CH647748A5

CH647748A5 - Chinonderivate und verfahren zu deren herstellung, sowie solche derivate enthaltende pharmazeutische praeparate.

Info

Publication number: CH647748A5
Application number: CH5061/80A
Authority: CH
Inventors: Isuke Imada; Shinji Terao; Mitsuru Kawada; Mitsuru Shiraishi
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1979-07-02
Filing date: 1980-07-01
Publication date: 1985-02-15
Also published as: JPS6239147B2; GB2055097A; US4818441A; FR2460914A1; IT8068036A0; IT1130489B; DE3024855A1; FR2460914B1; JPS567737A; DE3024855C2; GB2055097B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Chinon-verbindungen, welche als Arzneimittel oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung wertvoll sind, sowie auf ein 60 Verfahren zur Herstellung dieser Chinonverbindungen.

Bekanntlich stabilisieren die fettlöslichen Vitamine, wie z.B. a-Tocopherol, Phyllochinon, Ubichinon, usw., die biologischen Membranen zufolge ihrer physiologischen Eigenschaften. Ferner weiss man, dass diese Vitamine verschiede-65 ne klinische und therapeutische Wirkungen ausüben. Es handelt sich somit um für die Medizin wertvolle Verbindungen. Wegen ihrer allgemein hohen Fettlöslichkeit bieten aber diese Vitamine bei deren Verabreichung und hinsichtlich ih-

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rer Wirkung gewisse Schwierigkeiten. Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Derivate, welchen die oben erwähnten Nachteile nicht eigen sind und welche in Fetten verhältnismässig spärlich löslich sind und ausgezeichnete physiologische Wirkungen besitzen.

Demzufolge bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

CH.

worin a=ß eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet Jedes der Symbole R, welche gleich oder verschieden sein können, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe bedeutet oder aber beide Symbole R zusammen die Gruppe der Formel: -CH=CH-CH=CH- darstellen und das Symbol n eine ganze Zahl von 0 bis 9 bedeutet, wobei in jenen Fällen, in denen a=ß eine Einfachbindung darstellt, R2 das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet und, sofern a==ß eine Doppelbindung darstellt, R2 das Wasserstoffatom bedeutet, und ferner in jenen Fällen, in denen a— -ß eine Doppelbindung oder das Symbol R2 die Hydroxylgruppe bedeutet, Rx eine Carboxylgruppe, eine Gruppe der Formel: -(CH2)mOH, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, oder eine Gruppe der Formel: -(CH2)m-C(CH3)2,

OH

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3bedeutet, darstellt, und ferner, sofern a==ß eine gesättigte Bindung und R2 das Wasserstoffatom bedeuten, R. die Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel: -(CH2)ra-C(CH3)2,

OH

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, bedeutet. Bevorzugt werden hierbei folgende Verbindungen:

1. Verbindungen der Formel I, worin a=ß eine Doppelbindung, Rj die Carboxylgruppe und R2 das Wasserstoffatom bedeuten.

2. Verbindungen der Formel I, worin a==ß eine gesättigte Bindung, Rt die Carboxylgruppe und R2 die Hydroxylgruppe bedeuten.

3. Verbindungen nach einem der Absätze 1 oder 2, worin n die Zahl 0 bedeutet.

4. Verbindungen der Formel I, worin a==ß eine Doppelbindung, Rx eine Gruppe der Formel: ~(CH2)m-OH, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und R2 das Wasserstoffatom bedeuten.

5. Verbindungen nach Absatz 4, worin m die Zahl 3 bedeutet.

6. Verbindungen nach Absatz 5, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet.

7. Verbindungen nach Absatz 4, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet.

8. Verbindungen nach Absatz 4, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 9 und m die Zahl 1 bedeuten.

9. Verbindungen der Formel I, worin a=ß eine gesättigte Bindung, R, die Formel: -CH2OH und R2 das Wasserstoffatom bedeuten.

10. Verbindungen nach Absatz 9, worin n die Zahl 0 bedeutet.

11. Verbindungen der Formel I, worin a?=ß eine Doppelbindung, Rj eine Gruppe der Formel: -(CH2)m-C(CH2)2,

OH

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und R2 das Wasserstoffatom darstellen.

12. Verbindungen nach Absatz 11, worin m die Zahl 2 oder 3 bedeutet.

13. Verbindungen gemäss irgendeinem der voranstehenden Absätze 1 bis 12, worin R die Methoxygruppe darstellt.

Die Chinonverbindungen der obigen allgemeinen Formel I und die Hydrochinone der folgenden allgemeinen Formel:

worin jedes der Symbole die obigen Bedeutungen haben,

sind im Körper gegenseitig ineinander überführbar und einander als chemische Verbindungen auch hinsichtlich der physiologischen Eigenschaften äquivalent. Dies will besagen, dass Verbindungen der Formel I im menschlichen und tierischen Körper zufolge Reduktase bzw. Oxidase mindestens teilweise in Verbindungen der Formel II und vice versa übergehen können.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I werden durch Oxydation einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

•CH.

R

H

CH

worin X und Y, welche gleich oder verschieden sein können, die Hydroxylgruppe oder die Aminogruppe, welche gegebenenfalls geschützt sein kann, bedeuten und a==ß, R, R1; R2 und n die obigen Bedeutungen haben, und worin das eine oder das andere der Symbole X und Y aber auch das Wasserstoffatom sein kann, erhalten.

Sofern die besagte Hydroxylgruppe eine Schutzgruppe aufweist, kann es sich um eine beliebige, die Hydroxylgruppe zu schützen vermögende Gruppe handeln. Beispiele hierfür sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl oder Äthyl, Alkoxymethylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxymethyl oder Äthoxymethyl, Aral-kylreste, wie z.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxy-benzyl, oder Acylreste, wie z.B. Alkanoylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Acetyl und Pro-pionyl, ferner Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, Phenylacetyl, Tetra-hydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, usw. Die bevorzugten Reste sind Methoxymethyl, Benzyl, Acetyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl usw.

Als etwa vorhandene Schutzgruppen an der Aminogruppe seien Acylreste, wie z. B. Alkanoylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Acetyl, Propionyl usw., Benzoyl, p-Nitrobenzoyl oder Phenylacetyl, oder Aralkylreste, wie z.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl usw., genannt.

Sofern die als X und Y wiedergegebenen Hydroxyl- und/ oder Aminogruppen geschützt sind, ist es je nach der Art der vorhandenen Schutzgruppe wünschenswert, eine die Schutzgruppe entfernende Reaktion durchzuführen. Hierzu kann c

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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man sich der an sich bekannten Methoden, wie z. B. der Hy- wirken lässt. Sofern eines der Symbole X und Y in den Ver-

drolyse oder katalytischen Reduktion, bedienen. Sofern die bindungen der allgemeinen Formel II die Hydroxylgruppe

Schutzgruppe einen Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxymethyl-, Acyl-, darstellt, welche gegebenenfalls geschützt sein kann, und das

Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest ist, so kann andere Symbol das Wasserstoffatom darstellt, so kann man die gewünschte Abspaltung der Schutzgruppe durch Hy- s zur Oxydation Kaliumnitrosodisulfonat, sogenanntes Fre-

drolyse in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Schwefel- mys-Salz, eine Kobaltkomplexverbindung und Sauerstoff,

säure oder Perchlorsäure, oder einer Base, wie z. B. Natrium- Wasserstoffperoxyd, ein organisches Peroxyd oder derglei-

hydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcar- chen einsetzen. Auch in einem solchen Falle finden die Besei-

bonat usw., erfolgen. In jenen Fällen, in denen die Schutz- tigung der Schutzgruppe und die Oxydation je nach der Art gruppe eine Aralkyl- oder Acylgruppe ist, lässt sie sich eben- 10 der Schutzgruppe gleichzeitig statt.

falls unter reduktiven Bedingungen entfernen. Sofern die Als für diese Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann

Schutzgruppe die Benzylgruppe ist, kann man sie beispiels- man Wasser, Dioxan, Aceton, Tetrahydrofuran, niedere Al-

weise durch katalytische Reduktion oder durch Reduktion kohole, wie z. B. Methanol oder Äthanol, organische Säuren,

in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetalls und eines wie z. B. Essigsäure, anorganische Säuren, wie z. B. Salzsäure

Aminlösungsmittels entfernen. Sofern die Schutzgruppe eine 15 oder Salpetersäure, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie

Acylgruppe ist, lässt sie sich durch Reduktion mit einem Me- z. B. Dichloräthan, Dimethylformamid, Hexamethylphos-

tallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, oder durch Hy- phorsäuretriamid usw. und Gemische davon verwenden,

drolyse unter reduktiven Bedingungen beseitigen. Selbstverständlich wird man jene Lösungsmittel, welche die

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III Kontaktnahme zwischen Ausgangsmaterial und dem Oxy-

werden nötigenfalls zuerst so behandelt, dass die Schutz- 20 dationsmittel fördern, bevorzugen. Je nach der Beständigkeit gruppe bzw. Schutzgruppen entfernt werden, worauf man der Ausgangsverbindung wird eine gepufferte wässrige Lö-

die Oxydation durchführt, um zu den gewünschten Chinon- sung oder ein eine Säure oder eine Base enthaltendes Lö-

verbindungen der Formel I zu gelangen. Handelt es sich bei sungsmittel verwendet.

