JPH03133973A - クロマン誘導体 - Google Patents

クロマン誘導体

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JPH03133973A
JPH03133973A JP2269699A JP26969990A JPH03133973A JP H03133973 A JPH03133973 A JP H03133973A JP 2269699 A JP2269699 A JP 2269699A JP 26969990 A JP26969990 A JP 26969990A JP H03133973 A JPH03133973 A JP H03133973A
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JP
Japan
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formula
compound
acid
group
compounds
Prior art date
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Pending
Application number
JP2269699A
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English (en)
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Rolf Dr Gericke
ロルフ・ゲリッケ
Manfred Dr Baumgarth
マンフレート・バウムガルト
Ingeborg Dr Lues
インゲボルグ・ルエス
Peyer Jacques De
ジャック・ド＝ペイヤー
Rolf Bergmann
ロルフ・バーグマン
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記の式■で示される新規なりロマン誘導体
およびそれらの塩に関する：［式中、Ｘは、０またはＮ
１（１１であり、Ｚは、Ｃ１２，０、ＳまたはＣＨＨａ
Ｊであり、Ｒ１およびＲ５は、それぞれＡであり、Ｒ２
は、Ｈまたは八であり、あるいは Ｒ１とＲ２は、また、−緒になって、Ｃ原子３〜６個を
有するアルキレンを表わすこともでき、Ｒ３は、０■ま
たはＯＡＣであり、 Ｒ４は、■であり、 Ｒ３と８４は、また、−緒になって、結合を表わすこと
もでき、 Ｒ６およびＲ７は、それぞｉＨ，Ａ、ＨＯ１ＡＯ１ＣＨ
Ｏ、ＡＣＯ、ＡＣ３、ＨＯＯＩ、　　ＡＯＯＣ，ＡＯ−
Ｃ３、ＡＣＯＯｌＡ−Ｃ３−０、ヒドロキシアルキル、
ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ　、　ＨＡ２、ＣＮ、Ｆ、ＣＲ
，Ｂｒ、Ｉ　、ＣＦ３　、ＡＳＯ１Ａ５０□、ＡＯ−Ｓ
ｏ　、ＡＯ−３Ｏ□、Ａ２Ｎ５Ｏ□Ｈ２ＮＳＯ、ＨＡＮ
ＳＯ、Ａ２Ｎ５Ｏ、Ｈ２Ｎ５Ｏ□、Ｈ２Ｎ５Ｏ□、Ａ２
Ｎ５Ｏ□、）＋２ＮＣＯ、ＨＡＮＣＯ、Ａ２ＮＣ０、Ｈ
２ＮＣ５、ＨＡＮＣ３、Ａ２ＮＣ５、ＡＳＯＮＨ、＾Ｓ
Ｏ□ＮＨ１ＡＯ３ＯＮＨ１ＡＯＳ０２ＮＨ、ＡＣＯ−ア
ルキル、ニトロアルキル、シアノアルキル、Ａ−Ｃ（＝
ＮＯＨ）またはＡ−Ｃ（・ＮＮＨ２）であり、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、■またはＡであり、あるい
はＲ８とＲ９は、−緒になって、−〇または＝Ｓを表わ
すこともでき、 １１１１０は、Ｈ、Ｈａｊ　、　ＣＩＯまたはＣＨ２０
Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈ，Ａ、ＡＣまたはＣＨ２０Ｈで
あり、ｍは、１．２または３であり、 ＨａＪは、Ｆ、Ｃｉ）、Ｂｒまたは１であり、Ａは、Ｃ
原子１〜６＠を有するアルキルであり、 −アルキルは、Ｃ原子１〜６個を有するアルキレンであ
り、そして ＡＣは、Ｃ原子１〜８個を有するアルカノイルまたはＣ
原子７〜１１個を有するアロイルである］。
類似の化合物は、ＧＢ−Ａ−２，２０４，８６８により
知られている。
本発明の目的は、有用な性質を有する新規な化合物、特
に医薬の製造に使用することができる新規な化合物を提
供することにある。
本発明者らは、式Ｉで示される化合物およびそれらの生
理学的に許容される塩が、良好な耐容性とともに価値あ
る薬理学的性質を有することを見い出した。すなわち、
これらの化合物は、心臓血管系に対する作用を示し、一
般に、低投与量で、冠状系および気管支系に対して、好
ましい作用効果を示し、かつまた高投与量で、血圧降下
作用を示すことができる。たとえば、冠状系において、
心拍数に対する作用性は低く、維持したまま、抵抗の減
少および血流の増加を生じさせる。さらにまた、これら
の化合物は、種々の平滑筋器官（胃腸管系、呼吸器系お
よび子宮）に対して弛緩作用を示す、これらの化合物の
上記作用は、それ自体既知の方法を使用し、たとえばＥ
Ｐ−ＡＩ−７６，０７５、ＥＰ−ＡＩ−１７３，８４８
またはＡＵ−Ａ−４５，５４７／８５　（Ｄｅｒｖｅｎ
ｔ　Ｆａｒｉｄｏｃ　ＮＱ８６０８１７６９）およびに
、３．Ｈｅ６ｓｎａｎｎ等によるＡｒｚｎｅｉｌｌｉｔ
ｔｅｌｆｏｒ−ｓｃｈｕｎｇ２５　（１１）、１９７５
年、１７７０−１７７６頁に記載されている方法を使用
し、証明することができる。適当な実験動物は、たとえ
ばマウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、サルまた
はブタである。
従って、これらの化合物は、人間および動物の医療に活
性な医薬化合物として使用することができる。さらに、
これらの化合物は、別種の活性医薬化合物を製造するた
めの中間体化合物として使用することができる。
前記式において、Ａは、好ましくは、Ｃ原子１〜６個、
好ましくは１〜４個、特に、１．２または３個を有する
、非分枝状のアルキル基であり、詳細には、Ａは好まし
くは、メチルであり、さらにまた、好ましくは、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであり
、さらにまた、Ａは好ましくはｓｅｃ、−ブチル、ｔｅ
ｒｔ、−ブチル、ペンチル、インペンチル（３メチルブ
チル）、ヘキシルまたはイソヘキシル（４−メチルペン
チル）であることができる。
ＲＩとＲ２が一緒になって、アルキレンを表わす場合に
は、このアルキレン基は、好ましくは非分枝状であり、
詳細には、好ましくは、１ＣＨ２）ｎ−（ｎは３．４．
５または６である）である。
基、−アルキルは、　好ましくは−Ｃ■２−または−Ｃ
８２ＣＨ２−である。
Ａｃは、好ましくはＣ原子１〜６個、特に１．２．３ま
たは４個を有するアルカノイルであり、詳細には、Ａｃ
