DE3024855C2

DE3024855C2 -

Info

Publication number: DE3024855C2
Application number: DE3024855A
Authority: DE
Inventors: Isuke Izumi Osaka Jp Imada; Shinji Toyonaka Osaka Jp Terao; Mitsuru Amagasaki Hyogo Jp Kawada; Mitszru Suita Osaka Jp Shiraishi
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-07-02
Filing date: 1980-07-01
Publication date: 1990-01-11
Also published as: FR2460914A1; US4818441A; FR2460914B1; JPS6239147B2; IT8068036A0; JPS567737A; DE3024855A1; CH647748A5; IT1130489B; GB2055097A; GB2055097B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Chinonverbindungen, welche als Arzneimittel oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung wertvoll sind, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Chinonverbindungen.

Die DE-OS 24 31 198 betrifft 2,3-R,R-Methyl-6- (5′-carboxy-3′-methylpentyl)-1,4-benzochinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als immunosuppressive Arzneimittel.

Es wurde mittels eines Vergleichsversuchs, der im Prüfungsverfahren eingereicht worden ist, nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen über raschend bessere Succinodehydrogenasewerte bei der Elektronenübertragungsaktivität zeigen als die Verbindungen der DE-OS 24 31 198, was treffend belegt, daß diese Vorveröffentlichung den Gegenstand der vorliegenden Erfindung nicht nahegelegt hat.

Chemical Abstracts, Band 65 (1966), Abstract Nr. 13771d beschreibt die Verbindung 2-(3,7-Dimethyl-8- hydroxy-oct-2-enyl)-3-methyl-1,4-naphthochinon.

Die dort beschriebene Verbindung zeigt antagonistische Wirkung gegenüber Antikoagulantien vom Cumarin-Typ. Diese koagulierende Eigenschaft hat allerdings nichts gemein mit einer membransta bilisierenden Wirksamkeit einer Mitochondrien-Elektronenträger aktivität, einer blutdrucksenkenden Wirkung, einer Wirkung zur Verhinderung von Herzhypertrophie, einer relaxierenden Wirkung auf den Tracheamuskel, einer die zerebrale Zirkulation ver stärkenden Wirkung und eine präventive Wirkung auf die zere brale Ischämie, wie sie die Verbindungen der vorliegenden Er findung zeigen.

Die Verbindung dieser Druckschrift und die dort beschriebene pharmakologische Wirkung legt somit den Gegenstand der vorliegenden Erfindung, also die beanspruchten Verbindungen und deren spezifische pharmakologische Verwendung, nicht nahe.

Bekanntlich stabilisieren die fettlöslichen Vitamine, wie z. B. α-Tocopherol, Phyllochinon, Ubichinon, usw., die biologischen Membranen zufolge ihrer physiolo gischen Eigenschaften. Ferner weiß man, daß diese Vi tamine verschiedene klinische und therapeutische Wir kungen ausüben. Es handelt sich somit um für die Medizin wertvolle Verbindungen. Wegen ihrer allgemein hohen Fett löslichkeit bieten aber diese Vitamine bei deren Verab reichung und hinsichtlich ihrer Wirkung gewisse Schwie rigkeiten. Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Derivate, welchen die oben erwähnten Nachteile nicht eigen sind und welche in Fetten verhält nismäßig spärlich löslich sind und ausgezeichnete phy siologische Wirkungen besitzen.

Demzufolge bezieht sich die vorliegende Erfin dung auf:

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I): worin eine Einfachbindung oder eine Doppel bindung bedeutet, jedes der Symbole R, welche gleich oder verschieden sein können, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe bedeutet oder aber beide Symbole R zusammen die Gruppe der Formel: -CH=CH-CH=CH- darstel len und das Symbol n die ganze Zahl von 0, 1 oder 2 bedeu tet, wobei in jenen Fällen, in denen eine Einfachbindung darstellt, R₂ das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet und, sofern eine Doppelbindung darstellt, R₂ das Wasserstoffatom bedeutet, und ferner in jenen Fällen, in denen eine Doppel bindung oder das Symbol R₂ die Hydroxylgruppe bedeutet, R₁ eine Carboxylgruppe, eine Gruppe der Formel: oder eine Gruppe der Formel: worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, darstellt, und ferner, sofern eine gesättigte Bindung und R₂ das Wasserstoffatom bedeuten, R₁ die Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, bedeutet, voraus gesetzt, daß, sofern eine Einfachbindung und zugleich R₂ das Wasserstoffatom und R₁ die Hydroxy methylgruppe bedeuten, jedes der Symbole R, welche gleich oder verschieden sein können, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe bedeutet.
2. Verbindungen gemäß Absatz 1, worin eine Doppelbindung, R₁ die Carboxylgruppe und R₂ das Wasserstoffatom bedeuten.
3. Verbindungen nach Absatz 1, worin eine gesättigte Bindung, R₁ die Carboxylgruppe und R₂ die Hydroxylgruppe bedeuten.
4. Verbindungen nach einem der Absätze 2 oder 3, worin n die Zahl 0 bedeutet.
5. Verbindungen nach Absatz 1, worin eine Doppelbindung, R₁ eine Gruppe der Formel worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und R₂ das Wasserstoffatom bedeuten.
6. Verbindungen nach Absatz 5, worin m die Zahl 3 bedeutet.
7. Verbindungen nach Absatz 1, worin eine gesättigte Bindung, R₁ die Formel -CH₂OHund R₂ das Wasserstoffatom bedeuten.
8. Verbindungen nach Absatz 7, worin n die Zahl 0 bedeutet.
9. Verbindungen nach Absatz 1, worin eine Doppelbindung, R₁ eine Gruppe der Formel worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und R₂ das Wasserstoffatom darstellt.
10. Verbindungen nach Absatz 9, worin m die Zahl 2 oder 3 bedeutet.
11. Verbindungen gemäß irgendeinem der vor anstehenden Absätze 1 bis 10, worin R die Methoxygruppe darstellt.

Die Chinonverbindungen der obigen allgemei nen Formel I und die Hydrochinone der allge meinen Formel (II):

worin jedes der Symbole die obigen Bedeutungen haben, sind im Körper gegenseitig ineinander überführbar und einander als chemische Verbindungen auch hinsichtlich der physiologischen Eigenschaften äquivalent. Dies will be sagen, daß Verbindungen der Formel I im menschlichen und tierischen Körper zufolge Reduktase bzw. Oxidase minde stens teilweise in Verbindungen der Formel II und vice versa übergehen können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden beispielsweise durch Oxydation in an sich bekannter Weise einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):

worin X und Y, welche gleich oder verschieden sein kön nen, die Hydroxylgruppe oder die Aminogruppe, welche gegebenenfalls geschützt sein kann, bedeuten und , R, R₁, R₂ und n die obigen Bedeutungen haben, mit der Bedingungen, daß das eine oder das andere der Symbole X und Y das Wasserstoffatom sein kann, erhalten.

Sofern die besagte Hydroxylgruppe eine Schutz gruppe aufweist, kann es sich um eine beliebige, die Hydroxylgruppe zu schützen vermögende Gruppe handeln. Bei spiele hierfür sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, wie z. B. Methyl oder Aethyl, Alkoxymethylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxymethyl oder Aethoxymethyl, Aralkylreste, wie z. B. Benzyl, p-Nitro benzyl oder p-Methoxybenzyl, oder Acylreste, wie z. B. Al kanoylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie beispiels weise Acetyl und Propionyl, ferner Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, Phenyl acetyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, usw. Die bevorzugten Reste sind Methoxymethyl, Benzyl, Acetyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl usw.

Als etwa vorhandene Schutzgruppen an der Amino gruppe seien Acylreste, wie z. B. Alkanoylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Acetyl, Propionyl usw., Benzoyl, p-Nitrobenzoyl oder Phenylacetyl, oder Aralkyl reste, wie z. B. Benzyl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxy benzyl usw., genannt.

