CH662566A5 - Procedimento di preparazione di alchilangelicine esenti da psoraleni. - Google Patents

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CH662566A5
CH662566A5 CH5624/83A CH562483A CH662566A5 CH 662566 A5 CH662566 A5 CH 662566A5 CH 5624/83 A CH5624/83 A CH 5624/83A CH 562483 A CH562483 A CH 562483A CH 662566 A5 CH662566 A5 CH 662566A5
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alkylangelicin
hydrogen
alkyl
alkylangelicins
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CH5624/83A
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Francarosa Baccichetti
Franco Bordin
Monti Carlo Bragadin
Francesco Carlassare
Mario Christofolini
Acqua Francesco Dall
Adriano Guiotto
Giovanni Pastorini
Giovanni Recchia
Giovanni Rodighiero
Paolo Rodighiero
Daniela Vedaldi
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Consiglio Nazionale Ricerche
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Description

La presente invenzione concerne un procedimento di preparazione di alchilangelicine (furocumarine angolari) esenti da psoraleni (furocumarine lineari) ed alchilangelicine ottenute col procedimento ed impiegabili particolarmente per la fotochemioterapia della psoriasi e di altre malattie cutanee caratterizzate da iperproliferazione cellulare, nonché della vitiligo e dell'alopecia aerata.
È noto che la fotochemioterapia della psoriasi, della myco-sis fungoides e di altre malattie cutanee caratterizzate da iperproliferazione cellulare si realizza con l'azione combinata dei psoraleni (furocumarine lineari bifunzionali) e di luce ultravioletta lunga; tale terapia viene anche chiama PUVA, da psoraleni + luce UV-A (320-400 nm) [Parrish et al. New Eng. J. Med. 291, 1207 (1974)].
Questo trattamento utilizza la proprietà dei psoraleni di fo-todanneggiare il DNA delle cellule cutanee in modo selettivo.
L'attività antiproliferativa è dovuta alle lesioni mono e bifunzionali al DNA (in quest'ultimo caso ai legami crociati tra le due catene della macromolecola) che i psoraleni inducono a livello cellulare.
Un'altra proprietà sfruttata dai psoraleni è costituita dalla loro capacità di indurre la pigmentazione della pelle; anche in questo caso, l'effetto si ottiene per azione combinata dei psoraleni e della luce ultravioletta A. Questa proprietà viene usata in terapia per la cura della vitiligo o leucodermia (A.M. El Mofti «Vitiligo and psoralens» Pergamon Press, Oxford, 1968).
La PUVA terapia si può realizzare sia per somministrazione orale, sia per applicazione topica dei psoraleni e successiva irradiazione con luce UV-A.
Questa terapia è considerata la più efficace nel caso di certe forme di psoriasi e nello stadio iniziale della mycosis fungoides e della vitiligo; sono stati tuttavia messi in evidenza alcuni effetti collaterali come il rischio di cancro cutaneo [R.S. Stern et al «Risk of Cutaneous Carcinoma in Patients treated with orai Methoxalen Photochemotherapy for Psoriasis», N. Eng. J. Med. 300, 852 (1979)], il rischio di epatotossicità (H. Tronnier et al, «Photochemotherapy in Dermatology», in «Photochemo-terapy: Basic Technique and Side Effects», Proceedings of the German-Swedish Symposium on Photomedicine in Oberursel — RFT — p. 71 Apr. 23-25 1975, ed. E.G. Jung, Schattauer Verlag, Stuttgart — New York, 1976) e di cataratta [S. Lerman et al, «A Method for Detecting 8-methoxypsoralen in the Ocu-lar Lens» Science 197, 1287 (1977)] per somministrazione orale dei psoraleni. Esiste inoltre il problema della fototossicità cutanea che risulta amplificato soprattutto per applicazione topica dei psoraleni. È noto infatti che i psoraleni, anche a dosi molto basse (1-5 p,g/cm2), fotoinducono un doloroso e fastidioso eritema sulla cute umana o di cavia, cui segue dopo qualche giorno la pigmentazione scura [M.A. Pathak et al Bioessay of Naturai and Syntetic Furocoumarin (psoralens), J. Inv. Dermatol, 32, 509 (1959)].
Alcuni studi condotti a questo proposito sembrano indicare che la fototossicità cutanea sia prevalentemente dovuta ai legami bifunzionali fotoindotti dai psoraleni nel DNA delle cellule cutanee (F. Dall'Acqua e F. Bordin «Recent aspects of photo-biological properties of fotocoumarins in the molecular basis of dermatological diseases» M.A. Pathak and P. Chandra Eds. Plenum, NY in press); altri studi inoltre sembrano indicare che anche l'effetto genotossico (capacità di indurre mutazioni), cui è certamente correlabile l'attività cancerogena dei psoraleni, sia prevalentemente dovuto ai legami crociati (L. Dubertret et al. «Psoralens in cosmetic and dermatology» J. Cahn et al, Eds. Pergamon Press, 1981, p. 245).
Allo scopo di eliminare questi indesiderati effetti presentati dai psoraleni sono state anche proposte furocumarine monofunzionali, capaci cioè di indurre soltanto fotolesioni monofunzionali al DNA cellulare. In particolare è stato proposto di impiegare l'angelicina modificata con l'introduzione di uno o più gruppi alchilici, e ciò allo scopo di aumentare sia la capacità di fotoreagire col DNA, sia l'attività antiproliferativa. In particolare i gruppi alchilici sono stati introdotti in posizione 4, 5, 4' e 5'.
Le alchilangelicine così ottenute hanno dimostrato una forte affinità verso il DNA anche al buio; esse formano un complesso molecolare con la macromolecola e per successiva irradiazione inducono molto efficacemente e selettivamente fotodanni monofunzionali al DNA dimostrando una forte attività antiproliferativa.
Tali note alchilangelicine, ed in particolare le metilangelici-ne, hanno dimostrato una forte attività nel curare la psoriasi, per applicazione topica, dimostrandosi al tempo stesso, alle dosi terapeutiche, praticamente incapaci di provocare fototossicità cutanea; la loro genotossicità inoltre si è dimostrata generalmente più bassa di quella dei psoraleni (US-PS 4 312 883).
