PT95530A

PT95530A - Processo para a preparacao de derivados de cromano

Info

Publication number: PT95530A
Application number: PT95530A
Authority: PT
Inventors: Rolf Gericke; Manfred Baumgarth; Ingeborg Lues; Rolf Bergmann; Jacques De Peyer
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1989-10-09
Filing date: 1990-10-08
Publication date: 1991-08-14
Also published as: AU633983B2; EP0422450A2; EP0422450A3; HU208126B; DE3933663A1; IL95927A0; FI904933A0; JPH03133973A; AU6391590A; NO904362D0; HU906385D0; IE903591A1; HUT58714A; ZA908091B; YU188890A; KR910007907A; CA2027097A1; NZ235597A; NO904362L

Description

ou com um seu derivado reactivo e/ou a desidratação de um composto de fórmula I, em que.R^ significa. OH e R^ significa H e/ou eventualmente a reacção de um composto de fórmula I básico com um ácido para se obter o respectivo sal de adiçao de ácido.

Os compostos de fórmula I possuem aeção sobre o sis tema cardiovascular e os brônquios em doses baixas e diminuem a pressão sanguínea quando em doses mais elevadas.

A invenção refere-se a novos derivados de cromano de fórmula I

na qual X significa 0 ou M11; Z significa GHg, 0, S ou CHHal; 15 R e significam, respectivamente» A*, R^ significa H ou A} 12 E e R em conjunto significam também alquileno com 3 a S átomos de carbono; significa OH ou OAc,

R H; R^ e R^ em conjunto significam também uma ligação; 6 7 1 e R' significam» caia um» 1, Á» HO, AO, CHO, ÁCO, AOS, HOOC, AOOO, ÃO-OS, ACOOf A-CS-0, hidroxlalquilo, I02, IH2, SHA, IA2, 01, f, 01, 3r, J, CP3» ASO, AS02, AO-SO, A0-S02, AcHH» A0-C0-5H* H2HSO, HAESQ» AgISO, HgISOg, HáITS02» A2HS02, Hgiroo, BARCO* AgSCO, H2I0S, MIOS, A2ÍÍ0S, ASONH, ÃS02NIí, ÁOSORH, AÔSGgHH, ACO-alquilo, nitro-alquilo, ciano-alquilo, A~C(=I0H) ou ã-C(*®H2); Q Λ S & RJ significam, çaâa um, H ou A, ou em conjunto significam ssO Ou *Sj R10 significa 1, Hal, OHO ou CEgOH; n11 Significa H, A, Ac ou OHgOH; m significa 1, 2 ou 3;

Hal significa P, Cl, Br ou J; Â significa alquilo com la 6 átomos de carbono» alquilo significa alquileno com 1 a 6 átomos de carbono; e

Ac significa alcanoílo com 1 a 8 átomos de carbono ou aroílo com 7 a 11 átomos de carbono, assim como os respectivos sais.

Compostos semelhantes já são conhecidos a partir da patente britânica GB-A-2204868. Â invenção tem como objeetivo obter novos compostos com propriedades valiosas, em especial, aqueles compostos que possam ser empregados na preparação de medicamentos.

YerifIcou-se que os compostos de fórmula I e assisieus sais fisiologicamente aceitáveis possuem valiosas propriedades farmacológicas com uma boa compatibilidade. Assim» eles actuam sobre o sistema cardiovascular, em que, geralmente» com doses menores pode-se observar uma acção sobre o sistema das coronárias e sobre o sistema dos brônquios e» com doses maiores* pode-se constatar um efeito adicionai de redução da pressão sanguínea, Io sistema das coronárias, ocorre, por exemplo, diminuição da resistência e aumento do fluxo sanguí neo, enquanto permanece mínima a influência sobre á frequência da.pulsação cardíaca. Além disso, os compostos possuem uma acção relaxante sobre diversos orgãos de musculatura lisa (tracto gastrointestinal, sistema respiratório e útero) Os efeitos dos compostos podem ser avaliados por meio de processos já conhecidos, como se descreveu, por exemplo, na patente europeia EP-Âl-7^075, na patente europeia ER-Al--173848 ou na patente australiana ÀU-A-45547/85 (Derwent Fanadoc N2. 86081769) assim como em K,S* leesmann et al., Arzneimittelforschung 2!5 (11), 1975, 1770-1776. Como animais de ensaio são apropriados, por exemplo, ratos, ratazanas, cobaias, cães, gatos, macacos ou porcos.

Portanto, os compostos podem ser utilizados como substâncias activas de medicamentos na medicina humana ou veterinária. Além disso, os referidos compostos podem sér empregados como produtos intermediários para a preparação de outras substâncias activas para medicamentos.

Ias fórmulas mencionadas, A significa um grupo alquilo eom 1 a 6 átomos de carbono, de preferência i a 4 e em especial, 1, 2 ou 3 átomos de carbono, preferivelmente não ramificado, nomeadamente de preferência me tilo, e ainda preferivelmente etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobu-tiló e, ainda de preferência, sec-butilo, terc-butilo, pen-tilo, isopentilo (3-metilbutilo), hexilo ou isohexilo (4-me-tilpentilo). 1 2

No caso de R e R em conjunto significarem alquile no, então o grupo alquileno é de preferência nao-ramifi-cado, preferindo-se nomeadamente -(CHg)^-, em que n signifi- - « - «.

ca 3* 4, 5 ou 6* 0 grupo "-alquilo” representa preferivelmente -CHg- ou -CH2CH2-,

Ac é, de preferência, alçanoílo com 1 a 6 átomos de carbono especialmente, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; nomeadamer.te preferem-se formilo ou acetilo e, ainda de preferência, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo ou hexanoflo; alem disso, preferivelmente benzoílo, ô-toluilo, m-toluílo, p-tolu£lo» 1-naftoílo ou 2-naftoílo. X significa de preferência 0 e ainda de preferência NH* 2 representa de preferência CH2 e ainda de preferência 0» 12· E e R significam cada um, de preferência, alquilo, em especial metilo ou etilo, preferivelmente metilo* 3o caso de R^ significar H, R^ significa de preferência OH, e ainda O-CHO ou O-COCH^· κ

Preferivelmente R significa metilo e ainda etilo* 7 e S‘ significam, de preferência: A: AO: AGO: AOS; ÂOOG: AO-CSí AOOO: metilo e ainda etilo; metosi e ainda etoxi; acetilo e ainda propionilo; tioacetilo e ainda tiopropionilo; metoxicarbonilo e ainda etoxiearbonilo; metoxitloearbonilo e ainda etoxitiocarbonilo; aeetoxi e ainda propionoxi tÍo(no)-acetQxi e ainda tio(no)-propionoxi; Hidroxialquilo: Mdroximetil© ou l-Mdroxietilo ou 2-hi- droxietiloi

Mercaptoalquilo: mereaptometilo ou 1-mereaptoetilo ou 2- s>

Λ HHA: m2i ISO: AS02: AO-SO: AO-S02í Ae-FH: AG-0O-IH; metilaialno e ainda etílamino; dimetilamino e ainda dietilamino; metilsulfinilo e ainda etilsulfinilo; metilsulfonilo e ainda etilsnlfoniloj metoxissuliinilo e ainda etoxissulfinilo; metoxissulíonilo e ainda etoxissnlfonilo; aoetamido e ainda formamido, propionamido ou benzamido; metoxicarbonilamino e ainda et oxicarbonilami-

HAHSO no; metilaminossulfonilo e ainda etilaminossulfi- A2IS0í HANSOg:i2mo2i HASCO: A21Í0C: HAHCS: A2HCS: ASOKB: ÃS021H: AOSGM: nilõ; dime t ilaminossnlfinilo e ainda dietilaminos-sulflnilo; metilaminossulfonilo e ainda etilaminossulfo-niloj dimetilaminossulfonilo e ainda dietilaminos-sulfonilo; N-metilcarbamoílo e ainda F-etilcarbamoílo; F»F-dimetilearbamoílo e ainda W,H-dletilcar-bamoílo; F-metiltiocarbamoilo e ainda F-etiltioearba-moílo; F,1-dimetil-tiocarbamoílo e ainda H?F-dietil--tiocarbaiaoílo; metilsulfinilamino e ainda etilsulfinilamino; metilsulfonilamino e ainda etilsulfonilamino; metoxissulf inilamino e ainda etoxissulfinilamino AOSOgFH: metoxissnlfonilamino e ainda etoxissulfonila mino; ACO-alquilo: 2-oxopropilo, 2-oxobutilo». 3-oxobutilo, 3-oxo- pentilo; Fitroalquilo: ni brometilo, 1—nitroetilo ou 2-nitroetilo, Cianoalquilo; eianometilo,.1-cianoetilo ou 2-cianoetilo; A-C(=HOH): 1-oxirainoetilo e ainda 1—oximinopropilo-, l-hidrazonoetilo e ainda 1-Mdrazonopropilo.

çÕes 6 e ? do sistema de eromano, Ho entanto» eles também podem estar nas posições 5 e 6, 5 e 7» 5 e 8, 6 e 8 assim como 7 e 8.

quanto o outro radical é diferente de H« Iste outro radical fica preferivelmente na posição 6 mas também na posição 5» 7 ou 8 e significa de preferência OH ou HOg e ainda de preferência CHO» ÁCO (em especial aeetilo), AOOC (em especial, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo), ACOO (em especial, ace-toxi) e ainda significa de preferência P* Cl, Br, ΙΓ, CF^, HglOO, H2ICS ôu 1¾.

0 parâmetro m representa de preferência 1 e, ainda de preferência, 2.

Hal significa preferivelmente 01 ou Br*

Consequentemente, constituem o objecto da invenção, em especial, os compostos de fórmula X nos quais pelo menos um dos mencionados radicais tem uma das significações preferidas acima indicadas. Alguns grupos de compostos preferidos podem ser expressos pelas seguintes fórmulas Ia até Ie, que correspondem à fórmula I e em que os radicais não especificados mais pormenorizadamente têm as significações citadas para a fórmula I, em que todavia: 1 2 em Ia — B e B sigaif icem cada um A; ,1 - v2

em Ib -|9

em Ic 2 2 - R e R em conjunto significam alquileno com 3 a 6 átomos de carbono; em Id - R significa CE*; 12 ς em Ie - R , R e Ir significam cada.um CHy

Além disso, preferem-se os compostos das fórmulas I* assim como Xaf até Ie*, que correspondem às fórmulas I, Ia até Ie, nas quais todavia, adicionalmente, R^ significa OH e R^- significa H- Àlém disso, preferem-se os compostos das fórmulas I", la" até Ie" que correspondem às fórmulas I, la até Ie, em que todavia adicionalmente X significa 0; % significa CH2; m significa 1; S 9 R e R em conjunto significam ~0 e R^° significa H*

Além disso, preferem-se os compostos das fórmulas I, I1, I", Ia até Ie, Ia.1 até lei, assim como la" até Ie" nas quais respectlva e adicionalmente g t (a) Re diferente de H, e R^ significa H; (b) R^ é diferente de H e está na posição 6; e R^ significa H; (e) R6 significa I02, CE, CEO, A00, HOOC, A00C, ACOO, R, Cl, Br, r, CP3 H2N0O, HgICS ou HH2; e R7 significa H; (d) R6 significa HOg, Cl, CEO, ACO, HOOC, ÂOOC, ACOO, f,

Cl, Br, I, Cf3, H2IC0, E2ICS ou 1¾ e está na posição ó; e 7 R' significa H; - Jlo

g Ce) R significa ΪΤ02* 01, 010, CljOO» CH^OOC» CgS^OOC ou R1 CHjCOO? e

Hi Λ (f) R significa I02, 01, CHO, CH^CO, CH^OOC, CgHçOOC ou OH,COO e está na posição 6; &

*7 J R significa Hi /r (g) R significa IOg ou CHj e R7 significa H; 6 / (li) E significa I0g 0¾ CIT e está na posição 6; e 5 ^ «4 rwi ί-^ηΛΡΐ ~|!Tt (i) R significa CIí; e 7 R significa E; S , (3) R significa Cl e está na posição 6; e

R ? H.