den Verbindungen der Formel III um solche, bei welchen so- Die nach den obigen Angaben erhaltenen Chinonverbin-

wohl X als auch Y Hydroxylgruppen sind, oder um Verbin- 25 düngen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise,

düngen, bei welchen eines der Symbole X und Y die Hy- beispielsweise durch Umkristallisieren, Säulenchromatogra-

droxylgruppe und das andere Symbol die Aminogruppe, phie, Dünnschichtchromatographie oder Hochleistungsflüs-

welche gegebenenfalls geschützt sind, darstellen, so kann sigchromatographie, isolieren. Sofern die Chinonverbindun-

man die Oxydation beispielsweise mittels Ferrichlorid, durch gen der Formel I eine oder mehrere zur Salzbildung fähige atmosphärische Oxydation, durch Oxydation mittels Silber- 30 Gruppen, z. B. COOH, oder OH, enthalten, kann man die oxyd usw. durchführen. Je nach der Art der in den Aus- Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Metho-

gangsverbindungen der Formel III vorhandenen Schutz- den in die entsprechenden Salze, z. B. die Alkalimetallsalze,

gruppen kann die Beseitigung der Schutzgruppe und die wie z. B. Natrium- und Kaliumsalze, überführen und diese

Oxydation auch gleichzeitig erfolgen. Sofern beispielsweise Salze als solche isolieren. Auch solche Salze fallen unter die die die Hydroxylgruppe schützende Gruppe eine Methyl- 35 vorliegende Erfindung.

oder Methoxymethylgruppe ist, so kann man die gewünschte Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III

Verbindung der allgemeinen Formel I in einer einzigen Ar- lassen sich nach an sich bekannten Methoden oder unter Zu-

beitsstufe erhalten, wenn man Silber-II-oxyd (AgO) unter hilfenahme einer modifizierten Ausführungsform durchfüh-

sauren Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von Salpe- ren. Einige typische Herstellungsarten finden sich nachste-

tersäure, oxydativ auf eine Verbindung der Formel III ein- 40 hend:

a)

X

-CHgCHO

'CH3 Ph3P=l co2r3

Y

,3 3

i) KOH ii) CO)

V2 N/

X

(mv) I. CO)

(Ia)

+

647 748

Cïï2-0H

(iv)

Y

(vi)

vfy*

ch, n+i s

(V1° > E ACH5

BF-,-Aether 0

Y CH, CH.

<«2^«

<CHÀ0H

(Ib)

(IX) (le)

647 748

d)

H<WWCH0

CH3 CH, p j

(x) xn

(VI) > ïrVv^ - -CHO

BF^-Aether Y sfr

CH, CH,

CHO

(Ib')

CH, CH, ?

(le)

e)

PHrff

^n+l ^ m CH, CH, Z „

(VI)

5 (XI)

■5

î3 on

BF7-ether * ET(a4Y(CVÄ

CH, CH,

(ma)

OH

(CH2)m-i(CH5)2

CH, CH,

3. 5 (Id)

(Hlb ' ) oder (Hic)

• i) LÌA1H4 ii) (0*3

(Ib ' )

g)

LiAlH

n+lT'CH3 CH5 CHj

H, CH, 5 o

(Md1)

OH

(ch2)5-c(ch3)2.

647 748

ii) COT R

. OH

(CHO^-CCch^)^

ir "Sf ^ p

CH, CH,

5 5 (ld')

h)

n Orthoessigsäure-äthylester

2 ) MeMgl

» (uidO-^^Cid1)

i) (XIII) oder

5 Vico^

(XIV)

(XV)

LÌA1H4

CH.

(mbM)

n

CH, CH, 0 5

(ch2>3OH

(0)

->

'(CHp^,0H O \ 1 '"■ 7 ^ 0 U CH, CH,

O 0

(Ib")

j)

■(CH0V -, -CHO NaBIL (0)

2 m~l (mb) > (Ib)

(XVI)

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In den obigen Formeln bedeutet R3 eine niedere Al-kylgruppe, z.B. Äthyl oder Äthyl, während R4 und R5 das Wasserstoffatom oder eine Tetrahydropyranyl- oder Tetra-hydrofuranylgruppe darstellen. Die anderen Symbole haben die obigen Bedeutungen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine biologische Membran stabilisierende Wirkung, welche eine der bekannten physiologischen Wirkungen der oben erwähnten, fettlöslichen Vitamine darstellt. Verwendet man beispielsweise als biologische Membran eine Rattenleberlysosomenmembran und untersucht man die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung der Formel I bezüglich der thermischen Denaturierung derselben, so kann man feststellen, dass diese Verbindungen eine ausgesprochene Hemmwirkung, verglichen mit den genannten fettlöslichen Vitaminen ausüben, womit die ausgeprägte stabilisierende Wirkung auf die Lysosomenmembran nachgewiesen wird.

Da die stabilisierende Wirkung auf die Lysosomenmembran vermittelst cyclischem Adenosin-2',3'-monophosphat 5 (cyclo-AMP) von Gewebezellen erzeugt wird, wurde die Wirkung von Verbindungen der Formel I auf cyclo-AMP-Phosphodiesterase, d.h. auf das cyclo-AMP zersetzende Enzym, untersucht. Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, üben Verbindungen der allgemeinen Formel I eine ausgeprägte io Hemmwirkung aus. Schon aus diesem Umstände konnte geschlossen werden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine membranstabilisierende Aktivität ausüben. Diese Aktivität der Verbindungen der Formel I war selbst höher als jene von Theophyllin, dem man eine starke Aktivität die-i5 ser Art zuschreibt.

Tabelle I

Lysosomenmembran stabilisierende Aktivität und Phosphodiesterasehemmaktivität der erfindungsgemässen Verbindungen

Verbindung

Wirkung auf Lysosomen1

Konzentration

% Hemmung bezüglich des Freisetzens von ß-Glucuro-nidase

Wirkung auf Phosphodiesterase2 % Hemmung in Konzen- % Hem-bezug auf das Frei- tration mung setzen von saurer Phosphatase

R

(Mol)

(%)

(mMol) (%)

R R

R-

CH>

0 0

H

CH?

COOK

30CV

0 CK, 2

•CH.

C00H

OH

H^CO 2X 10-4 18 J 2x 10-4 29

H„C 0

c

V

0

CH-

2x 10~4 15

H^CO 2x 10-4

„ ~ 2x 10~4 36 ri-,0

3 2x 10-4 36

2x 10-4 37 2x 10~4 37

49 48 35

44 40

32 39

60 20 40

47 42 86

41 55

OH

H,C0 5

2x 10-4 28 2x 10-5 23 2x 10-s 25

2x 10-4 38

2x 10-4 29

2x 10-4 20

2x 10_s 18

37 34 36

43 21

16 9

0

Theophyllin3

84 53

38 44

18 29

32

9

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1) Leberlysosomen von Ratten wurden während 90 Minuten bei 37 °C bebrütet, worauf man die Wirkungen der ß-Glucuronidase und der sauren Phosphatase, welche zufolge der Unbeständigkeit der Membran während der besagten Zeitdauer aus den Lysosomen freigesetzt worden sind, mass und diese Werte mit den in Abwesenheit einer solchen Testverbindung erhaltenen Resultaten verglich. Die Testverbindung wurde in in Dimethylformamid gelöster Form zugegeben.

2) Die Zersetzungsgeschwindigkeit von cyclischem Ade-nosin-2',3'-monophosphat durch Herzmuskelphosphodieste-rase bei Rindern wurde mit den entsprechenden, in Abwesenheit einer Testverbindung erzielten Werten verglichen.

3) Handelsüblicher Phosphodiesteraseinhibitor.

Von den erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben diejenigen, in welchen das Symbol R den Methoxyrest darstellt, eine starke Mitochondrienelek-tronentransportwirkung gezeigt, eine Aktivität, welche bekanntlich den Ubichinonverbindungen eigen ist. Man hat daher eine erfindungsgemässe Verbindung einem kein Ubi-chinon aufweisenden Enzympräparat zugegeben, welches aus Rinderherzmitochondrien erhalten worden dar, worauf man die Elektronentransportaktivität mit Hilfe der Succi-nooxidaseaktivität festgestellt hat. Die Resultate finden sich in der Tabelle 2 und zeigen die ausgeprägte Wirkung.

Tabelle 2

Elektronentransportaktivität der erfindungsgemässen Verbindungen*

Verbindung

Zugabe Succinooxidase-(n Mol) Wirkung**

[Sauerstoffverbrauch (n Sauerstoffatome) min. pro mg Protein]

Kontrollversuch 0

A** * *

t-^rv-on 5

CH-, CH-, 3 0

OH 5

A

3 CH?

CH, 0

OH

7,1 + 2,8 42,4+6,3

35,5 ±3,5 18,2

12,5 21,4

CH-, CH, 3 3

einer 1 mm Lösung der Testverbindung in 1% Nikkol OP-IO. Der Sauerstoffverbrauch dieser Lösung wurde mit einer Sauerstoffelektronenvorrichtung (Gilson Medicai Electronics' Inc.) bestimmt.

