PT92397B

PT92397B - Processo para a preparacao de derivados de benzoxazina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92397B
Application number: PT92397A
Authority: PT
Inventors: Rolf Gericke; Manfred Baumgarth; Ingeborg Lues; Rolf Bergmann; Jacques De Peyer
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1988-11-26
Filing date: 1989-11-23
Publication date: 1995-08-09
Also published as: IE893761L; ZA899005B; NO894707D0; HUT56097A; AU4546589A; AR245449A1; FI895624A0; EP0371312B1; ES2057067T3; IE63766B1; US5036068A; EP0371312A1; CA2003772A1; AU625697B2; HU896172D0; DE58908070D1; DK594689D0; DK594689A; NZ231518A; KR900007835A

Description

A invenção refere-se a novos derivados de benzoxazina de fór

mula I

na qual 12

R e R representam cada um hidrogénio ou A, ou em conjunto também representam alquileno com 3 a 6 átomos de carbono;

representa um radical piridil-Z, piridazinil-Z, pirimidinil-Z, pirazinil-Z, oxo-di-hidro-piridil-(Z)_n, oxo-di-hidro-piridazinil- (Z)_n, oxo-di-hidr o-pirimidinil-(Z)_n, oxo-di-hidro-pirazinil- (Z) ou oxo-di-hidr o-pirrolil-(Z)_n> ins ubst ituí dos ou monossubstituídos ou dissubstituídos por A, flúor, cloro, bromo, iodo, OH, OA, OAc, SH, N0₂, NH₂, AcNH, HOOC e/ou AOOC, podendo também os radicais que não estão ligados ao anel de benzoxazina através de Z, ser também total ou parcialmente hidrogenados;

A 5

R e R representam, cada um, hidrogénio, A, OH, AO, CHO, ACO ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, mercaptoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, N0₂, NH₂, NHA, NA₂, CN, F, Cl,

Br, I, CF₃, ASO, ASO₂, AO-SO, A0-S0₂, AcNH, AO-CO-NH, h₂nso, hanso, a₂nso, h₂nso₂, hanso₂, A₂NS0₂, h₂nco, hanco, a₂nco, h₂ncs, hancs, a₂ncs, asonh, aso₂nh, AOSONH, A0S0₂NH, ACO-alquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, A-C(=NOH) ou A-C(=NNH₂);

Z representa oxigénio, enxofre ou NH;

n é 0 ou 1;

A representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;

-alquilo representa alquileno com 1 a 6 átomos de carbono; e

Ac representa alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono ou aroilo, com 7 a 11 átomos de carbono, mas em que R³ só representa um radical 2-oxopirrolidino ou um radical 2-oxo-piperidino e simultaneamente representa hidrogénio se R fôr diferente de HÁ, AO, flúor, cloro, bromo ou iodo, assim como aos seus sais.

São já conhecidos compostos semelhantes através da memória descritiva da Patente Japonesa JP 57, 130 979.

A invenção tem como objectivo proporcionar novos compostos com importantes propriedades, especialmente podendo ser utilizados para a preparação de medicamentos.

A Requerente descobriu que os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, a par de uma boa compatibilidade, possuem interessantes propriedades farmacológicas Assim, manifestam acções sobre o sistema cardiovascular, podendo observar-se em regra, com doses reduzidas, uma acção selectiva sobre o sistema coronário, e com doses mais elevadas um efeito hipotensor. No sistema das coronárias desencadeiam, nor exemplo, um abaixamento da resistência e um aumento do débito, permanecendo reduzida a influência sobre a frequência cardíaca. Além disso, os compostos manifestam uma acção relaxante sobre diversos órgãos de músculos lisos (canal gastro-intestinal, sistema respiratório e útero). As acções dos compostos podem ser avaliadas com o auxílio de métodos conhecidos, como são descritos por exemplo nas Patentes Europeias EP-A-7ÓO75, EP-A-168619, EP-A-173848 ou na Patente Australiana AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc n^Q. 86 081 769) assim como no artigo de K. S. líeesmann et al, Arzneimittelforschung (11), 1975, 1170-1776. Como animais de ensaio são por exem pio apropriados ratos, ratazanas, cobaias, cães, gatos, macacos ou porcos.

Os compostos podem ainda ser utilizados como substâncias acti· vas para medicamentos, em medicina humana e veterinária. Além disso, podem ter ainda aplicação como produtos intermediários para a preparação de outras substâncias activas de composições farmacêuticas.

Nas fórmulas acima indicadas, A representa de preferência um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 6 e de preferência 1 a 4 átomos de carbono, especialmente, 1, 2 ou 3 átomos de carbono e nomeadamente de preferência metilo e ainda de preferência etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, e ainda de preferência s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, (3-metil-butilo), hexilo ou iso-hexilo (4-metilpentilo).

2

Se R e R em conjunto representarem alquileno, o grupo alquileno é então de preferência não ramificado e representa preferivelmente em particular “(θΗ₂)_η-, em que n significa os números inteiros 3, 4, 5 ou 6.

grupo -alquilo representa de preferência -CH₂- ou -CH₂CH₂Ac representa de preferência alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono, especialmente, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, e de preferência em particular formilo ou acetilo, e ainda de preferência propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo ou hexanollo e ainda de preferência benzoílo, o-toluílo, m-toluílo ou p-toluílo, 1-naftoio ou 2-naftQÍLo.

2

R e R representam de preferência cada um alquilo, especialmente cada um metilo ou etilo, sendo preferido metilo.

R representa de preferência um dos radicais não substituídos 2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridilo(lH-2-piridon-l-i2qi , 3-hidroxi-

-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-l-ilo ou 2-oxo-4-hidroxi-l,2-di-hidro-l-piridilo, e ainda de preferência os radicais não subs tituídos 2-oxo-l,2-di-hidro-pirazin-ilo, 6-oxo-l, 6-di-hidro-piridazin-l-ilo, 2-oxo-l, 2-di-hidro-pirimidin-l-ilo, 6-oxo-1,6-di-hidro-pirimidin-l-ilo, 2-oxo-2,3-di-hidro-pirrol-l-ilo ou 2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-ilo ou 2-mercaptopiridilo (=2-tioxo-l,2-di-hidro-piridin-l-ilo). No caso de R^ representar um anel piridona ou tiopiridona substituído, este, anel está então de preferência substituído uma vez numa das posições 3, 4 ou 5, ou duas vezes nas posições 3 e 5. Os substituintes especialmente preferidos são OH, N0₂ θ NH^, ^{e a}^ⁿda AOOC, OA, cloro, bromo e NHCOCHp e os radicais R³ substituídos especialmente preferidos são em particular 4- e ainda 3-,

5- e 6-hidroxi-, 3-, 4-, 5- ou 6-metoxi-, 3-, 4-, 5- ou 6-acetoxi-, 3-, 5- ou 6-cloro-, 3- ou 5-nitro-, 3- ou 5-amino-, 3ou 5-carboxi-, 3- ou 5-metoxicarbonilo-, 3- ou 5-etoxicarbonilo-, 3- ou 5-acetamido-, 3,5-dicloro-, 3,5-dibromo-, 3-cloro-5-nitro-, 3-nitro-5-cloro- , 3-bromo-5-nitro-, 3-nitro-5-bromo-, 3,5-dinitro-, 3-cloro-5-amino-, 3-amino-5-cloro-, 3-bromo-5-amino-, 3-amino-5-bromo-, 3-cloro-5-acetamido- , 3-acetamido-5-cloro-, 3-bromo-5-acetamido- e 3-acetamido—5- bromo- 2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridilo ou-2-tioxo-l, 2-di-hidro-1-piridilo, 4- ou 5-hidroxi-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-l-ilo, 3-, 4- ou 5-metoxi-6-oxo-l, 6-di-hidro-piridazin-l-ilo, 3-, 4- ou 5-etoxicarbonil-6-oxo-l,o-di-hidro-pirimidin-l-ilo, 2- ou 4-hidroxi-6-oxo-l, 6-di-hidro-pirimidin-l-ilo.

