FR2460914A1 - Derives quinoniques et leur procede de preparation - Google Patents

Abstract

DERIVES QUINONIQUES ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION. LA PRESENTE INVENTION DECRIT DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE AB DESIGNE UNE LIAISON SATUREE OU UNE DOUBLE LIAISON; CHAQUE R INDEPENDAMMENT L'UN DE L'AUTRE, EST UN GROUPE CH OU CHO, OU BIEN DEUX R PRIS ENSEMBLE REPRESENTENT UN GROUPE -CHCH-CHCH-; N VAUT 0 A 9; QUAND AB EST UNE LIAISON SATUREE, R EST H OU OH, ET QUAND AB EST UNE DOUBLE LIAISON, R EST H; QUAND AB EST UNE DOUBLE LIAISON OU QUAND R EST OH, R EST UN GROUPE COOH, UN GROUPE DE FORMULE (CH)OH (CH)OH (OU M VAUT 1 A 3) OU UN GROUPE DE FORMULE (CH)-C(CH)

Description

Dérivés quinoniques et leur procédé de préparation.

La présente invention concerne de nouveaux composés quinoniques qui sont valables comme médicaments ou comme produits

intermédiaires pour ceux-ci et un procédé pour leur préparation.

Les vitamines solubles dans les graisses telles que l' cC-tocophérol, la phylloquinone, l'ubiquinone, etc. sont connues comme stabilisant les membranes biologiques comme une de leurspropriétés physiologiques et ont été indiquées comme produisant divers effets cliniques et thérapeutiques. Donc, ces composés sont valables comme médicaments. Cependant, à cause de leur solubilité dans les graisses généralement élevée, ces vitamines posent plusieurs problèmes en rapport avec leur

administration et leur début d'action. Les recherches entre-

prises par les auteurs de la présente invention pour mettre au

point des dérivés exempts des inconvénients mentionnés ci-

dessus ont conduit à la découverte de certains composés qui

sont relativement peu solubles dans les graisses et ont d'excel-

lents effets physiologiques. La présente invention résulte

des découvertes ci-dessus.

Par conséquent, la présente invention concerne 1. Un composé de formule générale

0

R H 2

R R1 (I)

O CH3 CH

dans laquellec--- p désigne une liaison saturée ou une double liaison; chaque symbole R est indépendamment l'un de l'autre un groupe méthyle ou un groupe méthoxy, ou Lien deux R pris ensemble représentant un groupe de formule -CH=CH-CH=CH-; n est un nombre entier allant de O à 9; quandcC. ===--p est une liaison saturée, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle et quandoCî z. p est une double liaison, R2 est un atome d'hydrogène; quandd..--.. est une double liaison ou quand R2 est un groupe hydroxyle, R1 est un groupe carboxyle, un groupe de formule ( CH2E - OH (dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 3), ou un groupe de formule (-- CH2 m- CH3)2 (dans lequel m est un nombre entier de 1 à 3); quanda.T--est une liaison saturée et R2 est un atome d'hydrogène, R1 est un groupe hydroxyméthyle ou un groupe de formule --- CH2)m -C (CH3) (dans laquelle m 2 M C3)2 (aslqel est un nombre entier de 1 à 3). OH 2. Un composé de 1 dans lequel.-. désigne une double liaison, R1 est un groupe carboxyle et R2 est un atome d'hydrogène; 3. Un composé de 1 dans lequeld. .-.pest une liaison saturée, R1 est un groupe carboxyle, et R2 est un groupe hydroxyle; 4. Composésde 2 ou 3 dans lesquels n est un nombre égal à zéro; 5. Composés de 1 dans lesquelscC-..est une double liaison; R est un groupe -tCH2±m OH (o m est un nombre entier de 1 à 3), et R2 est un atome d'hydrogène; 6. Composés de 5 dans lesquels m est égal à 3; 7. Composés de 6 dans lesquels n est un nombre entier de O à 6; 8. Composés de 7 dans lesquels n est un nombre entier de O à 2; 9. Composés de 5 dans lesquels n est un nombre entier de 1 à 9, et m est égal à 1; 10. Composés de 1 dans lesquelsoc.-...est une liaison saturée; R1 est -CH2OH, et R2 est un atome d'hydrogène; 11. Composés de 10 dans lesquels n est égal à zéro; 12. Composés de 1 dans lesquelsc -.-..pest une double liaison, R1 est un groupe de -E CH2*mH R est un groupe de 4 CH2EmH (CH3)2 (o m est un nombre entier

de 1 à 3) et R2 est un atome d'hydrogène.

13. Composés de 12 dans lesquels m est 2 ou 3; 14. Dérivés de l'un quelconque des composés 1 à 13 dans Jesquels

R est un groupe méthoxy.

Les composés quinoniques de formule générale (I) ci-

dessus une fois dansle corps, peuvent subir une transformation interne en hydroquinones ayant la formule générale:

24609'14

OH

R CH3 R2

R R1 (II)

R OJ-R

OH CH3C

(dans laquelle chacun des symboles a la signification précédente) et sont équivalents à ces dernières comme composés chimiques et dansleur sens physiologique. C'est-à-dire que le composé (I) et le composé (II) sont partiellement transformés l'un en l'autre dans le corps vivant par action de réductase ou d'oxydase. Le composé quinonique (I) selon la présente invention est fabriqué par exemple en oxydant un composé de formule générale: X

R CH R

R 2

Y(

CH3 CH3

c3 (dans laquelle X et Y peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe hydroxyle ou amino qui peuvent éventuellement être protégés, à condition que l'un ou l'autre de X et Y puisse être un atome d'hydrogène;d --...,

R, R1, R2, et n ont les mêmes définitions que ci-dessus).

Le groupe protecteur, s'il y en a un, sur ledit groupe hydroxyle peut être l'un quelconque des groupes protecteurs connus jusqu'ici, à condition qu'il puisse protéger le groupe hydroxyle. A titre d'exemple, on peut citer les groupes alkyle en C1 - C4 (par exemple les groupes méthyle, éthyle), les groupes alcoxyméthyle en C1 - C4 (par exemple les groupes méthoxyméthyle, éthoxyméthyle), les groupes aralkyle (par

exemple les groupes benzyle, para-nitrobenzyle, para-méthoxy-

benzyle), les groupes acyle (par exemple les groupes alcanoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, comme par exemple les groupes acétyle, propionyle, benzoyle, para-nitrobenzoyle,

phénylacétyle), les groupes tétra-hydropyranyle, tétra-hydro-

furanyle, etc. On préfère les groupes méthoxyméthyle, benzyle, acétyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, etc. Comme exemples de groupe protecteur, s'il y en a un, sur ledit groupe amino, on peut mentionner les groupes acyle[tels que les groupes alcanoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone (par exemple les groupes acétyle, propionyle, etc.), les groupes benzoyle, para-nitrobenzoyle, phénylacétyle], les

groupes aralkyle (par exemple les groupes benzyle, para-

nitrobenzyle, para-méthoxybenzyle), etc. Quand les groupes hydroxyle et/ou amino Xet Y sont protégés, il peut être souhaitable, selon le type du groupe protecteur présent, d'effectuer une réaction enlevant ce groupe protecteur. Pour ce type de réaction, une réaction connue en soi, propre au groupe protecteur particulier est

utilisée. (par exemple hydrolyse, réduction catalytique).

Quand le groupe protecteur est un groupe alkyle, aralkyle,

alcoxynéthyle, acyle, tétrahydropyranyle ou tétrahydro-

furanyle, la séparation désirée du groupe protecteur peut être effectuée par hydrolyse en présence d'un acide (par exemple les acides chlorhydrique, sulfurique, perchlorique) ou en présence d'une base (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc.). Si le groupe protecteur est un groupe

aralkyle ou alkyle, il peut être aussi éliminé dans des con-

ditions réductrices. Ainsi, si le groupe protecteur est un groupe benzyle, par exemple, il peut être éliminé par réduction catalytique ou par réduction en présence d'un métal alcalin ou

alcalino-terreux et d'un solvant aminé. Quand le groupe pro-

tecteur est un groupe acyle, il peut être éliminé par réduction

avec un hydrure métallique, par exemple l'hydrure de lithium-

aluminium, ou par hydrolyse dans des conditions réductrices.

Le composé de départ de formule générale (III) est d'abord soumis, si nécessaire, à la réaction d'élimination du groupement protecteur cidessus puis à la réaction d'oxydation pour obtenir le composé quinonique (1) désiré. Si le composé (III) est celui dans lequel à la fois X et Y sont des groupes hydroxyle, ou bien celui dans lequel un de X et Y est un groupe

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hydroxyle et l'autre est un groupe amino qui peuvent être éventuellement protégés, la réaction d'oxydation peut être

effectuée par exemple par du chlorure ferrique, par l'air atmos-

phérique, par l'oxyde d'argent, etc. Selon le type du groupe protecteur sur le composé de départ (III), la réaction d'éli- mination du groupe protecteur et la réaction d'oxydation ont, naturellement, lieu simultanément. Par exemple, quand le groupe protégeant le radical hydroxyle est un groupe méthyle ou méthoxyméthyle, le composé désiré de formule générale (I) peut être obtenu en une seule opération en laissant agir l'oxyde d'argent (II) (AgO) par voie oxydante sur (III) dans des

conditions acide, (par exemple en présence d'acide nitrique).