Tuttavia la preparazione di questi composti per sintesi chimica ha presentato alcune difficoltà per raggiungere livelli di purezza che fossero accettabili non solo per le esperienze di ricerca di laboratorio sulla loro attività antiproliferativa, ma soprattutto per la loro sperimentazione clinica. La sintesi di queste alchilangelicine infatti parte da opportuni O-prenil-umbelli-feroni oppure O-acil-umbelliferoni nel quali il gruppo alchilico o acilico viene trasposto (Ciaisen o Fries) in posizione 8. Tale
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trasposizione tuttavia non è univoca in quanto oltre che in posizione 8 avviene anche in posizione 6.1 6-prenil o 6-acil intermedi, durante i successivi passaggi sintetici, danno origine ad al-chilpsoraleni (cioè furocumarine lineari) che sono isomeri delle alchilangelicine.
Considerando il fatto che i metilpsoraleni sono molto efficaci nel formare legami crociati nel DNA, la loro presenza nelle angelicine, anche se in tracce, può profondamente modificare le proprietà fotobiologiche e fototerapeutiche delle stesse angelicine. In particolare i metilpsoraleni dimostrano un'attività fototossica estremamente elevata [Rodighiero et al. Il Farmaco «Photochemical and photobiological properties of 4,5'-dime-thylpsoralens» Ed-Sci 36, 648, 1981; G. Caporale et al. «Skin Photosensitising activity of some methylpsoralens» Experienta 23, 985 (167)].
Per questo motivo la sintesi delle note alchilangelicine è risultata molto laboriosa e costosa per i passaggi necessariamente accurati di purificazione degli intermedi chiave 8-allil o 8-acil umbelliferoni dai corrispondenti 6-isomeri.
Secondo l'invenzione il problema è risolto con un procedimento di preparazione di alchilangelicine esenti da psoraleni di formula
R
in cui R è un alchile, Ri, R2, R3, Rs sono indipendentemente idrogeno od un alchile, R6 è idrogeno, un alchile, un idrossime-tile, un acetossimetile, un metossimetile così come un ammino-metile, un alchilamminometile, un dialchilamminometile od un gruppo della formula
Rt
-CH2-0-(CH2)2N(
Rs in cui R7 e Rg sono contemporaneamente idrogeno, metile od etile, liberi o salificati, caratterizzato dal fatto che si parte da un 6-alchilumbelliferone O-derivato di formula
Ra R«
R
O
dove R, Ri, R2 e R3 hanno il significato di cui sopra, e R4 è un residuo acilico di formula
-CO-R9
dove R9 è un gruppo alchilico o un residuo allilico di formula -CHR10-CH = CHRn in cui Rio e RM sono indipendentemente idrogeno od un alchile, lo si sottopone a riarrangiamento di R4 per ottenere un 8-deri-vato, e quindi lo si ciclizza per ottenere le 6-alchilangelicine di formula (1)
Vantaggiosamente si può sottoporre il composto di formula (2) a riarrangiamento acilico, ottenendo il composto
Ri R î
HO
"X
CO I
R9
lo si condensa con etilbromacetato, lo si idrolizza ad acido e quindi lo si ciclizza con anidride acetica e acetato di sodio, ottenendo una 6-alchilangelicina di formula (1), in cui Rs è idrogeno e Re è un alchile.
In una differente forma di esecuzione del procedimento secondo l'invenzione si può sottoporre il composto di formula (2) a riarrangiamento allilico ottenendo il composto
Ra Ra
HO
CH-R.
L
CH
»
CH-R10
lo si acetila, lo si bromura e lo si ciclizza in ambiente alcalino, ottenendo una 6-alchilangelicina di formula (1), in cui R5 ed R(, sono indipendentemente un gruppo di formula CnH2n+i (n = 0, 1,2. . .).
Le alchilangelicine ottenute con il procedimento secondo l'invenzione sono caratterizzate dal fatto di avere formula gene rale
R
in cui
R, Ri, R2 , R3, R5 e Ró hanno il significato sopraindicato.
Vantaggiosamente le alchilangelicine secondo l'invenzione possono essere scelte nel gruppo che comprende la 6-metilange-licina, la 6,5-dimetilangelicina, la 6,5' -dimetilangelicina, la
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6,5,5' -trimetilangelicina, la 6,4,5' -trimetilangelicina, la 6,4-dimetilangelicina, la 6,4'-dimetilangelicina, la 6,5,4'-trimetilangelicina e la 6,4,4' -trimetilangelicina.
In sostanza le 6-alchilangelicine secondo la presente invenzione sono ottenute a partire da un umbelliferone in cui la posizione 6 è già occupata da un gruppo alchilico; in questo modo i 7-allilossi o 7-acilossi umbelliferoni intermedi, per transposizione dell'allile o dell'acile possono formare soltanto gli 8-allil e gli 8-acil derivati, e pertanto è assolutamente esclusa la formazione, anche in tracce, di psoraleni nei successivi passaggi sintetici.
Sintesi delle 6-alchilangelicine
La presente invenzione viene ulteriormente chiarita con riferimento ai seguenti esempi. Salvo differenti indicazioni le quantità e le percentuali si riferiscono al peso.
Esempio 4
Una miscela di 6-metil-7-idrossicumarina (I) (14,5 g), K2CO3 anidro (5 g), bromuro di allile (15 mi) ed acetone (400 mi) è stata fatta riflussare sotto agitazione per 12 h. Dalla miscela riflus-5 sata il solido è stato filtrato per lavaggio ripetuto con acetone. La soluzione acetonica ed i liquidi di lavaggio riuniti sono stati concentrati a secchezza ed il residuo cristallizzato da MeOH ottenendo la 6-metil-7-allilossicumarina (IV) (11,4 g; p.f. 124-5°C).
Esempio 1
Una miscela di 2.4-diidrossitoluene (18,7 g), acido malico (18,7 g) ed H2SO4 conc. (37 mi) è stata riscaldata cautamente fino a cessazione dello sviluppo gassoso. La miscela rosso scuro di reazione è stata versata a filo sottile e sotto energica agitazione in acqua bollente (300 mi) e la sospensione lasciata sotto agitazione fino a completa disgregazione. La parte solida è stata raccolta per filtrazione, seccata e cristallizzata da EtOH assoluto ottenendo la 6-metil-7-idrossicumarina (I) (14,5 g; p.f. 253-4°C con dee.).
