PT94792B - Processo para a preparacao de novos compostos derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
Nfl 94 792
NOME: MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRANKTER HAFTUNG, alemã, industrial, com sede em 6100 Darmstadt, República Federal da Alemanha EPÍGRAFE: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS DERIVADOS DE CROMANO E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM"
INVENTORES: ROLF GERICKE, MANFRED BAUMGARTH, INGEBORG LUES ROLF BERGMANN e JACQUES DE PEYER
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4ô da convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.
Prioridade na República Federal da Alemanha em 24 de Julho de 1989, sob o N« P 39 24 417.2
RESUMO A invenção refere-se a um processo para a preparaçSo de novos derivados de cromano de fórmula
na qual 1 6
R até R e Z têm os significados indicados na reivindicação 1» que compreende a reacção dum composto da fórmula II
na qual E significa (31, Br, I ou um grupo OH esterifiçado reactivo com um composto da fórmula III (III)
R4-Z-H
Os compostos de fórmula I possuem actividade sobre o sistema cardiovascular e podem ser empregados para o tratamento ou a profilaxia de insuficiências cardíacas, angina de peito» pres são sanguínea elevada, incontinência e alopecia.
jna qual |R^ significa A; R2 significa H ou A; R e R em conjunto significam também alquileno com 3 a 6 átomos de carbono; R3 significa CHO ou CHgOH; significa um radical piridilo, piridazinilo, pirimidi-nilo, pirazinilo, oxo-di-h.idro-piridilo, oxo-di-hidro--piridazinilo, oxo-di-hidro-pirimidinilo, oxo-di-hidro--pirazinilo, 2-pirrolidinon-l-ilo ou 3-oxo-ciclopenten--1-ilo insubstituído, ou uma ou duas vezes substituído por A, F, Cl, Br, I, OH, OA, OAc, SH, NOg, NH2, AcNH, COOH e/ou COOA; e R^ representam, respectivamente, Η, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, hidroxialquilo, |j mercaptoalquilo, N02, NH2, NHA, NA2, CN, F, Cl, Br, I, i CF3, ASO, AS02, AO-SO, A0-S02, AcNH, AO-CO-NH, HgNSO, I HANSO, A2NSO, H2NS02» HANSOg, AgNSOg, HgNCO, HANCO, |j A2NC0, h2ncs, hancs, a2ncs, asonh, aso2nh, AOSONH, ij AOSOgNH, ACO-alquilo, nitro-alquilo, cianoalquilo, A-C(=NOH) ou A-C(=NNH0); I' ^ jz significa 0, NH ou uma ligação; — A representa alquilo com 1 a 6 átomos de cartono; -alquil significa alquileno com 1 a 6 átomos de carbono, e
Ac significa alcanoílo com 1 a 8 átomos de carbono ou aroí-lo com 7 a 11 átomos de carbono, assim como os respectivos sais. A invenção tem como objectivo proporcionar novos compostos com propriedades valiosas, em especial, compostos que podem ser utilizados na preparação de medicamentos.
Verificou-se que os compostos de fórmula I e seus sais fisio-logicamente inócuos possuem valiosas propriedades farmacológicas, com uma boa compatibilidade, Assim, eles produzem efeitos sobre o sistema cardiovascular, de forma que, geralmente em doses mais reduzidas, pode observar-se uma acção selectiva sobre o sistema coronário e, em doses mais elevadas, pode observar-se um efeito de abaixamento da pressão sanguínea.
No sistema coronário ocorrem, por exemplo, um decréscimo da resistência e um aumento do fluxo sanguíneo, de forma que é pequena a influência sobre o ritmo cardíaco. Além disso, os compostos têm um efeito de relaxamento sobre vários órgãos de másculos lisos (tracto gastrointestinal, sistema respiratório e útero). Os efeitos dos compostos podem ser avaliados com o recurso a processos já conhecidos, como estão indicados por exemplo nas patentes Europeias EB-A1 - 76075 e EF-A1-173848 ou Australiana AU-A-45547/85 (Derwent Parmadoc N2. 86081769), assim como em K. S. Meesmann e outros, Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770-1776. Gomo animais de ensaio são apropria-· dos, por exemplo, ratos, ratazanas, cobaias, cães, gatos, macacos ou porcos.
Portanto, os compostos podem ser aplicados na medicina humana e veterinária, como substâncias activas de medicamentos Além _ disso, podem ser empregados como produtos intermediários para
I 5
a preparação de outras substâncias activas para medicamentos.
Nas fórmulas indicadas, A representa um grupo alquilo preferivelmente não ramificado, com 1 a 6, de preferência, 1 a 4 e, em especial, 1, 2 ou 3 átomos de carbono; especialmente prefere-se metilo e ainda etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo; preferem-se alóm disso, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo (3-metil-butilo), hexilo ou iso-hexilo (4-metil-pentilo). j 1 2
No caso de R e R em conjunto significarem alquileno, o agrupamento alquileno é preferivelmente não ramificado, com especial preferência -(CH2)n-, em que n significa 3, 4, 5 ou 6. 0 grupo "-alquilo" é preferivelmente, -CH2- ou -CH2CH2-.