Z representa de preferência oxigénio, e também enxofre ou NH.

R^ pode representar ainda de preferência: 2-oxo-l, 2,3,4-tetra--hidro-1-piridilo, 2-oxo-l, 2,3,6-tetra-hidro-l-piridilo, 2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidro-l-piridilo, 2-oxo-hexa-hidro-l-piridilo ( = 2-piperidinon-l-ilo) , 2-oxo-4-hidroxi-l, 2,3,4-tetra-hidro-1-piridilo, 2-οχο-4-hidr oxi-1,2,3,6-te tra-hidro-1-piridilo, 2-oxo-4-hidroxi-l,2,5,6-tetra-hidro-l-piridilo, 2-oxo--4-hidroxi-hexa-hidro-l-piridilo, 6-oxo-l,2,3,6-tetra-hidro-piridazin-1-ilo, 6-oxo-l,2,5,6-tetra-hidro-piridazin-l-ilo,

6-oxo-l,4,5,6-tetra-hidro-piridazin-l-ilo, 6-oxo-hexa-hidro-piridazin-1-ilo, 3-hidroxi-6-oxo-l,2,3,6-tetra-hidro-piridazin-1-ilo, 3-hidroxi-6-oxo-l, 2,5,6-tetra-hidro-piridazin-l-ilo, 3-hidroxi-6-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-piridazin-l-ilo,

3- hidroxi-6-oxo-hexa-hidro-piridazin-1-ilo, 2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-l,2,3,6-tetra-hidro-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-l,2,5,6-tetra-hidro-pirimidin- 1-ilo, 2-oxo-hexa-hidro-pirimidin-1-ilo, 6-oxo-l, 2,3,6-tetra-hidro-pirimidin-l-ilo, 6-oxo-l,2,5,6-tetra-hidro-pirimidin-1-ilo, 6-oxo-1,4,5,6-tetra-hidro-pirimidin-1-ilo, 6-oxo-hexa-hidro-pirimidin- 1-ilo, 2-oxo-l, 2,3,4-t etra-hidro-pirazin-1-ilo, 2-oxo-hexa-hidro-pirazin-1-ilo, 3-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidro-pirazin-1-ilo, 3-oxo-hexa-hidro-pirazin-l-ilo, 2-oxo-tetra-hidro-pirro^. -1-ilo (=2-pirrolidinon-1-ilo).

No caso de o radical R^ conter um grupo Z, significa então de preferência 6-hidroxi-3-piridaziniloxi (=1,ó-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi) ou 2-hidroxi-4-piridiloxi (=1,2-di-hidro-2-oxo-4-piridiloxi) e ainda de preferência os radicais não substituídos 2-, 3- ou 4-piridiloxi, 2-, 4- ou 5-pirimidiniloxi, 3-, 4- ou 5-piridaziniloxi ou piraziniloxi; hidroxi-piridiloxi tal como 3-, 4-, 5- ou 6-hidroxi-2-piridiloxi, 2-,

4- ou 5-hidroxi-3-piridiloxi, 3-hidroxi-4-piridiloxi, 2-hidroxi-5-piridiloxi; hidroxi-piridaziniloxi como 4- ou 5-hidroxi-3-piridaziniloxi, 3-, 5- ou 6-hidroxi-4-piridaziniloxi; hidroxi- pirimidiniloxi como 4- ou 5-hidroxi-2-pirimidiniloxi,

2-, 5- ou 6-hidroxi-4-pirimidiniloxi, 2- ou 4-hidroxi-5-pirimidiniloxi; hidroxi-piraziniloxi como 3-, 5- ou 6-hidroxi-2-piraziniloxi; di-hidro-alquil-oxo-piridiloxi como 1,2-di-hidro-l-metil-2-οχο-3-, -4-, -5- ou -6-piridiloxi, 1,2-di-hidro-l-etil-2-oxo-3-, -4-, -5- ou -o-piridiloxi; di-hidro-alquil-oxo-piridaziniloxi como l,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-, -4-

ou-5-piridaziniloxi, 1,6-di-hidro-l-etil-6-oxo-3-, -4- ou -5-piridaziniloxi; alcoxi-piridiloxi como 3-, 4-, 5- ou 6-metoxi-2-piridiloxi, 2-, 4- ou 5-metoxi-3-piridiloxi, 2- ou 3-metoxi-4-piridiloxi, 2-metoxi-5-piridiloxi, 2- ou 3-etoxi-4-piridiloxi; alcoxi-piridaziniloxi como 4-, 5- ou 6-metoxi-3-piridaziniloxi , 4-, 5- ou 6-etoxipiridaziniloxi, 3-, 5- ou 6-metoxi-4-piridaziniloxi, 3-, 5- ou 6-etoxi-4-piridaziniloxi; alcoxi-pirimidiniloxi como 4- ou 5-metoxi-2-pirimidiniloxi, 2-, 5- ou 6-metoxi-4-pirimidiniloxi, 2- ou 4-metoxi-5-pirimidiniloxi; alcoxi-piraziniloxi como 3-, 5- ou 6-metoxi-2-piraziniloxi; amino-piridiloxi como 3-, 4-, 5- ou 6-aminopiridiloxi, 2-, 4- ou 5-amino-3-piridiloxi, 2- ou 3-amino-4-piri.diloxi, 2-amino-5-piridiloxi; amino-piridaziniloxi como 4-,

5- ou 6-amino-3-piridaziniloxi, 3-, 5- ou 6-amino-4-piridaziniloxi; amino-pirimidiniloxi como 4- ou 5-amino-2-pirimidiniloxi, 2-, 5- ou 6-amino-4-pirimidiníLoxi, 2- ou 4-amino-5-pirimidiniloxi; amino-piraziniloxi como 3-, 5- ou 6-amino-2-piraziniloxi; mercapto-piridiloxi como 3-, 4-, 5- ou 6-mercapto-2-piridiloxi, 2-, 4- ou 5-mercapto-3-piridiloxi, 2(= 1,2-di-hidro-2-tioxo-4-piridiloxi) ou 3-mercapto-4-piridiloxi, 2-mercapto-5-piridiloxi; mercapto-piridaziniloxi como

4-, 5- ou 6-mercapto-3-piridaziniloxi (= 1,6-di-hidro-6-tioxo-3-piridaziniloxi), 3-, 5- ou 6-mercapto-4-piridaziniloXi, mercapto-pirimidini].oxi como 4- ou 5-mercapto-2-pirimidiniloxi 2-, 5- ou 6-mercapto-4-pirimidiniloxi, 2- ou 4-mercapto-5- pirimidiniloxi; mercapto-piraziniloxi como 3-, 5- ou 6-mercapto-2-piraziniloxi.

Os radicais que contêm um grupo hidroxi ou mercapto adjacente a um átomo de azoto do anel podem também existir nas formas tautoméricas de lactam^· ou de tiolactama, como se indicou acima em casos particulares.

Em R e R , os seguintes símbolos representam de preferência:

A:

AO:

ACO:

ACS:

AOOO:

AO-CS:

ACOO:

ACSO:

Hidroxialquilo:

Mercaptoalquilo:

NHA:

NA,:

ASO:

ASO₂:

AO-SO:

AO-SO₂;

Ac-NH:

AO-CO-NH:

HANSO:

A₂NSO:

HAMSO₂:

metilo e ainda etilo;

metoxi e ainda etoxi;

acetilo e ainda propionilo;

tioacetilo e ainda tiopropionilo;

metoxicarbonilo e ainda etoxicarbonilo;

metoxitiocarbonilo e ainda etoxitiocarbonilo acetoxi e ainda propionoxi;

tio(no)acetoxi e ainda tio(no)propionoxi;

hidroximetilo ou 1-hidroxietilo ou 2-hidroxietilo ;

mercaptometilo ou 1-mercaptoetilo ou 2-mercaptoetilo;

metilamino e ainda etilamino;

dimetilamino e ainda dietilamino;

metilsulfinilo e ainda etilsulfinilo;

metilsulfonilo e ainda etilsulfonilo;

metoxissulfinilo e ainda etoxissulfinilo;

metoxissulfonilo e ainda etoxissulfonilo;

acetamido e ainda formamido, propionamido ou benzamido;

metoxicarbonilamino e ainda etoxicarbonilamino ;

metilaminossulfinilo e ainda etilaminossulfinilo;

dimetilaminossulfinilo e ainda dietilaminossulfinilo;

metilaminossulfonilo e ainda etilaminossulfonilo;

A2NSO2:	dimetilaminossulfonilo e ainda dietilaminos- s ulfonilo;
HANCO:	N-metilcarbamoilo e ainda N-etilcarbamoílo;
A₂N0C:	Ν,Ν-dimetilcarbamoílo e ainda N,N-dietilcarbamoílo;
HANCS:	N-metil-tiocarbamoílo e ainda N-etiltiocarbamoílo;
A₂NCS:	Ν,Ν-dimetil-tiocarbamoílo e ainda N,N-dietil-tiocarbamoílo;
ASONH:	metilsulfinilamino e ainda etilsulfinilami- no;
AS0₂NH:	metilsulfonilamino e ainda etilsulfonilamino ;
AOSONH:	metoxissulfinilamino e ainda etoxissulfini- lamino;
AOSO₂NH:	metoxissulfonilamino e ainda etoxissulfonilamino ;
ACO-alquilo:	2-oxopropil>, 2-oxobutilo, 3-oxobutilo, 3-oxopentilo;
Nitroalquilo:	nitrometilo, 1-nitroetilo ou 2-nitroetilo;
Cianoalquilo:	cianometilo, 1-cianoetilo ou 2-cianoetilo;
A-C( = NOH):	1-oximinoetilo e ainda 1-oximinopropilo;
A-C( = NNH₂):	1-hidrazonoetilo e ainda 1-hidrazonopropilo.

5

Os radicais R e R estão de preferencia ligados nas posiçoes o e 7 do sistema de benzoxazina. Rodem no entanto também estar situados nas posições 5 θ θ> 5 θ 7> 5e8, 6 e 8, bem como 7 e 8.

Dos radicais R^ e R^, é preferível que um represente hidrogénio, enquanto o outro é diferente de hidrogénio. Este outro

radical está ligado de preferência na posição 6, mas também nas posições 5, 7 ou 8 e é de preferência ciano, bromo ou N0₂e ainda de preferência CHO, ACO (especialmente acetilo), AOOC (especialmente metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo), ACOO (especialmente acetoxi), e ainda de preferência flúor, cloro, iodo CFp H₂NCO, H₂NCS ou NH₂.

Em conformidade, são objecto da invenção em especial os compostos de fórmula I nos quais pelo menos um dos radicais citados têm um dos significados anteriormente indicados como preferido. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser expressos pelas fórmulas Ia até Ii adiante indicadas, que correspondem à fórmula I e em que os radicais não indicados pormenorizadamente têm os significados indicados para a fórmula I, mas em que no entanto

2 em Ia, R e R representam cada um A;

2 em lb, R e R representam cada um CH^;

o em Ic, R _e ír representam em conjunto alquileno com 3 a 6 em Id átomos de carbono;

R^ representa 2-oxo-l, 2-di-hidro-1-piridilo, 2-oxo-4-hidroxi-l, 2-di-hidro-1-piridilo ou 3-hidroxi-6-oxo-l,6-di-hidro-l-piridazinilo;

em Ie

em If em Ig

R^J representa 2-oxo-l, 2-di-hidro-1-piridilo;

2

R e R representam cada um CH^ e R^ representa 2-oxo-l,2-di-hidro-1-piridilo,

2- oxo-4-hidroxi-l,2-di-hidro-1-piridilo ou

3- hidroxi-6-oxo-l,6-di-hidro-l-piridazinilo;

em lh

em li

loxi ou o-hidroxi-3-piridaziniloxi;

2

R e R representam cada um CH^ e R^ representa 2-oxo-l,2-di-hidro-l-piridilo.

São também preferidos os compostos de fórmula I e Ia até li, em cada uma das quais, adiçionalmente, (a) R⁴ é diferente de hidrogénio e R^ representa hidrogénio;

(b) R⁴ é diferente de hidrogénio e está na posição 6 e c

R^ representa hidrogénio;

(c) R⁴ representa N0₂, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F,

Cl, Br, I, CFp H₂NC0, H₂NCS ou NH₂ e R^ representa hidrogénio;

(d) R⁴ representa N0₂, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F,

Cl, Br, I, CF^, H₂NC0, H₂NOS ou NH₂ e está na posição 6 e

R^ representa hidrogénio;

(e) R⁴ representa N0_2> CN, CHO, CH₃CO, CH-jOOC, C^OOC,

CH^COO ou bromo e R^ representa hidrogénio;

(f) R⁴ representa N0₂, CN, CHO, CH^O, CH^OOC, C^OOC,

CH^coO ou bromo e está na posição 6 e 5

R representa hidrogénio;

(g) R⁴ representa bromo, N0₂ ou ciano e

R representa hidrogénio;

(h) R⁴ representa bromo, N0₂ ou CN e está na posição 6 e

R^ representa hidrogénio;

(i) (d)

R⁴

R⁵

R⁴ representa representa representa representa ciano e hidrogénio; ciano e esta hidrogénio.

na posição 6 e

No restante, os radicais mencionados tanto anteriormente como 1 5 adiante, R até R , Ζ, A, -alquilo” e Ac, têm os significados indicados para a fórmula I, se não fôr expressamente indicado o contrário.

É tamhém um objectivo da invenção um processo para a preparação de derivados de benzoxazina de fórmula I, o qual é caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma benzoxazina de fór mula II

em que

E representa cloro, bromo, iodo ou um grupo OH esterificado reactivo, e

R¹, R^, R⁴ e R^ têm os significados indicados na fórmula I, com um composto de fórmula III

R³-H (III) em que R³ tem os significados indicados para a fórmula I, ou com um seu derivado reactivo,

13/

e/ou, num composto de fórmula I, se transformar um ou mais dos radicais R , R^ e/ou R^J noutros radicais R , R e/ou R , e/ou se transformar num seu sal de adição de ácido um composto básico de fórmula I, por tratamento com um ácido.

Os compostos de fórmula I são no restante preparados segundo métodos em si conhecidos, como estão descritos na literatura (ver por exemplo nas obras básicas como Houben-Weyl, Methoden den organischen Chemie, editora Georg-Thieme, Estugarda; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque; assim como nos pedidos de patente acima indicados) e designadamente nas condições de reacção conhecidas e apropriadas para as reao ções mencionadas. Nestes casos, pode-se também recorrer a variantes já em si conhecidas e que não serão aqui descritas em pormenor.

As substâncias de partida, se desejado, podem também ser formadas in situ, não as isolando da mistura reactiva mas fazendo-as antes reagir imediatamente com obtenção dos compostos de fórmula I.

Os compostos de fórmula I são de preferência preparados por reacção dos compostos de fórmula II com compostos de fórmula III, preferivelmente na presença de um dissolvente inerte, a temperaturas compreendidas entre cerca de 0 e 150². Neste caso, e dependendo das condições da reacção e da constituição das substâncias de partida, com utilização de substâncias de partida de fórmula III que contêm um grupo -CO-NH- (por exemplo, ΙΗ-2-piridono), podem formar-se compostos ligados com 0 anel de benzoxazina através do átomo de azoto /por exemplo,

4-(2-oxo-l,2-di-hidro-piridil)-2H-l,3-benzoxazina7 ou através de uma ponte de oxigénio /por exemplo, 4-(2-piridiloxi)-2H-1,3-benzoxazina/, .

São preferidas as substâncias de partida de fórmula II em que E representa cloro. Rodem ser obtidas por exemplo por conden-

sação de amidas de ácido salicílico que estão eventualmente 4 5 z substituídas pelos radicais R e R , com aldeídos ou cetonas 19 i 9 de fórmula R -CO-R , às correspondentes 2-R -2-R -2H-l,3-benzoxazino-4-onas e em seguida reacção com POCl^/PCl^.

Nos compostos de fórmula II, interessam como grupos OH esterificados reactivos especialmente alquilsulfoniloxi com 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, metanossulfoniloxi) e arilsulfoniloxi com 6 a 10 átomos de carbono (por exemplo, benzenossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi, 1-naftalenossulfoniloxi ou 2-naftalenossulfoniloxi).

As substâncias de partida de fórmula III são, em regra, conhecidas.

Como derivado reactivo de dentes sais, por exemplo, também podem ser formados fórmula III prestam-se os sais de sódio ou de in situ.

os corresponpotássio, que

Na reacção dos compostos de fórmula II com compostos de. fórmula C conveniente trabalhar-se na presença de uma base. Como bases prestam-se, por exemplo, os hidróxidos, carbonatos, alcoolatos, hidretos e também amidas, tanto de metais alcalinos como de metais alcalinoterrosos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, metilato, etilato ou t-butilato de só:)é dio ou de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de cálcio, NaNH,?, KNHg, e ainda bases orgânicas como trietilamina ou piridina, que também podem ser empregues em excesso e podem então servir simultaneamente de dissolvente.

Como dissolventes inertes prestam-se em particular álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol ou t-butanol; éteres como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano ou dioxano; éteres glicólicos como os éteres eti lenoglicol-monometílico ou monoetílico (metilglicol ou etil• 15j

glicol) e éter etilenoglicol-dimetílico; cetonas tais como acetona ou butanona; nitrilos tais como acetonitrilo; compostos de nitro como por exemplo nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres como acetato de etilo; amidas tais como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida ou triamida do ácido hexametilfosfórico; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo (DMSO); hidrocarbonetos clorados como por exemplo diclorometano, clorofórmio, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano ou tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos como benzeno, tolueno e xileno. Além disso, prestam-se também como dissolventes misturas destes dissolventes entre si.

Além disso, num composto de fórmula I podem-se transformar um ou vários dos radicais r\ _e/_Ou R^ noutros radicais R^, R^ 5 e/ou R .

Por exemplo é possível permutar-se um átomo de hidrogénio, por meio de halogenação, por um átomo de halogéneo, ou por meio de uma nitração por um grupo nitro, e/ou reduzir-se um grupo nitro a um grupo amino, e/ou alquilar-se ou acilar-se um grupo amino ou hidroxi, e/ou transformar-se um grupo ciano (por exemplo com ácido clorídrico em água/metanol a 20-100° C) num grupo carboxilo, ou (por exemplo com níquel de Raney em água/ácido acético/piridina na presença de fosfato de sódio) num grupo formilo, ou (por exemplo com potassa cáustica em t-butanol) num grupo carbamoilo, ou (por exemplo com sulfureto de hidrogénio em piridina/trietilamina) num grupo tiocarbamoílo, e/ou transformar-se um grupo -CO-NH (por exemplo com pentóxido de fósforo ou com reagente de Lawesson em tolueno) num grupo -CS-NH- ou num grupo -C(SH)=N-.

Uma nitração é realizada em condições correntes, por exemplo, com uma mistura de ácido azótico concentrado e ácido sulfúrico concentrado, a temperaturas compreendidas entre 0 e 30°C.

4- 5

No caso de pelo menos um dos substituintes R e R representar um grupo electronegativo, tal como ciano ou N0₉, a nitração realiza-se predominantemente no radical R ; noutros casos, obtêm-se em regra misturas nas quais os grupos nitro podem estar ligados ao radical R³ ou ao anel de benzeno.

mesmo se passa com a halogenação, que pode ser realizada por exemplo com cloro ou bromo elementares num dos dissolventes inertes correntes, a temperaturas compreendidas entre cer ca de 0 e 30°C.

Um grupo amino primário ou secundário e/ou um grupo hidroxilo podem ser transformados, por tratamento com agentes de alquilação, nos correspondentes grupo amino secundários ou terciários e/ou no grupo alcoxi. Como agentes de alquilação prestam-se por exemplo compostos de fórmulas A-Cl, A-Br ou A-I, ou os correspondentes sulfatos ou sulfonatos, tais como cloreto ou brometo ou iodeto de metilo, sulfato de dimetilo, p-toluenossulfonato de metilo. Além disso, podem-se introduzir por exemplo, um ou dois grupos metilo com formaldeído na presença de ácido fórmico. A alquilação é convenientemente reali zada na presença ou na ausência de um dos dissolventes inertes mencionados, por exemplo, dimetilformamida, a temperaturas compreendidas entre cerca de 0 e cerca de 120°C, podendo também adicionar-se um catalisador, de preferência, uma base como t-butilato de potássio ou hidreto de sódio.

Como agentes de acilação para a acilação de grupos amino ou hidroxi prestam-se preferivelmente os halogenetos (por exemplo, cloretos ou brometos) ou anidridos de ácidos carboxílicos de fórmula Ac-OH, por exemplo, anidrido acético, cloreto de propionilo, brometo de isobutirilo, ácido fórmico/anidrido acético ou cloreto de benzoilo. Também é possível a adição de uma base durante a acilação, por exemplo, piridina ou trietilamina. Procede-se à acilação convenientemente na presença ou na ausência de um dissolvente inerte, por exemplo, de um hi-

eiró carboneto como tolueno, de um nitrilo como acetonitrilo, de uma amida como dimetilformamida ou de um excesso de uma base terciária, como piridina ou trietilamina, a temperaturas compreendidas entre aproximadamente 0 e 16O°C, de preferência entre 20 e 120°C. Realiza-se também uma formilação com ácido fórmicona presença de piridina.

Uma base de fórmula I pode ser transformada por reacção com um ácido no respectivo sal de adição de ácido. Para esta reacção interessam em especial ácidos que produzem sais fisiologicamente inócuos. Assim, podem utilizar-se ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácido sulfurico, ácido azótico, hidrácidos de halogéneos tais como os ácidos clorídrico ou bromídrico, ácidos fosfóricos como o ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico, e ainda ácidos orgânicos, especiaimente ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfúricos tanto monopróticos como polipróticos, alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocidicos, tais como por exemplo os ácidos fórmico, acético, propiónico, piválico, dietilacético, malónico, succínico, pimélico, fumárico, maleico, láctico, tartárico, málico, benzóico, salicílico, 2-fenilpropiónico, 3-fenilpropiónico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotínico, iso· nicotínico, metanossulfónico, etanossulfónico, etanodissulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenos· sulfónico, naftalenomonossulfónico e naftalenodissulfónico, e ainda laurilsulfúrico. Os sais com ácidos não aceitáveis fisiologicamente, por exemplo, os picratos, podem ser utilizados para a purificação dos compostos de fórmula I.

Os compostos de fórmula I podem possuir um ou mais centros quirais. Podem, por conseguinte, na sua preparação ser obtidos como racematos ou, no caso de terem sido utilizadas substâncias de partida opticamente activas, são obtidos também sob formas opticamente activas. Se os compostos possuirem dois ou mais centros quirais podem então, na sua síntese, ocorrer como misturas de racematos, a partir das quais se podem isolar em forma pura os racematos individualmente, por exemplo, por recristalizaçao com dissolventes inertes. Se desejado, os racematos obtidos podem ser separados nos seus enantiómeros por meio de métodos mecânicos ou químicos em si conhecidos. Assim a partir dos racematos, por reacção com um agente de separação opticamente activos, podem formar-se diastereómeros. Como agentes de separação para compostos básicos de fórmula I pre.s tam-se por exemplo ácidos opticamente activos, como as formas D e L dos ácidos tartárico, dibenzóiltartárico, diacetiltartárico, canforossulfónico, mandélico, málico ou láctico. As diversas formas de diastereómeros podem ser separadas de maneira em si conhecida, por exemplo, por cristalização fraccionada e os enantiómeros de fórmula I podem ser postos na forma livre a partir dos diastereómeros, de forma em si conhecida.

A separação dos enantiómeros realiza-se ainda por cromatografia usando materiais de suporte opticamente activos.

Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas, especialmente por via não química. Nestes casos, podem ser postos numa forma de dosagem apropriada em combinação com pelo menos uma substância veicular ou uma subs tância auxiliar sólida, líquida e/ou semi-líquida e eventualmente em combinação com uma ou mais de outras substâncias acti. vas.

São também objecto da presente invenção os agentes, especialmente composições farmacêuticas, que contêm pelo menos um composto de fórmula I e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

Estas composições podem ser utilizadas como medicamentos na medicina humana ou veterinária. Como substâncias veiculares interessam substâncias orgânicas ou inorgânicas, que se pres1’

tam para a aplicação entérica (por exemplo, oral), parentérica ou tópica, e que não reajam com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcool benzilico, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatina, carbo-hidratos tais como lactose ou amidos, estearato de magnésio, talco, lanolina ou vaselina. Para a aplicação oral interessam em especial comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sumos ou gotas; para a aplicação rectal, interessam supositórios; para a aplicação parentérica, interessam soluções, de preferência, soluções aquosas ou oleosas, e também suspensões, emulsões, ou implantados; para a utilização tópica, interessam pomadas, cremes, pastas, loções, geles, sprays, espumas, aerossóis, soluções (por exemplo, em álcoois, tais como etanol ou isopropanol, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol ou as suas misturas entre si, ou com água) ou pós. Os novos compostos podem também ser liofilizados e estes liofilizados obtidos podem servir, por exemplo, para a preparação de composições injectáveis. Especiaimente para a aplicação tópica interessam também composições liposómicas. As composições indicadas podem ser esterilizadas e/ou podem conter substâncias auxiliares tais como lubrificantes, conservantes, estabilizantes e/ou molhantes, emulsionantes, sais para regulação da pressão osmótica, substâncias tampão, corantes e apaladantes e/ou aromatizantes. Se necessário, podem ainda conter uma ou mais de outras substâncias activas, por exemplo, uma ou várias vitaminas.

Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser administrados ao homem ou aos animais, especiaimente aos mamíferos, como macacos, cães, gatos, ratazanas ou ratos, e podem ser utilizados no tratamento terapêutico do homem ou dos animais, assim como no combate de doenças, especiaimente na terapia e/ou na profilaxia de perturbações do sistema cardiovascular, especiaimente, insuficiência cardíaca descompensada, angina de peito, arritmias, doenças dos vasos sanguíneos periféricos ou cerebrais, assim como em estados de doença associados a hipertensão sanguínea, e também a doenças associadas com perturbações de músculos não vascularizados, por exemplo, asma e incontinência da bexiga.

Nestes casos, as substâncias de acordo com a invenção são, em regra, administradas por analogia com agentes anti-angínicos ou hipotensores conhecidos, por exemplo, nicorandil ou cromacalim, de preferência, em doses compreendidas entre cerca de 0,01 e 5 mg, especialmente, 0,02 e 0,5 mg por unidade de dosagem. A dose diária está de preferência compreendida entre cerca de 0,0001 e 0,1 mg/kg, especialmente entre 0,0003 e 0,01 mg/kg de peso corporal. A dose particular para cada paciente determinado depende no entanto de diversos factores, por exemplo, da eficácia do composto utilizado em particular, da idade, peso corporal, do estado geral de saúde, sexo, do custo, do instante de administração e da respectiva via, da velocidade de eliminação, combinação de medicamentos e da gravidade da doença particular, que influenciam a terapia. E preferida a aplicação oral.

Os compostos de fórmula I e os seus sais prestam-se em especial para utilização tópica, e também para o tratamento de alopecia, incluindo a alopecia andrógena e a alopecia areata. Para o efeito utilizam-se especialmente composições farmacêuticas que se prestam para o tratamento tópico da pele da cabeça e que são as anteriormente mencionadas. Contêm aproximadamente 0,005 até 10 % em peso, de preferência, 0,5 até 3 % em peso de um composto de fórmula I e/ou de pelo menos um seu sal. No restante, estes compostos contra alopecia podem ser utilizados de acordo com as indicações contidas na memória descritiva da Patente de Invenção da Organização Mundial da Propriedade Industrial WO 88/00822.

Nos exemplos seguintes a expressão tratamento pós-reactivo corrente significa:

Se necessário adiciona-se água, extrai-se com um dissolvente orgânico como por exemplo acetato de etilo, separa-se, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e purifica-se por cromatografia e ou cristalização.

Todas as temperaturas referidas, tanto anteriormente como em seguida, são expressas em graus Celsius.

Exemplo 1

A uma suspensão de 741 mg de hidreto de sódio (a 80 %) em 40 ml de dimetilformamida anidra adicionam-se, simultaneamente com borbulhamento de azoto e agitação, 1,9 g de ΙΗ-2-piridona. Após 0,5 h de agitação, adicionam-se 2,2 g de 2,2-dimetil-4-cloro-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina (lia; pf. 127-129°C; obtida por condensação de 5-ciano-2-hidroxi-benzamida com acetona, obtendo-se 2,2-dimetil-6-ciano-3,4-di-hidro-2H-l,3-benzoxazina-4-ona (pf. 213-216°C) e subsequente reacção com POCl·. /PCI5) e agita-se durante mais 72 h a 50°C. Seguidamente mistura-se com solução sáurada de cloreto de sódio, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com solução de cloreto de sódio seca-se com sulfato de sódio, evapora-se e cromatografa-se através de sílica-gel (acetato de etilo/éter de petróleo). Obtém-se como primeira fracção 2,2-dimetil-4-(2-piridiloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina (A”; pf. 115-116°C) e como segunda fracção 2,2-d ime ti 1-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-piridil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina (B; pf. 158-159°C).

Analogamente obtém-se com 2,4-di-hidroxipiridina (= 4-hidro-

xi-lH-2-piridona) 2,2-dimetil-4-(2-oxo-4-hidroxi-l,2-di-hidro-1-piridil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina e 2,2-dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina, ponto de fusão 275-278°C.

Analogamente, com 3,6-di-hidroxipiridazina (= 3-hidroxi-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazina), obtém-se 2,2-dimetil-4-(3-hidroxi-6-oxo-l, 6-di-h.idro-l-piridazinil)-6-ciano-2H-l, 3-benzoxazina e 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina, pf. 189-190°C.

Analogamente obtêm-se:

2.2- dimetil-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-2H-l, 3-benzoxazina, pf. 144-145°;

2.2- dimetil-4-(2-piridiloxi)-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-tioxo-l, 2-di-hidro-1-piridil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-piridiltio)-6-ciano-2H-l, 3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4^(2-oxo-3-cloro-l, 2-di-hidro-1-piridil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(3-cloro-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-oxo-5-cloro-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- diroetil-4-(5-cloro-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-1, 3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-6-cloro-l, 2-di-hidro-1-piridil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(6-cloro-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-( 2-oxo-3-hidroxi-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-2H-1,3-benzoxazina;

2,2-dimetil-4-(3-hidroxi-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-5-hidroxi-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(5-hidroxi-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-oxo-3-metoxi-1,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(3-metoxi-2-piridiloxi)-6-ciano—2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-oxo-3-acetoxi-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dime til·-4- (3-acetoxi-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dime til·-4- (2-oxo-3-nitro-1,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-( 3-nitro-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-l, 3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-5-nitro-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(5-nitro-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-amino-1,2-di-hidro-1-piridil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(3-amino-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dime til-4- (2-oxo-5-amino-1,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2,2-dime ti 1-4- (5-amino-2-piridi loxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazlné;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-acetamido-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-eiano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(3-acetamido-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-oxo-5-acetamido-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-cianο-2H-1,3-benzoxazina;

2,2-dimetil-4- (5-acetamido-2-piridiloxi)-6-ciano-2íí-l, 3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-oxo-3-carboxi-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(3-carboxi-2-piridiloxi)-6-eiano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-3,5-dicloro-1,2-di-hidro-l-piridil)-ô-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (3,5-dicloro-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-l, 3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-3,5-dibromo-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dime til-4- (3,4-dibromo-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-l, 3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-cloro-5-nitro-1,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dime til-4- (3-cloro-5-nitro-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-l, 3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-oxo-3-nitro-5-cloro-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (3-nitro-5-cloro-2-piridiloxi)-o-ciano-2H-l, 3-benzoxazina;

2.2- d ime ti 1-4-( 2-oxo- 3-bromo-5-nitro-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimeti1-4-(3-bromo-5-nitro-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-nitro-5-bromo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(3-nitro-5-bromo-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-l, 3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-3,5-dinitro-l, 2-di-hidro-l-piridil)-o-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(3,5-dinitro-2-piridiloxi)-o-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-oxo-3-cloro-5-amino-1,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(3-cloro-5-amino-2-piridiloxi)-ô-ciano-2H-l, 3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-oxo-3-amino-5-cloro-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6 -cianο-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(3-amino-5-cloro-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-oxo-3-bromo-5-amino-1,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2,2-dimetil-4- (3-bromo-5-amino-2-piridiloxi)-o-ciano-2H-l, 3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-oxo-3-amino-5-bromo-1,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(3-amino-5-bromo-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-( 2-oxo- 3-cloro-5-acetamido-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2,2-dimetil-4-( 3-cloro-5-acetamido-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-ace tamido-5-cloro-l, 2-di-hidro-l-piridil)-β-cianο-2Η-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(3-acetamido-5-cloro-2-piridiloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-bromo-5-acetamido-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dime t i1- 3-bromo-5-ac et amid o-2-pirid iloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-acetamido-5-bromo-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(3-acetamido-5-bromo-2-piridiloxi)-6-ciano-2H4l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-acetil-2H-l, 3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-piridiloxi)-o-acetil-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dime til-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-metoxi-carbonil-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-piridilox$-6-metoxicarbonil-2H-l, 3-benzoxazina;

2.2- dimetL-4-(2-oxo-l,2-di-hidro-1-piridil)-6-etoxicarbonil-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-piridiloxi)-6-etoxicarbonil-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dime til-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-flúor-2H-l, 3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-piridiloxi)-6-flúor-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dime til-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-cloro-2H-benzoxazina, pf. 114°;

2.2- dimetil-4-(2-piridiloxi)-6-cloro-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimeti 1-4-(2-oxo-l, 2-di-hidro-1-piridil)-6-bromo-2H-1,3-benzoxazina, pf. 134°C (passando pelos compostos intermédios

2.2- dimetil-6-bromo-3,4-di-hidro-2H-l, 3-benzoxazino.-4-ona, pf 169-175°C e 2,2-dimetil-4-cloro-6-bromo-2H-1,3-benzoxazina, p.e. 15O-19O°C/1,3-2,7 mbar, banho de ar, destilação com refrigerante de bolas);

2.2- dimetil-4-(2-piridiloxi)-6-bromo-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-nitro-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-piridiloxi)-6-nitrο-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-trifluormetil-2H-1,3-benz oxaz ina;

2.2- dimetil-4-(2-piridiloxi)-6-trifluormetil-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-acetamido-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-piridiloxi)-o-acetamido-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimet il-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-7-ciano-2H-l, 3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-piridiloxi)-7-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimet il-4- ( 2-oxo-l, 2-di-hidro- l-piridil)-o-acetamido- 7-nitro-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-piridiloxi)-ó-acetamido-7-nitro-2H-l, 3-benzoxazina;

2-met il-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro- 1-piridil) -6-ciano-1,2-2H-1,3-benzoxazina;

2-metil·-4-(2-piridiloxi)-o-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2-metil-2-etil-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2-metil-2-etil-4-(2-piridiloxi)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dietil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2Η-1,3-benzoxazina;

2.2- dietil-4-(2-piridiloxi)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- tetrametileno-4-(2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- tetrametileno-4-(2-piridiloxi)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina

2.2- pentametileno-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- pentametileno-4-(2-piridiloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxaz ina;

.2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-1,3-be nz oxaz ina;

2,2,3-trimetil-4-(2-piridiloxi)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimet il-4- (6-oxo-l, 6-di-hidro-l-piridazinil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(3-piridaziniloxi)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(3-etoxicarbonil-6-oxo-l, 6-di-hidro-l-piridazinil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(6-etoxicarbonil-3-piridaziniloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-bidro-l-pirimidinil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-pirimidiniloxi)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-4-hidroxi-l, 2-di-hidro-l-pirimidinil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(4-hidroxi-2-pirimidiniloxi)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(6-oxo-l,6-di-hidro-l-pirimidinil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(4-pirimidiniloxi)-6-ciano-2Η-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (4-hidroxi-6-oxo-l, 6-di-hidro-l-pirimidinil)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(4-bidroxi-6-pirimidiniloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dime til-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-pirazlnil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-piraziniloxi)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dime t il-4-(2-oxo-2,5-d i-hidro-1-pirrolil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

,2-dimetil-4-(2-pirroliloxi)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-oxo-4-hidroxi-l, 2-di-hidr o-l-piridil)-6-bromo-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-bromo-2H-l,3-benzoxazina, pf. 171-172°;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-4-bidroxi-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-nitro-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-nitro-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4- (2-oxo-4-hidroxi-l, 2-di-hidro- l-piridil)-6-metoxicarbonil-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-metoxicarbonil-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(3-hidroxi-6-oxo-l,β-di-hidro-1-piridazinil)-6-bromo-2H-1,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-bromo-2H-l,3-benzoxazina, pf. 196-198°;

2.2- dimetil-4- (3-hidroxi-5-oxo-l, 6-di-hidro-l-piridazinil)-6-nitro-2H-l,3-benzoxazina;

2.2- dimetil-4-(β-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-nitrο-2Η-1,3-ben zoxazina;

2.2- dimetil-4-(3-hidroxi-6-oxo-1,6-di-hidro-l-piridazinil)- 6-met oxi carbonil-2H-l,3-benzoxazina; e

2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piricLaziniloxi)-6-nitro-2H-2,3-benzoxazina.

Exemplo 2

Uma mistura de 22 g do composto lia, 1,9 g de ΙΗ-2-piridona, ml de piridina e 10 ml de etanol é aquecida a 100°C durante horas (em tubo). Evapora-se, procede-se ao tratamento pós-reactivo corrente e obtêm-se, após separação cromatográfica, os compostos A e ”B.

Exemplo 3

Uma solução de 2,65 g de 2,2-dimetil-4-bromo-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina (obtida a partir de 2,2-dimetil-6-ciano-3,4-di-hidro-2H-l,3-benzoxazino-4-ona e S0Br₂) e 0,95 g de 2H-l-piridona em 20 ml de DMSO é misturada com 1,2 g de hidreto de sódio a 80 $ e agita-se durante 3 dias a 20°C. Depois do tratamento pós-reactivo corrente obtêm-se os compostos A e B.

Exemplo 4

Analogamente ao Exemplo 2, a partir do composto lia e de 2ami no-3-hidroxipiridina, obtém-se 2,2-dimetil-4-(3-hidroxi-2-piridilamino)-o-ciano-2H-l,3-benzoxazina.

Exemplo 5

Analogamente ao Exemplo 1, a partir do composto lia e de pirrolidino-2-ona, obtém-se 2,2-dimetil-4-(2-oxo-pirrolidino)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina, ponto de fusão 186-187°C. Analogamente obtêm-se:

2.2- dime til- 4- (2- oxo- pirr o lidino) - 6-nitro- 2H-1,3- benz oxaz ina;

2.2- dimetil-4-(2-oxo-piperidino)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina; e

2.2- dimetil-4-(2-oxo-piperidino)-6-nitrο-2H-1,3-benzoxazina.

Exemplo 6

Uma solução de 1 g de 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l, 2-di-hidro-1-piridil)-6-nitro-2H-l,3-benzoxazina em 24 ml de metanol é hidrogenada a 20°C e 1 bar em presença de 0,5 g de paládio/ /carvão a 5 %, até se atingir o estado estacionário. Filtra-se, evapora-se e, depois do tratamento pós-reactivo corrente (com soda cáustica diluída/diclorometano)^ obtém-se 2,2-dimetil-4- (2- oxo-1,2-di-hidro-l-piridil)-6-amino-2H-1,3-benzoxazina.

Exemplo 7

Uma solução de 1 g de 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro-1-piridil)-6-amino-2H-l,3-benzoxazina em 15 ml de ácido fórmico e 1 ml de piridina é aquecida à ebulição durante 16 horas e seguidamente evaporada. Depois do tratamento pós-reactivo corrente, obtém-se 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro- 1-piridil)-β-f ormamido-2H-l, 3-benzoxazina.

Exemplo 8

Uma mistura de 1 g de 2,2-dimetil-4-(2-oxo4,2di-hidro-l-piridilJ -β-amino-2H-1,3-benzoxazina, 10 ml de anidrido acético e 10 ml de piridina é deixada em repouso a 20°C durante 16 horas. Evapora-se, purifica-se cromatograficamente e obtém-se 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-ó-acetamido-2H-l, 3-benzoxazina.

Exemplo 9

Numa solução aquecida à ebulição de 1 g do composto B em 50 ml de metanol e 2 ml de água faz-se borbulhar HC1 gasoso, mediante agitação, durante 14 horas. Arrefece-se durante uma noite até 0-C. 0 ácido 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro-l-piridil)-2H-l,3-benzoxazino-6-carboxílico precipitado é isolado por filtração.

Exemplo 10

Uma mistura de 2,79 g do composto B, 31 g de Na^PO^. 12^0, 28 ml de piridina, 28 ml de água, 67 ml de ácido acético e 25 g de níquel de Raney (humedecido com água) é agitada a 20 C durante 3 horas. Depois da filtração, procede-se ao tratamento pós-reactivo corrente e obtém-se 2,2-dimetil-4-(2-oxo-1,2-di-hidro-l-piridil)-6-formil-2H-l, 3-benzoxazina.

Exemplo 11

Dissolvem-se 2,79 g do composto B em 40 ml de t-butanol e misturam-se sob agitação com 5,6 g de KOH em pó. Depois de fervura durante 1 h e do tratamento pós-reactivo corrente^

obtém-se a 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-car· bamoil-2H-l,3-benzoxazina.

Exemplo 12

Numa solução de 2,79 g do composto B numa mistura de 20 ml de piridina e 10 ml de trietilamina faz-se passar H₂S a 20°C durante 5 horas, evapora-se, procede-se ao tratamento pós-reactivo corrente e obtém-se 2,2-dimetil-4-(2-cxo-l,2-di-hidro-1-piridil)-6- tiocarbamoil-2H-l,3-benzoxazina.

Exemplo 13

Uma mistura de 2,79 g do composto B, 8,08 g do reagente de Lawesson e 50 ml de tolueno é fervida durante 1 hora sob atmoí fera de azoto. 0 tratamento pós-reactivo corrente origina 2,2-dimetil-4- (2-dioxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina.

Analogamente obtêm-se:

2.2- dime til-4- (2-dioxo-l, 2-di-hidro- 1-piridil)-β-bromo- 2H-1,3-benzoxazina e

2.2- dimetil-4-(2-dioxo-l, 2-di-hidro- 1-piridil)-6- nitro- 2H-1,3-benzoxazina.