(I)
Esempio 2
In maniera analoga a quanto riportato nell'Esempio 1 dal
3.5-diidrossi-2-metiltoluene (9,6 g) è stata ottenuta la
5.6-dimetil-7-idrossicumarina (II), cristallizzata da MeOH (8,5 g; p.f. 262°C con dee.).
Esempi 5-6
Con la stessa procedura impiegata nell'Esempio 4, dalla 20 5,6-dimetil-7-idrossicumarina (II) (5,0 g) è stata ottenuta la 5,6-dimetil-7-allilossicumarina (V), cristallizzata da MeOH (3,8 g; p.f. 123°C).
ch3
ch_=ch-ch2-o
(V)
Dalla 4,6-dimetil-7-idrossicumarina (III) (9,6 g) è stata ottenuta la 4,6-dimetil-7-allilossicumarina (VI), cristallizzata da MeOH (10,0 g; p.f. 134°C).
ch3
hx.
,ch2=ch-ch2-o
(VI)
di)
Esempio 7
Una soluzione di 6-metil-7-idrossicumarina (IV) (11,4 g) in dietilanilina (80 mi) è stata riflussata per 2 h. Dopo raffredda-45 mento la soluzione è stata diluita con n-esano (500 mi) ottenendo un precipitato che è stato raccolto per filtrazione, lavato più volte con n-esano e cristallizzato da EtOAc ottenendo la 6-metil-7-idrossi-8-allilcumarina (VII) (6,3 g; p.f. 162-2°C).
Esempio 3
Una soluzione di 2,4-diidrossitoluene (10,0 g) in etilaceto-acetato (12 mi) è stata versata a piccole porzioni in H2SO4 conc. (26 mi), raffreddata in bagno di ghiaccio. Cessata l'aggiunta, il solido formatosi viene separato per filtrazione, lavato più volte con H2O fino a scomparsa dell'acidità, seccato e cristallizzato da MeOH ottenendo la 4,6-dimetil-7-idrossicumarina (III) (10,64 g; p.f. 273 °C).
(IH)
55
(VII)
Esempi 8-9
65 Con la stessa procedura impiegata nell'Esempio 7 dalla 5,6-dimetil-7-allilossicumarina (V) (2,0 g) è stata ottenuta la 5,6-dimetil-7-idrossi-8-allilcumarina (Vili), cristallizzata da EtOAc/Cicloesano (1,2 g; p.f. 169-70°C);
7
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N"o (Vili)
5-6-dimetil-7-acetossi-8-allilcumarina (XI) cristallizzata da MeOH (2,2 g; p.f. 148-9°C);
CH3COO
(XI)
Dalla 4,6-dimetil-7-allilossicumarina (VI) (9,5 g) è stata ottenuta la 4,6-dimetil-7-idrossi-8-allilcumarina (IX), cristallizzata da EtOAc/Cicloesano (6,2 g; p.f. 179-80°C).
Dalla 4,6-dimetil-7-idrossi-8-allilcumarina (IX) (3 g) è stata ottenuta la 4,6-dimetil-7-acetossi-8-allilcumarina (XII), cristallizzata da MeOH (2,4 g; p.f. 139-140°C).
(IX)
CH3COO
(XII)
Esempio 10
Per preparare le alchilangelicine aventi un gruppo alchilico nell'anello furanico le 8-allilcumarine sono state aeetilate e bro-murate ottenendo gli 8-(2' ,3' -dibromopropil) derivati che sono stati quindi sottoposti a ciclizzazione con KOH etanolica per dare le corrispondenti 5' -metilangelicine.
In questo modo una miscela di 6-metil-7-idrossi-8-allil-cumarina (VII) (6,3 g), AcONa anidro (1,5 g) ed anidride acetica (40 mi) è stata riflussata per un'ora. La miscela di reazione è stata cautamente diluita con acqua (40 mi), riflussata per 10 minuti e quindi versata in H2O (300 mi) ottenendo un precipitato, che è stato raccolto per filtrazione e lavato parecchie volte con H2O. Il prodotto essiccato è stato cristallizzato da MeOH ottenendo la 6-metil-7-acetossi-8-allilcumarina (X) (6,1 g; p.f. 110-11°C).
Esempio 13
Ad una soluzione acetica (100 mi) di 6-metil-7-acetossi-8-1 -allilcumarina (X) (7 g) è stata aggiunta a temperatura ambiente ed a piccole porzioni una quantità stechiometrica di bromo disciolta in acido acetico (50 mi).
Cessata l'aggiunta la soluzione è stata mantenuta sotto agitazione per 30 min, il solvente evaporato a pressione ridotta ed il residuo solido cristallizzato da MeOH ottenendo la 6-metil-7--acetossi-8-(2' ,3'-dibromopropil) cumarina (XIII) (6,8 g; p.f. 154-5°C).
50
ch-coo'
oa
CH3COO
ch2
ch II
ch2
Esempì 11-12
Con la stessa procedura impiegata nell'Esempio 10 dalla 5,6-dimetil-7-idrossi-8-aIlilcumarina (XI), è stata ottenuta la
(X)
(XIII)
60
Esempi 14-15
65 Con la stessa procedura impiegata nell'Esempio 13 dalla 5,6-dimetil-7-acetossi-8-allilcumarina (XI) (2,6 g) è stata ottenuta la 5,6-dimetil-7-acetossi-8-(2' ,3' -dibromopropil) cumarina (XIV), cristallizzata da MeOH (2,1 g; p.f. 168-9°C);
662 566
8
chgpoq
(XIV)
ch2
Br—CHa—CH—Br
(XVII)
Dalla 4,6-dimetil-7-acetossi-8-allilcumarina (XII) (2,3 g) è stata ottenuta la 4,6-dimetil-7-acetossi-8-(2' ,3' -dibromopropil) cumarina (XV) cristallizzata da MeOH (2,5 g; p.f. 135-137°C).