Sofern die als X und Y wiedergegebenen Hydroxyl- und/oder Aminogruppen geschützt sind, ist es je nach der Art der vorhandenen Schutzgruppe wünschenswert, eine die Schutzgruppe entfernende Reaktion durchzuführen. Hierzu kann man sich der an sich bekannten Methoden, wie z. B. der Hydrolyse oder katalytischen Reduktion, bedienen. Sofern die Schutzgruppe ein Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxymethyl-, Acyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest ist, so kann die gewünschte Abspaltung der Schutzgruppe durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Schwe felsäure oder Perchlorsäure, oder einer Base, wie z. B. Na triumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcar bonat usw., erfolgen. In jenen Fällen, in denen die Schutzgruppe eine Aralkyl- oder Acylgruppe ist, läßt sie sich ebenfalls unter reduktiven Bedingungen entfernen. Sofern die Schutzgruppe die Benzylgruppe ist, kann man sie beispielsweise durch katalytische Reduktion oder durch Re duktion in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetalles und eines Aminlösungsmittels entfernen. Sofern die Schutz gruppe eine Acylgruppe ist, läßt sie sich durch Reduktion mit einem Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, oder durch Hydrolyse unter reduktiven Bedingungen beseitigen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III werden nötigenfalls zuerst so behandelt, daß die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen entfernt werden, worauf man die Oxydation durchführt, um zu den gewünschten Chinonverbindungen der Formel I zu gelangen. Handelt es sich bei den Verbindungen der Formel III um solche, bei welchen sowohl X als auch Y Hydroxylgruppen sind, oder um Verbindungen, bei welchen eines der Symbole X und Y die Hydroxylgruppe und das andere Symbol die Aminogruppe, welche gegebenenfalls geschützt sind, darstellen, so kann man die Oxydation beispielsweise mittels Ferri chlorid, durch atmosphärische Oxydation, durch Oxyda tion mittels Silberoxyd usw. durchführen. Je nach der Art der in den Ausgangsverbindungen der Formel III vor handenen Schutzgruppe kann die Beseitigung der Schutz gruppe und die Oxydation auch gleichzeitig erfolgen. Sofern beispielsweise die die Hydroxylgruppe schützen de Gruppe eine Methyl- oder Methoxymethylgruppe ist, so kann man die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I in einer einzigen Arbeitsstufe erhalten, wenn man Silber-II-oxyd (AgO) unter sauren Bedingungen, bei spielsweise in Gegenwart von Salpetersäure, oxydativ auf eine Verbindung der Formel III einwirken läßt. Sofern eines der Symbole X und Y in den Verbindungen der allge meinen Formel III die Hydroxylgruppe darstellt, welche gegebenenfalls geschützt sein kann, und das andere Sym bol das Wasserstoffatom darstellt, so kann man zur Oxy dation Kaliumnitrosodisulfonat, sogenanntes Fremys-Salz, eine Kobaltkomplexverbindung und Sauerstoff, Wasserstoff peroxyd, ein organisches Peroxyd oder dergleichen ein setzen. Auch in einem solchen Falle finden die Beseiti gung der Schutzgruppe und die Oxydation je nach der Art der Schutzgruppe gleichzeitig statt.

Als für diese Umsetzung verwendete Lösungsmit tel kann man Wasser, Dioxan, Aceton, Tetrahydrofuran, niedere Alkohole, wie z. B. Methanol oder Aethanol, or ganische Säuren, wie z. B. Essigsäure, anorganische Säu ren, wie z. B. Salzsäure oder Salpetersäure, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichloräthan, Dimethylform amid, Hexamethylphosphorsäuretriamid usw. und Gemische davon verwenden. Selbstverständlich wird man jene Lö sungsmittel, welche die Kontaktnahme zwischen Ausgangs material und dem Oxydationsmittel fördern, bevorzugen. Je nach der Beständigkeit der Ausgangsverbindung wird eine gepufferte wäßrige Lösung oder ein eine Säure oder eine Base enthaltendes Lösungsmittel verwendet.

Die nach den obigen Angaben erhaltenen Chinon verbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekann ter Weise, beispielsweise durch Umkristalisieren, Säu lenchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Hoch leistungsflüssigchromatographie, isolieren. Sofern die Chinonverbindungen der Formel I eine oder mehrere zur Salzbildung fähige Gruppen, z. B. COOH, oder OH, enthalten, kann man die Verbindungen der Formel I nach an sich be kannten Methoden in die entsprechenden Salze, z. B. die Alkalisalze, wie z. B. Natrium- und Kaliumsalze, überführen und diese Salze als solche isolieren.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen For mel III lassen sich nach an sich bekannten Methoden oder unter Zuhilfenahme einer modifizierten Ausführungs form herstellen. Einige typische Herstellungsarten finden sich nachstehend:

In den obigen Formeln bedeutet R₃ eine niede re Alkylgruppe, z. B. Methyl oder Aethyl, während R₄ und R₅ das Wasserstoffatom oder eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe darstellen. Die anderen Symbole haben die obigen Bedeutungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge meinen Formel I besitzen eine biologische membransta bilisierende Wirkung, welche eine der bekannten physio logischen Wirkungen der oben erwähnten, fettlöslichen Vitamine darstellt. Verwendet man beispielsweise als biologische Membran eine Rattenleberlysosomenmembran und untersucht man die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I bezüglich der thermischen Dena turierung derselben, so kann man feststellen, daß diese Verbindungen eine ausgesprochene Hemmwirkung, verglichen mit den genannten fettlöslichen Vitaminen, ausüben, womit die starke Aktivität zur Stabilisierung der Lysosomenmembran nachgewiesen wird.

Da die stabilisierende Wirkung auf eine Lyso somenmembran mittels cyclischem Adenosin-2′,3′-monophosphat (cyclo-AMP) von Gewebezellen entwickelt wird, wurde die Wirkung von Verbindungen der Formel I auf cyclo-AMP-Phosphodiesterase, d. h. auf das cyclo-AMP zersetzende Enzym, untersucht. Wie aus der Tabelle I hervorgeht, üben Verbindungen der allgemei nen Formel I eine ausgeprägte Hemmwirkung aus. Schon aus diesem Umstande konnte geschlossen werden, daß die er findungsgemäßen Verbindungen eine membranstabilisierende Aktivität ausüben. Diese Aktivität der Verbindungen der Formel I war selbst höher als jene von Theophyllin, dem man eine starke Aktivität dieser Art zuschreibt.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben diejenigen, in welchen das Symbol R den Methoxyrest darstellt, eine starke Mito chondrienelektronentransportwirkung gezeigt, eine Aktivität, welche bekanntlich den Ubichinonverbindungen eigen ist. Man hat daher eine erfindungsgemäße Verbin dung einem kein Ubichinon aufweisenden Enzympräparat zugegeben, welches aus Rinderherzmitochondrien erhalten worden war, worauf man die Elektronentransportaktivität mit Hilfe der Succinooxidaseaktivität (Succinodehydrogenaseaktivität) festgestellt hat. Die Resultate finden sich in der Tabelle 2 und zei gen die ausgeprägte Wirkung.

Tabelle 2

Elektronentransportaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen*)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R den Methoxyrest darstellt, zeigen ferner blutdruck senkende Wirkungen und hemmen die Herzhypertrophie, welche beim Altern eintritt. Um dies zu beweisen, wurden 21 Wochen alte Ratten, welche an spontanem erhöhtem Blut druck litten (Ta : SHR), in Gruppen von jeweils 8 bis 10 Tieren aufgeteilt. Dann wurde diesen Tieren eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, d. h. 6-(6- Hydroxy-3-methyl-2-hexenyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4- benzochinon (Formel I, worin R=H₃CO, n=O, R₂=H, R₁=(CH₂)₃OH, = Doppelbindung sind), und zu Ver gleichszwecken Ubichinonhomologen (Ubichinon-7 und Ubichinon-10) oral in Dosierungsmengen von 10 mg/kg/Tag während 2 Wochen (mit Ausnahme des Sonntags) oder im Futter in einer Menge von 6 bis 16 mg/kg/Tag während 4 Wochen verabreicht. Die Blutdrücke wurden jede Woche gemessen. Den eine orale Verabreichung erhaltenen Tieren wurde das Blut aus der Abdominalaorta am Ende der Verabreichungsperiode entnommen, wobei die Tiere mittels Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, intraperi toneal) unter Anästhesie gehalten wurden. Hierauf wurden die Nieren, Leber, Herze und Nebennieren herausgenommen und gewogen. Nach 2 Wochen im Falle der oralen Verab reichung (Tabelle 3) bzw. während der ersten Woche bis zur vierten Woche im Falle der als Futter vorgenommenen Verabreichung (Tabelle 4) wurden blutdrucksenkende Wir kungen festgestellt. Bei der Gruppe von Tieren, welche eine orale Verabreichung erhielten, zeigten die Gewichte der am Ende der Verabreichungsperiode entnommenen Organe eine beachtenswerte Gewichtsabnahme der Herzen bei Ver abreichung der erfindungsgemäßen Verbindung, dies im Gegen satz zu den Tieren, welche zu Vergleichszwecken einge setzt worden waren. Die übrigen Organe zeigten keine solche Gewichtsabnahme. Da man allgemein weiß, daß im Falle von Ubichinonhomologen solche blutdrucksenken de Wirkungen einer Herabsetzung des Ubichinon- bzw. Q-Mangels in Mitochondrien zuzuschreiben ist, wurde das Ausmaß des Q-Mangels von Herzmitochondrien an sechs Fällen, welche in der Vergleichsgruppe einen Blutdruck von mehr als 306,7 mbar (230 mm Hq) und in sechs Fällen mit einem Blutdruck von weniger als 282,7 mbar (212 mm Hg) bei der mit einer erfindungsge mäßen Verbindung behandelten Gruppe beobachtet.

