HU208126B - Process for producing chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU208126B
HU208126B HU906385A HU638590A HU208126B HU 208126 B HU208126 B HU 208126B HU 906385 A HU906385 A HU 906385A HU 638590 A HU638590 A HU 638590A HU 208126 B HU208126 B HU 208126B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
compounds
preparation
pharmaceutical compositions
Prior art date
Application number
HU906385A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HU906385D0 (en
HUT58714A (en
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Ingeborg Lues
Rolf Bergmann
Peyer Jacques De
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU906385D0 publication Critical patent/HU906385D0/hu
Publication of HUT58714A publication Critical patent/HUT58714A/hu
Publication of HU208126B publication Critical patent/HU208126B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új kromán származékok, eljárás a vegyületek előállítására, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
A találmány szerint (I) általános képletű új krománszármazékokat állítunk elő, ahol X jelentése oxigénatom Z jelentése CH2,
R1 és R5 jelentése A,
R2 jelentése hidrogénatom vagy A,
R3 jelentése hidroxilcsoport,
R6 jelentése CN-csoport
R8 és R9 együtt oxigénatomot képez, m értéke 1, 2 vagy 3,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, valamint ezen vegyületek sóit is előállítjuk.
Hasonló vegyületek ismertek a GB-A-2204868 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésből,
A találmány célja az volt, hogy értékes tulajdonságú új vegyületeket találjunk, különösen olyanokat, melyek gyógyászati készítmény előállítását teszik lehetővé.
Azt találtuk, hogy a (I) általános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható sóik jó tűrőképesség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így a szív érrendszerre gyakorolnak hatást, miközben rendszerint alacsony dózisok mellett a koszorúér-rendszerre és a hörgőrendszerre gyakorolt hatást lehet megfigyelni, míg magasabb dózisnál egy pótlólagos vérnyomáscsökkentő hatás is fellép. A koszorúér rendszeren például csökken az ellenállás, és fokozódik a vérátáramlás, miközben a szívfrekvenciára gyakorolt befolyás csekély marad. Továbbá, a vegyületek a különböző simaizom szervekre relaxáló hatást fejtenek ki, ilyen a gyomor-bél rendszer, a légzőrendszer, és a méh. A vegyületek hatását ismert módszerekkel lehet kimutatni, ilyeneket találunk például az EP-A1-76075, EP-A1-173 848 számú európai szabadalmi bejelentésekben, vagy az AU-A45547/85 számú ausztrál szabadalmi bejelentésben (Derwent Farmdoc 86 081 769), valamint K. S. Meesmann és társai, Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770—1776 o. irodalmi helyen. Kísérleti állatként például egeret, patkányt, tengerimalacot, kutyát, macskát, majmot vagy disznót lehet használni.
A vegyületeket tehát gyógyászati hatóanyagként használhatjuk humán- és állatgyógyászatban. Továbbá alkalmasak további gyógyászati hatóanyagok közbenső termékeiként is. A megadott képletekben A előnyösen nem elágazó 1-6, előnyösen 1-4, különösen 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportot jelent, ilyen előnyösen a metil-, továbbá etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-csoport, valamint előnyös még a szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil (3metil-butil), hexil- vagy izohexil (4-metil-pentil) csoport is.
Az alkilcsoport előnyösen -CH2- vagy -CH2CH2csoportot jelöl.
R1 és R2 előnyösen alkilcsoportot jelent, különösen metil- vagy etil-, előnyösen metilcsoportot.
R5 előnyösen metil-, valamint etilcsoport lehet.
R6 előnyösen a krománrendszer 6- és 7-helyzetében van, azonban előfordulhatnak az 5- és 6-, az 5- és 7-, az 5- és 8-, a 6- és 8-, valamint a 7- és 8-helyzetben is.
R8 és R9 együtt oxigénatomot képez, m előnyösen 1, továbbá 2 lehet.
Ennek megfelelően a találmány különösen olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol legalább a csoportok egyike a fent megadott előnyös jelentésű. A vegyületek néhány előnyös csoportját az Ia-Ie megjelöléssel fejezhetjük ki, ezek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a nem megadott csoportok jelentése az (I) általános képletnél megadott, és a megadottak pedig speciális jelentésűek.
la vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése A,
Ib vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése metilcsoport; Id vegyületek, ahol R5 CH3-csoportot jelent, és le vegyületek, ahol R1, R2 és R5 metilcsoportot jelent.
Továbbá előnyösek az (E), valamint az (Ia’)-(Ie’) vegyületek, amelyek az (I), illetve (la)—(le) vegyieteknek felelnek meg, és ahol ezenkívül R3 hidroxilcsoportot jelent.