A : H3C07rCH5

H^coAA

5 0

10

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R den Methoxyrest darstellt, zeigen ferner blutdrucksenkende Wirkungen und hemmen die Herzhypertrophie, welche beim 15 Altern eintritt. Um dies zu beweisen, wurden 21 Wochen alte Ratten, welche an spontanem erhöhtem Blutdruck litten (Ta : SHR), in Gruppen von jeweils 8 bis 10 Tieren aufgeteilt. Dann wurden diesen Tieren eine der erfindungsgemässen Verbindungen, d.h. 6-(6-Hydroxy-3-methyl-2-hexenyl)-20 2,3-dimethoxy-5-methyl-l,4-benzochinon (Formel I, worin R = H3CO, n = 0, R2 = H, Ra = (CH2)3OH, a=ß = Doppelbindung sind), und zu Vergleichszwecken Ubichi-nonhomologen (Ubichinon-7 und Ubichinon-10) oral in Dosierungsmengen von 10 mg/kg/Tag während 2 Wochen (mit 25 Ausnahme des Sonntags) oder im Futter in einer Menge von 6 bis 16 mg/kg/Tag während 4 Wochen verabreicht. Den eine orale Verabreichung erhaltenen Tieren wurde das Blut aus der Abdominalaorta am Ende der Verabreichungsperiode entnommen, wobei die Tiere mittels Pentobarbitalna-30 trium (30 mg/kg, intraperitoneal) unter Anästhesie gehalten wurden. Hierauf wurden die Nieren, Leber, Herze und Nebennieren herausgenommen und gewogen. Nach 2 Wochen im Falle der oralen Verabreichung (Tabelle 3) bzw. während der ersten Woche bis zur vierten Woche im Falle der als Fut-35 ter vorgenommenen Verabreichung (Tabelle 4) wurden blutdrucksenkende Wirkungen festgestellt. Bei der Gruppe von Tieren, welche eine orale Verabreichung erhielten, zeigten die Gewichte der am Ende der Verabreichungsperiode entnommenen Organe eine beachtenswerte Gewichtsabnahme 40 der Herzen bei Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindung, dies im Gegensatz zu den Tieren, welche zu Vergleichszwecken eingesetzt worden waren. Die übrigen Organe zeigten keine solche Gewichtsabnahme. Da man allgemein weiss, dass im Falle von Ubichinonhomologen solche 45 blutdrucksenkende Wirkungen einer Herabsetzung des Ubi-chinon- bzw. Q-Mangels in Mitochondrien zuzuschreiben ist, wurde das Ausmass des Q-Mangels von Herzmitochon-drien an sechs Fällen, welche in der Vergleichsgruppe einen Blutdruck von mehr als 230 mm Hg und in sechs Fällen mit so einem Blutdruck von weniger als 212 mm Hg bei der mit einer erfindungsgemässen Verbindung behandelten Gruppe beobachtet.

Tabelle 3

55 Wirkung der Arzneien auf den Blutdruck von Ta : SHR-Ratten (10 mg/kg/Tag, oral verabreicht)

*: Das kein Ubichinon aufweisende Enzympräparat wurde aus Och-senherzmitochondrien gemäss der Methode von Lester und Fleischer (Biochim. Biophys. Acta, 47, 358,1961) hergestellt. Die Elektronentransportaktivität wurde mit Hilfe der Succinooxidaseaktivität bestimmt.

**: Die Zusammensetzung des Reaktionssystems (2 ml) war die folgende:

0,2 m-Saccharose, 10 mm-Tris-HCl (pH 7,4), 20 mm-KCl, 3 mm-MgCl2, 50 mm-EDTA 2Na, Enzymprotein 1,99 mg, 50 (xm-Kalium-succinat, Cytochrom C 0,2 mg, 1% Nikkol OP-IO (erhältlich bei der Firma Nikko Chemicals Co., Ltd.), 5 |il (Kontrollgruppe) bzw. 5 |il

Gruppe (Anzahl der Tiere)

60

Anzahl der der Verabreichung folgenden Wochen 0 1 2

Vergleichsversuch (10) 200+131 Mit der erfindungsgemässen

Verbindung behandelte 200 +14 65 Gruppe (8)

Mit Ubichinon-7 behan- . qq , q delte Gruppe (9) ~

203 + 9 212+11 206 + 8 204+11

204 + 9 206+11

Blutdruck: mm Hg

Mittelwert + Standardfehler

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10

Tabelle 4

Wirkung der Arzneimittel auf den Blutdruck von Ta-SHR-Ratten (6 bis 16 mg/kg/Tag,

verabreicht mit dem Futter)

Gruppe (Anzahl der Tiere)

Anzahl der Wochen nach erfolgter Verarztung 0 1 2

Vergleichstest (10) Erfindungsgemässe Verbindung (10) Ubichinon-10 (10)

205 +121

206+15

206+16

198 ±11 193 + 15 191 + 14

202+9

190+15

187+10**

194± 13 178 +18*2 199+17

1 Blutdruck: mm Hg Mittelwert ± Standardfehler

2 Student bzw. t-Test, * : p<0,05, ** : P<0,01.

205 ±12 193 ±25 205+13

Tabelle 5

Wirkung bei ständiger Einnahme der erfindungsgemässen Verbindung auf das Organgewicht von Ta : SHR

(10 mg/kg/Tag bei oraler Verabreichung)

Gruppe (Anzahl der Tiere)

Niere (g)

Leber (g)

Herz (g)

Nebenniere

(mg)

Vergleichstest (10) Erfindungsgemässe Verbindung (8)

* P <0,05

2,57±0,17 13,00 ±0,73 1,59±0,14 51,6±3,6 2,40 ±0,33 13,56±1,96 1,43±0,15* 50,4±6,6

Tabelle 6

Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung auf das Aus-massanUbichinonmangelvonTa : SHR Herzmitochondrien nach Ablauf der ständigen Verabreichung (10 mg/kg/Tag, orale Verabreichung)

Succinodehydrogenase- Q Reduktasesystem Gruppe Spezifische Spezifische

(Anzahl Tiere) Aktivität

% Ubichinon-Aktivität in mangel

Gegenwart von Q-2

Vergleichstest (6)

0,539±0,067 0,809±0,104 33,15±1,09

findung6^)6 Er~ °'499± 0,044 0,656 ±0,053 24,6 ±1,2***

***P <0,001

Nach der Methode von G.P. Littaru et al (Int. J. Vitam. Nutr. Res., 42, S. 291,1972) wurden Herzmitochondrien entnommen und nach der Methode von Ziegler und Rieske (Methods in Enzymology, Bd. 10, S. 231,1967) der Q-30 Mangel der Herzmitochondrien bestimmt. Die aus der Tabelle 6 ersichtlichen Resultate zeigen eine Depression des Ausmasses des Q-Mangels bei der mit einer erfindungsgemässen Verbindung behandelten Tiergruppe.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen auch 35 eine relaxierende Wirkung auf den Luftröhrenmuskel. So wurden isolierte Meerschweinchentrachea nach der Methode von Kiyomoto et al [Yamamura Y. ed. «Zensoku (Asthma)», Kodansha, Tokyo, S. 152,1974 (in japanisch geschrieben)] zu Streifen geschnitten, in einer Magnus-Vorrichtung 40 angeordnet und mittels Kaliumchloridlösung, deren Konzentration 5mal so hoch ist wie diejenige von Tyrodelösung, bei konstanter Kontraktion gehalten. Unter diesen Bedingungen wurde eine Lösung der Testverbindung in DMF hinzugegeben und die muskelrelaxierende Wirkung auf einem 45 Kymographen aufgetragen. Die in Tabelle 7 gezeigten Resultate beweisen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen auf den Tracheamuskel eine relaxierende Wirkung ausüben.

Tabelle 7

Relaxierende Wirkung auf den Tracheamuskel mit Hilfe der erfindungsgemässen Verbindungen

Verbindung

Konzentration (g/ml) Relaxierende Wirkung auf den Tracheamuskel1 (%)

0

•CE

s>

R-0

Theophyllin2

OH

CH,

R : H3CO

R : H,C

3 x 10-5 10~4

3 x10-5 10~4

3 x 10~5 10"4

85,5 100

67 100

60,4 93

1 Die relaxierende Wirkung von Noradrenalin wurde mit 100 zugrunde gelegt.

2 Handelsüblicher Bronchodilatator.

Zur Bestimmung der Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde jede der nachstehend wiedergegebenen Verbindungen Mäusen in Gruppen von jeweils 4 Tieren bei einer Dosierungsmenge von 300 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht. Es konnte bei der Verabreichung überhaupt keine Sterblichkeit festgestellt werden.

OH

CH.

O

CO.

OH

CH.

OH

CH.

Wie weiter oben beschrieben worden ist, besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I pharmakologische Wirkungen, wie z.B. eine membranstabilisierende Wirkung, z.B. eine stabilisierende Wirkung auf die Lysosomenmembran, eine Mitochondrienelektronentrans-portaktivität, eine blutdrucksenkende Wirkung, eine Hemmwirkung auf Herzhypertrophie, eine relaxierende Wirkung auf den Tracheamuskel, eine die zerebrale Durchblutung verbessernde Wirkung und eine präventive Wirkung auf zerebrale Ischämie bei Mensch und Tier (z.B. Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen, Rindern und Menschen), weswegen diese Verbindungen für die Prophylaxe und für die Behandlung von hohem Blutdruck, Herzversagen, Asthma, zerebraler Apoplexie und anderen Krankheiten als Herzmittel, Bronchodilatatoren, die zerebrale Zirkulation verbessernde Mittel usw. wertvoll sind.

Die erfindungsgemässen Verbindungen von I besitzen überdies zusätzliche günstige Merkmale, welche für Arzneimittel wünschenswert sind, wie z.B. niedrige Toxizität und niedrige Fettlöslichkeit, und lassen sich rasch absorbieren.