Nach der Methode von G. P. Littaru et al (Int. J. Vitam. Nutr. Res., 42, S. 291, 1972) wurden Herzmito chondrien entnommen und nach der Methode von Ziegler und Rieske (Methods in Enzymology, Bd. 10, S. 231, 1967) der Q-Mangel der Herzmitochondrien bestimmt. Die aus der Ta belle 6 ersichtlichen Resultate zeigen eine Depression des Ausmaßes des Q-Mangels bei der mit einer erfindungs gemäßen Verbindung behandelten Tiergruppe.

Tabelle 3

Wirkung der Arzneien auf den Blutdruck von Ta : SHR-Ratten (10 mg/kg/Tag, oral verabreicht)

Tabelle 5

Wirkung bei ständiger Einnahme der erfindungsgemäßen Verbindung auf das Organgewicht von TA : SHR (10 mg/kg/Tag bei oraler Verabreichung)

Tabelle 6

Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf das Ausmaß an Ubichinonmangel von Ta : SHR Herzmitochondrien nach Ablauf der ständigen Verabreichung (10 mg/kg/Tag, orale Verab reichung)

Succinodehydrogenase - Q-Reduktasesystem

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch eine relaxierende Wirkung auf den Luftröhrenmuskel. So wurden isolierte Meerschweinchentraches nach der Methode von Kiyomoto et al [Yamamura Y. ed. "Zensoku (Asthma)", Kodansha, Tokyo, S. 152, 1974 (in japanisch geschrieben)] zu Streifen geschnitten, in einer Magnus-Vorrichtung ange ordnet und mittels Kaliumchloridlösung, deren Konzentration 5mal so hoch ist wie diejenige von Tyrodelösung, bei konstanter Kontraktion gehalten. Unter diesen Bedingungen wurde eine Lösung der Testverbindung in DMF hinzugegeben und die muskelrelaxierende Wirkung auf einem Kymographen aufgetragen. Die in Tabelle 7 gezeigten Resultate beweisen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Tracheamuskel eine relaxierende Wirkung ausüben.

Tabelle 7

Relaxierende Wirkung auf den Tracheamuskel mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen

Zur Bestimmung der Toxizität der erfindungs gemäßen Verbindungen wurde jede der nachstehend wieder gegebenen Verbindungen Mäusen in Gruppen von jeweils 4 Tieren bei einer Dosierungsmenge von 300 mg/kg Kör pergewicht oral verabreicht. Es konnte bei der Verab reichung überhaupt keine Sterblichkeit festgestellt werden.

Wie weiter oben beschrieben worden ist, be sitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge meinen Formel I pharmakologische Wirkungen, wie z. B. eine membranstabilisierende Wirkung, z. B. eine stabi lisierende Wirkung auf die Lysosomenmembran, eine Mito chondrienelektronentransportaktivität, eine blut drucksenkende Wirkung, eine Hemmwirkung auf Herzhyper trophie, eine relaxierende Wirkung auf den Tracheamus kel, eine die zerebrale Zirkulation verbessernde Wirkung und eine präventive Wirkung auf zerebrale Ischämie bei Mensch und Tier (z. B. Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen, Rindern und Menschen), weswegen diese Ver bindungen für die Prophylaxe und für die Behandlung von hohem Blutdruck, Herzversagen, Asthma, zerebraler Apoplexie und anderen Krankheiten als Herzmittel, Bronchodilatatoren, die zerebrale Zirkulation verbessernde Mittel usw. wertvoll sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen von I be sitzen überdies zusätzliche günstige Merkmale, welche für Arzneimittel wünschenswert sind, wie z. B. niedrige Toxi zität und niedrige Fettlöslichkeit, und lassen sich rasch absorbieren.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind jene Verbindungen, in welchen R den Methoxy rest darstellt, bezüglich der oben erwähnten pharmakologi schen Wirkungen besonders wünschenswert. Darüber hinaus sind jene Verbindungen, in welchen eine Doppelbin dung darstellt, R₁ der Formel

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 und vorzugsweise die Zahl 3 bedeu tet, entspricht, R₂ das Wasserstoffatom darstellt und n die Zahlen 0 bis 2 be deutet, für die erfindungsgemäßen Zwecke besonders ge eignet.

Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Ver bindungen der Formel I in Form eines Arzneimittels wer den die Verbindungen der Formel I als solche oder in Mischungen mit an sich bekannten pharmazeutisch zulässi gen Trägermitteln oder Füllstoffen verabreicht. Die Ver abreichung kann oral oder in anderer Weise, z. B. in Form von pharmazeutischen Mitteln, wie Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln, Injektionslösungsmitteln, Suppositorien usw., erfolgen. Solche pharmazeutische Mittel umfassen medizinische Präparate in verschiedenen Dosierungsformen.

Die geeignete Dosierungsmenge schwankt je nach dem Zustande der Krankheit, je nach der Verabreichungsmethode und je nach anderen Faktoren. Wird aber eine Verbindung der Formel I als therapeutisches Arzneimittel gegen Blut druck oder kongestives Herzversagen oral verabreicht, so eignen sich Dosierungsmengen von ungefähr 0,02 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Dosis und vorzugsweise ungefähr 0,2 bis 0,8 mg/kg Körpergewicht pro Dosis, wobei die Verab reichung täglich ungefähr 1- bis 3mal geschieht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von verschiedenen Ubichinon-, Menachinon- und Tocopherylchi nonderivaten wertvoll.

Die folgenden Bezugs- und Arbeitsbeispiele er läutern die vorliegende Erfindung ohne sie einzuschränken.