Ezenkívül előnyösek az (I”) valamint az (la”)— (le”) megjelölésű vegyületek, melyek megfelelnek az (I) képletű vegyieteknek, valamint az (la)—(le) jelölésű vegyületeknek, ahol azonban ezenkívül X jelentése oxigénatom,
Z jelentése CH2, m értéke 1, és
R8 és R9 együtt oxigénatomot képez.
A fenti és az alábbi csoportok, illetve paraméterek X, Z, R'-R9, m, A csoportok az (I) általános képletnél megadott jelentésűek, ha kifejezetten másképp nem szerepel.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű
3,4-epoxi-krománt - ahol R1, R2, R5 és R6 jelentése a fenti - (III) általános képletű vegyülettel - ahol X, Z, R8, R9 és m jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy ezek egyik reakcióképes származékával reagáltatunk, és/vagy egy (I) általános képletű bázikus vegyületet savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állítjuk elő, ahogy az irodalomban (például olyan standard művekben mint Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-ThiemeVerlag, Stuttgart; vagy Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York; valamint a fent megadott szabadalmi bejelentésekben) szerepelnek, mégpedig olyan reakciókörülmények között, melyek ismeretesek a megadott reakcióknál, önmagában ismert, közelebbről itt nem részletezett változatokat is alkalmazhatunk.
A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is képezhetjük oly módon, hogy ezeket a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal tovább reagáltatjuk (I) általános képletű vegyületekké.
Előnyösen az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) és a (III) általános képletű vegyületeket célszerűen inért oldószer jelenlétében 0150, előnyösen 15-30 °C hőmérsékleten reagáltatjuk.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok
HU 208 126 Β rendszerint ismertek, amennyiben nem ismertek, úgy ismert módszerrel előállíthatók. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk úgy, hogy 2HO-R6R7C6H2-COCH3 általános képletű 2-hidroxiacetofenont R'-CO-R2 általános képletű ketonnal reagáltatunk (IVa) képletű megfelelő 4-kromanonná, vagy R12-CHO általános képletű aldehiddel kondenzálva, ahol R12 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, (IVb) képletű 3-alkilidén-bórhidriddel a (IVc) képletű 3-alkil-4-kromanolokat kapjuk, és például para-toluolszulfonsavval dehidratálva (IVd) képletű kroméneket kapunk, és oxidálva például 3-klór-perbenzoesavat alkalmazva a (IVe) képletű vegyületeket állíthatjuk elő. Az utóbbi oxidációt több lépésben is végrehajthatjuk, így például N-bróm-szukcinimiddel vizes oldatban először a (IVe) képletű bróm-hidrint állítjuk elő, majd ezt követően egy bázissal, például nátronlúggal kezeljük.
A (IVd) képletű kroméneket kaphatjuk úgy is, hogy 2-HO-R6H-C6H2-CHO képletű szalicil-aldehidet R'-CO-CH2-R5 képletű ketonnal kondenzáljuk, és 2-HO-R6H-C6H2-CH=CR5-CO~RI általános képletű hidroxi-ketont kapunk, ezt R2-Li képletű lítium-organikus vegyülettel reagáltatjuk, majd hidrolízissel 2-HO-R6H-C6H2-CH=CR5-CRlR2-OH általános képletű diollá hidrolizáljuk, és vízlehasítás közben ciklizáljuk.
Reakcióképes (III) általános képletű származékként a megfelelő sókat, például nátrium- vagy káliumsókat alkalmazhatjuk, ezek in situ is keletkezhetnek.
Célszerű bázis jelenlétében dolgozni. Bázisként használhatunk például alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidokat, hidrideket vagy amidokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, nátrium-hidridet, kálium-hidridet, kalcium-hidridet, nátrium-amidot, kálium-amidot, továbbá szerves bázisokat, például trietil-amint vagy piridint, melyeket alkalmazhatunk feleslegben is, majd egyidejűleg oldószerként is használhatjuk. Gyakran célszerű továbbá katalitikus vagy sztöchiometrikus mennyiségű réz-bromidot, magnézium-bromidot, titán-alkoxidot vagy Lewis-savat, például bór-trifluorid-éterátot hozzáadni.
Inért oldószerként különösen alkoholokat, például metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt vagy terc-butanolt használhatunk, étereket, például dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, glikol-étereket, például etilén-glikol, monometil- vagy monoetil-étert (metil-glikolt vagy etil-glikolt), etilén-glikol-dimetil-étert (diglimet), ketonokat, például acetont vagy butanont, nitrileket, például acetonitrilt, nitro-vegyületeket, például nitro-metánt vagy nitro-benzolt, észtereket, például etilacetátot, amidokat, például dimetil-fonnamidot, dimetilacetamidot vagy foszforsav-hexametil-triamidot, szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot, klórozott szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, triklór-etilént, 1,2-diklór-etánt vagy széntetrakloridot, szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt. Ezen oldószerek elegyét is használhatjuk.
