JP3043813B2 - （±）−カラノリドａ及びその中間体の製造方法 - Google Patents

（±）−カラノリドａ及びその中間体の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 相互参照 本件特許出願は、1994年８月３日出願の係属中の米国
特許出願第08/285,655号の部分継続出願であり、これは
現在米国特許5,489,697として1996年２月６日に特許さ
れている。
技術分野 本発明は、HIV逆転写酵素の強力な阻害剤である、
（±）−カラノリドＡ（calanolide A）及びその中間体
の製造方法に関する。特に、本発明は、（±）−カラノ
リドＡの大スケールでの製造方法、（±）−カラノリド
Ａのその光学的活性形へのキラル分割並びにウイルス感
染を治療するための（±）−カラノリドＡ及び（−）−
カラノリドＡの使用に関する。
背景技術 ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は、ヒトＴ細胞白血病
ウイルスIII型（HTLV−III）、リンパ節腫症関連ウイル
ス（LAV）又はAIDS関連レトロウイルス（ARV）とも呼ば
れているが、1982年に最初に単離され、後天性免疫不全
症候群（AIDS）及び関連疾患の病因として同定された。
それ以来、AIDSの化学療法は最も挑戦的な科学的努力の
一つであった。これまでのところ、AZT、ddC、ddI及びD
4Tが、FDAによって承認され、AIDS及びAIDS関連合併症
の治療のための薬物として臨床的に使用されている。こ
れらのFDA承認薬物はAIDS患者の寿命を延ばし、AIDS患
者の生活の質を改良はするけれども、これらの薬物はこ
の疾患を治療することは不可能である。骨髄毒性及びそ
の他の副作用並びに耐薬物性ウイルス株の出現は、これ
らの薬物の長期間使用を制限する１。他方、AIDS患者の
数は過去10年間に世界中で劇的に増加しており、非常に
近い将来のケースについて報告された推定もまた劇的に
増加し続けている。それで、AIDSと闘うための改良され
た選択性と活性とを有する他の見込みのある薬物につい
て大きな必要性が存在することが明らかである１。化学
合成、天然産物スクリーニング及びバイオテクノロジー
を含む幾つかのアプローチが、治療介入のためにHIV複
製の異なった段階を標的とする化合物を同定するために
使用されてきた２。
ごく最近、米国ガン研究所（National Cancer Instit
ute）でのスクリーニングプログラムは、多雨林樹のCal
ophyllum lanigerumから著しく有効な抗HIV天然産物の
種類、即ちカラノリド類を見出し、カラノリドＡ、１が
報告されたシリーズの中では最も効能のある化合物であ
った３。例えば、カラノリドＡは、0.1μＭの濃度以下
まで、HIVの２種の異なった型の一つであるHIV−１の細
胞変性効果に対する100％保護を示した。この薬物はま
た、ヒトＴ−リンパ芽球細胞（CEM−SS）に於けるHIV−
１複製を停止した３（EC50＝0.1μM/IC50＝20μＭ）。
更に興味があり且つ重要なことに、カラノリドＡが、HI
VのAZT耐性Ｇ−9106株並びにピリジノン（pyridinone）
耐性A17ウイルスの両方に対して活性であることが見出
された３。それで、HIV−１特異逆転写酵素阻害剤とし
て知られているカラノリドは、薬物開発のための新規な
抗HIV化学療法剤を代表する。
カラノリドＡ、１の唯一の公知の天然源は破壊され、
同じ種の他のものは所望の物質を含有していなかっ
た４。その結果、この活性で有望な一連の化合物につい
て更に研究及び開発を行うために、この天然産物の実際
的な合成を開発しなくてはならなかった。本明細書に於
いて、本発明者等は（±）−カラノリドＡ及び幾つかの
関連化合物の合成方法ならびに分割方法を記載する。
発明の目的 従って、本発明の一つの目的は、容易に入手できる出
発物質から（±）−カラノリドＡ、１を製造するための
簡便で実際的な方法、並びにこのものを、キラルHPLCシ
ステム又は酵素によるアシル化及び加水分解を経てのそ
の光学活性形に分割するための簡便で実際的な方法を提
供することである。
本発明の他の目的は、（±）−カラノリドＡの誘導体
を製造するための有用な中間体を提供することである。
本発明の別の目的は、キーとなる中間体、クロメン
（chromene）４から高収率で（±）−カラノリドＡを大
スケールで製造するための単純で実際的な方法を提供す
ることである。
本発明の追加の目的は、（±）−カラノリドＡ及び
（−）−カラノリドＡを用いてウイルス感染を治療又は
予防するための方法を提供することである。
本発明のこれらの及びその他の目的は、下記の詳細な
記述を考慮して明らかになるであろう。
発明の要約 本発明は、（±）−カラノリドＡ及びその中間体の合
成、（±）−カラノリドのキラル分割並びに（±）−カ
ラノリドＡ及び（−）−カラノリドＡを用いたウイルス
感染の治療又は予防方法に関する。
（±）−カラノリドＡ、１を製造するための本発明の
方法は、キーとなる中間体としてクロメン４を使用す
る。クロメン４は、スキームＩに記載の順序によって合
成される。つまり、5,7−ジヒドロキシ−４−プロピル
クマリン25を、ペヒマン（Pechmann）条件下６でブチリ
ル酢酸エチル及びフロログルシノールから定量的に製造
した。生成物の収率及び純度は、使用した硫酸の量に依
存した。次いで、5,7−ジヒドロキシ−４−プロピルク
マリン２の８−位を、塩化プロピオニル及びAlCl3によ
り、二硫化炭素及びニトロベンゼンの混合物中で８〜10
℃で選択的にアシル化して、5,7−ジヒドロキシ−８−
プロピオニル−４−プロピルクマリン３を得た。
別の好ましい反応に於いて、プロピオン酸無水物及び
AlCl3の混合物を用い、約70〜75℃で、5,7−ジヒドロキ
シ−４−プロピルクマリン２を選択的にアシル化するこ
とによって、クマリン中間体３を大スケールの量で、且
つ望ましくない６−位アシル化物及び6,8−ビス−アシ
ル化物の生成を最小にして製造することができる。
化合物３を4,4−ジメトキシ−２−メチルブタン−２
−オールで処理してクロメン環を導入して８、４を78％
収率で得た（スキームＩ）。
スキームIIに示すように、還流無水酢酸中で酢酸ナト
リウムを使用することによる４へのロビンソン−コスタ
ネッキー反応９（Robinson−Kostanecki reaction）に
よって、エノン５を65％収率で製造した。この中間体か
らは、多分、優先的に起こるピロンへの攻撃及び開環の
ために、NaBH4/CeCl3、NaBH4/CuCl2、Ｌ−セレクトライ
ド（Ｌ−selectride）、９−BBN及びDIP−クロライドの
ような水素化ホウ素試薬並びにSmI2及び［（Ph3P）Cu
H］６のようなある種の遷移金属還元剤による還元によ
ってカラノリドＡを得ることはできなかった。パン酵母
による５の処理もまたクマリン環開裂を生じるが、他
方、トリ−ｎ−ブチル錫ハイドライド10は適度な収率で
５を還元し、エノール６が得られた。しかしながら、ト
リフルオロ酢酸及びピリジンの存在下で、アセトアルデ
ヒドジエチルアセタールを用い160℃に加熱し、４を処
理すると、クロマノン７を生成し、これは次いで最終生
成物に還元することができた。
クロメン４からクロマノン７の大スケールでの製造
は、２種の異なった反応条件下で実施することができ
る。１ステップ反応では、クロメン４を、アセトアルデ
ヒドジエチルアセタールの代わりにパラアルデヒドで処
理し、そして酸触媒の存在下で環化して、８％の相当す
る10,11−シス−ジメチル誘導体7aと共に27％の収率で
クロマノン７を得る。アルドール縮合条件下での２ステ
ップ反応では、クロメン４をアセトアルデヒドと反応さ
せて、開鎖状アルドール生成物7bを生成させた。次い
で、アルドール生成物7bを50％H2SO4やTsOHのような酸
性条件下で環化して、1:1の比でクロマノン７及び10,11
−シス−ジメチル誘導体7aの両方を生成させ、前者は16
％の精製収率で得られた。しかしながら、中性の光延
（Mitsunobu）11条件下で、7bは再現性よく環化して優
勢生成物として48％の収率でクロマノン７が得られた。
最後に、クロマノン７をLuche還元12条件に付すこと
によって、（±）−カラノリドＡが所望の立体化学配置
で成功裡に生成された（スキームII参照）。次いで
（±）−カラノリドＡを分取HPLCキラル分離システム13
を使用した光学活性形に分割した。
図面の説明 図１（ａ）〜１（ｅ）は、実施例15に記載したよう
な、AZT耐性であるG9106HIVウイルス株を使用した、試
験管内（in vitro）MMTアッセイ結果を示す。
図２（ａ）〜２（ｅ）は、実施例15に記載したよう
な、AZTで前処理しなかったH112−2HIVウイルス株を使
用した、試験管内（in vitro）MMTアッセイ結果を示
す。
図３（ａ）〜３（ｅ）は、実施例15に記載したよう
な、TIBO及びピリジノンのような非ヌクレオシド阻害剤
に対して耐性であるが、AZTに対して感受性であるＡ−1
7HIVウイルス株を使用した。試験管内（in vitro）MMT
アッセイ結果を示す。
図４（ａ）〜４（ｄ）は、実施例15に記載したよう
な、IIIB培養HIVウイルス株を使用した、試験管内（in
vitro）MMTアッセイ結果を示す。
図５（ａ）〜５（ｄ）は、実施例15に記載したよう
な、RF培養HIVウイルス株を使用した。試験管内（in vi
tro）MMTアッセイ結果を示す。
図６（ａ）〜（ｄ）はカラノリドＡのHPLCクロマトグ
ラムであり、（ａ）は順相カラムでの（＋）−カラノリ
ドA;（ｂ）はキラルHPLCカラムでの（±）−カラノリド
A;（ｃ）はキラルHPLCカラムでの（＋）−カラノリドＡ
及び（ｄ）はキラルHPLCカラムでの（−）−カラノリド
ＡのHPLCクロマトグラムを示す。HPLC条件は実施例13に
記載する。
発明の詳細な説明 本明細書に記載した全ての特許、特許出願及び参照文
献の全てを参照として含める。
本発明の方法によれば、クロメン４は、（±）−カラ
ノリドＡ、１の製造に於けるキーとなる中間体である。
5,7−ジヒドロキシ−４−プロピルクマリン２からクロ
メン４を合成するための好ましい方法を、スキームＩに
示す。この合成スキームによれば、5,7−ジヒドロキシ
−４−プロピルクマリン25を、ペヒマン条件下６でブチ
リル酢酸エチル及びフロログルシノールから定量的に製
造した。
この反応を行う際に、ある量の濃い酸を、滴下方式
で、約3:1〜約1:3の範囲内、好ましくは約0.9:1.0の範
囲内のモル比を有するブチリル酢酸エチル及びフロログ
ルシノールの撹拌した混合物に添加する。酸の滴下によ
る添加は、反応混合付の温度が約０℃〜約120℃の範囲
内、好ましくは約90℃の温度に維持されるような速度で
行った。
濃い酸の適当であるが、限定されない例には、硫酸、
トリフルオロ酢酸及びメタンスルホン酸が含まれる。本
発明を実施するに際し、濃硫酸が特に好ましい。生成物
の収率及び純度は、使用する濃硫酸の量に依存している
と思われるので、濃硫酸の量は、ブチリル酢酸エチル１
モル当たり約0.5〜10モルの範囲内、最も好ましくは約
２〜約3.5モルの範囲内であることが好ましい。
次いで反応混合物を、TLC分析により決定しながら、
反応が完結するまで、約40℃〜約150℃の範囲内、好ま
しくは約90℃の温度に加熱する。次いで反応混合物を氷
の上に注ぎ、沈殿した生成物を濾過により捕集し、有機
溶媒中に溶解する。有機溶媒の適当であるが、限定され
ない例には、酢酸エチル、クロロホルム及びテトラヒド
ロフランが含まれる。好ましい溶媒は酢酸エチルであ
る。次いで得られた溶液を食塩水で洗浄し、適当な乾燥
剤、例えば硫酸ナトリウムで乾燥する。この反応の収率
は一般的に定量的である。
その後、ルイス酸触媒の存在下、塩化プロピオニルで
5,7−ジヒドロキシ−４−プロピルクマリン２の８−位
を選択的にアシル化することによって、5,7−ジヒドロ
キシ−８−プロピオニル−４−プロピルクマリン３を製
造した。この反応を行う際に、適当な溶媒、例えば二硫
化炭素中の塩化プロピオニルの溶液を、氷浴中で冷却し
た5,7−ジ入ヒドロキシ−４−プロピルクマリン２、ル
イス酸及び有機溶媒の激しく撹拌した溶液に、滴下方式
で添加した。塩化プロピオニルの滴下による添加は、反
応混合物の温度が０℃〜約30℃、好ましくは約８℃〜10
℃の範囲内の温度に維持されるような速度で行われる。
本発明を実施する際に、使用される塩化プロピオニル
の量は一般的に、5,7−ジヒドロキシ−４−プロピルク
マリン２の１モル当たり、約0.5モル〜約６モルの範囲
内であり、好ましくは約１モル〜約２モルの範囲内であ
る。
このアシル化反応で有用であるが限定されないルイス
酸触媒の例には、AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2、POCl3及
びTiCl4が含まれる。好ましいルイス酸触媒は、AlCl3で
ある。5,7−ジヒドロキシ−４−プロピルクマリン２に
対するルイス酸触媒の量は、5,7−ジヒドロキシ−４−
プロピルクマリン２の１モル当たり、約0.5モル〜約12
モルの範囲内であり、好ましくは約２〜約５モルの範囲
内である。
5,7−ジヒドロキシ−４−プロピルクマリン２溶液の