Bezugsbeispiel 1

Die durch Reduktion von 6,0 g 2,3-Dimethoxy-5- methyl-1,4-benzochinon mit 60 g Na₂S₂O₄ in üblicher Weise erhaltene Verbindung der Formel VI (R=H₃CO, X=Y=OH) wurde in 60 ml Dioxan und 6 g Cinnamylalkohol gelöst. Dann wurde diese Lösung mit 25 g BF₃-Aetherat bei Zimmer temperatur unter Rühren versetzt. Hierauf wurde das Ge misch während 90 Minuten weiter gerührt, worauf man eine Lösung von 61 g FeCl₃ in 72 ml 83%igem Methanol hinzugab. Dann wurde das Reaktionsgemisch während 10 Minuten ge rührt, worauf man kaltes Wasser hinzugab und mit Aethyl acetat extrahierte. Der Extrakt wurde in an sich bekann ter Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulen chromatographie über 200 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungs verhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel und durch anschließendes Umkristallisieren aus Aethanol gereinigt. Auf die se Weise gelangte man zu orangegefärbten Nadeln, welche aus 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(3′-phenyl-2′-propenyl)-1,4- benzochinon bestanden. 3,9 g dieses Produktes wurden in 80 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung hierauf mit 20 ml Pyridin und anschließend unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 2 g Zink versetzt. Nach 30minütigem Rühren wurden die unlöslichen Bestandteile durch Abfiltrieren durch Celite entfernt, das Filtrat in kal tes Wasser gegossen und mit 20 ml kalter konzentrierter Salzsäure versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde aus Aethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man farblose Nadeln von 1,4-Diacetoxy-2,3-dimethoxy-5- methyl-6-(3′-phenyl-2′-propenyl)-benzol. 4,25 g dieses Produktes wurden in 96 ml einer Mischung von Dioxan und Wasser im Mischungsverhältnis von 3 : 1 gelöst und die Lö sung unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 38,1 mg OsO₄ versetzt. Nach 10minütigem Rühren wurden 12,5 g NaIO₄ bei Zimmertemperatur eingerührt. Dann wurde das Gemisch während einer weiteren Stunde gerührt, wonach mit kaltem Wasser behandelt und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromato graphie über 50 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Tetra chlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise gelangte man zur Verbindung der Formel IV (R=H₃CO, X=Y=OCOCH₃) in Form eines farblosen Öls. 1,57 g dieses Produktes wurden einer Lösung von 2,0 g α-Aethoxycarbonyläthyliden triphenylphosphoran der Formel V (n=0, R₃=C₂H₅) in 50 ml Benzol hinzugegeben und das Gemisch während 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein gedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 50 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsver hältnis von 5 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise gelangte man zur Verbindung der Formel IIIa (R=H₃CO, X=Y=OCOCH₃, n=0, R₃=C₂H₅) als farbloses Öl.

Bezugsbeispiel 2

Eine Lösung von 203 mg der Verbindung der Formel IIIa (R=H₃C, X=Y=OCOCH₃, n=0, R₃=C₂H₅) in 20 ml Benzol wurde mit 15,9 ml einer 4%igen Lösung von NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂ in Benzol unter Rühren bei Zimmertempera tur versetzt. Dann wurde das Gemisch während 2 Stunden ge rührt, worauf man kaltes Wasser einrührte. Auf diese Weise wurde der Überschuß an NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂ zersetzt. Dieses Reaktionsgemisch enthielt die Verbindung der Formel IIIb (R=H₃C, X=Y=OH, m=1, n=0).

Bezugsbeispiel 3

Eine Lösung von 580 mg der reduzierten Acetyl verbindung von Ubichinon-3 und 137 mg SeO₂ in 50 ml 95%igem Aethanol wurde während 6 Stunden auf 70 bis 80°C er hitzt, worauf man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eindampfte. Der Rückstand wurde in Tetra chlorkohlenstoff gelöst, die unlöslichen Bestandteile ab filtriert und das Filtrat erneut zur Trockne eingedampft. Dann wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über 30 g Kieselgel unter Zuhilfenahme einer Mischung von Tetra chlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel gereinigt, wobei man die Verbindung der Formel IIIb (R=H₃CO, X=Y=OCOCH₃, n=2, m=1) als farbloses Öl erhielt.

Bezugsbeispiel 4

Eine Lösung von 180 mg der reduzierten Acetylver bindung von Ubichinon-2 und 106 mg SeO₂ in 8 ml Aethanol wurde während 2 Stunden auf 75 bis 80°C erhitzt, worauf man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eindampfte. Der Rückstand wurde in Tetrachlorkohlenstoff gelöst, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, das Fil trat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 10 g Kiesel gel unter Anwendung einer Mischung von Tetrachlorkohlen stoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 3 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel IIIc (R=H₃CO, X=Y=OCOCH₃, n=1) als farbloses Öl.

Bezugsbeispiel 5

Eine Lösung von 112 mg der Verbindung der Formel IIIa

in 30 ml Aether wurde in einer Stickstoffgasatmosphäre zu einer Lö sung von 203 mg LiAlH₄ in 20 ml Aether unter Rühren bei -20°C hinzugegeben. Nach 20minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser versetzt, wodurch das überschüssige LiAlH₄ zer setzt wurde. Dieses Reaktionsgemisch enthielt die Verbin dung der Formel IIIb

Bezugsbeispiel 6

Eine Lösung von 6 g 5-Methoxycarbonyl-3-methyl-2- pentensäureäthylester in 60 ml Aether wurde in eine Lösung von 2,0 g LiAlH₄ bei -20°C in 100 ml Aether eingerührt. Nach 70minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser versetzt, wodurch das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt wurde. Hierauf wurde eine gesättigte wäßrige Na triumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und das Gemisch mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchroma tographie über 150 g Kieselgel mit einer Mischung von Chloroform und Methanol im Mischungsverhältnis von 15 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein farbloses Öl, welches die Verbindung der Formel VII (R₄=R₅=H, n=0, m=2) darstellte. 318 mg dieses Pro duktes und 313 mg 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon wurden mit 3 g Na₂S₂O₄ in an sich bekannter Weise reduziert und die so erhaltene Substanz der Formel VI (R=H₃CO, X=Y=OH) in 6 ml Dioxan gelöst und das so erhaltene Gemisch anschließend mit 3 ml einer Mischung von Bortrifluorid und Aether und 6 ml Dioxan unter Rühren bei Zimmertemperatur versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch während 90 Minuten gerührt, wodurch man die Verbindung der Formel IIIb (R=H₃CO, X=Y=OH, n=0, m=3) erhielt.

Bezugsbeispiel 7

1,49 g der Verbindung der Formel XIV (R=H₃CO, R₃=CH₃, n=0) wurden mit Na₂S₂O₄ reduziert, um die Ver bindung der Formel XV (R=H₃CO, X=Y=OH, n=0, R₃=CH₃) zu erhalten, worauf man eine Lösung von 200 ml dieser Verbindung in Aether tropfenweise einer ätherischen Lösung von 1 g Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung und Rüh ren hinzugab. Dann wurde das Gemisch während 3 Stunden gerührt, worauf man es in üblicher Weise aufarbeitete. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel IIIb (R=H₃CO, X=Y=OH, n=0, m=3).

Bezugsbeispiel 8

Unter Rühren bei -78°C wurde eine Lösung von 3,0 g 5-Methoxycarbonyl-3-methyl-2-pentensäureäthylester in 30 ml Aether einer Lösung von 1,0 g LiAlH₄ in 50 ml Aether hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten weiter gerührt, worauf man kaltes Wasser und eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugab und schließlich mit Aethylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethyl acetat im Mischungsverhältnis 10 : 1 als Eluiermittel ge reinigt. Auf diese Weise erhielt man ein farbloses Öl, bestehend aus 6-Hydroxy-3-methyl-2-hexensäureäthylester. 2,6 g dieses Produktes wurden mit 5,2 g 3,4-Dihydro-α- pyran vermischt und mit Eis gekühlt. Dann wurden 0,04 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben. Das erhaltene Ge misch wurde während 3 Stunden gerührt und hierauf mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und anschließend mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethyl acetat im Mischungsverhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein farbloses Öl, bestehend aus dem 3-Methyl-6-(α-tetrahydropyranyloxy)-2- hexensäureäthylester. Eine Lösung von 3,5 g dieses Pro duktes in 50 ml Aether wurde einer Lösung von 1,0 g LiAlH₄ in 1000 ml Aether bei -78°C unter ständigem Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während einer weiteren Stunde bei -20°C gerührt, worauf man das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von kaltem Wasser zer setzte. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch einer gesättig ten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und die Lösung mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 70 g Kieselgel mit Tetra chlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 3 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise er hielt man ein farbloses Öl der Substanz der Formel VII (R₄=H, n=0, m=2, R₅=THP). 1,9 g dieses Produktes und 2,0 g der Verbindung der Formel VI (R=H₃C, X=Y=OH) wurden in 30 ml Hexan gelöst und dann mit einer Mi schung von 10 ml Bortrifluorid und Aether und 20 ml Dioxan bei Zimmertemperatur unter Rühren versetzt. Hierauf wurde das Gemisch während 2 Stunden gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser verdünnte und mit Aethylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei man zur Verbindung der Formel IIIb (R=H₃C, X=Y=OH, n=0, m=3) gelangte.