Re resto, nos casos acima citados e nos que se seguem, os radicais e respectivamente m parâmetros X, Z, R1 a R11, a, Eal, A, «-alquilo» e Ac as significações referidas para a fórmula I» quanto não for expressamente indicado o contrário*

Ê ainda objecto da invenção um processo para a preparação dos derivados de cromano de fórmula I, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um 3> 4--epoxicromano de fórmula XI

II na qual r\ R2, R5, sr7 têm as significações indicadas para a

fórmula I, com um composto de fórmula IÍI;

III 8 9 10 na qual X, Z, R , R , Rxu e m têm os significados indicados na fórmula I, ou com um dos seus derivados reactivos, e/ou se desidratar um composto de fórmula I, na qual R^ significa OH e R^ significa H e/ou, num composto de fórmula I, se transformar um ou vários dos radicais X, Z, R^, R^ e/ou R7 noutros radicais X, Z, R·*, R^ e/ou R^} e/ou se transformar um composto básico de fórmula I, por tratamento com um ácido, num dos seus sais de adição de ácido.

Se resto» os compostos de fórmula I são preparados consoante processos já conhecidos, como se descreve na literatura técnica (por exemplo, em obras fundamentais como Houben—Weyl, "Methoden der organischen Ohemiew, George— —Thieme-Terlag, Sstugarda; "Organic Reactions1», John Wiley h Sons, Inc.» Hova Iorque; assim como nos pedidos de patente acima mencionados), e especificamente em condições reaceio-nais.que são adequadas e já conhecidas para as referidas reacções. Reste caso, podem utilisar-se também as variantes em si conhecidas, que não serão explicadas com pormenores na presente memória descritiva.

Se assim se desejar, as substâncias de partida também podem ser preparadas uin situw, de forma que elas não sejam isoladas da mistura reaccional mas, pelo contrário, são feitas reagir imediatamente para se obterem os compostos de fórmula I*

Prefêrenciâlmente, os compostos de fórmula I são preparados por reacção de compostos de fórmula II com com-

postos de fórmula III, convenientemente em presença de um dissolvente inerte, a temperaturas compreendidas no intervalo entre cerca de 0 e 150°, preferivelmente, no intervalo entre 15° e 30°*

As substâncias de partida II e III são geralmente conhecidas. Se não forem conhecidas, elas podem ser preparadas por processos em si conhecidos. As substâncias de partida de formula II podem ser obtidas por reaeçao de 2-hxdroxi- , g 7 acetofenonas de formula 2-HO-R R C<Hn~G0CH·,, com cetonas de , 12 b * 3 . formula R -C0-R para se obterem as correspondentes 4-ero-manonas de fórmula IVa

IVa -X-Y- = -00-GH2-IVb -X-Y- = -G0-C(=CH-R12) I7c -X-Y- = -CHOH-CHR5-IVd -X-Y- = -CH=GR5-I?e -X-Y- =* -CHBr-CR^OH—, condensação com aldeídos de fórmula R12-CH0 (R12 * alquilo com 1 a 5 átomos de carbono) para se_obterem as 3-alquilide-no-4-cromanonas de fórmula IVb; redução, por exemplo, com HaBH^ para se obterem 3-alquil-4--cromanóis de fórmula IYej desidratação, por exemplo, com ácido p-toluenossulfónieo para originar cromenos de fórmula IYd» e oxidação, por exemplo, com ácido B-cloroperbenzóleo* Ista última operação de oxidação pode ser tambera realizada em várias fases operacionais. Assim, por exemplo, com 14-bromossuecinimida em solução aquosa, podem preparar-se em primeiro lugar as bromidrinas de fórmula Ife e, em seguida, tratar-se estas com uma base, por exemplo, lixívia de soda cáustica. lambem se podem obter os cromenos de fórmula IVd por condensação de salicilaldeídos &e fórmula 2-HO-R^R^--CgHg-CHO com cetonas de fórmula R1-CO^CH^-R"5 para se obtereá hldroxieetonas de fórmula S-HO-S^R^OgBg-ÇHsOR^-GO-R^, reac- *

- cão com compostos de quente hidrólise para originar os dióis de fórmula 2-H0- e eiclização com separação de água

Como derivados reaetivos de fórmula III são adequados os respectivos sais, por exemplo, os sais de sódio ou de potássio, que também podem ser preparados ”in situ". Ê conveniente trabalhar em presença de uma base*

Como bases são apropriados, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos ou hidróxidos de metais alcalino-terrosos, hidroge netos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos ou também amidas de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, tais como laOH, KOH» Ca(0H)2, RaH, EH, GaH2, laUíg» K&Et, e ainda bases orgânicas, tais como trietilamina ou pi-ridina, que também podem ser utilizadas era excesso e então servirem, simultaneamente, como dissolventes..Muitas vezes é ainda conveniente adicionar quantidades catalíticas ou este quiomé tricas de CUgBrg, lgBr2, alcóxidos de titânio ou ácidos de lewis, como eterato de '

Como dissolventes inertes são adequados, em especial, álcoois, como metanol, etanol, isõpropanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, como éter dietílico, éter diisopropí-lico, tetra-hidrofurano (TH3?) ou dioxano, éteres de glieol, tais como éter etilenoglicolmonômetílieo.ou éter etileno-glicolmonometílico (metilglicol· ou etilglieol), éter etile-noglicoldimetílico. (diglima); eetonas, tais como acetona ou butanona, nitrilos, como aeetonitrilo; compostos nitro, como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, como acetato de etiloj amidas, tais como dimetilformamida (BMP), dimetilaee-tamida ou hexametiltriamida do ácido fosfóricoj sulfóxidos, como sulf óxido de dimetllo (33MSQ); hidrocarbonetos clorados, tais como diclororaetano, clorofórmio, tricloroetileno, 1,2--dicloroetileno ou tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos, como benzeno, tolueno ou xileno. Além disso, são adequadas as misturas destes dissolventes uns com os outros*

Pode-se preparar o epóxido ΪΙ nin situlf, por exemplo, por acção de uma base sobre a correspondente bromidri-na Te *

Pode-se transformar um composto de fórmula I, na l á qual R ss OH e R = H, por tratamento com um agente desidra-tante num composto de fórmula I, na qual R^ e R^ em conjunto significam uma ligação* Isto consegue-se, por exemplo, por acção de uma das bases referidas, por exemplo, HaOH» KOH ou HaH, num dos citados dissolventes, por exemplo, tetra-Mdro-furano, dioxáno ou PISO, a temperaturas compreendidas no intervalo entre 0o e 150°.