は、好ましくはホルミルまたはアセチルであり、さらに
またＡＣは、好ましくはプロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、ペンタノイルまたは〜キサノイルであり、さ
らにまた好ましくはＡＣは、ベンゾイル、ｏ　−１ｍ−
またはＰ−）リル、あるいはｌ−または２−ナフトイル
であることができる。
Ｘは、好ましくは０であり、さらにまた好ましくはＮＨ
である。
Ｚは、好ましくはＣＨ２であり、さらにまた好ましくは
０である。
Ｒ１およびＲ２は、好ましくはそれぞれアルキルであり
、特に、それぞれメチルまたはエチル、好ましくはそれ
ぞれメチルである。
Ｒ４がＨである場合には、Ｒ３は、好ましくは０■であ
り、さらにまた、Ｑ−ＣＨＱまたはｏ−ｃｏｃｏ３であ
ることができる。
Ｒ５は好ましくは、メチルであり、さらにまた、エチル
である。
Ｒ６およびＲ７の定義に関して、下記に好ましいものを
掲げる： Ａ：　　メチル、さらにまたエチル； ＡＯ：　　　メトキシ、さらにまた、エトキシ；＾ＣＯ
：　　アセチル、さらにまた、１０ピオニル：ＡＣ３：
　　チオアセチル、さらにまた、チオプロピオニル； ＾ＯＯＣニ　　メトキシカルボニル トキシカルボニル； ＡＯ−ＣＳ　：メトキシチオカルボニル、さらにまた、
エトキシチオカルボニル： ＡＣＯＯ　：　　アセトキシ、さらにまた、１０ピオン
オキシ； ＡＣＳＯ　：　　チオ（））アセトキシ、さらにまた、
チオ（））プロピオンオキシ； ヒドロキシアルキル：ヒドロキシメチル、あるいは１−
または２−ヒドロキシエチル；メルカプトアルキル：メ
ルカプトメチル、あるいは１−または２−メルカプトエ
チル：ＮＨＡ　：　　メチルアミノ、さらにまた、エチ
ルアミノ： ＮＡ，　：　　ジメチルアミノ、さらにまた、ジエチル
アミノ： ＡＳＯ　：　　メチルスルフィニル、さらに、エチルス
ルフィニル； ＡＳＯ２　：　　メチルスルホニル、さらに、エチルス
ルホニル： ＡＯ−Ｓｏ　：メトキシスルフィニル、さらに、エトキ
シスルフィニル： ＡＯ−Ｓｏ２：メトキシスルホニル、さらに、エトキシ
スルホニル： Ａｃ−ＮＨ　：アセトアミド、さらに、ホルムアミド、
プロピオンアミドまたはベンズアミド；ＡＯ−Ｃｏ−Ｎ
）ｌ　、メトキシカルボニルアミノ、さらに、エトキシ
カルボニルアミノ； ＨＡＮＳＯ　：メチルアミノスルフィニル、さらに、エ
チルアミノスルフィニル； Ａ２ＮＳＯ　ニジメチルアミノスルフィニル、さらに、
ジエチルアミノスルフィニル； ＨＡＮＳＯ２　：メチルアミノスルホニル、さらに、エ
チルアミノスルホニル； Ａ２ＮＳＯ□ニジメチルアミノスルホニル、さらに、ジ
エチルアミノスルホニル； ＨＡＮＣＯ　：　Ｎ−メチルカルバモイル、さらに、Ｎ
−エチルカルバモイル； ＾，ＮＧＣ　：　Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、さら
に、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル： ＨＡＮＣＳ　：　Ｎ−メチルチオカルバモイル、さらに
Ｎ−エチルチオカルバモイル； Ａ２ＮＣＳ　：　Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル、
さらに、Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバモイル： ＡＳＯＮＨ　：メチルスルフィニルアミノ、さらに、エ
チルスルフィニルアミノ； ＾３０２ＮＨ：メチルスルホニルアミノ、さらに、エチ
ルスルホニルアミノ； ＡＯＳＯＮＨ　：メトキシスルフィニルアミノ、さらに
、エトキシスルフィニルアミノ； ＡＯＳＯ２ＮＨ　：メトキシスルホニルアミノ、さらに
、エトキシスルホニルアミノ： ＡＣＯ−アルキル：２−オキソプロピル、２−オキソブ
チル、３−オキソブチル、３−オ キソペンチル； 二トロアルキル二二トロメチル、１−または２ニトロエ
チル： シアノアルキル：シアノメチル、１−４なは２−シアノ
エチル： Ａ−Ｃ（＝ＮＯＨ）　　：　１−オキシイミノエチル、
さらに、１−オキシイミノエチル： Ａ−Ｃ（＝ＮＮＨ２）　：　１−ヒドラジノエチル、さ
らに、１−ヒドラジノエチル。
基Ｒ６と基Ｒ７は、好ましくはクロマン系の６位置と７
位置に存在する。しかしながら、これらの基はまた、５
位置と６位置、５位置と７位置、５位置と８位置、６位
置と８位置そしてまた、７位置と８位置に存在すること
もできる。
基Ｒ８および基Ｒγのうちの一方は、好ましくはＨであ
り、他方は■とは異なる基である。この日とは異なる基
は、好ましくは６位置に存在するが、また、５位置、７
位置または８位置に存在することもでき、好ましくはＣ
ＭまたはＮＯ２であり、さらにまた、好ましくは、ＣＨ
Ｏ、ＡＣＯ（特にアセチル）　、ＡＯＯＣ（特にメトキ
シカルボニルまたはエトキシカルボニル）　、ＡＣＯＯ
（特にアセトキシ）であり、さらにまた、好ましくは、
Ｆ、ＣＺ、８ｒ、Ｉ　、　ＣＦ３　、）＋２ＮｃＯ、Ｈ
２ＮＣ５またはＮｌ２であることができる。
Ｒ８とＲ９は一緒になって、好ましくは＝０を表わす。
Ｒｏｏおよび１（１２は、好ましくは、それぞれＩであ
る。
Ｒ１１は、好ましくはＨである。
パラメーターｍは、好ましくは１であり、さらにまた、
好ましくは２である。
Ｈａｊは、好ましくはＣＪまたはＢ「である。
従って、本発明は特に、式Ｉにおいて、その分子中に存
在する前記基のうちの少なくとも一つが前記の好ましい
意味のうちの一つを有する化合物に関する。これらの化
合物のいくつかの好ましいグループは、下記の式■ａ〜
Ｉｅで示すことができ、これらの式■ａ〜Ｉｅは、式Ｉ
に相当して、その分子中に存在する基の中で、下記にお
いて詳細に指定されていない基は、式■について前記・
されている意味を有する：工ａにおいて、Ｒ１およびＲ
２は、それぞれＡである： Ｉｂにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣＨ３であ
る一： ＩＣにおいて、Ｒ１およびＲ２は一緒になってＣ原子３
〜６個を有するアルキレンを表わす；Ｉｄにおいて、Ｒ
５はＣＨ３である： ■ｅにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、それぞれＣＨ
３である。
式Ｉ°および式Ｉａ°〜Ｉｅ”で示される化合物は、ま
た好ましい化合物であり、これらの式Ｉ゛および式■ａ
”〜Ｉｅ“は式Ｉおよび式Ｉａ〜工ｅに相当しており、
ただし、各式において、さらにＲ３はＯＨであり、そし
てＲ４は■であるものである。
式Ｉ”および式１ａ“〜Ｉｅ”で示される化合物はまた
、好ましい化合物であり、これらの式Ｉ　”および式１
ａ”〜Ｉｅ”は、式Ｉおよび式■ａ〜工ｅに相当してお
