JP2002543171A - 疾患治療としての新規なキノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規のキノンに関する。本発明はまた、キノンと種々のペプチドとの結合体に関する。本発明はまた、癌のような疾患の処置におけるこれらの化合物の使用を含む、これらの化合物の種々の医療上の用途および産業上の用途に関する。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた新規キノンを含む。本発明はまた、個体における疾患細胞の増殖により特徴付けられる兆候を処置するための新規キノン化合物の使用を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （関連出願の相互参照） 本出願は、１９９９年４月３０日に出願された同時係属仮特許出願である米国
仮出願番号６０／１３１，８４２に対して優先権を主張する。この出願の内容は
、その全体が本明細書中で参考として援用される。

【０００２】 （政府により援助される研究の下でなされた発明に対する権利の言及） 該当なし。

【０００３】 （技術分野） 本発明は、新規のキノンに関する。本発明はまた、キノンと種々のペプチドと
の結合体に関する。本発明はまた、癌のような疾患の処置におけるこれらの化合
物の使用を含む、これらの化合物の種々の医療上の用途および産業上の用途に関
する。

【０００４】 （発明の背景） キノンは、生物の全ての主要な群において見出される天然物の大きくかつ多様
な群である。キノンは、ベンゼンまたは多環式炭化水素（例えば、ナフタレン、
アントラセンなど）から誘導される芳香族ジオキソ化合物の群である。これらは
、環構造に基づいて、ベンゾキノン、ナフトキノン、アントラキノンなどとして
分類される。Ｃ＝Ｏ基は、一般に、オルトまたはパラであり、そして少なくとも
２つのＣ＝Ｃ二重結合を有する共役系を形成し；それ故、この化合物は、黄色、
オレンジ、または赤に呈色する。長いイソプレノイド側鎖有するキノン（例えば
、プラストキノン、ユビキノンおよびフィトキノン）は、光合成および呼吸の基
本的な生命過程に関与する。キノンは、シキミ酸を介して、アセテート／マロネ
ートから生合成される。数個のキノンが、緩下薬および害虫駆除剤（ｗｏｒｍｉ
ｎｇ ａｇｅｎｔ）として用いられ、そして他のものは、化粧品、組織学、およ
び水彩塗料における顔料に用いられる。キノンは、種々の医療上の用途および産
業上の用途を有する。

【０００５】 多くの有効な抗新形成薬物は、キノン（アントラサイクリン誘導体、ミトキサ
ントロン、アクチノマイシン）、キノノイド誘導体（キノロン、ゲニステイン、
バクトライブラリーサイクリン）、またはインビボでの酸化によりキノンへと容
易に転換され得るエトポシドのような薬物のいずれかである。Ｇａｎｔｃｈｅｖ
ら（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２３７：
２４−２７。キノン−ＤＮＡ相互作用についての文献は、その細胞傷害性に関係
すると考えられる非常に反応性の酸素種の形成を伴うレドックス環化を受ける可
能性を有するキノンに関して充実している。Ｏ’Ｂｒｉｅｎ（１９９１）Ｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ８０：１−４１。これはまた、多く
のキノンがトポイソメラーゼＩＩ（細胞分裂に必須の酵素）の酵素活性の有効な
変更因子であることを示している。