Ac é, preferivelmente, alcanoílo com 1 a 6, em especial, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; com especial preferência é formilo ou acetilo, sendo ainda preferidos propionilo, butirilo, iso-butir.ilo, pentanoílo ou hexanoílo; além disso, é de preferência benzoílo, o-toluílo, m-toluílo, p-toluílo, 1-naftoílo ou 2-naftoílo. 1 2 R e R são, de preferência, respectivamente, alquilo, em especial respectivamente metilo ou etilo, preferivelmente meti-lo; além disso, R e R são, em conjunto, de preferência -(CH2)4- ou -(CH2)5-, Z significa de preferência 0 ou uma ligação. 0 grupo R^-Z é preferivelmente 1,2-di-hidro-2- oxo-l-piridilo; e ainda 2--MdroxL-4-pWdil-oxii (=1,2-di-hidro-2-oxo-4-íârictíl-oxi); 6-hidro xi-3--prLdaztail-axi. (1,6-djbidxo-6-oxο-3-pixidazinl 1-axi); 2-, 3- ou 4-piri-||dil-oxi; l,6-di-hidro-3-hidroxi-6-piridazinon-l-ilo; 1,2-di-!-hidro; -4-hidroxi-2-oxo-l-piridilo; 1,6-di-hidroxi-l-metilo-^-6-oxo-3-piridazinil-oxi; 1,6-di-hidro -l-etil-6-oxo-3-piri- η 76 |dazinil-oxi; 2-pirrolidinon-l-ilo ou 3-oxo-ciclopenten-l-il- S-oxi. 1 c g
Em R3 e R , os seguintes símbolos significam preferivelmente: A: AO: metilo e ainda etilo; metoxi e ainda etoxi; ACO: acetilo e ainda propinonilo; ACS: tioacetilo e ainda tiopropionilo; AOOC: metoxi-carbonilo e ainda etoxi-carbonilo; AO-CS: metoxi-tiocarbonilo e ainda etoxitiocarbonilo; ACOO: acetoxi e ainda propionoxi; ACSO: tio(no)acetoxi e ainda tio(no)propionoxi;
Hidroxialquilo: hidroximetilo, 1-hidroxietilo ou 2-hidroxietilo; Mercaptoalquilo: mercaptometilo, 1-mercaptoetilo ou 2-mercaptoeti-lo; NHA: NA2: ASO: AS02: AO-SO: ! AO—S02: Ac-NH: metilamino e ainda etilamino; dimetilamino e ainda dietilamino; metilsulfinilo e ainda etilsulfinilo; metilsulfonilo e ainda etilsulfonilo; metoxissulfinilo e ainda etoxissulfinilo; metoxissulfonilo e ainda etoxissulfonilo; acetamido e ainda formamido, propionamido ou ben-zamido; AO-CO-NH: HANSO: metoxicarbonilamino e ainda etoxicarbonilamino; metilaminossulfinilo e ainda etilaminossulfonilo;
-- A2NS0: HANS09: á A2NS02: HANCO: A2N0C: í HANCS: A2NCS: ASONH: AS02NH: ASONH: dimetilaminossulfinilo e ainda dietilaminossulfi-nilo; i i metilaminossulfonilo e ainda etilaminossulfonilo; dimetilaminossulfonilo e ainda dietilaminossul-fonilo; N-metilcarbamoílo e ainda N-etilcarbamoílo; Ν,Ν-dimetilcarbamoílo e ainda N,N-dietilcarba-moílo; N-metiltiocarbamoílo e ainda N-etiltiocarbamoílo; Ν,Ν-dimetiltiocarbamoílo e ainda N,N-dietiltio-carbamoílo; metilsulfinilamino e ainda etilsulfinilamino; metilsalfonilamino e ainda etilsulfonilamino; metoxissulfinilamino e ainda etoxissulfinilami-no; AOSOgNH: metoxissalfonilamino e ainda etoxissulfonilamino; ACO-alquilo: 2-oxopropilo, 2-oxobutilo, 3-oxobutilo, 3-oxo-pentilo;
Nitroalquilo: nitrometilo, 1-nitroetilo ou 2-nitroetilo; Cianoalquilo: cianometilo, 1-cianoetilo ou 2-cianoetilo; A-C(=NOH): 1-oximinoetilo e ainda 1-oximinopropilo; .A-C(=NNH2): 1-hidrazonoetilo, e ainda 1-hidrazonopropilo. íi 5 6 |Os radicais Ir e R estão preferivelmente nas posições 6 e 7 do sistema de cromano. No entanto, eles também podem estar nas posições 5 e 6, 5 e 7, 5 e 8, 6 e 8, assim como 7 e 8, jDos radicais e R^, um deles de preferência é H, enquanto o outro é diferente de H. Este outro radical está preferivelmente na posição 6, mas também pode estar na posição 5 ou 7 I i
ou 8, e representa de preferência CN ou NOg e ainda de preferência, CHO, ACO (em especial, acetilo), AOOC (em especial, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo), ACOO (em especial acetoxi) e ainda, de preferência, F, Cl, Br, I, CF^, HgNCO, HgNCS ou 9
,NH 2 |Por consequência, constituem o objecto da presente invenção especialmente os compostos de fórmula I, nos quais pelo menos Jum dos radicais mencionados tem um dos significados preferidos acima indicados. Alguns grupos de compostos preferidos podem ser representados pelas fórmul% Ia a li em seguida referidas, que correspondem à fórmula I e em que os radicais que não são descritos mais pormenorizadamente, têm os significados indicados a propósito da fórmula I, e nas quais, todavia na fórmula Ia, R e R significam respectivamente A; 1 2 na fórmula Ib, R e R significam respectivamente CH^; 1 2 em Ic Re R em conjunto significam alquileno com 3 a 6 átomos de carbono; em Id R^-Z significa l,2-di-hidro-2-oxo-l- -piridilo; 2-hidroxl-4-piridil-oxi; 6-hidroxi-3-piridazinil-oxi; 1,6-- di-hidro- 1-me t il- 6- oxo- 3- pirlda-zinil-oxi; 2-pirrolidinon-l-ilo ou 3-oxo- ci clopent ert-1- il- oxi; em Ie R^-Z significa l,2-di-hidro-2-oxo-l-pi- ridilo; em If 1 2 R e R significam respectivamente CH, ou em conjunto, significam-(CHg)4- ou -(CH2)5- e R^-Z significam 1,2-di-hidro-2-oxo-1- -piridilo; 2-hidroxi-4-piridil-oxi; 6-hidroxi-3-piridazinil-oxi; 1,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-piridazi- :em Ig em Ih em li
nil-oxi; 2-pirrolidinon-l-ilo ou 3-oxo--ciclopenten-il-oxi; 1 2 R e R significam respectivamente CH^ e R^-Z significa: l,2-di-hidro-2-oxo-l-piri- dilo ou 6-hidroxi-3-piridazinil-oxi; 1 2 R e R significam respectivamente CH^ e R^-Z significa 2-pirrolidinon?-l-ilo; 1 2 R e R significam, respectivamente, CH^ e R^-Z significa l,2-di-hldro-2-oxo-l-piridi-lo.