調製に使用するための有機溶媒の限定されない例には、
ニトロベンゼン、ニトロメタン、クロロベンゼン又はト
ルエン及びこれらの混合物が含まれる。本発明で使用す
るための好ましい有機溶媒はニトロベンゼンである。
塩化プロピオニルの添加が完了したあと、TLC分析の
ような一般的な手段によってモニターして反応が完結す
るまで、反応混合物を激しく撹拌しながら約０℃〜約12
0℃の範囲内、好ましくは約25℃〜80℃の範囲内の温度
に維持する。次いで反応混合物を氷の上に注ぎ、酢酸エ
チル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン又はクロロホルム／メタノールの混合物のような適当
な溶媒で数回抽出する。この抽出のための好ましい溶媒
は酢酸エチルである。次いで抽出物を適当な乾燥剤、例
えば、硫酸ナトリウムで乾燥し、生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーのような一般的な手段によって
精製することができる。
小スケールの場合には、上記の反応によって製造され
る5,7−ジヒドロキシ−８−プロピオニル−４−プロピ
ルクマリン３の収率は一般的に定量的である。しかしな
がら、大スケールの場合には、この反応は制御すること
が非常に困難であり、所望の生成物を独占的に与えるこ
とはなかった。化合物３の製造のために、マンメアクマ
リン（Mammea coumarin）の合成のために開発された経
路が最初に試みられたが、これは面倒すぎており、低収
率であることがわかった７。
所望の８位アシル化物３は常に、望ましくない６−位
アシル化物及び6,8−ビスアシル化物の生成を伴うの
で、反応条件を最適化し、望ましくない生成物の生成を
最小にするとともに純度をあげるための一層有効な精製
方法を開発し、所望の5,7−ジヒドロキシ−８−プロピ
オニル−４−プロピルクマリン３の量をスケールアップ
し増大することが必要であった。そこで、大スケールの
量で5,7−ジヒドロキシ−８−プロピオニル−４−プロ
ピルクマリン３を製造するための他の好ましい経路が開
発された。
単一の生成物として、5gスケールでの８−アシル化ク
マリン３の製造（45％収率）は、プロピオン酸無水物、
ルイス酸、例えばAlCl3及び適当な溶媒、例えば1,2−ジ
クロロエタンとの混合物を、クマリン、ルイス酸、例え
ばAlCl3及び適当な溶媒、例えば1,2−ジクロロエタンと
の激しく撹拌された加熱された混合物中に、約40〜約16
0℃の範囲内、好ましくは約70〜約75℃の範囲内の温度
で添加することによって達成された。プロピオニル酸無
水物溶液の滴下による添加は、反応混合物の温度が所望
の温度範囲内に維持されるような速度で行われる。
この反応で使用されるプロピオン酸無水物の量は、一
般的に5,7−ジヒドロキシ−４−プロピルクマリン２の
１モル当たり、約0.5モル〜約10モルの範囲内であり、
好ましくは約１モル〜約２モルの範囲内である。
このアシル化反応で有用であるルイス酸触媒の限定さ
れない例には、AlCl3、BF3、POCl3、SnCl4、ZnCl2及びT
iCl4が含まれる。好ましいルイス酸触媒はAlCl3であ
る。5,7−ジヒドロキシ−４−プロピルクマリン２に対
するルイス酸触媒の量は、5,7−ジヒドロキシ−４−プ
ロピルクマリン２の１モル当たり、約0.5モル〜約12モ
ルの範囲内であり、好ましくは約２〜約４モルの範囲内
である。
本発明で使用するための溶媒の適当であるが限定され
ない例には、ジグライム、ニトロメタン、1,1,2,2−テ
トラクロロエタン及び1,2−ジクロロエタン（好まし
い）が含まれる。
プロピオニル無水物の添加が完了したあと、TLC分析
のような一般的な手段によってモニターして反応が完結
するまで、激しく撹拌しながら反応混合物を約40℃〜約
160℃の範囲内、好ましくは約70℃〜75℃の範囲内の温
度に維持する。仕上げ方法は前記のものと同じである。
この生成物はカラムクロマトグラフィーを使用しない
で精製して、所望の生成物３を得る。この方法をクマリ
ン1.7kgにスケールアップし（詳細については実験部を
参照されたい）、８−アシル化クマリン３の収率は、再
結晶後に29％であった。８−アシル化クマリン３の収率
は、精製処理を変更することによって更に改良される。
例えば、粗製生成物をジオキサン以外の溶媒から再結晶
させることができ又は適当な溶媒で単に洗浄することに
よって、次の反応ステップのために十分な純度の生成物
とすることができる。
その後、4,4−ジメトキシ−２−メチルブタン−２−
オールを使用して、5,7−ジヒドロキシ−８−プロピオ
ニル−４−プロピルクマリン３中にクロメン環を導入す
ることによって、クロメン４を製造した。本発明の方法
によれば、5,7−ジヒドロキシ−８−プロピオニル−４
−プロピルクマリン３及び4,4−ジメトキシ−２−メチ
ルブタン−２−オールの適当な有機溶媒の溶液を、塩基
の存在下で、TLC分析のような一般的な手段により決定
されるように、反応が完結するまで、約40℃〜約180℃
の範囲内、好ましくは約100℃〜約120℃の範囲内の温度
で反応させた。反応の間に生成した水及びメタノール
を、ディーン−シュタルクトラップ（Dean−Stark tra
p）により共沸的に除去した。
本発明を実施する際に、反応で使用される4,4−ジメ
トキシ−２−メチルブタン−２−オールの量は一般的
に、5,7−ジヒドロキシ−８−プロピオニル−４−プロ
ピルクマリン３の１モル当たり、約0.5モル〜約８モル
の範囲内であり、好ましくは約２〜約４モルの範囲内で
ある。
有機溶媒の適当であるが限定されない例には、ピリジ
ン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルホルムアミド（D
MF）、トルエン、テトラヒドロフラン（THF）又は1,2−
ジクロロエタンが含まれる。塩基の適当であるが限定さ
れない例には、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−
ジアザビシクロ−［4,3,0］−５−ノネン（DBN）、1,8
−ジアザビシクロ−［5,4,0］−７−ウンデセン（DB
U）、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムが含まれ
る。小スケールでは本発明に於ける塩基及び溶媒の両方
としてピリジンを使用したが、スケールアップしたとき
は、塩基としてピリジンを使用し、溶媒としてトルエン
を使用した。
反応が完結したあと、溶媒を減圧下で除去し、反応生
成物を適当な溶媒、例えば酢酸エチルに溶解する。次い
でこの溶液を水及び食塩水で連続して洗浄し、適当な乾
燥剤、例えば硫酸ナトリウムで乾燥する。その後、粗製
クロメン４生成物を、溶離溶媒として25％の酢酸エチル
／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーのような一般的な手段により精製することができ
る。クロメン４の収率は一般的に約60％〜約85％の範囲
内に入り、通常は約78％収率である。
その後、クロメン４、アセトアルデヒドジエチルアセ
タール及び酸触媒の有機溶媒の溶液を、約60℃〜約140
℃の範囲内、好ましくは約140℃の温度で、反応が完結
するまで反応させることによって、クロマノン７を製造
することができる。
この反応で使用するアセトアルデヒドジエチルアセタ
ールの量は一般的に、クロメン４の１モル当たり、約0.
5〜約20モルの範囲内であり、好ましくは約３〜約５モ
ルの範囲内である。
酸触媒の適当であるが限定されない例には、トリフル
オロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、ｐ−トシル酸、酢酸、フッ化水素酸及びこれら
のピリジニウム塩並びにこれらの混合物が含まれる。本
発明で使用するための好ましい酸触媒はトリフルオロ酢
酸である。使用される酸触媒の量は一般的に、クロメン
４の１モル当たり、約２〜約25モルの範囲内であり、好
ましくは約17〜約22モルの範囲内である。
大スケールの量でクロメン４からクロマノン７を製造
するための二つの代替経路が開発され、これには１ステ
ップ反応方法（パラアルデヒド１ステップ反応）又は２
ステップ反応方法（LDA/硫酸法、又はLDA/光延法）が含
まれる。
（ａ）パラアルデヒド１ステップ反応： アセトアルデヒドジエチルアセタールの代わりに、ア
セトアルデヒド等価物としてパラアルデヒドを使用し
た。CF3SO3H、CF3CO2H及びｐ−トルエンスルホネートピ
リジニウム塩（PPTS）のような１種又は２種以上の酸触
媒の存在下で、クロメン４をパラアルデヒドと適当な溶
媒中、上昇した温度で反応させて、主生成物としてクロ
マノン７及び少量生成物として相当する10,11−シス−
ジメチル誘導体7aを得た。
この反応では、パラアルデヒドを、クロメン４及び酸
触媒、例えばPPTSの撹拌した溶液に、適当な溶媒中、室
温で添加した。得られた混合物を約40〜約140℃の範囲
内、好ましくは約60〜約100℃の範囲内の温度で、約５
〜約36時間の範囲内の時間、好ましくは約20時間加熱し
た。その後、追加のPPTSの等価物、CF3CO2H及びパラア
ルデヒドとを添加し、得られた混合物を約40〜約140℃
の範囲内、好ましくは約60〜約100℃の範囲内の温度
で、一晩、又は一般的な手段、例えばTLCによって決定
して反応が完結するまで維持した。
クロメン４の１モル当たり使用されるパラアルデヒド
の量は一般的に、約１〜約40モルの範囲内、好ましくは
約20〜約30モルの範囲内である。
限定されない酸触媒には、トリフルオロメタンスルホ
ン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシ
ル酸及びこれらのピリジニウム塩が含まれる。本発明を
実施する際に、ｐ−トルエンスルホネートピリジニウム
塩（PPTS）が好ましい酸触媒である。この反応で使用さ
れる酸触媒の量は、約0.5〜約10モル、好ましくは約１
〜約２モルの範囲内である。
この反応で使用するための代表的は溶媒には、トルエ
ン、ジグライム及び1,2−ジクロロエタンがある。本発
明を実施する際に、1,2−ジクロロエタンが好ましい溶
媒である。
反応が完結したあと、反応物を飽和重炭酸塩溶液で中
和し、適当な溶媒、例えば酢酸エチルで抽出した。次い
で粗製生成物を前記のようにして精製した。この反応か
らのクロマノン７の収率は一般的に約20〜約60％の範囲
内であり、通常は約40％である。
（ｂ）LDA/硫酸２ステップ反応 アルドール縮合条件下で、クロメン４をアセトアルデ
ヒドと反応させて、開鎖アルドール生成物7bを生成させ
た。本発明によると、THF中のLDAの溶液を、THF中のク
ロメン４の溶液に、約−78℃〜約０℃、好ましくは約−
30℃〜約−78℃の範囲内の温度で滴下方式で添加した。
クロメン４の１モル当たりの添加したLDAの量は約１〜
約４モルの範囲内であり、好ましくはクロメン４当たり
約２〜約３モルの範囲内であった。LDAの滴下による添
加は、反応温度が所望の範囲内に維持されるように行
う。
次いでアセトアルデヒドを、反応混合物中に、クロメ
ン４の１モル当たり約１〜約12モルの範囲内、好ましく
は約４〜約６モルの範囲内の量で滴下方式で添加した。
アセトアルデヒドの滴下による添加は、反応温度が前記
の範囲内に維持されるように行う。反応が完結するま
で、この反応を、一般的な手段、例えばTLC分析により
モニターした。
当業者は、7bを生成するためのクロメン４とアセトア
ルデヒドとのアルドール反応を、LDA以外の塩基を使用
する条件下で行うことができることを認識するであろ
う。例えば、NaOH、KOH及びCa（OH）２のような金属水
酸化物、MeONa、EtONa及びｔ−BuOKのような金属アルコ
キシド並びにピロリジン、ピペリジン、ジイソプロピル
エチルアミン、1,5−ジアザビシクロ［4,3,0］−５−ノ
ネン（DBN）、1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］−７−ウ
ンデセン（DBU）、LDA、NaNH2及びLiHMDSのようなアミ
ン類、並びにNaH及びKHのような水素化物は全て、この
アルドール反応のために使用することができる15。ま
た、アルドール反応は、1,1′−ビナフトール、ノルエ
フェドリンスルホネート、カンファンジオール、ジアセ
トングルコース及び酒石酸ジアルキルのようなキラル補
助剤と共に又はキラル補助剤無しに、TiCl4、（ｉ−Pr
o）3TiCl、（ｉ−Pro）4Ti、PhBCl2、（ｎ−Bu）2BCl、
BF3、（ｎ−Bu）3SnCl、SnCl4、ZnCl2、MgBr2、Et2AlCl
のようなAl、Ｂ、Mg、Sn、Ti、Zn及びZr化合物の金属錯
体によって仲介することができる16-18。
その後、−30℃〜−10℃で反応混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液でクエンチし、適当な溶媒、例えば酢酸
エチルで抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄
し、適当な乾燥剤、例えば硫酸ナトリウムで乾燥した。
アルドール生成物7bの収率は一般的に、約40％〜約80％
の範囲内であり、通常は約70％である。