Si un de X et Y dans la formule générale (III) est un radical hydroxyle qui peut éventuellement être protégé et l'autre

est un atome d'hydrogène, les réactions d'oxydation souhai-

tables comprennent celles impliquant l'utilisation de nitroso-

disulfonate de potassium (sel de Frémy), le mélange complexe de cobalt/oxygène, le peroxyde d'hydrogène, un peroxyde organique et produits analogues. Naturellement, dans ce cas également, la réaction d'élimination du groupe protecteur et la réaction d'oxydation ont lieu simultanément selon le type de groupe protecteur sur le composé de la matière de départ. Comme solvant utilisable dans cette réaction, on peut citer l'eau, le dioxanne, l'acétone, le tétrahydrofuranne, les alcools inférieurs (méthanol, éthanol, par exemple), les acides organiques (par exemple l'acide acétique), les acides minéraux (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique), les hydrocarbures halogénés (par exemple le dichloréthane, le diméthylormamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, etc.,ainsi que divers mélanges de ces solvants. Naturellement, les solvants qui permettent un contact suffisant de la matière de départ avec l'agent oxydant sont préférés. Selon la stabilité du composé de départ, on utilise une solution aqueuse tampon ou

un solvant contenant un acide ou une base.

Le composé quinonique (I) préparé de la façon décrite ci-dessus peut être isolé du mélange réactionnel par des procédés de séparation-purification connus (par exemple recristallisation, chromatographie sur colonne, chromatographie en couche mince, chromatographie liquide à haut rendement) . Si le composé quinonique (I) contient un groupe ou des groupes capables de former des sels (par exemple les groupes COOH, OH), le composé (I) peut être transformé en sels tel qu'en sels de métaux alcalins (par exemple des sels de sodium et des sels de potassium) par des procédés connus et isolés sous cette forme. Bien entendu, ces sels appartiennent également

au cadre de la présente invention.

îo Le composé de départ de formule générale (III) peut être préparé par l'un quelconque des procédés connus ou par une variante modifiée de ceuxci. Quelques voies de fabrication

types sont indiquées ci-dessous.

CII7

-I" -

C02R3 (Tia NaAIH2 (OCH2CH 2oH3)2 R Y (TFrb') O (o)

R CH7

Ri Cil2-OH

CEH CH3

(Ib') Ri C02H

CI CH

(IaO O +

R CH OH

R' O0T 02H

CH3 CH3

(If) x XR CHx R 1. yVI) (VI) R40o-E. CH: (vE) (Cl 2) m--l R5 BF-eéther J a) Y (v) X ) (O) b) (Trb) I (O) R (CH2m OH CH3 (Ib) (0o) HO0 17Tqq1e g (0) x -17

0 HO 110

(Gl) HO0HO (XI)

110 X

H 'c o0o FI

3T 110

['(.0)! /HV5

I-(GI) r(IlA) zHO HO <X x H0 10 (o zL6O9Mi (, qj) (.0) (, q.'') (:A) (P gHo l- X e) OH (CH2)m-C (CH3))2 BF) ' ether CHR o

(O) R CH OH

> 3J

i l I T,> J,, n<CH) C(CH7)2 CH3 CHz (I) 3 1 (Id) f) x

R CH5

R À yn+l CH 3 i) LiAlH4 ii) (O) 8eO2 (]E'b') or (lIc) - > (lb') x x R CH3 LiAl14 CH 3 OH R n 1 CH --- R

R CH CH (CH2)3-C(CH3)2

3 3 CsH3 C H 3 (]Id') i <)-t R CH3

C CH,

h) X

R CH3 OH

R CH2

Y CH- CH5

OH ((C2)H -C (C0i)2 1 CH 53 (_Id') ) ortho-acétate d'éthyle ) MeMgI (XIrI) (vi) r (x:) or x

R CH R CCR

(XIV) 2R%- CO 2

O CH3n+ Y CH3 (XlV) (xv) LiAlH4 (O) _ O R R

H3 CH3

(xvI) x CH2 o (CH 2O3OH

CH.; CH

R on (CH 2->3OH (lb")CH CH (Ib"C H (CH2)mi-CH0 NaBH#4(1) >('-[Tb) >, (lb) i) j)

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[Dans les formules ci-dessus, R3 est un groupe alkyle inférieur, (par exemple un groupe méthyle, éthyle); R4 et R5 désignent respectivement un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropyranyle ou têtrahydrofuranyle; et les autres symboles ont la définition précédente). Le composé de formule générale (I) selon la présente invention possède un effet stabilisant sur les membranes biologiques, qui est une des activités physiologiques connues

des vitamines solubles dans les graisses mentionnées ci-des-

sus. Ainsi, par exemple, quand on utilise une membrane lyso-

somale du foie de rat, comme échantillon de membrane biologique, l'action du composé (I) pour empêcher une dénaturation thermique de cette membrane, est recherchée, et on a trouvé que le composé (I) produit un effet inhibiteur prononcé, comparé auxdites vitamines solubles dans les graisses, faisant preuve ainsi de

forte activité pour stabiliser la membrane lysosomale.

Puisque l'activité stabilisante sur la membrane lyso-

somale est développée par l'intermédiaire du monophosphate de l'adénosine2',3'-cyclique, (c-AMP) des cellules tissulaires, l'action du composé (I) sur la c-AMP phosphodiestérase, l'enzyme décomposant le c-AMP, est étudiée. Comme le montre le tableau 1, on voit que ce composé (I) exerce une action inhibitrice marquée. Par conséquent, on a confirmé au moins

d'après ce fait, que le composé conforme à la présente inven-

tion a une activité stabilisante sur la membrane.L'activité du composé (I) est même supérieure à celle de la théophylline

qui est connue comme ayant une forte activité de ce genre.

Tableau 1 Action stabilisante sur la membrane lysosomale et i action inhibitrice sur la phosphodiestérase, des

composés de la présente invention.

Action sur le lysosome 1) % Inhibition

sur la libéra-

tion de la 1-

Glucuronidase (%) % Inhibition

sur la libéra-

tion de la phos-

phatase acide (%)') Action sur la 2 phosphodiestérase)

Concen-

tration (Lrn)

% Inhibi-

tion (%)

H3CO2X10-4 18 49 1 6C

R "CI17 H340

R + E COC:i 1H3C 2X10-4 29 48 1 20 v2. 011( 2X10-4 15 35 i 40 0 H3CO 2XlO4 1 47 RsIHzC 2xCO-4 3G 44 1 42 R 1iC0 2X10 36 o IIH, 2x10 -4 36 40 1 86 o 0 Cî0 H3C 2XlO-4 37 32 1 41

R OII O 2XI0-4 37 39 1 55

G CH.-4

-----H3 CO2x10-4 28 37 1 84 X 0C17 H C 2x10-5 23 34

R OH 3 2 5

0 CH7? 2x2lO 5 25 36 53 __ o le 01% C) cJ Composé R

Concon-

tration (M) 1) Action sur la Action sur le lyossome phosphodiestérase 2)

con-oséConcen- % Inhibition % InhibitiooGoncen- %y Inhibi-

tration sur la litéra- sur la libéra- tration tion

tion de la B- tion de la phos-

Glucuronldase phatase acide R (M) (%) ( /') (MM) (ni') o,... .._

R CG 2X10-4 38 45 1 3 8

R C3.

R OH H C 2x104 29 21 1 44 O Cil.. _. _ _ _ _u __ _ _ _ _ 0C Cil H1C 2xlO4 20 16 1 18 1 1 R OH 2x105 18 9 1 29

0 0117 H CH3

thCtli, _ thcophyllino 3) 1 32 %-- o% o %o Nt c 1) Le lysosome du foie de rat est mis en incubation à 370C pendant 90 minutes, et les activités de la p-glucuranidase et de la phosphatase acide, libérées du lysosome par suite de la non-stabilisation de la membrane pendant cette période, sont essayées et comparées avec les résultats obtenus en l'absence du composé d'essai. Le composé d'essai est ajouté

sous forme d'une solution dans le diméthylformamide.

2) La vitesse de décomposition du phosphate d'adénosine-21, 3'-cyclique par la phosphodiestérase du muscle cardiaque de boeuf est comparée à la vitesse trouvée en l'absence du

composé d'essai.

3) Inhibiteur de la phosphodiestérase du commerce.

Parmi les composés (I) de la présente invention, les composés dans lesquels R est un groupe méthoxy manifestent un degré marqué d'activité sur le transport des électrons mitochondrial qui est une activité connue possédée en commun par les composés d'ubiquinone. Donc, le composé de la présente invention est ajouté à une préparation d'enzyme déficiente en ubiquinone, fabriquée à partir du mitochondria cardiaque de boeuf et l'activité sur le transport des électrons est étudiée en examinant l'activité de l'oxydase succinique. Les résultats, présentés sur le tableau 2 montrent un degré

marqué de cette activité.

Tableau 2

Activité des composés de la présente invention sur le transport des électrons* Quantité de. moles ajoutées o Activité de l 'oxydase succinique * (consommation d'oxvcène (atomes d'oxygène) min.par mg de protéines).

7 1+ 2 8

A* * * E'

Cii, CH at)/OH

CH3 CH3

A Oi CHI

A - OH

CEH

A OH

CHE CHi

42,4+ 613

5+ 3 5

18r2 12f15 21. 4 : La préparation d'enzyme déficiente en ubiquinone est préparée à partir du mitochondria cardiaque de boeuf selon le procédé de Lester et Fleischer (Biochim. Biophys. Acta 47, 358, 1961). L'activité sur le transport des électrons

est étudiée en examinant l'activité de l'oxydase succinique.

: La composition du système réactionnel (2 ml) est la suivante: 0,2 M de sucrose, 10 mM de Tris-HCl (pH 7,4), 20 mM de KCl, 3 mM de MgC12, 50 mM EDTA 2 Na, 1,99 mg de protéine enzymatique, 50 pM de succinate de potassium, 0,2 mg de cytochrome C "Nikkol OP-10" à 1% (fabriqué par Nikko Composé Control e Chemicals CO. Ltd), 5p1 (groupe témoin) ou 5 pl d'une solution à 1 mM du composé à essayer dans le "Nikkol OP-10" à 1%. La consommation en oxygène de cette solution est mesurée avec un dispositif à électrode d'oxygène (Gilson Medical Electronics' Inc.).