Além disso, preferem-se os compostos das fórmulas I*, assim como Ia1 a li', que correspondem às fórmulas I, bem como Ia até li, nas quais todavia, adicional e respectivamente, R^ significa CHO.
Preferem-se ainda os compostos das fórmulas I", assim como Ia’1 até li", que correspondem às fórmulas I e também Ia até li, nas quais, todavia, adicional e respectivamente R^ significa ch2oh. São igualmente preferidos os compostos das fórmulas I, I', I”, Ia até li, Ia* até li', assim como Iaw até li", nas quais adicional e respectivamente (a) R5 R6 (b) R5 R6 (c) R5 R6 é diferente de H, e significa H; é diferente de H e está na posição 6, e significa H; significa N02, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F, Cl, Br, I, CF3, H2NC0, HgNCS ou NH2; e significa H; ~!<a) |j(e)(f) (g) 00 (i)(J) Ε significa N02, F, Cl, Br, I, posição 6; e
Κ 6 R- RÊ R-
R
R significa H; significa NQ, , CN, CHO, CH3CO, CH3OOC, CgHçOOC ou CH3COO;e significa H; significa N02, CN, CHO, CH3CO, CH-jOOC, C^OOG ou CH3COO e está na posição 6; e significa H; significa N02 ou CN, e significa H; significa N02 ou CN e está na posição 6; e significa H; significa CN, e significa H; significa CN e está na posição 6, e significa H.
De resto, nos textos precedente, e seguinte , os radicais R* até R^, Z, A, "alquilo" e Ac têm os significados indicados para a fórmula I, quando não é expressamente indicado o contrário.
É ainda objecto da presente invenção um processo para a preparação de derivados de cromano de fórmula I, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um cromano de fórmula II
(II) E significa Cl, Br, I ou um grupo OH esterifiçado, reacti-vo, e R1, R2, R^, R^ e R^ têm os significados indicados na fórmula I,
com um composto de fórmula III R4-Z-H (III) na qual R4 e Z têm os significados indicados na fórmula I, ou, para a preparação de um composto de fórmula I, na qual R^ » CHgOH, se tratar um composto de fórmula I, na qual R^ = = CHO, com um agente redutor, e/ou, num composto de fórmula I, se transformar um ou vários radicais R4, R^ e/ou R^ noutros radicais R4, R^ e/ou R^, e/ou se transformar um composto "básico ou ácido de fórmula I num de seus sais, através de tratamento com um ácido ou uma base.
Os compostos de fórmula I são, de resto, preparados de acordo com processos em si conhecidos, conforme se descreve na literatura (por exemplo, nas obras fundamentais como a de Houben--Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Georg-Thiene-Verlag, Stuttgart; "Organic Reactions”, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque; assim como nos pedidos de patente acima citados), e jespecificamente sob condiçóes reaccionais, que são conhecidas I ^ le apropriadas para as referidas reacçoes. Neste caso, podem--se empregar variantes também já conhecidae, aqui mencionadas sem pormenores.
As substâncias de partida podem também ser formadas "in situ”, se se desejar, de tal modo que não são isoladas da mistura reaccional, mas são feitas reagir imediatamente para originarem os compostos de fórmula I.
β ι ; Preferencialmente, os compostos de fórmula I são preparados por meio da reacção de compostos de fórmula II com compostos Ide fórmula III, convenientemente em presença de um dissolvente inerte a temperaturas compreendidas no intervalo entre cerca de 0o e 150°C. iAs substâncias de partida de fórmula II são novas. Preferem-se jaquelas substâncias em que R^ = CHO e E = Br. Estas substânr- icias podem ser preparadas por meio de reacção de 2-hidroxi- -aceto-fenonas da fórmula 2-H0-R3R C/-H0-COCH0 com cetonas da 12 o 2 i 12 fórmula R -C0-R para se obter as correspondentes 2-R -2-R -4- -cromanonas substituídas no anel de benzeno eventualmente por R e R , e subsequente reacção destas áltimas com PBr^/dime-
tilformamida (DMP). Os compostos de fórmula II com RJ=CH20H podem ser assim obtidas por meio de redução.
As substâncias de partida de fórmula III são geralmente conhecidas (comparar, por exemplo, com a patente DE-OS 3726261). iSe não forem conhecidas, podem ser preparadas por processos convencionais.
Quanto aos compostos de fórmula II, interessam, como "grupos OH esterificados reactivos" em especial os ésteres com ácidos alquilsulfónicos (em que o grupo . alquilo contém 1 a 6 átomos de carbono) ou com ácidos arilsulfónicos (em que o grupo arilo contém 6 a 10 átomos de carbono).
Para a reacção dos compostos de fórmula II com os compostos de fórmula III, é conveniente trabalhar em presença de uma ilbase. Como bases são apropriadas, por exemplo, os hidróxidos, os carbonatos, os alcoolatos, ou também as amidas de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, como NaOH, KOH, Ca(0H)2, Na2C0^, KgCO^, metilato de sódio ou de potássio, eti-lato de sódio ou de potássio, ou terc.-butilato de sódio ou de potássio, NalTH2, KNHg, e ainda bases orgânicas como trietila-Imina ou piridina, que também podem ser empregadas em excesso
je então servem simultaneamente como dissolventes,
I I ||Como dissolventes inertes são adequados, em especial, álcoois, ijtais como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol ou terc.-j-butanol; éteres como tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres de glicol, como éter etilenoglicol - monometílico e éter etilenoglicol-monoetílico (metil-glicol ou etilglicol), éter etilenoglicol-dimetílico (diglima); amidas como dimetilforma-mida (DMF), dimetilacetamida ou hexametiltriamida do ácido fosfórico; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetilo (DMSO); hi-drocarbonetos clorados, como diclorometano, clorofórmio, tri-cloroetileno, 1,2-dicloro-etano ou tetracloreto de carbono. Além disso, são adequadas as misturas destes dissolventes uns com os outros.