ch3
ch3coo
(XV)
cha I
Br—ch2—ch—Br
Esempio 16
Ad una soluzione etanolica (100 ml) di 6-metil-7-acetossi-8--(2' ,3'-dibromopropil) cumarina (XIII) (1,5 g) è stato aggiunto un volume di soluzione etanolica al 4% di KOH, equivalente ad un rapporto molare cumarina/KOH di 1/10. La miscela è stata riflussata al buio per 80 min, raffreddata, diluita con H2O (200 mi) e acidificata con HCl diluito. Il precipitato ottenuto è stato filtrato, lavato con H2O, seccato e sottoposto a purificazione cromatografica su colonna di gel di silice eluendo con CHCI3 ottenendo la 6,5' -dimetilangelicina (XVI) cristallizzata da MeOH (0,52 g; p.f. 175-6°C).
o (XVI>
Dalla 4,6-dimetil-7-acetossi-8-(2' ,3' -dibromopropil) cumarina (XV) (2,1 g) è stata ottenuta la 6,4,5'-trimetilangelicina (XVIII), cristallizzata da MeOH, (0,62 g; p.f. 183°C).
(XVIII)
30
Esempio 19
La seguente procedura porta alla preparazione di alchilange-35 licine prive di sostituenti alchilici nell'anello furanico. Gli 8-allil derivati cumarinici (VII), (Vili), (IX) sono stati sottoposti a ozonizzazione e successiva riduzione ottenendo in tal modo le 8-cumarinilacetaldeidi che sono state successivamente ciclizzate con H3PO4 all'85%.
40 La 6-metil-7-idrossi-8-allilcumarina (VII) (1,7 g) è stata sciolta in EtOAc (150 mi), raffreddata in bagno di ghiaccio e attraverso tale soluzione è stata insufflata una corrente di ossigeno ozonizzato fino a raggiungere 1,1 volte la quantità stechiometrica di ozono. La soluzione è stata quindi immediata-4s mente sottoposta ad idrogenazione in presenza di Pd 10% su CaCOs (0,3 g) e la miscela mantenuta sotto agitazione fino a cessazione del rapido assorbimento di idrogeno. Il catalizzatore è stato allontanato per filtrazione, il solvente evaporato a pressione ridotta ed il residuo trattato con H3PO4 all85 % (60 mi). 50 La miscela di reazione è stata quindi posta in bagno termostatico a 100°C per 20 min, raffreddata, diluita con H2O (200 mi) ed estratta a fondo con CHCI3. Dalla fase organica seccata (Ma2S04) il solvente è stato eliminato a pressione ridotta ed il residuo cromatografico su colonna di gel di silice eluendo con 55 CHCI3 ottenendo la 6-metilangelicina (XIX), cristallizzata da MeOH (0,18 g; p.f. 164-5°C).
Esempi 17-18
Con la stessa procedura impiegata nell'Esempio 16 dalla 5,6-dimetil-7-acetossi-8-(2' ,3'-dibromopropil) cumarina (XIV) (1,07 g) è stata ottenuta la 6,5,5'-trimetilangelicina (XVII), cristallizzata da MeOH (0,38; p.f. 204-5°C).
(XIX)
9
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Esempi 20-21
Con la stessa procedura impiegata nell'Esempio 19 dalla 5,6-dimetil-7-idrossi-8-allilcumarina (Vili) (2,0 g) è stata ottenuta la 6,5-dimetilangelicina (XX) cristallizzata da MeOH (0,21 g; p.f. 219-20°C).
ch3
(XX)
Dalla 4,6-dimetil-7-idrossi-8-allilcumarina (IX) (3,2 g) è stata ottenuta la 6,4-dimetilangelicina (XXI) cristallizzata da MeOH (0,42 g; p.f. 150-1°C).
(XXI)
cumarina (II) (5,0 g) è stata preparata la 5,6-dimetil-7-acetossi-cumarina (XXIII), cristallizzata da MeOH (4,6 g; p.f. 206°C).
(XXIII)
o^o
Dalla 4,6-dimetil~7-idrossicumarina (III) (8,0 g) è stata preparata la 4,6-dimetil-7-acetossicumarina (XXIV) cristallizzata da MeOH (7,8 g; 160-1 °C).
CH.
(XXIV)
ch3coo
^0
Esempio 25
Una miscela di 6-metil-7-acetossicumarina (XXII) (2,0 g), 30 AICI3 anidro (4,4 g) e NaCl (2,0 g) è stata riscaldata a 160-I70°C per 1,5 h. La miscela di reazione dopo raffreddamento è stata disgregata in HCl dil. (50 mi) e riscaldata a riflusso per 10 min, quindi versata in H20 (200 mi) ed estratta a fondo con EtOAc. La fase organica seccata (Na2SO<t) ha dato per 35 evaporazione del solvente un residuo che, cristallizzato da MeOH, ha fornito la 6-metil-7-idrossi-8-acetilcumarina (XXV) (1,1 g; p.f. 170°C).
Esempio 22
Per preparare le alchilangelicine aventi un gruppo alchilico nella posizione 4'- dell'anello furanico, gli appropriati umbelli-feroni, (I), (II) e (III), sono stati sottoposti ad acetilazione, le 7-acetossicumarine così ottenute sono state sottoposte al riarrangiamento di Fries. Gli 8-acetilumbelliferoni sono stati trasformati negli esteri etilici degli acidi 7-(8-acetiIcumarinil)-ossi-acetici, che sono stati successivamente idrolizzati e ciclizzati fornendo le desiderate 4' -metilangelicine. In tal modo una miscela di 6-metil-7-idrossicumarina (I) (10,0 g); anidride acetica (40 mi) e AcONa anidro (4,0 g) è stata riflussata per 1 ora. Alla miscela di reazione è stato aggiunto un egual volume di H2O ed il tutto è stato cautamente riflussato per 10 min. La miscela è stata ancora diluita con H2O (300 mi) raffreddata ed il precipitato formatosi è stato raccolto per filtrazione, lavato più volte H2O, seccato e cristallizzato da MeOH fornendo la 6-metil-7--acetossicumarina (XXII) (10,0 g); p.f. 147°C).
