DE3024855A1

DE3024855A1 - Chinonderivate und verfahren zu deren herstellung sowie solche derivate enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE3024855A1
Application number: DE19803024855
Authority: DE
Inventors: Isuke Imada; Mitsuru Kawada; Mitszru Shiraishi; Shinji Terao
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-07-02
Filing date: 1980-07-01
Publication date: 1981-01-22
Also published as: JPS6239147B2; GB2055097A; US4818441A; FR2460914A1; IT8068036A0; IT1130489B; CH647748A5; FR2460914B1; JPS567737A; DE3024855C2; GB2055097B

Description

Chinonderivate und Verfahren zu deren Herstellung, sowie solche Derivate enthaltende pharmazeutische Mittel

"Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Chinonverbindungen, welche als Arzneimittel oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung wertvoll sind, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Chinonverbindungen.

Bekanntlich stabilisieren die fettlöslichen Vitamine, wie z.B. a-Tocopherol, Phyllochinon, Ubichinon, usw., die biologischen Membranen zufolge ihrer physiologischen Eigenschaften. Ferner weiss man, dass diese Vitamine verschiedene klinische und therapeutische Wirkungen ausüben. Es handelt sich somit um für die Medizin wertvolle Verbindungen. Wegen ihrer allgemein hohen Fettlöslichkeit bieten aber diese Vitamine bei deren Verabreichung und hinsichtlich ihrer Wirkung gewisse Schwierigkeiten. Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Derivate, welchen die oben erwähnten Nachteile nicht eigen sind und welche in Fetten verhältnismässig spärlich löslich sind und ausgezeichnete physiologische Wirkungen besitzen.

Demzufolge bezieht sich die vorliegende Erfindung auf:

1, Verbindungen der folgenden allgemeinen

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Formel:

(D

worin α—=ß eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, jedes der Symbole R, welche gleich oder verschieden sein können, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe bedeutet oder aber beide Symbole R zusammen die Gruppe der Formel: -CH=CH-CH=CH- darstellen und das Symbol η eine ganze Zahl von O bis 9 bedeutet, wobei in jenen Fällen, in denen α=^β eine
Einfachbindung darstellt, R₂ das Wasserstoff atom oder die Hydroxylgruppe bedeutet und, sofern a^^ß eine

Doppelbindung, darstellt, R₂ das Wasserstoffatom bedeutet, und ferner in jenen Fällen, in denen a=^=ß eine Doppelbindung oder das Symbol R₂ die Hydroxylgruppe bedeutet, R, eine Carboxylgruppe, eine Gruppe der Formel:
-(CH₂^_1nOH, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 dar-

stellt, oder eine Gruppe der Formel: -^^CH ₂"^_m ^c(^CH3) ₂>

OH

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, darstellt, und ferner, sofern α--^-=·β eine gesättigte Bindung und R₂ das Wasserstoffatom bedeuten, R₁ die Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel: ~fCH₂^₁₁₁C(CH^)₂, worin m

OH
eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, bedeutet.

2. Verbindungen gemäss Absatz 1, worin a=^--ß eine Doppelbindung, R, die Carboxylgruppe und R₂ das Wasserstoffatom bedeuten.

3. Verbindungen nach Absatz 1, worin α=^=β

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eine gesättigte Bindung, R₁ die Carboxylgruppe und R₂ die Hydroxylgruppe bedeuten.

4. Verbindungen nach einem der Absätze 2 oder 3, worin η die Zahl O bedeutet.
5 5. Verbindungen nach Absatz 1, worin α=^=β

eine Doppelbindung, R₁ eine Gruppe der Formel: ~f CH₂^j_nOH worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und R₂ das Wasserstoffatom bedeuten.

6. Verbindungen nach Absatz 5, worin m die Zahl 3 bedeutet.

7. Verbindungen nach Absatz 6, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet.

8. Verbindungen nach Absatz 7, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 2 be'deutet.

15 9. Verbindungen nach Absatz 5, worin η eine

ganze Zahl von 1 bis 9 und m die Zahl 1 bedeuten.

10. Verbindungen nach Absatz 1, worin ot=^=-ß

eine gesättigte Bindung, R₁ die Formel: -CH₂OH und R₂

das Wasserstoffatom bedeuten.
11. Verbindungen nach Absatz 10, worin η die Zahl 0 bedeutet.

12. Verbindungen nach Absatz 1, worin a~-=^=Q eine Doppelbindung, R-, eine Gruppe der Formel: -(CH₀)- C(CH.,),,, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 OH

bedeutet, und R₂ das Wasserstoffatom darstellen.

13. Verbindungen nach Absatz 12, worin m die Zahl 2 oder 3 bedeutet.

14. Verbindungen gemäss irgendeinem der vor-30 anstehenden Absätze 1 bis 13, worin R die Methoxygruppe

darstellt.

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Die Chinonverbindungen der obigen allgemeinen Formel I und die Hydrochinone der folgenden allgemeinen Formel:

(II)

worin jedes der Symbole die obigen Bedeutungen haben, sind im Körper gegenseitig ineinander überführbar und einander als chemische Verbindungen, auch hinsichtlich der physiologischen Eigenschaften äquivalent· Dies-.will besagen, dass Verbindungen der Formel I im menschlichen und tierischen Körper zufolge Reduktase bzw. Oxidase. minde-,stens teilweise in Verbindungen der Formel,II und vice versa übergehen können. ■'-.»... .'. -■-..; '-.·.-.

Die erfindungsgemässen Verbindungen d'er Formel I werden beispielsweise.durch Oxydation einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:.

worin X und Y₃. welche gleich oder verschieden .se'in .können, die Hydroxylgruppe o.der die Amin'ogruppe,. welche.; . gegebenenfalls geschützt sein-kann/ bedeuten, und a=~^ß, j R-,

und η die obigen Bedeutungen habon,- mit .der.

Bedingungj dass das "eine oder das andere der. Symbole- X₁- und Y'das VJasserstoffatcv.i -sein kann, ephal-t-err·. ' ...,■-.-·

BAD

302A855

Sofern die besagte Hydroxylgruppe eine Schutzgruppe aufweist, kann es sich um eine beliebige, die Hydroxylgruppe zu schützen vermögende Gruppe handeln. Beispiele hierfür sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl oder Aethyl, Alkoxymethylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxymethyl oder Aethoxymethyl, Aralkylreste, wie z.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl, oder Acylreste, wie z.B. Alkanoylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise .Acetyl und Propionyl, ferner Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, Phenylacetyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, usw. Die bevorzugten Reste-sind JVTeth-oxymethyl, Benzyl-,-Acetyl, Tetrahydropyranyl, T-etrahydrofuranyl usisu

Als -etwa vorhandene "Sehut-zgruppen an der Amino— gruppe s-eien Acylreste, wie z.B-. Alkanoylreste mit bis zu 4 ICohlenstoffatomen-, viie -z.B. Acetyl, Propionyl usw. ₃ Benz-oylj'-p-Mt-robenz-eyl oder Phenylacetyl» oder Aralkylreste, wie z.*B„ Benzyl^ p-Nitrobenzjyl oder p-Methoxy-

20 -benzyl usw^ genannte

Sofern dis als X und Y ^wledergegeb-enen ^ydroxyl-Aminogruppen .geschutzt sind, T.st es je nach der Art der -vorhandenen Schutzgruppe wünschenswert, eine die Schutzgruppe entfernende Reaktion durchzuführen. Hierzu lcannjaan sicn eier an -sich ±>eicannt-en T-lethoden, wie z.B. der Hydrolyse oder Tcatalyßsehen Reduktion-, bedieneru Sofern die Schutzgruppe- ein Alkyl-, Aralkyl-^ Alkoxymethyl·-, -Acyl --,Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydro furany Ir est ist, so 4cann die geTiriinsehte Abspaltung der Schutzgruppe durch Tlydrol^rse in-Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Schwe-

feisäure oder Perchlorsäure, oder einer Base, wie at.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., erfolgen. In jenen Fällen, in denen
Schutzgruppe eine Aralkyl- oder Acylgruppe ist,

5 sie sich ebenfalls unter reduktiven Bedingungen entfernen. Sofern die Schutzgruppe die Benzylgruppe ist, kann man sie beispielsweise durch katalytische Reduktion oder durch Reduktion in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimatalles
und eines Aminlösungsmittels entfernen. Sofern die Schutz-

10 ^gruppe «ine -Acy!gruppe ist _s -SLässt ^sie -sich durch Reduktion .arüt einem Metallhydride z^B. Lithlumalnminiumhydrid, -oder
durch -Hydrolyse unter rediflcti-v-en Bedingungen beseitigen.

- Sie -Aus-gangs-verlixndiiiigen =der allgemeinen Formel III werden nötigenfalls zuerst so behandelt, d-as-s -die ^Schutzgruppe iDZ.w- ^Schutzgruppe« entfernt V7erden, worauf man dXe Oxydation durÄhftüü^t, um zu den gewünschten Chlnonverbindungen -der .Föriael I-zu_:ge-lange.Eu Handelt es -si-chiiei den Verbindungen-der Formel ill um solche^ -&ei

-2D -welxjhen sowohl ^C als midi =¥ Jlydr-Qxylgrjuppen sind^, oder um VerbinüungeBj ~i>ei.welchen eines der Symbole. X und T die Hydroxylgruppe und das andere Symbol die Aminogrup- ^e₄ welche gegebexienTalls geschützt sind, .darstellen, so kann man-die Oxydation beispielsweise mittels Ferr-I-

~2§ . .chloride, xiureh atmosphärische Oxydatioa, dur-cJa Oxydation mittets -Silberoxj'd -«sw^. durchführen^ Je nach Tier ^Ärt der in den Ausgangsverbinduagen =der formel HI vorhandenen iScil'utzgrappe kann die Beseitigung der Schtttz- -gruppe oind-die JDxydation auch ^leiciizeltig -erX eigen.