Um modo operacional especialmente preferido consiste em se fazer reagir uma mistura dos compostos de fórmula II e de fórmula III e um excesso de K2C0^ em DMF, a uma temperatura compreendida no intervalo entre cerca dq 40°-70°·
O
Para a preparação dos compostos de fórmula I, nos quais R = = CHo0H, também se pode tratar os aldeídos de fórmula I, nos quais R = CHO, com um agente redutor. Preferencialmente, emprega-se um hidrogeneto metálico complexo, como NaBH^ ou LiBH^ e trabalha-se num dos dissolventes indicados, de preferência inum álcool, como metanol, a temperaturas entre 10 e 50°, preferivelmente entre 15 e 30°.
Além disso, pode-se transformar um ou vários dos radicais R1 2 3 4
c C R3 e/ou R , de um composto da fórmula I, em outros radicais ;R4, R5 e/ou R6. 1
Por exemplo, é possível substituir um átomo de H por um átomo 2 ide halogéneo por meio de halogenaçâo, e/ou reduzir um grupo 3 nitro para originar um grupo amino e/ou alquilar ou acilar um 4 grupo amino ou um grupo hidroxi e/ou transformar um grupo cia-
no (por exemplo, com HC1 em água/metanol, a 20o-100°) num gru-ί i po carboxilo ou (por exemplo, com níquel de Raney em água/áci-do acético/piridina em presença de fosfato de sódio) num grupo formilo ou (por exemplo, com KOH em terc.-butanol) num gruí |po carbamoílo, ou (por exemplo com HgS em piridina/trietilami-L Jna) num grupo tiocarbamoílo, e/ou se desidratar um grupo carbamoílo (por exemplo com POCl^) para se obter um grupo ciano e/ou se transformar um grupo -CO-NH- (por exemplo com ou com um reagente de Lawesson em tolueno) para originar um grupo -CS-NH- ou um grupo -C(SH) = N.
Uma halogenação pode realizaivse, por exemplo, com cloro ou bromo elementares, num dos dissolventes inertes usuais, a uma temperatura compreendida no intervalo entre cerca de 0o e 30° 5 6 C. No caso de pelo menos um doe substituintes Ir e R significar um grupo electronegativo como CN ou NC^» a cloração decorre principalmente no radical R^; caso contrário, obtêm-se, geralmente, misturas, nas quais os átomos de halogéneo podem estar no radical R^ ou no anel de benzeno.
Um grupo de amina primária ou secundária e/ou um grupo OH pode ser transformado, por tratamento com agentes de alquilação,, no correspondente grupo de amina secundária ou terciária e/ou grupo alcoxi. Como agentes de alquilação são adequados, por exemplo, os compostos de fórmula A-Cl, A-Br ou A-I ou os coj>· !respondentes ésteres de ácido sulfárico ou ésteres de ácido sulfónico, tais como cloreto, brometo e iodeto de metilo; sul-Ifato de dimetilo, p-toluenossulfonato de metilo. Além disso, pode-se introduzir um ou dois grupos metilo, por exemplo, com formaldeído, em presença de ácido fórmico. A alquilação rea-liza-se vantajosamente na presença ou na ausência de um dos dissolventes inertes mencionados, por exemplo BMP, a uma temperatura compreendida no intervalo entre cerca de 0o e cerca de 120°, em que também se pode adicionar um catalisador, preferivelmente uma base, como terc.-butilato de potássio ou NaH,
I i
Como agentes de acilação para a acilação de grupos amlno ou | de grupos hidroxi, são vantajosamente apropriados os haloge-| netos (por exemplo, cloretos ou ‘brometos) ou anidridos de ácidos carboxílicos de fórmula Ac - OH, por exemplo, anidrido acético, cloreto de propionilo, brometo de isobutirilo, anidrido fórmico/acético» cloreto de benzoílo. Na acilação é possível a adição de uma base como piridina ou trietilamina. Convenientemente, acila-se em presença ou em ausência de um dissolvente inerte, por exemplo, de um hidrocarboneto como tolue-no, de um nitrilo como acetonitrilo, de uma amida como DMP ou de um excesso de uma base terciária como piridina ou trietilamina, a uma temperatura compreendida no intervalo entre cei> ca de 0o e cerca de 160°, de preferência, entre 20° e 120°. Realiza-se também uma formilação com ácido fórmico em presença de piridina.
Uma base de fórmula (I) pode ser transformada, com um ácido, no respectivo sal de adição de ácido. Para esta reacção interessam, especialmente, os ácidos que originam sais fisiologi-camente aceitáveis. Assim, podem-se empregar ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfdrico, ácido nítrico, hidrácidos de halogéneo como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfóricos, como ácido orto-fosfórico, ácido sulfâmico; e ainda ácidos orgânicos, em especial, ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, ou ácidos sulf líricos, por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido piméli-co, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tar-tárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido a.scórbico, ácido nicotínico, ácido iso-nicotínico, ácido metanossulfónico ou ácido etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácidos nafta-leno monossulfónico e naftaleno dissulfónico , ácido lauril-
sulfdrico. Sais derivados de ácidcs fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, picratos, podem ser empregados para a purificação dos compostos de fórmula (I). m iOs compostos ácidos de fórmula I podem ser transformados nos respectivos sais por meio do tratamento com bases, por exemplo com NaOH nos seus sais de sódio.