A (II) általános képletű epoxidot in situ is előállíthatjuk, például úgy, hogyha a megfelelő (Ve) képletű bróm-hidrint bázissal kezeljük.
Egy (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk. Ehhez a reakcióhoz különösen olyan savakat használhatunk, melyek fiziológiásán elfogadható sókat eredményeznek. így alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenidet, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavat, például ortofoszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etán-szulfonsavat, benzolszulfonsavat, paratoluol-szulfonsavat, naftalin-mono- és diszulfonsavat, lauril-kénsavat. Fiziológiásán elfogadható savak sóit, például pikrátokat használhatunk az (I) általános képletű vegyületek tisztítására.
Az (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több királis, azaz aszimmetrikus centrumot. Ezáltal előállításuk során racemátok keletkeznek, vagy ha optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk, akkor előállíthatók optikailag aktív formában is. Amennyiben a vegyületek két vagy több aszimmetrikus centrummal rendelkeznek, akkor a szintézis során racemát elegyek formájában jöhetnek létre, melyekből az egyes racemátokat például inért oldószerből átkristályosítással izolálhatjuk tiszta formában. Például az (I) általános képletű vegyületekben, ahol R'=R2, és R3 hidroxilcsoport és két aszimmetrikus centrum fordul elő, és a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójánál teljesen túlnyomó részben csak egy olyan racemát keletkezik, amelyben az R3 hidroxilcsoport és az R5 transz-helyzetben fordul elő. A kapott racemátokat kívánt esetben ismert módon mechanikailag vagy kémiailag enantiomerekké választhatjuk szét, így a racemátból optikailag aktív elválasztó szerrel reagáltatva diasztereomereket képezhetünk. Elválasztó szerként az (I) általános képletű bázikus vegyületekre megfelelőek például az optikailag aktív savak, például borkősav, dibenzol-borkősav, diacetil-borkősav, kámforszulfonsav, mandulasav, almasav vagy tejsav D- és L-formái. Az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű karbinolokat továbbá aszimmetrikus acilező reagensek segítségével, például D- vagy L-a-metil-benzil-izocianáttal észterezhetjük, majd elválaszthatjuk (lásd 1204428 számú európai szabadalmi bejelentést). A diasztereomerek különböző formáit ismert módon, például frakcionált kristályosítással választhatjuk külön, és az (I) általános képletű enantiomereket önmagában ismert módon szabadíthatjuk fel a diasztereomerekből. Enantiomer elválasztást végezhetünk továbbá optikailag aktív hordozókon kromatografálással.
Az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiásán elfogadható sóit gyógyászati készítmények előállí3
HU 208 126 B tásához alkalmazhatjuk, különösen nem kémiai úton. Ehhez legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony hordozót vagy segédanyagot, és adott esetben egy vagy több további hatóanyagot használunk, és megfelelő dózis formává alakítjuk.
A találmány kiterjed továbbá különösen olyan gyógyászati készítményekre is, melyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy egy fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazzák.
Ezeket a készítményeket alkalmazhatjuk a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerként, hordozóként szerves vagy szervetlen anyagokat használunk, melyek enterális, például orális, parenterális vagy topikális alkalmazáshoz megfelelnek, az új vegyületekkel nem reagálnak, ilyenek például víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Orális alkalmazáshoz különösen tablettát, drazsét, kapszulát, szirupot, ivólevet vagy cseppeket használunk, rektális alkalmazáshoz megfelelnek a kúpok, parenterális alkalmazáshoz oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, topikális alkalmazásra használhatunk kenőcsöt, krémet vagy púdert. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a kapott liofdizátumot például injekciós készítmény előállítására használhatjuk. A megadott készítmények sterilizálhatok, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például csúszást elősegítő szert, konzerválószert, stabilizálószert, és/vagy nedvesítőszert, emulgeátort, az ozmotikus nyomás befolyásolására szolgáló sókat, pufferanyagokat, színezékeket és ízesítőanyagokat és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, például egy vagy több vitamint.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható sóik alkalmazhatók emberen vagy állaton, különösen emlősön, például majmon, kutyán vagy egéren alkalmazhatók, és az emberi vagy állati test gyógykezelésére, különösen betegségek ellen használhatók, mégpedig különösen a szív érrendszer zavarainak gyógyítására és/vagy megelőzésére, különösen dekompenzált szívelégtelenség, angina pectoris, perifériás vagy agyi érmegbetegedéseknél, valamint magas vérnyomással összefüggő állapotok kezelésénél, valamint a nem érrendszerbeli ízomzat elváltozásainál, például asztmánál, vagy a húgyhólyag inkontinenciájánál.