Unter den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind jene Verbindungen, in welchen R den Methoxyrest darstellt, bezüglich der oben erwähnten pharmakologischen Wirkungen besonders wünschenswert. Darüberhinaus sind jene Verbindungen, in welchen cF^ß eine Doppelbindung darstellt, Rx der Formel: -(CH2)m-OH, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 und vorzugsweise die Zahl 3 bedeutet, entspricht, R2 das Wasserstoffatom darstellt und n die Zahl 0 bis 6 und insbesondere die Zahlen 0 bis 2 bedeutet, für die erfindungsgemässen Zwecke besonders geeignet.

Bei der Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I in Form eines Arzneimittels werden die Verbindungen der Formel I als solche oder in Mischungen mit an sich bekannten pharmazeutisch zulässigen Trägermitteln oder Füllstoffen verabreicht. Die Verabreichung kann oral oder in anderer Weise, z.B. in Form von pharmazeutischen Mitteln, wie Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln, Injektionslösungsmitteln, Suppositorien usw., erfolgen. Solche pharmazeutische Mittel umfassen medizinische Präparate in verschiedenen Dosierungsformen. Die geeignete Dosierung schwankt je nach dem Zustande der Krankheit, je nach der Verabreichungsmethode und je nach anderen Faktoren.

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Wird eine Verbindung der Formel I als Arzneimittel gegen Blutdruck oder kongestives Herzversagen oral verabreicht, so eignen sich als Dosierung ungefähr 0,02 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Dosis und vorzugsweise ungefähr 0,2 bis 0,8 mg/kg Körpergewicht pro Dosis, wobei die Verabreichung täglich ungefähr 1- bis 3mal geschieht.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von verschiedenen Ubichinon-, Menachinon- und Tocopherylchinonde-rivaten wertvoll.

Die folgenden Bezugs- und Arbeitsbeispiele erläutern die vorliegende Erfindung ohne sie einzuschränken.

Bezugsbeispiel 1 Die durch Reduktion von 6,0 g 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon mit 60 g Na2S204 in üblicher Weise erhaltene Verbindung der Formel VI (R= H3CO, X = Y = OH) wurde in 60 ml Dioxan und 6 g Cinnamylalkohol gelöst. Dann wurde diese Lösung mit 25 g BF3-Äther bei Zimmertemperatur unter Rühren versetzt. Hierauf wurde das Gemisch während 90 Minuten weiter gerührt, worauf man eine Lösung von 61g FeCl3 in 72 ml 83%igem Methanol hinzugab. Dann wurde das Reaktionsgemisch während 10 Minuten gerührt, worauf man kaltes Wasser hinzugab und mit Äthylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in an sich bekannter Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 200 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel und durch anschliessendes Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Auf diese Weise gelangte man zu orangegefärbten Nadeln, welche aus 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(3'-phenyl-2'-propenyl)-1,4-benzochinon bestanden. 3,9 g dieses Produktes wurden in 80 ml Esigsäureanhydrid gelöst und die Lösung hierauf mit 20 ml Pyridin und anschliessend unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 2 g Zink versetzt. Nach 30minütigem Rühren wurden die unlöslichen Bestandteile durch Abfiltrieren durch Celite entfernt, das Filtrat in kaltes Wasser gegossen und mit 20 ml kalter konzentrierter Salzsäure versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man farblose Nadeln von 1,4-Diacetoxy-2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(3'-phenyl-2'-prope-nyl)-benzol. 4,25 g dieses Produktes wurden in 96 ml einer Mischung von Dioxan und Wasser im Mischungsverhältnis von 3 : 1 gelöst und die Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 38,1 mg 0s04 versetzt. Nach lOminütigem Rühren wurden 12,5 g NaI04 bei Zimmertemperatur eingerührt. Dann wurde das Gemisch während einer weiteren Stunde gerührt, worauf man filtrierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 50 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise gelangte man zur Verbindung der Formel IV (R = H3CO, X = Y = OCOCH3) in Form eines farblosen Öls. 1,57 g dieses Produktes wurden einer Lösung von 2,0 g a-Äthoxycarbonyläthylidentriphenylphosphoran der Formel V (n = 0, R3 = C2H5) in 50 ml Benzol hinzugegeben und das Gemisch während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 50 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 5 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise gelangte man zur Verbindung der Formel lila ( R = H3CO, X = Y = OCOCH3, n = 0, R3 = C2H5) als farbloses Öl.

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Bezugsbeispiel 2 Eine Lösung von 203 mg der Verbindung der Formel Illa (R = H3C, X = Y = OCOCHj, n = 0, R3 = C2H5) in 20 ml Benzol wurde mit 15,9 ml einer 4%igen Lösung von NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 Benzol unter Rühren bei Zimmertemperatur versetzt. Dann wurde das Gemisch während 2 Stunden gerührt, worauf man kaltes Wasser einrührte. Auf diese Weise wurde der Überschuss an NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 zersetzt. Dieses Reaktionsgemisch enthielt die Verbindung der Formel Illb (R = H3C, X = Y = OH, m = 1, n = 0).

Bezugsbeispiel 3 Eine Lösung von 580 mg der reduzierten Acetylverbin-dung von Ubichinon-3 und 137 mg Se02 in 50 ml 95%igem Äthanol wurde während 6 Stunden auf 70 bis 80 °C erhitzt, worauf man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eindampfte. Der Rückstand wurde in Tetrachlorkohlenstoff gelöst, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat erneut zur Trockne eingedampft. Dann wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über 30 g Kieselgel unter Zuhilfenahme einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 10 :1 als Eluiermittel gereinigt, wobei man die Verbindung der Formel Illb (R = H3CO, X = Y = OCOCH3, n = 2, m = 1) als farbloses Öl erhielt.

Bezugsbeispiel 4 Eine Lösung von 180 mg der reduzierten Acetylverbin-dung von Ubichinon-2 und 106 mg Se02 in 8 ml Äthanol wurde während 2 Stunden auf 75 bis 80 °C erhitzt, worauf man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eindampfte. Der Rückstand wurde in Tetrachlorkohlenstoff gelöst, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 10 g Kieselgel unter Anwendung einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 3 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel IIIc (R = H3CO, X = Y = OCOCH3, n = 1) als farbloses Öl.

Bezugsbeispiel 5 Eine Lösung von 112 mg der Verbindung der Formel lila (R, R = ^ , X = Y = OCOCH3, n = 0, R3 =

C2H5) in 30 ml Äther wurde in einer Stickstoffgasatmosphäre zu einer Lösung von 203 mg LiAlH4 in 20 ml Äther hinzugegeben. Nach 20minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser versetzt, wodurch das überschüssige LÌAIH4 zersetzt wurde. Dieses Reaktionsgemisch enthielt die Verbindung der Formel Illb (R, R = ^ , X = Y = OH, n = 0, m = 1). ^

Bezugsbeispiel 6 Eine Lösung von 6 g 5-Methoxycarbonyl-3-methyl-2-pentensäureäthylester in 60 ml Äther wurde in eine Lösung von 2,0 g LìA1H4 in 100 ml Äther eingerührt. Nach 70minü-tigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser versetzt, wodurch das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt wurde. Hierauf wurde eine gesättigte wässri-ge Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 150 g Kieselgel mit einer Mischung von Chloroform und Methanol im Mischungsverhältnis von 15 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein farbloses Öl, welches die Verbindung der

Formel VII (R4 = R5 = H, n = 0, m = 2) darstellte. 318 mg dieses Produktes und 313 mg 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon wurden mit 3 g Na2S204 in an sich bekannter Weise reduziert und die so erhaltene Substanz der Formel VI (R = H3CO, X = Y = OH) in 6 ml Dioxan gelöst und das so erhaltene Gemisch anschliessend mit 3 ml einer Mischung von Bortrifluorid und Äther und 6 ml Dioxan unter Rühren bei Zimmertemperatur versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch während 30 Minuten gerührt, wodurch man die Verbindung der Formel Illb (R = H3CO, X = Y = OH, n = 0, m = 3) erhielt.

Bezugsbeispiel 7 1,49 g der Verbindung der Formel XIV (R = H3CO, R3 = CH3, n = 0) wurden mit Na2S204 reduziert, um die Verbindung der Formel XV (R = H3CO, X = Y = OH, n = 0, R3 = CH3) zu erhalten, worauf man eine Lösung von 200 ml dieser Verbindung in Äther tropfenweise einer ätherischen Lösung von 1 g Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung und Rühren hinzugab. Dann wurde das Gemisch während 3 Stunden gerührt, worauf man es in üblicher Weise aufarbeitete. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Illb (R = H3CO, X = Y = OH, n = 0, m =

3).

Bezugsbeispiel 8 Unter Rühren bei — 78 °C wurde eine Lösung von 3,0 g 5-Methoxycarbonyl-3-methyl-2-pentensäureäthylester in 30 ml Äther einer Lösung von 1,0 g LiAlH4 in 50 ml Äther hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten weiter gerührt, worauf man kaltes Wasser und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugab und schliesslich mit Äthylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat im Mischungsverhältnis 10 :1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein farbloses öl, bestehend aus 6-Hy-droxy-3-methyl-2-hexensäureäthylester. 2,6 g dieses Produktes wurden mit 5,2 g 3,4-Dihydro-a-pyran vermischt und mit Eis gekühlt. Dann wurden 0,04 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde während 3 Stunden gerührt und hierauf mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieseigel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein farbloses Öl, bestehend aus dem 3-Methyl-6-(a-tetrahydropyranyloxy)-2-hexensäureäthylester. Eine Lösung von 3,5 g dieses Produktes in 50 ml Äther wurde einer Lösung von 1,0 g LiAlH4 in 100 ml Äther bei —78 °C unter ständigem Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während einer weiteren Stunde bei —20 °C gerührt, worauf man das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von kaltem Wasser zersetzte. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 70 g Kieselgel mit Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 3 :1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein farbloses Öl der Substanz der Formel VII (R4 = H, n = 0, m = 2, R5 = THP). 1,9 g dieses Produktes und 2,0 g der Verbindung der Formel VI (R = H3C, X = Y = OH) wurden in 30 ml Hexan gelöst und dann mit einer Mischung von 10 ml Bortrifluorid und

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Äther und 20 ml Dioxan bei Zimmertemperatur unter Rühren versetzt. Hierauf wurde das Gemisch während 2 Stunden gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser verdünnte und mit Äthylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei man zur Verbindung der Formel Illb (R = H3C, X = Y = OH, n = 0, m = 3) gelangte.