り、ただし、各式において、さらに Ｘは０であり、 ＺはＣＨ２であり、 ｍは１であり、 Ｒ８およびＲ９は一緒になって＝０を表わし、そして ＱＩＯはＨである。
式Ｉ、式Ｉ°、式Ｉ°゛、式■ａ〜Ｉｅ、式■ａ°〜Ｊ
ｅ’および式■ａ’“〜工ｅ”で示される各化合物の中
で、各式において、さらに、 （ａ）　Ｒ６は、■とは異なる基であり、そしてＲ７は
■である； （ｂ）　Ｒｅは、■とは異なる基であり、６−位置に存
在しそして Ｒ７は■である； （ｃ）　ＲｅはＮＯ□、ＣＮ、　ＣＨＯ、ＡＣＯ、ＨＯ
ＯＣ，ＡＯＯＣｌＡＣＯＯｌＦ、Ｃｊｌ、Ｂ「、Ｉ　、
　ＣＦ３　、Ｈ２ＮＣ０１Ｈ２ＮＣ３または８８２であ
り、そしてＲ７は■である： （ｄ）　ＲｅはＮＯ□、ＣＮ、ＣＩＯ、ＡＣＯ、ＨＯＯ
Ｃ，ＡＯＯＣ１八Ｃ００、Ｆ、Ｃｊ！、　Ｂ「、　　］
　　、　ＣＦ３　、　　Ｈ，ＮＣＯ、Ｈ２ＮＣ５または
Ｎｌ２であり、６−位置に存在し、そして Ｒ７はＨである： （ｅ）　Ｒ’はＮ０２　、ＣＮ、　ＣＨＯ、ＣＨ３ＣＯ
、Ｃｈ００Ｃ１Ｃ２Ｈ５ＯＯＣまたはＣＨ３Ｃ００であ
り、そしてＲ７はＨである： （ｆ）Ｒ６はＮＯ□、ＣＭ、　ＣＨＯ、ＣＨ３ＣＯ、Ｃ
Ｈ３００Ｃ１Ｃ２■ｓ　ＯＯＣまたはＣＨ３Ｃ００であ
り、６−位置に存在し、そして Ｒ７はＨである； （ａ）　Ｒ６はＮｏ２またはＣＮであり、そしてＲ７は
Ｈである： （ｈ）　ＲｅはＮＯ２またはＣＮであり、６−位置に存
在し、そして Ｒ７は■である： （ｉ）Ｒ６はＣＭであり、そして Ｒ７はＨである： （ｊ）　Ｒ８はＣＮであり、６−位置に存在し、そして
Ｒ７は１１である 化合物はまた好ましい化合物である。
その他の点に関して、別設のことわりがないかぎり、前
記および後記の基およびパラメーターのＸ、Ｚ、Ｒ１〜
Ｒ”　、ｍ、Ｈａｊ　、Ａ、−アルキル　およびＡｃは
式Ｉに関して前記されている意味を有する。
本発明はさらにまた、式Ｉで示されるタロマン誘導体の
製造方法に関するものである。この方法は、式■ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式■に
係り前記されている意味を有する） で示される３、４−エポキシクロマン化合物を、式■ （式中、Ｘ、Ｚ、Ｒｅ、Ｒ９、ＲユＯおよびｍは、式Ｉ
に係り前記されている意味を有する）で示される化合物
またはその反応性誘導体の一種と反応させ、そして（あ
るいは）式１において、Ｒ３がＯＨであり、そしてＲ４
が１１である化合物を脱水させ、そして（あるいは）基
Ｘ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ６および（または）　Ｒ７のうちの一
つまたは二つ以上を、式１で示される化合物中の別種の
基Ｘ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ６および（または）　Ｒ７に変換し
、そして（あるいは）式Ｉで示される塩基化合物を、酸
で処理することによって、その酸付加塩の一種に変換す
ることを特徴とする方法である。
あるいはまた、式Ｉで示される化合物は、刊行物［たと
えば、Ｈｏｕｂｅｎ　−ＷｅｙｌによるＨｅｔｈｏｄｅ
ｎｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｎｉｅ、　
　（Ｇｅｏｒｇ　−Ｔｈｉｅｍｅ出版社、Ｓｔｕｔｔｇ
ａｒｔ市）　；　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ
、（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ社、Ｎｅｗ　
ＹＯｒｋ市）などの標準的学術書および前記にあげた特
許出願］に記載されているような、それ自体既知の方法
によって、特にあげられている反応に適している、既知
の反応条件の下に製造される。この場合、それ自体既知
であるが、ここでは詳細に記載されていない変法を使用
することもできる。
出発物質はまた、所望により、これらを反応混合物から
単離せずに、反応系中で、そのままさらに反応させ、式
Ｉで示される化合物を生成するというようなやり方によ
り、その反応系中で生成させることもできる。
好適には、式■で示される化合物は、式■で示される化
合物を、好ましくは不活性溶媒の存在の下に、約０〜１
５０°、好ましくは１５〜３０゜の温度において、式■
で示される化合物と反応させることによって製造する。
出発物質である化合物■および化合物■は、一般に知ら
れている。これらが既知化合物、でない場合には、これ
らの化合物は、それ自体既知の方法によって製造するこ
とができる０式■で示される出発物質は、式２−ＨＯ−
Ｒ６Ｒ’Ｃ６Ｈ２−ＣＯＣＨ３で示される２−ヒドロキ
シアセトフェノン化合物を、弐Ｒ１−Ｃｏ−Ｒ２で示さ
れるゲトン化合物と反応させ、得られる式■ａ Ｒ６ ７ Ｎａ　　−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＯ−ＣＨ２−ＩＶｂ　　−Ｘ
−Ｙ−＝−ＣＯ−Ｃ（＝ＣＨ−Ｒ１２）−ＩＶｃ　　−
Ｘ−Ｙ−＝−ＣＨＯＨ−ＣＨＲ５−ＩＶｄ　　−Ｘ−Ｙ
−＝−ＣＨ＝ＣＲ５−ＩＶ　ｅ　　−Ｘ−Ｙ−＝　−Ｃ
ＨＢｒ−Ｃｆ１５０Ｈ−で示される、相当する４−クロ
マノン化合物を、式Ｒ１２−ＣＨＯ（式中、Ｒ１２＝Ｃ
原子１〜５個を有するアルキルである）で示されるアル
デヒド化合物と縮合させ、得られる式ＩＶｂで示される
３−アルキリデン−４−クロマノン化合物を、たとえば
ＮａＢＨ，により還元し、得られる式１’ｌ／ｃで示さ
れる３−アルキル−４−クロマノール化合物を、たとえ
ばｐ−トルエンスルホン酸により脱水させ、得られる式
ＩＶｄで示されるクロメン化合物を次いで、たとえば３
−クロロ過安息香酸により酸化することによって製造す
ることができる。この最後の酸化はまた、多段階で行な
うこともできる。すなわち、たとえば式■ｅで示される
ブロモヒドリン化合物を、水性溶液中で、Ｎ−プロモサ
クシンイミドを使用して、先ず製造することができ、こ
れらの化合物を引続いて、塩基、たとえば水酸化ナトリ
ウム溶液で処理することができる。
式■ｄで示されるクロメン化合物はまた、式２−１１０
−Ｒｅ　Ｒ７ｃｓ　Ｒ２−ＣＨＯで示されるサリチルア
ルデヒド化合物を、弐Ｒ”　７　Ｃ０−Ｃｔｌｚ−Ｒ５
で示されるケトン化合物と縮合させ、得られる式２式％ ロキシケトン化合物を式Ｒ２−Ｌｉで示される有機リチ
ウム化合物と反応させ、引続いて、加水分解し、得られ
る式２−ＩＯ−Ｒ’Ｒ７Ｃ６Ｂ、−ＣＨ＝ＣＲ５−ＣＲ
’Ｒ２−ＯＨで示されるジオール化合物を水を分離させ
ることによって環化させることによって製造することも
できる。
式■で示される化合物の適当な反応性誘導体は、相当す
る塩、たとえばＮａ塩またはに塩であり、これらの塩は
また、その場で生成することもできる。
反応は、好ましく塩基の存在の下に行なう。