Bezugsbeispiel 9

Zu einem Gemisch von 0,785 g der Verbindung der Formel VII (R₄=R₅=H, n=0, m=3), erhalten ge mäß Bezugsbeispiel 6, und 2 ml 3,4-Dihydro-α-pyran wurden 0,06 ml konzentrierte Salzsäure unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 3 Stunden gerührt, worauf man eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugab und anschließend mit Aethylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in übli cher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulen chromatographie über 50 g Kieselgel unter Zuhilfenahme einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 5 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein farbloses Öl, bestehend aus der Verbindung der Formel VII

1,0 g dieses Produktes und 1,0 g der Verbindung der Formel VI (R=H₃ C, X=Y=OH) wurden miteinander gemäß den Angaben im Bezugsbeispiel 8 behandelt, wobei man zur Verbindung der Formel IIIb (R=H₃C, X=Y=OH, n=0, m=3) gelangte.

Bezugsbeispiel 10

Es wurde nach den Angaben gemäß Bezugsbeispiel 8 gearbeitet unter Verwendung der Verbindung der Formel VI

welche man durch Reduktion von 240 mg 2-Methyl-1,4-naphthochinon mit 2,5 g Na₂S₂O₄ hergestellt hatte, und 221 mg der Verbindung der Formel VII (R₄=R₅=H, n=0, m=3). Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel IIIb

Bezugsbeispiel 11

Eine ätherische Lösung von 1,1 g der Verbindung der Formel VIII (R=H₃CO, n=0, R₃=CH₃) wurde tropfen weise einer Lösung von 1,06 g LiAlH₄ in 200 ml Aether unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben und das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel IIIe (R=H₃CO, X=Y=OH, n=0, m=1).

Bezugsbeispiel 12

2 g der Verbindung der Formel IX (R=H₃C, X=R₃=H, n=0, Y=OH) wurden in einer methanolischen Lö sung von 50 ml 5n-Salzsäure verestert, um auf diese Weise zur Verbindung der Formel IX (R=H₃C, X=H, Y=OH, R₃=CH₃) zu gelangen. Diese Verbindung der Formel IX wurde hierauf in 40 ml Aether gelöst und die so erhaltene Lö sung einer ätherischen Lösung von 400 mg LiAlH₄ unter Eis kühlung und Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch in üblicher Weise aufgearbeitet und die entstandenen Kristal le wurden aus einer Mischung von Aether und Hexan umkri stallisiert. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel IIIe (R=H₃C, X=H, Y=OH, n=0, m=1) in Form von farblosen Kristallen.

Bezugsbeispiel 13

Die Verbindung der Formel VI (R=H₃CO, X=Y=OH), welche man dadurch erhalten hatte, daß man 1,4 g 2,3-Dimethoxy-1,4-benzochinon mit 15 g Na₂S₂O₄ in üblicher Weise reduzierte, und 1,44 g 7-Formyl-3,7-dimethyl- hepta-2,6-dienyl-l-ol der Formel X (n=1) wurden in 50 ml Dioxan und einer Mischung von 4 ml Bortrifluorid und Aether gelöst und diese Lösung anschließend unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 8 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde während 90 Minuten gerührt, worauf man die Verbin dung der Formel IIIc (R=H₃CO, X=Y=OH, n=1) er hielt.

Bezugsbeispiel 14

Zu einer Lösung von 250 mg NaBH₄ in 10 ml Methanol wurde eine Lösung von 550 mg der Verbindung der Formel Ic (R=H₃CO, n=1) in 10 ml Methanol unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 15 Minuten gerührt, worauf man die Verbindung der Formel IIIb (R=H₃CO, X=Y=OH, n=m=1) erhielt.

Bezugsbeispiel 15

Zu einer Lösung von 34,3 mg LiAlH₄ in 4 ml Aether wurde eine Lösung von 86,1 mg der Verbindung der Formel IIIc (R=H₃CO, X=Y=OCOCH₃, n=1) in 5 ml Aether unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt, worauf man das überschüssige LiAlH₄ durch Zugabe von kaltem Was ser zersetzte und das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufarbeitete. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel IIIb (R=H₃CO, X=Y=OH, n=m=1).

Bezugsbeispiel 16

Zu einer Lösung von 1,5 g Geranylacetat in 30 ml CH₂Cl₂ wurden 1,3 g m-Chlorperbenzoesäure unter Rühren bei -20°C hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 90 Minuten gerührt, worauf man es unter vermindertem Druck einengte und den Rückstand in Hexan löste. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert, das Filtrat unter vermin dertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 30 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 10 : 1 gereinigt.

Auf diese Weise erhielt man ein farbloses Öl, bestehend aus 1-Acetoxy-3-methyl-6,7-epoxy-2-octen. Eine Lösung von 780 mg dieses Produktes in 10 ml Aether wurde einer Lösung von 290 mg LiAlH₄ in 30 ml Aether unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch wäh rend 30 Minuten gerührt, worauf man das überschüssige LiAlH₄ mittels kaltem Wasser zersetzte. Hierauf wurde das so erhaltene Reaktionsgemisch mit 5 ml einer ge sättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung ver setzt, die Aetherschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Aethylacetat extrahiert. Die ätherische Schicht und der Extrakt wurden vereinigt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über 15 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 3 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man ein farbloses Öl, bestehend aus 3,7-Dimethyl-2-octen-1,7-diol der Formel XI (n=0). 336 mg 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon wurden mit 4 g Na₂S₂O₄ reduziert und 309 mg der so erhal tenen Verbindung der Formel VI (R=H₃CO, X=Y=OH) und 309 mg der Verbindung der Formel XI in 10 ml Dioxan ge löst. Unter Rühren in Gegenwart eines Stickstoffgasstro mes und bei Zimmertemperatur wurde eine Lösung von 1,5 ml Bortrifluorid und Aether in 2 ml Dioxan hinzugegeben. Das Gemisch wurde während 2 Stunden gerührt, worauf man die Verbindung der Formel IIId (R=H₃CO, X=Y=OH, n=0, m=3) erhielt.

Bezugsbeispiel 17

Die Verbindung der Formel XVI (R=H₃CO, n=0, m=3; 1,66 g, 5 mM), erhalten aus Ubichinon-2 nach der Methode von Terao et al (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1978, S. 1101), wurde in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung auf 5°C gekühlt. Dann wurde diese Lösung mit 200 mg Natriumborhydrid versetzt und die Umsetzung während 30 Mi nuten durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde unter ver mindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Aethylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man die rohe Verbindung der Formel IIIb (R=H₃CO, X=Y=OH, m=3, n=0).

Bezugsbeispiel 18

Die aus Ubichinon-3 nach der Methode gemäß japanischer Offenlegungsschrift Nr. 50123/1978 (Kokai Sho 53-50123) synthetisierte Verbindung der Formel XII (R=H₃CO, X=Y=OCH₂OCH₃, n=2; 4,92 g, 10 mM) wurde in 30 ml trockenem Aether gelöst und diese Lösung hierauf in Gegenwart eines Stickstoffgasstromes mit 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Dann wurde das Gemisch während 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde dieses Reaktionsgemisch allmählich mit einer ge sättigten wäßrigen Natriumsulfatlösung versetzt und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und durch Säulenchromato graphie über Kieselgel (Eluiermittel: eine Mischung von Isopropyläther und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 19 : 1) gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 4,44 g der Verbindung der Formel IIId (R=H₃CO, X=Y=OCH₂OCH₃, n=1, m=3) in einer Ausbeute von 90,3%; NMR δ 1,20(6 H), 1,60(3 H), 1,78(3 H), 2,20(3 H), 3,43(2 H), 3,60(6 H), 3,90(6 H), 5,11(4 H), 5,1(2 H).

Bezugsbeispiel 19

Die Verbindung der Formel XVI (R=H₃CO, n=1, m=3; 3,60 g, 10 mM) aus Ubichinon-3 nach der Methode von Terao et al (vgl. Bezugsbeispiel 17) synthe tisiert, wurde in 20 ml Methanol gelöst und dann diese Lösung mit 200 mg Natriumborhydrid bei 0°C versetzt. Das Gemisch wurde hierauf während 10 Minuten gerührt. Dann wurde es mit 100 ml Wasser behandelt und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, ge trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne ein gedampft. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel IIIb (R=H₃CO, X=Y=OH, n=1, m=3).