(XXII)
(XXV)
50
Esempi 26-27
In maniera simile all'Esempio 25, dalla 5,6-dimetil-7-acet-ossicumarina (XXIII) (3,0 g) è stata ottenuta la 5,6-dimetil-7--idrossi-8-acetilcumarina (XXVI) cristallizzata da EtOAc (0,95 g; p.f. 216-8°C).
Esempi 23-24
In maniera simile all'Esempio 22 dalla 5,6-dimetil-7-idrossi-
(XXVI)
662 566
10
Dalla 4,6-dimetil-7-acetossicumarina (XXIV) (3 g) è stata ottenuta la 4,6-dimetil-7-idrossi-8-acetilcumarina (XXVII) cristallizzata da MeOH (1,05 g; p.f. 236-7°C).
HX
(XXVII)
Esempio 28
Una miscela di 6-metil-7-idrossi-8-acetilcumarina (XXV) (1,8 g) e di etile bromoacetato (3 mi) in soluzione acetonica (50 mi) ed in presenza di K2CO3 anidro è stata riflussata per 3 ore. Dopo raffreddamento il solido è stato eliminato per filtrazione ed il solvente evaporato a pressione ridotta. Il residuo è stato cristallizzato da EtOAc/cicloesano fornendo l'estere etilico dell'acido 7-(6-metil-8-acetilcumarinil)-ossiacetico (XXVIII) (1,7 g; p.f. 88-9°C).
CH-OOC-CH-O 23 2
Cy-I-OQC-CH-O
x (XXX)
Esempio 31
L'estere etilico dell'acido 7-(6-metil-8-acetilcumarinil)-ossi-15 acetico (XXVIII) (1,8 g) è stato sciolto in una soluzione acquoso-metanolica (1/1) di KOH al 5% (70 mi) e la soluzione è stata riflussata per 15 min al buio. Dopo raffreddamento ed acidificazione con HCl dil. la soluzione è stata diluita con H2O (200 mi) ed il solido precipitato è stato raccolto per filtrazione, 20 seccato e cristallizzato da EtOAc/cicloesano ottenendo l'acido 7-(6-metil-8-acetilcumarinil)-ossiacetico (XXXI; 1,1 g; p.f. 196°C).
hooc-ch-o
>. O (xxxi)
(XXVIII) 35
Esempi 32-33
In maniera analoga all'Esempio 31, dall'estere etilico dell'acido 7-(5,6-dimetil-8 acetilcumarinil)-ossiacetico (XXIX) (1,7 g) è stato ottenuto l'acido 7-(5,6-dimetil-8-acetilcumarinil)-ossiacetico (XXXII), cristallizzato da MeOH (1,3 g; p.f. 219-20°C);
40
ch;
Esempi 28-29
Operando in maniera analoga all'Esempio 28 dalla 5,6-di-metil-7-idrossi-8 acetilcumarina (XXVI) (1,4 g) è stato ottenuto l'estere etilico dell'acido 7-(5,6-dimetil-8-acetilcumarinil)-ossi-acetico (XXIX), cristallizzato da EtOAc/cicloesano (0,8 g; p.f. 109°C).
hooc-ch2-o
50
SQ (XXXII)
C2H5~OOC~CH2~0
0^0
(XXIX)
Dall'estere etilico dell'acido 7-(4,6-dimetil-8-acetiIcumari-nil)-ossiacetico (XXX) (1,9 g) è stato ottenuto l'acido 7-(4,6--dimetil-8-acetilcumarinil)-ossiacetico (XXXIII), cristallizzato 55 da EtOAc (1,35 g; p.f. 184-6°C).
hooc-ch2-o
Dalla 4,6-dimetil-7-idrossi-8-acetilcumarina (XXVII) (3,2 g) è stato ottenuto l'estere etilico dell'acido 7-(4,6-dimetiI-8-acetil-cumarinil)-ossiacetico (XXX), cristallizzato da EtOAc/cicloesano (2,2 g; p.f. 96-7°C).
65
(XXXIII)
11
662 566
Esempio 34
Una miscela di acido 7-(6-metil-8-acetilcumarinil)-ossiace-tico (XXXI; 3,7 g), AcONa anidro (3 g) ed anidride acetica (30 mi) è stata riflussata per 1 h. In tali condizioni il prodotto (XXXI) subisce ciclizzazione accompagnata anche da quasi completa decarbossilazione. Alla miscela è stata aggiunta cautamente H2O (30 mi) e si è riflussato nuovamente per 10 min. La miscela di reazione raffreddata è stata diluita con H2O (300 mi), addizionata di NaHCC>3 fino a reazione alcalina e la sospensione estratta più volte con EtOAc. Dalla fase organica disidratata (Na2S04) il solvente è stato evaporato ed il residuo cristallizzato da MeOH fornendo la 6,4' -dimetilangelicina (XXXIV; 2,1 g; p.f. 156-7°C).
(XXXIV)
Esempi 35-36
Operando in maniera analoga all'Esempio 34, dall'acido 7-(5,6-dimetil-8-acetilcumarinil)-ossiacetico (XXXII) (2,2 g) è stata ottenuta la 6,5,4' -trimetilangelicina (XXXV), cristallizzata da MeOH (1,15 g; p.f. 229°C);
ch3
hx
(XXXV)
Dall'acido 7-(4,6-dimetil-8-acetilcumarinil)-ossiacetico (XXXIII; 1,7 g) è stata ottenuta la 6,4,4' -trimetilangelicina (XXXVI) cristallizzata da MeOH (0,85 g; p.f. 201-2°C).
h3c.
(XXXVI)
Discussione delle proprietà farmacologiche delle 6-alchil-angelicine
Le 6-alchilangelicine secondo l'invenzione rappresentano un sensibile progresso tecnico rispetto alle note alchilangelicine, sia 25 sotto l'aspetto della sicurezza terapeutica dovuta all'assoluta mancanza di psoraleni, sia sotto l'aspetto della facilità di preparazione.
La totale assenza di psoraleni garantisce infatti che l'elevata . attività antiproliferativa sia dovuta unicamente a lesioni mono-30 funzionali al DNA, ed al tempo stesso consente di ottenere il prodotto con un procedimento più rapido, più semplice, meno costoso e con resa più elevata.