Sofern beispielsweise die die Hydroxylgruppe schützende üruppe -eineTVIetiiyl- oder· Jiethoxymetny!gruppe

?- 3024851 -/ΜΑ

so kann man die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I in einer einzigen Arbeitsstufe erhalten, wenn man Silber-II-oxyd (AgO) unter sauren Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von Salpetersäure, oxydativ auf eine Verbindung der Formel III einwirken lässt. Sofern eines der Symbole X und Y in den Verbindungen der allgemeinen Formel III die Hydroxylgruppe darstellt, welche gegebenenfalls geschützt sein kann, und das andere Symbol das Wasserstoffatorn darstellt, so kann nan zur Oxydation Kaliumnitrosodisulfonat, sogenanntes Fremys-Salz, eine Kobaltkomplexverbindung und 'Sauerstoff, Wasserstoffperoxyd,' ein organisches Peroxyd oder dergleichen einsetzen. Auch in einem solchen Falle finden die Beseiti-' gung der Schutzgruppe und die Oxydation je nach der Art

15 der Schutzgruppe gleichzeitig statt.

Als für diese Umsetzung verwendete' Lösungsmittel kann man Wasser, "Dioxari, Aceton, Tetrahydrofuran, niedere Alkohole',, wie" z.B. Methanol oder" A'ethanol",, organische Säuren₅ wie z.B. "Essigsaure, anorganische' Säuren, wie z.B. Salzsäure 'oder Salpetersäure, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlorät'ha'n. Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriämid usw'. und GemTsch'e" davon verwenden. Selbstverständlich Wird'"man" j~ene Lösungsmittel j" welche die ' Kon'takthahrne zwischen "Ausgangsmaterial und dem Oxydationsmittel" fördern _s bevorzugen". Je nach der Beständigkeit der' Ausgängsverbindung i.^rird"" eine gepufferte wässrige Lösung oder ein eine Säure' odereine Base"enthaltendes Lösungsmittel verwendet „"'

Die nach den" u^;'igen Angaben' erhaltenen ~⁽.

BAD ORIGINAL

verbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren, Säulenchromatographie, Dünnschicntchromatographie oder Hochleistungsflüssigchromatographie, isolieren. Sofern die Chinonverbindungen der Formel I eine oder mehrere zur Salzbildung fähige Gruppen, z.B. COOH, oder OH, enthalten, kann man die Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden Salze, z.B. die Alkalimetallsalze, wie z.B. Natrium- und Kaliumsalze, überführen und diese Salze als solche isolieren. Auch solche Salze fallen unter die vorliegende Erfindung.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich nach an sich bekannten Methoden oder unter Zuhilfenahme einer modifizierten Ausführungsform durchführen. Einige typische Herstellungsarten finden sich nachstehend:

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CH.

CR₇, ^P=Ö(CH₂CH₂CH=Ö^CO,R

H₂CHO

CH

(IHa)

NaAlH₀ (0CH₀CH₀OCH. )

i) KOH -i) (0)

H₀-OH

(Ib')

CH₂-OH

CH, CH₂

->

(VI)

CH (VE)

-CH,

R-

0
(Ib)

CH

Q3QQ84/08S3

Λ-

Y CH, CH,

(me)

CH₂ CH

(IX) (Ie)

OHO

gh ⁵

(X)

BF^-Aether

(Hc

(O)

(Mb¹)

I Co)

(Ib')

NaBiI

■it -CH.

η CIL CIL

CHO

Q300S4/0853

/l

(VI)

(0)

"CE

CH

BF₇ ⁰OtIiGr 3

CIL. CIL

(md)

OH

(Id)

OH

H ^Se02

n+1

(mc)

i) LiAlH4 ii) (O)

(Ib¹)

3H.

LiAlH

n+1 'CIL, GH,

i) H^H

TI) COT

0 ' CIL CIL

R^	r^CH5 , '	DH	)^CT
R J		^CH₂	) v_e
	CIL	bii
	(XH)
	'thoessigsäure- hvlester ^ ₍ _ss(O0_v
V	— S ^J-LLU J ^ T-VrT
I Y

0300S4/08S3

•4b-

oder

.CH₃

(XIV)

Y CH₅₁

(XV) "

IdAlHq.

^A^wr

(Hb") CH-, CH, 5 ο

(0)

(Ib")

-OHO NaBIL

(XVI)

(0)

(Ib)

03006A/0853

In den obigen Formeln bedeutet R^ eine niedere Alkylgruppe, z.B. Methyl oder Aethyl, während R₁, und R_c das Wasserstoffatom oder eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe darstellen. Die anderen Symbole haben die obigen Bedeutungen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine biologische membranstabilisierende Wirkung, welche eine der bekannten physiologischen Wirkungen der oben erwähnten, fettlösliohen Vitamine darstellt. Verwendet man beispielsweise als biologische Membran eine Rattenleberlysosomenmembran und untersucht man die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung der Formel I bezüglich der thermischen Denaturierung derselben^ so kann man feststellen, dass diese Verbindungen eine, ausgesprochene Hemmwirkung, verglichen mit den genannten fettlöslichen Vitaminen, ausüben, womit die starke Aktivität zur Stabilisierung der Lysosomenmembran nachgewiesen wird.

Da die stabilisierende Wirkung auf eine Lysasomenmembran vermittelst cyclischen! Adenosin-2'₃3'-monophosphat (cyclo-AMP) von Gewebezellen entwickelt wird, wurde die Wirkung von Verbindungen der Formel I auf cyclo-AMP-Phosphodiesterase, d.h. auf das cyclo-AMP zersetzende Enzym, untersucht. Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, üben Verbindungen der allgemeinen Formel I eine ausgeprägte Hemmwirkung aus. Schon aua diesem Umstände konnte geschlossen werden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine membranstabilisierende Aktivität ausüben. Diese Aktivität der Verbindungen der Formel I war selbst höher als jene von Theophyllin, dem man eine starke Aktivität dieser Art zuschreibt.

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O O O)

Tabelle I

Lysosomenroembran stabilisierende Aktivität und Pb.ospb.odiesterasehemmaktivität der erfindungsgemässen Verbindungen

	E	Wirkung	auf Lysosomer	% Hemmung in Bezug auf das Freisetzen von saurer Phösphatase	Wirkung auf diesterase^	%	Phospho-
Verbindung	H₃CO	Konzen tration (Mol)	% Hemmung be züglich des ?reisetzens von ß-Glucuronidase	49	Konzen tration (mMol) '		Hemmung
O	^H3^C	-4 2X1O~+	18	48 35	1		60
O CH*	H, CO	-4 2X10^	29 15	44	1 1		20 40
O	ζ	_2X10~4	36	40	1 1 ·		47 42
o ^Sh₅		—4 2X10^	36	32	1		86
pXch,		2X10-^	37	39	1		41
O CH₂		2^10^	37	37	1		' 55
O	H^CO	2XlO"⁴	28	34	1		84
	H₅G	2X10""⁵	23	36
O CH, O	ζ	2X10"⁵	25	1	53

Tabelle I (Fortsetzung)

O O CD *·» ·>» O 00 cn ca

' ^E~iY^CH*	[T	CH-.	CH₇	TT /™l ^V J	2χ10 ⁴	38	¹ 43	1	38
				H,C	2XlO"⁴	29	2L	1	44
O CIL			J< ^0H	⁰
O			CH₃	HC	2XlO"⁴	20	16	1	18
					j-
f\| vT 3		2x10 ^	18	9	1	29
O CH^
Theophyllin ^y* I					1	32

¹CO

co CD ro

GO cn cn

1) Leberlysosomen von Ratten wurden während 90 Minuten bei 37 ⁰C bebrütet, worauf man die Wirkungen der (3-Glucuronidase und der sauren Phosphatase, welche zufolge der Unbeständigkeit der Membran während der besagten Zeitdauer aus den Lysosomen freisetzt worden sind, mass und diese Werte mit den in Abwesenheit einer solchen Testverbindung erhaltenen Resultaten verglich. Die Testverbindung wurde in in Dimethylformamid gelöster Form zugegeben.

2) Die Zersetzungsgeschwindigkeit von cyclischen Adenosin-

2' ,3^!-monophosphat durch Herzmuskeiphosphodiesterase bei Rinddern wurde mit den entsprechenden, in Abwesenheit einer Testverbindung erzielten Werten verglichen.

3) Handelsüblicher Phosphodiesteraseinhibitor.

Von den erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben diejenigen, in welchen das Symbol R den Methoxyrest darstellt, eine starke Mitochondrienelektronentransportwirkung gezeigt, eine Aktivität, welche bekanntlich den Ubichinonverbindungen eigen ist. Man hat daher eine erfindungsgemässe Verbindung einem kein Ubichinon aufweisenden Enzympräparat zugegeben, welches aus Rinderherzmitochondrien erhalten worden war, worauf man die Elektronentransportaktivität mit Hilfe der Succinooxidaseaktivität festgestellt hat. Die Resultate finden sich in der Tabelle 2 und zeigen die ausgeprägte Wirkung.

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-VT-

Tabelle 2

Elektronentransportaktivität der erfindungsgemässen Verbindungen

Verbindung

Zugabe
(n Mol)

Kontrollversuch

Succinooxidasewirkung

[Sauerstoffverbrauch (n Sauerstoffatome) min. pro mg Protein]

OH '

CH-, CH-, 3 3

CH₇ CH-, 3 3

42,4+ 6,3 35,5+ 3,5

18 2

12,5

Das kein Ubichinon aufweisende Enzympräparat wurde aus Ochsenherzmitochondrien gemäss der Methode von Lester und Fleischer (Biochim. Biophys. Acta, ^l\^r(, 358, 1961) hergestellt. Die Elektronentransportaktivität wurde mit Hilfe der Succinooxidaseaktivltät bestimmt.

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** : Die Zusammensetzung des Reaktionssystems (2 ml) war die folgende;

0,2 m-Saccharose, 10 mM -Tris-HCl (pH T₃H) 20 mM-KCl, 3 InM-MgCl₂, 50 mM '-EDTA 2Na,

5 Enzymprotein 1,99 mg, 50 ym-Kaliumsuccinat,

Cytochrom C 0,2 mg, 1 % Nikkei OP-10 (erhältlich bei der Firma Nikko Chemicals Co., Ltd.), 5 pl (Kontrollgruppe) bzw. 5 pl einer 1 mM Lösung der Testverbindung in 1 % Nikkol OP-10. Der Sauerstoffverbrauch dieser Lösung wurde mit einer Sauerstoffelektronenvorrichtung (Gilson Medical Electronics¹ Inc.) bestimmt.