A találmány szerinti anyagokat rendszerint ismert antianginás, illetve vérnyomáscsökkentő szerek analógiájára alkalmazhatjuk, ilyenek például a nicorandil vagy kromakalim, és az adagolást előnyösen 0,01-5 mg, különösen 0,02-0,5 mg között választjuk meg dózisegységenként. A napi dózis előnyösen 0,0001 és 0,1, különösen 0,0003 és 0,01 mg/testtömeg kg között változik. Az egyes pácienseknél alkalmazható speciális dózis különböző tényezők függvénye, például a vegyület hatékonysága, a beteg kora, testsúlya, valamint általános egészségi állapota, a beteg neme, a tápláléka, az adagolás időpontja és módja, a kiválasztás sebessége, a gyógyszerkombináció, a betegség súlyossága, melyek a speciális dózist meghatározzák. Az orális alkalmazás az előnyös.
Az alábbi példákban a szokásos feldolgozás jelentése a következő:
Szükség esetén vizet adunk hozzá, szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk,
A hőmérsékletet mindig °C-ban adjuk meg.
/. példa
2,1 g 1,3-ciklopentán-diont nitrogénáramban 200 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 650 mg nátriumhidridet 80%-os formában ásványolajban feloldva, 1 óra hosszat keverjük, és egymás után 4,6 g 2,2,3-trimetil-3,4epoxi-6-ciano-kromán (Ha) 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd 2,4 ml bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá, és egész éjjel 20 °C hőmérsékleten keverjük. Bepároljuk, a kapott 2,2,3-trimetil-4-(3-oxo-l-ciklopenténl-il-oxi)-6-ciano-3-kromanolt (”A”) kromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen (etil-acetát/metanol 100: 1), a termék 204-206 ’C hőmérsékleten olvad izopropanolból átkristályosítva.
2. példa
Az 1. példa analógiájára (—)-(3S,4S)-2,2,3-trimetil3,4-epoxi-6-ciano-krománból (”(—)-IIa”) és 1,3-ciklopentán-dionból (3S,4R)-2,2,3-trimetil-4-(3-oxo-l-ciklopentén-1 -il-oxi)-6-ciano-3-kromanolt kapunk.
Az alábbi példák a gyógyászati készítményekre vonatkoznak, ezek (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható sóit tartalmazzák:
A) példa
Tabletta
0,2 kg ”A”, 136,3 kg kalcium-hidrogén-foszfát, 15 kg kukoricakeményítő, 10 kg mikrokristályos cellulóz, 5,5 kg oldhatatlan polivinil-pirrolidon (PVP), 1,5 kg nagydiszperzitású szilícium-dioxid és 1,5 kg magnézium-sztearát elegyét ismert módon tablettákká sajtoljuk. 170 mg-os tablettákat kapunk, melyek 0,2 mg hatóanyagot tartalmaznak.
B) példa
Drazsé
Az A) példa analógiájára, azonban PVP hozzáadása nélkül tablettákat préselünk, melyeket ezt követően ismert módon bevonunk egy szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantmézgából és színezékből álló bevonattal.
C) példa
Kapszula g ”A”-ból, 27,5 kg laktózból, 0,35 kg hidroxipropil-metil-cellulózból és 0,7 kg kukoricakeményítőből granulátumot készítünk, ezt elkeverjük 0,15 kg nagydiszperzitású szilícium-dioxiddal és 0,3 kg magnézium-sztearáttal, az elegyet ismert módon kemény zselatinkapszulába töltjük úgy, hogy a kapszulák 0,1 mg hatóanyagot tartalmazzanak.
HU 208 126 B
D) példa
Lakk tabletta
0,2 kg ”A”-ból, 151,3 kg laktózból, 10 kg mikrokristályos cellulózból, 5,5 kg PVP-ből, 1,5 kg nagydiszperzitású szilícium-dioxidból és 1,5 kg magnézium-sztearátból 170 mg-os tabletta magokat préselünk, melyeket ezt követően lakkozunk úgy, hogy minden tabletta 3,922 mg lakkal van bevonva, amely 2,2 mg hidroxi-propil-metil-cellulózból, 0,53 mg polietilénglikol 400-ból, 0,85 mg titán-dioxidból, 0,122 mg vasoxidból (Fe2O3) és 0,22 mg szilikon olajból áll.