7b内には２個の不斉中心が存在していることに注目す
べきである。従って、7bは、２組のエナンチオマー（４
個の光学活性形）のラセミ混合物であり、これは、クロ
マトグラフィー若しくは光学活性な酸（例えば、ショウ
ノウ−10−スルホン酸、ショウノウ酸、メトキシ酢酸又
はジベンゾイル酒石酸）との塩又はエステルのような適
当なジアステレオアイソマー性の誘導体の分別結晶化又
はラセミエステルの酵素触媒アシル化又は加水分解のよ
うな一般的な分割方法によって分割することができる。
また、クロメン４とアセトアルデヒドとのキラル遷移金
属仲介アルドール反応17、18によって、7bのエナンチオ
マーの光学活性のひとつを直接製造することができる。
得られた又は合成されたエナンチオマーを次いで（＋）
−カラノリドＡ及びその同族体のエナンチオ選択合成に
転用することができる。
次いでこの粗製アルドール生成物7bを酸性条件下で環
化させ、クロマノン７と10,11−シス−ジメチル誘導体7
aとの混合物を1:1比で生成した。適当であるが限定され
ない酸には、硫酸、塩酸（水溶液又は無水物）、トリフ
ルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸、ｐ−トシル酸、酢酸又はこれらの混合物のよ
うな１種又は２種以上の酸が含まれる。この反応で使用
するために好ましい酸は、酢酸と50％H2SO4との1:1v/v
混合物である。
この反応混合物を冷却し、氷水を添加し、得られた混
合物を適当な溶媒、例えば酢酸エチルで抽出した。一緒
にした有機層を水、飽和重炭酸塩溶液及び食塩水で洗浄
した。粗製生成物を真空中で濃縮し、一般的な手段、例
えば、2:3（v/v）酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒を使用
するシリカゲルカラムによって精製した。この反応から
のクロマノン７の収率は一般的に、クロメン４を基準に
して約10％〜約40％の範囲内であり、通常は約20％であ
る。
当業者はまた、10,11−シス−クロマノン7Aを熱力学
的（平衡）条件下で塩基で処理して、相当するトランス
−クロマノン７を得ることができることを認識するであ
ろう。適当であるが限定されない塩基には、NaOH、KOH
及びCa（OH）２のような金属水酸物、MeONa、EtONa及び
ｔ−BuOKのような金属アルコキシド、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、N,N−ジエチルアニリン、ピロリ
ジン、ピペリジン、1,5−ジアザビシクロ［4,3,0］−５
−ノネン（DBN）、1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］−７
−ウンデセン（DBU）、LDA及びLiHMDSのようなアミン類
並びにNaH及びKHのような金属水素化物が含まれる。
（ｃ）LDA/光延２ステップ反応 好ましい反応に於いて、アルドール生成物7bを中性光
延反応条件下で優勢生成物としてクロマノン７に転換す
ることができる。この反応に於いて、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート（DEAD）を、粗製アルドール生成物7b及
びトリフェニルホスフィンを含有する溶液に、約−10℃
〜約40℃の範囲内の温度、好ましくはほぼ周囲の温度で
滴下方式で添加した。この反応で使用するDEADの量は一
般的に、アルドール7bの１モル当たり約１モル〜約10モ
ル、好ましくは約１モル〜約４モルの範囲内である。こ
の反応で使用するトリフェニルホスフィンの量は一般的
に、アルドール7bの１モル当たり約１モル〜約10モル、
好ましくは約１モル〜約４モルの範囲内である。
DEADの代わりに、ジイソプロピルアゾジカルボキシレ
ート（DIAD）、ジブチルアゾジカルボキシレート（DBA
D）、ジピペリジノアゾジカルボキサミド、ビス（N4−
メチルピペラジン−１−イル）アゾジカルボキサミド、
ジモルホリノアゾジカルボキサミド、N,N,N′,N′−テ
トラメチルアゾジカルボキサミド（TMAD）のような文献
に記載されている他の試薬を使用することができる19。
また、トリフェニルホスフィンに加えて、トリ−ｎ−ブ
チルホスフィン19、トリエチルホスフィン、トリメチル
ホスフィン及びトリス（ジメチルアミノ）−ホスフィン
を使用した。
その後、反応の完結時に反応物を飽和塩化アンモニウ
ムでクエンチし、適当な溶媒、例えば酢酸エチルで抽出
した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、真空中で濃
縮し、粗製クロマノン７を前記のような一般的な手段に
よって精製した。LDA/光延反応からのクロマノン７の収
率は一般的に、クロメン４を基準にして、約30％〜約60
％の範囲内であり、通常は約50％である。
光延反応のためのアゾ化合物の適当であるが限定され
ない例には、ジエチルアゾジカルボキシレート（DEA
D）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIA
D）、ジブチルアゾジカルボキシレート（DBAD）、ジピ
ペリジノアゾジカルボキサミド、ビス（N4−メチルピペ
ラジン−１−イル）アゾジカルボキサミド、ジモルホリ
ノアゾジカルボキサミド及びN,N,N′,N′−テトラメチ
ルアゾジカルボキサミド（TMAD）が含まれる。
光延反応のためのリン誘導体の適当であるが限定され
ない例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチ
ルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリメチルホス
フィン及ひトリス（ジメチルアミノ）ホスフィンが含ま
れる。
最後に、CeCl3（H2O）７の存在下でのクロマノン７の
穏和な水素化ホウ素還元により、所望の立体化学配置を
有する（±）−カラノリドＡを製造した。この還元反応
を行う際に、クロマノン７の溶液を、例えばエタノール
中の水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤と、例えば
CeCl3（H2O）７のような金属添加物との溶液中に滴下方
式により添加した。添加の速度は、反応混合物の温度が
約−40℃〜約60℃の範囲内、好ましくは約10℃〜約30℃
の範囲内に維持されるようなものである。その後、反応
混合物を約−40℃〜約60℃の範囲内の温度で撹拌した。
一般的に、反応混合物中に存在する金属添加剤、例え
ばCeCl2（H2O）７の量は、水素化ホウ素ナトリウムの１
モル当たり約0.1〜約２モルの範囲内、好ましくは約0.5
〜約１モルの範囲内である。更に、この反応で使用する
ナトリウム還元剤、例えば水素化ホウ素の量は、クロマ
ノン７の１モル当たり約0.1〜約12モルの範囲内、好ま
しくは約２〜約４モルの範囲内である。還元剤の適当で
あるが限定されない例には、NaBH4、LiAlH4、（ｉ−B
u）2AlH、（ｎ−Bu）3SnH、９−BBN、Zn（BH4）２、B
H3、DIP−クロライド、セレクトライド及びパン酵母の
ような酵素が含まれる。金属添加物の適当であるが限定
されない例には、CeCl3、ZnCl2、AlCl3、TiCl4、SnCl3
及びLnCl3並びにトリフェニルホスフィンオキシドとこ
れらとの混合物が含まれる。本発明を実施するに際し、
還元剤として水素化ホウ素ナトリウム及び金属添加物と
してCeCl3（H2O）７が好ましい。
その後、この還元混合物を水で希釈し、適当な溶媒、
例えば酢酸エチルで抽出した。抽出物を適当な乾燥剤、
例えば硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。次いで得ら
れた残渣を、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒を使用する
シリカゲルクロマトグラフィーのような一般的な手段に
よって精製した。
このようにして、キーとなる中間体であるクロメン４
をトリフルオロ酢酸及びピリジンの存在下でアセトアル
デヒドジエチルアセタール若しくはパラアルデヒドで処
理することにより、又はアセトアルデヒドとのアルドー
ル反応及びクロマノン７を製造するための酸性条件下若
しくは中性光延条件下での環化、続いてクロマノン７を
経由するLuche還元を含む２ステップ反応により、所望
の立体化学配置を有する（±）−カラノリドＡ、１を成
功裡に製造した（スキームIIを参照されたい）。
クロメン４から（±）−カラノリドＡを製造するため
の別の経路を試みた。４のロビンソン−コスタネッキー
反応（Robinson−Kostanecki reaction）を酢酸ナトリ
ウムを含む無水酢酸を還流させて行い、エノン５を65〜
70％収率で製造した（スキームIIを参照されたい）。し
かしながら、エノン５は、多分、優先的に起こるピロン
への攻撃及び開環のために、水素化ホウ素試薬及びある
種の遷移金属還元剤により還元するとき（±）−カラノ
リドＡを得ることはできなかった。パン酵母での化合物
５の処理も、クマリン環の開裂となったが、一方、トリ
−ｎ−ブチル錫ヒドリドはエノン５をエノール６に適度
の収率で還元した。
本発明の他の態様に於いて、（±）−カラノリドＡを
その光学活性形、即ち（＋）−カラノリドＡ及び（−）
−カラノリドＡに分割するための方法が提供される。一
つの方法に於いて、（±）−カラノリドは、移動相とし
て有機溶媒系を有する高速液体クロマトグラフィー（HP
LC）により分割される。HPLCはキラル充填物質を充填し
たカラムで行われる。キラル充填物質の適当であるが限
定されない例には、アミロースカーバメート、Ｄ−フェ
ニルグリシン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｄ−ロイシン、
Ｌ−ロイシン、Ｄ−ナフチルアラニン、Ｌ−ナフチルア
ラニン又はＬ−ナフチルロイシンが含まれる。これらの
物質は、粒子サイズが約５μｍ〜約20μｍの範囲内であ
るシリカ球に、イオン的に又は共有結合で結合されてい
る。
適当であるが限定されない移動相には、ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサン、酢酸エチル、メタノール、エ
タノール又はイソプロパノール及びこれらの混合物が含
まれる。移動相は、アイソクラティック、段階的勾配又
は連続的勾配の系で、一般的に約0.5mL/分〜約50mL/分
の範囲内の流速で使用することができる。
（±）−カラノリドＡをその光学活性形に分割するた
めの他の方法には、酵素触媒によるアシル化又は加水分
解が含まれる。本発明を実施する際に、（±）−カラノ
リドＡの酵素触媒によるアシル化が好ましい。酵素によ
る分解法では、リパーゼCC（Candida Cylindracea）、
リパーゼAK（Candida Cylindracea）、リパーゼAY（Can
dida Cylindracea）、リパーゼPS（Pseudomonas Specie
s）、リパーゼAP（aspergillus niger）、リパーゼＮ
（Rhizopus nieveuis）、リパーゼFAP（Rhizopus nieve
us）、リパーゼPP（Porcine Pancrease）、ブタ（porci
ne）肝臓エステラーゼ（PLE）、ブタ肝臓アセトン粉末
（PLAP）又はズブチリシン（subtilisin）のような酵素
が使用される。酵素触媒によるアシル化反応で使用する
ための好ましい酵素は、リパーゼPS−13（米国、ミズー
リ州、セントルイスのSigma Corporation）である。ゼ
ライト、モレキュラーシーブ又はイオン交換樹脂に酵素
を固定化したものもこの方法で使用するために意図され
る。この反応で使用される酵素の量は、所望の化学的転
換の速度及び酵素の活性に依存する。
この酵素アシル化反応はアシル化剤の存在下で行われ
る。アシル化剤の適当であるが限定されない例には、酢
酸ビニル、プロピオンビニル、酢酸ビニル、無水酢酸、
プロピオン酸無水物、無水フタル酸、酢酸、プロピオン
酸、ヘキサン酸又はオクタン酸が含まれる。酵素反応で
は、（±）−カラノリドＡの１モル当たり少なくとも１
モルのアシル化剤を使用する。アシル化剤はアシル化反
応で溶媒として又はヘキサン、クロロホルム、ベンゼン
及びTHFのような他の溶媒との共溶媒として使用するこ
とができる。
当業者は、カラノリドＡのラセミエステルを一般的な
エステル化手段により製造し、酵素によってこれを選択
的に加水分解して、高いエナンチオマー過剰率で、遊離
形又はエステル化形で光学活性の（±）−又は（−）−
カラノリドＡを製造することができることを認識するで
あろう。エステル化カラノリドＡは、遊離形に化学的に
又は酵素的に加水分解することができる。酵素加水分解
反応で使用するための溶媒の適当であるが限定されない
例には、水、リン酸ナトリウム緩衝液のような適当な緩
衝水溶液又はメタノール若しくはエタノールのようなア
ルコールが含まれる。
本発明の更に他の態様に於いて、（±）−及び（−）
−カラノリドを使用するウイルス感染を治療又は予防す
る方法が提供される。従来、（±）−カラノリドＡ及び
（−）−カラノリドＡは、その抗HIV活性について報告
されていなかった。（±）−カラノリドＡが、（＋）−