A
15

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I,

worin R den Methoxyrest darstellt, aeigen ferner blutdrucksenkende Wirkungen und hemmen die Herzhypertrophie, welche beim Altern eintritt. Um dies zu beweisen,v/urden 21 Wochen alte Ratten, welche an spontanem erhöhtem Blutdruck litten (Ta:SHR), in Gruppen von jeweils 8 bis 10 Tieren aufgeteilt. Dann wurden diesen Tieren eine der erfindungsgemässen Verbindungen, d.h. 6-(6-Hydroxy-3-methyl-2-hexenyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-l,4- benzochinon (Formel I, worin R = H-,CO, η = 0, R₂ = H, R = (CH₂KOH, a^=fß = Doppelbindung sind), und zu Vergleichszwecken Ubichinonhomologen (Ubichinon-7 und Ubichinon-10) oral in Disierungsmengen von 10 mg/kg/Tag

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während 2 Wochen ( mit Ausnahme des Sonntags) oder im Futter in einer Menge von 6 bis 16 mg/kg/Tag während 4 Wochen verabreicht. Die Blutdrücke wurden jede Woche gemessen. Den eine orale Verabreichung erhaltenen Tieren wurde das Blut aus der Abdominalaorta am Ende der Verabreichungsperiode entnommen, wobei die Tiere mittels Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, intraperitoneal) unter Anästhesie gehalten wurden. Hierauf wurden die Nieren, Leber, Herze und Nebennieren herausgenommen und gewogen. Nach 2 Wochen im Falle der oralen Verabreichung (Tabelle 3) bzw. während der ersten Woche bis zur vierten Woche im Falle der als Futter vorgenommenen Verabreichung (Tabelle h) wurden blutdrucksenkende Wirkungen festgestellt. Bei der Gruppe von Tieren, welche eine orale Verabreichung erhielten, zeigten die Gewichte der am Ende der Verabreichungsperiode entnommenen Organe eine beachtenswerte Gewichtsabnahme der Herzen bei Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindung, dies im Gegensatz zu den Tieren, welche zu Vergleichszwecken eingesetzt worden waren. Die übrigen Organe zeigten keine

20 solche Gewichtsabnahme. Da man allgemein weiss, dass

im Falle von Ubichinonhomologen solche blutdrucksenkende Wirkungen einer Herabsetzung des Ubichdnon- bzw. Q-Mangels in Mitochondrien zuzuschreiben ist, wurde das Ausmass des Q-Mangels von Herzmitochondrien an sechs Fällen,

25 welche in der Vergleichsgruppe einen Blutdruck von

mehr als 230 mm Hg und in sechs Fällen mit einem Blutdruck von weniger als 212 mm Hg bei der mit einer erfindungsgemässen Verbindung behandelten Gruppe beobachtet.

Nach der Methode von G.P. Littaru et al (Int.

J. Vitam. Nutr. Res., _*!_/, S. 291,' 1972) wurden Herzmito-

0300 6A/0853

.81»·

„ nach der Methode von Ziemer und chondrien entnommen und nach ^ ^, _der

_Rieske (Methods in ™«°^' ^^. _Die aus der T ₉-_Mangel der H.r»»°e_Mndr«n \ _belle S ersichtUche^es^

TabeJJ-e.-^.
•en auf den Blutdruck von Ta:SHR-Ratten

Wirkung der Annexen auf d

(IO »g/kg/Tag, oral verabrexeht) Gruppe (Anzahl der Tiere)

Vergleichsversuch (10)

Mit der erfindungsgemässen Verbindung behandelte Gruppe (8)

Mit Ubichinon-7 behan- iqq+q ^J-ⁿ« Gruppe (9) -

Blutdruck: non Hg

2OH+9 206+11 Mittelwert ± Standardfehler

30

030064/0853

ι ■

1 Λ

Tabelle 4

Wirkung der Arzneimittel auf den Blutdruck von Ta-SHR-Ratten (6 bis 16 mg/kg/Tag, verabreicht mit dem Futter)

Gruppe Anzahl der Wochen nach (Anzahl der Tiere) erfolgter Verarztung

0 12 3

Vergleichstest 205+12¹^ 198+11 202+ 9 194+13 205+12 (10)

Erfindungsgemäs- .^v

se Verbindung 206+15 193+15 190+15 178+18 ^;193+25

Ubichinon-10 (10) 206+16 191+14 187+10 ^: 199+17 205+13

1) Blutdruck: mm Hg Mittelwert + Standardfehler

2) Student t-Test, -Ii : ρ <0,05, ** : P<0,01.

Tabelle 5

Wirkung bei ständiger Einnahme der erfindungsgemässen Verbindung auf das Organgewicht von TarSHR (10 mg/kg/Tag bei oraler Verabreichung)

Gruppe Niere Leber Herz Neben-

(Anzahl der Tiere) , _N , , , , niere __(ß_) Cg) (kJ (mg J

Vergleichstest 2,57+0,17 13,ΟΟ±Ο,73 1,59±Ο,1'Ι 51_}6i3,6 (10)

Erfindungsgemä-

se Verbindung 2,40+0,33 13,56+1,96 1,42+0,15 5O,4i-6,6 (8) -

*) P <0,05

03006A/0853

10

Tabelle 6

Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung auf das Ausmass an Ubichinonmangel von Ta:SHR Her-zmitochondrien nach Ablauf der ständigen Verabreichung (10 mg/kg/Tag, orale Verabreichung)

Succinodehydrogenase - Q Reduktasesystem

Gruppe (Anzahl Tiere)

Spezifische Spezifische % Ubichinon-Aktivität Aktivität mangel

in Gegenwart

von Q-2

Vergleichstest _Oj53_9±O)O67 0,809+O₁IOH 33,15+1,09 ^Er" 0,499*0,01.1. 0,656+0,053 21,6 +1,2«

: P< O₃OOl

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen auch eine relaxierende Wirkung auf den Luftröhrenmuskel. So wurden isolierte Meerschweinchentrachea nach der Methode von Kiyomoto et al [Yamamura Y. ed. "Zensoku (Asthma)", Kodansha, Tokyo, S. 152, 197¹I (in japanisch geschrieben)] zu streifen geschnitten, in einer Magnus-Vorrichtung ange ordnet und mittels Kaliumchloridlösung, deren Konzentration 5-mal so hoch ist wie diejenige von Tyrodelösung, bei konstanter Kontraktion gehalten. Unter diesen Bedingungen wurde eine Lösung der Test Verbindung in DMP hinzugegeben und die muskelrelaxierende V/irkung auf einem Kymographen aufgetragen. Die in Tabelle 7 gezeigten Resultate beweisen, dass die erfindungsgemäs-

Q30064/08S3

- 25-

sen Verbindungen auf den Tracheamuskel eine relaxierende Wirkung ausüben.

Tabelle 7

Relaxierende Wirkung auf den Tracheamuskel mit Hilfe der erfindungsgemässen Verbindungen

Verbindung

Relaxierende

Wirkung auf _{den Trachea}_

tion (g/ml) _{muskel x)} _{%)

konzentra-

hXoh, εΛΛ-Λ^^ ^οη O CH, 3	R':H,CO 3	3XlO"⁵ ΙΟ"⁴	100	,⁵
Theophyllin ²^	R: ILC 3	3XlO"⁵	67 100
	3XlO"⁵ ΙΟ"⁴	60 93	,⁴

1) Die relaxierende Wirkung von Noradrenalin wurde mit 100 zugrunde gelegt.

2) Handelsüblicher Bronchodxlatator.

Zur Bestimmung der Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde jede der nachstehend wiedergegebenen Verbindungen Mäusen in Gruppen von jeweils H Tieren bei einer Dosierungsmenge von 300 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht. Es konnte bei der Verabreichung überhaupt keine Sterblichkeit festgestellt werden.

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10

- 2 ar-

,CE

H₂C

OH

CIL

15

20 25 30

Wie weiter oben beschrieben worden ist, besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I pharmakologische Wirkungen, wie z.B. eine membranstabilisierende Wirkung, z.B. eine stabilisierende Wirkung auf die Lysosomenmembran, eine Mitochondrienelektronentransportaktivität, eine blutdrucksenkende Wirkung, eine Hemmwirkung auf Herzhypertrophie, eine relaxierende Wirkung auf den Tracheamuskel, eine die zerebrale Zirkulation verbessernde Wirkung und eine präventive Wirkung auf zerebrale Ischämie bei Mensch und Tier (z.B. Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen, Rindern und Menschen), weswegen diese Verbindungen für die Prophylaxe und für die Behandlung von hohem Blutdruck, Herzversagen, Asthma, zerebraler Apoplexie und anderen Krankheiten als Herzmittel,

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Bronchodilatatoren, die zerebrale Zirkulation verbessernde Mittel usw. wertvoll sind.

Die erfindungsgemässen Verbindungen von I besitzen überdies zusätzliche günstige Merkmale, welche für Arzneimittel wünschenswert sind, wie z.B. niedrige Toxizität und niedrige Pettlöslichkeit_} und lassen sich rasch absorbieren.

Unter den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind jene Verbindungen, in welchen R den Methoxyrest darstellt, bezüglich der oben erv/ähnten pharmakologischen Wirkungen besonders wünschenswert. Darüberhinaus sind jene Verbindungen, in welchen α·=·=--β eine Doppelbindung darstellt, R der Formel: —fCHp-f OH, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 und vorzugsweise die Zahl 3 bedeutet, entspricht, R_ das Wasserstoffatom darstellt und η die Zahl 0 bis 6 und insbesondere die Zahlen O bis 2 bedeutet, für die erfindungsgemässen Zwecke besonders ge-

20 eignet.

Bei der Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I in Form eines Arzneimittels werden die Verbindungen der Formel I als solche oder in Mischungen mit an sich bekannten pharmazeutisch zulässigen Trägermitteln oder Füllstoffen verabreicht. Die Verabreichung kann oral oder in anderer Weise, z.B. in Form von pharmazeutischen Mitteln, wie Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln, Injektionslösungsmitteln, Suppositorien usv/., erfolgen. Solche pharmazeutische Mittel umfassen medizinische Präparate ! ·ι verschiedenen Dosierungsformen.