A = HCO G CO

H-' O

Les composés de formule générale (I) dans lesquels R

est un groupe méthoxy, montrent en outre une activité hypo-

tensive et une activité pour empêcher l'hypertrophie cardiaque due au vieillissement. Ainsi, des rats âgés de 21 semaines ayant une hypertension spontanée (Ta:SHR) sont divisés en groupes de 8 à 10 individus chacun et l'un des composés de la

présente invention, c'est-à-dire la 6-(6-hydroxy-3-méthyl-

2-hexényl)-2,3-diméthoxy-5-méthyl-l,4-benzoquinone (formule (I)) dans laquelle R = H3CO; n = O; R2 = H; R1 = (CH2)30H; d-.-..= double liaison), et, comme témoins, des homologues

de l'ubiquinone ( ubiquinone-7 et ubiquinone-10) sont adminis-

trés chacun par gavage oral à la sonde à des doses de 10 mg/

kg/jour pendant 2 semaines (sauf le dimanche) ou bien admi-

nistrés sous une forme incorporée dans la nourriture au taux de 6 à 16 mg/kg/jour pendant 4 semaines. Les tensions sanguines sont mesurées chaque semaine, et en ce qui concerne le groupe administré par gavage oral, le sang est prélevé dans l'aorte abdominale à la fin de la période d'administration tandis que

chaque animal est maintenu sous anesthésie avec du pento-

barbital de sodium (30 mg/kg, par voie intrapéritonéale).

Ensuite, les reins, le foie, le coeur et les capsules surré-

nales sont enlevées et pesées. Au bout de deux semaines, dans le cas du groupe administré par gavage oral (tableau 3) ou pendant la lère semaine jusqu'à la 4ème semaine dans le cas du groupe avec le produit incorporé à la nourriture (tableau 4), les effets anti-hypertensifs sont observés. Dans le groupe administré par gavage oral, le poids des organes prélevés à

la fin de ladite période d'administration montre une diminu-

tion significative du poids du coeur dans le groupe dosé avec le composé de la présente invention comparé au groupe témoin,

bien que d'autres organes ne montrent pas cette diminution.

Donc, il est généralement acquis, dans le cas des homologues de l'ubiquinone, que les effets hypotensifs sont attribuables à une diminution de la déficience (Q) en ubiquinone dans le mitochondria, le degré de déficience Q du mitochondria cardiaque est étudié dans 6 cas montrant des tensions sanguines supérieures à 230 mm Hg dans le groupe témoin et dans 6 cas montrant des tensions sanguines inférieures à 212 mm Hg dans

le groupe administré avec le composé de la présente invention.

Selon le procédé de G.P. Littaru et col (Int. J. Vitam.

Nutr. Res. 42, p. 291, 1972), le mitochondria cardiaque est séparé et selon le procédé de Ziegler et Rieske (Methods in Enzymology, Vol. 10, p. 231, 1967), la déficience Q du mitochondria cardiaque est déterminée. Les résultats, présentés dans le tableau 6 montrent une diminution du degré de déficience Q dans le groupe administré avec le composé de la présente invention. Tableau 3 Effets des médicaments sur la tension sanguine de Ta:SHR (10 mg/kg/jour, administrés

oralement par gavage à la sonde).

Groupe (Nombre d'individus) No.nbre de semines après l'administration du médicament

O 1 2

Témoin (10) 200+131) 203+9 212+11 Groupe dosé avec le canposé de la présente invention (8) 200±14 206+8 204+11 Groupe avec Ubiquinone-7 (9) 199+9 204+9 206+11 1) Tension sanguine: mnmHg Moyenne + écart type

Tableau 4

Effets des médicaments sur la tension sanguine de Ta:SHR (6 à 16 mg/kg/jour) administrés par incorporation dans la nourriture). Noibre de semaines rès L'administration du Groupe (Nombre ___ d'individus) 0 1 2 3 4 Tgmoin (10) 205+121) 198+11 202+9 194+13 205+12 Composé de 2) l'invention (10) 206+15 193+15 190+15 178+8 193+25 Ubiquinone-10 (10) 206+ 16 191+14 187+10** 199+17 205+13 1) Tension sanguine: miHg. moyenne + écart type 2) Essai -t deStudent * p<0,05, *: P <O,01 àbleau 5 Effets de l'administration consécutive du composé de la présente invention sur le poids des organes de Ta:SHR (10 mg/kg/jour, gavage oral). (Nombre Rein Foie Coeur Capsule Groupe d'individus)surénale d' individus)(g) (g) (g) (mg) Témoin (10) 2,57+0,17 13,00+0,73 1,59+0,14 51,6+3,6 Omposé de l'invention (8) 2,40+0,33 13,56+1,96 1,42+0,15 50,4+6,6

: P <0,05

Tableau 6

Groupe (Nombre d'individus) Effets du composé de la présente invention sur le degré de déficience en ubiquinone du mitochondria cardiaque de Ta:SHR à la fin de l'administration consécutive (10 mg/kg/

jour, gavage oral).

Déshydrogénase succinique - Système de réductase Q Activité spécifique Activité spécifique en présence de 0-2 Défaut en Ubiquinone %

(6) 0,539+0,067

0,809+0,104

Composé de 1' invention

(6) 0,499+0,044

0,656+0,053

: P < 0,001

Le composé selon la présente invention exerce une activité de décontraction sur le muscle trachéal. Ainsi, la trachée de cobayes enlevée est découpée en rubans selon le procédé de Kiyomoto et col. (Yamamura Y. ed. "Zensoku (Asthma)", Kodansha, Tokyo, p. 152, 1974 (en langue japonaise)) placées dans un dispositif de Magnus et maintenus en contraction constante avec une solution de chlorure de potassium ayant une concentration cinq fois plus grande que la solution de Tyrode. Dans les conditions ci-dessus, une solution du médicament dans le diméthylformamide (DMF) est ajoutée et l'effet de décontraction sur le muscle est enregistré sur un kymographe. Les résultats présentés sur le tableau 7 montrent que le composé selon la présente invention produit un effet de décontraction sur le

muscle trachéal.

Témoin

33,15+1,09

24,6+ 1,2*

2460914 -

Tableau 7

Activité présente de décontraction du composé de la

invention sur le muscle tracheal.

Effet de détente sur Coeposé Concentration le muscle tracheal 1) (g/ml) (%) o

R CH3

R OH

O CH3

R:H CO 3xlO5 -4 R:H3C ,5 3xlO-5 -4 Théophylline2) 3xlO-5 60,4

-4 93

1) L'effet de décontraction de la noradrénaline étant pris

comme valeur de référence 100.

2) Bronchodilatateur du commerce.

Pour déterminer la toxicité du composé conforme à la présente invention, chacun des composés mentionnés ci-dessus est administré par voie orale à des souris, divisées en groupes de 4 individus, à une dose de 300 mg/kg de poids

du corps. L'administration n'entraîne pas du tout la mort.

H3CO H7.5Go OHIT on O

HZCO CH

H CO

31C OCHI

il3C Od-H Comme décrit précédemment, le composé (I) selon la présente invention a des activités pharmacologiques telles qu'une activité stabilisante sur la membrane (par exemple l'activité stabilisante sur la membrane lysosomale), une activité sur le transport des électrons mitochondrial, une

activité hypotensive, une activité pour empêcher l'hyper-

trophie cardiaque, une activité de décontraction du muscle trachéal, une activité améliorant la circulation cérébrale

et un effet préventif de l'ischémie cérébrale chez les mam-

mifères (par exemple le rat, souris, cobaye, lapin, bétail et homme) et comme tel, le composé (I) est valable dans la

prophylaxie et le traitement de l'hypertension, de l'insuf-

fisance cardiaque, de l'asthme, de l'apoplexie cérébrale et autres maladies en tant que remède aux insuffisances

cardiaques, bronchodilatateur, agent améliorant la circu-

*lation cérébrale ou analogue.

Le composé (I) selon la présente invention a des

caractéristiques bénéfiques supplémentaires qui sont souhai-

tables dans les médicaments tels qu'une faible toxicité, une

faible solubilité dans les graisses et une absorption rapide.

Parmi les composés (I) de la présente invention, les

composés dans lesquels R est un groupe méthoxy sont parti-

culièrement souhaitables du point de vue des activités phar-

macologiques mentionnées ci-dessus. De plus, les composés dans lesquelse-pest une double liaison; R1 est un groupe -CH2tmOH, (m étant un nombre entier de 1 à 3 et de préférence un nombre entier égal à 3); R2 est H; n = 0 à 6 et de préférence un nombre entier égal à 0 - 2, sont particulièrement

appropriés pour les applications de la présente invention.

Pour utiliser le composé (I) de la présente invention comme un des médicaments mentionnés ci-dessus, le composé (I) tel quel ou mélangé avec un véhicule ou un excipient pharmaceutiquement acceptables connu, peut être administré sans danger par voie orale ou autre, sous forme de compositions pharmaceutiques telles que comprimés, granules, poudres, capsules, solutions pour injection, suppositoires, etc.Lesdites

compositions pharmaceutiques comprennent des préparations médi-

cinales sous diverses formes de dosage. La gamme de dosage convenable varie avec les conditions de la maladie, la voie d'administration et d'autres facteurs, mais, si le composé (I) est administré par voie orale sous forme d'un médicament thérapeutique pour l'hypertension ou les insuffisances cardiaques congestives, la gamme des doses convenables à utiliser pour le composé (I) va d'environ 0,02 à 2 mg/kg de poids du corps par dose, de préférence d'environ 0,2 à 0,8 mg/kg de poids du corps par dose, et ceci environ une fois

à 3 fois par jour.

Le composé (I) selon la présente invention est utilisé également comme produit intermédiaire pour la préparation de divers dérivés de l'ubiquinone, de la ménaquinone et de la tocophérylquinone. La présente invention est illustrée par les exemples de référence et les exemples de travail, descriptifs et non

limitatifs ci-après.

Exemple de référence 1 Le composé VI (R = H3CO; X = Y = OH) obtenu en réduisant 6 g de 2,3-diméthoxy-5-méthyl-1,4-benzoquinone avec 60 g de Na2S204 de la façon classique, est dissous dans 60 ml de dioxanne en môme temps que 6 g d'alcool cynnamylique. A cette solution, on ajoute 25 g de BF 3-éther à la température ordinaire tout en agitant. Le mélange est encore agité pendant minutes, temps au bout duquel, une solution de 61 g de FeCl dans 72 ml de méthanol à 83% est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes, après quoi, on

ajoute de l'eau froide et on extrait avec l'acétate d'éthyle.

L'extrait est traité de façon classique et le résidu est purifié parchromatographie sur colonne remplie avec 200 g de gel de silice en utilisant un mélange CC14-acétate d'éthyle

(10:1) comme éluant, puis est recristallisé dans l'éthanol.

Le procédé donne des aiguilles orangé de 2,3-diméthoxy-5-

méthyl-6-(3'-phényl-2'-propényl)-l,4-benzoquinone. 3,9 g de ce produit sont dissous dans 80 ml d'anhydride acétique, puis on ajoute 20 ml de pyridine puis 2 g de zinc tout en agitant à la température ordinaire. Après 30 minutes d'agitation, la matière insoluble est éliminée par filtration à travers de la célite, le filtrat est versé dans l'eau froide et on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique concentré froid. Le précipité résultant est recristallisé dans l'éthanol. Par le procédé ci-dessus, on obtient des aiguilles incolores

de 1,4-diacétoxy-2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-(3'-phényl-2'-

propényl)benzène. 4,25 g de ce produit sont dissous dans 96 ml d'un mélange dioxanne-eau (3:1) et 38,1 mg de OsO4

sont ajoutés tout en agitant à la température ordinaire.

Après 10 minutes d'agitation, on ajoute 12,5 g de NaIO4 en agitant à la température ordinaire. Le mélange est encore agité pendant 1 heure, après quoi, il est traité avec de l'eau froide et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité de façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 50 g de gel de silice, en utilisant un mélange CC14-actone (10:1) comme éluant.Le procédé ci- dessus donne le composé IV (R = H3CO; X = Y = OCOCH) sous forme d'une huile incolore. A 1,57 g de ce produit, on

ajoute une solution de 2 g d' d-éthoxycarbonyléthylidène-

triphényl-phosphorane (V) (n = O; R3 = C2H5), dans 50 ml de

benzène et le mélange est chauffé au reflux pendant une heure.

Le mélange réactionnel est évaporé à siccité sous pression

réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colon-

ne remplie de 50 g de gel de silice en utilisant un mélange CC14-acétate d'éthyle (5:1) comme éluant. Le procédé ci-dessus donne le composé IIIa (R = H3CO; X = Y = OCOCH3; n = 0; R3 =

C2H5) sous forme d'une huile incolore.

Exemple de référence 2 A une solution de 203 mg du composé IIIa (R = H3C; X = Y = OCOCH3; n = 0; R3 = C2H5) dans 20 ml de benzène est ajoutée une solution à 4% de NaA1H2 (OCH2CH2OCH3)2 dans 15,9 ml de benzène en agitant à la température ordinaire. Le mélange est agité pendant 2 heures, temps au bout duquel on ajoute de l'eau froide sous agitation pour décomposer ainsi l'excès de NaAlH2 (O CH2CH2CH3)2. Ce mélange réactionnel contientle

composé IIIb (R = H3C; X = Y = OH; m = 1; n = O).

Exemple de référence 3 Une solution de 580 mg du composé acétylé réduit de l'ubiquinone-3 et de 137 mg de SeO2 dans 50 ml d'éthanol à

2 4 6 0914

% est chauffée à 70 -80 C pendant 6 heures, temps au bout duquel le mélange réactionnel est évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu est dissous dans CC14, la matière insoluble est filtrée et le filtrat est de nouveau évaporé à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 30 g de gel de silice en utilisant un mélange CC14-acétone (10:1) comme éluant, ce qui donne le composé IIIb (R = H3CO; X = Y = OCOCH3; n = 2; m = 1) sous

forme d'une huile incolore.

Exemple de référence 4 Une solution de 180 mg du composé acétylé réduit de l'ubiquinone-2 et de 106 mg de SeO2 dans 8 ml d'éthanol est chauffée à 75 -80 Cpendant 2 heures, temps au bout duquel le mélange réactionnel est évaporé à siccité sous pression

réduite. Le résidu est dissous dans CC14, la matière inso-

luble est séparée par filtration, le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 10 g de gel de silice en utilisant un mélange CC14-acétate d'éthyle (3:1)

4

comme éluant. Le procédé donne le composé III (R = H3CO; c 3

X = Y = OCOCH3; n = 1) sous forme d'une huile incolore.

Exemple de référence 5 Dans un courant d'azote et en agitant à -20 C, une solution de 112 mg du composé IIIa (R, R = (; X = Y = OCOCH3; n = O; R3 = C2H5) dans 30 ml d'éther est ajoutée à une solution de 203 mg de LiAlH4 dans 20 ml d'éther. Après 20 minutes d'agitation, de l'eau froide est ajoutée au mélange réactionnel pour décomposer ainsi l'excès de LiAlH4. Ce mélange réactionnel contient le composé IIIb(R, R = (;

X = Y = OH; n = O, m = 1).

Exemple de référence 6

Sous agitation à -20 C, une solution de 6g de 5-méthoxy-

carbonyl-3-méthyl-2-penténoated'éthyle dans 60 ml d'éther est

ajoutée à une solution de 2g de LiAlH4 dans 100 ml d'éther.

Après 70 minutes d'agitation, de l'eau froide est ajoutée au

mélange réactionnel pour décomposer ainsi l'excès de LiAlH4.

Ensuite, on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité de façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 150 g de gel de silice, en utilisant un mélange chloroforme- méthanol (15:1) comme éluant. Le procédé donne une huile incolore du composé VII (R4 = R5 = H; n = O; m = 2) 318 mg de ce produit et 313 mg de 2,3-diméthoxy-5-méthyl-l,4-benzoquinone sont réduits avec 3 g de Na2S204 de façon classique et le composé VI résultant (R = H3CO; X = Y = OH) est dissous dans 6 ml de dioxanne puis on ajoute un mélange de 3 ml de BF3éther et de 6 ml de dioxanne tout en agitant à la température ordinaire. Le mélange est encore agité pendant 90 minutes, ce qui donne le

composé IIIb (R = H3CO; X = Y = OH; n = O; m = 3).

Exemple de référence 7 1,49 g du composé XIV (R = H3CO; R3 = CH3; n = O) est réduit avec Na2S204 pour obtenir le composé XV (R = H3CO; X = Y = OH; n = O; R3 = CH3) et une solution de ce composé XV dans 200 ml d'éther est ajoutée goutte à goutte à une solution éthérée de 1 g de LiAlH4 tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. Le mélange est maintenu agité

pendant 3 heures, après quoi il est traité de façon classique.

Le procédé ci-dessus donne le composé IIIb (R = H3CO; X = Y =

OH; n = O; m = 3).

Exemple de référence 8

En agitant à -78 C, une solution de 3,0 g de 5-méthoxy-

carbonyl-3-méthyl-2-penténoate d'éthyle dans 30 ml d'éther, est ajoutée à une solution de 1,0 g de LiAlH4 dans 50 ml d'éther. Le mélange est encore agité pendant 30 minutes, après quoi de l'eau froide et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium sont ajoutées puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité de la façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 100 g de gel de silice en utilisant un mélange CC14-acétate d'éthyle (10:1) comme éluant. Le procédé

ci-dessus donne une huile incolore de 6-hydroxy-3-méthyl-2-

hexénoate d'éthyle. 2,6 g de ce produit sont mélangés avec ,2 g de 3,4dihydro- d-pyranne et tout en refroidissant avec

de la glace, on ajoute 0,04 ml d'acide chlorhydrique concentré.

Le mélange est agité pendant 3 heures, après quoi une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium est ajoutée puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité de façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 100 g de gel de silice en utilisant un mélange CC14-acétate d'éthyle (10:1) comme éluant. Ce procédé

donne une huile incolore de 3-méthyl-6-(d-tétra-hydropyranny-

loxy)-2-hexénoate d'éthyle. Une solution de 3,5 g de ce produit dans 50 ml d'éther est ajoutée à une solution de l,Og

de LiAlH4 dans 100 ml d'éther à -780C tout en agitant conti-

nuellement. Le mélange est encore agité à -20C pendant une heure, temps au bout duquel l'excès de LiAlH4 est décomposé avec de l'eau froide. A ce mélange réactionnel est ajoutée une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité de façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 70 g de gel de silice en utilisant un mélange CC14-acétate d'éthyle (3:1) comme éluant. Le procédé ci-dessus donne une huile incolore du composé VII (R4 = H; n = 0; m = 2; R5 = THP). 1,9 g de ce produit et 2,0 g du composé VI (R = H3C; X = Y = OH) sont dissous dans ml de dioxanne, puis on ajoute un mélange de 10 ml de BF 3éther et de 20 ml de dioxanne à la température ordinaire tout en agitant. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 2 heures, temps au bout duquel il est dilué avec de l'eau froide et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité de façon classique pour récupérerle composé IIIb

(R = H3C; X = Y = OH; n = 0; m = 3).

Exemple de référence 9 A un mélange de 0,785 g du composé VII (R4 = R5 = H n = 0; m = 3), selon l'exemple de référence 6 et de 2 ml de 3,4-dihydro- " -pyranne, on ajoute 0,06 ml d'acide chlorhydrique

concentré tout en refroidissant avec de la glace et en agitant.

Le mélange est maintenu sous agitation pendant 3 heures, temps aubout duquel, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de

sodium est ajoutée, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle.

L'extrait est traité de façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 50 g de gel de silice en utilisant un mélange CC14-acétate d'éthyle (5:1) comme éluant. Le procédé ci-dessus donne une huile incolore du composé VII (R4 = R5 =-; n = O, m = 3). 1,0 g de ce produit et 1,0 g du composé VI (R = H3C; X = Y = OH) sont traités ensemble comme dans l'exemple de référence 8 pour

obtenir le composé IIIb (R = H3C; X = Y = OH; n = O; m = 3).

Exemple de référence 10 Le procédé de l'exemple de référence 8 est répété en utilisant le composé VI (R, R =; X = Y = OH), qui peut être obtenu en réduisant 240 mg de 2-méthyl-l,4-naphtoquinone avec 2,5 g de Na2S204, et 221 mg du composé VII (R4 = R5 =; n = O; m = 3). Le procédé donne le composé IIIb (R, R = X = Y =

OH; n = O; m = 3).

Exemple de référence 11 Une solution éthérée de 1,1 g du composé VIII (R = H3CO; n = O; R3 = CH3) est ajoutée goutte à goutte à une solution de 1, 06 g de LiAlH dans 200 ml d'éther tout en refroidissant avec de la glace et en agitant et le mélange réactionnel est traité de façon classique. Le procédé ci-dessus donne le

composé IIIe (R = H3CO; X = Y = OH; n = O; m = 1).

Exemple de référence 12 2 g du composé IX (R = H3C; X = R3 = H; n = O; Y = OH) sont estérifiés dans 50 ml d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique 5N pour obtenir le composé IX (R = H3C; X = H; Y = OH; R3 = CH3). Ce composé IX est dissous dans 40 ml d'éther et la solution est ajoutée à une solution dans l'éther de 400 mg de LiAlH4 tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. Le mélange est ensuite traité de façon classique et les cristaux résultants sont recristallisés dans un mélange éther-hexane. Le procédé ci-dessus donne le composé IIIe (R = H3C; X = H; Y = OH; n = O; m = 1) sous forme de cristaux incolores. Exemple de référence 13 Le composé VI (R = H3CO; X = Y = OH) qui peut être

2460914 4

obtenu en réduisant 1,4 g de 2,3-diméthoxy-1,4-benzoquinone

avec 15 g de Na2S204 de façon classique et 1,44 g de 7-formyl-

3,7-diméthylhepta-2,6-diényl-l-ol (composé X, n = 1) est

dissous dans 50 ml de dioxanne et un mélange de 4 ml de BF3-

éhter et de 8 ml de dioxanne est ajouté à la solution tout en agitant à la température ordinaire. Le mélange est agité pendant 90 minutes, après quoi, on obtient le composé III c

(R = H3CO; X = Y = OH; n = 1).

Exemple de référence 14 A une solution de 250 mg de NaBH4 dans 10 ml de méthanol est ajoutée une solution de 550 mg du composé Ic (R = H3CO; n = 1) dans 10 ml de méthanol tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. Le mélange est agité pendant 15 minutes,

ce qui donne le composé IIIb (R = H3CO; X = Y = OH; n = m = 1).

Exemple de référence 15 A une solution de 34,3 mg de LiAlH4 dans 4 ml d'éther, est ajoutée une solution de 86,1 mg du composé IIIc (R = H3CO; X = Y = OCOCH3; n = 1) dans 5 ml d'éther tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. Le mélange est agité pendant minutes, temps au bout duquel l'excès de LiAlH4 est

décomposé avec de l'eau froide et traité de façon classique.

Le procédé ci-dessus donne le composé IIIb (R = H3CO; X = Y =

OH; n = m = 1).

Exemple de référence 16 A une solution de 1,5 g d'acétate de géranyle dans

ml de CH2C12, est ajoutée 1,3 g d'acide méta-chloroper-

benzoique tout en agitant à -20 C. Le mélange est agité pendant 90 minutes, temps au bout duquel il est concentré sous pression réduite et le résidu est dissous dans l'hexane. La matière insoluble est séparée par filtration, le filtrat évaporé à siccité sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 30 g de gel de silice en utilisant un mélange CC14-acétate d'éthyle (10:1). Le

procédé ci-dessus donne une huile incolore de l-acétoxy-3-

méthyl-6,7-époxy-2-octène. Une solution de 780 mg du produit ci-dessus dans 10 ml d'éther est ajoutée à une solution de 290 mg de LiAlH4 dans 30 ml d'éther tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. Le mélange est agité pendant 30 minutes, temps au bout duquel l'excès de LiAlH4 est décomposé avec de l'eau froide. A ce mélange réactionnel, sont ajoutés ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, la couche éthérée est séparée et la couche aqueuse est extraite avec l'acétate d'éthyle. La couche éthérée et l'extrait sont réunis et traités de façon classique. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 15 g de gel de

silice en utilisant un mélange CC14-acétone (3:1) comme éluant.

Le procédé donne une huile incolore de 3,7-diméthyl-2-octène-

1,7-diol (composé XI, n = O). 336 mg de 2,3-diméthoxy-5-

méthyl-l,4-benzoquinone sont réduits avec 4 g de Na2S204 et 309 g du composé VI résultant (R = H3CO; X = Y = OH) et

309 mg du composé XI sont dissous dans 10 ml de dioxanne.

Tout en agitant dans un courant d'azote à la température ordinaire, une solution de 1,5 ml de BF3-éther dans 2 ml de dioxanne est ajoutée. Le mélange est agitée pendant 2 heures, ce qui donne ensuite le composé III (R = H3CO; X = Y = OH; d3

n = O; m = 3).

Exemple de référence 17 1,66 g (5 mmoles) du composé XVI (R = H3CO; n = O; m = 3) synthétisé à partir de l'ubiquinone-2 par le procédé de Terao et col. (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1978, p. 1101)

est dissous dans 20 ml de méthanol et la solution est refroi-

die à 5 C. A cette solution, on ajoute 200 mg de borohydrure

de sodium et la réaction est effectuée pendant 30 minutes.

Le mélange réactionnel est évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et la

solution est lavée avec de l'eau, séchée et évaporée à siccité.

Le procédé donne le composé IIIb brut (R = H3CO; X = Y = OH;

m = 3, n = 0).

Exemple de référence 18 1,35 g (2 mmoles) du composé XVI (R = H3CO; n = 5, m = 3) synthétisé à partir de l'ubiquinone-7 par le procédé de Terao et col. (voir exemple de référence 17), est dissous dans le méthanol et refroidi à 5 C. A cette solution on ajoute 80 mg de borohydrure de sodium et la réaction est effectuée pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite traité de la même façon que dans l'exemple de référence 17. Le procédé donne le composé IIIb brut (R = H3CO;

X = Y = OH; m = 3; n = 5).

Exemple de référence 19 4,92 g (10 mmoles) du composé XII (R = H3CO; X = Y = OCH2OCH3; n = 2) synthétisé à partir de l'ubiquinone-3 par le procédé décrit dans la demande de brevet japonnaise publiée sans examen n 50123/1978, sont dissous dans 30 ml d'éther anhydre, puis on ajoute 0,5 g d'hydrure d'aluminium-lithium sous un courant d'azote. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 8 heures. A ce mélange réactionnel, on ajoute peu à peu une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium et le mélange est filtré. Le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite et purifié par chromatographie sur

colonne de gel de silice (éluant: mélange éther isopropylique-

acetate d'éthyle = 19:1). Le procédé ci-dessus donne 4,44 g (90,3 %) du composé IIId (R = H3CO; X = Y = OCH20CH3; n = 1; m = 3). On a obtenu 4,44 g (90,3%); RMN.Sl,20(6H), 1,60(3H),

1,78(3H), 2,20(3H), 3,43(2H), 3,60(6H), 3,90(6H), 5,11(4H),

,1(2H).

Exemple de référence 20 3,60 g (10 mmoles) du composé XVI (R = H3CO; n = 1; m = 3), synthétisé à partir de l'ubiquinone-3 par le procédé de Terao et col. (voir référence à l'exemple 17), sont dissous dans 20 ml de méthanol puis on ajoute 200 mg de borohydrure de sodium à 0 C. Le mélange est agité pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel est traité avec 100 ml d'eau et extrait avec l'éther. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et évaporé à siccité sous pression réduite. Le procédé donne le composé

IIIb (R = H3CO; X = Y = OH; n = 1; m = 3).

Exemple de référence 21 3,82 g (5 mmoles) du composé XIII (R = H3CO; X = Y = OCH2OCH3; n = 6) synthétisé à partir de l'ubiquinone-7 par le procédé décrit dans la demande de brevet japonaise publiée sans examen no 50123/78 sont dissous dans 30 ml d'ortho-acétate d'éthyle, puis on ajoute 0,1 ml d'acide propionique. Le mélange est chauffé à 140 C pendant une heure. Le mélange réactionnel est évaporé à siccité sous pression réduite et le résidu obtenu est dissous dans 50 ml d'éther, puis on ajoute 500 mg d'hydrure d'aluminium-lithium. Le mélange est agité sous un courant d'azote à la température ordinaire pendant heures. A ce mélange réactionnel on ajoute 5 ml d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. Le mélange est filtré. La couche éthérée est séparée, lavée à l'eau, séchée et évaporée à siccité sous pression réduite. Le procédé cidessus donne le composé IIIb (R = H3CO; X = Y = OCH2OCH3;

n = 6; m = 3).

Exemple de référence 22 3,32 g (10 mmoles) du composé XIII (R = H3C; X = Y =

OCH3; n = 1) synthétisé à partir de la 2,3,5-triméthyl-6-

géranyl-l,4-benzoquinone par le procédé décrit dans la demande de brevet japonaise publiée sans examen n 50123/1978 ou bien décrit dans J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1978, p. 1101, sont dissous dans 30 ml d'orthoacétate d'éthyle puis on ajoute 0,1 ml d'acide propionique. Le mélange est chauffé

sous un courant d'azote à 140 C pendant une heure et le sous-

produit éthanol est chassé par distillation. Le mélange réac-

tionnel est évaporé à siccité sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de g de gel de silice, en utilisant comme éluant le mélange hexane-éther (9:1), ce qui donne 3,82 g (91,8 %) du composé

XV (R = H3C; X = Y = OCH3; n = 1; R = C215). 1,6 g (3,9 m-

moles) de ce produit est dissous dans 40 ml d'éther anhydre,

puis on ajoute goutte à goutte 5 ml de iodure de méthylma-

gnésium (2,4 g de Mg/40 ml d'éther). Le mélange est chauffé au reflux à 50 C pendant 30 minutes. Après refroidissement,

le mélange réactionnel est versé dans 50 ml d'acide chlorhy-

drique dilué et extrait avec l'éther. Cet extrait est traité de façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 30 g de gel de solice en utilisant comme

éluant le mange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (19:1).

Le procédé ci-dessus donne 1,5 g (96%) du composé IIId (R = H3C; X = Y OCH3; n = 1; m = 2). RMNc 1114(6H).,

1,59(3H), 1,77(3H), 2,20(9H), 3,38(2H), 3,63(6H), 4,8-5,2(2H)

Exemple de référence 23 3,10 g (8,6 mmoles) du composé XIII (R, R =; X = Y =

OCH3; n = 1) synthétisé à partir de la 2-méthyl-3-géranyl-l,4-

naphtoquinone par le procédé décrit dans l'exemple de référence 22, sont dissous dans 20 ml d'ortho-acétate d'éthyle puis on ajoute 0,1 ml d'acide propionique. Ensuite, le mélange est traité de la même façon que dans l'exemple de référence 22,ce qui donne 2,95 g (77%) du composé XV (R, R =; X = Y = OCH3; C n = 1; R3 = C2H5). RMN 1,22(3H), 1,54(3H), 1,4(3H), 2, 38(3H),

3,56(2H), 3,85(6H), 4,08(2H), 4,96-5,23(2H), 7,22-7,56(2H),

7,86-8,14(2H).

2,5 g (5,7 mmoles) de ce produit sont dissous dans ml d'éther anhydre puis on ajoute du réactif méthylique de Grignard. Apres cette réaction, le mélange réactionnel est traité de la façon classique pour obtenir 2,3 g (95%) du

composé IIId (R, R = t; X = Y = OCH3; n = 1; m = 2).

RMNJl,20(6H), 1,60(3H), 1,86(3H), 2,36(3H), 3,57(2H), 3,88

(6H), 4,89-5,24(2H), 7,26-8,58(2H), 7,83-8,18(2H).

Exemple de référence 24 4,95 g du composé XIII (R = H3CO; X = Y = OCH2OCH3; n = 1), synthétisé à partir de l'ubiquinone-2 par le procédé décrit dans la demande de brevet japonaise publiée sans examen n 50123/1978 est dissous dans 30 ml d'ortho-acétate d'éthyle, puis on ajoute 0,1 ml d'acide propionique. La réaction est effectuée à 140 C pendant une heure et le mélange réactionnel est traité de façon classique pour obtenir 4,31 g (87,2%)

du composé XV (R = H3CO; X = Y = OCH2OCH3; n = 1, R3 = C2H5).

RMN J 1,20(3H), 1,58(3H), 1,78(3H), 2,05(CH2), 2,20(3H),

2,34(2H), 3,46(2H), 3,58(6H), 3,88(6H), 4,16(2H), 5,11(4H),

,2(2H).

1,48 g (3 mmoles) de ce produit est dissous dans 20 ml

d'éther, puis on ajoute du réactif méthylique de Grignard.

Ensuite, le mélange est traité de la même façon que dans l'exemple de référence 22 pour obtenir 1,32 g (92%) du composé

IIId (R = H3CO; X = Y = OCH20CH3; n = 1; m = 2).

RMNJ1,20(3H), 1,22(6H), 1,58(3H), 1,73(3H), 2,05(CH2),

2,20(3H), 3,45(2H), 3,58(6H), 3,88(6H), 5,11(4H), 5,2(2H).

Exemple 1

A une solution de 680 mg du composé IIIa (R = H3CO; X = Y = OCOCH3; n = 0; R3 = C2H5) et de 2,1 g de Na2SO4 dans 7 ml d'acétone, sont ajoutés 30 ml de KOH à 10% tout en

agitant sous un courant d'azote à la température ordinaire.

Le mélange est agité pendant 30 minutes et, après avoir ajouté de l'eau froide, il est neutralisé avec 20 ml d'HCl 3N froid et extrait avec l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité de façon classique et le résidu est dissous. dans 36 ml de méthanol à 83%, puis on ajoute une solution de 35 g de FeC13 dans 48 ml de méthanol à 83%, tout en agitant à la température ordinaire. Le mélange est agité pendant 90 minutes, temps au bout duquel on ajoute de l'eau froide puis on extrait avec l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité de façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 30 g de gel de silice en utilisant un mélange CC14-acétate d'éthyle-acide acétique (100:30:1) comme éluant. La première fraction éluée est recristallisée dans un mélange benzène-hexane pour obtenir le composé Ia (R = H3CO;

n = O) sous forme d'aiguilles orangées. p.f. 118,5-119,5 C.

Analyse élémentaire: calculé pour C14H1606- C, 59,99; H, 5,75; trouvé - C, 60,13; H, 5,62. La seconde fraction éluée est traitée de façon classique pour obtenir une huile orangée qui est ensuite purifiée par chromatographie en couche

mince sur gel de silice en utilisant un mélange CC14-acétone-

acide acétique (50:25:1) comme solvant développateur. Le procédé donne une huile orangée du composé If (R = H3CO; n = O) Analyse élémentaire:calculé pour C14H1807- C,

56,37; H, 6,08; trouvé - C, 56,19; H, 6,43.

Exemple 2

1,2 g du composé III (R = H3C; X = Y = OCOCH3; n = 0; R3 = C2H5) est traité de la même façon que dans l'exemple 1

pour obtenir le composé Ia (R = H3C; n = O) sous forme d'ai-

guilles jaunes, p.f. 1491520C. Analyse élémentaire:

2460914 4

34. calculé pour C14H1604 - C, 67,73; H, 6,50; trouvé - C, 67,39; H, 6,44. Ensuite, le composé If (R = H3C; n = O)est

obtenu sous forme d'aiguilles jaunes, p.f. 106 -110 C.

L'analyse élémentaire, calculée pour C14H1805 donne: calculé pour C14H1805 C, 63,14; H, 6,81; trouvé C,

63,08; H, 6,87. -

Exemple 3

1,6 g du composé IIIa (R, R = X = Y = OCOCH3; n = O, R3 = C2H5) est traité de la même manière que dans l'exemple 1 pour obtenir le composé Ia (R, R =; n = O)

sous forme d'aiguilles jaunes ayant un point de fusion de-

-167 C (décomposé). Analyse élémentaire:calculàepour

C16H1404 - C, 71,10; H, 5,22; trouvé C, 71,15; H, 5,00.

Ensuite, le secbnd produit If, (R,R =,; n = O) est obtenu sous forme d'aiguilles jaunes, p.f. 144,5 -150,5 C. Analyse élémentaire, calculée pour C16H605 -C, 66,66; H, 5,59;

16 16 5

trouvé C, 66,64; H, 5,58.

20. Exemple -4 Au mélange réactionnel contenant le composant IIIb (R = H3C; X = Y = OH; n O; m = 1) obtenu dans l'exemple de référence 2, on ajouteune solution de 8 g de FeCl3 dans

24 ml de méthanol à 83 % en agitant à la température ordinaire.

Le mélange est encore agité pendant 30 minutes,temps au bout duquel il est traité avec de l'eau froide et extrait avec l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité de façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 20 g de gel de silice en utilisant un mélange CC14-acétone (10:1) comme éluant. Le procédé ci-dessus donne

une huile jaune du composé Ib (R = H3C; n = 0; m =1).

RMN (CDC13)J; 1,26(lH,OH),1,80(3H, méthyle de chaîne latérale), 2,02(9H, méthyle nucléaire), 3,25(2H,CH2CH=), 3,98(2H,CH2OH), ,26(1H, CH2CH=)' spectre de masse (C14H1803 = 234,28)m/e:

234M).

Exemple 5

Au mélange réactionnel contenant le composant IIIb R= X= Y -OH; n = O; m= 1) obtenu dans l'exemple r t de référence 5, on ajoute une solution de 10 g de FeC13 dans 70 ml d'eau. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 30 minutes, temps au bout duquel, il est traité avec de l'eau froide et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité de façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 5 g de gel de silice en utilisant un mélange CC14acétate d'éthyle (5:1) comme éluant, puis, par chromatographie en couche mince, en utilisant un mélange CC14-acétate d'éthyle (5:1) comme système solvant développateur. Le procédé ci-dessus donne le composé Ib (R, R = 1; n = O; m = 1) sous forme d'une huile jaune.M4N (CDC13) 1,66 (1H,OH), 1, 85(3H, méthyle sur la chaîne latérale), 2,20(3H, CH3 nucléaire), 3,41(2H, CH2CH=),

4,00(2H,CH20H), 5,34(1H, CH2CH=), 7,5-8,2(4H, protons nucléaires).

Spectre de masse (C16H 1603 = 256,29)m/e: 256(M).

Exemple 6

Au mélange réactionnel contenant le composant IIIb (R = H3CO; X = Y= OH; n = O; m = 3) obtenu dans l'exemple de référence 7, on ajoute une solution de 3 g de FeCl3 dans 18 ml de méthanol à 83 %. Le mélange est agité pendant 30 minutes, temps au bout duquel, il est traité avec de l'eau froide et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est

traité de façon classique et le résidu est purifié par chro-

matographie sur colonne remplie de 20 g de gel de silice en utilisant un mélange CC14-acétate d'éthyle (3:1) comme éluant, puis par chromatographie en couche mince sur gel de silice en utilisant un mélange CC14-acétate d'éthyle (3:1) comme solvant développateur. Le procédé ci- dessus donne le composé Ib (R = H3CO; n = O; m = 3) sous forme d'une huile orangée.

Analyse élémentaire: calculé pour C 19H2205 - C, 65,29;

H, 7,53; trouvé C, 64,99; H, 7,62.

Exemple 7

A une solution du composé IIIb (R = H3C; X = Y = OH; n = O; m = 3) obtenu dans les exemples de référence 8 ou 9, dans 48 ml de méthanol à 83%, on ajoute une solution de 20 g de FeC13 dans 48 ml de méthanol tout en agitant à la température ordinaire. Le mélange est agité pendant 30 minutes, temps au bout duquel il est traité avec de l'eau froide et extrait avec l'acétate d'éthyle. L'extrait est purifié de la même façon que dans l'exemple 6 pour obtenir le composé Ib (R = H3C; n = O; m = 3) sous forme d'une huile jaune. Analyse élémentaire: calculé pour C16H2203 C, 73,25; H, 8,45;

trouvé C72,73; H, 8,54.

Exemple 8

Le composé IIIb (R, R= (; X = Y = OH; n = O; m = 3) obtenu dans l'exemple de référence 10 est traité de la même façon que dans l'exemple 6 pour obtenir le composé Ib,

(R, R =.; n = O; m = 3) sous forme d'une huile jaune.

Analyse élementaire: calculé pour C18H2003 - C, 76,03;

H, 7,09; trouvé - C, 75,93; H, 7,29.

Exemple 9

Le composé IIIe (R = H3CO; X = Y = OH; n = O; m = 1) obtenu dans l'exemple de référence 11 est oxydé avec 10 g 2 de FeCl3 et purifié par chromatographie sur colonne remplie de 30 g de gel de silice en utilisant CHCl3 comme éluant. Ce procédé donne le composé Ie (R = H3CO; n = O; m = 1) sous forme d'une huile jaune-orangé. Analyse élémentaire: calculé pour C14H 2005 -C, 62,67; H, 7,51; trouvé - C,

62,69; H, 7,57.

Exemple 10

A une solution de 1,237 g du composé III (R = H3C; e3

X = H; Y = OH; n = O; m = 1) obtenu dans l'exemple de réfé-

rence 12 dans 20 ml d'acétone, on ajoute une solution de 12,5g de ON(SO 3K) dans 200 ml d'eau et 15 ml de KH2P04/0,17 M et le

mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures.

Le mélange réactionnel est extrait avec l'acétate d'éthyle, l'extrait est traité de façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 30 g de gel de silice en utilisant CHC13 comme éluant. Le procédé donne le

composé Ie (R = H3C; n = O; m = 1) sous forme d'une huile jaune.

Analyse élémentaire: calculé pour C 14H20 03- C, 71,16;

H, 8,53; trouvé - C, 71,24; H, 8,57.

Exemple 11

Au mélange réactionnel du composé III (R = H3CO; X =Y= OH; n = 1) obtenu dans l'exemple de référence 13, on ajoute une solution de 15 g de FeCl3 dans 36 ml de méthanol à 83%. Le mélange est agité pendant 15 minutes, temps au bout duquel il est traité avec de l'eau froide et extrait avec l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité de façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie

de 75 g de gel de silice en utilisant le benzène comme éluant.

Le procédé ci-dessus donne le composé Ic (R = H3CO; n = 1) sous forme d'une huile orangée. Analyse élémentaire calcul pour C19H 2405 C, 63,65; H, 7,28; trouvé-C,

68,70; H, 7,19.

Exemple 12

Au mélange réactionnel contenant le composé IIIb (R = H,CO; X = Y = OH; m = n = 1) obtenu dans l'exemple de référence 14, on ajoute une solution de 5 g de FeCl3 dans 24 ml de méthanol à 83% tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. Le mélange est agité pendant 15 minutes, temps au bout duquel il est traité avec de l'eau froide et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité de façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 30 g de gel de silice en utilisant le mélange CC14-acétate d'éthyle (3:1) comme éluant. Le procédé ci-dessus donne le composé Ib (R = H3CO; m = n = 1) sous forme d'une huile orangé. Analyse élémentaire: calculé pour

192605 - C, 68,24; H, 7,84; trouvé -C, 68,07; H, 7,82.

Exemple 13

Au mélange réactionnel contenant le composé IIIb (R = H3CO; X = Y = OH, m = n = 1) obtenu dans l'exemple de référence 15, on ajoute une solution de 0,8 g de FeCl3 dans ml d'eau tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. Le mélange est agité pendant 30 minutes, temps au bout duquel il est traité avec de l'eau froide et extrait avec l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité de façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 8 g de gel de silice en utilisant le mélange CC14- acétone (10:1) comme éluant. Le procédé ci-dessus donne le composé Ib (R = H3CO; m = n = 1) sous forme d'une huile orangée. Exemple 14 Au mélange réactionnel contenant le composé IIId (R = H 3CO; X = Y = OH; m = 3; n = O) obtenu dans l'exemple de référence 16, on ajoute une solution de 4 g de FeCl3 dans 24 ml de méthanol à 83% tout en agitant à la température ordinaire. Le mélange est agité pendant 15 minutes, temps au bout duquel il est traité avec de l'eau froide et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité de façon classique et purifié par chromatographie sur colonne remplie de 15 g de gel de silice en utilisant le mélange CC14-acétate d'éthyle (5:1) comme éluant. Le procédé ci-dessus donne le composé Id (R = H3CO; m = 3; n = O) sous forme d'une huile orangée. Analyse élémentaire: calculé pour C 19 H2805- C,

67,83; H, 8,39; trouvé - C, 67,97; H, 8,39.

Exemple 15 Une solution de 86 mg du composé IIIb (R = H3CO; X = Y = OCOCH3; m = 1; n = 2, obtenu dans l'exemple de référence 3, dans 5 ml d'éther est ajoutée à une solution de 34 mg de LiAlH4 dans 4 ml d'éther tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. Le mélange est agité pendant 30 minutes, temps au bout duquel l'excès de Li AlH4 est décomposé avec de l'eau froide. A ce mélange réactionnel est ajoutée une solution de 0,8 g de FeCO3 dans 10 ml d'eau, puis on extrait avec l'acétate d'éthyle. L'extrait est traité de façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 8 g de gel de silice avec le mélange CC1 -acétone (10:1) comme éluant. Le procédé ci- dessus donne le composé

Ib (R = H3CO; n = 2; m = 1) sous forme d'une huile orangée.

RMN (CDC13) c: 1,66, 1,73(s, 9H, méthyle de la chaîne latérale), 1,8-2,3 (m, 8H, méthylène de la chaîne latérale), 2,02 (s, 3H, méthyle nucléaire), 3,17 (d, 2H, méthylène adjacent au noyau), 3,98(s, 6H, méthoxy nucléaire) , 3,98 (s, 2H, méthylène adjacent à 0), 4,7 - 5,55 (m, 3H, protons vinyliques).

Exemple 16

Au composé IIIb brut (X - Y = OH; R = H3CO; n = O; m = 3) selon l'exemple de référence 17, on ajoute 10 ml d'éther et 10 ml d'une solution aqueuse à 16,4% de chlorure ferrique, puis on agite à la température ordinaire pendant minutes. La couche éthérée est lavée avec de l'eau, séchée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 30 g de gel de silice

en utilisant comme éluant un mélange éther isopropylique -

acétate d'éthyle (4:1) pour obtenir 1,48 g (88,6 %) du composé Ib (R = H3CO; m = 3; n = O). RMN 1,63(3H), 1,68(3H), 3,18

(2H), 3,84(2H), 3,97(3H), 3,99(3H), 5,2-5,3(2H).

* Exemple 17 Le composé IIIb brut (R = H3CO; X = Y = OH; n = 5; m = 3) selon l'exemple de référence 18 est traité de la même façon que dans l'exemple 16, sauf qu'on utilise un mélange 9:1 éther isopropylique- acétate d'éthyle. Le procédé donne

1,26 g (92,6%) du composé Ib (R = H3CO, m = 3, n = 5).

RMN J 1,61(18H), 1,68(3H), 3,18(2H), 3,84(2H), 3,97(3H),

3,99(3H), 5,1(7H).

Exemple 18

3,44 g (7 mmoles) du composé IIId (R = H3CO; X = Y = OCH2OCH3; n = 1; m = 3) obtenu dans l'exemple de référence 19, sont dissous dans un mélange de 20 ml d'acétone et de ml d'acide sulfurique à 10%, et la solution est chauffée à 45 C pendant 8 heures. Après refroidissement, on ajoute ml d'une solution aqueuse à 16,4 % de chlorure ferrique au mélange réactionnel, puis on agite pendant 30 minutes. Le mélange est extrait 3 fois avec 50 ml d'éther chaque fois et l'extrait est lavé avec de l'eau, séché et évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne dans les mêmes conditions que celles décrites dans l'exemple de référence 19. Le procédé ci-dessus donne 2,2 g (78,5%) du composé Id (R = H3CO; n = 1; m = 3) RMN Sj20(6H), 1,60(3H), 1, 76(3H), 2,O(CH3,CH2), 3,24

(2H), 4,00(6H), 5,2(2H).

Exemple 19 Au composé IIIb (R = H3CO; X = Y = OH; n = 1; m = 3), selon l'exemple de référence 20, on ajoute 10 ml d'éther et ml d'une solution aqueuse à 16,4% de chlorire ferrique

et le mélange est agité pendant 30 minutes. Ce mélange réaction-

nel est ensuite traité de la même façon que dans l'exemple

16, sauf qu'on utilise un mélange 9:1 éther isopropylique-

acétate d'éthyle comme éluant. Le procédé ci-dessus donne 3,0 g (83,3%) du aomposé Ib (R = H3CO; n = 1; m = 3). RMN

1,60(3H), 1,76(3H), 3,24(3H), 3,5(2H), 4,0(6H), 5,10(2H).

Exemple 20

1,64 g (2 mmoles) du composé IIIb (R = H3CO; X = Y = OH; n = 5; m = 3), préparé à partir de l'ubiquinone-7 par le même procédé que dans l'exemple de référence 20, est traité comme dans l'exemple 19 pour obtenir 1,54 g (91%) du composé Ib (R = H3CO, n = 5; m = 3). RMN l1,60(15H), 1,74(3H), 2, O(CH2),

3,24(2H), 3,5(2H), 4,0(6H), 5,1(6H).

Exemple 21

Le composé IIIb (R = H3CO; X = Y = OCH2OCH3; n = 6; m = 3), obtenu dans l'exemple de référence 21, est dissous dans 20 ml d'acétone, puis on ajoute 5 ml d'acide sulfurique

à 10%. On laisse réagir le mélange à 40 C pendant 10 heures.

Après refroidissement, on ajoute 10 ml d'une solution aqueuse à 16,4% de chlorure ferrique et le meange est agité pendant minutes. Ensuite, le mélange réactionnel est traité de façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle (97;3). Le procédé donne 2,1 g (59,8%) du composé Ib (R = H3CO; n = 6; m = 3). RMN c 1,60(18H), 1,74(3E), 2,0(CH2), 3,24(2H),

3,5(2H), 4,0(6H), 5,1(7H).

Exemple 22

1,16 g (3 mmles) du composé IIId (R=H3C; X Y= = 0; n = 1; m = 2), obtenu dans l'exemple de référence 22, est dissous dans un mélange de 10 ml de dioxanne et de 10 ml d'éther puis on refroidit à -15 C. 1,0 g d'oxyde d'argent II (AgO) puis 1,3 ml d'acide nitrique 6,4 N sont ajoutés et le mélange est agité à -10 C pendant 10-minutes. Une fois la réaction terminée, on ajoute 50 ml d'hexane et 10 ml d'eau. La couche organique est prélevée et traitée de façon classique et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne remplie de 20 g de gel de silice en utilisant comme éluant l'éther isopropylique pour obtenir 820 mg du composé Id (R = H3C; n = 1; m = 2). RMN à 1,21(6H), 1,63(3H), 1,80(3H), 2,03(9H),

3,24(2H), 5,1(2H).

Exemple 23

2,12 g (15 mmoles) du composé IIId (R, R= = X Y = OCH3; n = 1; m = 2), obtenu dans l'exemple de référence 23,sont dissous dans un mélange de 15 ml de dioxanne et de 15 ml d'éther. La solution est refroidie à -15 C et on ajoute 1,7 g d'oxyde d'argent II (AgO) puis 2,2 ml d'acide nitrique 6, 4 N à la solution. Le mélange est agité à -10 C pendant 10 minutes, temps au bout duquel il est traité de la même façon que dans l'exemple 22. Le procédé ci-dessus donne 1,53 g (80,5%) du composé Id (R, R =: ; n = 1; m = 2). RMN J'1,21(6H), 1,59

(3H), 380(3H), 2,35(3H), 3,38(2H), 5,1(2H), 7,6-8,2(4H).

Exemple 24

1,3 g du composé IIId (R = H3CO; X = Y = OCH20CH3; n = 1; m = 2), obtenu dans l'exemple de référence 24, est dissous dans 10 ml d'acétone puis on ajoute 5 ml d' acide sulfurique 3N. On laisse réagir le mélange à 45 C pendant 8 heures, temps au bout duquel il est extrait avec l'éther. La couche éthérée est lavée avec de l'eau,puis on ajoute 8 ml d'une solution aqueuse à 16,4 % de chlorure ferrique. Ensuite, le mélange est traité de façon classique pour obtenir 868 mg du composé Id (R = H3CO; n = 1; m = 2) . RMN g 1,21(6H), 1,60(3H), 1,75

(3H), 1,98(CH2.CH3), 3,95(6H), 4,8-5,3(2H).-

Claims (17)

REVENDICATIONS

1. Composé caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule générale: R2

-R CH R1

i

RO CH CH3

H 3 dans laquellez ".désigne une liaison saturée ou une double liaison; chaque R indépendamment l'un de l'autre est un groupe méthyle ou un groupe méthoxy, ou bien deux R pris ensemble représentent un groupe de formule -CH=CH-CH=CH-; n est un nombre entier de O à 9; quandcC==--est une liaison saturée, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et quand C-I-=Q est une double liaison, R2 est un atome d'hydrogène; quandcC zPest une double liaison ou quand R2 est un groupe hydroxyle, R1 est un groupe carboxyle, un groupe de formule *CH2*mOH (dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 3) ou un groupe de formule 4CH2*mAC(CH3)2 (dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 3), qund oC.-.- 3est une liaison saturée et R2 est un atome d'hydrogène, R1 est un groupe hydroxymnéthyle ou un groupe de formule 4CH2tm-, (CH3)2 dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 3). OH

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait queoC-'-- Pest une double liaison et R1 est un groupe carboxyle.

3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R2 est un groupe hydroxyle et R1 est un groupe carboxyle.

4. Composé selon les revendications 2 ou 3, caractérisé

par le fait que n est égal à O.

5. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que .C L..est une double liaison et R1est un groupe de formule * CH2*mOH (dans laquelle m est un nombre entier de

1 à 3)

6. Composé selon la revendication 5, caractérisé par

le fait que m est égal à 3.

7. Composé selon la revendication 6, caractérisé par

le fait que n est un nombre entier de 0 à 6.

8. Composé selon la revendication 7, caractérisé par

le fait que n est un nombre entier de 0 à 2.

9. Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que n est un nombre entier de 1 à 9 et m est égal à 1.

10. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait quec( - est une liaison saturée, R1 est un groupe

de formule -CH20H et R1 est un atome d'hydrogène.

11. Composé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que n est égal à O.

12. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait queo(-- pest une double liaison et R1 est un groupe de formule 4CH2)mC (CH3)2 (dans laquele m est un nombre entier de 1 à 3).OH

13. Composé selon la revendication 12, caractérisé

par le fait que m est égal à 2 ou 3.

14. Composé selon l'une quelconque des revendications

1 à 13, caractérisé par le fait que R est un groupe méthoxy.

15. Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale:

R2

R I

RCHH R t È_y <, Ri CH CIL.c J y dans laquelleo,-"ffdésigne une liaison saturée ou une double liaison; chaque R indépendamment l'un de l'autre est un groupe méthyle ou un groupe méthoxy, ou bien 2 R pris ensemble représentent un groupe de formule -CH=CH-CH=CH-; n est un nombre entier de O à 9; quand_ =--. est une liaison saturée, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et

quand -e.,_est une double liaison, R2 est un atome d'hydro-

gène; quand Mz. -est une double liaison ou quand R2 est un groupe hydroxyle, R1 est un groupe carboxyle, un groupe de formule 4CH2*mOH (dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 3) ou un groupe de formule *CH2*mC (CH3) (dans laquelle m est un nombre entier de à 3); uand ct est une liaison saturée et quand R2 est un atome d'hydrogène, R est un groupe hydroxyméthyle ou un groupe de formule *CH2*mC (CH3)2, dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 3), ce procodé étant caractérisé par le fait qu'il comprend l'oxydation d'un composé de formule générale:

X R2

R CH R

dans laquelle.-i-- et les symboles R, R1, R2 et n sont définis ci-dessus; X et Y, qui peuvent être identiques ou différents désignent respectivement un groupe hydroxyle ou un groupe amino qui peuvent éventuellement être protégés, étant donné que l'un ou l'autre de X et Y peut être un

atome d'hydrogène.

16. Médicament caractérisé par le fait qu'il est un

composé tel que défini dans la revendication 1.

17. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend au moins un composé tel que défini dans la revendication 1, en même temps que des excipients

et/ou des matières auxiliaires pharmaceutiquement acceptables.