Alem disso, num composto de fórmula I, pode-se trans •5 C n *— formar um ou vários radicais X, Z, R , R e/ou R' noutros radicais X, S, R3, RS e/ou R'*

Por exemplo, é possível substituir um átomo de H, por meio de uma lialoge nação, por um átomo de halogeneo ou por meio de uma nitraçlo, por um grupo nitro e/ou reduzir--se um grupo nitro com obtenção de um grupo amino e/ou alquilar ou acilar um grupo amino ou um grupo hidroxi e/ou transformar um grupo ciano (por exemplo* com HG1 em água/ /metanol a 20—100°) num grupo earboxilo ou (por exemplo, com. níquel de Raney em água/áeido aeetieo/piridina em presença de fosfato de sódio) num grupo formilo(por exemplo, com KOH em terc-butanol) num grupo carbamoílo ou (por exemplo, com HgS em piriâina/trietilamina) num grupo tiocarba-soílo.

Gonsegue-se realizar uma nitracão nas condições usuais, por exemplo, com uma mistura de HIO^ concentrado e IlgSO^ concentrado, a uma temperatura compreendida no intervalo entre 0 e 3Q°C*

Rode-se realizar uma balogenação, por exemplo, com cloro ou bromo elementares, num dos usuais dissolventes iner teS; a temperaturas compreendidas no intervalo entre O e 30°C» aproximadamente

Um grupo amino primário ou secundário e/ou um grupo OH podem ser transformados por tratamento com agentes alqui-lantes, no correspondente grupo amino secundário ou terciário e/ou grupo aleoxi. Como agentes alquilantes são apropria dos» por exemplo, os compostos de fórmulas A-Cl, A-Br ou A-J» ou os correspondentes ésteres de áeidoísulfúrico ou esteres de ácido sulfonleo, tais como cloreto de metilo, brometo de metilo» iodeto de metilo» sulfato ds dimetilo, p--toluenossulfonato de metilo* Além disso» pode-se introduzir, por exemplo, um ou dois grupos metilo com formalâeído em presença de ácido fórmico* A alquilaçao é efectuaâa con-venientemsnte em presença ou na ausência de um dos dissolventes inertes mencionados» por exemplo» DI£F, a temperaturas compreendidas no intervalo entre 0° e cerca de 120°, em que também se pode adicionar um catalisador* de preferência, uma base como terc-butilato de potássio ou UaH*

Como agentes de aeilação dos grupos amino ou hidro-xi são adequados, vantajosamente, os balogenetos (por exemplo» cloretos ou brometos) ou anidridos de ácidos carboxíli-cos de fórmula Ac-OH, por exemplo , anldrido acético» cloreto de propioniloi brometo de isobutirllo* anidrido de ácido fór mico/ácido acético* cloreto de benzoílo. Ê possível, durante a aeilação, adicionar-se uma base como piridina ou trietila-mina. Be uma forma conveniente, a aeilação efectua-se na pre sença ou na ausência de um dissolvente inerte, por exemplo, de um hidrocarboneto como tolueno» de um nitrilo como aceto-nitrilo, de umaamiâa como BMP ou de um excesso de uma base terciária como piridina ou trietilamina, a temperaturas compreendidas no intervalo entre cerca de 0o e cerca de 160° , preferivelmente no intervalo entre 20° e 120°. ‘Também se con segue efectuar uma formilação com ácido foraico em presença de piridina.

Uma "base de fórmula I pode ser transformada com toa ácido» no respeetivo sal de adição de ácido. Para esta reae-çio interessam especialmente os ácidos que produzem sais fi-siologicameate aceitáveis.. Assim, podem empregar-se ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfurieo, ácido nítrico; liidrácidos derivados de lialogéneos tais como ácido clorídrico ou ácido bromídrico; ácidos fosfóricos, como ácido orto-fosfórico, ácido sulfâmlco, ainda ácidos orgânicos, em especial, ácidos sulfúricos» ácidos sulfónicos, ácidos c&rbo-xílicos, monoproticos ou poliproticos, alifátieos» alicíeli-cos, aralifãticos, aromáticos ou íieterocfclicos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico» ácido pivá-lico, ácido âietilaeátieo, ácido malónieo, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido salicí— lieo» ácido 2-fenilpropiónico, ácido 3-fenilpropIónieo, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotí— nico, ácido isonicotínico, ácido metanossulfónico, ácido et anossulfónico, ácido etanodissulfónieo, ácido 2-bidroxi-sulfónico» ácido naftalenomonossulfónico, ácido naftaleno-dissulfónico, ácido laur±1sulfurieo. Para a purificação dos compostos de fórmula 1 podem empregar-se sais de ácidos fi-siologicamente não aceitáveis, como, por exemplo, picratos.

Os compostas de fórmula ϊ podem ter um ou vários centros quirais. Portanto, .'na sua preparação» eles podem obter-se como racematos ou, no caso de se empregarem substâncias de partida opticamente activas, também na forma opticamente actim* Se os compostos possuírem dois ou mais centros quirais, então eles podem ocorrer durante a síntese sob a forma de misturas de racematos, das quais se podem isolar os racematos individuais sob a forma pura, por exemplo, por recristalização em dissolventes inertes. Assim, por exemplo, os compostos de fórmula I, na qual R = R ,R = OH

e R^.ss H» têm dois centros quirais, por preparação mediante reaeção dos compostos de fórmula II com os compostos de fórmula III» resulta no entanto, predominantemente só o raee- mato com a conformação trans dos substituintes R-* « OH e κ R , Se assim se desejar» os racematos obtidos podem ser separados nos seus enantiómeros por processos conhecidos, por via meeâni.ea ou química* Assim»,a partir do racemato, por reaeção com um agente de separação opticamente activo» podem formar-se os diastereómeros, Como agente de separação dos compostos básicos de fórmula I são adequados, por exemplo, ácidos opticamente activos, tais como as formas Del do ácido tartárieo, ácido dibenzoiltartárieo» ácido diaeetil-tartárico, ácidos eanforossulfónicos, ácido mandelico, ácido málieo ou ácido láctico. Os carbinóis (fórmula I, na qual = OH).podem ainda ser esterifIçados por meio de agentes de acilação quirais, por exemplo, D- ou I-alfa-metilbenzil--isoclanato e depois serem separados (ver a patente europeia SP-Ãl-120428)*. As diversas formas de diastereómeros podem separar-se de maneira em si conhecida, por exemplo, por eris talização fraccionada» e os enantiómeros de fórmula I podem ser libertados dos diastereómeros procedendo de uma maneira em si conhecida. Realizam-se as separações dos enantiómeros por cromatografia em materiais de suporte opticamente activos*

Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologi-camente aceitáveis podem ser empregados na preparação de com posições farmacêuticas, em especial, por vias não químicas, Hoste caso» eles podem ser processados de forma a obter-se uma forma de dosagem apropriada em conjunto com, pelo menos, uma substância veicular ou uma substância auxiliar sólida» líquida e/ou semilíquida e, eventualmente» em combinação com uma ou várias outras substâncias activas. . Constituem ainda o objectõ da invenção as composições, em especial» as composições galánicas que contêm pelo

menos um composto de fórmula I e/ou de um dos seus sais fi-siologicamente aceitáveis. Ás citadas composiçoes podem empregar-se como medicamentos na medicina humana ou na medicina veterinária. Qomo substâncias veiculares interessam as substâncias orgânicas ou inorgânicas» que são apropriadas para a aplicação por via entérica (por exemplo, oral), parentériea ou tópica e não reagem com os novos compostos» por exemplo» água, óleos vegetais» álcoois benzilieos, polietilenoglieóis, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactose ou amido» estearato de magnésio, talco, vaselina. Para a utilização por via oral servem em especial comprimidos* drageias, cápsulas, xaropes, concentrados ou gotas; para a utilização por via rectal,. supositórios; para a utilização por via parentérica, soluções, preferivelmente soluções aquosas ou oleosas, e ainda suspensões, emulsões ou implantes; para a utilização por via tópica, pomadas* cremes ou pós* Os novos compostos podem também ser liofilizados e os produtos lio— filizados obtidos são utilizados,.por exemplo, para a preparação de composições para injecção. As composições indicadas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, como agentes deslizantes, conservantes, estabilizantes e/ou molhantes, agentes emulsionantes, sais para controlar a pressão osmótiea» substâncias-tampão» agentes corantes e apaladantes e/ou aromatizantes* Se assim se desejar, elas podem igualmente conter uma ou mais outras substâncias acti-vas, por exemple* * uma ou mais vitaminas.

Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologi-earaente aceitáveis podem ser administrados a seres humanos ou a animais, em especial, a mamíferos» tais eomO macacos, cães, gatos, ratos ou ratazanas e empregados no tratamento terapêutico do organismo humano ou de um animal, assim como no tratamento de doenças» especialmente na terapia e/ou na profilaxia de perturbações do sistema cardiovascular» par-

tieularmente, na insuficiência cardíaca descompeasada, na angina de peito, doenças do sistema vascular periférico ou cerebral, assim como estados patológicos relacionados com elevada pressão arterial e ainda doenças relacionadas com as alterações da musculatura não vascular, por exemplo, asma Incontinência urinária. lesse caso, as substâncias de acordo com a invenção são administradas, geralmente, de forma análoga à dos conhecidos medicamentos para o tratamento da angina de peito ou para a diminuição da pressão arterial, por exemplo, "lico-randil” ou ,,Cromakalim,,J de preferência, em doses compreendidas entre cerca de 0,01 e 5 mg, em especial, entre 0,02 e 0,5 mg por unidade de dosagem» A dose diária está compreendida, de preferência, entre cerca de 0,0001 e 0,1, especialmente, entre 0,0003 e 0,01 mg por ICg de peso corporal* A dose particular para cada determinado paciente depende, no entanto, dos mais diversos factores, por exemplo, da eficácia do composto empregado, da Idade, do peso corporal, do estado geral de saúde*'do sexo, do custo, do momento e da via de administração, da velocidade de libertação, da combinação de medicamentos e da gravidade da respeetiva doença à qual se aplica a terapia, Prefere-se a administração por via oral. los exemplos que se seguem, a expressão "processamento usual” significa o seguinte;

Se for necessário, adiciona-se água, extrai-se com um dissolvente orgânico, como acetato de etilo, separa-se e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e purifica-se por cromatografia e/ou por cristalização.

Ho texto anterior e seguinte, todas as temperaturas estão expressas em °C.

Exemplo 1

Dissolvem-se 2,1 g de 1,3~eiçlopentadiona sob Eg, em 200 ml de SHf, adicionam-se 650 mg de IaH (80$ em óleo mineral), agita-se durante 1 hora, adicionam-se sucessivamen te uma solução de 4*6 g de 2,2,3-trimetil—3,4-epoxi-6-ciano--eromano (fórmula lia) em 20 ml de $HF, depois 2,4 ml de eterato de e agita-se durante a noite a 20o» Evapora-se e purifiea-se por eromatografla em gel de sílica (acetato de etilo/metanol 100:1) o composto assim obtido: 2,2,3-trime-til-4-( 3-oxo-l-eielopenten—1-iloxi )-6—ciano—3-oromanol ("A1')» ponto de fusão 204-206° (em isopropanol).