【０００６】 キノンは、現在、抗癌剤、抗菌剤、および抗マラリア剤、ならびに殺真菌剤と
して広範に用いられる。キノンの抗腫瘍活性は、国立がんセンターが、１５００
の合成および天然のキノンを、抗癌活性についてスクリーニングした報告を公表
した、今から２０年よりも前に示されている。Ｄｉｓｃｏｌｌら、（１９７４）
Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ４：１−３６２。抗癌キノンと
しては、β−ラパコン（植物産物）が挙げられ、これは、ＤＮＡトポイソメラー
ゼＩＩを阻害し、そしてヒト前立腺癌細胞株および前骨髄球白血病癌細胞株にお
けるアポトーシスに特徴的な細胞死を誘導する。ヒト乳癌および卵巣癌は、なん
らアポトーシスの兆候なしに、β−ラパコンの細胞傷害性効果に感受性を示した
。Ｌｉら、（１９９５）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５５：３７１２−５；およびＰ
ｌａｎｃｈｏｎら、（１９９５）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５５：３７０６−１１
。１，２−ナフトキノン（３，４−ｂ）ジヒドロフランは、複数の薬物に耐性の
型を含む、いくつかの癌（前立腺癌、乳癌、結腸癌、脳の癌、および肺癌）の新
形成の細胞増殖および細胞分化を阻害する。ＷＯ９７／３１９３６。フラノ−ナ
フトキノン誘導体および他のナフトキノンおよびナフト−［２，３−ｄ］−イミ
ダゾール−４，９−ジオン化合物はまた、悪性腫瘍（例えば、血管、乳房、中枢
神経系、頸部、結腸、腎臓、肺、前立腺および皮膚を冒す腫瘍）を処置するのに
有用である。ＷＯ９７／３００２２および日本特許第９２３５２８０号。テロメ
ラーゼ阻害活性を有するアントラキノン誘導体もまた、白血病、肺癌、骨髄腫、
リンパ腫、前立腺癌、結腸癌、頭部および頸部の癌、黒色腫、肝臓癌、膀胱癌、
卵巣癌、乳癌、および胃癌の処置に有用である。ＷＯ９８／２５８８４およびＷ
Ｏ９８／２５８８５。アンサマイシンベンゾキノンは、初期の神経外胚葉性腫瘍
、前立腺癌、黒色腫、および転移性ユーイング肉腫の処置に有用である。ＷＯ９
４／０８５７８。

【０００７】 キノンはまた、多くの他の医療上の用途を有する。テルペノイド型キノンはま
た、糖尿病の処置に有用である。米国特許第５，６７４，９００号。さらなるキ
ノンは、硬変および他の肝臓の障害を処置するために有用であり得る。米国特許
第５，２１０，２３９号および同第５，３８５，９４２号。ハイドロキノンアミ
ンおよびキノンアミンはまた、脊椎損傷および頭部損傷を含む、多くの状態を処
置するために有用である。米国特許第５，１２０，８４３。変性中枢神経系疾患
、および血管疾患は、キノン（例えば、イドベノン（Ｉｄｏｂｅｎｏｎｅ）［２
，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−ヒドロキシデシル）−１，４−ベ
ンゾキノン］およびリファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）Ｓ）を用いて処置可
能である。Ｍｏｒｄｅｎｔｅら、（１９９８）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏ
ｌ．１１：５４−６３：Ｒａｏら、（１９９７）Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｍｅｄ．２２：４３９−４６；Ｃｏｒｔｅｌｌｉら、（１９９７）Ｊ．Ｎｅ
ｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１４８：２５−３１；およびＭａｈａｄｉｋら、（１９９６
）Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ
Ａｃｉｄｓ ５５：４５−５４。ビタミンＫアナログである６−シクロ−オクチ
ルアミノ−５，８−キノリンキノンは、らい病および結核の処置についての効力
を示す。米国特許第４，９６３，５６５号。ヒドロキノンは、皮膚色素沈着障害
を処置するために用いられる。Ｃｌａｒｙｓら（１９９８）Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏ
ｌ．２５：４１２−４。マイトマイシンＣ関連薬物であるインドロキノンＥＯ９
は、ＨＬ−６０ヒト白血病細胞、Ｈ６６１ヒト肺癌細胞、ラットウォーカー腫瘍
細胞およびヒトＨＴ２９結腸癌細胞に対する細胞殺傷を実証した。Ｂｅｇｌｅｉ
ｔｈｅｒら、（１９９７）Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．９：３７１−８２；およびＢａ
ｉｌｅｙら（１９９７）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｃｅｒ ７６：１５９６−６０３。アロ
ニ（ａｌｏｎｉ）（アントラキノンのＣグリコシド誘導体）のようなキノンは、
エタノールの酸化を加速し、急性アルコール中毒を処置するのに有用であり得る
。Ｃｈｕｎｇら、（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２：１
４６１−８およびＮａｎｊｉら（１９９６）Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．１４０：１０１−７。キノンカプサイシンおよびレジニフェラト
キシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ）は、核転写因子ＮＦ−κＢの活性化
をブロックした。これは、ウイルス複製、免疫調節、および種々の炎症調節遺伝
子および増殖調節遺伝子の誘導に必要とされる。Ｓｉｎｇｈら（１９９６）Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７：４４１２−２０。抗レトロウイルスおよび抗原性生物
のナフトキノンは、米国特許第５，７８０，５１４号および同第５，７８３，５
９８号に記載される。アントラキノンはまた、緩下薬として有用である。Ａｓｈ
ｒａｆら（１９９４）Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．８：３
２９−３６；およびＭｕｌｌｅｒ−Ｌｉｓｓｎｅｒ（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．４７（補遺１）：１３８−４５。