E) példa
Ampulla g ”A” 701 1,2-propán-diollal készített oldatát kétszer desztillált vízzel 100 literre feltöltünk, sterilen leszűrjük és 1 ml-es ampullákba töltjük. Ezeket sterilen lezárjuk, minden ampulla 0,1 mg hatóanyagot tartalmaz.
Analóg állíthatók elő tabletták, drazsék, kapszulák, lakktabletták vagy ampullák, melyek egy vagy több (I) általános képletű további hatóanyagot, és/vagy fiziológiásán elfogadható sóit tartalmazzák.

Claims (3)

1. Eljárás (I) általános képletű kromán-származékok - ahol
X jelentése oxigénatom,
Z jelentése CH2,
R1 és R5 jelentése A,
R2 jelentése hidrogénatom vagy A,
R3 jelentése hidroxilcsoport,
R6 jelentése CN-csoport,
R8 és R9 együtt oxigénatomot képez, m értéke 1 vagy 2,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 3,4-epoxikrománt - ahol R1, R2, R5, R6 jelentése a fenti - (III) általános képletű vegyülettel - ahol X, Z, R8, R9 és m jelentése a fenti - vagy reakcióképes származékával reagáltatunk és/vagy egy (I) általános képletű bázikus vegyületet savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,2,3-trimetil-4(3-oxo-1 -ciklopentén-1 -il-oxi)-6-ciano-kromán-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható sóját-ahol X, Z, R1, R2, R3, R6, R8, R9, m, A jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU906385A 1989-10-09 1990-10-09 Process for producing chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU208126B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3933663A DE3933663A1 (de) 1989-10-09 1989-10-09 Chromanderivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU906385D0 HU906385D0 (en) 1991-04-29
HUT58714A HUT58714A (en) 1992-03-30
HU208126B true HU208126B (en) 1993-08-30

Family

ID=6391105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU906385A HU208126B (en) 1989-10-09 1990-10-09 Process for producing chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0422450A3 (hu)
JP (1) JPH03133973A (hu)
KR (1) KR910007907A (hu)
AU (1) AU633983B2 (hu)
CA (1) CA2027097A1 (hu)
DE (1) DE3933663A1 (hu)
FI (1) FI904933A0 (hu)
HU (1) HU208126B (hu)
IE (1) IE903591A1 (hu)
IL (1) IL95927A0 (hu)
NO (1) NO904362L (hu)
NZ (1) NZ235597A (hu)
PT (1) PT95530A (hu)
YU (1) YU188890A (hu)
ZA (1) ZA908091B (hu)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH674984A5 (hu) * 1987-05-16 1990-08-15 Sandoz Ag

Also Published As

Publication number Publication date
AU633983B2 (en) 1993-02-11
EP0422450A2 (de) 1991-04-17
EP0422450A3 (en) 1991-09-25
DE3933663A1 (de) 1991-04-11
IL95927A0 (en) 1991-07-18
FI904933A0 (fi) 1990-10-08
JPH03133973A (ja) 1991-06-07
AU6391590A (en) 1991-04-11
NO904362D0 (no) 1990-10-08
HU906385D0 (en) 1991-04-29
IE903591A1 (en) 1991-04-10
HUT58714A (en) 1992-03-30
ZA908091B (en) 1991-08-28
YU188890A (sh) 1993-10-20
KR910007907A (ko) 1991-05-30
CA2027097A1 (en) 1991-04-10
PT95530A (pt) 1991-08-14
NZ235597A (en) 1992-07-28
NO904362L (no) 1991-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93358C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
HU207728B (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU203336B (en) Process for producing benzo/b/pyranes and pyrano-pyridines and pharmaceutical compositions containing them
HU176564B (en) Process for producing 2,3-dihydro-6,7-disubstituted-5-bracket-acyl-bracket closed-benzofurane-2-carboxylic acides
FI95250C (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
FI95700C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
EP0400430B1 (de) Chromanderivate
KR0150780B1 (ko) 크로만 유도체
EP0346724A1 (de) Chromanderivate
EP0406656B1 (de) Chromanderivate
HU215518B (hu) Eljárás új krománszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU208126B (en) Process for producing chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5145868A (en) Alkanophenones useful for treating allergies
JPS61155374A (ja) 新規有機化合物及びその製薬学的用途
EP0308792B1 (de) Azachromanderivate
JPS604177B2 (ja) ベンゾフラン誘導体の製造方法
KR20050044334A (ko) 시스-융합된3,3ａ,8,12ｂ-테트라하이드로-2Ｈ-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-ｂ]푸란 유도체의 제조
US5232944A (en) Chroman derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee