DE3337207C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von 6-Methylangelicinen (winkelförmigen
Furocumarinen), die frei von Psoralenen (linearen Furocumarinen)
sind, und derart gewonnene 6-Methylangelicine.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von 6-Alkylangelicinen
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Anwendung
bei der photochemischen Therapie von Psoriasis und
von anderen Hauterkrankungen, die durch eine zelluläre
Hyperproliferation gekennzeichnet sind, sowie bei der
photochemischen Therapie von Vitiligo und von Alopecia
aerata.
Es ist allgemein bekannt, daß die photochemische Therapie
von Psoriasis, Mycosis fungoides und anderen Hauterkrankungen,
die durch eine zelluläre Hyperproliferation
gekennzeichnet sind, durch die kombinierte Aktion von
Psoralenen (bifunktionellen linearen Furocumarinen) und
langwelligem-ultravioletten Licht erfolgt; diese Therapie
ist auch unter der Bezeichnung PUVA (Zusammensetzung aus
"Psoralene"+"UV-A-Licht" (320-400 mm)) bekannt (vgl.
Parrish u. a., New England Journal of Medicine - 291, 1207,
(1974)).
Bei dieser Behandlung wird die Eigenschaft der Psoralene
genutzt, die darin besteht, eine lichtschädigende, selektive
Wirkung auf die zelluläre Haut-DNS zu haben.
Die proliferationshemmende Aktivität beruht auf den mono-
und bifunktionellen Schädigungen der DNS (im zweiten Falle
hängt dies mit den Querverbindungen zwischen den Strängen
zusammen, die zwischen zwei Basen bestehen, welche zu zwei
komplementären Strängen des Makromoleküls gehören), die
auf zellulärer Ebene durch die Psoralene hervorgerufen
werden.
Ein weiteres Merkmal der Psoralene besteht darin,
daß sie eine Hautpigmentierung verursachen können;
auch in diesem Falle wird die Wirkung dank der kombinierten
Aktion der Psoralene und des langwelligen
UV-A-Lichts erzielt. Diese Eigenschaft wird bei der
Therapie von Vitiligo oder Leukoderma verwendet
(vgl. A.M. El Mofty "Depigmentierung und
Psoralene", Pergamon Press, Oxford (1968).
Die PUVA-Therapie kann entweder durch orale Verabreichung
oder durch lokale Applikation von Psoralenen
und nachfolgender Bestrahlung mit UV-A-Licht
erfolgen.
Diese Therapie wird als die wirksamste Behandlungsmethode
für einige Arten von Posoriasis, für die Anfangsstadien
von Mycosis fungoides und für Vitiligo
angesehen; nichtsdestotrotz wurde eine Anzahl
von Nebenwirkungen verzeichnet, darunter das Risiko
von Hautkrebs (vgl. R.S. Stern u. a., "Risiko von Hautkarzinomen
bei Patienten, die einer photochemischen Therapie
gegen Psoriasis mit oraler Verabreichung von
Methoxalen unterzogen wurden", New England Journal of
Medicine, 300, 852 (1979)), das Risiko einer leberschädigenden
Wirkung (vgl. H. Tronnier u. a., "Photochemische
Therapie in der Dermatologie, in "Photochemotherapie:
grundlegende Technik und Nebenwirkungen", Berichte aus der
Deutsch-Schwedischen Tagung über Photomedizin in Oberursel,
BRD, S. 71, 23.-25. April 1975, Hrsg. E.G. Jung,
Schattauer Verlag, Stuttgart-New York, 1976) und von
grauem Star (vgl. S. Lerman u. a., "Methode zum
Nachweis von 8-Methoxypsoralenen in der Linse des Auges",
Science 197, 1287 (1977)). Diese Risikofaktoren
treten bei der oralen Verabreichung von Psoralenen auf.
Darüber hinaus besteht das Problem der Phototoxizität
der Haut, das sich bei lokaler Applizierung
von Psoralenen als besonders schwerwiegend erweist.
Tatsächlich ist allgemein bekannt, daß auch sehr
geringe Dosierungen von Psoralenen (1-5 µg/cm²)
durch Photoinduktion die Erscheinung eines schmerzhaften
und lästigen Hauterythems beim Menschen und
beim Meerschweinchen verursachen; nach einigen Tagen
folgt auf dieses Erythem eine dunkle Pigmentierung
(vgl. Pathak u. a., "Biologische Bestimmung
von natürlichem und synthetischem Furocumarin (Psoralene)",
J. Inv. Dermatol., 32, 509 (1959)).
Einige Studien über dieses Thema scheinen darauf hinzudeuten,
daß die Phototoxizität der Haut hauptsächlich
auf den durch Photoinduktion hervorgerufenen
bifunktionellen Läsionen der Hautzellen-DNS durch die
Psoralene beruht (vgl. F. Dall′Acqua u. F. Bordin,
"Jüngste Erkenntnisse über die photobiologischen Eigenschaften
von Furocumarinen in den molekularen
Grundlagen von Hauterkrankungen", Hrsg. M.A. Pathak
und P. Chandra, Plenum, NY im Druck); darüber hinaus
scheinen die Ergebnisse anderer Studien darauf hinzuweisen,
daß auch die gentoxische Wirkung (gemessen
an der mutagenen Aktivität),
mit der der krebserregende Effekt von Psoralenen eindeutig
in Verbindung steht, zum größten Teil den
Querverbindungen zuzuschreiben ist (vgl. L. Dubertret
u. a., "Psoralene in der Kosmetik und in der Dermatologie",
Hrsg. J. Cahn u. a., Pergamon Press, 1981,
S. 245).
Um diese unerwünschten Nebenwirkungen der Psoralene
auszuschalten, sind einige monofunktionelle Furocumarine
vorgeschlagen worden, d. h. Furocumarine, die
nur monofunktionelle Lichtschädigung der zellulären DNS
hervorrufen können. Es wurde insbesondere vorgeschlagen,
Angelicinderivate mit einer oder mehreren Alkyl-Gruppen
zu verwenden, mit dem Ziel, sowohl die Fähigkeit,
mit der DNS eine Photoreaktion einzugehen, als auch die
proliferationshemmende Wirkung zu verstärken. Die Alkyl-Gruppen
wurden insbesondere in den Positionen 4, 5, 4′
und 5′ eingeführt.
Diese erfindungsgemäß zur Herstellung von Arzneimitteln zu
verwendenden 6-Alkylangelicine haben die folgende allgemeine
Formel (1′)
wobei R Alkyl ist, R₁, R₂, R₃ und R₅ unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl sind, R₆ Wasserstoff, Alkyl,
Hydroxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl sowie Aminomethyl,
Alkylaminomethyl, Dialkylaminomethyl oder eine
Gruppe mit der Formel
ist,
wobei R₇ und R₈ gleichzeitig Wasserstoff, Methyl oder
Ethyl sind,
frei oder als Salz.
Die auf diese Weise erhaltenen Alkylangelicine haben
auch im Dunkeln eine starke Affinität gegenüber DNS
gezeigt; sie bilden einen molekularen Komplex mit
dem Makromolekül und induzieren für die nachfolgende
Bestrahlung auf eine selektive und sehr wirkungsvolle
Art monofunktionelle Lichtschädigungen der DNS
und weisen ebenfalls eine starke proliferationshemmende
Aktivität auf.
Diese bekannten Alkylangelicine, und insbesondere
die Methylangelicine, haben bei lokaler Applikation
eine starke Wirkung bei der Therapie von Psoriasis
gezeigt. Gleichzeitig können sie praktisch keine Phototoxizität
der Haut hervorrufen; darüber hinaus
wurde nachgewiesen, daß ihre genschädigende Wirkung
im allgemeinen geringer ist als die von Psoralenen
(vgl. US-PS 43 12 883).
Dennoch ergaben sich bei der Herstellung dieser Verbindungen
durch chemische Synthese einige Schwierigkeiten
bezüglich der Erreichung von Reinheitsgraden,
die nicht nur für Laborversuche über ihre proliferationshemmende
Aktivität, sondern insbesondere auch
für ihre klinischen Tests akzeptabel sind. Eigentlich
beginnt die Synthese dieser Alkylangelicine bei den
geeigneten O-Prenyl-Umbelliferonen, also den O-Monoalkylallyl-
oder den O-Dialkylallyl-Umbelliferonen,
oder O-Acyl-Umbelliferonen bei denen die Alkyl-
oder Acylgruppe in die 8-Stellung umgelagert
wird (Claisen oder Fries). Eine derartige Umlagerung
ist nicht eindeutig, da sie nicht nur in der 8-Stellung,
sondern auch in der 6-Stellung vorkommt.
Die 6-Prenyl-Zwischenprodukte, also die 6-Monoalkylallyl-
oder die 6-Dialkylallyl-Zwischenprodukte, oder 6-Acyl-Zwischenprodukte
bilden im Laufe der nachfolgenden
Syntheseschritte Alkylpsoralene (d. h. lineare Furocumarine),
welche Isomere von Alkylangelicinen sind.
Berücksichtigt man die Tatsache, daß Methylpsoralene
sehr gut Strangquerverbindungen bei der DNS verursachen
können, kann ihre Anwesenheit in den Angelicinen,
auch wenn sie nur in Spuren vorhanden sind, die
photobiologischen und phototherapeutischen Eigenschaften
dieser Angelicine weitgehend verändern. Besonders
die Methylpsoralene zeigen eine starke Haut-phototoxische
Wirkung (vgl. Rhodighiero u. a., Il Farmaco,
"Photochemische und photobiologische Eigenschaften
von 4,5′-Dimethylpsoralenen", Edizioni Scientifiche,
36, 648, 1981; G. Caporale u. a., "Haut-photosensibilisierende
Wirkung einiger Methylpsoralene", Experimentia
23, 985 (167)).
Aus diesen Gründen beinhaltet die Synthese der obengenannten
Alkylangelicine ein gezwungenermaßen sorgfältiges,
langwieriges und aufwendiges Verfahren zur
Trennung der benötigten 8-Allyl-Zwischenprodukte
oder der 8-Acylumbelliferone von den entsprechenden
6-Isomeren.
Bei dieser Erfindung wird dieses Problem anhand eines
Herstellungsverfahrens von psoralenfreien 6-Methylangelicinen
mit der Formel (1) gelöst,
wobei R₁, R₂, R₃ und R₅
unabhängig voneinander entweder Wasserstoff oder
Alkyl sind, R₆ ist Wasserstoff, Alkyl, Hydroxymethyl,
Acetoxymethyl, Methoxymethyl sowie Aminomethyl,
Alkylaminomethyl, Dialkylaminomethyl oder
eine Gruppe der Formel
wobei R₇ und R₈ gleichzeitig Wasserstoff, Methyl
oder Äthyl sind, und zwar frei oder als Salz,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
ein 6-Methyl-umbelliferon-O-Derivat mit der Formel (2)
bei dem R, R₁, R₂, R₃ die vorstehend erwähnten Bedeutungen
haben und bei dem R₄ ein Acylrest mit der Formel
-CO-R₉
ist, bei dem R₉ eine Alkylgruppe ist, nach Fries umlagert,
oder
ein Allylrest mit der Formel
-CHR₁₀-CH=CHR₁₁
ist,
wobei R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander entweder
Wasserstoff oder Alkyl sind,
nach Claisen umlagert, wobei man
die Verbindungen der Formel (3)
bzw. der Formel (4)
erhält.