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Die geeignete Dosierungsmenge schwankt je nach dem Zustande der Krankheit, je nach der Verabreichungsmethode und je nach anderen Paktoren. Wird aber eine Verbindung der Formel I als therapeutisches Arzneimittel gegen Blut-

druck oder kongestives Herzversagen oral verabreicht, so eignen sich Dosierungsmengen von ungefähr 0,02 bis 2 mg/ kg Körpergewicht pro Dosis und vorzugsweise ungefähr 0,2 bis 0,8 mg/kg Körpergewicht pro Dosis, wobei die Verabreichung täglich ungefähr 1-bis 3-mal geschieht.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von verschiedenen Ubichinon-, Menachinon- und Tocopherylchinonderivaten wertvoll.

Die folgenden Bezugs- und Arbeitsbeispiele erläutern die vorliegende Erfindung ohne sie einzuschränken.

Bezugsbeispiel 1

Die durch Reduktion von 6,0 g 2,3-Dimethoxy-5-

methyl-ljJj-benzochinon mit 60 g Na S O₁, in üblicher V/eise erhaltene Verbindung der Formel VI (R = H,CO, X=Y= OH) wurde in 60 ml Dioxan und 6 g Cinnamylalkohol gelöst. Dann wurde diese Lösung mit 25 g BF^-Aether bei Zimmer-

25 temperatur unter Rühren versetzt. Hierauf wurde das Gemisch v/ährend 90 Minuten weiter gerührt, worauf man eine Lösung von 6l g FeCl, in 72 ml 83#igem Methanol hinzugab. Dann v/urde das Reaktionsgemisch während 10 Minuten gerührt, worauf man kaltes Wasser hinzugab und mit Aethyl-

acetat extrahierte. Der Extrakt wurde in an sich bekannter Weise aufgearbeitet iiad der Rückstand durch Säulen-

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Chromatographie über 200 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 10:1 als Eluiermittel und durch anschliessendes Umkristallisieren aus Aethanol gereinigt. Auf diese Weise gelangte man zu orangegefärbten Nadeln, welche aus 2_i3-Dimethoxy-5-methyl-6-(3'-phenyl-2'-propenyl)-l,4-benzochinon bestanden. 3,9 g dieses Produktes wurden in 80 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung hierauf mit 20 ml Pyridin und anschliessend unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 2 g Zink versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wurden die unlöslichen Bestandteile durch Abfiltrieren durch Celite entfernt, das Piltrat in kaltes Wasser gegossen und mit 20 ml kalter konzentrierter Salzsäure versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde aus Aethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man farblose Nadeln von 1,4-Diacetoxy-2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(3'-phenyl-2'-propenyl)-benzol. '1,25 g dieses Produktes wurden in 96 ml einer Mischung von Dioxan und V/asser im Mischungsverhältnis von 3:1 gelöst und die Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 38,1 mg OsO₁₁ versetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurden 12,5 g NaIOj. bei Zimmertemperatur eingerührt. Dann wurde das Gemisch während einer weiteren Stunde gerührt, wonach mit kaltem Wasser behandelt und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchrctnato- graphie über 5o g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 10:1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese V/eise gelangte man zur Verbindung der Formel IV (R = H,CO, X=Y= OCOCH,)

30 in Form eines farblosen OeIs. 1,57 g dieses Produktes

wurden einer Lösung von '.· ,0 g a-Aethoxycarbonyläthyliden-

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triphenylphosphoran der Formel V (η = O, R₃ = ^C2^}1^ ⁱⁿ 50 ml Benzol hinzugegeben und das Gemisch während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Saulenchromatographie über 50 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 5:1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise gelangte man zur Verbindung der Formel Ilia (R = H₃CO, X=Y= OCOCH₃, η = O₃ R^ = C₂H₅) als farbloses OeI.

Bezugsbeispiel 2

Eine Lösung von 203 mg der Verbindung der Formel Ilia (R = H₃C, X=Y= OCOCH₃, η = 0, R = C₃H₅) in 20 ml

Benzol wurde mit 15,9 nil einer 4$igen Lösung von

in

MaAlHp(0CH₂CHp0CH₃)₂/Benzol unter Rühren bei Zimmertemperatur versetzt. Dann wurde das Gemisch während 2 Stunden gerührt, worauf man kaltes Wasser einrührte. Auf diese Weise wurde der Ueberschuss an NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH^)₂ zersetzt.

Dieses Reaktionsgemisch enthielt die Verbindung der Formel IHb (R = H₃C, X = Y = OH, m = 1, η = 0).

Bezugsbeispiel 3

Eine Lösung von 58Ο mg der reduzierten Acetylverbindung von Ubichinon-3 und 137 mg SeO₂ in 50 ml 95%-igem Aethanol wurde während 6 Stunden auf 70 bis 80 ⁰C erhitzt, worauf man das Reaktiorisgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eindampfte. Der Rückstand wurde in Tetrachlorkohlenstoff gelöst, die unlöslichen Bestandteile ab- - filtriert und das Filtrat erneut zur Trockne eingedampft. Dann wurde der Rückstand durch Saulenchromatographie über

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30 g Kieselgel unter Zuhilfenahme einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 10:1 als Eluiermittel gereinigt, wobei man die Verbindung der Formel IHb (R = H₃CO₃ X = Y = OCOCH₅, η = 2, m = 1) als farbloses OeI erhielt.

Bozugsbeispiel k

Eine Lösung von I80 mg der reduzierten Acetylverbindung von Ubichinon-2 und 106 mg SeOp in 8 ml Aethanol wurde während 2 Stunden auf 75 bis 80 ⁰C erhitzt, worauf man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eindampfte. Der Rückstand wurde in Tetrachlorkohlenstoff gelöst, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, das FiI-trat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 10 g Kieselgel unter Anwendung einer Mischung von Tetrachlorkohlen-' stoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 3:1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel IHc (R = H₅CO, X = Y = OCOCH₃, η = 1)

20 als farbloses OeI.

Bezugsbeispiel 5

Eine Lösung von 112 mg der Verbindung der Formel IHa (R, R= ^. , X = Y = OCOCH₃, η = 0, R₃ = C₂H_r) in 30 ml Aether v/urde in einer Stickstoffgasatmosphäre zu einer Lö-

unter Rühren bei -2o°C

sung von 203 mg LiAlH₁. in 20 ml Aether/hinzugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit kaltem V/asser versetzt, wodurch das überschüssige LiAlH^ zersetzt wurde. Dieses Reaktionsgemisch enthielt die Verbindung der Formel IHb (R, R = ^ , X = Y = OH, η = 0, m = 1).

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■ 2k-

Bezugsbeispiel 6 Eine Lösung von 6 g 5-Methoxycarbonyl-3-methyl-2-

pentensäureäthylester in 60 ml Aether wurde in eine Lösung

bei^v-2oT
von 2,0 g LiAlHh/in 100 ml Aether eingerührt. Nach 70-minütigern Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser versetzt, wodurch das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt wurde. Hierauf wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und das Gemisch mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 150 g Kieselgel mit einer Mischung von Chloroform und Methanol im Mischungsverhältnis von 15-1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein farbloses OeI, welches die Verbindung der Formel VII (R₁. = R₁- = H, η = 0, m = 2) darstellte. 318 mg dieses Produktes und 313 mg 2,3-Dimethoxy-5-methyl-l,4-benzochinon wurden mit 3 g Na-S^On in an sich bekannter Weise reduziert und die so erhaltene Substanz der Formel VI (R = H^CO, X = Y = OH) in 6 ml Dioxan gelöst und das so erhaltene Gemisch anschliessend mit 3 ml einer P4ischung von Bortrifluorid

und Aether und 6 ml Dioxan unter Rühren bei Zimmertemperatur versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch.während 9 0 Minuten gerührt, wodurch man die Verbindung der Formel HIb (R = H₃CO, X = Y = OH, η = 0, m = 3) erhielt. 25

Bezugsbeispiel 7

1,49 g der Verbindung der Formel XIV (R = H,C0₃ R-z = CH^, η = 0) wurden mit NapS„Oj, reduziert, um die Verbindung der Formel XV (R = H₃CO, X = Y = OH, η = 0, R₃ = CH-,) zu erhalten, worauf man eine Lösung von 200 ml dieser Verbindung in Aether tropfenweise einer ätherischen Lösung

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von 1 g Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung und Rühren hinzugab. Dann wurde das Gemisch während 3 Stunden gerührt, worauf man es in üblicher Weise aufarbeitete. Auf diese V/eise erhielt man die Verbindung der Formel IHb (R = H₃CO₅ X = Y = OH, η = 0, m = 3).

Bezugsbeispiel 8

Unter Rühren bei -78 ⁰C wurde eine Lösung von 3jO g 5-Methoxycarbonyl-3-methyl-2-pentensäureäthylester in 30 ml Aether einer Lösung von 1,0 g LiAlH^ in 50 ml Aether hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch v.'ährend 30 Minuten weiter gerührt, worauf man kaltes Wasser und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlosung zugab und schliesslich mit Aethylacetat extrahierte.

Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis 10:1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein farbloses OeI, bestehend aus 6-Hydroxy-3-methyl-2-hexensäureäthylester. 2,6 g dieses Produktes wurden mit 5,2 g 3,4-Dihydro-ctpyran vermischt und mit Eis gekühlt. Dann wurden 0,04 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde während 3 Stunden gerührt und hierauf mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlosung versetzt und anschliessend mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 10:1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Wei:;e erhielt man ein farbloses OeI,

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bestehend aus dem 3-Methyl-6-(a-tetrahydropyranyloxy)-2-hexensäureäthylester. Eine Lösung von 3,5 g dieses Produktes in 50 ml Aether wurde einer Lösung von 1,0 g LiAlH₁. in 100 ml Aether bei -78 ⁰C unter ständigem Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während einer weiteren Stunde bei -20 ⁰C gerührt, worauf man das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von kaltem Wasser zersetzte. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und die Lösung mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 70 g Kieselgel mit Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 3:1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein farbloses OeI der Substanz der Formel VII (R₁, = H₁ η = 0, m = 2, R₅ = THP)-. 1,9 g dieses Produktes und 2,0 g der Verbindung der Formel VI (R = H₃C, X=Y= OH) wurden in 30 ml Hexan gelöst und dann mit einer Mi- ^; schung von 10 ml Bortrifluorid und Aether und 20 ml pioxan bei Zimmertemperatur unter Rühren versetzt. Hierauf wurde das Gemisch während 2 Stunden gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser verdünnte und mit Aethylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei man zur Verbindung der Formel. IHb (R = H₃C, X = Y = OH,

η = Ö, m = 3) gelangte.

