の婦人科痛症候群が、外陰部痛症候群、全般性外陰部痛症候群、局所的外陰部痛症候群、前庭痛症候群、および陰核痛症候群から選択される、請求項３０に記載の使用のためのＩＬ－１阻害剤。
  35. 前記骨盤内部痛症候群が、子宮内膜症関連疼痛症候群、周期的な増悪を伴う慢性骨盤痛症候群、および月経困難症から選択される、請求項３０に記載の使用のためのＩＬ－１阻害剤。
  36. 前記胃腸管系骨盤痛症候群が、過敏性腸症候群、慢性肛門痛症候群、および間欠性慢性肛門痛症候群から選択される、請求項３０に記載の使用のためのＩＬ－１阻害剤。
  37. ＩＬ－１関連遺伝子中に変異を有する対象に投与するためのものである、前述の請求項のいずれかに記載のＩＬ－１阻害剤。
  38. 対象から得られた試料中のＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１Ｒ１、ＮＬＲＰ３、ＰＹＣＡＲＤ、ＭＭＰ７、ＴＡＣ１、およびＴＡＣＲ１のうちの１つまたは複数中における変異を同定することを含み、大多数の対象中に見つかる配列と比較した場合、前記変異の存在が、下部尿路における慢性炎症状態または慢性骨盤痛症候群の存在またはそれに対する素因の指標である、下部尿路における慢性炎症状態もしくは慢性骨盤痛症候群またはそれに対する素因を診断する方法。
  39. 対象が１つまたは複数のＩＬ－１関連遺伝子中に複数の変異を有する、請求項９に記載の薬剤、請求項１８もしくは３８に記載の方法、または請求項３７に記載のＩＬ－１阻害剤。
  40. 対象が、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ１Ｒ１、ＮＬＲＰ３、ＰＹＣＡＲＤ、ＭＭＰ７、ＴＡＣ１、およびＴＡＣＲ１のうちの１つまたは複数中において変異を有する、請求項９もしくは３８に記載の薬剤、請求項１８、３８、もしくは３９に記載の方法、または請求項３７もしくは３９に記載のＩＬ－１阻害剤。
  41. 対象がＩＬ１Ａ中に変異を有する、請求項９、３９、もしくは４０に記載の薬剤、請求項１８、３８、３９、もしくは４０に記載の方法、または請求項３７、３９、もしくは４０に記載のＩＬ－１阻害剤。
  42. 対象がＩＬ１Ｂ中に変異を有する、請求項９、３７、３９、４０、もしくは４１に記載の薬剤、請求項１８、３８、３９、４０、もしくは４１に記載の方法、または請求項３７、３９、４０、もしくは４１に記載のＩＬ－１阻害剤。
  43. 対象がＩＬ１ＲＮ中に変異を有する、請求項９、３７、および３９から４２のいずれかに記載の薬剤、請求項１８および３８から４２のいずれかに記載の方法、または請求項３７および３９から４１のいずれかに記載のＩＬ－１阻害剤。
  44. 対象がＩＬ１Ｒ１中に変異を有する、請求項９、３７、および３９から４３のいずれかに記載の薬剤、請求項１８および３８から４３のいずれかに記載の方法、または請求項３７および３９から４３のいずれかに記載のＩＬ－１阻害剤。
  45. 対象がＮＬＲＰ３中に変異を有する、請求項９、３７、および３９から４４のいずれかに記載の薬剤、請求項１８および３８から４４のいずれかに記載の方法、または請求項３７および３９から４４のいずれかに記載のＩＬ－１阻害剤。
  46. 対象がＰＹＣＡＲＤ中に変異を有する、請求項９、３７、および３９から４５のいずれかに記載の薬剤、請求項１８および３８から４５のいずれかに記載の方法、または請求項３７および３９から４５のいずれかに記載のＩＬ－１阻害剤。
  47. 対象がＭＭＰ７中に変異を有する、請求項９、３７、および３９から４６のいずれかに記載の薬剤、請求項１８および３８から４６のいずれかに記載の方法、または請求項３７および３９から４６のいずれかに記載のＩＬ－１阻害剤。
  48. 対象がＴＡＣ１中に変異を有する、請求項９、３７、および３９から４７のいずれかに記載の薬剤、請求項１８および３８から４７のいずれかに記載の方法、または請求項３７および３９から４７のいずれかに記載のＩＬ－１阻害剤。
  49. 対象がＴＡＣＲ１中に変異を有する、請求項９、３７、および３９から４８のいずれかに記載の薬剤、請求項１８および３８から４８のいずれかに記載の方法、または請求項３７および３９から４８のいずれかに記載のＩＬ－１阻害剤。
  50. 対象が、ｒｓ１１３５４０３４３（ＩＬ１Ａ）、ｒｓ４２５１９７２（ＩＬ１ＲＮ）、およびｒｓ１０７５４５５８（ＮＬＲＰ３）、ｒｓ１４５２６８０７３（ＮＬＲＰ３）、およびｒｓ４５５０７６９３（ＩＬ１ＲＮ）のうちの１つまたは複数に変異を有する、請求項９、３７、および３９から４９のいずれかに記載の薬剤、請求項１８および３８から４９のいずれかに記載の方法、または請求項３７および３９から４９のいずれかに記載のＩＬ－１阻害剤。
  51. 対象がｒｓ１１３５４０３４３（ＩＬ１Ａ）に変異を有する、請求項９、３７、および３９から５０のいずれかに記載の薬剤、請求項１８および３８から５０のいずれかに記載の方法、または請求項３７および３９から５０のいずれかに記載のＩＬ－１阻害剤。
  52. 対象がｒｓ４２５１９７２（ＩＬ１ＲＮ）に変異を有する、請求項９、３７、および３９から５１のいずれかに記載の薬剤、請求項１８および３８から５１のいずれかに記載の方法、または請求項３７および３９から５１のいずれかに記載のＩＬ－１阻害剤。
  53. 対象がｒｓ１０７５４５５８（ＮＬＲＰ３）に変異を有する、請求項９、３７、および３９から５２のいずれかに記載の薬剤、請求項１８および３８から５２のいずれかに記載の方法、または請求項３７および３９から５２のいずれかに記載のＩＬ－１阻害剤。
  54. 対象がｒｓ１４５２６８０７３（ＮＬＲＰ３）に変異を有する、請求項９、３７、および３９から５３のいずれかに記載の薬剤、請求項１８および３８から５３のいずれかに記載の方法、または請求項３７および３９から５３のいずれかに記載のＩＬ－１阻害剤。
  55. 対象がｒｓ４５５０７６９３（ＩＬ１ＲＮ）に変異を有する、請求項９、３７、および３９から５４のいずれかに記載の薬剤、請求項１８および３８から５４のいずれかに記載の方法、または請求項３７および３９から５４のいずれかに記載のＩＬ－１阻害剤。

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