Im Falle der Verbindung (3) wird dann mit Bromessigsäureethylester
kondensiert, anschließend zur Säure hydrolisiert
und daraufhin durch Essigsäureanhydrid und Natriumacetat
cyclisiert, was ein 6-Methylangelicin mit der Formel
(1) ergibt, bei dem R₅ Wasserstoff und R₆ eine Alkylgruppe
ist. Eine analoge Reaktionsweise ist zur Herstellung von
3,4′-Dimethyl-6-ethyl-7′,8′-furocumarin (4,4′-Dimethyl-6-ethylangelicin)
in I. Indian Chem. Soc. (1964), 641-642
beschrieben.
Im Falle der Verbindung (4) wird acetyliert,
bromiert und in alkalischem Milieu cyclisiert, was zu
einem 6-Methylangelicin mit der Formel (1) führt, wobei R₅
Alkyl und R₆ Wasserstoff oder Alkyl ist, oder, nachdem es
davor ozonisiert und mit Wasserstoff und Katalysator in
ein α,α-Alkyl-(8-cumarinyl)acetaldehyd reduziert worden
ist, wird es in saurem Milieu cyclisiert, was zu einem 6-Methylangelicin
mit der Formel (1) führt, bei dem R₅
Wasserstoff ist, und, wenn R₆ bei der Verbindung (1)
Wasserstoff ist, wird es durch Behandlung mit Chlormethylmethyläther
in das entsprechende 4′-Chlormethylangelicin
überführt, was dann in die entsprechenden 4′-Hydroxymethyl-,
4′-Acetoxymethyl-, 4′-Aminomethyl-, 4′-Alkylaminomethyl-,
4′-Dialkylaminomethyl-, 4′-Aminoethoxymethyl-
oder 4′-Dimethylaminoethoxymethyl oder 4′-Diethylaminoethoxymethyl-Derivate
umgewandelt wird, und schließlich,
um wasserlösliche Verbindungen zu erhalten, werden
die Derivate, die die Aminogruppe enthalten, ob substituiert
oder nicht, in die entsprechenden Hydrochloride
überführt.
Die gemäß der Erfindung durch dieses Verfahren gewonnenen
6-Methylangelicine sind durch die allgemeine Formel (1)
gekennzeichnet, wobei R₁, R₂, R₃ und R₅ unabhängig voneinander
entweder Wasserstoff oder Alkyl sind, R₆ Wasserstoff,
Alkyl, Hydroxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl
sowie Aminomethyl, Alkylaminomethyl, Dialkylaminomethyl
oder eine Gruppe mit der Formel
ist, wobei R₇ und R₈ gleichzeitig Wasserstoff, Methyl
oder Ethyl sind, wobei die Verbindungen frei oder als Salz
vorliegen.
Vorzugsweise werden die 6-Methylangelicine gemäß der
Erfindung aus einer Gruppe ausgewählt, die 6-Methylangelicin,
6,5-Dimethylangelicin, 6,5′-Dimethylangelicin,
6,5,5′-Trimethylangelicin, 6,4,5′-Trimethylangelicin, 6,4-Dimethylangelicin,
6,4′-Dimethylangelicin, 6,5,4′-Trimethylangelicin
und 6,4,4′-Trimethylangelicin, umfaßt.
Im wesentlichen werden die 6-Methylangelicine gemäß der
vorliegenden Erfindung ausgehend von einem Umbelliferon
gewonnen, bei dem die 6-Position bereits durch eine
Methylgruppe substituiert ist; auf diese Art können die 7-Allyloxy-
oder 7-Acyloxy-umbelliferon-Zwischenprodukte
durch Umlagerung der Allyl- oder Acylgruppe nur die 8-Acylderivate
bilden. Demnach ist die Anwesenheit von
Psoralenen, auch nur von Spuren davon, während der nachfolgenden
Syntheseschritte absolut ausgeschlossen.
Die vorliegende Erfindung ist nachfolgend anhand
der untenstehenden Beispiele näher erklärt. Wenn
nicht anders erwähnt, beziehen sich die Mengen-
und Prozentangaben auf das Gewicht.
Eine Mischung von 2,4-Dihydroxytoluol (18,7 g),
Monohydroxybernsteinsäure (18,7 g) und konzentrierter
H₂SO₄ (37 ml) wurde gelinde erwärmt, bis die
Gasentwicklung fast aufhörte. Die hochrote Reaktionsmischung
wurde dann unter kräftigem Umrühren
in kochendes Wasser (300 ml) gegossen und die Suspension
weiter gerührt bis die gummiartige Masse,
die sich anfänglich gebildet hatte, vollständig dispergiert
war. Der feste Stoff wurde abfiltriert
getrocknet und aus reinem Ethanol kristallisiert,
wodurch man 6-Methyl-7-hydroxycumarin(1)
(14,5 g; Schmelzpunkt 253-4°C mit Zers.) erhielt.
Auf eine ähnliche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben,
erhielt man ausgehend von 3,5-Dihydroxy-2-methyltoluol
(9,6 g) das 5,6-Dimethyl-7-hydroxycumarin (II), kristallisiert
aus Methanol (8,5 g; Schmelzpunkt 262°C mit Zers.)
Eine Lösung von 2,4-Dihydroxytoluol (10,0 g) in Essigester
(12 ml) wurde in kleinen Mengen in konzentrierte
H₂SO₄ (26 ml) gegossen und im Eisbad abgekühlt.
Nach vollendeter Beimischung wurde der erhaltene
feste Stoff abfiltriert, mehrmals
mit Wasser neutral gewaschen,
getrocknet und aus MeOH kristallisiert, wodurch man
4,6-Dimethyl-7-hydroxycumarin (III) (10,64 g; Schmelzpunkt
273°C) erhielt.
Eine Mischung von 6-Methyl-hydroxycumarin (I)
(14,5 g), wasserfreiem K₂CO₃ (5 g), Allylbromid (15 ml)
und Aceton (100 ml) wurde 12 Stunden lang unter Umrühren unter
Rückfluß erhitzt. Der feste Stoff wurde abfiltriert und
mehrere Male mit Aceton gewaschen. Die Acetonlösung und
die vereinigten Waschflüssigkeiten wurden bis zur
Trockene konzentriert und der Rückstand
aus MeOH kristallisiert, wodurch man 6-Methyl-7-allyl-oxycumarin
(IV) (11,4 g; Schmelzpunkt 124-5°C) gewann.
Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 4 beschrieben,
erhielt man aus 5,6-Dimethyl-7-hydroxycumarin
(II) (5,0 g) 5,6-Dimethyl-7-allyloxycumarin (V),
kristallisiert aus MeOH (3,8 g; Schmelzpunkt 123°C).
Aus 4,6-Dimethyl-7-hydroxycumarin (III) (9,6 g) erhielt
man 4,6-Dimethyl-7-allyloxycumarin (VI), kristallisiert
aus MeOH (10,0 g; Schmelzpunkt 134°C).
Eine Lösung 6-Methyl-7-hydroxycumarin (IV)
(11,4 g) in Diethylanilin (80 ml) wird 2 Stunden lang unter Zurückfluß
erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wurde diese
mit n-Hexan verdünnt (500 ml) und ergab einen Niederschlag,
der durch Filtern abgefangen, mehrere Male
mit n-Hexan gewaschen und aus EtOAc kristallisiert
wurde, wodurch man 6-Methyl-7-hydroxy-8-allyl-cumarin
(VII) (6,3 g; Schmelzpunkt 161-2°C) gewann.
Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben,
erhielt man aus 5,6-Dimethyl-7-allyloxycumarin
(V) (2,0 g) 5,6-Dimethyl-7-hydroxy-8-allylcumarin
(VIII), kristallisiert aus EtOAc/Cyclohexan (1,2 g;
Schmelzpunkt 169-70°C).
Aus 4,6-Dimethyl-7-allyloxycumarin (VI) (9,5 g) erhielt
man 4,6-Dimethyl-7-hydroxy-8-allylcumarin (IX),
kristallisiert aus EtOAc/Cyklohexan (6,2 g; Schmelzpunkt
179-80°C).
Um die Alkylangelicine mit einer Alkylgruppe an dem
Furanring herzustellen wurden die 8-Allylcumarine
acetyliert und bromiert, wodurch man 8-(2′,3′-Dibrompropyl)-Derivate
erhielt, die anschließend mit Ethanol-KOH
cyclisiert wurden, um die entsprechenden 5′-Methylangelicine
zu gewinnen.
Auf diese Weise ließ man eine Mischung von 6-Methyl-7-hydroxy-8-allylcumarin
(VII) (6,3 g), wasserfreiem
Natriumacetat (1,5 g) und Acetanhydrid (40 ml) eine
Stunde unter Rückfluß kochen. Die Reaktionsmischung
wurde vorsichtig mit Wasser (40 ml) verdünnt, 10 Min.
unter Rückfluß gekocht und anschließend in Wasser
(300 ml) gegossen, wodurch sich ein Niederschlag ergab,
der abfiltriert und mehrere Male mit Wasser gewaschen
wurde. Das trockene Produkt wurde aus MeOH kristallisiert
und ergab 6-Methyl-7-acetoxy-8-allylcumarin (X)
(6,1 g; Schmelzpunkt 110-11°C).
Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 10 beschrieben,
erhielt man ausgehend von 5,6-Dimethyl-7-hydroxy-8-allylcumarin
(VII) (2,5 g) 5,6-Dimethyl-7-acetoxy-8-allylcumarin
(XI), kristallisiert aus MeOH
(2,2 g; Schmelzpunkt 148-9°C);
Aus 4,6-Dimethyl-7-hydroxy-8-allylcumarin (IX) (3 g)
erhielt man 4,6-Dimethyl-7-acetoxy-8-allylcumarin (XII),
kristallisiert aus MeOH (2,4 g; Schmelzpunkt 139-140°C).
Einer Lösung von 6-Methyl-7-acetoxy-8-allylcumarin (X)
(7 g) in 100 ml Essigsäure wurde 50 ml Essigsäure
die die stöchiometrische Menge Brom enthielt, bei
Raumtemperatur tropfenweise beigemischt.
Nach Beendigung der Beimengung, wurde die Lösung
30 Minuten lang gerührt, das Lösungsmittel unter reduziertem
Druck verdampft und der feste Rückstand aus
MeOH kristallisiert, was das 6-Methyl-7-acetoxy-8-(2′,3′-dibrompropyl)cumarin
(XIII) (6,8 g; Schmelzpunkt
154-5°C) ergab.
Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 13 beschrieben,
wurde aus 5,6-Dimethyl-7-acetoxy-8-allylcumarin
(XI) (2,6 g) 5,6-Dimethyl-7-acetoxy-8-(2′,3′-dibrompropyl)cumarin
(XIV) gewonnen, (2,1 g; Schmelzpunkt
168-9°C) kristallisiert
aus MeOH.
Aus 4,6-Dimethyl-7-acetoxy-8-allylcumarin (XII) (2,3 g)
erhielt man 4,6-Dimethyl-7-acetoxy-8-(2′,3′-dibrompropyl)cumarin
(XV), kristallisiert aus MeOH (1,5 g; Schmelzpunkt
135-137°C).
Eine Lösung von 6-Methyl-7-acetoxy-8-(2′,3′-dibrompropyl)cumarin
(XIII) (1,5 g) in 100 ml Ethanol mischte
man eine 4% KOH-Ethanollösung bei, entsprechend
einem Cumarin/KOH-Molverhältnis von 1 : 10. Man ließ
die Mischung 80 Minuten lang im Dunkeln unter Rückfluß kochen,
dann wurde sie abgeschreckt, mit H₂O (200 ml) verdünnt
und mit verdünntem HCl angesäuert. Der dadurch
erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit H₂O gewaschen,
getrocknet und auf einer Silikagelsäule durch
Eluierung mit CHCl₃ chromatographiert,
wodurch
man das 6,5′-Dimethylangelicin (XVI) erhielt,
kristallisiert aus MeOH (0,52 g; Schmelzpunkt 175-6°C).