Os compostos de fórmula (I) podem possuir um ou vários centros quirais. Portanto, na sua preparação, eles podem ser obtidos como racematos, ou, no caso de se empregar substâncias de par-· tida opticamente activas, podem ser obtidos também sob uma forma opticamente activa. No caso de os compostos possuirem dois ou vários centros quirais, então eles podem ocorrer na síntese como misturas de racematos, a partir das quais é possível isolar, sob a forma pura, os racematos individuais, por exemplo por recristalização em dissolventes inertes. Se assim se desejar, os racematos obtidos podem, de acordo com métodos convencionais em si conhecidos, ser separados nos seus enan-tiómeros por via mecânica, química ou bioquímica. Assim, a partir do racemato podem formar-se os diastereómeros por reac-· ção com um agente de separação opticamente activo. Como agente de separação dos compostos básicos de fórmula (I) são adequados, por exemplo, ácidos opticamente activos, como as formas D e L de ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido canfânico, ácido canforossulfóni-cos, ácido mandélico, ácido málico ou ácido láctico. Os cai>-jbinóis (por exemplo, I, = CI^OH) podem ainda ser esterifi-icados com reagentes quirais de acilação, por exemplo, D-alfa--metilbenzilisocianato ou L-alfa-metilbenzilisocianato e depois ser separados (veja-se a patente EP-A1-120428). As diferentes formas dos diastereómeros podem ser separadas de maneira em si já conhecida, por exemplo, por cristalização fraccio-nada e os enantiómeros de fórmula (I) podem ser libertados, procedendo de maneira em si já conhecida, dos diastereómeros.
- As separações dos enantiómeros realizam-se ainda por cromato-grafia em suportes opticamente activos.
Cs compostos de fórmula (I) e os seus sais fisiologicamente , i aceitáveis podem ser empregados para a preparação de composições farmacêuticas, em especial, por via não química. Deste modo, eles podem ser transformados numa forma de doseamento adequada, em conjunto com pelo menos uma substância veicular ou auxiliar sólida, líquida e/ou semilíquida e, eventualmente, em combinação com uma ou várias outras substâncjg(s) activa(s). 0 objecto da invenção é constituído ainda pelos agentes de tratamento, em especial, composições farmacêuticas que contebi pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Estas composições podem ser empregadas como medicamentos na medicina humana ou veterinária. Como substâncias veiculares interessam substâncias orgânicas ou inorgânicas que sejam adequadas para a administração por via entérica (por exemplo, oral), parentérica ou tópica e não reajam com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatina, hidra-|tos de carbono como lactose ou amido, estearato de magnésio, jtalco, lanolina, vaselina. Para a administração por via oral servem especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sumos ou gotas; para a administração por via rectal, supositórios; para a administração por via parentérica, soluções, preferivelmente soluções aquosas ou oleosas, e ainda suspensões e emulsões ou implantes; para a administração por via tópica, pomadas, cremes, pastas, loções, geles, "sprays”, espumas, aerossóis, soluções (por exemplo soluções em álcoois, como etanol ou isopropanol, acetonitrilo, DMP, dimetilaceta-mida, 1,2-propanodiol ou as suas misturas e/ou com água) ou pós. Os novos compostos podem também ser liofilizados e os
I
produtos liofilizados obtidos são usados por exemplo na preparação de preparações infectáveis. Em especial, para a aplicação por via tópica interessam também as composições lipossó-micas. As citadas composições podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, tais como agentes de deslizamento, conservantes, estabilizantes e/ou molhantes, emulsio-nantes, sais para influenciarem a pressão osmótica, substâncias-tampão, corantes, apaladantes e/ou aromatizantes. Se assim se desefar, eles podem conter também uma ou várias outras substâncias activas, por exemplo uma ou várias vitaminas.
Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser administrados a seres humanos ou a animais, em especial, mamíferos como macacos, cães, gatos, ratazanas ou ratos e podem ser usados no tratamento terapêutico Ide organismos humanos ou animais, assim como, no combate de doenças, em especial, na terapia e/ou na profilaxia de perturbações do sistema cardiovascular, em especial, insuficiência cardíaca descompensada, angina de peito, arritmia, doenças vasculares periféricas ou cerebrais, bem como patologias ligadas com a pressão sanguínea elevada, além de doenças que estão relacionadas com alterações da musculatura não vascular, por exemplo, asma, incontinência urinária. *
Nestes casos, as substâncias de acordo com a presente invençãc são administradas, em regra, em analogia com os medicamentos usados no tratamento da angina de peito ou da pressão sanguínea, por exemplo Nicorandil ou Cromakalim, de preferência, em dosagens compreendidas no intervalo entre 0,1 e 5 mg, em es-Ipecial, entre 0,02 e 0,5 mg por unidade de dosagem. A dosagem diária situa-se, de preferência, entre cerca de 0,0001 e 0,1, em especial, entre 0,0003 e 0,01 mg/kg de peso corporal. A dose especial para cada determinado paciente depende, contudo, dos mais diversos factores, por exemplo, da acção do composto especial empregado, da idade, do peso corporal, do estado ge-
I
ral de saúde, do sexo, da alimentação, do momento e da via de administração, da velocidade de dissociação, da combinação dos medicamentos e da gravidade da respectiva doença à qual se aplica a terapia. A aplicação por via oral é a preferida.
Os compostos de fórmula (i) e os seus sais são ainda adequa- i dos para o tratamento da "Alopecia areata", especialmente, por aplicação tópica. Para esse efeito, aplicam-se em especial as composições farmacêuticas que sejam adequadas para o tratamento tópico da pele do crânio, acima citadas. Eles contêm cerca de 0,005 a 10, de preferência 0,5 a 3 $ (peso) de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um dos seus sais. Aliás, estes compostos podem ser usados no tratamento da alopecia de forma semelhante à das indicações fornecidas na patente da Organização Mundial da Propriedade Industrial V/0 88/00822. |
Nos exemplos seguintes, a expressão "processamento usual" significa o seguinte:
Adiciona-se água, se for necessário, extrai-se com um dissolvente orgânico, como acetato de etilo, separa-se, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e purifica-se por cromatografia e/ou cristalização.
Todas as temperaturas, tanto no texto acima como a seguir, são expressas em graus Celsius.
Exemplo 1
Durante 1 hora, a 602, agita-se uma mistura constituída por 1,4 g de 2,2-dimetil-3-formil-4-bromo-6-ciano-3-cromeno (ponto de fusão 124-125°; obtido por gotejamento de uma solução de 2,2-dimetil-6-ciano-4-cromanona em clorofórmio, a uma mistura, de partes em volume iguais, de DMP e PBr^ em clorofórmio
e subsequente ebulição durante 11 horas), 0,9 g de ΙΗ-2-piri-dona, 3 g de K^CO^ e 20 ml de DMF. Dilui-se com acetato de etilo, filtra-se, trabalha-se o produto filtrado conforme é ! usual e obtém-se 2,2-dimetil-3-formil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo--l-piridil)-6-ciano-3-cromeno ("A")» ponto de fusão 190-192°.|
Analogamente obt$m-se os seguintes compostos: com 3»6-pirazinodiol (= 3-hidroxi-l,6-di-hidro-6-piridazino-na): 2.2- dime til-3-formil-4-(6-oxo-1,6-di-hidro-3-piridaz inil--oxi)-6-ciano-3-cromeno, ponto de fusão 270-272°; com 2,4-di-hidroxi-piridina: 2.2- dimet il-3-f ormil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-4-piridil-oxi)-6--ciano-3-cromeno; com 2-pirrolidinona: 2.2- dime t il-3-formi1-4-(2-oxo-pirrolid ino)-6-c iano-3-cromeno; com 1,3-ciclo-pentanódiona-í 2.2- dimetil-3-f ormil-4- (3- oxo-l-ciclo-pentenil-oxi)-6-ciano--3-cromeno.
Analogamente obtêm-se, a partir dos respectivos 3-formil -4-;-bromo-3-cromenosf . os seguintes compostos: 2.2- tetrametileno-3-formil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)--6-ciano-3-cromeno 2.2- pentametlleno-3-formil-4-(l, 2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)--6-ciano-3-cromeno 2.2- dimetil-3-formil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-ni-tro-3-cromeno 2.2- dimetil-3-f ormil-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-bromo-3-cr omeno
2~di-h.id.ro- 2- oxo-1- piridil )-6-ace- 2,2-dimetil-3-f ormil-4- (1, ti1-3-cromeno 2,2-dimetil- 3-f ormil-4- (i f 2-di-hidro-2-oxo-1-piridil)-6-meto-:xicarhonil-3-cromeno 2,2-dimetil-3-formil-4-(6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridaziniloxi)--6-nitro- 3- cromeno 2,2-dimetil-3-formil-4-(6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridaziniloxi)--6-bromo-3-cromeno 2.2- dimetil-3-formil-4-(6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridaziniloxi)--6-acetil-3-cromeno 2.2- d ime t il- 3- f ormil- 4- (6- oxo-1,6- di-hidr o- 3- pir idaz iniloxi) --6-metoxicarhonil-3-cromeno 2.2- dime til-3-f ormil-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-4-piridil-oxi)--6-nitro-3-cromeno í 2.2- dimetil-3-f ormil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-4-piridil-oxi)--6-bromo-3-cromeno 2.2- dimetil-3-formil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-4-piridil-oxi)-6-Uacetil-3-cromeno 2.2- dimetil-3-f ormil-4- (1» 2-di-hidro- 2-oxo- 4-piridil-oxi)-6--metoxicarbonil-3-cromeno i2,2-dimetil-3—formil—4—(2-oxo—pirrolidino)—6—nitro—3—cromeno i 2.2- dimetil-3-formil-4-(2-oxo-pirrolidino)-6-bromo-3-cromeno 2.2- dimetil-3-formil-4-(2-oxo-pirrolidino)-6-acetil-3-cromeno 2.2- dimetil-3-formil-4-(2-oxo-pirrolidino)-6-metoxicarbonil--3-cromeno i 22
/ / //
✓Λ-* · -. 2,2-dimetil-3-formil-4-(3-oxo-l-ciclopentenil-oxi)-6-nitro-3- -cromeno 2,2-dimetil-3-formil-4-(3-oxo-l-ciclopentenil-oxi)-6-bromo--3-cromeno 2.2- dimetil-3-formil-4-(3-oxo-l-ciclopentenil-oxi)-6-acetil--3-cromeno 2.2- dimetil-3-formil-4~( 3-oxo-l-ciclopentenil-oxi)-6-metoxi-caxbonil- 3- cr omeno. i
Exemplo 2
Uma solução de 300 mg ("A") em 20 ml de metanol é tratada com 200 mg de NaBH^. Evapora-se, processa-se conforme ê usual e obtém-se 2,2-dimetil-3-hidroximetil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l--piridil)-6-ciano-3-cromeno, ponto de fusão 190-192°.
Analogamente obtêm-se, por meio da redução dos correspondentes compostos de 3-formilo, os compostos seguintes: 2.2- d ime t il- 3-hidroxime t il-4- (6- oxo-1,6- dirMdro- 3- piridaz ini 1--oxi)-6-ciano-3-cromeno 2.2- dimetil-3-Mdroximetil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-4-piridil--oxi )-6-cismo-3-cromeno |2,2-dimetil-3-Mdroximetil-4- (2-oxopirrolidino)-6-ciano-3- j-cromeno |í 2.2- dimetil-3-hidroximetil-4-(3-oxo-l-ciclopentenil-oxi)-6--ciano-3-cromeno. 2.2- tetrametileno-3-hidroximetil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-l-pi-ridil)-6-ciano-3-cromeno 2.2- pentametileno-3-hidroximet il-4- (l,2-di-hidro-2-oxo-l-pi-ridi1)-6-ciano-3-cromeno.
2.2- dimetil-3-hidroximetil-4-(lt 2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-i -nitro-3-cromeno ! 2.2- dimetil-3-hidroximetil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)--6-bromo-3-cromeno 2,2-dimetil-3-hidroxime t i1-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-1-piridi1)-
2,2-dimetil-3-hidroximetil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)- | - β-me t oxi carboni1-3-cromeno 2.2- dimetil-3-hidroximetil-4-(6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridazi- ni 1-oxi) - β-ni t r o-3-cr omeno 2.2- dimetil-3-hidroximetil-4~ (6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridazi-ni 1- oxi) - 6- bromo- 3- c romeno 2.2- dime$il-3-hidroximetil-4- (6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridazi-nil- oxi) - 6-ace t il- 3- cromeno 2.2- dime t i1-3-hidroximeti1-4-(6-oxo-1,6-di-hidro-3-piridaz i-ni1-oxi)-6-me toxlcarbonil-3-cromeno 2.2- dimetil-3-liidroximetil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-4-piridil--oxi)-6-nitro-3-cromeno 2.2- dime til-3-hidroxime t il-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-4-piridil--oxi)-6-bromo-3-cromeno 2.2- dimetil-3-hidroximetil-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-4-piridil- !-oxi)-6-acetil-3-cromeno Í! j 2,2-dimetil-3-hidroximetil-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-4-piridil-- oxi) - 6-me t i oxi carboni 1- 3- cromeno 2.2- dimetil-3-hidroximetil-4-(2-oxo-pirrolidino)-6-nitro-3--cromeno 2.2- dimetil-3-hidroximetil-4~(2-oxo-pirrolidino)-6-bromo-3--cromeno
— 2,2-dimetil-3-hidroximetil-4-(2-oxo-pirrolidino)-6-acetil-3--cromeno 2,2-dimetil-3-hidr oxime t i1-4-(2-oxo-pirroli dino)-β-met oxi caiv bonil-3-cromeno 2.2- dimetil-3-hidroximetil-4'-(3-oxo-l-ciclopentenil-oxi)-6--nitro-3-cromeno 2.2- dimetil-3-hidroximetil-4~(3-oxo-l-ciclopentenil-oxi)-6--bromo-3-cromeno 2.2- dimetil-3-hidroximetil-4~(3-oxo-l-ciclopentenil-oxi)-6--acetil-3-cromeno 2.2- dimetil-3-hidroximet il-4" (3-oxo-l-ciclopentenil-oxi)-6--metoxicarbonil- 3- cromeno.
Exemplo 3
Hidrogena-se uma solução de 1 g de 2,2-dimetil-3-hidroxi-me-til-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-pirÍdil)-6-nitro-3-cromeno em 25 ml de metanol, a 20° e à pressão de l„bar, em presença de 0,5 g de Pd-C a 5 $>, até se atingir o estado estacionário. Piltra--se, evapora-se e obtêm-se 2,2-dimetil-3-hidroximetil-4-(l»2--di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-amino-3-cromeno.
Exemplo 4
Uma solução de 1 g de 2,2-dimetil-3;-bidroximetil-4-(l»2-di--hidro-2-oxo-l-piridil)-6-amino-3-cromeno em 15 ml de ácido fórmico e 1 ml de piridina é mantida em ebulição durante 24 horas e evaporada. Após o processamento usual, obtém-se 2,2--dimetil-3-hidroximetil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6- 25
-formamido-3-cromeno.
Exemplo 5
Uma mistura de 1 g de 2,2-dimetil-3-hidroximetil-4-(2-di-hi-dro-2-oxo-l-piridil)-6-amino-3-cromeno, 10 ml de anidrido acético e 10 ml de piridina é deixada em repouso durante 24 horas a 20°. Evapora-se, processa-se conforme é usual e obtém-se 2,2-dimetil-3-hidroximetil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)--6-acetamido-3-cromeno.
Exemplo 6
Numa solução mantida em ebulição de 1 g de ”AM em 50 ml de metanol e 2 ml de água introduz-se HC1 durante 12 horas, com agitação. Deixa-se arrefecer e repousar durante a noite. Filtra-se o produto precipitado que é o ácido 2,2-dimetil-3-for-mil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-3-cromeno-6-carboxílico.
Exemplo 7
Uma mistura de 1 g de ”An, 10 g de dodecahidrato-trifosfato de sódio, 9 ml de piridina, 9 ml de água, 22 ml de ácido acético e 8 g de níquel de Raney (humedecido com água) é agitada durante 3 horas, a 20°. Filtra-se, processa-se como é usual e obtém-se 2,2-dimetil-3,6-diformil -4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l--piridil)-3-cromeno.
Exemplo 8
Dissolve-se 1 g de "A" em 15 ml de terc.-butanol e adicionam--se, com agitação, 2 g de KOH em pó, com introdução de Ng. De-
****** pois de 1 hora em ebulição e processamento convencional, obfeémi--se 2,2-dimetil-3-formil-4~( 1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-1-carbamoil-3-cromeno.
Exemplo 9
I
Numa solução de 1 g de nA” numa mistura de 7 ml de piridina e 7 ml de trietilamina introduz-se H2S durante 3 horas, a 20°, evapora-se, processa-se como é usual e obtém-se 2,2-dimetil--3-formil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-6-tiocarbamoíl-3-L-cromeno.
Os exemplos seguintes referem-se a composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula I e/ou seus sais fisiolo-jgicamente aceitáveis.
Exemplo 1: - Comprimidos
Uma mistura de 0,2 kg de MAM, 136,3 kg de hidrogenofosfato de cálcio, 15 kg de amido de milho, 10 kg de celulose microcris-talina, 5,5 kg de polivinil-pirrolidona (PVP) insolável, 1,5 kg de dióxido de silício altamente disperso e 1,5 kg de estea-rato de magnésio é comprimida conforme é usual para se obterem comprimidos. Cada comprimido de 170 mg contém 0,2 mg de substância activa.