適当な塩基は、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物、水素化物およびまた、アミド、たと
えばＭａｉｌ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）ｚ、ＮａＨ、にＨ
，Ｃａ１２、ＮａＮＲ２、にＮＲ２であり、さらにまた
、有機塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジン
である。これらの有機塩基はまた、過剰量で使用するこ
ともでき、その際は、同時に溶媒として作用する。さら
に、触媒量または化学量論的量のＣＵ２Ｂ　ｒｚ、Ｈｇ
Ｂｒ、　、チタンアルコキシドまたはルイス酸、たとえ
ばＢＦ３エーテレートを添加すると好ましい場合がある
。
適当な不活性溶媒は、特にアルコール類、たとえばメタ
ノール、エタノール、イン１０パノール、ｎ−ブタノー
ルまたはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、たとえば
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラし
ドロフラン（ＴＨＥ）またはジオキサン、グリコールエ
ーテル類、たとえばエチレングリコールモノメチルエー
テルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル（メ
チルグリコールまたはエチルグリコール）、あるいはエ
チレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ケト
ン類、たとえばアセトンまたはブタノン、ニトリル類、
たとえばアセトニトリル、ニトロ化合物、たとえばニト
ロメタンまたはニトロベンゼン、エステル類、たとえば
酢酸エチル、アミド類、たとえばジメチルホルムアミド
（ＤＨＦ）、ジメチルアセトアミドまたはへキサメチル
リン酸アミド、スルホキシド類、たとえばジメチルスル
ホキシド（ＤＨ３Ｏ）　、塩素化炭化水素類、たとえば
ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン、
１．２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素、炭化水素類
、たとえばベンゼン、トルエンまたはキシレンである。
これらの溶媒の相互の混合物もまた適当である。
エポキシド化合物■はまた、その場で、たとえば相当す
るブロモヒドリンＶｅに対し塩基を作用させることによ
って、製造することもできる。
式■において、Ｒ３＝　ＯＨであり、そしてＲ４＝Ｈで
ある化合物は、脱水剤で処理することによって、式■に
おいて、Ｒ３とＲ４とが一緒になって結合を表わす化合
物に変換することができる。この反応は、たとえば前記
の塩基のうちの一種、たとえばＭａｉｌ、ＫＯＨまたは
ＮａＨを作用させることによって、前記の溶媒のうちの
一種、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたは
ＤＨ３Ｏ中において、０〜１５０°の温度で行なうこと
ができる。
さらにまた、式１で示される化合物中に存在する、基Ｘ
、基Ｚ、基Ｒ３、基Ｒ６および（または）基Ｒ７のうち
の一つまたは二つ以上を、別の基Ｘ、基Ｚ、基Ｒ３、基
Ｒ６および（または）基Ｒ７に変えることができる。
一例として、Ｈ原子はハロゲン化によりハロゲン原子で
、あるいはニトロ化によりニトロ基で置換することがで
き、そして（あるいは）ニトロ基はアミノ基に還元する
ことができ、そして（あるいは）アミノ基またはしドロ
キシル基をアルキレートまたはアクリレートに変換する
ことができ、そして（あるいは）シアノ基をカルボニル
基に（たとえば、水／メタノール中で２０〜１００°に
おいてＨＣｊを用いることによる）、あるいはホルミル
基に（たとえば水／酢酸／ピリジン中で、リン酸ナトリ
ウムの存在の下に、ラネーニッケルを使用することによ
る）、あるいはカルバモイル基に（たとえば、ｔｅｒｔ
−ブタノール中でに０■を用いることによる）、あるい
はチオカルバモイル基に（たとえば、ピリジン／トリエ
チルアミン中でＨ２Ｓを用いることによる）、変換する
ことができる。
ニトロ化は、慣用の条件の下に、たとえば０〜３０°の
温度で濃ＨＮＯ，と濃ｕ２ｓｏ４との混合物を使用して
、行なう。
ハロゲン化は、たとえば慣用の不活性溶媒の一種の中で
、約０〜３０°の温度において、元素状の塩素または臭
素を使用し、行なうことができる。
一級アミノ基または二級アミノ基および（または）　Ｏ
Ｈ基は、アルキル化剤で処理することによって、相当す
る二級アミノ基または三級アミノ基に変換することがで
きる。適当なアルキル化剤は、たとえば式Ａ−Ｃｊ！、
Ａ−ＢｒまたはＡ−１で示される化合物、あるいは相当
する硫酸エステルまたはスルホン酸エステル、たとえば
メチルクロライド、ブロマイドまたはヨーダイト、ジメ
チル硫酸エステルまたはメチルｐ−トルエンスルホン酸
エステルである。さらに、たとえば、１個または２個の
メチル基は、ギ酸の存在の下にホルムアルデヒドを用い
て導入することができる。このアルキル化は、好ましく
は前記の不活性溶媒の一種、たとえばＤＨＦの存在また
は不存在の下に、約Ｏｏ〜約１２０°の温度において行
なう、この場合に、触媒、好ましくはカリウムｔｅｒｔ
−ブトキシドまたはＮａＨのような塩基を存在させるこ
ともできる。
アミノ基またはヒドロキシル基のアシル化に適するアシ
ル化剤は、好ましくは式Ａｃ−ＯＨで示されるカルボン
酸のハライド（たとえばクロライドまたはブロマイド）
、あるいは、無水物、たとえば無水酢酸、プロピオニル
クロライド、インブチリルブロマイド、ギ＃！ｉ／無水
酢酸およびベンゾイルクロライドである。このアシル化
中に、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基を添
加することができる。このアシル化は、好ましくは不活
性溶媒、たとえばトルエンなどの炭化水素、アセトニト
リルなどのニトリル、ＤＨＦなどのアミド、あるいは過
剰の三級塩基、たとえばピリジンまたはトリエチルアミ
ンの存在または不存在の下に、約０″〜約ｉｅｏ’　、
好ましくは２０°〜１２０°の温度において、行なう。
ホルミル化はまた、ピリジンの存在の下に、ギ酸を使用
して行なうこともできる。
式Ｉで示される塩基は、酸を使用し、各酸付加塩に変換
することができる。生理学的に許容される塩を生成する
酸は、この反応に特に適する。従って、無ｍａ、たとえ
ばＶＸａ、硝酸、ハロゲン化水素酸（たとえば、塩酸ま
たは臭化水素酸）、リン酸（たとえばオルトリン酸）、
スルファミン酸、およびまた、有ｉ酸、特に脂肪族、脂
環族、芳香族−脂肪族、芳香族またはへテロ環状の一塩