Auf eine ähnliche Weise wie im Beispiel 16 beschrieben,
erhielt man ausgehend von 5,6-Dimethyl-7-acetoxy-8-(2′,3′-dibromprpyl)cumarin
(XIV) (1,07 g) 6,5,5′-Trimethylangelizin
(XVII), kristallisiert aus MeOH
(0,38 g; Schmelzpunkt 204-5°C).
Aus 4,6-Dimethyl-7-acetoxy-8-(2′,3′-dibrompropyl)cumarin
(XV) (2,1 g) gewann man 6,4,5′-Trimethylangelicin
(XVIII), kristallisiert aus MeOH (0,62 g; Schmelzpunkt
183°C).
Das nachfolgend beschriebene Verfahren wird zur
Herstellung von 6-Methylangelicinen ohne Alkylgruppen
an dem Furanring verwendet. Die 8-Allyl-Derivate
der Cumarine (VII), (VII), (IX) wurden ozonisiert und
dann reduziert, wodurch man die 8-Cumarinylacetaldehyde
erhält, die anschließend mit 85% H₃PO₄ cyklisiert
wurden.
Das 6-Methyl-7-hydroxy-8-allylcumarin (VII) (1,7 g)
wurde in Essigester (150 ml) gelöst und durch
diese Lösung, die im Eisbad abgekühlt wurde, ein
Strom ozonisierten Sauerstoff durchgeperlt, bis
man 1,1mal die stöchiometrische Menge Ozon erreichte.
Daraufhin wurde die Lösung sofort in Gegenwart von
10%igem Pd auf CaCO₃ (0,3 g) hydriert und die Mischung
gerührt bis die schnelle Absorption von Wasserstoff
aufhörte. Den Katalysator entfernte man durch
Filtern, das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck
verdampft und der Rückstand mit 85%igem H₃PO₄ (60 ml)
behandelt. Die Reaktionsmischung wurde daraufhin
in ein thermostatisches Bad bei 100°C für 20 Minuten
gelegt, gekühlt, mit H₂O (200 ml) verdünnt
und mit CHCl₃ extrahiert. Aus der mit Na₂SO₄ getrockneten
organischen Phase wurde das Lösungsmittel unter reduziertem
Druck verdampft und der Rest auf einer Silikagel-Säule
durch Eluierung mit CHCl₃ chromatographiert
wodurch man das 6-Methylangelicin (XIX), kristallisiert
aus MeOH (0,18 g; Schmelzpunkt 164-5°C)
erhielt.
Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 19 beschrieben
erhielt man aus 5,6-Dimethyl-7-hydroxy-8-allylcumarin
(VII) (2,0 g) das 6,5-Dimethylangelicin (XX),
kristallisiert aus MeOH (0,21 g; Schmelzpunkt 219-20°C).
Aus 4,6-Dimethyl-7-hydroxy-8-allylcumarin (IX)
(3,2 g) erhielt man das 6,4-Dimethylangelicin (XXI),
kristallisiert aus MeOH (0,42 g; Schmelzpunkt 150-1°C).
Um die 6-Methylangelicine mit einer Alkylgruppe in der
4′-Position an dem Furanring herzustellen, wurden
die geeigneten Umbelliferone (I), (II), (III) acetyliert
und die 7-Acetoxycumarine, die man auf
diese Weise erhielt, wurden nach Fries umgelagert.
Die 8-Acetyl-umbelliferone wurden in die Ethylester
der 7-(8-Acetylcumarinyl)oxyessigsäuren überführt,
die daraufhin hydrolisiert und cycklisiert wurden,
wodurch man die gewünschten 4′-Methylangelicine
gewann. Auf eine solche Weise ließ man eine Mischung
aus 6-Methyl-7-hydroxycumarin (I) (10,0 g), Acetanhydrid
(40 ml) und wasserfreiem AcONa (4,0 g) eine Stunde
lang unter Rückfluß kochen. Der Reaktionsmischung
mengte man vorsichtig das gleiche Volumen H₂O bei und
ließ das Ganze 10 Minuten lang unter Rückfluß kochen.
Die Mischung wurde mit H₂O (300 ml) verdünnt, abgekühlt
und der Niederschlag abfiltriert,
dann mehrere Male mit H₂O gewaschen, getrocknet und
aus MeOH kristallisiert, was das 6-Methyl-7-acetoxycumarin
(XXII) (10,0 g; Schmelzpunkt 147°C) ergab.
Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 22 beschrieben,
bereitete man aus 5,6-Dimethyl-7-hydroxycumarin
(II) (5,0 g) 5,6-Dimethyl-7-acetoxycumarin (XXIII)
kristallisiert aus MeOH (4,6 g; Schmelzpunkt
206°C).
Aus 4,6-Dimethyl-7-hydroxycumarin (III) (8,0 g) erhielt
man 4,6-Dimethyl-7-acetoxycumarin (XXIV), kristallisiert
aus MeOH (7,8 g; Schmelzpunkt 160-1°C).
Eine Mischung aus 6-Methyl-7-acetoxycumarin (XXII)
(2,0 g), wasserfreiem AlCl₃ (4,4 g) und NaCl (2,0 g)
wurde bei 160-170°C anderthalb Stunden lang erwärmt.
Nach Abkühlen der Reaktionsmischung zersetzte man diese
mit verdünntem HCl (50 ml), ließ sie 10 Minuten lang
unter Rückfluß kochen, goß sie in H₂O (200 ml) und extrahierte sie
mit EtOAc. Die getrocknete organische Phase (Na₂SO₄)
ergab bei Verdampfung des Lösungsmittels einen Rückstand,
der
aus MeOH kristallisiert wurde, was zum 6-Methyl-7-hydroxy-8-acetylcumarin
(XXV) (1,1 g; Schmelzpunkt
170°C) führte.
Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 25 beschrieben,
erhielt man aus 5,6-Dimethyl-7-acetoxycumarin
(XXIII) (3,0 g) 5,6-Dimethyl-7-hydroxy-8-acetylcumarin
(XXVI), kristallisiert aus EtOAc (0,95 g; Schmelzpunkt
216-8°C).
Aus 4,6-Dimethyl-7-acetoxycumarin (XXIV) (3 g) erhielt
man 4,6-Dimethyl-7-hydroxy-8-acetylcumarin (XXVII),
kristallisiert aus MeOH (1,05 g; Schmelzpunkt 236-7°C).
Eine Mischung aus 6-Methyl-7-hydroxy-8-acetylcumarin
(XXV) (1,8 g) und Bromessigester (3 ml) wurde
in Aceton (50 ml) aufgelöst und in Gegenwart von
wasserfreiem K₂CO₃ 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht.
Nach Abkühlen wurde der feste Stoff abfiltriert
und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck
verdampft. Der Rest wurde aus EtOAc/Cyklohexan kristallisiert,
und der Ethylester der 7-(6-Methyl-8-acetylcumarinyl)oxyessigsäure
(XXVIII) (1,7 g; Schmelzpunkt
88-9°C) erhalten.
Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 28 beschrieben
wurde aus 5,6-Dimethyl-7-hydroxy-8-acetylcumarin
(XXVI) (1,4 g), der Ethylester der 7-(5,6-Dimethyl-8-acetylcumarinyl)oxyessigsäure
(XXIX) gewonnen, die
aus EtOAc/Cyklohexan kristallisiert wurde (0,8 g; Schmelzpunkt
109°C).
Aus 4,6-Dimethyl-7-hydroxy-8-acetylcumarin (XXVII)
(3,2 g) erhält man den Ethylester von 7-(4,6-Dimethyl-8-acetylcumarinyl)oxyessigsäure
(XXX), kristallisiert
aus EtOAc/Cyklohexan (2,2 g; Schmelzpunkt
96-7°C).
Der Ethylester der 7-(6-Methyl-8-acetylcumarinyl)oxyessigsäure
(XXVIII) (1,8 g) wurde in einer Wasser-Methanollösung
(1/1) von 5%igem KOH (70 ml) aufgelöst und
die Lösung 15 Minuten lang im Dunkeln unter Rückfluß gekocht.
Nach Abkühlung und Ansäuerung mit verdünntem
HCl, wurde die Lösung mit H₂O (200 ml) verdünnt und
der feste Niederschlag durch Filtern gewonnen, getrocknet
und aus EtOAc/Cyklohexan kristallisiert, was
die 7-(6-Methyl-8-acetylcumarinyl)oxyessigsäure (XXXI)
(1,1 g; Schmelzpunkt 196-7°C) ergab.
Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 31 beschrieben,
wurde aus dem Ethylester der 7-(5,6-Dimethyl-8-acetylcumarinyl)oxyessigsäure
(XXIX) (1,7 g) die
7-(5,6-Dimethyl-8-acetylcumarinyl)oxyessigsäure
(XXXII) gewonnen, kristallisiert aus MeOH (1,3 g;
Schmelzpunkt 219-20°C).
Aus dem Äthylester der 7-(4,6-Dimethyl-8-acetylcumarinyl)oxyessigsäure
(XXX; 1,9 g) erhielt man die 7-(4,6-Dimethyl-8-acetylcumarinyl)oxyessigsäure
(XXXIII),
kristallisiert aus EtOAc (1,35 g; Schmelzpunkt 184-6°C).
Man ließ eine Mischung aus 7-(6-Methyl-8-acetylcumarinyl)oxyessigsäure
(XXXI; 3,7 g), wasserfreiem AcONa
(3 g) und Acetanhydrid (30 ml) eine Stunde lang unter Rückfluß
kochen. Unter diesen Bedingungen wurde die Verbindung
(XXXI) cyklisiert und dabei fast vollständig decarboxyliert.
Der Mischung mengte man vorsichtig H₂O (30 ml)
bei und ließ dann das Ganze abermals 10 Minuten unter
Rückfluß kochen. Die abgekühlte Reaktionsmischung
wurde mit H₂O (300 ml) verdünnt, durch NaHCO₃-Zugabe
alkalisch gemacht und die Suspension mit
EtOAc mehrere Male extrahiert. Aus der getrockneten
organischen Phase (Na₂SO₄) ließ man das Lösemittel
verdampfen und den Rückstand aus MeOH
kristallisieren, wodurch man 6,4′-Dimethylangelicin
(XXXIV) (2,1 g; Schmelzpunkt 156-7°C) erhielt.
Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben
gewann man aus der 7-(5,6-Dimethyl-8-acetylcumarinyl)oxyessigsäure
(XXXII) (2,2 g) das 6,5,4′-Trimethylangelicin
(XXXV), kristallisiert aus MeOH
(1,15 g; Schmelzpunkt 229°C).
Aus der 7-(4,6-Dimethyl-8-acetylcumarinyl)oxyessigsäure
(CCCIII; 1,7 g) erhielt man das 6,4,4′-Trimethylangelicin
(XXXVI), kristallisiert aus MeOH (0,85 g; Schmelzpunkt
201-2°C).
Die gemäß der Erfindung erhaltenen 6-Alkylangelicine
stellen gegenüber den bekannten Alkylangelicinen
einen nennenswerten technischen Fortschritt dar,
und dies sowohl bezüglich ihrer therapeutischen
Sicherheit, da sie absolut frei von Psoralenen
sind, als auch bezüglich der Einfachheit ihrer Gewinnung.
In der Tat gewährleistet das absolute Fehlen von Psoralenen,
daß die proliferationshemmende Wirkung nur
monofunktionellen DNS-Läsionen zuzuschreiben ist,
und gleichzeitig ermöglicht es die Erhaltung der
Verbindung anhand eines schnelleren, einfacheren,
weniger aufwendigen und wirksameren Verfahrens.