Analogamente obtem-se, com 1,3-eielo-hexanoáiona, o composto 2,2,3-trimetil-4- (3-oxo-l-ciclo~hexen-l-il-oxi )--6-eiano-3-eromanol.

Analogamente, a partir dos seguintes compostos: 2.2.3- trimetil-3» 4-epoxi-cromano, 2,2,3*trimôtil-3,4-epoxi-6-cloro-cromano, 2.2.3- trimetil-3» 4-e poxi-6-br omo-cromano, 2.2.3- triaetil-3,4-epoxi-6-acetil~cromaro, 2,2,3~ t rime t il-3,4-epoxi-6-me toxicarb onil-eromano, 2.2.3- trimetil-3,4-epoxi-6-etoxicarbonil-eromano, 2.2.3- trimet il-3 , 4-epoxi-6-nitro-cromano, 2.2.3- trimetil-3,4-epoxi-6-acetamido-cromano, 2.2.3- trimet il-3,4-epoxi-7-acetamido-eromano, 2.2.3- trimetil-3,4-epoxi-6-acetamido-7-nitro-cromano, 2.2- dÍetil-3-metil-3,4-epoxi-6-eiano-cromano, 2.2- tetrametileno-3-metil-3>4-epoxi-6~ciano-cromana, 2.2- pentametileno-3-metil-3,4-epoxi-S-ciano-cromano por reacçao com 1,3-cielopentanoáiona, obt§m-se os seguintes compostos: 2, 2,3-triffietil-4-(3-oxo-l-cielopenten-l—il-oxi)-3-crománol, 2» 2,3-trimetil-4-( 3-oxo-l-cielopenten-l-il-oxi )-6-oloro-3--cromanol,

2,2, 3-irÍmetil-4- ( 3-oxo-l-cielopenten-l-il-oxi )-S-bromo-3- -cromanol, 2,2,3-trimetil-4-(3-oxo-l-cielopenten-l-il-oxi)--6-acetil-3--crománol, 2,2» 3-trimet .11-4-( 3-oxo-l-cielopénten-l-il->oxi)-6-aiet:oxIcar-bonil—3-cromanol, 2* 2,3-trimet 11-4-( 3-oxo-l-cIclopenten-l~il-oxi)-6-etoxicar-bonil-3-eromanol, 2,2,3-trimetil-4-( 3-oxo-l-eiclopenten-l-il-oxi)~6-nItro-3- -cromanol, 2,2,3-trimetil-4-( 3-oxo-l-ciclopenten-l-il-Oxi)-6-aeetamido~ -3-cromanol, 2» 2» 3-trimetil-4-(3-oxQ-l-cicl0perten~l-il-oxi)-7-acetamido--3-cromanol, 2,2» 3-triniet 11-4-( 3-oxo-l-ciclopente:a-l-Il-o:xi)~6-acetaiBido--7-nitro~3-cramanol, 2.2- dietil-3-metil-(3-oxo-l-ciclGpenten~l-il-òxi)~6-ciano--3-cromanol, 2.2- tetrametileno-3-metil-(3-oxQ-l-cielopenten-l-il-oxi)-6--clano-3-cromanol» 2.2- pentametileno-3-metIl-( 3-oxo—l-eiclopenten-l—il-oxi)-6--ciano-3-croinanol*

Exemplo 2

Analogamente ao Exemplo 1, obtém-se, a partir de (-)-(3S,4S)-2,2,3-trÍmetil-3í 4-spoxi-S-ciano-cromano ^(-)-IIa£7 Q de 1í 3-ciclo-pentanodionas o composto (3S,4H)--2» 2,3“trimetil-4-(3-oxo-l-eiclopenten-l-il-oxi)-6-ciano--3-cromanol.

Analogamente obtém-se, a partir de. (+)-(3B5 4&5-2,2»3 -trimetil-3,4-epoxi-S-clano-cromano, o composto (31,4S)--2,2,3-trimetil-4-(3-oxo-l-eielopenten-l-il-oxi)-6-ciano- -3 cromanol.

Exemplo 3

Dissolvem-se 2,15 g do composto de fórmula Ila em 30 ml de DMSO sob Hgi adicionam-se_primeiramente, sob agitação, 0,2 g de laK, depois em porções, 1,5 g de 3-amino--2-ciclopenteno-l-ona e agita-se durante 24 horas a 20°♦ Após o processamento usual, obtém-se o composto 2,2,3-tri-metil-4-(3-oxo-l-ciclopenten-l-il-amino)-6“eiano-3.-croinaB.ol

Analogamente e a partir do composto de fórmula ila e de 4-amino-2(,5K)~furanona, obtém-se o composto 2,2,3-tri-met il-4- /2-oxofuran-4 (5n)-il-amino7“'5-eiano-3-eromanol.

Analogamente e a partir do composto de fórmula lia e de 3-metilamino-2-ciclopenteno-l-ona, obtém-se o composto 2.2.3- trimetil-4-^pNaetil—H-( 3-oxo-l-cielopenten-l-il )-ami-no7-o-ciano-3-cr oiiano 1,

Analogamente e a partir do composto de fórmula Ila e de 4-met ilamino-2(5H5-furanona, obtem-sé o composto 2,2,3-—trimetil-4- /l-metil-!í- ( 2-oxofuran-4 ( 5H)-il)-amino7-S-ciano--3-cromanol.

Analogamente e a partir do composto de fórmula Ila e de l-metil-4-metilamno-2(5H-pirrolona, obtém-se o composto 2.2.3- trimetIl-4-Jf-metil~íJ~( l-metil-2-oxo-pirrol-4{ SHj-il )--aminoT”ó-ciano-3“Cromanol.