Capacità delle 6-alchilangelicine di fotolegarsi al DNA 35 Le 6-alchilangelicine hanno dimostrato una forte affinità al buio verso il DNA, formando complessi molecolari di intercalazione; in particolare le 6-metilangelicine complessate al DNA per irradiazione si legano molto efficacemente alla macromolecola, inducendo soltanto lesioni monofunzionali (Tabel-40 la I).
Attività antiproliferativa delle 6-alchilagelicine in saggi preclinici
Le 6-alchilangelicine hanno dimostrato una forte attività an-45 tiproliferativa nelle cellule del tumore ascitico di Ehrlich (Tabella II) e sulla cute di topolino (Tabella III) in termine di inibizione della sintesi del DNA. Questi composti sono praticamente incapaci di indurre fototossicità cutanea sulle cavie albine (Tabella II).
TABELLA I
Parametri di legame dei complessi tra le 6-alchilangelicine ed il DNA e costanti di velocità delle loro fotoreazioni con la macromolecola
Composto
K
na l/nb costante di velocità x min-1 x IO2
angelica
560
15,87
0,063
+
0,003
1,10
6-metilangelicina
925 ±
64
20,83
0,048
±
0,002
3,60
6,4-dimetilangelicina
2,990 ±
232
15,87
0,063
±
0,003
5,23
6,4' -dimetilangelicina
6,300 ±
541
16,39
0,061
±
0,003
9,90
6,5' -dimetilangelicina
1,975 ±
136
12,82
0,078
±
0,004
3,00
6,4,4' -trimetilangelicina
10,100 ±
1190
10,99
0,091
±
0,0045
13,30
6,4,5' -trimetilangelicina
3,310 ±
281
22,22
0,045
±
0,002
7,02
6,5,5' -trimetilangelicina
3,730 ±
339
14,29
0,070
±
0,0035
2,30
8-MOPc
736c
7.81°
0,128c
3,10
662 566
12
Note Tabella I
a) Secondo Me Ghee e Von Hippel, (J. Mol. Biol., 86, 469, 1974), n è definito qui come il numero di nucleotidi occlusi per ogni molecola di angelicina legata.
b) 1/n definisce, secondo Me Ghee e Von Hippel, la frequenza dei siti di legame; in altre parole, il numero di ligandi legati per ogni nucleotide, e può essere considerato analogo al valore di «n» ottenuto con il metodo classico di Scatchard (Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660, 1949).
c) Composto di riferimento.
TABELLA II Proprietà fotobiologiche delle 6-alchilangelicine
Inibizione della
Capacità di
Composto sintesi del DNA
formare
nelle cellule del
eritemi
tumore ascitico
Attività
cutanei
di Ehrlich (a)
relativa
(a)
ID50
(quanti x IO-18)
± E.S.
8-MOP (b)
13,8 ±0,6
181
+ +
angelicina (b)
25,0 ±1,1
100
6-metilangelic:rna
26,3 ±1,4
95
6,4-dimetilangelicina
4,0 ±1,3
625
6,4' -dimetilangelicina
2,28 ±0,68
1 096
6,5' -dimetilangelicina
11,87 ±0,77
210
6,4,5' -trimetilangelicina
3,87 ± 1,5
646
6,4,4' -trimetilangelicina
0,06 ±0,007
41 666
TABELLA III
Inibizione della sintesi del DNA epidermico nella cute di topo in vivo dopo applicazione topica (50 ng/cm2) delle 6-metilangelicine e irradiazione con UV-A (9 J/cm2) (a)
Composto
% Inibizione ± E.S.
Solo solvente
2,5 ± 1,3
8-MOP (b)
61,0 ± 1,6
angelicina (b)
17,5 ± 2,5
6-metilangelicina
29,25 ±13,3
6,4-dimetilangelicina
47,05 ± 4,3
6,4' -dimetilangelicina
36,56± 3,9
6,5' -dimetilangelicina
52,83 ± 2,3
6,4,5' -trimetilangelicina
36,01 ±11,7
(a) Determinata secondo Bordin et al., Il Farmaco, Ed sci, 36, 506, 1981
(b) Composti di riferimento
(a) Determinata secondo Bordin et al., Il Farmaco, Ed sci, 36, 506, 1981
(b) Composto di riferimento
Capacità di indurre pigmentazione scura sulla pelle umana
Le 6-alchilangelicine sono in grado di indurre una pigmentazione scura nella pelle umana, senza però indurre l'eritema alle dosi terapeutiche (Tabella IV).
TABELLA IV
Risultati di fotochemioterapia per applicazione topica con 6-alchilangelicine in pazienti affetti da psoriasi
Name
Sesso
6-Metil-
angelicine
(6-MA)
Dose massima di UV-A
Numero trattamenti
% Remissione 6-MA 8-MOP
Formazione eritema
6-MA 8-MOP
Capacità pigmentazione
6-MA 8-MOP
1
P.G.
M.
6,4'-DMA
8 J/cm2
15
100%
85%
+
+ +
2
M.S.
F.
6,4'-DMA
9 J/cm2
15
90%
70%
+
+
+ +
3
B.M.
F.
6,4,4'-TMA
8 J/cm2
11
100%
75%
+
+ + +
+
4
U.A.
F.
6,4,4'-TMA
4 J/cm2
11
95%
+ + + a)
+
5
D.B.V.
F.
6,4,4'-TMA
10 J/cm2
15
90%
90%
+ + +
+ +
+
6
F.B.
F.
6,4,4'-TMA
6 J/cm2
9
100%
80%
+ + +b)
+
+
7
C.M.P.
F.
6,4,4'-TMA
6 J/cm2
9
100%
85%
+ +
+
+ +
a) Il trattamento con 8-MOP è stato sospeso dopo 4 applicazioni
+ + +
Molto forte per comparsa di grave reazione bollosa.
+ +
Forte b) Il trattamento con 8-MOP è stato sospeso dopo 4 applicazioni
+
Moderata per accentuato eritema.