Bezugsbeispiel 9 Zu einem Gemisch von 0,785 g der Verbindung der Formel VII (R4 = R5 = H, n = 0, m = 3), erhalten gemäss Bezugsbeispiel 6, und 2 ml 3,4-Dihydro-a-pyran wurden 0,06 ml konzentrierte Salzsäure unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 3 Stunden gerührt, worauf man eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugab und anschliessend mit Äthylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 50 g Kieselgel unter Zuhilfenahme einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 5 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein farbloses Öl, bestehend aus der

Verbindung der Formel VII (R4 = Rs = JCq3, n = 0,

m = 3). 1,0 g dieses Produktes und 1,0 g der Verbindung der Formel VI (R = H3C, X = Y = OH) wurden miteinander gemäss den Angaben im Bezugsbeispiel 8 behandelt, wobei man zur Verbindung der Formel Illb (R = H3C, X = Y = OH, n = 0, m = 3) gelangte.

Bezugsbeispiel 10 Es wurde nach den Angaben gemäss Bezugsbeispiel 8 gearbeitet unter Verwendung der Verbindung der Formel VI

(R, R = ^ , X = Y = OH), welche man durch Reduktion von 240 mg 2-Methyl-l,4-naphthochinon mit 2,5 g Na2S204 hergestellt hatte, und 221 mg der Verbindung der Formel VII (R4 = R5 = H, n = 0, m = 3). Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Illb (R, R = f? , X = Y = OH, n = 0, m = 3). ^

Bezugsbeispiel 11 Eine ätherische Lösung von 1,1g der Verbindung der Formel VIII (R = H3CO, n = 0, R3 = CH3) wurde tropfenweise einer Lösung von 1,06 g LiAlH4 in 200 ml Äther unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben und das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ille (R = H3CO, X = Y = OH, n = 0, m = 1).

Bezugsbeispiel 12 2 g der Verbindung der Formel IX (R = H3C, X = R3 = H, n = 0, Y = OH) wurden in einer methanolischen Lösung von 50 ml 5n-Salzsäure verestert, um auf diese Weise zur Verbindung der Formel IX (R = H3C, X = H, Y = OH, R3 = CH3) zu gelangen. Diese Verbindung der Formel IX wurde hierauf in 40 ml Äther gelöst und die so erhaltene Lösung einer ätherischen Lösung von 400 mg LiAlH4 unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch in üblicher Weise aufgearbeitet und die entstandenen Kristalle wurden aus einer Mischung von Äther und Hexan umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ille (R = H3C, X = H, Y = OH, n = 0, m = 1) in Form von farblosen Kristallen.

Bezugsbeispiel 13 Die Verbindung der Formel VI (R = H3CO, X = Y = OH), welche man dadurch erhalten hatte, dass man 1,4 g

2,3-Dimethoxy-l,4-benzochinon mit 15 g Na2S204 in üblicher Weise reduzierte, und 1,44 g 7-Formyl-3,7-dimethyl-hepta-2,6-dienyl-l-ol der Formel X (n = 1) wurden in 50 ml Dioxan und einer Mischung von 4 ml Bortrifluorid und Äther gelöst und diese Lösung anschliessend unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 8 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde während 90 Minuten gerührt, worauf man die Verbindung der Formel IIIc (R = H3CO, X = Y = OH, n = 1) erhielt.

Bezugsbeispiel 14 Zu einer Lösung von 250 mg NaBH4 in 10 ml Methanol wurde eine Lösung von 550 mg der Verbindung der Formel le (R = H3CO, n = 1) in 10 ml Methanol unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 15 Minuten gerührt, worauf man die Verbindung der Formel Illb (R = H3CO, X = Y = OH, n = m = 1) erhielt.

Bezugsbeispiel 15 Zu einer Lösung von 34,3 mg LiAlH4 in 4 ml Äther wurde eine Lösung von 86,1 mg der Verbindung der Formel IIIc (R = H3CO, X = Y = OCOCH3, n = 1) in 5 ml Äther unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt, worauf man das überschüssige LiAlH4 durch Zugabe von kaltem Wasser zersetzte und das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufarbeitete. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Illb (R = H3CO, X = Y = OH, n = m = 1).

Bezugsbeispiel 16 Zu einer Lösung von 1,5 g Geranylacetat in 30 ml CH2C12 wurden 1,3 g m-Chlorperbenzoesäure unter Rühren bei —20 °C hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 90 Minuten gerührt, worauf man es unter vermindertem Druck einengte und den Rückstand in Hexan löste. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 30 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 10:1 gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein farbloses Öl, bestehend aus l-Acetoxy-3-methyl-6,7-epoxy-2-octen. Eine Lösung von 780 mg dieses Produktes in 10 ml Äther wurde einer Lösung von 290 mg LiAlH4 in 30 ml Äther unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt, worauf man das überschüssige LiAlH4 mittels kaltem Wasser zersetzte. Hierauf wurde das so erhaltene Reaktionsgemisch mit 5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, die Ätherschicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Die ätherische Schicht und der Extrakt wurden vereinigt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über 15 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 3 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein farbloses Öl, bestehend aus 3,7-Dimethyl-2-octen-l,7-diol der Formel XI (n = 0). 336 mg 2,3-Dimethoxy-5-methyl-l,4-benzochinon wurden mit 4 g Na2S204 reduziert und 309 mg der so erhaltenen Verbindung der Formel VI (R = H3CO, X = Y = OH) und 309 mg der Verbindung der Formel XI in 10 ml Dioxan gelöst. Unter Rühren in Gegenwart eines Stickstoffgasstromes und bei Zimmertemperatur wurde eine Lösung von 1,5 ml Bortrifluorid und Äther in 2 ml Dioxan hinzugegeben. Das Gemisch wurde während 2 Stunden gerührt, worauf man die Verbindung der Formel Illd (R = H3CO, X = Y = OH, n = 0, m = 3) erhielt.

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Bezugsbeispiel 17 Die Verbindung der Formel XVI (R = H3CO, n = 0, m = 3; 1,66 g, 5 mm), erhalten aus Ubichinon-2 nach der Methode von Terao et al. (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1978, S. 1101), wurde in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung auf 5 °C gekühlt. Dann wurde diese Lösung mit 200 mg Natriumborhydrid versetzt und die Umsetzung während 30 Minuten durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man die rohe Verbindung der Formel Illb (R = H3CO,X = Y = OH, m = 3, n = 0).

Bezugsbeispiel 18 Die aus Ubichinon-7 nach der Methode von Terao et al (cf. Bezugsbeispiel 17) synthetisierte Verbindung der Formel XVI (R = H3CO, n = 5, m = 3; 1,35 g, 2 mm) wurde in Methanol gelöst und die Lösung auf 5 °C gekühlt. Dann wurde diese Lösung mit 80 mg Natriumborhydrid versetzt und die Umsetzung während 30 Minuten durchgeführt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie beim Bezugsbeispiel 17 aufgearbeitet. Auf diese Weise erhielt man die rohe Verbindung der Formel Illb (R = H3CO, X = Y = OH, m = 3, n = 5).

Bezugsbeispiel 19 . Die aus Ubichinon-3 nach der Methode gemäss japanischer Offenlegungsschrift Nr. 50123/1978 (Tokkai Sho 53-50123) synthetisierte Verbindung der Formel XII (R = H3CO, X = Y = OCH2OCH3, n = 2; 4,92 g, 10 mm) wurde in 30 ml trockenem Äther gelöst und diese Lösung hierauf in Gegenwart eines Stickstoffgasstromes mit 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Dann wurde das Gemisch während 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde dieses Reaktionsgemisch allmählich mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung versetzt und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluiermittel: eine Mischung von Isopropyl-äther und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 19 : 1) gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 4,44 g der Verbindung der Formel Illd (R = H3CO, X = Y = OCH2OCH3, n = 1, m = 3) in einer Ausbeute von 90,3%; NMR 5 1,20(6H), 1,60(3H), 1,78(3H), 2,20(3H), 3,43(2H), 3,60(6H), 3,90(6H), 5,11(4H), 5,1(2H).

Bezugsbeispiel 20 «Die Verbindung der Formel XVI (R = H3CO, n = 1, m = 3; 3,60 g, 10 mm) aus Ubichinon-3 nach der Methode von Terao et al (vgl. Bezugsbeispiel 17) synthetisiert, wurde in 20 ml Methanol gelöst und dann diese Lösung mit 200 mg Natriumborhydrid bei 0 °C versetzt. Das Gemisch wurde hierauf während 10 Minuten gerührt. Dann wurde es mit 100 ml Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Illb (R = H3CO, X = Y = OH, n = 1, m = 3).