Bezugsbeispiel 9

Zu einem Gemisch von 0,785 g der Verbindung der Formel VII (R₁, = R₅ = H, η = 0, m = 3), erhalten gemäss Bezugsbeispiel 6, und 2 ml 3,4-Dihydro-a-pyran wurden 0,06 ml konzentrierte Salzsäure unter Eiskühlung und

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unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 3 Stunden gerührt, worauf man eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugab und anschliessend mit Aethylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblieher V/eise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 50 g Kieselgel unter Zuhilfenahme einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 5:1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese V/eise erhielt man ein farbloses OeI, bestehend aus der Verbindung der Formel VII (R₂₁ = R₅ ~Xq) , ^{n =} °*' m = 3). 1,0 g dieses Produktes und 1,0 g der Verbindung der Formel VI (R = H₃C, X=Y= OH) wurden miteinander gemäss den Angaben im Bezugsbeispiel 8 behandelt, wobei man zur Verbindung der Formel IHb (R = H₅C, X = Y = OH,

15 η = 0, m = 3) gelangte.

Bezugsbeispiel 10

Es wurde nach den Angaben gemäss Bezugsbeispiel 8 gearbeitet unter Verwendung der Verbindung der Formel VI (R, R = ίξ , X = Y = OH), welche man durch Reduktion von 2.40 mg 2-Methyl-l,4-naphthochinon mit 2,5 g Na₂S₂O₁₁ hergestellt hatte, und 221 mg der Verbindung der Formel VII (R₂₁ = R₅ = H, η = 0, m = 3) · Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel IHb (R₁ R = | , X = Ϊ = OH, η = 0, m = 3).

Bezugsbeispiel 11

Eine ätherische Lösung von 1,1 g der Verbindung^ der Formel VIII (R = H₃CO, η = 0, R = CH,) wurde tropfenweise einer Lösung von 1,06 g LiAlH₁₁ in 200 ml Aether unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben und das

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Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Auf diese V/eise erhielt man die Verbindung der Formel IHe (R = H₃CO, X = Y = OH, η = O, m = 1).

5 Bezugsbeispiel 12

2 g der Verbindung der Formel IX (R = H,C, X = R, = Η, η : Ο, Y : OH) wurden in einer methanolischen Lösung von 50 ml 5n-Salzsäure verestert, um auf diese Weise zur Verbindung der Formel IX (R = H₅C₃ X = H, Y = OH₃ R₃ = CH₃) zu gelangen. Diese Verbindung der Formel IX wurde hierauf in 40 ml Aether gelöst und die so erhaltene Lösung einer ätherischen Lösung von 400 mg LiAlH^ unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch in üblicher Weise aufgearbeitet und die entstandenen Kristal-Ie wurden aus einer Mischung von Aether und Hexan umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel IHe (R = H₃C, X = H₃ Y = OH, η = O₃ m = 1) in Form von farblosen Kristallen.

20 Bezugsbeispiel 13

Die Verbindung der Formel VI (R = H₃CO₃ X=Y= OH), welche man dadurch erhalten hatte, dass man 1,4 g 2,3-Dimethoxy-l,4-benzochinon mit 15 g NapSpOj, in üblicher Weise reduzierte, und 1,44 g 7-Formyl-3,7-dimethyl-

hepta-2,6-dienyl-l-ol der Formel X (n = 1) wurden in 50 ml Dioxan und einer Mischung von 4 ml Bortrifluorid und Aether gelöst und diese Lösung anschliessend unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 8 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde während 90 Minuten gerührt, worauf man die Verbin-

30 dung der Formel IHc (R = H₃CO₃ X = Y = OH, η = 1) erhielt.

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Bezugsbeispiel lh

Zu einer Lösung von 250 mg NaBH₁, in 10 ml .'. . Methanol wurde eine Lösung von 550 mg der Verbindung der Formel Ic (R = H,CO, η = 1) in 10 ml Methanol unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 15 Minuten gerührt, worauf man die Verbindung der Formel IHb (R = H₃CO, X = Y = OH, n = m = 1) erhielt.

10 Bezugsbeispiel 15

Zu einer Lösung von 3*1,3 mg LiAlHj, in ¹I ml Aether wurde eine Lösung von 86₃1 mg der Verbindung der Formel IHc (R = H₃CO₅ X = Y = OCOCH₃, η = 1) in 5 ml Aether unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben.

Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt, worauf man das überschüssige LiAlH^, durch Zugabe von kaltem Wasser zersetzte und das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufarbeitete. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel IHb (R = H₃CO, X = Y = OH, η = m = 1).

Bezugsbeispiel l6

Zu einer Lösung von 1,5 g Geranylacetat in 30 ml CH₂Cl₂ wurden 1,3 g m-Chlorperbenzoesäure unter Rühren bei -20 ⁰C hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 90 Minuten gerührt, worauf man es unter vermindertem Druck einengte und den Rückstand in Hexan löste. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatogräphie über 30 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 10:1 gereinigt^

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Auf diese Weise erhielt man ein farbloses OeI₃ bestehend aus l-Acetoxy^-methyl-ö^-epoxy-^-octen. Eine Lösung von 780 mg dieses Produktes in 10 ml Aether wurde einer Lösung von 290 mg LiAlR in 30 ml Aether unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt, worauf man das überschüssige LiAlH₂J mittels kaltem V/asser zersetzte. Hierauf wurde das so erhaltene Reaktionsgemisch mit 5 ml einer gesättigten wässrigen Matriumhydrogencarbonatlösung versetzt, die Aetherschicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit Aethylacetat extrahiert. Die ätherische Schicht und der Extrakt wurden vereinigt und in üblicher V/eise aufgearbeitet. Der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über 15 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 3·*1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese V/eise erhielt man ein farbloses OeI, bestehend aus 3₃7-Dimethyl-2-octen-l,7—diol der Formel XI (n = 0). 336 mg 2,3-Dimethoxy-5-methyl-l,¹l-benzochinon wurden mit 4 g NapSpOj, reduziert und 309 mg der -so erhaltenen Verbindung der Formel VI (R = H₃CO, X = Y = OH) und 309 mg der Verbindung der Formel XI in 10 ml Dioxan gelöst. Unter Rühren in Gegenwart eines Stickstoffgasstromes und bei Zimmertemperatur wurde eine Lösung von 1,5 ml Bortrifluorid und Aether in 2 ml Dioxan hinzugegeben. Das Gemisch wurde während 2 Stunden gerührt, worauf man die Verbindung der Formel IHd (R = H₃CO₁ X = Y = OH, η = 0, m = 3) erhielt.

30 Bezugsbeispiel 17

Die Verbindung der Formel XVI (R = H₃CO, η = 0,

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m = 3; 1,66 g, 5itM ), erhalten aus Ubichinon-2 nach der Methode von Terao et al (J. Chem. SoC₃ Perkin Trans. 1, 1978, S. 1101), wurde in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung auf 5 ⁰C gekühlt. Dann wurde diese Lösung mit 200 mg Natriumborhydrid versetzt und die Umsetzung während 30 Minuten durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Aethylacetat gelöst und die Lösung mit V/asser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man die rohe Verbindung der Formel IHb (R = H^CO, X = Y = OH, m = 3, η = 0).

Bezugsbeispiel 18 Die aus Ubichinon-7 nach der Methode von Terao et al (cf. Bezugsbeispiel 17) synthetisierte Verbindung der Formel XVI (R = H₃CO, η = 5, _m = 3; 1,35 g, 2 mM) wurde in Methanol gelöst und die Lösung auf 5 ⁰C gekühlt. Dann wurde diese Lösung mit 80 mg Natriumborhydrid versetzt und die Umsetzung während 30 Minuten durchgeführt.

Hierauf wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen V/eise wie beim Bezugsbeispiel 17 aufgearbeitet. Auf diese Weise erhielt man die rohe Verbindung der Formel IHb (R = H^CO, X=Y= OH, m = 3, η = 5).

25 Bezugnbeispiel 19

Die aus Ubichinon-3 nach der Methode gemäss japanischer Offenlegungsschrift Nr. 50123/1978 (Tokkai oho 53-5OI23) synthetisierte Verbindung der Formel XII (R = H₃CO₃ X = Y = OCH₂OCH , η = 2; '1,92 g, 10 mM) wurde in 30 ml trockenem Aether gelöst und diese Lösung hierauf in Gegenwart eines Stickstoffgasstromes mit 0,5 g

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■ti-

Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Dann wurde das Gemisch während 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde dieses Reaktionsgemisch allmählich mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung versetzt und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluiermittel: eine Mischung von Isopropyläther und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 19:1) gereinigt. Auf diese V/eise erhielt man 4,44 g der Verbindung der Formel ITId (R = H₃CO₅ X=Y= OCH₂OCH₃, η = 1, m = 3) in einer Ausbeute von 90,3 %', NMR £ 1,20(6H), 1,60(3H), 1,78(3H), 2,20(3H), 3,43(2H), 3,60(6H), 3,90(6H), 5,11(4H),. 5,1(2H).

Bezugsbeispiel 20

Die Verbindung der Formel XVI (R = H₃CO, n=l, m=3;3,6Og, 10 mh) aus Ubichinon-3 nach der Methode von Terao et al (vgl. Bezugsbeispiel 17) synthetisiert, wurde in 20 ml Methanol gelöst und dann diese Lösung mit 200 mg Natriumborhydrid bei 0 ⁰C versetzt. Das Gemisch wurde hierauf während 10 Minuten gerührt. Dann wurde es mit 100 ml Wasser behandelt und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel IHb (R = H₃CO, X = Y = OH, η = 1, m = 3).

Bezugsbeispiel 21

3,82 ,g (5 niff) der Verbindung der Formel XIII

30 (R = H-,CO, X = Y = OCHpOCH₃, η = 6), aus Ubichinon-7 nach der Methode gemäss japanischer Offenlegungsschrift Nr.

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50123/1978 (Tokkai Sho 53-50123) synthetisiert, wurde in 30 ml Orthoessigsr.ureäthylester gelöst und diese Lösung hierauf mit 0,1 ml Propionsäure versetzt. Dann wurde das Gemisch während 1 Stunde auf 1*10 ⁰C erhitzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der entstandene Rückstand in 50 ml Aether gelöst und diese Lösung anschliessend mit 500 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Dann wurde das Gemisch in Gegenwart eines Stickstoffstromes während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung versetzt und filtriert. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel IHb (R = H₃CO₅ X=Y= OCH₂OCH₅, η = 6, m = 3).