Analogamente, a partir dos respectivos 3,4-~poxi--cromanos, obtêm-se os seguintes compostos: 2.2.3- trimetil-4-(3-oxo-l-c±clopenten-l-il-aiaino )-3-cromanol 2,2,3~trimetil-4- (3-oxo-l-ciclopenten-l-il-amino)-6-cloro--3-eromanol, 2.2.3- trimetil-4-(3*oxo-l-ciclopentea-l-il-amino)-5-bromo-—3-cromanol, 2.2.3- t rime t il-4-(3-oxo-l-ciclopenten-l-il-amino)-6-metoxi-carbonil-B-cromanol,

2,2,3-trimetil-4—(3~©xo—l-eielopenten-l—il-amino )-6-etoxi-carbonil-S-cromanol, 2,2, 3-t rime 111-4-( 3-oxo-l-eiclopenten-l-il-amino)-6-nitro--S-eromanol.

Exemplo 4 t

Analogamente ao Exemplo 1, a partir do composto de fórmula IXa e de ácido tetronico* obtém-se o composto 2,2,3--trime til-4-^*-oxof uran-4 (5H)-iloxi7-6~ciano-3-cromanol.

Analogamente a partir do composto de fórmula lia e de ácido tiotetrónico, obtém-se o composto 2,2,3-trimetil--4-^-oxotiofen-4(5 H)-iloxi7-S-ciano-3-cromanol·

Exemplo 5

Agita-se sob Hg» durante 7 horas, uma mistura de 3,12 g do composto wBtt, 20 g de anidrido de ácido fórmico e de ácido acético e 50 ml de "2HP* Evapora-se, processa-se conforme é usual e obtém-se o composto 2,2,3-trime.til-4--Jí-formil-I-(3-OXO-l-ciclQ-penten-l~il)-amin07“β-ciano-3- -cromanol.

Exemplo 6

Mistura-se por três vezes, em cada hora, uma solu~ . cão de 3,12 g do composto ”Bír em 150 ml de acetona, com 2,5 ml de uma solução aquosa de formaldeído a 37$ e agita-se num total de 5 horas, a pH 8-9 (adição de lixívia de soda cáustica). Após o processamento usual, obtém-se o composto 2,2,3-trime±il-4- (2-hidroxime til-3-oxo-l-ciclopenten.-l- il--amino)-6-ciano-3-cromanol.

Exemplo 7

Oxidam-se 1,4 g do produto obtido segundo o Exemplo

6» com 2,2 g de reagente de Collin em 250 ml de dielorome-tano durante 10 minutos, processa-se conforme é usual (cro-matografia em gel de sílica; diclorometano/metanol 97:3) e obtém-se o composto 2,2,3-trÍffletil-4-(2-formil-3~oxo-.l-ei-elopenten-l-il-amino)-6-ciano-3-cromanol.

Exemplo 8

Mistura-se uma solução de 1,1 g do composto "B* numa mistura de 35 ml de diclorometano e 35 ml de dioxano, com 700 mg de difluoreto de xénon, durante 5 horas a 20° e despega-se em água* Após o processamento usual, obtém-se o composto 2,2,3~trimetil-4-(2-flúor~3-*oxo~l-eielopenten-l-il--amino) -6-eiano-3—cromanol.

Exemplo 9

Agita-se durante 1 hora, a 20°, uma solução de 15β mg do composto nBn numa mistura de 5 ml de diclorometano e . 5 ml de dioxano, com 77 mg de 1-elorossuccinimida e processa-se a mistura reaccional conforme é tisnai. Obtém-se o composto 2,2,3-trimetil-4~( 2-cloro-3~oxo-l-ciclopenten-l-il~ -amino)-6-cieno-3-cromanol.

Analogamente obtém-se, com I-bromossuccinimida, o composto 2,2,3~trimeiil-4~(2-bromo-3~oxó-l-eiclopenten-l--il-amino)-6-ciano-3-cromanol.

Exemplo 10 ])eixa-se em repouso durante 16 horas, a 20°, uma mistura de 2 g do composto nAV, 11,7 ml de ácido formico e 3*3 ml de anidrido acético es em,seguida, aquece-se durante usual, 4-(3-oxo-1- 2 horas a 40-45°. Após a evaporação ô o obtém-se o composto 2í2,3-triiBetIl-3 -ciclo peiiten-l—il-oxi)-6-ciano-ero mano

Exemplo 11

Aquece-se à ebulição, durante 1 hora, uma mistura de 1 g do composto nÂ” e 5 ml de anidrido acético* Arrefece--se, processa-se conforme é usual e obtém-se o composto 2,2,3-trimetil-3~acetoxi-4- (3-oxo-l-ciclopenten-l—il—oxi)--6~ciano-cromano.

Exemplo 12 „Sfum autoclave aquece-se a 100o» durante 10 dias, uma solução de 3» 4-6 g do composto 2,2» 3-trimetil~4-(3-oxo--1-ciclopenten—l-il-oxi)-6-metoxicafbonil—3—cromanol em 100 ml de uma solução etanófí cia 'de dimetilamina a 330. Arrefôce-se» processa-se conforme é usual e obtém-se o composto 2,2,3--trimetil-4-(3-oxo-l-ciclopenten-l-iloxi J-S-dimetilamino-carbonil-3-cromanol.

Exemplo 13 ITuma solução aquecida â ebulição de 1 g do composto wAn em 50 ml de metanol e 2 ml de água, introduz-se uma corrente de H01 com agitação durante 14 horas. Peixa-se arrefecer, processa-se conforme é usual e obtém-se o composto 2,2,3~trimetil-4-(3-oxo-l-ciclopenten-l-il-oxi)-6-carboxi--3-cromanol*

Exemplo 14 TJma mistura de 3,13 g do composto vk", 31 g de Ha^PO^ . 12 HgO, 28 ml âe piridina, 28 ml de água, 67 ml de ácido acético e 25 g de níquel de Raney (molhado com água) é agitada durante 3 horas a 20°. Após a filtração, proeessa--se conforme é usual e obtém-se o composto 2,2,3-trimetil--4-(3~oxo-l-ciclopenten-l-il-oxi)-6-formilo-3-cromanol*

Dissolvem-se 3»13 g do composto »A" em 45 ml de terc-butanol e adicionam-se com agitarão 5 g de KOH em pé. Àpos 1 hora de aquecimento à ebulição e o processamento usual, obtlm-se o composto 2*2,3-trimetil-4-(3-oxo-l-ciclo-pent en-l-il-oxi)-6-carbamoil-3-cromanol.