Exemplo 2: - Drageias
Oe forma semelhante à do Exemplo 1, contudo sem a adição de ! IPVP produzem-se por compressão comprimidos que são, em seguida sonforme é usual, dotados com um revestimento feito de sacaro-i ' se, amido de batata, talco, tragacanto e corante. ν-
1/
Exemplo 3; - Comprimidos^recobertos comlaca A partir de 0,2 kg de 2,2-dimetil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-pi-ridil)-6-ciano-3-cromeno, 151,3 kg de lactose, 10 kg de celulose microcristalina, 5,5 kg de IV? insolúvel, 1,5 kg de dió-xido de silício finamente disperso e 1,5 kg de estearato de cálcio, formam-se por compressão núcleos de comprimidos (170 mg), que depois são recobertos com laca de forma convencional, Ipara que cada comprimido laçado seja revestido com 3,922 mg de laca, que é constituída por 2,2 mg de hidroxipropilmetil- celulose, 0,53 mg de polietilenoglicol 400, 0,85 mg de dióxi- i do de titânio, 0,12 mg de óxido de ferro (III) (amarelo), |0,002 mg de óxido de ferro (III) (vermelho) e 0,22 mg de óleo de eilicone.
Exemplo 4: - Cápsulas i
Preparasse um granulado a partir de 10 g de 2,2-dimetil-3-for-mil-4- (6- oxo-1,6-di-hidro-3-piridazinil- oxi)-6- ciano- 3-crome-no, 27,5 kg de lactose, 0,35 kg de hidroxipropilmetilcelulose e 0,7 kg de amido de milho, mistura-se com 0,15 kg de dióxido de silício finamente disperso e 0,3 kg de estearato de magnésio e embala-se a mistura, de forma usual, em cápsulas de gelatina dura, de maneira que cada cápsula contenha 0,1 mg da jsubstância activa.
Exemplo 5: - Ampolas j
Uma solução de 10 g do produto "A" em 70 litros de 1,2-propa-no-diol é diluída com água bidestilada para perfazer 100 litros, filtrada até à esterilização e com esta solução enchem--se ampolas de 1 ml, que são fechadas sob esterilização. Cada ampola contém 0,1 mg da substância activa.
Claims (2)
- 2B_S I 7 I H I I_S_ÍJLS_S_S Ia. - Processo para a preparação de derivados de cromano de fórmula (I)na qual R^ significa A; R2 significa H ou A; 1
- 2 R e R em conjunto significam também alquileno com 3 a 6 átomos de carbono; R3 significa CHO ou CH20H; 4. R significa um radical piridilo, piridazinilo, pirimidini-lo, pirazinilo, oxo-di-hidro-piridilo, oxo-di-hidro-piridazinilo, oxo-di-hidro-pirimidinilo, oxo-di-hidro-pi-rázinilo, 2-pirrolidinon-l-ilo ou 3-oxo-ciclopenten-l--ilo insubstituído, ou uma ou duas vezes substituído por A, P, Cl, Br, I, OH, OA, OAc, SH, NOg, NHg, AcNH, COOH e/ou COOA; c r RJ e R representam, respectivamente, Η, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC t AO-CS, ACOO, A-CS-O, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, NOg, NHg, NHA, NA2, CN, P, Cl, Br, I, ,1 CF3, ASO, AS02, AO-SO, A0-S02, AcNH, ao-co-nh, h2nso, HANSO, A2NS0, H2NS02, HANS02, AgNSOg» H2NCOf HANCO, a2nco, h2ncs, hancs, a2ncs, asonh, aso2nh, aosonh, AOSOgNH, ACO-alquilo, nitro-alquilo, cianoalquilo, A-C(=NOH) ou A-C(=NNH2); ,Z significa 0, S, NH ou uma ligação; A representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; -alquilo significa alquileno com 1 a 6 átomos de carbono, e Ac significa alcanoílo com 1 a 8 átomos de carbono ou aroí-lo com 7 a 11 átomos de carbono, assim como os respectivos sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula II(II) na qual E significa Cl, Br, I ou um grupo OH esterifiçado, reacti-vo e ] 1 p -¾ C C iR , R , R , R3 e R têm os significados indicados na fórmula I, com um composto de fórmula III (III) R4-Z-H e Z têm os significados indicados na fórmula I, ou, para a preparação de um composto de fórmula I, na qual * CHgOH, se tratar um composto de fórmula I, na qual R^=CHO, com um agente de redução, e/ou, num composto de fórmula I, se transformar um ou vários radicais R^, R^ e/ou R^ noutros radicais R^, R^ e/ou R^, e/ou se transformar um composto básico ou ácido de fórmula I num de seus sais, através de tratamento com um ácido ou uma base. 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter, como compostos finais, os seguintes compostos: a) 2,2-dimetil-3-formil-4- (1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-- 6- c iano- 3- c romeno; b) 2,2-dime til-3-hidroximetil-4- (1 > 2-di-hidro-2-oxo-l-piri-dil)-6-ciano-3-cromeno; c) 2,2-dime til-3~f ormil-4-(6-oxo-1,6-di-hidro-3-piridazi-ni1-oxi)-6-ciano-3-cromeno. 3a. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar um composto de fórmula (I) e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, com pelo menos uma substância veicular ou uma substância auxiliar, sólida, líquida ou semilíquida e se conferir à mistura a forma pretendida para a composição farmacêutica. 4®. - Processo para o tratamento de pacientes humanos que so- r rfrem de angina de peito, de hipertensão, arritmias e outras perturbações do sistema cardiovascular e de alopecia, caracte-rizado pelo facto de se administrar a esses pacientes uma dose diária de, pelo menos, um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, de preferência compreendida entre cerca de 0,0003 e 0,01 mg/kg de peso corporal. Lisboa, 23 de Julho de 1990 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial Américo da Silva Carvalho Agente Oficial de Propriedade liuurtrial R. Castilho, 201-3. E.-1000 LiSBOA Telefs. 65 13 39 - 65 46 1 3
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