カラノリドＡについてのもののほぼ半分であるEC50値
で、ヒト免疫不全ウイルス１型（HIV−１）を阻害する
ことが見出された。（−）−カラノリドＡは（＋）−カ
ラノリドＡの毒性に相乗効果を示さない。従って、当業
者は、哺乳動物に於けるウイルスの成長又は複製を阻害
するために、合成（±）−カラノリドＡを抗ウイルス薬
として、光学的に純粋の（＋）−カラノリドＡに更に分
割することなく直接使用することを認識するであろう。
哺乳動物の例には、ヒト、霊長類、ウシ、ヒツジ、ブ
タ、ネコ、イヌ等々が含まれる。ウイルスの例には、HI
V−１、HIV−２、単純疱疹ウイルス（１型及び２型）
（HSV−２及びHSV−２）、水痘−帯状疱疹ウイルス（VZ
V）、サイトメガロウイルス（CMV）、乳頭腫ウイルス
属、HTLV−１、HTLV−２、ネコ白血病ウイルス（FL
V）、ラウス肉腫ウイルス（RSV）のような鳥類肉腫ウイ
ルス、Ａ〜Ｅ型肝炎、ウマの感染、インフルエンザウイ
ルス、アルボウイルス、麻疹、おたふくかぜ及び風疹ウ
イルスが含まれていてよいが、これらに限定されない。
更に好ましくは、本発明の化合物は、レトロウイルスに
感染したヒトを治療するために使用されるであろう。好
ましくは本発明の化合物は、予防的に又は治療的に、ヒ
ト免疫不全ウイルスに曝露された又は感染した（即ち、
このような治療が必要な）ヒトを治療するために使用さ
れるであろう。
本発明のある種の化合物の利点は、それれが、TIBO及
びネビラピン（nevirapine）のような他の非ヌクレオシ
ド性阻害剤に対して耐性であるか又はヌクレオシド性阻
害剤に対して耐性であるある種のHIV RT変異体を阻害
する能力を保有していることである。このことは、RTの
阻害で使用されるヌクレオシド類似物に対して生物学的
耐性がしばしば発生する現在のAIDS薬物療法よりも有利
である それで本発明の化合物は、ヒト免疫不全ウイルスによ
る感染の予防又は治療で及びまたはAIDSに伴うその結果
である病的状態の治療で特に有用である。AIDSを治療す
ることは、広範囲のHIV感染の状態、即ち、AIDS、ARC、
症候性及び無症候性の両方、並びにHIVへの実際の又は
潜在的曝露を治療することを含むものとして定義される
が、これらに限定されない。例えば、本発明の化合物
は、例えば輸血によるHIVへの疑わしい曝露、手術の際
の患者血液への曝露又は偶発的な針刺しの後のHIVの感
染を治療する際に有用である。
抗ウイルス性（±）−カラノリドＡ及び（−）−カラ
ノリドＡは、非経口適用のための凍結乾燥粉末の溶液と
して配合することができる。粉末は、使用前に適当な希
釈剤又はその他の薬物的に許容される担体を添加するこ
とによって再構成することができる。液体配合物は一般
的に緩衝された等張性の水溶液である。適当な希釈剤の
例は、標準的生理食塩水、水中又は緩衝酢酸ナトリウム
若しくは酢酸アンモニウム溶液中の標準的５％デキスト
ロースである。このような配合物は非経口適用のために
特に適しているが、経口投与のために使用することもで
きる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセ
ルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マ
ンニトール、塩化ナトリウム又はクエン酸ナトリウムの
ような賦形剤を添加することも望ましいであろう。
また、本発明の化合物は、経口投与のためにカプセル
化するか、錠剤化するか又は乳剤（水中油型又は油中水
型）シロップに調製することができる。組成物を増強若
しくは安定化するために又は組成物の製剤を容易にする
ために、薬物処方技術分野で一般的に知られている薬物
的に許容される固体担体又は液体担体を添加することが
できる。固体担体には、デンプン（トウモロコシ又はジ
ャガイモ）、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白
土、クロスカルメロースナトリウム（croscarmellose s
odiumu）、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリ
ン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天、ゼラチ
ン又はコロイド状二酸化ケイ素が含まれる。液体担体に
は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、生理的食塩
水及び水が含まれる。担体にはまた、グリセリルモノス
テアレート又はグリセリルジステアレートのような徐放
性物質が単独で又はワックスと共に含まれていてよい。
固体担体の量は変化するが、好ましくは用量単位当たり
約10mg〜約1gであろう。
抗ウイルス（±）−カラノリドＡ及び（−）−カラノ
リドＡの投薬の用量範囲は、それによって感染の症状が
改善される所望の効果を得るものである。例えば、本明
細書で使用するとき、HIV感染についての薬物的有効量
は投薬される量を指し、それは患者の血清中の、抗HIV
抗体の存在、培養性ウイルスの存在及びp24抗原の存在
によるなどによりHIV感染が立証される期間を通して、
シンシチウム形成（syncytia formation）やウイルスの
循環による二次感染を抑制又は阻害する量を維持するよ
うに投薬される量である。抗HIV抗体の存在は、例え
ば、抗−gp120、抗−gp41、抗tat、抗−p55、抗−p17抗
体等について標準ELISA又はウエスタンブロットアッセ
イを使用することによって決定することができる。用量
は一般的に、年令、感染の程度、体重及びカウンターイ
ンディケーション（counterindication）、若しあれば
例えば、免疫寛容性と共に変化するであろう。用量はま
た、化合物に伴うかもしれない何らかの逆の副作用の存
在によっても決定されるであろう。可能なときはいつで
も逆の副作用を最小に維持することが常に望ましい。
当業者は、個々の患者の所望の有効濃度を得るために
使用される組成物の正確な配合について、適当な用量、
スケジュール及び投薬方法を容易に決定することができ
る。しかしながら、用量は約0.001mg/kg/日〜約50mg/kg
/日で変化させることができるが、好ましくは約0.01mg/
kg/日〜約1.0mg/kg/日である。
AIDSを（治療的に又は予防的に）処置するために、薬
物組成物には、抗ウイルス（±）−カラノリドＡ及び
（−）−カラノリドＡと一緒に他の薬物が含有されてい
てもよい。例えば、他の薬物には、他の抗ウイルス化合
物（例えば、ATZ、ddC、ddT、D4T、3TC、アシクロビ
ル、ガンシクロビル、フッ素化ヌクレオシド並びにTIBO
誘導体、ネビラピン（nevirapine）、α−インターフェ
ロン及び組換えCD4のような非ヌクレオシド類似化合物
2g）、免疫刺激薬（例えば、ピリジノン、BHAP、HEPT、
TSAO、α−APA、種々のインターロイキン及びサイトカ
イン）、免疫調節薬及び抗生物質（例えば、抗菌薬、抗
真菌薬、抗ニューモシスティス薬（anti−pneumocysiti
s agent））が含まれるが、これらに限定されない。プ
ロテアーゼ、インターグラーゼ（intergrase）及びTAT
のような他のHIV蛋白に対して作用する他の抗レトロウ
イルス薬と一緒の阻害化合物の投薬は一般的に、ウイル
ス生活周期の殆ど又は全ての複製期を阻害するであろ
う。
更に、本発明の化合物は、レトロウイルス逆転写酵素
の阻害を研究するためのツール及び／又は試薬として有
用である。例えば、本発明の化合物はHIV逆転写酵素を
選択的に阻害する。それで、本発明の化合物は、HIVを
阻害するための他の分子を研究、選択及び／又は設計す
るための構造−活性関係（SAR）ツールとして有用であ
る。
下記の実施例は、特許請求の範囲に記載の発明を示す
が、その範囲を限定する機能を果たすものではない。
実験 実施例に示した全ての化学試薬及び溶媒は、アルドリ
ッチ社（Aldrich Chemical Co.）又はフィッシャーサイ
エンティフィック社（Fischer Scientific）を含む多数
の市販業者から容易に入手することができる。NMRスペ
クトルは、日立60MHz Ｒ−1200 NMR分光計又はバリア
ン（Varian）VX−300 NMR分光計で行った。IRスペクト
ルは、マイダック（Midac）ＭシリーズFT−IR機器を使
用して得た。質量スペクトルデータは、フィネガン（Fi
nnegan）MAT90質量分析計を使用して得た。全ての融点
は補正した。
実施例1:5,7−ジヒドロキシ−４−プロピルクマリン５
（２） 濃硫酸（200mL）を、フロログルシノール２水和物（1
50g、0.926モル）及びブチリル酢酸エチル（161g、1.02
モル）の混合物中に添加した。得られた混合物を90℃で
２時間撹拌し、次いでそれを氷の上に注いだ。固体生成
物を濾過により捕集し、次いで酢酸エチルに溶解した。
この溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空中
で溶媒を除去した後、残渣をヘキサンと共に粉砕して、
本質的に純粋な化合物２（203g）を定量的収率で得た。
融点233〜235℃（文献値5:236〜238℃）。1H−NMR5（DM
SO−d6）δ0.95（3H,t,J＝6.9 Hz,CH3）;1.63（2H,見掛
けヘキシテット,J＝7.0 Hz,CH2）;2.89（2H,t,J＝7.5 H
z,CH2）;5.85（1H,s,H3）;6.22（1H,d,J＝2.0 Hz,H6）;
6.31（1H,d,J＝2.0 Hz,H8）;10.27（1H,s,OH）;10.58
（1H,s,OH）;MS（EI）;220（100,M＋）;205（37.9,M−C
H3）;192（65.8,M−C2H4）;177（24.8,M−C3H7）;164
（60.9,M−CHCO2＋１）;163（59.6 M−CHCO2）;IR（KB
r）;3210（vs及びbroad,OH）;1649（vs,sh）;1617（vs,
sh）;1554（ｓ）cm-1;分析値:C12H24O4についての計算
値:C,65.45;H,5.49;実測値:C,65.61;H,5.44。
実施例2:5,7−ジヒドロキシ−８−プロピオニル−４−
プロピルクマリン（３） 効率のよい機械式撹拌機、温度計及び滴下漏斗を取り
付けた三ツ口フラスコ（500mL）に、5,7−ジヒドロキシ
−４−プロピルクマリン２（25.0g、0.113モル）、塩化
アルミニウム（62.1g、0.466モル）及びニトロベンゼン
（150mL）を仕込み、この混合物を溶液が得られるまで
撹拌し、これを氷浴中で０℃に冷却した。二硫化炭素
（50mL）中の塩化プロピオニル（15.2g、0.165モル）の
溶液を、反応温度が８〜10℃に維持されるような速度で
滴下方式により添加しら。添加は激しく撹拌しながら１
時間かけて終えた。50％の酢酸エチル／ヘキサンの移動
相を使用するTLCにより反応をモニターした。３時間後
に、二硫化炭素（10mL）中の塩化プロピオニル（2.10
g、0.0227モル）の追加分を添加した。TLC分析が出発物
質の全消費を示した直後に、反応混合物を氷の上に注
ぎ、一晩放置した。水蒸気蒸留によってニトロベンゼン
を除去し、残留する溶液を酢酸エチルで数回抽出した。
抽出物を一緒にし、Na2SO4で乾燥した。真空蒸発によっ
て得られた粗製生成物を、50％のエーテル／ヘキサンで
溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによ
り精製して、所望のプロピオニル化クマリン３を得た。
融点（補正）244〜246℃。1H−NMR（DMSO−d6）δ0.96
（3H,t,J＝7.3 Hz,CH3）;1.10（3H,t,J＝7.2 Hz,CH3）;
1.60（2H,m,CH2）;2.88（2H,t,J＝7.7 Hz,CH2）;3.04
（2H,q,J＝7.2 Hz,CH2）;5.95（1H,s,Hs）;6.31（1H,s,
H6）;11.07（1H,s,OH）;11.50（1H,s,OH）;MS（EI）;27
7（6.6,M＋１）;276（9.0,M＋）;247（100,M−C2H5）;I
R（KBr）:3239（ｓ及びbroad,OH）;1693（s,C＝０）,16
25及び1593（ｓ）cm-1;分析値:C15H16O5についての計算
値:C,65.21;H,5.84;実測値:C,64.92;H,5,83。異性体へ
の指定は先例７での類似性によって行った。
実施例3:2,2−ジメチル−５−ヒドロキシ−６−プロピ
オニル−10−プロピル−2H,8H−ベンゾ［1,2−b:3,4−
ｂ′］ジピラン−８−オン（４） ３（2.60g、9.42ミリモル）及び4,4−ジメトキシ−２
−メチルブタン−２−オール（5.54g、37.7ミリモル）
の混合物を、無水ピリジン（6.5mL）に溶解した。この
混合物を窒素下で３日間還流した。真空中で溶媒を除去
した後、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチルを1N
HCl及び食塩水で数回洗浄した。次いでNa2SO4で乾燥
した。真空蒸発によって得られた粗製生成物を、25％の
酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、78.6％の収率で４を2.
55g得た。融点96〜98℃。1H−NMR（CDCl3）δ1.05（3H,
t,J＝7.3 Hz,CH3）;1.22（3H,t,J＝7.5 Hz,CH3）;1.53
（6H,s,2 CH3）;1.75（2H,m,CH2）;2.92（2H,t,J＝7.1
Hz,CH2）;3.35（2H,q,J＝7.1 Hz,CH2）;5.56（1H,d,J＝
10.0 Hz,H3）;5.98（1H,s,H9）;6.72（1H,d,J＝10.0 H
z,H4）;MS（EI）:343（5.7,M＋１）;342（22.5,M＋）;3
27（100,M−CH3）;IR（KBr）:1728（vs,C＝Ｏ）cm-1;分
析値:C20H22O5についての計算値:C,70.16;H,6.48;実測
値:C,70.45;H,6.92。
実施例4:10,11−ジデヒドロ−12−オキソカラノリドＡ
（５） 無水酢酸（12mL）中の４（1.76g、5.11ミリモル）及
び酢酸ナトリウム（0.419g、5.11ミリモル）の混合物を
10時間還流させ、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣
を、最初に25％の酢酸エチル／ヘキサンで、続いて50％
の酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、エノン５（6,6,10,1
1−テトラメチル−４−プロピル−2H,6H,12H−ベンゾ
［1,2−b:3,4−ｂ′:5,6−ｂ″］−トリピラン−2,12−
ジオン）1.16g（62％収率）を白色固体として得た。融
点209〜209.5g。1H−NMR（CDCl3）δ1.05（3H,t,J＝6.6
Hz,CH3）;1.56（6H,s,2CH3）;1.73（2H,m,CH2）;1.98
（3H,s,CH3）;2.38（3H,s,CH3）;2.91（2H,t,J＝7.5 H
z,CH2）;5.69（1H,d,J＝10.0 Hz,H7）;6.11（1H,s,
H3）;6.71（1H,d,J＝10 Hz,H8）;MS（EI）:366（29.6,M
＋）;351（100,M−CH3）;323（16.5,M−C3H7）;IR（KB
r）:1734（vs,C＝Ｏ）,1657,1640,1610及び1562cm-1;分
析値:C22H22O5についての計算値;C,72.12;H,6.05;実測
値;72.14;H,6.15。
実施例5:10,11−ジデヒドロカラノリドＡ（６） 乾燥ジオキサン（2.0mL）中のエノン５（160mg、0.43
7ミリモル）及びトリ−ｎ−ブチル錫ヒドリド（0.318
g、1.09ミリモル）の混合物を、窒素下で12時間還流し
た。次いで溶媒を真空中で除去し、残渣を、移動相とし
てヘキサン中25％酢酸エチルを使用する分取TLCにより
精製した。生成物は約0.4のRfを示した。エノール６（1
2−ヒドロキシ−6,6,10,11−テトラメチル−４−プロピ
ル−2H,6H,12H−ベンゾ［1,2−b:3,4−ｂ′:5,6−
ｂ″］−トリピラン−２−オン）（13.3mg、８％）を、
酢酸エチル溶離によってプレートからオイルとして単離
した。この溶離は不十分であったらしく、粗製生成物の
分析TLCによって示されるように、実際の収率はもっと
高かったであろう。1H−NMR（CDCl3）δ0.92（3H,t,J＝
6.0 Hz,CH3）:1.26（3H,s,CH3）;1.39（3H,s,CH3）;1.6
3（2H,m,CH2）;1.96（3H,s,CH3）;2.36（3H,s,CH3）;2.
45（2H,t,J＝6.0 Hz,CH2）;3.65（1H,s,H12）;5.51（1
H,d,J＝10.0 Hz,H7）;6.67（1H,d,J＝10.0 Hz,H8）;13.
25（1H,br s,OH）;MS（EI）:369（3.8,M＋１）,368（4.
4,M＋）,367（8.3,M−１）366（28.4,M−２）,351（10
0,M−OH）;IR（KBr）:1651（ｓ）,1589（ｍ）cm-1。
実施例6:12−オキソカラノリドＡ（７） クロメン４（344mg、1.0ミリモル）、アセトアルデヒ
ドジエチルアセタール（473mg、4.0ミリモル）、トリフ
ルオロ酢酸（1.5mL、19.4ミリモル）及び無水ピリジン
（0.7mL）を含有する溶液を、N2下で140℃で加熱した。
反応をTLC分析によってモニターした。４時間後、反応
混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、10％のNa
HCO3水溶液で数回洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で
乾燥した。溶媒を真空中で除去し、粗製生成物を、酢酸
エチル／ヘキサン（2:3）で溶離するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製した。クロマノン７（1
0,11−トランス−ジヒドロ−6,6,10,11−テトラメチル
−４−プロピル−2H,6H,12H−ベンゾ［1,2−b:3,4−
ｂ′:5,6−ｂ″］−トリピラン−2,12−ジオン）（110m
g、30％収率）を得た。融点176〜177℃（文献値5:130〜
132℃）。1H−NMR5（CDCl3）δ1.02（3H,t,J＝7.5 Hz,C
H3）;1.21（3H,d,J＝6.8 Hz,CH3）;1.51（3H,d,J＝7.0
Hz,CH3）;1.55（6H,2s,2 CH3:1.63（2H,セクステット,J
＝7.0 Hz,CH2）;2.55（1H,dq,J＝6.9 Hz,J＝11.0 Hz,H
11）;2.88（2H,t,J＝7.6 Hz,CH2）;4.28（1H,dq,J＝6.3
Hz,J＝11.0 Hz,H10）;5.60（1H,d,J＝9.9 Hz,H8）;6.0
4（1H,s,H3）;6.65（1H,d,J＝11.8 Hz,H7）;MS（CI）:3
69（100,M＋１）。
実施例7:（±）−カラノリドＡ（１） EtOH（0.4mL）中のクロマノン７（11mg、0.03ミリモ
ル）の溶液に、EtOH（5mL）中の水素化ホウ素ナトリウ
ム（2.26g、0.06ミリモル）及びCeCl3（H2O）７（11.2m
g、0.03ミリモル）を室温で添加した。45分間撹拌した
後、混合物をH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有
機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物
を、酢酸エチル／ヘキサン（1:1）で溶離する分取TLCに
より精製して、（±）−カラノリドＡ（１）（10.5mg、
94％）を得た。融点は52〜54℃で、これは十分に乾燥し
た後102℃まで上昇した（文献値556〜58℃）。1H−NMR
（CDCl3）δ1.03（3H,t,J＝7.3 Hz,CH3）,1.15（3H,d,J
＝6.8 Hz,CH3）,1.46（3H,d,J＝6.8 Hz,CH3）,1.47（3
H,s,CH3）,1.51（3H,s,CH3）,1.66（2H,m,CH2）,1.93
（1H,m,H11）;2.89（2H,m,CH2）,3.52（1H,broad−s,O
H）,3.93（1H,m,H10）,4.72（1H,d,J＝7.8 Hz,H12）,5.
54（1H,d,J＝10.0 Hz,H7）,5.94（1H,s,H3）,6.62（1H,
d,J＝9.9 Hz,H8）;MS（CI）:371（75.4,M＋１）,370（1
6.1,M+）,353（100,M−OH）；分析値:C22H25O5について
の計算値:C,71.33;H,7.07;実測値:C,71.63;H,7.21。
実施例8:5,7−ジヒドロキシ−４−プロピルクマリン
（２） 本実施例に於いては、中間体２のキログラムスケール
での製造を記載する。フロログルシノール（3574.8g、2
8.4モル、一定重量となるまで予め乾燥した）及びブチ
リル酢酸エチル（4600mL、28.4モル）の撹拌した懸濁液
に、濃硫酸を内部温度が40℃を越えないような速度で滴
下方式により添加した。100mLの硫酸を添加した後、温
度を70℃まで上昇させ、懸濁液は黄色固体となった。TL
Cの分析により、この反応が完結するまで進行したこと
が示された。この反応混合物を水（10L）で希釈し、周
囲の温度で一晩撹拌した。沈殿した生成物を濾過により
捕集し、次いで濾液が中性になるまで水で洗浄した。乾
燥後に4820g（77％収率）の量の5,7−ジヒドロキシ−４
−プロピルクマリン２が得られ、これはTLC、融点及び
分光学的データの比較によれば、真正なサンプルと同一
であった。
実施例9:5,7−ジヒドロキシ−８−プロピオニル−４−
プロピルクマリン３ 本実施例に於いて、塩化プロピオニルの代わりにプロ
ピオン酸無水物を使用して、キログラム量の中間体３を
合成した。5,7−ジヒドロキシ−４−プロピルクマリン
２（1710g、7.77モル）及びAlCl3（1000g、7.77モル）
を、1,2−ジクロロエタン（9L）中で混合した。得られ
た橙色懸濁液を、溶液が得られるまで撹拌し、70℃に加
熱した。次いで、1,2−ジクロロエタン（3.4L）中のプ
ロピオン酸無水物（1010g、7.77モル）及びAlCl3（2000
g、15.54モル）の混合物を、滴下方式で３時間かけて添
加した。反応物を70℃で更に１時間撹拌した。室温にま
で冷却した後、反応混合物を氷水及び1N HClの急速に
撹拌された混合物中に注いだ。沈殿した生成物を酢酸エ
チル（30L）中に入れ、水溶液を同じ溶媒（10L×２）で
抽出した。一緒にした抽出物を1N HCl（10L）、NaHCO3
飽和水溶液（10L）及び水（10L）で次々に洗浄した。Mg
SO4で乾燥し、真空中で濃縮した後、固体生成物（1765
g）を得、これを酢酸エチル（15L）で洗浄し、ジオキサ
ン（9.5L）から再結晶して、514gの純粋な化合物３を得
た。酢酸エチル洗液から、ジオキサンからの再結晶を行
い、追加の100gの化合物を得た。このようにして、TL
C、融点及び分光学的データの比較によって、真正なサ
ンプルと同一であった化合物３を一緒にした収率は29％
であった。
実施例10:2,2−ジメチル−５−ヒドロキシ−６−プロピ
オニル−10−プロピル−2H,8H−ベンゾ［1,2−b:3,4−
ｂ′］ジピラン−８−オン（４） 本実施例に於いて、中間体４を、実施例３に記載した
反応条件を修正して３から半キログラム量で製造した。
化合物３（510.6g、1.85モル）及び4,4−ジメトキシ−
２−メチルブタン−２−オール（305.6g、2.06モル）の
混合物を、トルエン（1.5L）及び乾燥ピリジン（51mL）
との混合物に溶解した。この混合物を撹拌し、還流し、
反応の間に生成した水及びMeOHをディーン−シュタルク
トラップにより共沸的に除去した。反応をTLCによって
モニターした。６日後、反応は完結するまで進行した。
次いでこの混合物を周囲の温度まで冷却し、酢酸エチル
（Ｌ）及び1N HCl（1L）で希釈した。酢酸エチル溶液
を分離し、1N HCl（500mL）及び食塩水（1L）で洗浄し
た。Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させた後、更に精製
することなしに95％以上の純度であった590g（93％収
率）の量の化合物４を得、TLC及び分光学的データの比
較によって真正なサンプルと比較した。微量の６−アシ
ル化物や6,8−ジアシル化物は観察されなかったが、少
量の７−モノエステルが生成した。
実施例11:12−オキソカラノリドＡ（７） 本実施例に於いて、１ステップ反応（方法Ａ）又は２
ステップ反応方法（方法Ｂ及び方法Ｃ）のいずれかを含
む二つの代替可能な経路から、クロマノン７を製造し
た。
方法A.パラアルデヒド１ステップ反応： 1,2−ジクロロエタン（2mL）中のクロメン４（350m
g、1.0ミリモル）及びPPTS（250mg、1.0ミリモル）の撹
拌された溶液に、周囲の温度でN2下でパラアルデヒド3m
L（22.5ミリモル）を添加した。得られた混合物を７時
間還流した。次いで、追加のPPTSの等価物、CF3CO3H（1
mL）、及びパラアルデヒドとを添加し、混合物を一晩還
流した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液で中和し、酢酸
エチル（50mL×３）で抽出した。減圧下で蒸発させるこ
とによって得られた粗製生成物をヘキサンで洗浄した。
残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（1:2）で溶離するカル
ムクロマトグラフィーにより精製して、100mg（27％収
率）のクロマノン７及び30mg（８％収率）の7aを得た。
この方法によって得られたクロマノン７（10,11−トラ
ンス−ジヒドロ−6,6,10,11−テトラメチル−４−プロ
ピル−2H,6H,12H−ベンゾ［1,2−b:3,4−ｂ′:5,6−
ｂ″］トリピラン−2,12−ジオン）は、TLC、HPLC及び
分光学的データの比較によって、真正なサンプルと同一
であった。
方法Ｂ LDA/硫酸２ステップ反応： THF（75mL）中のクロメン４（5,0g、14.6ミリモル）
の撹拌された溶液に、−30℃、N2下で、THF中の2M LDA
18.3mL（36.5ミリモル）を添加した。15分後に同じ温
度で、アセトアルデヒド（5.0mL、89.5ミリモル）を注
射器から添加した。反応をTLC分析によりモニターし
た。１時間後に、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液（75m
L）で−10℃でクエンチし、酢酸エチル（125mL×３）で
抽出した。一緒にした抽出物を食塩水（125mL）で洗浄
し、Na2SO4で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、7bの
赤みを帯びたオイル（8.5g）を得た。
粗製7bを酢酸（100mL）に溶解し、次いで50％のH2SO4
（100mL）を撹拌しながら添加した。得られた混合物を7
5℃で2.5時間、次いで50℃で４時間加熱した。TLC分析
により、出発物質が消費されていることが示された。こ
の反応混合物はクロマノン７及び10,11−シス−ジメチ