Bezugsbeispiel 22
3j32 g (10 mil) der Verbindung der Formel

XIII (R = H₃C, X=Y= OCH₃₃ η - 1), erhalten aus 2,3,5-Trimethyl-o-geranyl-lj^l-benzochinon und zwar nach der in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 50123/1978 (Tokkai Sho 53-50123) oder J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1978, S. 1101 beschriebenen Methode, wurden in 30 ml Orthoessigsäure-

25 äthylester gelöst und die Lösung hierauf mit 0,1 ml

Propionsäure versetzt. Dann wurde das Gemisch in einem Stickstoffstrom während 1 Stunde auf 1*40 ⁰C erhitzt und das als Nebenprodukt anfallende Aethanol abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatorgraphie (Kieselgel 50 g, Eluiermittel: Mischung von Hexan und Aether im Mischungsverhältnis von 9:1) ge-

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.up..

reinigt, wobei man die Verbindung der Formel XV (R = H,C,

X = Y = OCH,, η = 1, R, = C₀H₁-) erhielt. Auf diese Weise 3 j Ίο

erhielt man 3,82 g dieser Verbindung in einer Ausbeute von 91,8 %. 1,6 g (3,9 mM) dieser Substanz wurden in 4o ml trockenem Aether gelöst und dann tropfenweise mit 5 ml Methylmagnesiumjodid (Mg 2,4 g/Aether 4θ ml) versetzt. Hierauf wurde das Gemisch während 30 Minuten bei 50 ⁰C unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml verdünnte SaIzsäure gegossen und das Reaktionsgemisch mit Aether extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 30 g Kieselgel (Eluiermittel: eine Mischung von Methylenchlorid und Aethylacetat im.Mischungsverhältnis von 19:1) gereinigt. Auf diese Weise erhielt

man 1,5 g der Verbindung der Formel IHd (R = H,C, X = Y = OCH,, η = 1, m = 2) in einer Ausbeute von 96 %. NMR S 1,14(6H), 1,59(3H), 1,77(3H), 2,20(9H), 3,38(2H), 3,63(6H), 4,8-5,2(2H).
20

Bezugsbeispiel· 23

3,10 g (8,6 i#0 der Verbindung der Formel XIII (R, R = ^ , X = Y = OCH₃, η = 1), aus 2-Methyl-3-geranyl-l,4-naphthochinon nach der Methode gemäss dem Bezugsbeispiel 22 synthetisiert, wurden in 20 ml Orthoessigsäureäthylester gelöst und diese Lösung mit 0,1 ml Propionsäure versetzt. Hierauf wurde das Gemisch in der gleichen Weise wie beim Bezugsbeispiel 22 aufgearbeitet, wobei man 2,95 ε der Verbindung der Formel XV (R, R = X=Y= OCH₃, η = 1, R, = C^H₅) in einer Ausbeute von 77 % erhielt. NMR S 1,22(3H), 1,54(3H), 1,84(3H),

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2,38(3H), 3,56(2H), 3,85(6H), 1,08(2H), 7,22-7,56(2H), 7,86-8,l4(2H).

2,5 g (5,7 mM) dieses Produktes wurden in 30 ml trockenem Aether gelöst und diese Lösung mit Methyl-Grignardreagens versetzt. Nach dieser Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei man zu der Verbindung der Formel UId (R, R = ζ , X = Y = OCH,, η = 1, m = 2) gelangte und zwar in einer Ausbeute von 2,3 g (95 Ji). NMR S 1,20(6H), 1,6θ(3Η), 1,86(3H), 2,36(3H), 3,57(2H), 3,88(6H), 4,89-5,24(2H), 7,26-8,58(2H), 7,83-8,l8(2H).

Bezugsbeispiel 24 Die ate Ubichinon-2 nach der in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 50123/1978 synthetisierte Verbindung der Formel XIII (R = H₃CO, X=Y= OCH₂OCH₃, η = 1) wurde in 30 ml Orthocssigsäureäthylester gelöst und diese Lösung mit 0,1 ml Propionsäure versetzt. Die Umsetzung erfolgte während 1 Stunde bei l40 ⁰C. Dann wurde das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei man 4,31 g der Verbindung der Formel XV (R = H₇CO, X=Y= OCH₂OCH₃, η = 1, R₃ = C₂H ) in einer Ausbeute von 87,2 % erhielt. NMR 6 1,20(3H), 1,58(3H), 1,78(3H), 2,05(CH₂), 2,20(3H), 2,34(2H), 3,46(2H),

25 3,58(6H), 3,88(6H), 4,l6(2H), 5,11(4H), 5,2(2H).

Ij48 g (3 mlH) dieses Produktes wurden in

20 ml Aether gelöst und dann mit einem Methyl-Grignardreagens versetzt. Hierauf wurde das Gemisch in gleicher V/eise, wie im Bezugsbeispiel 22 beschrieben worden ist, aufgearbeitet, wobei man 1,32 g der Verbindung der For-

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mel UId (R = H₃CO, X = Y = OCH₂OCH₃, η = I₁ m = 2) in einer Ausbeute von 92 % erhielt, NMR & 1,20(3H), 1,22(6H), 1,58(3H)₁ 1,73(3H)₁ 2,05(CH₂), 2,20(3H)₁ 3,*»5(2Η), 3,58(6H), 3,88(6H), 5,H(^H)₁ 5,2(2H).

Beispiel 1

Eine Lösung von 680 mg der Verbindung der Formel HIa (R = H₃CO, X = Y = OCOCH₃, η = O, R₃ = C₂H₅ und 2,1 g Na₂S₂OjJ in 7 ml Aceton wurde unter Rühren in Gegenwart eines Stickstoffgasstromes bei Zimmertemperatur mit 30 ml lOSiiger Kaliumhydroxydlösung versetzt. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt und anschliessend mit kaltem Wasser versetzt. Hierauf wurde mit 20 ml kalter 3n-Salzsäure neutral gestellt und das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand in 36 ml 83£igem Methanol gelöst und die Lösung mit einer Lösung von 35 g PeCl₃ in 48 ml 83£igem Methanol unter Rühren bei Zimmertemperatur versetzt. Das Gemisch wurde anschliessend während 90 Minuten gerührt, worauf man kaltes V/asser zugab und schliesslich mit Aethylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in bekannter Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 30 g Kieselgel mit Hilfe einer Mischung von Tetra-Chlorkohlenstoff, Aethylacetat und Essigsäure im Mischungsverhältnis von 100:30:1 als Eluiermittel gereinigt. Die zuerst erhaltene Fraktion wurde aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei man die Verbindung der Formel Ia (R = H,CO, η = 0) in Form von orangegefärbten Nadeln vom Schmelzpunkt 118,5 bis 119j5 ⁰C erhielt. Elomentaranalyse: berechnet für

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C₁₄H₁₆O₆JC = 59,99; H = 5,75; gefunden;C - 6O,13; H = 5,62.

Die zweite Fraktion wurde in üblicher Weise

behandelt j wobei man zu einem orangeroten OeI gelangte, welches man hierauf durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff, Aceton und Essigsäure im Mischungsverhältnis von 50:25:1 als Laufmittel reinigte. Auf diese Weise erhielt man ein orangerotes OeI, bestehend aus der Verbindung der Formel If (R = H^CO, η = 0). Elementaranalyse: berechnet für C₁^₁Q⁰V^{0 =} 56,37; H = 6,08; gefunden: C = 56,19; H = 6,43.

15 Beispiel 2

1,2 g der Verbindung der Formel Ilia (R = H-.C, X=Y= OCOCH,, η = 0, R, = C₃H₅) wurden in der gleichen V/eise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man zur Verbindung der Formel Ia (R = H^C, η = 0) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 149 bis 152 ⁰C gelangte. Elementaranalyse: berechnet für C^H^O^: C = 6γ,73; Η = 6,50; gefunden:C = 67,39; H = 6,44. Hierauf erhielt man die Verbindung der Formel If (R = H^C, η = 0) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 106 bis 110 ⁰C. Elementaranalyse: berechnet für C ^H-,3O₅ ¹. C = 63,14; H = 6,8l; gefunden: C = 63,08; H = 6,87.

Beispiel 3

l,6ejder Verbindung der Formel Ilia (R, R = f , X=Y= OCOCH₃, η = 0, R-= C₂H₅) wurden in der gleichen V/eise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man zur Vorbin-

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dung der Formel Ia (R, R = ζ , η = O) in form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 165 bis I67 ⁰C (unter Zersetzung) gelangte. Elementaranalyse: berechnet für C.,-H, hOhi C = 71,10; H = 5,22; gefunden^ = 71,15; H = 5,00. Hierauf erhielt man eine zweite Substanz, nämlich jene der Formel If (R, R = ^ ■„ η = 0) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 144,5 bis 150,5 ⁰C. Elementaranalyse: berechnet für C₁₆H₁₆O₅: C = 66,66; H = 5,59; gefunden: C = 66,64; H = 5,58.
10

Beispiel 4

Ein nach dem obigen Bezugsbeispiel 2 erhaltenes Reaktionsgemisch, welches die Verbindung der Formel IHb (R = H₃C, X = Y = OH, η = 0, m = 1) enthielt, wurde mit einer Lösung von 8 g FeCl₅ in 24 ml 83£igern Methanol unter fiühren bei Zimmertemperatur" versetzt. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten weiter gerührt, worauf man es mit kaltem V/asser behandelte und schliesslich mit Aethylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher V/eise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 20 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 10:1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein gelbes OeI, bestehend aus der. Verbindung der Formel Ib (R = H₃C, η = 0, m = 1). NMR (CDCl₃) ζ : 1,26(1Η,ΟΗ), 1,8O(3H, Seitenkette Methyl), 2,O2(9H, kernständiges Methyl), 3,25(2H, CH₂CH=),-3,98(2H, CH₂OH), 5,26(IH, CH₂CH=), Massenspektrum (C₁J₄H₁₈O₃ = 234,28) m/e: 234 (M⁺).
30

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.to-

Beispiel 5

Ein Reaktionsgemisch, welches die gemäss Bezugsbeispiel 5 erhaltene Verbindung der Formel IHb (R, R = ζ , X = Y = OH, η = O, m = 1) enthielt, wurde mit einer Lösung von 10 g PeCl₃ in 70 ml Wasser versetzt. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und anschliessend mit Methylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über ,5 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 5:1 als Eluiermittel vorgereinigt und hierauf durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Tetra-Chlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 5:1 als Laufmittel weiter gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ib (R, R = η = 0, m = 1) in Form eines gelben OeIs. NMR (CDCl-,) S: 1₃66(1H, OH), 1,85(3H, Seitenkette Methyl), 2,2O(3H, kernständiges CH_x), 3,4l(2H, CH₀CH=), 4,OO(2H, CH_pOH), 5,34(1H, CH₂CH=), 7,5-8,2(i|H, kernständige Protone). Massenspektrum (^c ₁ß^H ₁6°3 = 256,29) m/e: 256 (M⁺).