【０００８】 ラパコンと命名されたキノンのサブセットは、米国特許第５，９６９，１６３
号、同第５，８２４，７００号および同第５，７６３，６２５号に記載されるよ
うに、新形成細胞に対する活性を有することが示されている。β−ラパコンにつ
いての（キサンテインと組み合わせた）抗ウイルス活性または逆転写阻害活性は
、米国特許第５，６４１，７７３号および同第４，８９８，８７０号に示唆され
るが、β−ラパコンの抗真菌活性および抗トリパノソーマ活性は、米国特許第５
，９８５，３３１号および５，９１２，２４１号に示唆される。

【０００９】 キノンは、単独または他の薬剤（例えば、１，２−ジチオール−３−チオン）
と組み合わせて投与され得る。Ｂｅｇｌｅｉｔｅｒら（１９９７）。ヒドロキシ
キノンは、皮膚障害を処置するためにレチノイン酸のグリコールまたはグリコー
ルエステルと組み合わせて用いられ得る。ＷＯ９７０２０３０。カルボキノン、
ベンゾキノン誘導体、およびｃｉｓ−プラチナの併用化学療法は、前者の副作用
を減少させる。Ｓａｉｔｏ（１９８８）Ｇａｎ Ｔｏ Ｋａｇａｋｕ Ｒｙｏｈ
ｏ １５：５４９−５４。

【００１０】 キノンはまた、種々のさらなる用途を有する。数種のキノンは、緩下薬および
害虫駆除剤として用いられ、そして他のものは、化粧品、組織学、および水彩塗
料における顔料に用いられる。キノンは、２，５−シクロヘキサジエンー１，４
−ジオンを含み、これは酸化剤として；写真において（米国特許第５，０８０，
９９８号）；色素およびハイドロキノンの製造において；製革において；動物繊
維の補強において；および試薬として有用である。

【００１１】 腫瘍細胞のような細胞を迅速に分裂させることにおいて、キノン投与に起因す
る細胞傷害性は、ＤＮＡ修飾によるものとされてきた。しかし、休止細胞または
非分裂細胞におけるキノン細胞傷害性の開始の分子基盤は、必須タンパク質チオ
ールまたはアミン基のアルキル化、および／または活性酸素種および／またはＧ
ＳＳＧ（グルタチオンジスルフィド）による必須タンパク質チオールの酸化によ
るものとされてきた。酸化的ストレスは、キノンがレダクターゼによりセミキノ
ンラジカル（これは酸素をスーパーオキシドラジカルに還元し、そしてキノンを
再形成する）に還元される場合に生じる。この無益な酸化還元サイクルおよび酸
素活性化は、細胞傷害性のレベルの過酸化水素を形成し、そしてＧＳＳＧは、細
胞により保持され、そして細胞傷害性混合タンパク質ジスルフィド形成を引き起
こす。Ｏ’Ｂｒｉｅｎ（１９９１）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．８
０：１−４１。

【００１２】 キノンとグルタチオン（ＧＳＨ）との結合体は、時折、解毒のプロセスに関係
する。Ｊｅｏｎｇら（１９９６）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０：５９２−
８。例えば、特定のオルト−キノンは、パーキンソン病および精神分裂病の基礎
を成す神経変性プロセスに寄与する。グルタチオントランスフェラーゼ（ＧＳＴ
）Ｍ２−２（これはグルタチオンとオルト−キノンとを結合体化する）は、これ
らのプロセスを防止する。Ｂａｅｚら（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３２４
：２５−８。しかし、多くの場合において、ＧＳＨとの結合体は、キノンの生理
活性化および毒性を実際に導く。例えば、ハイドロキノンおよびブロモベンゼン
の腎毒性は、キノン−グルタチオン結合体化を介して媒介される。Ｊｅｏｎｇら
（１９９６）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０：５９２−８。ＧＳＨ結合体化
の形成はまた、ビシナルジハロプロパン１，２−ジブロモ−３−クロロプロパン
の生理活性化に関与する。Ｈｉｎｓｏｎら（１９９５）Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．Ｐｈａｒｍ．７３：１４０７−１３。キノンの毒性を増強するＧＳＨ結合
体のさらなる例は、以下に記載される：