ル誘導体7aの両方を1:1比で含有していると決定され
た。周囲の温度に冷却した後、反応混合物を氷水（500m
L）及び酢酸エチル（500mL）の混合物中に注いだ。層を
分離し、水層を酢酸エチル（200mL×３）で抽出した。
酢酸エチル溶液を一緒にし、NaHCO3飽和水溶液及び食塩
水で洗浄した。真空中で濃縮した後、生成物を酢酸エチ
ル／ヘキサン（2:3）で溶離するシリカゲルカラムでの
クロマトグラフィーにより精製して、850mg（16％収
率）のクロマノン７を得、これを酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶させることによって更に精製した。これはTL
C、HPLC及び分光学的データの比較によって、真正なサ
ンプルと同一であった。
方法C.LDA/光延２ステップ反応： トリフェニルホスフィン（1.27g、4.80ミリモル）
と、並びにクロメン４（1.0g、2.34ミリモル）、2.5当
量のLDA及び6.0当量のアセトアルデヒドから上記の方法
によって得られた粗製7bとを含有するTHF（10mL）の撹
拌された溶液中に、ジエチルアゾジカルボキシレート
（DEAD、0.77mL、4.89ミリモル）を滴下方式で添加し
た。得られた赤みを帯びた溶液を周囲の温度でN2下で１
時間撹拌し、その後反応混合物をNH4Cl飽和水溶液でク
エンチし、酢酸エチル（50mL×３）で抽出した。抽出物
を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去した
後、粗製生成物を酢酸エチル／ヘキサン（2:3）で溶離
するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精
製して、412mg（クロメン４基準で48％収率）の、反応
の主生成物であるクロマノン７を得た。これはTLC、HPL
C及び分光学的データの比較によって、真正なサンプル
と同一であった。
実施例12:（±）−カラノリドＡ（１） 本実施例に於いて、実施例７に記載した方法を使用し
てマルチグラムスケールで（±）−カラノリドＡを製造
した。EtOH（1.5L）中のクロマノン７（51.5g、0.14モ
ル）の撹拌された溶液に、CeCl3（H2O）７（102g、274
ミリモル）を添加した。この混合物を室温でN2下で1.5
時間撹拌し、次いでエチレングリコール/H2O（1:2w/w）
ドライアイス浴で−30℃に冷却した。温度が−30度と平
衡になった後、NaBH4（21.3g、563ミリモル）を添加
し、同じ温度で8.5時間撹拌し、この時点で反応をH2O
（2L）でクエンチし、酢酸エチル（2L×３）で抽出し
た。抽出物を一緒にし、食塩水（2L）で洗浄し、Na2SO4
で乾燥した。減圧下で溶媒を除去することによって得ら
れた粗製生成物を短いシリカゲルカラムに通過させて、
HPLCによって示されるように（±）−カラノリドＡを68
％、カラノリドＢを14％及びクロマノン７を13％含有す
る混合物53gを得た。この物質を分取HPLCによる追加の
精製に付して、純粋の（±）−カラノリドＡ（１）を得
た。
実施例13:合成（±）−カラノリドＡのクロマトグラフ
ィー分割 合成（±）−１を、分取HPLCによってエナンチオマ
ー、即ち（＋）−カラノリドＡ及び（−）−カラノリド
Ａに分割した。そうして、順相シリカゲルHPLCカラム
（250mm×4.6mm内径 Zorbasil、５μｍ粒子サイズ、MA
C−MOD Analytical,Inc.、米国、ペンシルバニア州）を
使用して、ヘキサン／酢酸エチル（70:30）を1.5mL/分
の流速で移動相として使用し、290nmの波長をuv検出器
として設定して使用したとき、合成（±）−１は10.15
分の保持時間を有する一つのピークとして現れた。しか
しながら、アミロースカーバメートを充填したキラルHP
LCカラム（250mm×4.6mm内径 Chiralpak AD、10μｍ粒
子サイズ、Chiral Technologies,Inc.、米国、ペンシル
バニア州）では、1.5mL/分の流速で、1:1の比で6.39分
及び7.15分の保持時間を有する二つのピークが観察され
た。移動相はヘキサン／エタノール（95:5）であり、uv
検出器は254nmの波長に設定した。これらの二つの成分
はセミ分取キラルHPLCカラムを使用して分離させ、カラ
ノリドＡの純粋なエナンチオマーを与えた。分離したエ
ナンチオマーの化学構造を、その光学回転に基づいて指
定し、報告された天然産物と比較し、分光学的データに
よって特徴付けた。（±）−カラノリドＡ及びその光学
活性形のHPLCクロマトグラムを図６に示す。
（＋）−カラノリドＡ（１）：融点47〜50℃（文献
値14、45〜48℃）；［α］25 D＝＋68.8゜（CHCl3,c 0.
7）（文献値14、［α］25 D＝＋66.6゜（CHCl3,c 0.5）;
1H−NMR（CDCl3）δ1.03（3H,t,J＝7.3 Hz,CH3）,1.15
（3H,d,J＝6.8 Hz,CH3）,1.46（3H,d,J＝6.4 Hz,CH3）,
1.47（3H,s,CH3）,1.51（3H,s,CH3）,1.66（2H,m,C
H2）,1.93（1H,m,H11）,2.89（2H,m,CH2）,3.52（1H,d,
J＝2.9 Hz,OH）,3.93（1H,m,H10）,4.72（1H,dd,J＝7.8
Hz,J＝2.7Hz,H12）,5.54（1H,d,J＝9.9 Hz,H7）,5.94
（1H,s,H3）,6.62（1H,d,J＝9.9 Hz,Hg）;13C−NMR（CD
Cl3）δ13.99（CH3）,15.10（CH3）,18.93（CH3）,23.2
6（CH2）,27.38（CH3）,29.02（CH3）,38.66（CH2）,4
0.42（CH）,67.19（CH−OH）,77.15（CH−Ｏ）,77.67
（Ｃ−Ｏ）,104.04（C4a）,106.36（C8a及びC12a）,11
0.14（C3）,116.51（C8）,126.97（C7）,151.14
（C4b）,153.10（C8b）,154.50（C12b）,158.88（C4）,
160.42（Ｃ＝Ｏ）;CIMS:371（100,M＋１）,370（23.6,M
+）,353（66.2,M−OH）;IR:3611（ｗ）及び3426（m,bro
ad,OH）,1734（vs.C＝Ｏ）,1643（ｍ）,1606（ｍ）及び
1587（vs）cm-1;UV λmax（MeOH）:204（32,100）,228
（23,200）,283（22,200）,325（12,700）nm;分析値:C
22H26O5・1/4H2Oについての計算値:C,70.47;H,7.12;実
測値:C,70.64;H,7.12。
（−）−カラノリドＡ（１）：融点47〜50℃；［α］25
D＝−75.6゜（CHCl3,c 0.7）（文献値14、［α］25 D＝
−66゜（CHCl3,c 0.5）;1H−NMR（CDCl3）δ1.03（3H,
t,J＝7.4 Hz,CH3）,1.15（3H,d,J＝6.8 Hz,CH3）,1.46
（3H,d,J＝6.3 Hz,CH3）,1.47（3H,s,CH3 ）,1.51（3
H,s,CH3）,1.66（2H,m,CH2）,1.93（1H,m,H11）,2.89
（2H,m,CH2）,3.50（1H,d,J＝2.9 Hz,OH）,3.92（1H,m,
H10）,4.72（1H,dd,J＝7.8 Hz,J＝2.7 Hz,H12）,5.54
（1H,d,J＝10.0 Hz,H7）,5.94（1H,s,H3）,6.62（1H,d,
J＝10.0 Hz,H8）;13C−NMR（CDCl3）δ13.99（CH3）,1
5.10（CH3）,18.93（CH3）,23.36（CH2）,27.38（C
H3）,28.02（CH3）,38.66（CH2）,40.42（CH）,67.19
（CH−OH）,77.15（CH−Ｏ）,77.67（Ｃ−Ｏ）,104.04
（C4a）,106.36（C8a及びC12a）,110.14（C3）,116.51
（C8）,126.97（C7）,151.14（C4b）,153.11（C8b）,15
4.50（C12b）,158.90（C4）,160.44（Ｃ＝Ｏ）;CIMS:37
1（95.2,M＋１）,370（41.8,M+）,353（100,M−OH）;I
R:3443（m,broad,OH）,1732（vs,C＝Ｏ）,1643（ｍ）,1
606（ｍ）及び1584（vs）cm-1;UV λmax（MeOH）:200
（20,500）230（19,400）,283（22,500）,326（12,50
0）nm;分析値:C22H26O5・1/4H2Oについての計算値:C,7
0.47;H,7.12;実測値:C,70.27;H,7.21。
実施例14:（±）−カラノリドＡの酵素による分割 ヘキサン（0.5mL）中の、本発明の方法により製造し
た（±）−カラノリドＡ及び酪酸ビニル（0.1mL）の磁
気的に撹拌した懸濁液に、周囲の温度でリパーゼPS−13
（Pseudomonas Species）（Sigma Corporation）、米
国、ミズーリ州、セントルイス）1mgを添加した。反応
混合物を撹拌し、TLC分析のような一般的な手段でモニ
ターした。10日目に、追加の1mgのリパーゼPS−13を添
加した。全部で20日間撹拌した後、エステル生成に於け
る明白な増加がなかったので、反応を停止させた。酵素
を濾別し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣をHPLCに
よって分析し（実施例13参照）、それは（−）−カラノ
リドＡの12％がその酪酸エステル形に転換したことを示
していた（スキームIV）。富化した（＋）−カラノリド
Ａと（−）−カラノリドＡの酪酸エステルとは、カラム
クロマトグラフィーのような一般的な手段によって容易
に分離することができる。富化した（＋）−カラノリド
Ａを上記のようにして酪酸ビニル及びリパーゼPS−13で
繰り返し処理して高e.e.の（＋）−カラノリドＡを得る
ことができた。
実施例15:（±）−カラノリドＡ及び（−）−カラノリ
ドＡの試験管内（in vitro）評価 本実施例は、合成（±）−カラノリドＡ及びその純粋
なエナンチオマー、即ち（＋）−カラノリドＡ及び
（−）−カラノリドＡの抗HIVウイルス活性を刊行物記
載のMTT−テトラゾリウム法20を使用して評価した結果
を示している。レトロウイルス剤、即ちAZT及びDDCを比
較目的のための対照として使用した。
スクリーニングのために使用した細胞は、MT−２及び
ヒトT4−リンパ芽球細胞株系、CEM−SSであり、これら
を10％胎児（v/v）熱不活性化ウシ胎仔血清を補充し、
またペニシリン100単位/mL、ストレプトマイシン100μg
/mL、25mM HEPES及びゲイタマイシン20μg/mLを含有す
るRPMI1640培地で成長させた。薬物の希釈及びアッセイ
の間の培養の維持のために使用した培地は、上記のもの
と同じであった。HTLV−IIIB及びHTLV−RFをCEM−SS内
で増殖させた。抗HIV評価のための純粋な化合物の適当
量をDMSOに溶解し、次いで所望の初期濃度まで培地に希
釈した。使用した濃度（薬物μg/培地mL）は、0.00032
μg/mL、0.001μg/mL、0.0032μg/mL、0.01μg/mL、0.0
32μg/mL、0.1μg/mL、0.32μg/mL、１μg/mL、3.2μg/
mL、10μg/mL、32μg/mL及び100μg/mLであった。各希
釈物をプレートに100μL/ウエルの量で添加した。薬物
は、細胞毒性の評価について、感染した細胞を含む希釈
物当たり３個のウエルで、他方、非感染の細胞を含む希
釈物当たり２個のウエルで試験した。感染後６日（CEM
−SS細胞）及び７日（MT−２細胞）に、生きている細胞
を、試験プレートに添加したテトラゾリウム塩、MTT（5
mg/mL）を用いて測定した。生成したMTTホルマザンを溶
解するために、0.001N HCl中の20％SDSの溶液を使用し
た。光学濃度値は、生きている細胞の数に比例する生成
したホルマザンの量の関数であった。薬物濃度当たりの
CPEの阻害パーセントを、「試験／対照」として測定
し、パーセントで表した（T/C％）。このデータを図１
（ａ〜ｅ）、図２（ａ〜ｅ）、図３（ａ〜ｅ）、図４
（ａ〜ｄ）及び図５（ａ〜ｄ）に要約した。
図１（ａ）〜１（ｅ）は、AZT耐性である単離株、G91
06HIVウイルス株21を使用した試験管内（in vitro）MMT
アッセイ結果を示す。このデータは、（−）−カラノリ
ドＡが１μg/mLの濃度で比較的毒性はなかったが、抗ウ
イルス効果はほとんどないことを示している。更に、
（±）−カラノリドＡはウイルスのCPEを減少させるこ
とにおいて（＋）−カラノリドＡと同様に効果があっ
た。予想されたように、AZTはウイルスCPEを減少させる
ことには効果が殆ど又は全くなく、細胞生存率を上昇さ
せている。
図２（ａ）〜２（ｅ）は、AZTで前処理しなかったH11
2−2HIVウイルス株を使用した試験管内（in vitro）MMT
アッセイ結果を示す。予想されたように、このウイルス
株はAZTに対して感受性であった。このデータはまた、
（−）−カラノリドＡが１μg/mLの濃度で比較的毒性は
ないが、抗ウイルス効果はほとんどないことを示してい
る。（±）−カラノリドＡはウイルスCPEを減少させる
ことにおいて（＋）−カラノリドＡとほぼ同様な効果が
あった。
図３（ａ）〜３（ｅ）は、TIBOやピリジノンのような
非ヌクレオシド阻害剤に対して耐性であるが、AZTに対
して感受性であるＡ−17HIVウイルス株22を使用した試
験管内（in vitro）MMTアッセイ結果を示す。その結果
は、図２（ａ）〜２（ｅ）に示すものと同様であった。
図４（ａ）〜４（ｄ）及び図５（ａ）〜５（ｄ）は、
それぞれ実験室で培養したHIVウイルス株IIIB及びRFを
使用した試験管内（in vitro）MMTアッセイ結果を示
す。その結果は、図２（ａ）〜２（ｅ）に示すものと同
様であった。
参照文献； 1a.Brookmeyer,R.、米国に於けるAIDS流行病の再建及び
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ウ素ナトリウムによるα−エノン類の還元：合成及び機