Beispiel 6

Ein Reaktionsgemisch, welches die gemäss Bezugsbeispiel 7 erhaltene Verbindung der Formel IHb (R = H CO, X = Y = OH, η = 0, m = 3) enthielt, wurde mit einer Lösung von 3 g FeCl, in l8 ml 83$igem Methanol versetzt. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt, worauf man es mit kaltem V/asser behandelte und anschliessend mit Aethylacetat extrahierte. Der Extrakt

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50- \

wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 20 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 3:1 als Eluiermittel und hierauf durch DünnschichtChromatographie über Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 3:1 als Laufmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ib (R = H,CO, η = O₃ m = 3) in Form eines orange-

gefärbten OeIs. Elementaranalyse: berechnet für Ο-,ςΗρρΟ,-Ι C = 65,29; H = 7,53; gefunden: C = 64,99; H = 7,62.

Beispiel 7 Zu einer Lösung der gemäss Bezugsbeispiel 8

oder 9 erhaltenen Verbindung der Formel HIb (R = H^C, X = Y = OH, η = 0, m = 3) in 48 ml 83i?igem Methanol vmrde eine Lösung von 20 g FeCl, in 48 ml Methanol unter Rühren bei Zimmertemperatur hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt, worauf man es mit

kaltem Wasser behandelte und schliesslich mit Aethylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 gereinigt, wobei man die Verbindung der Formel Ib (R = H^C, η = 0, m = 3) in Form eines gelben OeIs erhielt. Elementaranalyse: berechnet für

25 C₁₆H₂₂O₃; C = 73,25; H = 8,45; gefunden: C = 72,73; H = 8,54.

Beispiel 8"

Die gemäss Bezugsbeispiel 10 erhaltene Verbindung der Formel HIb (R₃ R = ζ , X = Y = OH, η = 0, m = 3) vmrde in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 behan-

0 30 064/0&€3 ORIGINAL INSPECTED

delt, wobei man zur Verbindung der Formel Ib (R, R =ζ , ti 5 O, m : 3) in Form eines gelben OeIs gelangte. EIe- - mentaranälyse: berechnet für C₁₈H₂₀OyC = 76,03; H = 7,09; gefundene = 75,93; M"* 7,29.

Beispiel 9

Die gemäss Bezugsbeispiel 11 erhaltene Verbindung der Formel IHe (R = H₅CO, X = Y = OH₃ η = 0, m = 1) wurde mit 10 g FeCl₃ oxydiert und durch Säulenchromatographie über 30 g Kieselgel mit Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ie (R = H₃CO, η = 0, m = 1) als orangegelbes OeI. Elementaranalyse: berechnet für C,j,H 0^: C = 62,67; H = 7,51; gefunden: C = 62,69; H = 7,57-

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 1,237 g der Verbindung der Formel IHe (R = H₃C, X = H, Y = OH, η = 0, m = 1), erhalten gemäss Bezugsbeispiel 12, in 20 ml Aceton wurde eine Lösung von 12,5 g ON(SO₅K)₂ in 200 ml Wasser und 15 ml 0,17-molarem KHqPOj. hinzugegeben und das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat extrahiert, der Extrakt in üblicher Weise behandelt und der Rück-

stand durch Säulenchromatographxe über 30 g Kieselgel mit CHCl-, als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ie (R =' H₃C, η = 0, m = 1) als gelbes OeI. Elementaranalyse: berechnet für C₁J₁H₂₀O₃IC = 71,16; H = 8,53; gefunden: C = 71,24; H =

30 8,57.

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Zu einem rteaktionsgeraisch der Verbindung der Formel UIe (R = H^CG₃ Z = I = OH. η = I)₅ erhalten geüiäss Bezugsbeispiel 13» vjui'ds eine Lösung von 15 g FeCl^ in 36 ml Sj^igem Methanol hinzugegeben, Dann wurde das Gemisch während 15 Minuten gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und mit Aethylaeetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 75 g Kieselgel mit Benzol als Eiuiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ic (R = H-;.COj η = 1) als orangegefärbtes OeI. Eiementaranalyse: berechnet für C'n^^O;-', C = 63.65; H = 7,28; gefundene = 68,70; H = 7,19.
15

Beispiel 12

Zu einem Reaktionsgemisch, welches die Verbindung der Formel IHb (R = H₃CO₅ X = Y = OH, m = η = 1) enthielt und gemäss Bezugsbeispiel 14 erhalten worden 2G war, gab man eine Lösung von 5,0 g FeCl-, in 24 ml 83#- igem Methanol unter Eiskühlung und Rühren hinzu. Dann wurde das Gemisch während 15 Minuten gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und schliesslich mit Aethylaeetat extrahierte. Der' Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 30 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylaeetat im Mischungsverhältnis von 3:1 als Eiuiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ib (R = H-,CO, m = η = 1) als orangegefärbtes OeI. Elementaranalyse: berechnet für ^ταΗρ^Ο^: C = 68,24;

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H = 7,84; Gefunden: C = 68,07; H = 7,82.

Beispiel 13 Einem Reaktionsgemisch, enthaltend die Verbindung der Formel IHb (R = H,CO, X = Y = OH, m = η = 1), die man gemäss Bezugsbeispiel 15 erhielt, wurde eine Lösung von 0,8 g PeCl in 10 ml Wasser unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und mit Aethylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 8 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 10:1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ib (R = H-,CO, m = η = 1) als orangegefärbtes OeI.

Beispiel 14 Zu einem Reaktionsgemisch, welches die Verbindung der Formel IHd (R = H₃CO, X = Y = OH, m = 3, η =

0) enthielt und gemäss Bezugsbeispiel l6 erhalten worden war, gab man eine Lösung von 4 g FeCl, in 2h ml 83$igem Methanol unter Rühren bei Zimmertemperatur hinzu. Dann wurde das Gemisch während 15 Minuten gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher V/eise aufgearbeitet und durch Säulenchromatographie über 15 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 5:1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese V/eise erhielt man die Verbindung der Formel Id (R = H-,CO, m = 3, η = 0) als orange-

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gefärbtes OeI. Elementaranalyse: berechnet für C₁₉H₂₃O₅; C = 67,83; H - 8,39; gefunden:G = 67397; H = 8,39.

Beispiel 15

Eine Lösung von 86 mg der Verbindung der For-

mel IHb (R = H₃GO₃ X = Y = OCOCH₃, m = 1, η = 2), erhalten gemäss Bezugsbeispiel 3* in 5 ml Aether wurde einer Lösung von 34 rag LiAlH₁J in 4 ml Aether unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch

während 30 Minuten gerührt, worauf man das überschüssige LiAlH₁. mit kaltem Wasser zersetzte. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von O₃8 g PeCl₃ in 10 ml Wasser versetzt und die Lösung mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufge-

15 arbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 8 g Kieselgel mit Hilfe einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 10:1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese V/eise erhielt man die Verbindung der Formel Ib (R = H₃CO, η = 2, m = 1)

20 als orangegefärbtes OeI. NMR (CDCl₃) S: 1,66, I₃73(s, 9H, Methyl in der Seitenkette^ 1,8-2,3 (m, 8II, Methylen in der Seitenkette), 2,02 (s, 3H, kernständiges Methyl), 3,17(d, 2H, Methylen benachbart zum Kern), 3,98(s, 6H, kernständiges Methoxy), 3,98)s, 2H, Methylen benachbart

zum 0), 4,7-5,55 (m, 3H, Vinylprotone).

Beispiel l6

Zur rohen Verbindung der Formel IHb (X = Y = OH, R = H^CO, η = 0, m = 3), erhalten gemäss Bezugsbeispiel 17, wurden 10 ml Aether und 10 ml einer l6,4$igen wässrigen Ferrichloridl"-sung hinzugegeben, worauf man

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während 30 M-ur-en oei Zimmer-temperatur :-ühru£„ ~is ätherische Schic_i5 ;;urde n:it VJasser ge:;s.3cl^en_;; get."Cul:-

atand --rurde dur-c.i SäulenehroB.atographie ;τιϋ"ΐ1ε ^C g ^ieselgel ^f;Eluisrr:ii":^elmicChung von Iscp^cp-Lä^li=!¹ und Aethylacetat im i-iisehungsverhältnis von 4:1) gü-ii^igt, V'cbei man l_s^8 g der Verbindung der Foriüel Ib ^R s i-:^0G_s Bi = 5 ₅ η = 0) in einer Ausbeute von 88 -6 % erhielte NMR I r 1,63(3H)₅ 1_S68(3H)_S 3_si8(2H)₅ 3^(2H)₉ 3_a97(3H)₉ 3.,99(3K)₂ 5_S2-5_S3(2H).

Beispiel 1?

Die rohe Verbindung der Formel UIt (F. = H_xCO₃ X=Y= OH₅ η = S₅ m = 3)j erhalten genäss Eesu^sbsispiel 18₅ wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 15 behandelt mit dem Unterschieds dass eine Mischung von Isopropyläther und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 9:1 zur Anwendung gelangte. Auf diese Weise erhielt man 1,26 g der Verbindung der Formel Ib (R = H-,CO_S m = 3_S η = 5) in einer Ausbeute von 92,6 %. HMR S : l,6l(l8H), 1,68(3H), 3₅l8(2H), 3,84(2H)₅ 3,97(3H), 3₉99(3H), 5,K7H).