基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン＃１または
硫酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸
、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フ
マール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息
香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン
酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン
酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンス
ルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシェタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホ
ン酸およびラウリルＨＤを使用することができる。生理
学的に許容されない塩、たとえばピクリン酸塩は、式１
で示される化合物の精製に使用することができる。
式Ｉで示される化合物は、１個または２個以上のキラル
中心を有することができる。従って、これらの化合物は
、それらの製造中に、ラセミ体形態で、あるいはまた、
光学活性出発物質を使用した場合には、光学活性形態で
、得ることができる。化合物が２個または３個以上のキ
ラル中心を有する場合には、これらの化合物は、その合
成中に、ラセミ体の混合物として得ることができ、各ラ
セミ体は、たとえば不活性溶剤からの再結晶によって、
このラセミ体混合物から、純粋な形態で得ることができ
る。すなわち、たとえば式１において、Ｒ１＝　Ｒ２、
Ｒ３＝ＯＨそしてＲ４＝Ｈである化合物は、２個のキラ
ル中心を有する。しかしながら、化合物■と化合物■と
の反応による製造では、置換基Ｒ３＝　ＯＨとＲ５とが
トランス位置にある一種のラセミ体だけが、非常に主と
して生成される。得られるラセミ体は、所望により、物
理的に、または化学的に、それ自体既知の方法によって
、それらのエナンチオマーに分離することができる。従
って、ジアステレオマーは、ラセミ体から、光学活性分
割剤との反応によって生成することができる０式■で示
される塩基性化合物のための適当な分割剤は、たとえば
光学活性の酸、たとえばＤ形およびＬ形の酒石酸、ジベ
ンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、カンファースルホ
ン酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸である。カルビ
ノール化合物（式Ｉ、Ｒ３＝ＯＲ）はさらに、エステル
化し、次いでキラルアシル化剤、たとえばＤ−またはＬ
−α−メチル−ベンジルイソシアネートを用いて分割す
ることができる（ＥＰ−ＡＩ−１２０，４２８参照）、
異なる形態のジアステレオマーは、それ自体既知の方法
で、たとえば分別結晶化によって、分離することができ
、そして式Ｉで示されるエナンチオマーは、このジアス
テレオマーから、それ自体既知の方法で遊離形にするこ
とができる。エナンチオマーの分割はまた、光学活性の
支持材料上におけるクロマトグラフィによっても行なわ
れる。
式■で示される化合物およびそれらの生理学的に許容さ
れる塩は、特に非化学的方法によって、医薬組成物の調
製に使用することができる。
この態様において、これらの化合物は、少なくとも一種
の固体、液体および（または）半液体の賦形剤または助
剤とともに、また所望により、１種または２種以上の別
種の活性化合物と組合せて、投与に適する形態にするこ
とができる。
本発明はさらにまた、式■で示される化合物および（ま
たは）その生理学的に許容される塩の一種の少なくとも
１種を含有する製剤、特に医薬製剤に関する。
これらの製剤は、人間または動物の医療における医薬と
して使用することができる。適当な賦形剤は、経腸（た
とえば経口）投与、非経口投与または局所投与に適して
おり、本発明の新規化合物と反応しない、有機または無
機の物質であり、たとえば水、植物油、ペンジルアルコ
−ル、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセ
テート、ゼラチン、炭水化物（たとえば乳糖またはデン
プン）、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたは石油
ゼリーである。特に、経口投与用には、錠剤、被覆錠剤
、カプセル、シロップ、エレキシルまたは滴剤が使用さ
れ、直腸投与用には、生薬が使用され、非経口投与用に
は、溶液、好ましくは油性または水性の溶液、さらにま
た、懸濁液、エマルジョンまたはインブラントが使用さ
れ、そして局所施用用には、軟膏、クリームまたは粉末
が使用される。
本発明の新規化合物はまた、凍結乾燥させることができ
、得られる凍結乾燥物は、たとえば注射製剤の調製に使
用される。前記の製剤は、殺菌することができ、そして
（あるいは）助剤、たとえば滑剤、保存剤、安定剤およ
び（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に作用する塩、緩
衝物質、着色剤および風味付与剤および（または）芳香
物質を含有させることができる。これらの製剤はまた、
所望により、１種または２種以上の別の活性化合物、た
とえば１種または２種以上のビタミンを含有することが
できる。
式Ｉで示される化合物およびそれらの生理学的に許容さ
れる塩は、人間または動物に、特にサル、イヌ、ネコ、
ラット、またはマウスなどの哺乳動物に投与することが
でき、そして人間または動物についての身体の治療的処
置に、疾患のコントロールに、特に心臓血管系の障害、
特に代償不全性心不全、狭心症、末梢または中枢血管障
害および高血圧と関連する病的状態、さらにまた、非血
管系筋組織の変化に関連する障害、たとえば喘息または
尿失禁の治療および（または）予防に使用することがで
きる。
この態様に関連して、本発明に係る物質は、通常、既知
の抗アンギナ剤または血圧降下剤、たとえばニコランジ
ル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）またはクロマノール（ｃｒ
ｏｎａｋａｌｉｎ）と同様に、好ましくは約０．０１〜
５ｑ／投与単位、特に０．０２〜０．５　＃／投与単位
の投薬量で投与する。−目薬用量は、好ましくは約０．
０００１〜０．１■／体重ｋｔ、特に０．０００３〜０
．０１Ｍ／体重Ｉｆである。しかしながら、各患者に対
する特定の薬用量は、種々の因子、たとえば使用される
特定の化合物の効力、年令、体重、−船釣健康状態、性
別、食餌、投与の時機および経路、排泄速度、医薬の組
合せ、および治療しようとする特定の疾患に依存する。
経口投与が適当である。
以下の鋼中において、「慣用の方法で仕上げ処理するｊ
の用語は次の意味を有する：必要に応じて、水を加え、
混合物を、酢酸エチルなどの有機溶剤を用いて抽出し、
有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、次いで蒸発させ、残留物をクロマトグラフィおよ
び（または）結晶化により精製する。
前記および後記の温度はいずれも、℃である。
例　　１ １．３−シクロベンタンジオン２．１ｇを、Ｎ２雰囲気
の下に、ＴＨＥ　２００１Ｊに溶解し、ＮａＨ（鉱油中
の８０％）６５０■を加え、混合物を１時間撹拌し、Ｔ
ＨＦ　２０−中の２．２．３−　）ツメチル−３，４−
エポキシー６−シアノクロマン（化合物ＩＩａ）４．６
ｇの溶液を加え、引続いてＢＦ３エーテレート２．４Ｉ
ｌｊを加え、この混合物を２０＠で一夜にわたり撹拌す
る。この混合物を蒸発させ、得られた２、２．３−　）
リメチル−４−（３−オキソ−１−シクロペンテン−１
−イルオキシ）−６−シアノ−３−クロマノール（以下
化合物Ａと記す）をシリカゲルでクロマトグラフィ処理
することによって精製する（酢酸エチル／メタノール１
００：１）、融点＝２０４〜２０６°　（イソプロパツ
ールから再結晶）。
同様に、１．３−シクロヘキサンジオンを使用し、２，
２．３−　トリメチル−４−（３−オキソ−１−シクロ
ヘキセン−１−イルオキシ）−６シアノー３−クロマノ
ールが得られる。
同様にして、 ２．２．３−トリメチル−３，４−エポキシ−クロマン ２．２．３−　トリメチル−３，４−エポキシ−６＝ク
ロロークロマン ２．２．３−　）−ヅメチル−３，４−エポキシー６−
ブロモ−クロマン ２．２．３−　トリメチル−３，４−エポキシ−６−ア
セチル−クロマン ２．２．３−トリメチル−３，４−エポキシ−６−メト
キシカルボニル−クロマン ２．２．３−トリメチル−３，４−エポキシ−６−エト
キシカルボニル−クロマン ２．２．３−　トリメチル−３，４−エポキシ−６−二
トロークロマン ２．２．３−　トリメチル−３，４−エポキシ−６−ア
セトアミド−クロマン ２．２．３−）ジメチル−３，４−エポキシーフーアセ
トアミド−クロマン ２．２．３−　トリメチル−３，４−エポキシ−６−ア
セトアミド−７−二トロークロマン ２．２−ジエチル−３−メチル−３，４−エポキシ−６
−シアノ−クロマン ２．２−テトラメチレン−３−メチル−３，４−エポキ
シ−６−シアノ−タロマン ２．２−ペンタメチレン−３−メチル−３，４−エポキ
シ−６−シアノ−クロマン から、１．３−シクロベンタンジオンを使用し、下記の
化合物がそれぞれ得られる： ２．２．３−トリメチル−４−（３−オキソ−１−シク
ロペンテン−１−イルオキシ）−３−クロマノール ２．２．３−トリメチル−４−（３−オキソ−１−シク
ロペンテン−１−イルオキシ）−６−クロロ−３−クロ
マノール ２．２．３−　）−リメチル−４−（３−オキソ−］］
ジシクロベンテン−１−イルオキシ−６−ブロモ−３−
クロマノール ２．２．３−トリメチル−４−（３−オキソ−１シクロ
ペンテン−１−イルオキシ）−６−アセチル−３−クロ
マノール ２．２．３−　トリメチル−４−（３−オキソ−１シク
ロペンテン−１−イルオキシ）−６−メドキシカルボニ
ルー３−クロマノール ２．２．３−　トリメチル−４−（３−オキソ−１シク
ロペンテン−１−イルオキシ）−６−ニトキシカルボニ
ルー３−クロマノール ２．２．３−トリメチル−４−（３−オキソ−１−シク
ロペンテン−１−イルオキシ）−６−二トロー３−クロ
マノール ２．２．３−トリメチル−４−（３−オキソ−１＝シク
ロペンテン−１−イルオキシ）−６−アセトアミド−３
−クロマノール ２．２．３−トリメチル−４−（３−オキソ−１シクロ
ペンテン−１−イルオキシ）−７−アセトアミド−３−
クロマノール ２．２．３−　）リメチル−４−〈３−オキソ−１−シ
クロペンテン−１−イルオキシ）−６−アセドアミトー
７−二トロー３−クロマノール２．２−ジエチル−３−
メチル−（３−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル
オキシ）−６＝シアノ−３−クロマノール ２．２−テトラメチレン−３−メチル−（３オキソ−１
−シクロペンテン−１−イルオキシ）６−シアノ−３−
クロマノール ２．２−ペンタメチレン−３−メチル−（３オキソ−１
−シクロペンテン−１−イルオキシ）−６−シアノ−３
−クロマノール 例　　２ 例１と同様にして、（３Ｓ、　４Ｒ）　−２，２，３−
トリメチル−４−（３−オキソ−１−シクロペンテン−
１−イルオキシ）−６−シアノ−３−クロマノールは、
（−）　−（３Ｓ、　４Ｓ）　−２，２，３−トリメチ
ル−３，４−エポキシ−６−シアノ−クロマン［化合物
（−）　−ＩＩａ　］および１，３−シクロペンタンジ
オンから得られる。
同様に、（３Ｒ，４”５）−２，２，３−トリメチル−
４−（３−オキソ−１−シクロペンテン−１−イルオキ
シ）−６−シアノ−３−クロマノールは、（＋　）　−
（３Ｒ，４Ｒ）　−２，２，３−トリメチル−３４−エ
ポキシ−６−シアノ−クロマンから得られる。
例　　３ 化合物［ａ２．１５ｇをＮ２雰囲気か下に、Ｄ）ＩＳＯ
３０αｅ中に溶解し、先ずＮａＨＯ，２ｇを撹拌しなが
ら加え、次いで３−アミノ−２−シクロペンテン−１−
オン１，５ｇを少しづつ加え、この混合物を２０°で２
４時間撹拌する。慣用の方法で仕上げ処理し、２，２．
３−　トリメチル−４−（３−オキソ−１−シクロペン
テン−１−イルアミノ）＝６−シアノ−３−クロマノー
ル（以下化合物Ｂと記す）を得る。
同様に、２，２．３−　）リメチル−４−［２−オキソ
フラン−４（５Ｈ）−イルアミノコ−６−シアノ−３−
クロマノールは、化合物１１ａおよび４−アミノ−２＜
５Ｈ）−フラノンから得られる。
同様に、２，２．３−　）リメチル−４−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（３−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル）
−アミノコ−６−シアノ−３−タロマノールは、化合物
１［ａおよび３−メチルアミノ−２−シクロペンテン−
１−オンから得られる。
同様に、２，２．３−トリメチル−４−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−オキソフラン−４（５Ｈ）−イル）−アミノ
コ−６−シアノ−３−タロマノールは、化合物■ａおよ
び４−メチルアミノ−２（５Ｈ）−フラノンから得られ
る。
２．２．３−　トリメチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ＝（
１−メチル−２−オキソ−ピロール−４（５Ｈ）−イル
）−アミノコ−６−シアノ−３−クロマノールは、化合
物■ａおよび１−メチル−４−メチルアミノ−２（５Ｈ
）−ピロールオンから得られる。
同様にして、相当する３、４−エポキシクロモン化合物
から、下記の化合物が得られる：２．２．３−　トリメ
チル−４−（３−オキソ−１−シクロペンテン−１−イ
ル−アミノ）−３−クロマノール ２．２．３−トリメチル−４−（３−オキソ−１−シク
ロペンテン−１−イル−アミノ）−６−クロロ−３−ク
ロマノール ２．２．３−　トリメチル−４−（３−オキソ−１−シ
クロペンテン−１−イル−アミノ）−６−ブロモ−３−
クロマノール ２．２．３−　トリメチル−４−（３−オキソ−１−シ
クロペンテン−１−イル−アミノ）−６−メドキシカル
ボニルー３−クロマノール２．２．３−　）−リメチル
−４−（３−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル−
アミノ）−６＝エトキシカルボニル−３−クロマノール
２．２．３−トリメチル−４−（３−オキソ−１−シク
ロペンテン−１−イル−アミノ）−６−二トロー３−ク
ロマノール 例　　４ 例１と同様にして、２，２．３−トリメチル−４−［２
−オキソフラン−４（５Ｈ）−イルオキシ］−６−シア
ノ−３−クロマノールが、化合物［ａおよびテトロン酸
から得られる。
同様に、２，２．３−　トリメチル−４−［２−オキソ
チオフェン−４（５Ｈ）−イルオキシ］−６−シアノ−
３−クロマノールが、化合物１１ａおよびチオテトロン
酸から得られる。
例　　５ 化合物８３．１２　ｇ、アセチルホルミルオキシド２０
ｇおよびＴＨＦ　５０＋ｗｆノ混合物を、Ｎ２雰囲気ノ
下に、７時間撹拌する。この混合物を蒸発させ、次いで
慣用の方法で仕上げ処理し、２，２．３−　トリメチル
−４−［Ｎ−ホルミル−Ｎ−（３−オキソ−１−シクロ
ペンテン−１−イル）−アミノコ−６−シアノ−３−ク
ロマノールを得る。
例　　６ 化合物８３．１２ｇのアセトン１５０ｎｊ中の溶液を、
１時間毎に３回、３７％ホルムアルデヒド水溶液２．５
１１ｊと混合し、ｐＨ８〜９（水酸化ナトリウム溶液の
添加による）で全体で５時間撹拌する。
慣用の方法で仕上げ処理し、２，２．３−　トリメチル
−４−（２−しドロキシメチル−３−オキソ−１−シク
ロペンテン−１−イルアミノ）−６−シアノ−３−クロ
マノールを得る。
例　　７ 例６に従い得られた生成物１．４ｇを、ジクロロメタン
２５０１１ｊ中で、Ｃｏｆｆ１ｎの試薬２．２ｇを使用
し、１０分間酸化する。慣用の方法（シリカゲルによる
クロマトグラフィ、ジクロ口メタン／メタノール９７：
３）により仕上げ処理し、２，２．３−トリメチル−４
−（２−ホルミル−３−オキソ−１−シクロペンテン−
１−イルアミノ）−６−シアノ−３−クロマノールを得
る。
例　　８ ジクロロメタン３５−とジオキサン３５ｍ１！どの混合
物中の化合物８１．１ｇの溶液をキセノンジフルオライ
ド７００■と混合し、２０°で５時間撹拌し、次いで水
中に注ぎ入れる。慣用の方法で仕上げ処理し、２，２．
３−　トリメチル−４−（２−フルオロ−３−オキソ−
１−シクロペンテン−１−イルアミノ）−６−シアノ−
３−クロマノールを得る。
例　　９ ジクロロメタン５　ａｔ！とジオキサン５−との混合物
中の化合物８１５６■の溶液を、Ｎ−クロロサクシンイ
ミド７７■とともに、２０°で１時間撹拌し、次いで慣
用の方法で仕上げ処理する。
２．２．３−トリメチル−４−（２−クロロ−３−オキ
ソ−１−シクロペンテン−１−イルアミノ）−６−シア
ノ−３−クロマノールが得られる。
同様に、２，２．３−　）ジメチル−４−（２−ブロモ
−３−オキソ−１−シクロペンテン−１−イルアミノ）
−６−シアノ−３−クロマノールが、Ｎ−プロモサクシ
ンイミドを使用して、得られる。
例１０ 化合物Ａ２ｇ、ギ酸１１．７−および無水酢酸３．３ｎ
Ｊの混合物を２０°で１６時間放置し、引続いて、４０
〜４５°に２時間温める。蒸発させ、次いで慣用の方法
で仕上げ処理し、２，２．３−トリメチル−３−ホルミ
ルオキシ−４−（３−オキソ−１−シクロペンテン−１
−イルオキシ）−６シアノークロマンを得る。
例　　１１ 化合物Ａ１ｇと無水酢酸５−との混合物を、１時間沸と
うさせる。この混合物を冷却させ、次いで慣用の方法で
仕上げ処理し、２，２．３−トリメチル−３−アセトキ
シ−４−（３−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル
オキシ）−６シアノークロマンを得る。
例１２ ３３％エタノール性ジメチルアミン溶ｉ１００ｍＪ中の
２．２．３−トリメチル−４−（３−オキソ１−シクロ
ペンテン−１−イルオキシ）−６−メドキシカルボニル
ー３−クロマノール３．４６ｇの溶液を、オートクレー
ブ中で、１００°に１０日間、加熱する。この混合物を
冷却させ、次いで慣用の方法で仕上げ処理し、２，２．
３−　トリメチル−４−（３−オキソ−１−シクロペン
テン−１−イルオキシ）−６−シメチルアミノカルボニ
ルー３−クロマノールを得る。
例１３ メタノール５０　ｒｌｅおよび水２ｄ中の化合物Ａ１ｇ
の沸とうしている溶液中に、撹拌しながら、１４時間、
ＨＣｊを通す、この混合物を冷却させ、次いで慣用の方
法で仕上げ処理し、２，２．３−トリメチル−４−（３
−オキソ−１−シクロペンテン−１−イルオキシ）−６
−カルボキシ−３＝クロマノールを得る。
例　　１４ 化合物Ａ３．１３ｇ　、　Ｎａ５ＰＯａ　・１２Ｈ２０
３１ｇ、ピリジン２８−１水２８．ｅ、酢酸６７−およ
びラネーＮ（水−湿潤）２５ｇの混合物を２０°で３時
間撹拌する。濾過の後に、この混合物を慣用の方法で仕
上げ処理し、２，２．３−　）−ジメチル−４−（３−
オキソ−１−シクロペンテン−１−イルオキシ）−６−
ホルミル−３−クロマノールを得る。
例　　１５ 化合物Ａ３．１３ｇを、ｔｅｒｔ−ブタノール４５ａｅ
に溶解し、次いで粉末状に０１１５ｇを撹拌しながら加
える。１時間、沸とうさせ、次いで慣用の方法で仕上げ
処理し、２，２．３−　トリメチル−４−（３−オキソ
−１−シクロペンテン−１−イルオキシ）−６−カルバ
モイル−３−クロマノールを得る。
例　　１６ ピリジン２０【にとトリエチルアミン１０−との混合物
中の化合物Ａ　３．１３ｇの溶液中に、２０°で５時間
、Ｈ２Ｓを通す、この混合物を蒸発させ、慣用の方法で
仕上げ処理し、２．２．３−トリメチル−４−（３−オ
キソ−１−シクロペンテン−１−イルオキシ）−６−チ
オカルバモイル−３タロマノールを得る。
以下の例は、式■で示される化合物またはそれらの生理
学的に許容される塩を含有する医薬製剤に関するもので
ある。
例Ａ 錠　　　剤： 化合物Ａ　　０．２ｂｇ、リン酸水素カルシウム１３６
．３ｋｇ、トウモロコシ粉末１５ｋｓｒ、ｆｆｔ結晶セ
ルロース１０ｂｇ、手落性ポリビニルピロリドン（ｐｖ
ｐ）５　、５　ｋｇ、高分散性ＳｉＯ□１．５ｂｇおよ
びステアリン酸マグネシウム１．５ｋｇの混合物を常法
で圧縮し、錠剤を成形する。各１７０■の錠剤は、活性
化合物０．２■を含有する。
例　　Ｂ 被覆錠剤： 例Ａと同様にするが、ＰｖＰは添加せずに、錠剤を圧縮
成形し、引続いて、ショ糖、ジャガイモデンプン、タル
ク、トラガカントガムおよび着色剤よりなる被覆材で、
常法により被覆する。
例　　Ｃ カプセル： 化合物Ａ１０ｇ、乳糖２７．５ｋｇ、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース０．３５ｋｇおよびトウモロコシ粉
末０．７ｋＩｒから顆粒を調製し、これらの顆粒を、高
分散性５ｉｎ２０．１５ｈぎおよびステアリン酸マグネ
シウム０．３贈と混合し、この混合物を常法により、各
カプセルが活性化合物０．１■を含有するように、硬質
ゼラチンカプセルに注入する。
例　　Ｄ ラッカー処理錠剤： 化合物Ａ　０．２ｋｉ、乳糖１５１．３ｋｇ、微結晶セ
ルｏ−スｔＯｈｇ、　ＰＶＰ　５．５　ｋｇ、高分散性
５ｉｎ２１．！ｌｎｇおよびステアリン酸マグネシウム
１．５に２から、錠剤芯（１７０ｍｔ）を圧縮成形し、
次いで各ラッカー処理錠が、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース２．２■、ポリエチレングリコール４０００
．５３■、Ｔ　ｉ０２０．８５ｎｘ、Ｆｅ２Ｏ２０，１
２２ｍおよびシリコーン油０．２２．よりなるラッカー
３．９２２１１Ｉｒで被覆されるように、常法によりラ
ッカー処理する。
例　　Ｅ アンプル： １．２−ジ１０パンジオール１０１中の化合物Ａ１０ｇ
の溶液を二重蒸留水により１００１１にし、滅菌濾過し
、次いで１−アンプル中に注入し、次いで無菌条件の下
に、封鎖する。各アンプルは活性化合物０．１■を含有
する。
式Ｉで示される別の活性化合物および（または）それら
の生理学的に許容される塩の１種または２種以上を含有
する錠剤、被覆錠剤、カプセル、ラッカー処理錠剤ある
いはアンプルは、同様にして得られる。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｘは、０またはＮＲ＾１＾１であり、Ｚは、Ｃ
    Ｈ＿２、Ｏ、ＳまたはＣＨＨａｌであり、Ｒ＾１および
    Ｒ＾５は、それぞれＡであり、Ｒ＾２は、ＨまたはＡで
    あり、あるいは Ｒ＾１とＲ＾２は、一緒になって、Ｃ原子３〜６個を有
    するアルキレンを表わすこともでき、 Ｒ＾３は、ＯＨまたはＯＡｃであり、 Ｒ＾４は、Ｈであり、あるいは Ｒ＾３とＲ＾４は、一緒になって、結合手を表わすこと
    もでき、 Ｒ＾６およびＲ＾７は、それぞれＨ、Ａ、ＨＯ、ＡＯ、
    ＣＨＯ、ＡＣＯ、ＡＣＳ、ＨＯＯＣ、ＡＯＯＣ、ＡＯ−
    ＣＳ、ＡＣＯＯ、Ａ−ＣＳ−Ｏ、ヒドロキシアルキル、
    ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＮＨＡ、ＮＡ＿２、ＣＮ、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＡＳＯ、ＡＳＯ＿２、ＡＯ−
    ＳＯ、ＡＯ−ＳＯ＿２、ＡｃＮＨ、ＡＯ−ＣＯ−ＮＨ、
    Ｈ＿２ＮＳＯ、ＨＡＮＳＯ、Ａ＿２ＮＳＯ、Ｈ＿２ＳＯ
    ＿２、ＨＡＮＳＯ＿２、Ａ＿２ＮＳＯ＿２、Ｈ＿２ＮＣ
    Ｏ、ＨＡＮＣＯ、Ａ＿２ＮＣＯ、Ｈ＿２ＮＣＳ、ＨＡＮ
    ＣＳ、Ａ＿２ＮＣＳ、ＡＳＯＮＨ、ＡＳＯ＿２ＮＨ、Ａ
    ＯＳＯＮＨ、ＡＯＳＯ＿２ＮＨ、ＡＣＯ−アルキル、ニ
    トロアルキル、シアノアルキル、Ａ−Ｃ（＝ＮＯＨ）ま
    たはＡ−Ｃ（＝ＮＮＨ＿２）であり、 Ｒ＾８およびＲ＾９は、それぞれ、ＨまたはＡであり、
    あるいはＲ＾８とＲ＾９は一緒になって、＝Ｏまたは＝
    Ｓを表わすことができ、 Ｒ＾１＾０は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＨＯまたはＣＨ＿２ＯＨ
    であり、 Ｒ＾１＾１は、Ｈ、Ａ、ＡｃまたはＣＨ＿２ＯＨであり
    、ｍは、１、２または３であり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、
    ＢｒまたはＩであり、Ａは、Ｃ原子１〜６個を有するア
    ルキルであり、 −アルキルは、Ｃ原子１〜６個を有するアルキレンであ
    り、そして Ａｃは、Ｃ原子１〜８個を有するアルカノイルまたはＣ
    原子７〜１１個を有するアロイルである］ で示されるクロマン誘導体およびそれらの塩。
  2. （２）２，２，３−トリメチル−４−（３−オキソ−１
    −シクロペンテン−１−イルオキシ）−６−シアノ−３
    −クロマノール。
  3. （３）式（ I ）で示されるクロマン誘導体およびそれ
    らの塩の製造方法であって、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７
    は式 I に関して上記されている意味を有する） で示される３，４−エポキシクロマン化合物を、式III （式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０およびｍ
    は、式 I に関して上記されている意味を有する）で示
    される化合物またはその反応性誘導体の一種と反応させ
    、そして（あるいは）式 I において、Ｒ＾３がＯＨで
    あり、そしてＲ＾４がＨである化合物を脱水させ、そし
    て（あるいは）式 I で示される化合物中に存在する基
    Ｘ、基Ｚ、基Ｒ＾３、基Ｒ＾６および（または）基Ｒ＾
    ７のうちの１個または２個以上を、別の基Ｘ、基Ｚ、基
    Ｒ＾３、基Ｒ＾６および（または）基Ｒ＾７に変換し、
    そして（あるいは）式 I で示される塩基化合物を、酸
    で処理することによつて、その酸付加塩の一種に変換す
    ることを特徴とする製造方法。
  4. （４）式 I で示される化合物および（または）その生
    理学的に許容される塩の一種を、少なくとも１種の固体
    、液体あるいは半液体の賦形剤または助剤とともに、適
    当な投与形態にすることを特徴とする医薬製剤の製造方
    法。
  5. （５）式 I で示される化合物および（または）その生
    理学的に許容される塩の一種のうちの少なくとも１種を
    含有する医薬製剤。
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