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15.総説のために、Nielsen,A.T.;Houlihan,W.J.、アル
ドール縮合。Org.React.1968,16,1−438参照。
16.総説のために下記の文献を参照されたい。
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act.1982,28,203−331。
（ｂ）Reetz,M.T.、キラルα−及びβ−アルコキシカ
ルボニル化合物の付加反応に於けるキレート化又は非キ
レート化調節。Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1984,23,565−5
69。
（ｃ）Shibata,I.;Baba,A.、有機合成に於ける有機錫
エノレート。Org.Prep.Proc.Int.1994,26,85−100。
17.キラルチタン錯体についての総説のために、Duthale
r,R.O.;Hafner,A.、カルボニル基への求核剤のエナンチ
オ選択的付加のためのキラルチタン錯体。Chem.Rev.,19
92,92,807−832及びこれに引用された文献を参照。
18.キラルホウ素化合物についての総説のために、Pater
son,L.:Goodman,J.M.;M.、ポリプロピノナトク（polypr
opinonatc）合成に於けるアルドール反応：基質制御下
でのα−キラルメチル及びエチルケトン類からのエノー
ルボリネート（enol borinates）の高π−面選択性。Te
trahedron Lett.1989,30,7121−7124及びこれに引用さ
れた文献を参照。
19.Tsunoda,T.;Yamamiya,Y.;Kawamura,Y.;Ito,S.、N,N,
N′,N′−テトラメチルアゾジカルボキサミド−トリブ
チルホスフィン試薬による、立体的に密集した第二級ア
ルコールの光延アシル化。Tetrahedron Lett.1995,36,2
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20.Gulakowski,R.J.;McMahon,J.B.;Staley,P.G.;Moran,
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転写酵素に対するウイルス耐性。J.Virol.,1991,65,488
8−4892。
23.WO 94/14789、1994年７月７日発行（Smithkline Bea
cham Corporation）。C inophyllumの葉や枝から抽出し
た光学的に純度が高いイノフィルラムおよびカロフィル
ロリド化合物、およびイノフィルラム、カルノリド並び
に他の関連したクマリン誘導体を合成するための手法に
関して。
24.Crombie,L.;Jones,Raymond C.F.;Palmer,Christophe
r J.、マンメイン（Mammein）およびスランジンＡ（Sur
angin A）の合成。Teterahedron Letters,1995,26,2929
−2932。４−アルキルおよび４−アリールマンメア（ma
mmea）クマリン合成のための一般的合成手法に関する。
25.Kashman,Y.;Gustafson,K.R.;Fuller,R.W.;Cardellin
a,J.H.II;McMahon,J.B.;Currens,M.J.;Buckkheit,R.W.,
Jr.;Hughes,S.H.;Cragg,G.M.;Boyd,M.R.、カラノリド、
熱帯多雨林樹木、Galophyllum lanigerumからのクマリ
ン誘導体の新規なHIV−阻害剤。J.Med.Chem.、1992,35,
2735−2743。Calophyllum lanigerumの果実や枝から抽
出した種々のカラノリド類の８つのエナンチオマー、お
よびこれらの化学的、生物学的特徴に関する。エナンチ
オマー的に純度が高いカラノリドを抗HIV−１逆転写酵
素活性についてテストした。
26.Games,D.E.、マンメアアメリカーナ L.（Mammea Am
ericana L.）、マンメアアフリカーナ G.Don（Mammea
Africana G.Don）およびカロフィルラム イノフィルラ
ム（Calophyllum Inophyllum）中の４−フェニルおよび
４−アルキルクマリンの、カスクロマトグラフィー−マ
ススペクトロメトリーによる同定。Teterahedron Lette
rs,1972,341,3187−3190。マンメアアメリカーナ L.
（Mammea Americana L.）抽出物中の４−フェニルおよ
び４−アルキルクマリンのGC＼MSによる同定に関する。
27.Crombie,L.and Games,D.E.、マンメア（Mammea）B/B
A、B/BB、B/BCおよびC/BBの分離および構造。マンメア
アメリカーナ L.（Mammea Americana L.）の４−ｎ−
プロピル−および４−ｎ−アミル−クマリン抽出物。Te
terahedron Letters,2,151−156。マンメアアメリカー
ナ L.（Mammea Americana L.）抽出物からの４−アル
キルマンメアクマリンの分離に関する。
28.Palmer,C.J.;Jpsephs,J.L.、カロフィルラムクマリ
ンの合成。Teterahedron Letters,1994,35,5363−536
6。これは、種々のクマリン合成とそれらの特性化を指
向している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 311/58 Ｃ０７Ｄ 311/58 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 リッツォ、 ジョン ディー. アメリカ合衆国 60515 イリノイ州 ダウナーズ グローヴ オグデン アヴ ェニュー 2339 (72)発明者 クチェレンコ、 アーヤ アメリカ合衆国 60540 イリノイ州 ネイパーヴィル ウッドクレスト コー ト 23ダブリュー374 (72)発明者 キレヴィッチ、 アルバート アメリカ合衆国 60025 イリノイ州 グレンヴュー ライゼット 3844 (72)発明者 シェイクマン、 アブラム キヴォヴィ ッチ アメリカ合衆国 60540 イリノイ州 ネイパーヴィル ウッドクレスト コー ト 23ダブリュー374 (72)発明者 ヴィライチャク、 ヴィライフォーン アメリカ合衆国 60120 イリノイ州 エルギン フルトン ストリート 305 (72)発明者 リン、 リン アメリカ合衆国 60616 イリノイ州 シカゴ アパートメント ナンバー１ア ール サウス ウォーリス ストリート 2800 (72)発明者 チェン、 ウェイ アメリカ合衆国 60563 イリノイ州 ネイパーヴィル カルテス コート 221 (72)発明者 ブーランジェー、 ウィリアム エイ. アメリカ合衆国 12303 ニューヨーク 州 シェネクタディ パインヒル ドラ イブ ノース 976 (56)参考文献 国際公開93／20082（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，58（21）, ｐ．5605−5606（1993) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 493/14,493/04 C07D 311/58 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (53)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）5,7−ジヒドロキシ−８−プロピオ
    ニル−４−プロピルクマリンと4,4−ジメトキシ−２−
    メチルブタン−２−オールとを反応させて、５−ヒドロ
    キシ−2,2−ジメチル−６−プロピオニル−10−プロピ
    ル2H,8H−ベンゾ［1,2−b:3,4−ｂ′］−ジピラン−８
    −オンを生成させるステップと、 （ｂ）酸触媒の存在下で、５−ヒドロキシ−2,2−ジメ
    チル−６−プロピオニル−10−プロピル−2H,8H−ベン
    ゾ［1,2−b:3,4−ｂ′］−ジピラン−８−オンをアセト
    アルデヒドジエチルアセタールと反応させて、12−オキ
    ソカラノリドＡを生成するステップと、 （ｃ）12−オキソカラノリドＡを還元して、（±）−カ
    ラノリドＡを生成させるステップとを備える、 （±）−カラノリドＡの製造方法。
  2. 【請求項２】酸触媒が、硫酸、トリフルオロ酢酸又はメ
    タンスルホン酸である請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】ステップ（ｃ）を、CeCl3（H2O）７、ZnCl
    2、AlCl3、TiCl4、SnCl3若しくはLnCl3又はトリフェニ
    ルホスフィンオキシドとのこれらの混合物である金属添
    加物の存在下で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
    素亜鉛、ボラン又はセレクトライドである還元剤を用い
    て実施する、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】ステップ（ｃ）を、CeCl3（H2O）７と水素
    化ホウ素ナトリウムとを用いて実施する、請求項３に記
    載の方法。
  5. 【請求項５】ステップ（ａ）の5,7−ジヒドロキシ−８
    −プロピオニル−４−プロピルクマリンが、次の、 （ａ）酸触媒の存在下で、ブチリル酢酸エチルとフロロ
    グルシノールとを縮合させて、5,7−ジヒドロキシ−４
    −プロピルクマリンを生成させるステップと、 （ｂ）ルイス酸の存在下で、5,7−ジヒドロキシ−４−
    プロピルクマリンを塩化プロピオニルでアシル化して、
    5,7−ジヒドロキシ−８−プロピオニル−４−プロピル
    クマリンを生成させるステップとによって、 合成される請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】ステップ（ａ）の酸触媒が、硫酸、トリフ
    ルオロ酢酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタン
    スルホン酸である請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】ステップ（ｂ）のルイス酸が、AlCl3、ZnC
    l2、TiCl4、BF3、POCl3又はSnCl4である請求項５に記載
    の方法。
  8. 【請求項８】５−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−６−プ
    ロピオニル−10−プロピル−2H,8H−ベンゾ［1,2−b:3,
    4−ｂ′］−ジピラン−８−オンである化合物。
  9. 【請求項９】5,7−ジヒドロキシ−８−プロピオニル−
    ４−プロピルクマリンである化合物。
  10. 【請求項１０】（ａ）酸触媒の存在下で、クロメン
    （４）を パラアルデヒドと反応させて、クロマノン（７）を生成
    させるステップと、 （ｂ）クロマノン（７）を還元して、（±）−カラノリ
    ドＡを生成させるステップとを備える、 （±）−カラノリドＡの製造方法。
  11. 【請求項１１】ステップ（ａ）の酸触媒が、トリフルオ
    ロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホ
    ン酸又はこれらのピリジニウム塩である請求項10に記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】ステップ（ｂ）を、CeCl3（H2O）７、Zn
    Cl2、AlCl3、TiCl4、SnCl3、LnCl3又はトリフェニルホ
    スフィンオキシドとのこれらの混合物である金属添加物
    の存在下で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜
    鉛、ボラン又はセレクトライドである還元剤を用いて実
    施する、請求項10に記載の方法。
  13. 【請求項１３】（ａ）ルイス酸の存在下で、5,7−ジヒ
    ドロキシ−４−プロピルクマリンをプロピオン酸無水物
    でアシル化して、5,7−ジヒドロキシ−８−プロピオニ
    ル−４−プロピルクマリンを製造するステップと、 （ｂ）塩基の存在下で、前記5,7−ジヒドロキシ−８−
    プロピオニル−４−プロピルクマリンを4,4−ジメトキ
    シ−２−メチルブタン−２−オールと反応させて、クロ
    メン（４）を製造するステップとを備える、 クロメン（４）の製造方法。
  14. 【請求項１４】ステップ（ａ）のルイス酸が、AlCl3、Z
    nCl2、TiCl4、BF3、POCl3又はSnCl4である請求項13に記
    載の方法。
  15. 【請求項１５】ステップ（ｂ）の塩基が、ピリジン、４
    −ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−
    ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ［4,3,0］−５
    −ノネン（DBN）、1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］−７
    −ウンデセン（DBU）、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナト
    リウムである、請求項13に記載の方法。
  16. 【請求項１６】ステップ（ｂ）を、N,N−ジメチルホル
    ムアミド（DMF）、トルエン、1,2−ジクロロエタン又は
    THFである溶媒の存在下で行う、請求項13に記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】酸の存在下又はアゾ化合物とリン誘導体
    との存在下で、アルドール生成物（7b） を環化させる、クロマノン（７） の製造方法。