Exemplo 15 solução de 3>13 g do composto numa mistura de 20 ml de piridina e 10 ml de trietilamina introduz-se HgS durante 5 horas» a 20 » evapora—se» processa-sè conforme I usual e obtém-se o composto 2,2,3-trimetil-4-(3-oxo-l-ci-clopenten-l-ll-GXi)-6-tiocarhaaioíl-3-cromaaol.

Os exemplos seguintes referem-se a composições farmacêuticas que contêm os compostos de formula Ϊ ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Exemplo A — Comprimidos

Dma mistura de 0,2 kg do composto "A!r, 136,3 hg de bidr-ogenofosf&to de cálcio» 15 kg de amido de milho, 10 kg de celulose microcrisialina, 5,5 kg de polivinilpirrolidona (FVP) insolúvel» 1,5 kg de Si02' finamente disperso e 1,5 kg de estearato de magnésio é comprimida da forma usual para produzir os comprimidos. Cada comprimido de 170 mg contém 0,2 mg de substância activa.

Exemplo B - Drageias ao Exemplo A, mas sem a adição de preparara-se por compressão comprimidos que são revestidos de forma usual com uma camada de sacarose, amido de batata, talco^tragacanto e corante»

Exemplo 0 - Cápsulas

Prepara-se um granulado a partir de 10 g do composto MAtt, 27» 5 kg de lactose» 0,35 kg de met ϊ L..Jii"d rax i *;pico pli 1 met i 1 celulose e 0,7 kg de amido de milho, mistura-se este granulado com 0,15 kg de SÍO2 finamente disperso e 0,3 kg de es-tearato de magnésio e, com esta mistura, enchem-se cápsulas de gelatina da maneira usual, de modo que cada cápsula contenha 0,1 mg de substância aetiva.

Exemplo S - Comprimidos laçados À partir de 0,2 kg do composto nAn, 151,3 kg de lactose, 10 kg de celulose microcristalina, 5,5 kg de PYP, 1,5 kg de SiOg finamente disperso e 1,5 kg de estearato de magnésio, preparam-se núcleos de comprimidos (170 mg) que são em seguida laçados da forma usual, para que cada comprimido laçado seja revestido com 3,922 mg de uma laea que é formada por 2,2 mg de hidroxipropilmetileelulose, 0,53 mg de polietilenoglicol 400, 0,85 mg de TiOg, 0,122 mg de PegO-j e 0,22 mg de óleo de sillcone.

Exemplo ff - Ampolas

Uma solução de 10 g do composto "A" em 70 1 de 1,2--propanodiol é completada com água bidéstilada até perfazer 100 litros, filtrada para esterilizar e colocada em ampolas de 1 ml, que depois são fechadas sob esterilização. Cada ampola contém 0,1 mg de substância aetiva.

Analogamente podem obter-se comprimidos, drageias, cápsulas, comprimidos laçados ou ampolas que contêm uma ou várias das restantes substâncias activas de fórmula I e/ou de seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Claims

£

ágIOS, ÂSOIH, ÂSOglH, AOSOIH, AOSOglH, ÀCO-alquilo, nitro-alquilo, eiano-alquilo# A-C(=IOH) ou A-C^MHg); R Q R e R significam cada um H ou á ou, em conjunto, significam «0 ou *S; i n Έ. signif ica li, Hal, CEO ou 0%QH; 11 R significa H, A, Ac ou CHgOH; m significa 1, 2 ou 3; Hal significa F, Cl, Br ou I; A significa alquilo com la 6 átomos de carbono; alquilo significa alquileno com 1 a δ átomos de carbono; e Ac significa alcanoílo com 1 a 8 átomos de carbono ou aroílo com 7-11 átomos de carbono, assim como os seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um 3,4-epoxieromano de fórmula II

II na qual 12 5 6 7 R , R , R, R e R têm as significações indicadas para a fórmula I, com um composto de fórmula ΪΙΙ

III

0W na qual X, Z, R^> R^» e m têm os significados indicados para a fórmula I, ou com um dos seus derivados reactivos» e/ou se desidratar um composto de fórmula I, na qual T?? significa OH e significa H e/ou, num composto de fórmula I, *3 C se transformar um ou vários dos radicais X, 2, R , R° e/ou 7 o g n R noutros radicais X, 2, R , R e/ou R, e/ou se transformar um composto básico de fórmula X, por tratamento com um ácido, num dos seus sais de adição de ácido.
2&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de, como produto final, se obter o composto 2,2,3-trimetil-4-(3-oxo-l-ciclopenten-l-il-oxi)- % -ó-ciano-croman-3-ol.
3®. - Processo para a preparação de composições 1 farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar, pelo; menos, um composto de fórmula 1 e/ou um· dos seus sais fisio-logicamente aceitáveis, de acordo com a reivindicação 1, pelo menos com uma substância veicular ou uma substância auxiliar sólida, líquida ou semilíquida e se conferir à mistura a for-ma adequada para a forma de administração pretendida. — Processo para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico de perturbações do sistema cardiovascular de seres humanos, especialmente, insuficiência cardíaca descompensada, angina de peito, perturbações vasculares periféricas ou cerebrais e de perturbações associadas com hipertensão sanguínea e com alterações da musculatura lisa não vascular, coio asma ou incontencia urinária, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes que precise^ esse tra- \

tamento, ama dose diária efieaa dam composto de formula (l) de acordo com a reivindicação 1, de preferência compreendida entre cerca de 0, 0001 e cerca de 0,1 mg, e mais especial-mente, entre 0,0003 e 0,01 mg por quilograma de peso eor-noral» À Lisboa., 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial

Américo da Silva Carvalho Agente Ofioial. de Propriedade Induslrial R. Castilho, 201-3, E.-1000 LISBOA Telefs. 65 13 39 - 65 46 13