Die 6-Alkylangelicine weisen eine starke Affinität
gegenüber DNS im Dunkeln auf, wobei sich molekulare
Zwischenkomplexe bilden; darüber hinaus verbinden
sich die durch Bestrahlung mit DNS verbundenen 6-Methylangelicine
sehr stark mit dem Makromolekül und
verursachen somit nur monofunktionelle Läsionen
(Tabelle I).
Die 6-Alkylangelicine zeigen eine starke proliferationshemmende
Wirkung bei Ehrlich-Ascites-Tumorzellen
(Tabelle II) und auf der Haut von Mäusen
bezüglich ihrer hemmenden Wirkung auf die DNS-Synthese
(Tabelle III). Diese Verbindungen können
praktisch keine Phototoxizität auf der Haut bei Albino-Meerschweinchen
hervorrufen (Tabelle II).
Die 6-Alkylangelicine sind in der Lage, eine dunkle
Pigmentierung der Haut beim Menschen hervorzurufen,
ohne aber dadurch bei therapeutischen Dosierungen
Erytheme zu verursachen (Tabelle IV).
Die 6-Alkylangelicine zeigen eine geringe Toxizität,
geringer als die von 8-MOP (8-Methoxypsoralen),
dem am häufigsten verwendeten Arzneimittel für die
PUVA-Therapie. Die in Methylzellulosesuspension verabreichten
6,4′-Dimethylangelicine zeigen zum Beispiel
eine akute Toxizität, die sich durch nachstehende
Werte darstellen läßt, ausgedrückt in LD₅₀ bei Mäusen:
per intraperitoneum 0,75 g/kg (0,3 g/kg für 8-MOP)
per os < 2 g/kg (0,75 g/kg für 8-MOP)
per os < 2 g/kg (0,75 g/kg für 8-MOP)
Die genschädigende Wirkung der 6-Alkylangelicine, im
Sinne der mutationserregenden Wirkung, ist viel geringer
als bei 8-MOP (Tabelle V).
Die therapeutische Wirksamkeit der zwei 6-Alkylangelicine,
d. h. des 6,4′-Dimethylangelicins und des
6,4,4′-Trimethylangelicins, die aufgrund ihrer proliferationshemmenden
Aktivität, ihrer geringen genschädigenden
Wirkung und ihrer nicht vorhandenen
Haut-Phototoxizität bei Meerschweinchen unter den
verschiedenen neuen Verbindungen ausgewählt wurden,
wurde dadurch getestet, daß man ihre Fähigkeit maß,
Psoriasisläsionen bei verschiedenen Patienten zu
heilen (siehe Tabelle IV).
Um eine vergleichende Bewertung zu ermöglichen, wurde
auch die Wirksamkeit von 8-MOP (8-Methoxypsoralen),
dem am häufigsten verwendeten Präparat für PUVA-Behandlungen,
unter denselben Versuchsbedingungen getestet.
Bei den behandelten Patienten wurden verschiedene
4×4 cm große Bereiche der befallenen Haut verwendet:
- a) Im ersten Bereich wurde eine Ethanollösung (0,1% W/V)
der untersuchten Verbindung so lange appliziert,
bis man eine Konzentration von 5 µg/cm² erreichte.
Daraufhin ließ man sie durch die Körperwärme (oder
durch einen warmen Luftstrom) verdampfen.
Nach 20 Minuten wurde der Bereich mit einer Niederdruck-Quecksilber-Fluoreszenzlampe
des Typs PUVA WALDMANN
SYLVANIA F 15 T 8 bestrahlt, die ein Hochleistungs-UV-A-Licht
ausstrahlte.
Die Bestrahlungsdosen bewegten sich zwischen 2,5 und 13 J/cm²; insbesondere betrug die Anfangsdosis 2,5 J/cm² und wurde allmählich bis auf 13 J/cm² je nach Hauttoleranz erhöht. - b) Auf einen zweiten Hautbereich wurde eine Ethanollösung von 8-Methoxypsoralen (8-MOP) bis zu einer Konzentration von 5 µg/cm² appliziert und der Bereich auf identische Weise wie unter Punkt a) beschrieben, bestrahlt.
- c) Ein dritter Bereich wurde auf dieselbe Weise behandelt wie in a) beschrieben, jedoch nicht mit UV-A-Licht bestrahlt.
- d) Ein vierter Bereich wurde wie in a) bestrahlt, dabei verwendete man dieselbe Dosis UV-A-Licht, jedoch keinerlei Verbindung.
Die Behandlung mit den zwei 6-Methylangelicinen wurde
im allgemeinen 5mal in der Woche für 2 oder 3 Wochen
weitergeführt. Eine gute Heilung der Psoriasisläsionen
war im allgemeinen nach 9 Behandlungen zu beobachten,
während im Falle der 8-MOP, der Heilungsgrad bei gleicher
Behandlung eindeutig geringer war (ca. 80%).
Hinzu kommt, daß erschien, daß die 6-Methylangelicine
auf keinen Fall Hauterytheme verursachen konnten, selbst
bei den Patienten, die unter Behandlung mit 8-MOP eine
schwere phototoxische Reaktion aufgewiesen hatten.
Der mit den Angelicinderivaten behandelte Bereich bei
dem keine Bestrahlung erfolgt war, zeigte keine Besserung,
während der allein mit UV-A-Licht behandelte
Bereich eine sehr geringe Besserung aufwies.
Während die 6,4′-Dimethylangelicine eine eindeutige
dunkle Pigmentierung des behandelten Bereichs verursachten,
schwächer jedoch als die unter denselben Bedingungen
durch 8-MOP hervorgerufene, schien das 6,4,4′-Trimethylangelicin
aktiver zu sein.
Die proliferationshemmenden Wirkungen wurden durch
histologische Untersuchungen von Biopsieprüflingen
der getesteten Bereiche kurz nach der Behandlung
oder einen Monat später nachgewiesen.
Die starke Wirkung der gemäß dieser Erfindung hergestellten
6-Alkylangelicine, die sich in der Hemmung
der epidermalen DNS-Synthese bei Mäusen nach
oraler Verabreichung ausdrückt (siehe Tabelle VI),
ermöglicht es, diese Verbindungen auch bei oraler
Verabreichung beim Menschen und UV-A-Bestrahlung
als wirksam zu erachten.
Folgende pharmakologische Zusammensetzungen können
für die orale Verabreichung der 6-Alkylangelicine
verwendet werden:
Kapseln | |
6-Alkylangelicin (Arzneimittel) | |
30 mg | |
Milchzucker (Verdünner) | 70 bis 120 mg |
Mg-Stearat (Gleitmittel) | 1 bis 1,5 mg |
Na-Laurylsulfat (Netzmittel) | 1,5 mg |
enthalten in einer üblichen harten oder weichen
Gelatinekapsel.
Tabletten | |
6-Alkylangelicin (Arzneimittel) | |
30 mg | |
Milchzucker (Verdünner) | 240 mg |
Mg-Stearat (Gleitmittel) | 2 mg |
Maisstärke (Sprengmittel und Gleitmittel) | 60 mg |
Mikrokristalline Zellulose (Gleitmittel und Sprengmittel) | 10 mg |
Polyvinylpyrrolidon (Bindemittel) | 3% |
Na-Laurylsulfat (Netzmittel) | 3 mg |
eine oder mehrere Tabletten oder Kapseln je nach
Körpergewicht, Alter und Geschlecht des Patienten,
zur oralen Applikation zwei Stunden vor der Bestrahlung.
Claims (8)
1. 6-Methylangelicine der allgemeinen Formel
wobei R₁, R₂, R₃ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff
oder Alkyl sind, R₆ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxymethyl,
Acetoxymethyl, Methoxymethyl sowie Aminomethyl, Alkylaminomethyl,
Dialkylaminomethyl oder eine Gruppe mit der Formel
ist, wobei R₇ und R₈ gleichzeitig Wasserstoff, Methyl oder
Ethyl sind,
frei oder als Salz.
2. 6-Methylangelicine gemäß Anspruch 1, bestehend aus 6-Dimethylangelicin,
wobei das zweite Methyl in der 3-, 4-, 5-,
4′- oder 5′-Stellung ist.
3. 6,5,5′-Trimethylangelicin (XVII).
4. 6,4,5′-Trimethylangelicin (XVIII).
5. 6,5,4′-Trimethylangelicin (XXXV).
6. 6,4,4′-Trimethylangelicin (XXXVI).
7. Verfahren zur Herstellung der 6-Methylangelicine gemäß
Anspruch 1, indem man in an sich bekannter Weise
- a) ein 6-Methylumbelliferon-O-derivat der allgemeinen Formel (2) wobei R₁, R₂, R₃ die vorstehend genannten Bedeutungen haben und R₄ ein Acylrest mit der Formel-CO-R₉ist, wobei R₉ ein Alkyl ist, nach Fries umlagert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) erhält, in der R₁ bis R₉ die angegebenen Bedeutungen haben, diese Verbindungen mit Bromessigester kondensiert, anschließend zur Säure hydrolisiert und dann durch Acetanhydrid und Natriumacetat cyclisiert, wodurch man ein 6-Methylangelicin mit der allgemeinen Formel (1) erhält, wobei R₅ Wasserstoff und R₆ eine Alkylgruppe ist, oder
- b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) in der R₄ ein
Allylrest ist, mit der Formel
-CHR₁₀-CH=CHR₁₁wobei R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander Wasserstoff oder
Alkyl sind,
nach Claisen umlagert, wobei man Verbindungen der allgemeinen
Formel (4) erhält,
- α) diese acetyliert, bromiert und in alkalischem Medium cyclisiert, wodurch man ein 6-Methylangelicin der allgemeinen Formel (1) erhält, wobei R₅ Alkyl und R₆ Wasserstoff oder Alkyl ist, oder
- β) diese erst ozonisiert und mittels Wasserstoff und Katalysator zum α,α-Alkyl(8-cumarinyl)acetaldehyd reduziert und anschließend in saurem Medium cyclisiert, wodurch man 6-Methylangelicine der allgemeinen Formel (1) erhält, wobei R₅ Wasserstoff ist,
- und, wenn R₆ der Verbindung (1) Wasserstoff ist, die Verbindung (4) durch eine Behandlung mit Chlormethylmethylether in das entsprechende 4′-Chlormethylangelicin überführt, das daraufhin in die entsprechenden 4′-Hydroxymethyl-, 4′-Acetoxymethyl-, 4′-Aminomethyl-, 4′-Alkylaminomethyl-, 4′-Dialkylaminomethyl- oder 4′-Aminoethoxymethyl- oder 4′-Dimethylaminoethoxymethyl oder 4′-Diethylaminoethoxymethyl-Derivate überführt wird und schließlich, um wasserlösliche Verbindungen zu erhalten, die Derivate substituiert oder solche, die die Aminogruppe enthalten, in die entsprechenden Hydrochloride überführt.
8. Verwendung der 6-Alkylangelicine der allgemeinen Formel (1′),
wobei R Alkyl ist, R₁, R₂, R₃ und R₅ unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Alkyl sind, R₆ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxymethyl,
Acetoxymethyl, Methoxymethyl sowie Aminomethyl,
Alkylaminomethyl, Dialkylaminomethyl oder eine Gruppe mit der
Formel
ist,
wobei R₇ und R₈ gleichzeitig Wasserstoff, Methyl oder Ethyl
sind,
frei oder als Salz,
zur Herstellung von Arzneimitteln, zur Verwendung bei der
Photochemotherapie von Psoriasis und von anderen Hauterkrankungen,
die durch zelluläre Hyperproliferation gekennzeichnet
sind, sowie von Vitiligo und Alopecia aerata.
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