Assente
DMA Dimetilangelicina TMA Trimetilangelicina
13
662 566
Tossicità delle 6-alchilangelicine
Le 6-alchilangelicine inoltre hanno dimostrato una tossicità modesta ed in ogni caso inferiore all'8-MOP (8-metossipsora-lene), farmaco di prima scelta per la terapia PUVA. Ad esempio la 6,4' -dimetilangelicina, somministrata in sospensione in metilcellulosa, ha dimostrato una tossicità acuta che in termini di LD5o nel topolino ha dato i seguenti valori: per intraperitoneo 0,75 g/kg (0,3 g/kg per l'8-MOP) per via orale > 2 g/kg (0,75 g/kg per l'8-MOP)
Attività terapeutica delle 6-alchilangelicine
L'attività genotossica, un termine di attività mutagenica, delle 6-alchilangelicine (Tabella V) è molto più bassa rispetto all'8-MOP.
TABELLA V
Attività mutagena delle 6-metilangelicine in E. coli WP2-uvr A per irradiazione con UV-A (a)
Composto Numero di mutanti per IO6 sopravviventi
Tempo di irradiazione (secondi)
10
20
30
60
90
8-MOP (b)
0,4
1,15
1,5
3,1
7,0
6,4-dimetilangelicina
0,24
0,7
0,99
1,83
6,4' -dimetilangelicina
0,96
1,76
2,63
6,4,4' -trimetilangelicina
0,84
1,18
1,24
1,98
6,4,5' -trimetilangelicina
0,62
0,91
1,23
1,93
(a) Il test è stato eseguito alla concentrazione di 5 |xg/ml secondo Venturini et al., Chem.-Biol. Interactions, 30, 203, 1980.
(b) Composto di riferimento.
L'efficacia terapeutica delle due 6-alchilangelicine, cioè della 6,4' -dimetilangelicine e della 6,4,4' -trimetilangelicina, che sono state scelte fra i vari nuovi composti sulla base della loro attività antiproliferativa, della loro bassa genotossicità e dell'assenza di fototossicità cutanea sulla pelle della cavia, è stata provata misurando la loro capacità a guarire lesioni psoriatiche in vari pazienti (Tabella IV).
Per una valutazione comparativa è stata provata anche l'efficacia delI'8-MOP, il farmaco più usato nella terapia PUVA, nelle stesse condizioni sperimentali.
Nei pazienti trattati sono state scelte varie aree di pelle di 4 x 4 cm:
a) in una prima area è stata applicata una soluzione etanolica (0,1% p/v) del composto in esame fino a raggiungere una concentrazione di 5 |ig/cm2, e questa è stata lasciata evaporare con il calore del corpo (o con corrente d'aria calda). Dopo 20 minuti l'area è stata irradiata con una lampada fluorescente ad alta intensità UV-A ed a bassa pressione di mercurio, tipo PUVA WALDMANN SYLVANIA F 15 T 8.
Le dosi di irradiazione sono state scelte nell'intervallo 2,5-13 J/cm2; in particolare la dose iniziale era di 2,5 J/cm2 ed è stata gradualmente aumentata fino a raggiungere 13 J/cm2, in base alla tolleranza della pelle;
b) in una seconda area è stata applicata una soluzione etanolica di 8-metossipsoralene (8-MOP) fino ad ottenere una concentrazione di 5 jxg/cm2 e l'area è stata irradiata in forma esattamente simile ad a).
c) una terza area è stata trattata come in a) ma non è stata irradiata con UV-A.
d) una quarta area è stata irradiata come in a) con la stessa dose di UV-A ma in assenza di composto.
Il trattamento con le due 6-metilangelicine è stato ripetuto 5
volte alla settimana per 2 o 3 settimane. Una buona remissione della psoriasi è stata osservata generalmente dopo 9 trattamenti, mentre nel caso di 8-MOP per gli stessi trattamenti l'entità della remissione è stata più bassa (circa 80%). Inoltre le 6-metilangelicine sono sembrate essere del tutto incapaci di indurre eritemi cutanei anche in pazienti nel quale l'8-MOP aveva portato gravi reazioni fototossiche.
L'area trattata con i derivati dell'angelicina ma non con raggi UV-A non ha mostrato alcun miglioramento, mentre l'area trattata solo con raggi UV-A ha mostrato un lievissimo miglioramento.
Mentre la 6,4' -dimetilangelicina ha indotto una evidente pigmentazione scura nell'area trattata, meno pronunciata di quella indotta dall'8-MOP nelle stesse condizioni, la 6,4,4' -trimetilangelicina è sembrata più efficace.
Le attività antiproliferative sono state documentate da esami istologici di campioni bioptici, svolti su aree di prova, subito dopo il trattamento ed un mese più tardi.
La forte attività delle 6-alchilangelicine secondo l'invenzione nell'inibire la sintesi del DNA epidermico nei topolini dopo somministrazione orale (Tabella VI) consente di considerare questi composti efficaci anche per somministrazione orale e successiva irradiazione UV-A nell'uomo.
Le seguenti composizioni farmacologiche possono essere usate per somministrazione orale delle 6-alchilangelicine:
Capsule:
6-alchilangelicina (sostanza attiva)
30 mg
Lattosio (diluente)
70-120 mg
Stearato di magnesio (lubrificante)
1-1,5 mg
Laurilsolfato di sodio (idratante)
1,5 mg contenute in una opportuna capsula molle o dura di gelatina;
Compresse:
6-alchilangelicina (sostanza attiva)
30 mg
Lattosio (diluente)
240 mg
Stearato di magnesio (lubrificante)
2 mg
Amido di mais (disgregante e lubrificante)
60 mg
Cellulosa microcristallina (lubrificante e disgregante) 10 mg Polivinilpirrolidone (legante) 3 %
Laurilsolfato di sodio (idratante) 3 mg una o più compresse o capsule, a seconda del peso corporeo, dell'età e del sesso del paziente, da somministrare oralmente due ore prima dell'irradiazione.
TABELLA VI
Inibizione della sintesi del DNA epidermico nel topo in vivo dopo somministrazione orale (250 mg/kg) delle 6-metilangelicine e irradiazione con UV-a (9 J/cm2) (a).
Composto % Inibizione ± E.S.
angelicina (b)
28,0 ±
2
8-MOP (b)
39,1 ±
3,7
6-metilangelicina
19,65 ±
9,2
6,4-dimetilangelicina
58,4 ±
13,0
6,4,5' -trimetilangelicina
36,8 ±
8,5
6,4,4' -trimetilangelicina
67,72 ±
8,2
6,5,5' -trimetilangelicina
60,6 ±
14,1
6,5-dimetilangelicina
50,12±
19
6,4' -dimetilangelicina
49,23 ±
8,0
6,5' -dimetilangelicina
22,48 ±
12,0
(a) Determinata secondo Bordin et al., Il Farmaco, Ed Se., 36, 506, 1981
(b) Composti di riferimento
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
v
7 fogli disegni

Claims (17)

    662 566
  1. (1).
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si sottopone il composto di formula (2) a riarrangiamento acilico, ottenendo il composto ra ra r
    HO
    <r°
    lo si condensa con etilbromoacetato, lo si idrolizza ad acido e quindi lo si ciclizza con anidride acetica e acetato di sodio, ottenendo una 6-alchilangelicina di formula (1), in cui R5 è idrogeno e Rö è un alchile.
    2
    RIVENDICAZIONI 1. Procedimento di preparazione di alchilangelicine esenti da psoraleni, di formula r
    in cui R è un alchile, Ri, R2, R3, R5 son indipendentemente idrogeno od un alchile, Rö è idrogeno, alchile, idrossimetile, acetossimetile, metossimetile, amminoetile, alchilamminoetile,
    dialchilamminoetile od un gruppo di formula
    R7
    -CH2-0-(CH2)2N<
    Rs in cui R7 e Rs sono contemporaneamente idrogeno, metile od etile, liberi o salificati, caratterizzato dal fatto che si parte da un 6-alchilumbelliferone 0-derivato di formula
    Ra Ra
    R
    O
    dove R, Ri, R2 e R3 hanno il significato di cui sopra e R4 è un residuo acilico di formula -CO-R9, dove R9 è un alchile, od un residuo allilico di formula -CHR10 -CH = CHRn, in cui Rio e Rn sono indipendentemente idrogeno od un alchile, lo si sottopone a riarrangiamento di R4 per ottenere un 8-derivato, e quindi lo si ciclizza per ottenere le 6-alchilangelicine di formula
  3. 3
    662 566
    HX
    3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si sottopone il composto di formula (2) a riarrangiamento allilico, ottenendo il composto
    Ra H»
    >
    HO
    ch-rdl ch
    II
    CH-R^
    lo si acetila, lo si bromura e lo si ciclizza in ambiente alcalino, ottenendo una 6-alchilangelicine di formula (1), in cui Rs ed R6 sono indipendentemente un gruppo di formula CnEfen+i (n = 0,1,2...).
  4. 4
    4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che dopo avere ozonizzato il composto (4) ed averlo ridotto con idrogeno e catalizzatore a a-alchil-a-(8-cumarinil)-acetaldeide, lo si ciclizza in ambiente acido, ottenendo una 6-alchilangelicina di formula (1), in cui R è idrogeno.
  5. 5
    5
    5. Applicazione del procedimento secondo la rivendicazione 1 per produrre alchilangelicine idrosolubili, caratterizzato dal fatto che per trattamento con clorometilmetiletere si converte una 6-alchilangelicina di formula (1), in cui R è idrogeno, nella corrispondente 4' -clorometilangelicina, che viene poi convertita nelle corrispondenti 4-idrossimetil, 4' -acetossimetil, 4' -ammi-nometil, 4' - alchilamminometil, 4' dialchilamminometil, 4' -am-minoetossimetil, 4' -dimetilamminoetossimetil, 4' -dietilammi-noetossimetil derivati ed infine i derivati contenenti il gruppo amminico libero o salificato, vengono convertiti nei corrispondenti cloroidrati.
  6. 6. Alchilangelicina ottenuta con il procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di avere formula generale r.
    in cui R, Ri, R2, R3, R5 e Re hanno il significato soprariportato.
  7. 7. Alchilangelicina secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto di essere costituita dalla 6-metilangelicina avente la formula
  8. 8. Alchilangelicina secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto di essere costituita da una 6-dimetilangeIicina avente la formula
    CH.
    R
    in cui uno solo-dei radicali Ri, R2, R3, R5 e Re è metile e gli altri sono idrogeno.
  9. 9. Alchilangelicina secondo le rivendicazioni 6 e 8 caratterizzata dal fatto di essere costituita dalla 6,5-dimetilangelicina avente la formula
    CH
  10. 10
    10. Alchilangelicina secondo le rivendicazioni 6 e 8, caratterizzata dal fatto di essere costituita dalla 6,5' -dimetilangelicina avente la formula
    10
  11. 11. Alchilangelicina secondo le rivendicazioni 6 e 8, caratterizzata dal fatto di essere costituita dalla 6,4-dimetilangelicina avente la formula
    CH
    HX
  12. 12. Alchilangelicina secondo le rivendicazioni 6 e 8, caratterizzata dal fatto di essere costituita dalla 6,4' -dimetilangelicina avente la formula
    HC
    CH
  13. 13. Alchilangelicina secondo le rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto di essere costituita dalla 6,5,5' -trimetilangelicina avente la formula
    CH
    HX
  14. 14. Alchilangelicina secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto di essere costituita dalla 6,4,5' -trimetilangelicina avente la formula
    CH
    HX
    HX
  15. 15. Alchilangelicina secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto di essere costituita dalla 6,5,4' -trimetilangelicina avente la formula
    CH
    HX
    C H
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    662 566
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  16. 16. Alchilangelicina secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto di essere costituita dalla 6,5,4' -trimetilangelicina avente la formula
    CH
    HX
    CH
  17. 17. Impiego delle 6-alchilangelicine secondo le rivendicazioni da 6 a 16 per realizzare un farmaco per la fotochemioterapia della psoriasi e di altre malattie cutanee caratterizzate da iper-proliferazione cellulare, nonché della vitiligo e dell'alopecia aerata.
CH5624/83A 1982-10-18 1983-10-14 Procedimento di preparazione di alchilangelicine esenti da psoraleni. CH662566A5 (it)

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