【００１３】

【化２２】

【００１４】 キノンが重要な役割を果たす広範な種々の生物学的プロセスにより、疾患処置
を含む種々の用途のために、新規のキノンを開発することは有利である。

【００１５】 本明細書中で引用される全ての参考文献は、その全体が本明細書中で参考とし
て援用される。

【００１６】 （発明の要旨） 本発明は、新規のキノン化合物および疾患処置におけるキノン化合物の使用法
を提供する。

【００１７】 １つの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物を含む：

【００１８】

【化２３】

【００１９】 ここで、Ａは、−Ｏ−および−ＣＨ₂−からなる群より選択され；Ｍ₁は、単結
合ならびにＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈分枝アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル
、およびＣ₃〜Ｃ₈シクロアリールからなる群より選択され；Ｂは、−ＣＨ₂−、
−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｎ−（Ｒ₁）−か
らなる群より選択され；Ｒ₁は、−Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈分枝アルキ
ル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、およびＣ₃〜Ｃ₈シクロアリールからなる群より選
択され；Ｍ₂は、単結合ならびにＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈分枝アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₈シクロアルキル、およびＣ₃〜Ｃ₈シクロアリールからなる群より選択され
；Ｄは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ₇）（Ｒ₈）、ペントース、ヘキソース、

【００２０】

【化２４】

【００２１】

【化２５】

【００２２】 からなる群より選択される。

【００２３】 ここで、Ｒ₄は、−Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈分枝アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈
シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアリール、−Ｎ（Ｒ₉）（Ｒ₁₀）および−ＣＮ
からなる群より選択され；ならびにＲ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は、独立して、−
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈分枝アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃
〜Ｃ₈シクロアリール、および

【００２４】

【化２６】

【００２５】 からなる群より選択される。

【００２６】 本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた上記化合物を含む
。本発明はまた、個体における疾患細胞の増殖により特徴付けられる兆候を処置
するための上記化合物の使用を包含する。この使用は、治療的量の１つ以上の上
記化合物を、必要に応じて、別の治療的に有効な化合物と共に、個体に投与する
工程を包含する。

【００２７】 別の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物を含む：

【００２８】

【化２７】

【００２９】 ここで、ｘは、１〜２の整数であり；そして各Ｋは、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈ア
ルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルカノール、Ｃ₃〜Ｃ₈アルコキシ、

【００３０】

【化２８】

【００３１】 からなる群より選択され、そして分子中の０または２（しかし、２を超えない）
のビシナルＫが、π結合を形成する単一の電子を示す場合、２つのビシナルＫを
保有する２つの隣接炭素の間に存在するσ結合と共に二重結合を形成する。

【００３２】 本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと組合せた上記の化合物を含む。
本発明はまた、個体における疾患細胞の増殖により特徴付けられる兆候を処置す
るための上記化合物の使用を包含する。この使用は、治療的量の１つ以上の上記
化合物を、必要に応じて、別の治療的に有効な化合物と共に、個体に投与する工
程を包含する。

【００３３】 別の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物を含む：

【００３４】

【化２９】

【００３５】 ここで、Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロア
リール、Ｃ₁〜Ｃ₈分枝アルキル、およびＣ₁〜Ｃ₈アルカノールからなる群より選
択される。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと組合せた上記の化合物
を含む。本発明はまた、個体における疾患細胞の増殖により特徴付けられる兆候
を処置するための上記化合物の使用を包含する。この使用は、治療的量の１つ以
上の上記化合物を、必要に応じて、別の治療的に有効な化合物と共に、個体に投
与する工程を包含する。

【００３６】 別の実施形態では、本発明は以下の式の化合物を含む：

【００３７】

【化３０】

【００３８】 ここで、Ｙは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、および−Ｉからなる群より選択さ
れ；Ｇ₁およびＧ₂は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、

【００３９】

【化３１】

【００４０】 、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_nＸ_3-n、からなる群より選択され、ここで、ｎは０
〜３の整数であり、そしてＸは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択
される。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと組合せた上記化合物を含
む。本発明はまた、個体における疾患細胞の増殖により特徴付けられる兆候を処
置するための上記化合物の使用を包含する。この使用は、治療的量の１つ以上の
上記化合物を、必要に応じて、別の治療的に有効な化合物と共に、個体に投与す
る工程を包含する。