Beispiel 18

Die gemäss Bezugsbeispiel 19 erhaltene Verbindung der Formel IHd (R = H₃CO, X = Y = OCH₂OCH₃, η = 1, m = 3) (3j^4 gj 7 mMol) wurde in einer Mischung von 20 ml Aceton und 5 ml lO^iger Schwefelsäure gelöst und diese Lösung während 8 Stunden auf 45⁰C erwärmt. Nach dem Kühlen, wurde das Reaktionsgemisch mit 15 rnl einer 16,4 wässrigen Ferrichloridlösung versetzt und anschliessend während 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde dreimal

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mit 50 ml Aether extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter den gleichen Bedingungen, wie dies im Bezugsbeispiel 19 der Fall ist, gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 2,2 g der Verbindung der Formel Id (R = H^CO, η = 1, m = 3) in einer Ausbeute von 78,5 % NMR & : 1,20(6H), 1,6O(3H), 1,76(3H), 2,0(CH₃, CH₂), 3,24(2H), 4,00(6H), 5,2(2H).

Beispiel 19

Zu der gemäss Bezugsbeispiel 20 erhaltenen Verbindung der Formel IHb (R = H₅CO, X = Y = OH, η = 1, m = 3) gab man 10 ml Aether und 20 ml einer l6,4-#igen wässrigen Ferrichloridlösung hinzu. Dieses Gemisch wurde dann während 30 Minuten gerührt. Hierauf wurde es in der gleichen Weise wie in Beispiel l6 behandelt mit dem Unterschied, dass man eine Mischung von Isopropyläther und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 9:1 als Eluiermittel einsetzte. Auf diese Weise erhielt man 3,0 g der Verbindung der Formel Ib (R = H₃CO, η = 1, m = 3) in einer Ausbeute von 83,3 %. NMR S : 1,6O(3H), 1,76(3H), 3,24(3H), 3,5(2H), 4,0(6H), 5,10(2H).

Beispiel 20 »

1,64 g der Verbindung der Formel IHb (R = H₅CO, X=Y= OH, η = 5, m = 3) (2 mMol), hergestellt aus Ubichinon-7 in der im Bezugsbeispiel 20 beschriebenen V/eise, wurden in der gleichen V/eise wie in Beispiel 19 behandelt. Auf diese Weise erhielt man 1,54 g der Verbindung der Formel ib (R = H-,CO, η = 5, m = 3) in

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einer Ausbeute von 91 %. NMR S = 1,6O(15H), 1 2,0(CH₂), 3,2'1(2H), 3,5(2H), Ί,0(6Η), 5,1(βΗ).

Beispiel 21

Die gemäss Bezugsbeispiel 21 erhaltene Verbindung der Formel IHb (R = H₃CO, X = Y = OCH₂OCH₃, η = G, m = 3) wurde in 20 ml Aceton gelöst und diese Lösung mit 5 ml einer !Obigen Schwefelsäurelösung versetzt. Dann wurde das Gemisch während 10 Stunden bei 40 ⁰C zur Umsetzung gebracht. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 10.ml einer l6,4%igen wässrigen Ferrichloridlösung versetzt und während 30 Minuten gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchro matographie über Kieselgel (Eluiermittel: Mischung von Isopropylather und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 97:3) gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 2,1 g der Verbindung der Formel Ib (R = H₃CO, η = 6, m = 3) in einer Ausbeute von 59,8 %. NMR $: l,6o(l8H), 4(

20 2,0(CH₂), 3,24(2H), 3,5(2H), 4,O(6lI), 5,1(7H).

Beispiel 22

Die gemäss Bezugsbeispiel 22 erhaltene Verbindung der Formel IHd (R = H₃C, X = Y = OCH₃, η = 1,

m = 2) (1,16 g, 3 mMol) wurde in einem Gemisch von 10 ml Dioxan und 10 ml Aether gelöst und dann die Lösung auf -15 ⁰C gekühlt. Dann wurden 1,0 g Silber-II-oxyd (AgO) und anschliessend 1,3 ml 6,4n-Salpetersäure hinzugegeben und das Gemisch während 10 Minuten bei -10 ⁰C gerührt Nach erfolgter Umsetzung wurden 50 ml Hexan und 10 ml Wasser hinzugegeben. Die organische Schicht wurde ent-

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nommen und in üblicher Weise behandelt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (20 g Kieselgel, Eluiermittel: Isopropyläther) gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 820 mg der Verbindung der Formel Id (R = H^C η = 1, m = 2). NMR S : 1,21(6H)₅ 1,63(3H)₃ 1,80(3H), 2,03(9H)₅ 3,24(2H), 5,1(2H).

Beispiel 23 Die gemäss Bezugsbeispiel 23 erhaltene Verbin-

dung der Formel IHd (R, R = |^ , X = Y = OCH₃, η = 1, m = 2) (2,12 g, 15 mMol) wurde in einer Mischung von 15 ml Dioxan und 15 nil Aether gelöst. Diese Lösung wurde dann auf -15 ⁰C gekühlt und zuerst mit 1,7 g Silber-II-oxyd (AgO) und hierauf mit 2,2 ml 6,^-Salpetersäure versetzt. Dann wurde das Gemisch während 10 Minuten bei -10 ^CC gerührt, worauf man es in der gleichen Weise wie in Beispiel 22 behandelte. Auf diese Weise erhielt man 1,53 g der Verbindung der Formel Id (R, R =Γ , η = 1, m = 2) in einer Ausbeute von 80,5 %. NMR £ : 1,21(6H),

20 1,59(3H), 1,80(3H), 2,35(3H), 3,38(2H), 5,1(2H), 7,6-8,2(4H).

Beispiel 24 Die gemäss Bezugsbeispiel 24 erhaltene Verbindung der Formel IHd (R = H,CO, X = Y = OCH₀OCH,, η = 1,

(13 g) "* -*

m = 2)/ wurde in 10 ml Aceton gelöst und diese Lösung

hierauf mit 5 ml 3n-Schwefelsäure versetzt. Dann wurde das Gemisch während 8 Stunden bei 45 ⁰C zur Umsetzung gebracht, worauf man es mit Aether extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mit V/asser gewaschen und hierauf mit 8 ml einer I6,4$igen wässrigen Ferrichloridlösung versetzt. Hierauf wurde das Gemisch in üblicher Weise behandelt, wobei man 86-8 mg der Verbindung der Formel Id (R = H₃CO, η = 1, m = 2) erhielt. NMR S: 1,21(6H),

1,60(3H), 1,75(3H), 1,98(CH₂-CH₃), 3,95(6H), 4,8-5,3(2H).

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Claims

Patentansprüche

worin α·=-^=-·β eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, jedes der Symbole R, welche gleich oder verschieden sein können, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe bedeutet oder aber beide Symbole R zusammen die Gruppe der Formel: -CH = CH-CH=CH-- darstellen und das Symbol η eine ganze Zahl von 0 bis 9 bedeutet, wobei in jenen Fällen, in denen α ^=H eine Einfachbindung darstellt, Rp das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet und, sofern α=^·=β eine Doppelbindung darstellt, R₂ das Wasserstoffatom bedeutet, ferner in jenen Fällen, in denen α*=·β eine Doppelbindung oder das Symbol R„ die Hydroxylgruppe bedeutet, R eine Carboxylgruppe, eine Gruppe der Formel: —(-CH₂-^OH, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, oder eine Gruppe der Formel: —fCHp-)- C(CH,)_?,

30 OH

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, darstellt ₃ und

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ORIGINAL INSPECTED

ferner, sofem ce=«ß eine Einfachbindung und R₂ das Wasserstoffatom bedeuten, R₁ die Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel: -(CH₂-^_1nC(CH^)₂, worin m

OH eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin α =--8 eine Doppelbindung und R₁ die Carboxylgruppe bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R₂ die Hydroxylgruppe und R die Carboxylgruppe bedeuten.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 oder 3, worin η die Zahl 0 bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin a-=-=^--ß eine Doppelbindung und R₁ eine Gruppe der Formel:

—(-CHp-)- OH, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, bedeuten.
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6. Verbindungen nach Anspruch 5j worin m die Zahl 3 bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 73 worin η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 5, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 9 und m die Zahl 1 bedeuten.

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-0

Formel:
10. Verbindungen nach Anspruch 1, worin eine gesättigte Bindung, R₁ eine Gruppe der -CHpOH un3 R_p das Wasserstoffatom bedeuten.
11. Verbindungen nach Anspruch 10, worin η die Zahl 0 bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, worin oceine Doppelbindung und R, eine Gruppe der Formel:

)„, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3

OH

bedeutet, darstellen.
13. Verbindungen nach Anspruch 12, worin m eine Zahl von 2 oder 3 bedeutet.
l4. Verbindungen nach einem der Ansprüche bis 13, worin R die Methoxygruppe bedeutet.

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15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen

der folgenden allgemeinen Formel:

worin a=-"0 eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, jedes der Symbole R, welche gleich oder verschieden sein können, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe bedeutet oder aber beide Symbole R zusammen die Gruppe der Formel: -CH=CH-CH=CH- darstel

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if.

len und das Symbol η eine ganze Zahl von 0 bis 9 bedeutet , wobei in jenen Fällen, in denen oc^^--ß eine Einfachbindung darstellt, R„ das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet und, sofern α=^=β eine Doppelbindung darstellt, R₂ das Wasserstoffatom bedeutet, ferner in jenen Fällen, in denen α·=^β eine Doppelbindung oder das Symbol Rp die Hydroxylgruppe bedeutet, R₁ eine Carboxylgruppe, eine Gruppe der Formel: —fCHp·)- OH, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, oder eine Gruppe der Formel: —fCHp-)- C(CH,)_?

OH

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, darstellt, und ferner, sofern oe=-=-^-ß eine gesättigte Bindung und Rp das Wasserstoffatom bedeuten, R, die Hydroxymethy!gruppe oder eine Gruppe der Formel: ~fCH_o^- C(CH,)„, worin m

OH

eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

worin a«~~=ß, R> R₁, R₂ und η die obigen Bedeutungen haben und die Symbole X und Y, welche gleich oder verschieden sein können, die Hydroxylgruppe oder die Aminogruppe, welche gegebenenfalls geschützt sein kann, bedeuten, unter der Bedingung, dass das eine oder das andere Symbol X und Y das Wasserstoffatom darstellt, oxydiert.

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