  18. 【請求項１８】酸が、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、
    メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルオン酸、ｐ
    −トシル酸、酢酸又はこれらの混合物である、請求項17
    に記載の方法。
  19. 【請求項１９】アゾ化合物が、ジエチルアゾジカルボキ
    シレート（DEAD）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレ
    ート（DIAD）、ジブチルアゾジカルボキシレート（DBA
    D）、ジピペリジノアゾジカルボキサミド、ビス（N4−
    メチルピペラジン−１−イル）アゾジカルボキサミド、
    ジモルホリノアゾジカルボキサミド又はN,N,N′,N′−
    テトラメチルアゾジカルボキサミド（TMAD）である、請
    求項17に記載の方法。
  20. 【請求項２０】リン誘導体が、トルフェニルホスフィ
    ン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリエチルホスフィ
    ン、トリメチルホスフィン又はトリス（ジメチルアミ
    ノ）ホスフィンである、請求項17に記載の方法。
  21. 【請求項２１】アルドール生成物（7b）が、塩基又は金
    属錯体の存在下で、クロメン（４）と アセトアルデヒドとを反応させて、合成される請求項17
    に記載の方法。
  22. 【請求項２２】塩基が、金属水酸化物、金属アルコキシ
    ド、金属水素化物、金属アミド、アミン又はLiHMDSであ
    る、請求項21に記載の方法。
  23. 【請求項２３】金属錯体が、TiCl4、（ｉ−Pro）3TiC
    l、（ｉ−Pro）4Ti、PhBCl2、（ｎ−Bu）2BCl、BF3、
    （ｎ−Bu）3SnCl、SnCl4、ZnCl2、MgBr2又はEt2AlClで
    ある、請求項21に記載の方法。
  24. 【請求項２４】更に、1,1′−ビナフトール、ノルエフ
    ェドリンスルホネート、カンファンジオール、ジアセト
    ングルコース又は酒石酸ジアルキルからなるキラル補助
    剤を含む、請求項23に記載の方法。
  25. 【請求項２５】シス−クロマノン（7a） を塩基で処理して、クロマン（７） を生成させる、クロマノン（７）の製造方法。
  26. 【請求項２６】塩基が、金属水酸化物、金属アルコキシ
    ド、金属水素化物、金属アミド、アミン又はLiHMDSであ
    る、請求項25に記載の方法。
  27. 【請求項２７】（±）−カラノリドＡを、移動相として
    有機溶媒系を使用する、キラル固体相からなるカラムを
    通してキラル分割することにより、（±）−カラノリド
    Ａの光学活性形である（±）−カラノリドＡ及び（−）
    −カラノリドＡを製造する方法。
  28. 【請求項２８】前記キラル固体相が、アミロースカルバ
    メート、Ｄ−フェニルグリシン、Ｌ−フェニルグリシ
    ン、Ｄ−ロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｄ−ナフチルアラニ
    ン、Ｌ−ナフチルアラニン又はＬ−ナフチルロイシンを
    含む、請求項27に記載の方法。
  29. 【請求項２９】カラムがHPLCカラムである請求項27に記
    載の方法。
  30. 【請求項３０】キラル固体相がアミロースカルバメート
    を含む、請求項27に記載の方法。
  31. 【請求項３１】移動相が、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
    ヘキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソ
    プロパノール又はこれらの混合物である、請求項27に記
    載の方法。
  32. 【請求項３２】移動相が、ヘキサンと酢酸エチルとの混
    合物である、請求項31に記載の方法。
  33. 【請求項３３】（ａ）（±）−カラノリドＡを酵素及び
    アシル化剤と接触させて、エステル化されたカラノリド
    Ａとエステル化されていないカラノリドＡとのジアステ
    レオマー混合物を生成させるステップと、及び、 （ｂ）この混合物からエステル化されたカラノリドＡを
    分離するステップとを備える、 （±）−カラノリドＡのキラル分割により（±）−カラ
    ノリドＡ及び（−）−カラノリドＡを製造する方法。
  34. 【請求項３４】酵素が、リパーゼCC（Candida Cylindra
    cea）、リパーゼAK（Candida Cylindracea）、リパーゼ
    AY（Candida Cylindracea）、リバーゼPS（Pseudomonas
    Species）、リパーゼAP（aspergillus niger）、リパ
    ーゼＮ（Rhizopus nieveuis）、リパーFAP（Rhizopus n
    ieveus）、リパーゼPP（Porcine Pancreace）、ブタ（p
    orcine）肝臓エステラーゼ（PLE）、ブタ肝臓アセトン
    粉末（PLAP）又はズブチリシンである、請求項33に記載
    の方法。
  35. 【請求項３５】酵素が、セライト、モレキュラーシーブ
    ス又はイオン交換樹脂に固定化されている、請求項34に
    記載の方法。
  36. 【請求項３６】アシル化剤が、酢酸ビニル、プロピオン
    酸ビニル、酢酸ビニル、無水酢酸、プロピオン酸無水
    物、無水フタル酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸又
    はオクタン酸である、請求項33に記載の方法。
  37. 【請求項３７】５−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−６−
    （２−メチル−３−ヒドロキシブチロ）−10−プロピル
    −2H,8H−ベンゾ［1,2−b:3,4−ｂ′］ジピラン−８−
    オン（7b）である化合物。
  38. 【請求項３８】10,11−シス−ジヒドロ−6,6,10,11−テ
    トラメチル−４−プロピル−2H,6H,12H−ベンゾ［1,2−
    b:3,4−ｂ′:5,6−ｂ″］−トリピラン−2,12−ジオン
    （7a）である化合物。
  39. 【請求項３９】（−）−カラノリドＡである化合物。
  40. 【請求項４０】抗ウイルスに有効な量であり、毒性がな
    い量の（−）−カラノリドＡと薬物的に許容される坦体
    とを含む、抗ウイルス組成物。
  41. 【請求項４１】更に、抗ウイルスに有効な量の少なくと
    も１種の追加の抗ウイルス化合物を含む、請求項40に記
    載の組成物。
  42. 【請求項４２】前記項ウイルス化合物が、AZT又はDDCで
    ある、請求項41に記載の組成物。
  43. 【請求項４３】以下の各工程を含む、トランス−10,11
    −ジヒドロ−6,6,10,11−テトラメチル−４−プロピル
    −2H,6H,12H−ベンゾ［1,2−b:3,4−ｂ′:5,6−ｂ″］
    −トリピラン−2,12−ジオン（７）またはその薬学上許
    容しうる塩の製造方法： （ａ）酸触媒存在下、フロログルシノールをエチルブチ
    リルアセテートと反応させて、5,7−ジヒドロキシ−４
    −プロピルクマリン（２）を得る工程； （ｂ）ルイス酸存在下、5,7−ジヒドロキシ−４−プロ
    ピルクマリン（２）を塩化プロピオニルでアシル化し
    て、5,7−ジヒドロキシ−８−プロピオニル−４−プロ
    ピルクマリン（３）を得る工程； （ｃ）塩基性条件下、5,7−ジヒドロキシ−８−プロピ
    オニル−４−プロピルクマリン（３）を4,4−ジメトキ
    シ−２−メチルブタン−２−オールと反応させて、５−
    ヒドロキシ−2,2−ジメチル−６−プロピオニル−10−
    プロピル−2H,8H−ベンゾ［1,2−b:3,4−ｂ′］−ジピ
    ラン−８−オン（４）を得る工程； （ｄ）塩基存在下で、５−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
    −６−プロピオニル−10−プロピル−2H,8H−ベンゾ
    ［1,2−b:3,4−ｂ′］−ジピラン−８−オン（４）をア
    セトアルデヒドと縮合させて、５−ヒドロキシ−2,2−
    ジメチル−６−（２−メチル−３−ヒドロキシブチロ）
    −10−プロピル−2H,8H−ベンゾ［1,2−b:3,4−ｂ′］
    −ジピラン−８−オン（7b）を得る工程； （ｅ）Mitsunobu条件下で、５−ヒドロキシ−2,2−ジメ
    チル−６−（２−メチル−３−ヒドロキシブチロ）−10
    −プロピル−2H,8H−ベンゾ［1,2−b:3,4−ｂ′］−ジ
    ピラン−８−オン（7b）を環化させて、トランス−10,1
    1−ジヒドロ−6,6,10,11−テトラメチル−４−プロピル
    −2H,6H,12H−ベンゾ［1,2−b:3,4−ｂ′:5,6−ｂ″］
    −トリピラン−2,12−ジオン（７）を得る工程。
  44. 【請求項４４】前記工程（ｄ）の塩基がLDAを含んでい
    る請求項43に記載の製造方法。
  45. 【請求項４５】前記工程（ｄ）の縮合が金属錯体により
    仲介されている請求項43に記載の製造方法。
  46. 【請求項４６】前記金属錯体がTiCl4である請求項45に
    記載の製造方法。
  47. 【請求項４７】前記工程（ｅ）の環化がジエチルアゾジ
    カルボキシレートとトリフェニルホスフィンを用いて行
    われる請求項43に記載の製造方法。
  48. 【請求項４８】前記工程（ｅ）に先立ち、以下の工程
    （ｆ）をさらに含んでいる請求項43に記載の製造方法： （ｆ）５−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−６−（２−メ
    チル−３−ヒドロキシブチロ）−10−プロピル−2H,8H
    −ベンゾ［1,2−b:3,4−ｂ′］−ジピラン−８−オン
    （7b）のエナンチオマーを酵素を用いて光学分割する工
    程。
  49. 【請求項４９】以下の工程（ｇ）をさらに含んでいる請
    求項43に記載の製造方法： （ｇ）トランス−10,11−ジヒドロ−6,6,10,11−テトラ
    メチル−４−プロピル−2H,6H,12H−ベンゾ［1,2−b:3,
    4−ｂ′:5,6−ｂ″］−トリピラン−2,12−ジオン
    （７）を還元して（±）−カラノリドＡを得る工程。
  50. 【請求項５０】以下の各工程を含む、（±）−カラノリ
    ドＡの製造方法： （ａ）酸触媒存在下、フロログルシノールをエチルブチ
    リルアセテートと反応させて、5,7−ジヒドロキシ−４
    −プロピルクマリン（２）を得る工程； （ｂ）5,7−ジヒドロキシ−４−プロピルクマリン
    （２）をプロピオニルアシル化剤でアシル化して、5,7
    −ジヒドロキシ−８−プロピオニル−４−プロピルクマ
    リン（３）を得る工程； （ｃ）塩基性条件下、5,7−ジヒドロキシ−８−プロピ
    オニル−４−プロピルクマリン（３）を4,4−ジメトキ
    シ−２−メチルブタン−２−オールと反応させて、５−
    ヒドロキシ−2,2−ジメチル−６−プロピオニル−10−
    プロピル−2H,8H−ベンゾ［1,2−b:3,4−ｂ′］−ジピ
    ラン−８−オン（４）を得る工程； （ｄ）TiCl4の存在下、５−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
    −６−プロピオニル−10−プロピル−2H,8H−ベンゾ
    ［1,2−b:3,4−ｂ′］−ジピラン−８オン（４）をアセ
    トアルデヒドと縮合させて、５−ヒドロキシ−2,2−ジ
    メチル−６−（２−メチル−３−ヒドロキシブチロ）−
    10−プロピル−2H,8H−ベンゾ［1,2−b:3,4−ｂ′］−
    ジピラン−８−オン（7b）のエナンチオマー混合物を得
    る工程； （ｅ）前記工程（ｄ）で得られたエナンチオマー混合物
    を酵素を用いて光学分割して、５−ヒドロキシ−2,2−
    ジメチル−６−（２−メチル−３−ヒドロキシブチロ）
    −10−プロピル−2H,8H−ベンゾ［1,2−b:3,4−ｂ′］
    −ジピラン−８−オンの光学活性エナンチオマーを単離
    する工程； （ｆ）前項工程（ｅ）で得られた光学活性エナンチオマ
    ーをMitsunobu条件下で環化させて、（±）−トランス
    −10,11−ジヒドロ−6,6,10,11−テトラメチル−４−プ
    ロピル−2H,6H,12H−ベンゾ［1,2−b:3,4−ｂ′:5,6−
    ｂ″］−トリピラン−2,12−ジオン（７）を得る工程；
    および （ｇ）（＋）−トランス−10,11−ジヒドロ−6,6,10,11
    −テトラメチル−４−プロピル−2H,6H,12H−ベンゾ
    ［1,2−b:3,4−ｂ′:5,6−ｂ″］−トリピラン−2,12−
    ジオン（７）を還元して（＋）−カラノリドＡを得る工
    程。
  51. 【請求項５１】前記工程（ｆ）の環化がジエチルアゾジ
    カルボキシレートとトリフェニルホスフィンを用いて行
    われる請求項50に記載の製造方法。
  52. 【請求項５２】前記工程（ｇ）の還元がNaBH4とCeCl3を
    用いて行われる請求項50に記載の製造方法。
  53. 【請求項５３】（＋）−トランス−10,11−ジヒドロ−
    6,6,10,11−テトラメチル−４−プロピル−2H,6H,12H−
    ベンゾ［1,2−b:3,4−ｂ′:5,6−ｂ″］−トリピラン−
    2,12−ジオン（７）である化合物。
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