Bezugsbeispiel 21 3,82 g (5 mm) der Verbindimg der Formel XIII (R = H3CO, X = Y = OCH2OCH3, n = 6), aus Ubichinon-7 nach der Methode gemäss japanischer Offenlegungsschrift Nr. 50123/1978 (Tokkai Sho 53-50123) synthetisiert, wurde in 30 ml Orthoessigsäureäthylester gelöst und diese Lösung hierauf mit 0,1 ml Propionsäure versetzt. Dann wurde das Gemisch während 1 Stunde auf 140 °C erhitzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der entstandene Rückstand in 50 ml Äther gelöst und diese Lösung anschliessend mit 500 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Dann wurde das Gemisch in Gegenwart eines Stickstoffstromes während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung versetzt und filtriert. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Illb (R = H3CO, X = Y = OCH2OCH3, n = 6, m = 3).

Bezugsbeispiel 22 3,32 g (10 mm) der Verbindung der Formel XIII (R = H3C, X = Y = OCH3, n = 1), erhalten aus 2,3,5-Trime-thyl-6-geranyl-l,4-benzochinon und zwar nach der in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 50123/1978 (Tokkai Sho 53-50123) oder J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1978, S. 1101 beschriebenen Methode, wurden in 30 ml Orthoessigsäureäthylester gelöst und die Lösung hierauf mit 0,1 ml Propionsäure versetzt. Dann wurde das Gemisch in einem Stick-stoffstrom während 1 Stunde auf 140 °C erhitzt und das als Nebenprodukt anfallende Äthanol abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel 50 g, Eluiermittel: Mischung von Hexan und Äther im Mischungsverhältnis von 9: 1) gereinigt, wobei man die Verbindung der Formel XV (R = H3C, X = Y = OCH3, n = 1, R3 = C2H5) erhielt. Auf diese Weise erhielt man 3,82 g dieser Verbindung in einer Ausbeute von 91,8%. 1,6 g (3,9 mm) dieser Substanz wurden in 40 ml trockenem Äther gelöst und dann tropfenweise mit 5 ml Methylmagne-siumjodid (Mg 2,4 g/Äther 40 ml) versetzt. Hierauf wurde das Gemisch während 30 Minuten bei 50 °C unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml verdünnte Salzsäure gegossen und das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 30 g Kieselgel (Eluiermittel: eine Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 19 :1) gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1,5 g der Verbindung der Formel Illd (R = H3C, X = Y = OCH3, n = 1, m = 2) in einer Ausbeute von 96%. NMR S 1,14(6H), 1,59(3H), 1,77(3H), 2,20(9H), 3,38(2H), 3,63(6H), 4,8-5,2(2H).

Bezugsbeispiel 23 3,10 g (8,6 mm) der Verbindung der Formel XIII (R, R

= , X = Y = OCH3, n = 1), aus 2-Methyl-3-geranyl-

1,4-naphthochinon nach der Methode gemäss dem Bezugsbeispiel 22 synthetisiert, wurden in 20 ml Orthoessigsäureäthylester gelöst und diese Lösung mit 0,1 ml Propionsäure versetzt. Hierauf wurde das Gemisch in der gleichen Weise wie beim Bezugsbeispiel 22 aufgearbeitet, wobei man 2,95 g der Verbindung der Formel XV (R, R = ^ , X = Y =

OCH3, n = 1, R3 = C2H5) in einer Ausbeute von 77% erhielt. NMR 5 1,22(3H), 1,54(3H), 1,84(3H), 2,38(3H), 3,56(2H), 3,85(6H), 4,08(2H), 4,96-5,23(2H), 7,22-7,56(2H), 7,86-8,14(2H).

2,5 g (5,7 mm) dieses Produktes wurden in 30 ml trockenem Äther gelöst und diese Lösung mit Methyl-Grignard-reagens versetzt. Nach dieser Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei man zu

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der Verbindung der Formel Illd (R, R = , X = Y =

OCH3, n = 1, m = 2) gelangt und zwar in einer Ausbeute von 2,3 g (95%). NMR 5 1,20(6H), 1,60(3H), 1,86(3H), 2,36(3H), 3,57(2H), 3,88(6H), 4,89-5,24(2H), 7,26-8,58(2H), 7,83-8,18(2H).

Bezugsbeispiel 24

Die aus Ubichinon-2 nach der in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 50123/1978 synthetisierte Verbindung der Formel XIII (R = H3CO, X = Y = OCH2OCH3, n = 1) wurde in 30 ml Orthoessigsäureäthylester gelöst und diese Lösung mit 0,1 ml Propionsäure versetzt. Die Umsetzung erfolgte während 1 Stunde bei 140 °C. Dann wurde das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei man 4,31 g der Verbindung der Formel XV (R = H3CO, X = Y = OCH2OCH3, n = 1, R3 = C2H5) in einer Ausbeute von 87,2% erhielt. NMR 5 1,20(3H), 1,58(3H), 1,78(3H), 2,05(CH2), 2,20(3H), 2,34(2H), 3,46(2H), 3,58(6H), 3,88(6H), 4,16(2H), 5,11 (4H), 5,2(2H).

1,48 g (3 mm) dieses Produktes wurden in 20 ml Äther gelöst und dann mit einem Methyl-Grignardreagens versetzt. Hierauf wurde das Gemisch in gleicher Weise, wie im Bezugsbeispiel 22 beschrieben worden ist, aufgearbeitet, wobei man 1,32 g der Verbindung der Formel Illd (R = H3CO, X = Y = OCH2OCH3, n = 1, m = 2) in einer Ausbeute von 92% erhielt. NMR 5 1,20(3H), 1,22(6H), 1,58(3H), 1,73(3H), 2,05(CH2), 2,20(3H), 3,45(2H), 3,58(6H), 3,88(6H), 5,11(4H), 5,2(2H).

Beispiel 1

Eine Lösung von 680 mg der Verbindung der Formel Illa (R = H3CO, X = Y = OCOCH3, n = 0, R3 = C2H5 und 2,1 g Na2S204 in 7 ml Aceton wurde unter Rühren in Gegenwart eines Stickstoffgasstromes bei Zimmertemperatur mit 30 ml 10%iger Kaliumhydroxydlösung versetzt. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt und anschliessend mit kaltem Wasser versetzt. Hierauf wurde mit 20 ml kalter 3n-Salzsäure neutral gestellt und das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand in 36 ml 83%igem Methanol gelöst und die Lösung mit einer Lösung von 35 g FeCl3 in 48 ml 83%igem Methanol unter Rühren bei Zimmertemperatur versetzt. Das Gemisch wurde anschliessend während 90 Minuten gerührt, worauf man kaltes Wasser zugab und schliesslich mit Äthylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in bekannter Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 30 g Kieselgel mit Hilfe einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat und Essigsäure im Mischungsverhältnis von 100: 30 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Die zuerst erhaltene Fraktion wurde aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei man die Verbindung der Formel Ia (R = H3CO, n = 0) in Form von orangegefarbten Nadeln vom Schmelzpunkt 118,5 bis 119,5 °C erhielt. Elementaranalyse: berechnet für C14H16Oe: C = 59,99; H = 5,75; gefunden; C = 60,13; H = 5,62.

Die zweite Fraktion wurde in üblicher Weise behandelt, wobei man zu einem orangeroten Öl gelangte, welches man hierauf durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff, Aceton und Essigsäure im Mischungsverhältnis von 50 : 25 : 1 als Laufmittel reinigte. Auf diese Weise erhielt man ein orangerotes Öl, bestehend aus der Verbindung der Formel If (R = H3CO, n = 0). Elementaranalyse: berechnet für C14H1807: C = 56,37; H = 6,08; gefunden: C = 56,19; H = 6,43.

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Beispiel 2

1,2 g der Verbindung der Formel lila (R = H3C, X = Y = OCOCH3, n = 0, R3 = C2HS) wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man zur Verbindung der Formel la (R = H3C, n = 0) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 149 bis 152 °C gelangte. Elementaranalyse: berechnet für C14H1604: C = 67,73; H = 6,50; gefunden: C = 67,39; H = 6,44. Hierauf erhielt man die Verbindung der Formel If (R = H3C, n = 0) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 106 bis 110 °C. Elementaranalyse: berechnet für Ci4H1805: C = 63,14; H = 6,81; gefunden: C = 63,08; H = 6,87.

Beispiel 3 >

1,6 der Verbindung der Formel lila (R, R = , X =

Y = OCOCH3, n = 0, R3 = C2H5) wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man zur Verbindung der Formel la (R, R = ^ , n = 0) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 165 bis 167 °C (unter Zersetzung) gelangte. Elementaranalyse: berechnet für C16H1404: C = 71,10; H = 5,22; gefunden: C = 71,15; H = 5,00. Hierauf erhielt man eine zweite Substanz, nämlich jene der

Formel If (R, R = ^ , n = 0) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 144,5 bis 150,5 °C. Elementaranalyse: berechnet für C16H16Os: C = 66,66; H = 5,59; gefunden: C = 66,64; H = 5,58.

Beispiel 4

Ein nach dem obigen Bezugsbeispiel 2 erhaltenes Reaktionsgemisch, welches die Verbindung der Formel Illb (R = H3C, X = Y = OH, n = 0, m = 1) enthielt, wurde mit einer Lösung von 8 g FeCl3 in 24 ml 83%igem Methanol unter Rühren bei Zimmertemperatur versetzt. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten weiter gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und schliesslich mit Äthylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 20 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 10:1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein gelbes Öl, bestehend aus der Verbindung der Formel Ib (R = H3C, n = 0, m = 1). NMR (CDC13) 5:1,26(1H, OH), 1,80(3H, Seitenkette Methyl), 2,02(9H, kernständiges Methyl), 3,25(2H, C&2CH=), 3,98(2H, CJjUOH), 5,26(1H, CH2CH==), Massenspektrum (C14H1803 = 234,28) m/e: 234 (M+).

