AT349479B - Verfahren zur herstellung von neuen morpholin- derivaten, ihren n-oxiden und salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen morpholin- derivaten, ihren n-oxiden und salzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Morpholinderivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin X Halogen, Trifluormethyl oder C 3-4-Alkyl und Y Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten, sowie N-Oxyde und Säureadditionssalze hievon.
EMI1.2
Die Verbindungen der Formel (I) bilden mit organischen oder anorganischen Säuren Additionssalze am Stickstoffatom des Morpholinorestes. Beispiele solcher Salze sind Hydrohalogenide, z. B. Hydrochloride ; Phosphate, Alkyl- und Mono-aryl-sulfonate, wie Äthansulfonate und Toluolsulfonate ; Acetate, Citrate, Benzoate u. dgl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, In denen X Halogen bedeutet. Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind ferner diejenigen, In denen Y Wasserstoff oder Nitro bedeutet.
Als besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind zu nennen : p-Chlor-N- (2-morpholinoäthyl)-benzamid, p- Fluor-N- (2-morpholinoäthyl) -benzamid, p-Brom-N- (2-morpholinoäthyl) -benzamid,
EMI1.3
(2-mop-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid-N'-oxyd.
Die Verbindungen der Formel (I) sowie die N-Oxyde und die Säureadditionssalze hievon können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man ein Nitron der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin XundY obige Bedeutung haben, beispielsweise in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, In ein Benzamid der allgemeinen Formel (I) umlagert, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) zum entsprechenden N-Oxyd oxydiert oder In ein Säureadditionssalz überführt.
Die Umwandlung eines Nitrons der Formel (II) in eine Verbindung der Formel (I) erfolgt In an sich bekannter Weise, z. B. in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Eisessig, bei einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei etwa 900C.
Eine Verbindung der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise mittels eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure, z. B. Peressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie Eisessig, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 C und 50 C, vorzugswelse bei Raumtemperatur, in das entsprechende N-Oxyd übergeführt werden. Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können In an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (1), ihre N-Oxyde und Säureadditionssalze haben Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität. Auf Grund dieser Aktivität können die Verbindungen der Formel (I), ihre N-Oxyde und pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zuständen verwendet werden.
Die MAO hemmende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p. o. an Ratten verabreicht. 1 h danach wurden die Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivitätin Leberhomogenaten nach der In Blochem.
Pharmacol. 12 [1963] 1439 - 1441 beschriebenen Methode gemessen. Die so ermittelte Aktivität einiger erfindungsgemässerhaltener Verbindungensowie deren Toxizitätwird aus den folgenden ED50 -Werten mo1/kg,
<Desc/Clms Page number 2>
p. o. an der Ratte) bzw. LD50 -Werten (mg/kg, p. o. an der Maus) ersichtlich :
EMI2.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> ED <SEP> LD
<tb> p-Chlor-N- <SEP> (2-morpholinoäthyl)-benzamid <SEP> 5
<tb> α,α,α-Trfluor-N-(2-morpholinoäthyl)p-toluamid <SEP> 16 <SEP> 1000 <SEP> - <SEP> 2000 <SEP>
<tb> p-t-Butyl-N- <SEP> (2-morpholino thyl) <SEP> - <SEP>
<tb> benzamid <SEP> 16 <SEP> 1250 <SEP> - <SEP> 2500 <SEP>
<tb> p-Fluor-N- <SEP> (2-morpholinoäthyl)-benzamid <SEP> 11 <SEP> 1250-2500
<tb> p-Brom-N- <SEP> (2-morpholinoäthyl)-benzamid <SEP> 6 <SEP> 1250-2500
<tb> p-Jod-N- <SEP> (2-morpholinoäthyl) <SEP> -benzamid <SEP> 4 <SEP> 1250 <SEP> - <SEP> 2500 <SEP>
<tb> 2,4-Dichlor-N- <SEP> (2-morpholinoäthyl)benzamid <SEP> 13 <SEP> 1250 <SEP> - <SEP> 2500 <SEP>
<tb> 4-Chlor- <SEP> N- <SEP> (2-morpholinoäthyl) <SEP> -2-nitro- <SEP>
<tb> benzamid <SEP> 2 <SEP>
<tb>
EMI2.2
Ratte) beträgt nach 10 Tagen 707 55.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können als Heilmittel z. B. In Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie, Ihre N-Oxyde oder Ihre Säureadditionssalze In Mi- schung mit einem für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder In flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten zirka 1 bis 100 mg einer Verbindung der Formel (I), eines N-Oxyds hievon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes hievon.
Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0, 1 mg/kg pro Tag bis etwa 5 mg/kg pro Tag, Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0, 01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,5 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Beispiel 1: 4,0 g α-(p-Chlorphenyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-nitron werden In 15 ml Eisessig und 15 ml Essigsäureanhydrid 24 h auf 900C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, auf 200 ml Eiswasser gegossen und mit 20%iger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch 2malmitje 100ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform und Äthanol chromatographiert. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt 0, 13 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 1370C.
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : α,α,α-N-(2-morpholinoäthyl)-p-toluamid, Smp. 120 bis 121 C; p-t-Butyl-N- (2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 940C ; p-Fluor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 136 bis 1370C ; p-Brom-N- (2-morpholinoäthyl) -benzamid, Smp. 140 bis 1410C ; p-Jod-N- (2-morpholinoäthyl) -benzamid, Smp. 1600C ;
2,4-Dichlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 1200C ;
4-Chlor-N- (2-morpholinoäthyl)-2-nitrobenzamid-hydrochlorid, Smp. 208 C.
<Desc/Clms Page number 3>
Beispiel 2 : Eine Lösung von 10 gp-Chlor-N- (2-morpholinoäthyl)-benzamid in 50 ml Eisessig wird mit 25 ml 30%Wasserstoffperoxyd versetzt und 48h bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform und Äthanol chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden eingedampft, undder Rück-
EMI3.1
(2-morphollnoäthyl)-benzamid-N'-oxyd, Smp. 2010C (Zersetzung).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel
EMI3.2
worin X Halogen, Trifluormethyl oder C-.-Alkyl und Y Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten, sowie von N-Oxyden und Säureadditionssalzenhievon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitron der allgemeinen Formel
EMI3.3
worin X und Y obige Bedeutung haben, beispielsweise In GegenwartvonEssigsäureanhydrid, oder Acetylchlorid, in ein Benzamid der allgemeinen Formel (I) umlagert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) zum entsprechenden N-Oxyd oxydiert oder in Säureadditionssalz überführt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin X Halogen bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (ll), worin Y Wasserstoff oder Nitro bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (li), worin X Chlor und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin X Jod und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin X Fluor und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (il), worin X Brom und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet. EMI3.4 bindung der Formel (II), worin X Chlor und Y Nitro bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin X und Y je Chlor bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet. EMI3.5 VerfahrennachdenAnsprüchenlund3,11. VerfahrennachdenAnsprüchenlund3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung Formel (II), worin X t-Butyl und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
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