Exemplo 14

Uma mistura de 295 mg de 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l, 2-di-hidro-4-piridilóxj)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina, 20 ml de acetona, 400 mg de carbonato de potássio e 0,2 ml de sulfato de dimetilo é aquecida à ebulição durante 2 horas. Filtra-se, submete-se ao tratamento pós-reactivo corrente e obtém-se 2,2-dimetil-4-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-4-piridiloxi)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina.

Exemplo 15

Uma mistura de 296 mg de 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina, 1 g de carbonato de potás· sio, 0,65 ml de sulfato de dimetilo e 16 ml de dimetilformamida é fervida durante 3 h e submetida ao tratamento pós-reac· tivo corrente. Obtém-se 2,2-dimetil-4-(6-metoxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina.

Exempio 16

Analogamente ao Exemplo 1, a partir de 2,2-dimetil-4-cloro-6-metoxi-2H-l,3-benzoxazina e de 1H-2-piridona, obtém-se a 2,2· -dimetil-4- (2-oxo-l, 2-di- hidro- piridil)-6-metoxi- 2H-1,3-benzoxazina, ponto de fusão 104°C.

Analogamente obtém-se, a partir do composto Ua e de 3-mercapto-6-hidroxi-piridazina, a 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniltio)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina.

Analogamente obtém-se, com 2,2-dimetil-4-cloro-6-hromo-2H-1,3-benzoxazina, a 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniltio)-6-bromo-2H-l,3-henzoxazina.

Exemplo 17

Uma solução de diazometano em éter é adicionada gota a gota a 2020, até à formação duma coloração amarela persistente, a uma solução de 1 g de 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-2Η-1,3-'benzoxazina. Evapora-se e obtém-se a 2,2 -dimetil-4-(1,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-piridaziniloxi)4j-cia no-2H-benzoxazina.

Analogamente, a partir do composto de bromo correspondente, obtém-se a 2,2-dimetil-4- (1,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-bromo-2H-l,3-benzoxazina.

Os exemplos seguintes referem-se a composiçoes farmacêuticas que contêm compostos de fórmula I ou os seus sais fisiologimente aceitáveis.

Exemplo A Comprimidos

Uma mistura de 1 kg de B, 80 kg de lactose, 24 kg de amido de batata, 4 kg de talco e 2 kg de estearato de magnésio é moldada em comprimidos de forma corrente, de modo que cada comprimido contenha 1 mg da substância activa.

Exemplo Β

Analogamente ao Exemplo A, preparam-se por compressão comprimidos que em seguida são dotados, de forma convencional, com um revestimento formado por sacarose, fécula de batata, talco, tragaeanto e corantes.

Exemplo C Çápsulas

Embala-se 1 kg de 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-2H-l,3-benzoxazina de forma corrente, em cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenha 0,5 mg da

substância activa.

Exemplo D àS]?22^a®

Uma solução de 50 g de B em 70 litros de 1,2-propanodiol é completada com água bidestilada até perfazer 100 litros; é esterilizada por filtração, é embalada em ampolas e é fechada em condições estéreis. Cada ampola contém 0,5 mg da substância activa.

Analogamente preparam-se comprimidos, drageias, cápsulas ou ampolas que contêm uma ou várias das restantes substâncias activas de fórmula I e/ou dos seus sais fisiologicamente inócuos .

Claims

R_E_I_y_I_N_D_I_Ç_A_S_Õ_E_S

1^. - Processo para a preparação de derivados de benzoxazina de fórmula I na qual 12

R e R representam cada um hidrogénio ou A, ou em conjunto também representam alquileno com 3 a 6 átomos de carbono ;

R^ representa um radical piridil-Z, piridazinil-Z, pirimidinil-Z, pirazinil-Z, oxo-di-hidro-piridil-(Z)_n, oxo-di-hidro-piridazinil(Z)_n, oxo-di-hidro-pirimidinil/Z) , oxo-di-hidro-pirazinil-(Z)_n, ou oxo-di-hidro-pirrolil-(Z)_n não substituídos ou monossubstituídos ou dissuhstituídos por A, flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxilo, OA, OAc, SH, N0₂, NH₂, AcNH, HOOC e/ou AOOC, podendo também os radicais que não estão ligados ao anel de benzoxazina através de Z, estar também total ou parcialmente hidrogenados;

4-5

R^4- e R^ representam cada um hidrogénio, A, hidroxilo, AO,

CHO, AGO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, hidro xialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, mercaptoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, N0₂, NHg, NHA, NA_2>

CN, F, Cl, Br, I, CFp ASO, AS0₂, AO-SO, AO-SO_2> AcNH, AO-CO-NH, HpNSO, HANSO, A₂NSO, H₂NSO_2> HANSO₂, A^TSO^

H₂NCO, HANCO, A₂NCO, H₂NCS, hancs, A₂NCS, asonh, AS0₂NH, AOSONH, AOSO₂NH, ACO-alquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, A-C(=NOH) ou A-C(=NNH₂);

Z representa oxigénio, enxofre ou NH;

n é 0 ou 1;

A representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;

-alquilo representa alquileno com 1 a 6 átomos de carbono e

Ac representa alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono ou aroilo com 7 a 11 átomos de carbono;

em que no entanto só representa um radical 2-oxopirrolidino ou um radical 2-oxopiperidino e simultaneamente R^ representa hidrogénio se R fôr diferente deHA , AO, flúor, cloro, bromo ou iodo, assim como dos seus sais, caracterizado pelo facto de se faze reagir uma benzoxazina de fórmula II na qual

E representa cloro, bromo, iodo ou um grupo OH esterificado reactivo e

R¹, R², R^ e R^ têm os significados indicados na fórmula I, com um composto de fórmula III

R³-H (III) em que R^ tem os significados indicados para a fórmula I, ou com um seu derivado reactivo, e/ou num composto de fórmula I se transformar um ou mais dos radicais r\ e/ou R^ noutros radicais r\ r^ e/ou R^, e/ou se transformar um composto básico de fórmula I num seu sal de adição de ácido por tratamento com um ácido.
2- . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos:

(a) 2,2-dimet il-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-2H-l, 3-benzoxazina;

(b) 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

(c) 2,2-dimetil-4-(2-piridiloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina;

(d) 2,2-d ime til-4-- (6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-2H-1,3-benzoxazina; e (e) 2,2-dimetil-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-bromo-2H-1,3-benzoxazina.
3- . - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar um composto de fórmula I e/ou um seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, conjuntamente com pelo menos uma substância veicular ou uma substância auxiliar sólida, líquida ou pastosa, eventualmente em combinação com uma ou várias de outras substâncias activas, e se lhe conferir uma forma apropriada para a administração.
4-. - Processo para o tratamento de perturbações do sistema cardiovascular e ainda de órgãos de musculatura lisa, caracte — rizado pelo facto de se administrar aos pacientes que necessitam esse tratamento uma dose diária de, pelo menos, um dos derivados de benzoxazina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em mistura com uma substância veicular e/ou auxiliar farmaceuticamente aceitável numa quantidade de preferên cia compreendida entre cerca de 0,0001 e 0,1, em especial, entre 0,0003 e 0,01 mg/kg de peso corporal.