Beispiel 5

Ein Reaktionsgemisch, welches die gemäss Bezugsbeispiel 5 erhaltene Verbindung der Formel Illb (R, R = l' ,

X = Y = OH, n = 0, m = 1) enthielt, wurde mit einer Lösung von 10 g FeCl3 in 70 ml Wasser versetzt. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und anschliessend mit Methylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 5 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 5 : 1 als Eluiermittel vorgereinigt und hierauf durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 5 : 1 als Laufmittel weiter gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung

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der Formel Ib (R, R = ^ , n = 0, m = 1) in Form eines gelben Öls. NMR (CDC13) 8: 1,66(1H, OH), 1,85(3H, Seitenkette Methyl), 2,20(3H, kernständiges CH3), 3,41(2H, CJjbCH=), 4,00(2H, G&OH), 5,34(1H, CH2ÇH=), 7,5-8,2(4H, kernständige Protone). Massenspektrum (C16H1603 = 256,29) m/e: 256 (M+).

Beispiel 6

Ein Reaktionsgemisch, welches die gemäss Bezugsbeispiel 7 erhaltene Verbindung der Formel IHIb (R = H3CO, X = Y = OH, n = 0, m = 3) enthielt, wurde mit einer Lösung von 3 g FeCl3 in 18 ml 83%igem Methanol versetzt. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und anschliessend mit Äthylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 20 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 3 : 1 als Eluiermittel und hierauf durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 3 :1 als Laufmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ib (R = H3CO, n = 0, m = 3) in Form eines orangegefärbten Öls. Elementaranalyse: berechnet für C19H2205: C = 65,29; H = 7,53; gefunden: C = 64,99; H = 7,62.

Beispiel 7

Zu einer Lösung der gemäss Bezugsbeispiel 8 oder 9 erhaltenen Verbindung der Formel Illb (R = H3C, X = Y = OH, n = 0, m = 3) in 48 ml 83 %igem Methanol wurde eine Lösung von 20 g FeCl3 in 48 ml Methanol unter Rühren bei Zimmertemperatur hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und schliesslich mit Äthylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 gereinigt, wobei man die Verbindung der Formel Ib (R = H3C, n = 0, m = 3) in Form eines gelben Öls erhielt. Elementaranalyse: berechnet für C16H2203: C = 73,25; H = 8,45; gefunden: C = 72,73; H = 8,54.

Beispiel 8

Die gemäss Bezugsbeispiel 10 erhaltene Verbindung der Formel Illb (R,R= {^ , X = Y = OH, n = 0, m = 3) wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 behandelt, wobei man zur Verbindung der Formel Ib (R, R = , n = 0,

m = 3) in Form eines gelben Öls gelangte. Elementaranalyse: berechnet für C18H20O3: C = 76,03; H = 7,09; gefunden: C = 75,93; H = 7,29.

Beispiel 9

Die gemäss Bezugsbeispiel 11 erhaltene Verbindung der Formel Ille (R = H3CO, X = Y = OH, n = 0, m = 1) wurde mit 10 g FeCl3 oxydiert und durch Säulenchromatographie über 30 g Kieselgel mit Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel le (R = H3CO, n = 0) m = 1) als orangegelbes Öl. Elementaranalyse: berechnet für C14H20O5: C = 62,67; H = 7,51; gefunden: C = €2,69; H = 7,57.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 1,237 g der Verbindung der Formel Ille (R = H3C, X = H, Y = OH, n = 0, m = 1), erhalten gemäss Bezugsbeispiel 12, in 20 ml Aceton wurde eine Lösung von 12,5 g 0N(S03K)2 in 200 ml Wasser und 17 ml 0,17-molarem KH2P04 hinzugegeben und das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt in üblicher Weise behandelt und der Rückstand durch Säulenchromatographie für 30 g Kieselgel mit CHC13 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel le (R = H3C, n = 0, m = 1) als gelbes Öl. Elementaranalyse: berechnet für Ci4.H20O3: C = 71,16; H = 8,53; gefunden: C = 71,24; H = 8,57.

Beispiel 11

Zu einem Reaktionsgemisch der Verbindung der Formel IIIc (R = H3CO, X = Y = OH, n = 1), erhalten gemäss Bezugsbeispiel 13, wurde eine Lösung von 15 g FeCl3 in 36 ml 83%igem Methanol hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 15 Minuten gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und mit Äthylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 75 g Kiesel-gel mit Benzol als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel le (R = H3CO, n = 1) als orangegefärbtes Öl. Elementaranalyse: berechnet für C19H2405: C = 63,65; H = 7,28; gefunden: C = 68,70; H = 7,19.

Beispiel 12

Zu einem Reaktionsgemisch, welches die Verbindung der Formel Illb (R = H3CO, X = Y = OH, m = n = 1) enthielt und gemäss Bezugsbeispiel 14 erhalten worden war, gab man eine Lösung von 5,0 g FeCl3 in 24 ml 83%igem Methanol unter Eiskühlung und Rühren hinzu. Dann wurde das Gemisch während 15 Minuten gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und schliesslich mit Äthylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 30 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 3 :1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ib (R = H3CO, m = n = 1) als orangegefärbtes Öl. Elementaranalyse: berechnet für Ci9H2605: C = 68,24; H = 7,84; gefunden: C = 68,07; H = 7,82.

Beispiel 13

Einem Reaktionsgemisch, enthaltend die Verbindung der Formel Illb (R = H3CO, X = Y = OH, m = n = 1), die man gemäss Bezugsbeispiel 15 erhielt, wurde eine Lösung von 0,8 g FeCl3 in 10 ml Wasser unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und mit Äthylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 8 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 10 :1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ib (R = H3CO, m = n = 1) als orangegefärbtes Öl.

Beispiel 14

Zu einem Reaktionsgemisch, welches die Verbindung der Formel Illd (R = H3CO, X = Y = OH, m = 3, n = 0) enthielt und gemäss Bezugsbeispiel 16 erhalten worden war, gab man eine Lösung von 4 g FeCl3 in 24 ml 83%igem Methanol unter Rühren bei Zimmertemperatur hinzu. Dann wurde das Gemisch während 15 Minuten gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und durch Säulenchromatographie über 15 g Kieselgel

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mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 5 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Id (R = H3CO, m = 3, n = 0) als orangegefärbtes Öl. Elementaranalyse: berechnet für C19H1805: C = 67,83; H = 8,39; gefunden: C = 67,97; H = 8,39.

Beispiel 15

Eine Lösung von 86 mg der Verbindung der Formel Illb (R = H3CO, X = Y = OCOCHj, m = 1, n = 2), erhalten gemäss Bezugsbeispiel 3, in 5 ml Äther wurde einer Lösung von 34 mg LiAlH4 in 4 ml Äther unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt, worauf man das überschüssige LiAlH4 mit kaltem Wasser zersetzte. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 0,8 g FeCl3 in 10 ml Wasser versetzt und die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 8 g Kieselgel mit Hilfe einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ib (R = H3CO, n = 2, m = 1) als orangegefärbtes Öl. NMR (CDC13) 8:1,66, l,73(s, 9H, Methyl in der Seitenkette, 1,8-2,3 (m, 8H, Methylen in der Seitenkette), 2,02 (s, 3H, kernständiges Methyl), 3,17(d, 2H, Methylen benachbart zum Kern), 3,98(s, 6H, kernständiges Methoxy), 3,98)s, 2H, Methylen benachbart zum O), 4,7-5,55 (m, 3H, Vinylproto-ne).

Beispiel 16

Zur rohen Verbindung der Formel Illb (X = Y = OH, R = H3CO, n = 0, m = 3), erhalten gemäss Bezugsbeispiel 17, wurden 10 ml Äther und 10 ml einer 16,4%igen wässrigen Ferrichloridlösung hinzugegeben, worauf man während 30 Minuten bei Zimmertemperatur rührte. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mittels 30 g Kieselgel (Eluier-mittelmischung von Isopropyläther und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 4:1) gereinigt, wobei man 1,48 g der Verbindung der Formel Ib (R = H3CO, m = 3, n = 0) in einer Ausbeute von 88,6% erhielt. NMR 8: 1,63(3H), 1,68(3H), 3,18(2H), 3,84(2H), 3,97(3H), 3,99(3H), 5,2-5,3(2H).

Beispiel 17

Die rohe Verbindung der Formel Illb (R = H3CO, X = Y = OH, n = 5, m = 3), erhalten gemäss Bezugsbeispiel 18, wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 16 behandelt mit dem Unterschied, dass eine Mischung von Isopropyläther und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 9 :1 zur Anwendung gelangte. Auf diese Weise erhielt man 1,26 g der Verbindung der Formel I b (R = H3CO, m = 3, n = 5) in einer Ausbeute von 92,6%. NMR 8:1,61(18H), 1,68(3H), 3,18(2H), 3,84(2H), 3,97(3H), 3,99(3H), 5,1(7H).

Beispiel 18

Die gemäss Bezugsbeispiel 19 erhaltene Verbindung der Formel Illd (R = H3CO, X = Y = OCH2OCH3, n = 1, m = 3) (3,44 g, 7 mMol) wurde in einer Mischung von 20 ml Aceton und 5 ml 10%iger Schwefelsäure gelöst und diese Lösung während 8 Stunden auf 45 °C erwärmt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 15 ml einer 16,4%igen wässrigen Ferrichloridlösung versetzt und anschliessend während 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde dreimal mit 50 ml Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem

Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter den gleichen Bedingungen, wie dies im Bezugsbeispiel 19 der Fall ist, gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 2,2 g der Verbindung der Formel Id (R = H3CO, n = 1, m = 3) in einer Ausbeute von 78,5%. NMR 8: 1,20(6H), 1,60(3H), 1,76(3H), 2,0(CH3, CH2), 3,24(2H), 4,00(6H), 5,2(2H).

Beispiel 19

Zu der gemäss Bezugsbeispiel 20 erhaltenen Verbindung der Formel Illb (R = H3CO, X = Y = OH, n = 1, m = 3) gab man 10 ml Äther und 20 ml einer 16,4%igen wässrigen Ferrichloridlösung hinzu. Dieses Gemisch wurde dann während 30 Minuten gerührt. Hierauf wurde es in der gleichen Weise wie in Beispiel 16 behandelt mit dem Unterschied,

dass man eine Mischung von Isopropyläther und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 9 : 1 als Eluiermittel einsetzte. Auf diese Weise erhielt man 3,0 g der Verbindung der Formel Ib (R = H3CO, n = 1, m = 3) in einer Ausbeute von 83,3%. NMR 8: 1,60(3H), 1,76(3H), 3,24(3H), 3,5(2H), 4,0(6H), 5,10(2H).

Beispiel 20

•- 1,64 g der Verbindung der Formel Illb (R = H3CO, X = Y = OH, n = 5, m = 3) (2 mMol), hergestellt aus Ubichinon-7 in der im Bezugsbeispiel 20 beschriebenen Weise, wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 19 behandelt. Auf diese Weise erhielt man 1,54 g der Verbindung der Formel Ib (R = H3CO, n = 5, m = 3) in einer Ausbeute von 91%. NMR 8: 1,60(15H), 1,74(3H), 2,0(CH2), 3,24(2H), 3,5(2H), 4,0(6H), 5,1(6H).

Beispiel 21

Die gemäss Bezugsbeispiel 21 erhaltene Verbindung der Formel Illb (R = H3CO, X = Y = OCH2OCH3, n = 6, m = 3) wurde in 20 ml Aceton gelöst und diese Lösung mit 5 ml einer 10%igen Schwefelsäurelösung versetzt. Dann wurde das Gemisch während 10 Stunden bei 40 °C zur Umsetzung gebracht. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml einer 16,4%igen wässrigen Ferrichloridlösung versetzt und während 30 Minuten gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluiermittel: Mischung von Isopropyläther und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 97 : 3) gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 2,1 g der Verbindung der Formel Ib (R — H3CO, n = 6, m = 3) in einer Ausbeute von 59,8%. NMR 8: 1,60(18H), 1,74(3H), 2,0(CH2), 3,24(2H), 3,5(2H), 4,0(6H), 5,1(7H).

Beispiel 22

Die gemäss Bezugsbeispiel 22 erhaltene Verbindung der Formel Illd (R = H3C, X = Y = OCH3, n = 1, m = 2) (1,16 g, 3 mMol) wurde in einem Gemisch von 10 ml Dioxan und 10 ml Äther gelöst und dann die Lösung auf — 15 °C gekühlt. Dann wurden 1,0 g Silber-II-oxyd (AgO) und anschliessend 1,3 ml 6,4n-Salpetersäure hinzugegeben und das Gemisch während 10 Minuten bei —10 °C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wurden 50 ml Hexan und 10 ml Wasser hinzugegeben. Die organische Schicht wurde entnommen und in üblicher Weise behandelt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (20 g Kieselgel, Eluiermittel: Isopropyläther) gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 820 mg der Verbindung der Formel Id (R = H3C, n = 1, m = 2). NMR 8: 1,21(6H), 1,63(3H), 1,80(3H), 2,03(9H), 3,24(2H), 5,1(2H).

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Beispiel 23

Die gemäss Bezugsbeispiel 23 erhaltene Verbindung der Formel Illd (R, R = ^ , X = Y = OCH3) n = 1, m = 2)

(2,12 g, 15 mMol) wurde in einer Mischung von 15 ml Dioxan und 15 ml Äther gelöst. Diese Lösung wurde dann auf —15 °C gekühlt und zuerst mit 1,7 g Silber-II-oxyd (AgO) und hierauf mit 2,2 ml 6,4n-Salpetersäure versetzt. Dann wurde das Gemisch während 10 Minuten bei —10 °C gerührt, worauf man es in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 behandelte. Auf diese Weise erhielt man 1,53 g der Verbindung der Formel Id (R, R = j^, n = 1, m = 2) in einer

Ausbeute von 80,5%. NMR 8: 1,21(6H), 1,59(3H), 1,80(3H), 2,35(3H), 3,38(2H), 5,1(2H), 7,6-8,2(4H).

10

Beispiel 24

Die gemäss Bezugsbeispiel 24 erhaltene Verbindung der Formel Illd (R = H3CO, X = Y = OCH2OCH3, n = 1, m = 2) wurde in 10 ml Aceton gelöst und diese Lösung hierauf mit 5 ml 3n-Schwefelsäure versetzt. Dann wurde das Gemisch während 8 Stunden bei 45 °C zur Umsetzung gebracht, worauf man es mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und hierauf mit 8 ml einer 16,4%igen wässrigen Ferrichloridlösung versetzt. Hierauf wurde das Gemisch in üblicher Weise behandelt, wobei man 868 mg der Verbindung der Formel Id (R = H3CO, n = 1, m = 2) erhielt. NMR 8: 1,21(6H), 1,60(3H), 1,60(3H), 1,75(3H), 1,98(CH2 • CH3), 3,95(6H), 4,8-5,3(2H).

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Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

(i)

worin a=ß eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, jedes der Symbole R, welche gleich oder verschieden sein können, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe bedeutet oder aber beide Symbole R zusammen die Gruppe der Formel: -CH=CH-CH=CH- darstellen und das Symbol n eine ganze Zahl von 0 bis 9 bedeutet, wobei in jenen Fällen, in denen a=ß eine Einfachbindung darstellt, R2 das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet und, sofern qt-^ß eine Doppelbindung darstellt, R2 das Wasserstoffatom bedeutet, ferner in jenen Fällen, in denen a=ß eine Doppelbindung oder das Symbol R2 die Hydroxylgruppe bedeutet, Rx eine Carboxylgruppe, eine Gruppe der Formel: -(CH2)m-OH, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, oder eine Gruppe der Formel: -(CH2)m-C(CH3)2,

Ìh worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, darstellt, und ferner, sofern a—ß eine Einfachbindung und R2 das Wasserstoffatom bedeuten, Rt die Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel: -(CH2)m-C(CH3)2, worin m eine

OH

ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin a=ß eine Doppelbindung und Rx die Carboxylgruppe bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R2 die Hydroxylgruppe und Ri die Carboxylgruppe bedeuten.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 oder 3, worin n die Zahl 0 bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin a=ß eine Doppelbindung und Rj eine Gruppe der Formel: -(CH2)m-OH, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, worin m die Zahl 3 bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 5, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 9 und m die Zahl 1 bedeuten.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, worin a==ß eine Einfachbindung Rx eine Gruppe der Formel: -CH2OH und R2 das Wasserstoffatom bedeuten.
11. Verbindungen nach Anspruch 10, worin n die Zahl 0 bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, worin a==ß eine Doppelbindung und Rt eine Gruppe der Formel: -(CH2)m-0(CH3)2, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3

OH

bedeutet, darstellen.
13. Verbindungen nach Anspruch 12, worin m eine Zahl von 2 oder 3 bedeutet.
14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R die Methoxygruppe bedeutet.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

io worin a=ß eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, jedes der Symbole R, welche gleich oder verschieden sein können, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe bedeutet oder aber beide Symbole R zusammen die Gruppe der Formel: -CH=CH-CH=CH- darstellen und das Sym-15 bol n eine ganze Zahl von 0 bis 9 bedeutet, wobei in jenen Fällen, in denen a=ß eine Einfachbindung darstellt, R2 das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet und, sofern a==ß eine Doppelbindung darstellt, R2 das Wasserstoffatom bedeutet, ferner in jenen Fällen, in denen a=ß 20 eine Doppelbindung oder das Symbol R2 die Hydroxylgruppe bedeutet, Rt eine Carboxylgruppe, eine Gruppe dër Formel: -(CH2)m-OH, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, oder eine Gruppe der Formel:

-(CH2)mC(CH3)2 worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3

OH

bedeutet, darstellt, und ferner, sofern a=ß eine Einfachbindung und R2 das Wasserstoffatom bedeuten, Rx die Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel: -(CH2)m-C(CH3)2, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3

25

30

OH

darstellt, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

1 (3E)

worin 0F=ß, R, Ri, R2 und n die obigen Bedeutungen haben und die Symbole X und Y, welche gleich oder verschieden sein können, die Hydroxylgruppe oder die Aminogrup-45 pe, welche gegebenenfalls geschützt sein kann, bedeuten, oder aber das eine oder das andere Symbol X und Y das Wasserstoffatom darstellt, oxydiert.
16. Pharmazeutisches Präparat, welches als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 nebst pharmazeutisch zu-50 lässigen Trägerstoffen oder Füllstoffen enthält.

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