【００４１】 別の実施形態では、本発明は以下の式の化合物を含む：

【００４２】

【化３２】

【００４３】 ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｎ−、および−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より選択される。本発明はまた
、薬学的に受容可能なキャリアと組合せた上記化合物を含む。本発明はまた、個
体における疾患細胞の増殖により特徴付けられる兆候を処置するための上記化合
物の使用を包含する。この使用は、治療的量の１つ以上の上記化合物を、必要に
応じて、別の治療的に有効な化合物と共に、個体に投与する工程を包含する。

【００４４】 別の実施形態では、本発明は以下の式の化合物を含む：

【００４５】

【化３３】

【００４６】 ここで、ｘは、１〜２の整数であり；そして各Ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈ アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキ
ル−Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、およびＣ₁〜Ｃ₈アルキル−Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアリー
ルからなる群より選択され；そして各Ｋは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アル
キル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈アルカノール、Ｃ₃〜Ｃ₈アルコキシ、から
なる群より選択され、そして分子中の０または２（しかし、２を超えない）のビ
シナルＫが、π結合を形成する単一の電子を示す場合、２つのビシナルＫを保有
する２つの隣接炭素の間に存在するσ結合と共に二重結合を形成する。本発明は
また、薬学的に受容可能なキャリアと組合せた上記の化合物を含む。本発明はま
た、個体における疾患細胞の増殖により特徴付けられる兆候を処置するための上
記化合物の使用を包含する。この使用は、治療的量の１つ以上の上記化合物を、
必要に応じて、別の治療的に有効な化合物と共に、個体に投与する工程を包含す
る。

【００４７】 別の実施形態では、本発明は以下の式の化合物を含む：

【００４８】

【化３４】

【００４９】 ここで、各Ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル
、およびＣ₃〜Ｃ₈シクロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル
、およびＣ₁〜Ｃ₈アルキル−Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアリールからなる群より選択され；
Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、およびＣ₃〜Ｃ₈アルカノールからなる群より選択され
る。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと組合せた上記の化合物を含む
。本発明はまた、個体における疾患細胞の増殖により特徴付けられる兆候を処置
するための上記化合物の使用を包含する。この使用は、治療的量の１つ以上の上
記化合物を、必要に応じて、別の治療的に有効な化合物と共に、個体に投与する
工程を包含する。

【００５０】 別の実施形態では、本発明は以下の式の化合物を含む：

【００５１】

【化３５】

【００５２】 ここで、Ｍ₅は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであり、ｙは、１〜６の整数であり、そし
てＬは、−Ｏ−Ｋ₁または−Ｎ（Ｋ₁Ｋ₂）からなる群より選択され；Ｋ₁およびＫ ₂ は、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ ₈ アルキル−ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−Ｎ（Ｇ₁Ｇ₂）、お
よびＣ₁〜Ｃ₈アルキル−Ｎ（Ｇ₃）−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−Ｎ（Ｇ₄Ｇ₅）；そして
Ｇ₁，Ｇ₂、Ｇ₃、Ｇ₄、およびＧ₅の各々は、独立して、ＨおよびＣ₁〜Ｃ₈アルキ
ルからなる群より選択される。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと組
合せた上記の化合物を含む。本発明はまた、個体における疾患細胞の増殖により
特徴付けられる兆候を処置するための上記化合物の使用を包含する。この使用は
、治療的量の１つ以上の上記化合物を、必要に応じて、別の治療的に有効な化合
物と共に、個体に投与する工程を包含する。

【００５３】 別の実施形態では、本発明は以下の式の化合物を含む：

【００５４】

【化３６】

【００５５】 ここで、ｚは、１および１０の整数であり；Ｇ₁₀は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルからなる
群より選択され；各Ｍは、独立して、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルからなる群より選択され
；各Ｖは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−およびーＮ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より選択さ
れ；そしてＴは、−ＣＯＯＭ₈および−ＣＯＮＭ₉Ｍ₁₀からなる群より選択され、
ここで、Ｍ₈、Ｍ₉、およびＭ₁₀の各々は、独立して、ＨおよびＣ₁〜Ｃ₈アルキル
からなる群より選択される。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと組合
せた上記の化合物を含む。本発明はまた、個体における疾患細胞の増殖により特
徴付けられる兆候を処置するための上記化合物の使用を包含する。この使用は、
治療的量の１つ以上の上記化合物を、必要に応じて、別の治療的に有効な化合物
と共に、個体に投与する工程を包含する。