Bezugsbeispiel 20

3,32 g (10 mM) der Verbindung der Formel XIII (R=H₃C, X=Y=OCH₃, n=1), erhalten aus 2,3,5- Trimethyl-6-geranyl-1,4-benzochinon und zwar nach der in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 50123/1978 (Kokai Sho 53-50123) oder J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1978, S. 1101 be schriebenen Methode, wurden in 30 ml Orthoessigsäure äthylester gelöst und die Lösung hierauf mit 0,1 ml Propionsäure versetzt. Dann wurde das Gemisch in einem Stickstoffstrom während 1 Stunde auf 140°C erhitzt und das als Nebenprodukt anfallende Aethanol abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Säulenchro matographie (Kieselgel 50 g, Eluiermittel: Mischung von Hexan und Aether im Mischungsverhältnis von 9 : 1) ge reinigt, wobei man die Verbindung der Formel XV (R=H₃C, X=Y=OCH₃, n=1, R₃=C₂H₅) erhielt. Auf diese Weise erhielt man 3,82 g dieser Verbindung in einer Ausbeute von 91,8%. 1,6 g (3,9 mM) dieser Substanz wurden in 40 ml trockenem Aether gelöst und dann tropfenweise mit 5 ml Methylmagnesiumjodid (Mg 2,4 g/Aether 40 ml) ver setzt. Hierauf wurde das Gemisch während 30 Minuten bei 50°C unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Küh len wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml verdünnte Salz säure gegossen und das Reaktionsgemisch mit Aether extra hiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Ver wendung von 30 g Kieselgel (Eluiermittel: eine Mischung von Methylenchlorid und Aethylacetat im Mischungsver hältnis von 19 : 1) gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1,5 g der Verbindung der Formel IIId (R=H₃C, X=Y=OCH₃, n=1, m=2) in einer Ausbeute von 96%. NMR δ: 1,14(6 H), 1,59(3 H), 1,77(3 H), 2,20(9 H), 3,38(2 H), 3,63(6 H), 4,8-5,2(2 H).

Bezugsbeispiel 21

3,10 g (8,6 mM) der Verbindung der Formel XIII

aus 2-Methyl-3- geranyl-1,4-napthochinon nach der Methode gemäß dem Bezugsbeispiel 20 synthetisiert, wurden in 20 ml Ortho essigsäureäthylester gelöst und diese Lösung mit 0,1 ml Propionsäure versetzt. Hierauf wurde das Gemisch in der gleichen Weise wie beim Bezugsbeispiel 20 aufgearbeitet, wobei man 2,95 g der Verbindung der Formel XV

in einer Ausbeute von 77% erhielt. NMR δ: 1,22(3 H), 1,54(3 H), 1,84(3 H), 2,38(3 H), 3,56(2 H), 3,85(6 H), 4,08(2 H), 4,96-5,23(2 H), 7,22-7,56(2 H), 7,86-8,14(2 H).

2,5 g (5,7 mM) dieses Produktes wurden in 30 ml trockenem Aether gelöst und diese Lösung mit Me thyl-Grignardreagens versetzt. Nach dieser Umsetzung wurde das Reakionsgemisch in üblicher Weise aufgearbei tet, wobei man zu der Verbindung der Formel IIId

gelangte und zwar in einer Aus beute von 2,3 g (95%). NMR δ: 1,20(6 H), 1,60(3 H), 1,86(3 H), 2,36(3 H), 3,57(2 H), 3,88(6 H), 4,89-5,24(2 H), 7,26-8,58(2 H), 7,83-8,18(2 H).

Bezugsbeispiel 22

Die aus Ubichinon-2 nach der in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 50123/1978 synthetisierte Ver bindung der Formel XIII (R=H₃CO, X=Y=OCH₂OCH₃, n=1) wurde in 30 ml Orthoessigsäureäthylester gelöst und diese Lösung mit 0,1 ml Propionsäure versetzt. Die Umsetzung erfolgte während 1 Stunde bei 140°C. Dann wurde das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgear beitet, wobei man 4,31 g der Verbindung der Formel XV (R=H₃CO, X=Y=OCH₂OCH₃, n=1, R₃=C₂H₅) in einer Ausbeute von 87,2% erhielt. NMR δ: 1,20(3 H), 1,58(3 H), 1,78(3 H), 2,05(CH₂), 2,20(3 H), 2,34(2 H), 3,46(2 H), 3,58(6 H), 3,88(6 H), 4,16(2 H), 5,11(4 H), 5,2(2 H).

1,48 g (3 mM) dieses Produktes wurden in 20 ml Aether gelöst und dann mit einem Methyl-Grignard reagens versetzt. Hierauf wurde das Gemisch in gleicher Weise, wie im Bezugsbeispiel 20 beschrieben worden ist, aufgearbeitet, wobei man 1,32 g der Verbindung der For mel IIId (R=H₃CO, X=Y=OCH₂OCH₃, n=1, m=2) in einer Ausbeute von 92% erhielt. NMR δ: 1,20(3 H), 1,22(6 H), 1,58(3 H), 1,73(3 H), 2,05(CH₂), 2,20(3 H), 3,45(2 H), 3,58(6 H), 3,88(6 H), 5,11(4 H), 5,2(2 H).

Beispiel 1

Eine Lösung von 680 mg der Verbindung der For mel IIIa (R=H₃CO, X=Y=OCOCH₃, n=0, R₃=C₂H₅) und 2,1 g Na₂S₂O₄ in 7 ml Aceton wurde unter Rühren in Gegen wart eines Stickstoffgasstromes bei Zimmertemperatur mit 30 ml 10%iger Kaliumhydroxydlösung versetzt. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt und anschließend mit kaltem Wasser versetzt. Hierauf wurde mit 20 ml kal ter 3n-Salzsäure neutral gestellt und das Reaktionsge misch mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand in 36 ml 83%igem Methanol gelöst und die Lösung mit einer Lösung von 35 g FeCl₃ in 48 ml 83%igem Methanol unter Rühren bei Zimmertemperatur versetzt. Das Gemisch wurde an schließend während 90 Minuten gerührt, worauf man kal tes Wasser zugab und schließlich mit Aethylacetat ex trahierte. Der Extrakt wurde in bekannter Weise aufge arbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 30 g Kieselgel mit Hilfe einer Mischung von Tetra chlorkohlenstoff, Aethylacetat und Essigsäure im Mi schungsverhältnis von 100 : 30 : 1 als Eluiermittel gerei nigt. Die zuerst erhaltene Fraktion wurde aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei man die Verbindung der Formel Ia (R=H₃CO, n=0) in Form von orangegefärbten Nadeln vom Schmelzpunkt 118,5 bis 119,5°C erhielt. Elementaranalyse: berechnet für C₁₄H₁₆O₆: C=59,99; H=5,75; gefunden: C=60,13; H=5,62.

Die zweite Fraktion wurde in üblicher Weise behandelt, wobei man zu einem orangeroten Öl gelangte, welches man hierauf durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlen stoff, Aceton und Essigsäure im Mischungsverhältnis von 50 : 25 : 1 als Laufmittel reinigte. Auf diese Weise erhielt man ein orangerotes Öl, bestehend aus der Verbindung der Formel If (R=H₃CO, n=0). Elementaranalyse: be rechnet für C₁₄H₁₈O₇: C=56,37; H=6,08; gefunden: C=56,19; H=6,43.

Beispiel 2

1,2 g der Verbindung der Formel IIIa (R=H₃C, X=Y=OCOCH₃, n=0, R₃=C₂H₅) wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man zur Verbin dung der Formel Ia (R=H₃C, n=0) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 149 bis 152°C gelangte. Elemen taranalyse: berechnet für C₁₄H₁₆O₄: C=67,73; H=6,50; gefunden: C=67,39; H=6,44. Hierauf erhielt man die Verbindung der Formel If (R=H₃C, n=0) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 106 bis 110°C. Elementar analyse: berechnet für C₁₄H₁₈O₅: C=63,14; H=6,81; ge funden: C=63,08; H=6,87.

Beispiel 3

1,6 g der Verbindung der Formel IIIa

wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man zur Verbin dung der Formel Ia

in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 165 bis 167°C (unter Zersetzung) gelangte. Elementaranalyse: berechnet für C₁₆H₁₄O₄: C=71,10; H=5,22; gefunden: C=71,15; H=5,00. Hier auf erhielt man eine zweite Substanz, nämlich jene der Formel If

in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 144,5 bis 150,5°C. Elementaranalyse: berechnet für C₁₆H₁₆O₅: C=66,66; H=5,59; gefunden: C=66,64; H=5,58.

Beispiel 4

Ein nach dem obigen Bezugsbeispiel 2 erhaltenes Reaktionsgemisch, welches die Verbindung der Formel IIIb (R=H₃C, X=Y=OH, n=0, m=1) enthielt, wurde mit einer Lösung von 8 g FeCl₃ in 24 ml 83%igem Methanol unter Rühren bei Zimmertemperatur versetzt. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten weiter gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und schließlich mit Aethylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üb licher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säu lenchromatographie über 20 g Kieselgel mit einer Mi schung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton im Mischungs verhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf die se Weise erhielt man ein gelbes Öl, bestehend aus der Verbindung der Formel Ib (R=H₃C, n=0, m=1). NMR (CDCl₃) δ: 1,26(1 H,OH), 1,80(3 H, Seitenkette Methyl), 2,02(9 H, kernständiges Methyl), 3,25(2 H, CH₂CH=), 3,98(2 H, CH₂OH), 5,26(1 H, CH₂CH=), Massenspektrum (C₁₄H₁₈O₃=234,28) m/e: 234 (M⁺).

Beispiel 5

Ein Reaktionsgemisch, welches die gemäß Be zugsbeispiel 5 erhaltene Verbindung der Formel IIIb

enthielt, wurde mit einer Lösung von 10 g FeCl₃ in 70 ml Wasser versetzt. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten bei Zimmer temperatur gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser be handelte und anschließend mit Methylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 5 g Kie selgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 5 : 1 als Eluier mittel vorgereinigt und hierauf durch Dünnschichtchro matographie unter Verwendung einer Mischung von Tetra chlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhält nis von 5 : 1 als Laufmittel weiter gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ib

in Form eines gelben Öls. NMR (CDCl₃) δ: 1,66(1 H, OH), 1,85(3 H, Seitenkette Methyl), 2,20(3 H, kernständiges CH₃), 3,41(2 H, CH₂CH=), 4,00(2 H, CH₂OH), 5,34(1 H, CH₂CH=), 7,5-8,2(4 H, kernständige Protone). Massenspektrum (C₁₆H₁₆O₃=256,29) m/e: 256 (M⁺).

Beispiel 6

Ein Reaktionsgemisch, welches die gemäß Be zugsbeispiel 7 erhaltene Verbindung der Formel IIIb (R=H₃CO, X=Y=OH, n=0, m=3) enthielt, wurde mit einer Lösung von 3 g FeCl₃ in 18 ml 83%igem Methanol versetzt. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten ge rührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und anschließend mit Aethylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 20 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 3 : 1 als Eluiermittel und hierauf durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 3 : 1 als Laufmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ib (R = H₃CO, n = 0, m = 3) in Form eines orangegefärbten Öls. Elementaranalyse: berechnet für C₁₉H₂₂O₅: C = 65,29; H = 7,53; gefunden: C = 64,99; H = 7,62.

Beispiel 7

Zu einer Lösung der gemäß Bezugsbeispiel 8 oder 9 erhaltenen Verbindung der Formel IIIb (R = H₃C, X = Y = OH, n = 0, m = 3) in 48 ml 83%igem Methanol wurde eine Lösung von 20 g FeCl₃ in 48 ml Methanol unter Rühren bei Zimmertemperatur hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und schließlich mit Aethylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 gereinigt, wobei man die Verbindung der Formel Ib (R = H₃C, n = 0, m = 3) in Form eines gelben Öls erhielt. Elementaranalyse: berechnet für C₁₆H₂₂O₃: C = 73,25; H = 8,45; gefunden: C = 72,73; H = 8,54.

Beispiel 8

Die gemäß Bezugsbeispiel 10 erhaltene Verbindung der Formel IIIb

wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 behandelt, wobei man zur Verbindung der Formel Ib

in Form eines gelben Öls gelangte. Elementaranalyse: berechnet für C₁₈H₂₀O₃: C = 76,03; H = 7,09; gefunden: C = 75,93; H = 7,29.

Beispiel 9

Die gemäß Bezugsbeispiel 11 erhaltene Verbindung der Formel IIIe (R = H₃CO, X = Y = OH, n = 0, m = 1) wurde mit 10 g FeCl₃ oxydiert und durch Säulenchromatographie über 30 g Kieselgel mit Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ie (R = H₃CO, n = 0, m = 1) als orangegelbes Öl. Elementaranalyse: berechnet für C₁₄H₂₀O₅: C = 62,67; H = 7,51; gefunden: C = 62,69; H = 7,57.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 1,237 g der Verbindung der Formel IIIe (R = H₃C, X = H, Y = OH, n = 0, m = 1), erhalten gemäß Bezugsbeispiel 12, in 20 ml Aceton wurde eine Lösung von 12,5 g ON(SO₃K)₂ in 200 ml Wasser und 15 ml 0,17-molarem KH₂PO₄ hinzugegeben und das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat extrahiert, der Extrakt in üblicher Weise behandelt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 30 g Kieselgel mit CHCl₃ als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ie (R = H₃C, n = 0, m = 1) als gelbes Öl. Elementaranalyse: berechnet für C₁₄H₂₀O₃: C = 71,16; H = 8,53; gefunden: C = 71,24; H = 8,57.

Beispiel 11

Zu einem Reaktionsgemisch der Verbindung der Formel IIIc (R = H₃CO, X = Y = OH, n = 1), erhalten gemäß Bezugsbeispiel 13, wurde eine Lösung von 15 g FeCl₃ in 36 ml 83%igem Methanol hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 15 Minuten gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und mit Aethylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 75 g Kieselgel mit Benzol als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ic (R = H₃CO, n = 1) als orangegefärbtes Öl. Elementaranalyse: berechnet für C₁₉H₂₄O₅: C = 63,65; H = 7,28; gefunden: C = 68,70; H = 7,19.

Beispiel 12

Zu einem Reaktionsgemisch, welches die Verbindung der Formel IIIb (R = H₃CO, X = Y = OH, m = n = 1) enthielt und gemäß Bezugsbeispiel 14 erhalten worden war, gab man eine Lösung von 5,0 g FeCl₃ in 24 ml 83%igem Methanol unter Eiskühlung und Rühren hinzu. Dann wurde das Gemisch während 15 Minuten gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und schließlich mit Aethylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 30 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 3 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ib (R = H₃CO, m = n = 1) als orangegefärbtes Öl. Elementaranalyse: berechnet für C₁₉H₂₆O₅: C = 68,24; H = 7,84; gefunden: C = 68,07; H = 7,82.

Beispiel 13

Einem Reaktionsgemisch, enthaltend die Verbindung der Formel IIIb (R = H₃CO, X = Y = OH, m = n = 1), die man gemäß Bezugsbeispiel 15 erhielt, wurde eine Lösung von 0,8 g FeCl₃ in 10 ml Wasser unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und mit Aethylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 8 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ib (R = H₃CO, m = n = 1) als orangegefärbtes Öl.

Beispiel 14

Zu einem Reaktionsgemisch, welches die Verbindung der Formel IIId (R = H₃CO, X = Y = OH, m = 3, n = 0) enthielt und gemäß Bezugsbeispiel 16 erhalten worden war, gab man eine Lösung von 4 g FeCl₃ in 24 ml 83%igem Methanol unter Rühren bei Zimmertemperatur hinzu. Dann wurde das Gemisch während 15 Minuten gerührt, worauf man es mit kaltem Wasser behandelte und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und durch Säulenchromatographie über 15 g Kieselgel mit einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 5 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Id (R = H₃CO, m = 3, n = 0) als orangegefärbtes Öl. Elementaranalyse: berechnet für C₁₉H₂₈O₅: C = 67,83; H = 8,39; gefunden: C = 67,97; H = 8,39.

Beispiel 15

Eine Lösung von 86 mg der Verbindung der Formel IIIb (R = H₃CO, X = Y = OCOCH₃, m = 1, n = 2), erhalten gemäß Bezugsbeispiel 3, in 5 ml Aether wurde eine Lösung von 34 mg LiAlH₄ in 4 ml Aether unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 30 Minuten gerührt, worauf man das überschüssige LiAlH₄ mit kaltem Wasser zersetzte. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 0,8 g FeCl₃ in 10 ml Wasser versetzt und die Lösung mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 8 g Kieselgel mit Hilfe einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Aceton im Mischungsverhältnis von 10 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung der Formel Ib (R = H₃CO, n = 2, m = 1) als orangegefärbtes Öl. NMR (CDCl₃) δ: 1,66, 1,73 (s, 9 H, Methyl in der Seitenkette), 1,8-2,3 (m, 8 H, Methylen in der Seitenkette), 2,02 (s, 3 H, kernständiges Methyl), 3,17 (d, 2 H, Methylen benachbart zum Kern), 3,98 (s, 6 H, kernständiges Methoxy), 3,98 (s, 2 H, Methylen benachbart zum O), 4,7-5,55 (m, 3 H, Vinylprotone).

Beispiel 16

Zur rohen Verbindung der Formel IIIb (X = Y = OH, R = H₃CO, n = 0, m = 3), erhalten gemäß Bezugsbeispiel 17, wurden 10 ml Aether und 10 ml einer 16,4%igen wäßrigen Ferrichloridlösung hinzugegeben, worauf man während 30 Minuten bei Zimmertemperatur rührte. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mittels 30 g Kieselgel (Eluiermittelmischung von Isopropyläther und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 4 : 1) gereinigt, wobei man 1,48 g der Verbindung der Formel Ib (R = H₃CO, m = 3, n = 0) in einer Ausbeute von 88,6% erhielt. NMR δ: 1,63(3 H), 1,68(3 H), 3,18(2 H), 3,84(2 H), 3,97(3 H), 3,99(3 H), 5,2-5,3(2 H).

Beispiel 17

Die gemäß Bezugsbeispiel 18 erhaltene Verbindung der Formel IIId (R = H₃CO, X = Y = OCH₂OCH₃, n = 1, m = 3) (3,44 g, 7 mMol) wurde in einer Mischung von 20 ml Aceton und 5 ml 10%iger Schwefelsäure gelöst und diese Lösung während 8 Stunden auf 45°C erwärmt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 15 ml einer 16,4%igen wäßrigen Ferrichloridlösung versetzt und anschließend während 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde dreimal mit 50 ml Aether extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter den gleichen Bedingungen, wie dies im Bezugsbeispiel 19 der Fall ist, gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 2,2 g der Verbindung der Formel Id (R = H₃CO, n = 1, m = 3) in einer Ausbeute von 78,5%. NMR δ: 1,20(6 H, 1,60(3 H), 1,76(3 H), 2,0(CH₃, CH₂), 3,24(2 H), 4,00(6 H), 5,2(2 H).

Beispiel 18

Zu der gemäß Bezugsbeispiel 19 erhaltenen Verbindung der Formel IIIb (R = H₃CO, X = Y = OH, n = 1, m = 3) gab man 10 ml Aether und 20 ml einer 16,4%igen wäßrigen Ferrichloridlösung hinzu. Dieses Gemisch wurde dann während 30 Minuten gerührt. Hierauf wurde es in der gleichen Weise wie in Beispiel 16 behandelt mit dem Unterschied, daß man eine Mischung von Isopropyläther und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 9 : 1 als Eluiermittel einsetzte. Auf diese Weise erhielt man 3,0 g der Verbindung der Formel Ib (R = H₃CO, n = 1, m = 3) in einer Ausbeute von 83,3%. NMR δ: 1,60(3 H), 1,76(3 H), 3,24(3 H), 3,5(2 H), 4,0(6 H), 5,10(2 H).

Beispiel 19

Die gemäß Bezugsbeispiel 20 erhaltene Verbindung der Formel IIId (R = H₃C, X = Y = OCH₃, n = 1, m = 2) (1,16 g, 3 mMol) wurde in einem Gemisch von 10 ml Dioxan und 10 ml Aether gelöst und dann die Lösung auf -15°C gekühlt. Dann wurden 1,0 g Silber-II-oxyd (AgO) und anschließend 1,3 ml 6,4n-Salpetersäure hinzugegeben und das Gemisch während 10 Minuten bei -10°C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wurden 50 ml Hexan und 10 ml Wasser hinzugegeben. Die organische Schicht wurde entnommen und in üblicher Weise behandelt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (20 g Kieselgel, Eluiermittel: Isopropyläther) gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 820 mg der Verbindung der Formel Id (R = H₃C, n = 1, m = 2). NMR δ: 1,21(6 H), 1,63(3 H), 1,80(3 H), 2,03(9 H), 3,24(2 H), 5,1(2 H).

Beispiel 20

Die gemäß Bezugsbeispiel 21 erhaltene Verbindung der Formel IIId

wurde in einer Mischung von 15 ml Dioxan und 15 ml Aether gelöst. Diese Lösung wurde dann auf -15°C gekühlt und zuerst mit 1,7 g Silber- II-oxyd (AgO) und hierauf mit 2,2 ml 6,4n-Salpetersäure versetzt. Dann wurde das Gemisch während 10 Minuten bei -10°C gerührt, worauf man es in der gleichen Weise wie in Beispiel 19 behandelte. Auf diese Weise erhielt man 1,53 g der Verbindung der Formel Id

in einer Ausbeute von 80,5%. NMR δ: 1,21(6 H), 1,59(3 H), 1,80(3 H), 2,35(3 H), 3,38(2 H), 5,1(2 H), 7,6- 8,2(4 H).

Beispiel 21

Die gemäß Bezugsbeispiel 22 erhaltene Verbindung der Formel IIId (R = H₃CO, X = Y =OCH₂OCH₃, n = 1, m = 2) (1,3 g) wurde in 10 ml Aceton gelöst und diese Lösung hierauf mit 5 ml 3n-Schwefelsäure versetzt. Dann wurde das Gemisch während 8 Stunden bei 45°C zur Umsetzung gebracht, worauf man es mit Aether extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und hierauf mit 8 ml einer 16,4%igen wäßrigen Ferrichloridlösung versetzt. Hierauf wurde das Gemisch in üblicher Weise behandelt, wobei man 868 mg der Verbindung der Formel Id (R = H₃CO, n = 1, m = 2) erhielt. NMR δ: 1,21(6 H), 1,60(3 H), 1,75(3 H), 1,98(CH₂·CH₃), 3,95(6 H), 4,8-5,3(2 H).

Claims

1. Chinonderivate der allgemeinen Formel (I): worin eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, jedes der Symbole R, welche gleich oder verschieden sein können, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe bedeutet oder aber beide Symbole R zusammen die Gruppe der Formel: -CH=CH-CH=CH- darstellen und das Symbol n die ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei in jenen Fällen, in denen eine Einfachbindung darstellt, R₂ das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet und, sofern eine Doppelbindung darstellt, R₂ das Wasserstoffatom bedeutet, ferner in jenen Fällen, in denen eine Doppelbindung oder das Symbol R₂ die Hydroxylgruppe bedeutet, R₁ eine Carboxylgruppe, eine Gruppe der Formel: darstellt, und ferner, sofern eine Einfachbindung und R₂ das Wasserstoffatom bedeuten, R₁ die Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel: wobei m eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet, vorausgesetzt, daß, sofern eine Einfachbindung und zugleich R₂ das Wasserstoffatom und R₁ die Hydroxymethylgruppe bedeuten, jedes der Symbole R, welche gleich oder verschieden sein können, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (III): worin , R, R₁, R₂ und n die obigen Bedeutungen haben und die Symbole X und Y, welche gleich oder verschieden sein können, die Hydroxylgruppe oder die Aminogruppe, welche gegebenenfalls geschützt sein kann, bedeuten, unter der Bedingung, daß das eine oder das andere Symbol X und Y das Wasserstoffatom darstellt, oxidiert.