【００５６】 別の実施形態では、本発明は、以下の式：

【００５７】

【化３７】

【００５８】 の化合物を含み、ここで、Ｍ₁₂はＣ₁〜Ｃ₈アルキルから成る群から選択される。

【００５９】 別の実施形態では、本発明は、以下の式：

【００６０】

【化３８】

【００６１】 の化合物を含み、ここで、Ｍ₁₄およびＭ₁₅はＣ₁〜Ｃ₈アルキルから成る群から独
立して選択される。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた
上記の化合物を含む。本発明はまた、個体の疾患細胞の増殖によって特徴付けら
れる兆候を処置するための上記化合物の使用を含み、この使用は個体に１つ以上
の上記化合物の治療量を、必要に応じて別の治療上効果的な単独化合物または複
数の化合物と一緒に投与する工程を包含する。

【００６２】 別の実施形態では、本発明は、以下の式：

【００６３】

【化３９】

【００６４】 の化合物を含み、ここで、ＪはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ ₃ 〜Ｃ₈シクロアリールおよびＣ₁〜Ｃ₈分枝アルキルから成る群から選択される。
本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた上記の化合物を含む
。本発明はまた、個体の疾患細胞の増殖によって特徴付けられる兆候を処置する
ための上記化合物の使用を含み、この使用は個体に１つ以上の上記化合物の治療
量を、必要に応じて別の治療上効果的な単独化合物または複数の化合物と一緒に
投与する工程を含包する。

【００６５】 別の実施形態では、本発明は、以下の式：

【００６６】

【化４０】

【００６７】 の化合物を含み、ここで、Ｒ₅は天然に存在するアミノ酸の側鎖である。本発明
はまた、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、上記の化合物を含む。本
発明はまた、個体の疾患細胞の増殖によって特徴付けられる兆候を処置するため
の上記化合物の使用を含み、この使用は個体に１つ以上の上記化合物の治療量を
、必要に応じて別の治療上効果的な単独化合物または複数の化合物と一緒に投与
する工程を含包する。

【００６８】 別の実施形態では、本発明は式Ｓ−Ｌ−ＱＵＩＮの化合物を含み、ここでＳは
単独のアミノ酸または少なくとも２つのアミノ酸のペプチドを表し、ＬはＳおよ
びＱＵＩＮの両方に共有結合した少なくとも１つの炭素原子、酸素原子または窒
素原子を含有した連結基であるか、または存在せず；そしてＱＵＩＮはキノン、
キノン誘導体、ヒドロキノンまたはヒドロキノン誘導体である。好ましい実施形
態では、Ｓまたはその部分、Ｓ−Ｌまたはその部分、あるいはＳまたはその部分
およびさらにＬまたはその部分の両方が、例えば前立腺特異的抗原酵素のような
酵素によって分子のキノン含有残部から切断される。別の好ましい実施形態では
、Ｌは−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル）−Ｏ−である。さ
らに別の好ましい実施形態では、Ｌは−ＮＨ−（Ｃ₆Ｈ₄）ＣＨ₂−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ
）−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル）−Ｏ−である。Ｓ部分のための好ましいペプチ
ドは、Ｘ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎであり、ここでＸは保護基またはア
ミノ末端キャッピング基であり、そしてＳｅｒ、ＬｙｓおよびＧｌｎの側鎖は保
護基によって必要に応じて保護され得る。本発明はまた、薬学的に受容可能なキ
ャリアと組み合わせて、上記の化合物を含む。本発明はまた、個体の疾患細胞の
増殖によって特徴付けられる兆候を処置するための上記化合物の使用を含み、個
体に１つ以上の上記化合物の治療量を、必要に応じて別の治療上効果的な単独化
合物または複数の化合物と一緒に投与する工程を包含する。

【００６９】 本発明はまた、式Ｓ−Ｌ−ＱＵＩＮの化合物を含み、ここでＳは単独のアミノ
酸または少なくとも２つのアミノ酸のペプチドを表し；ＬはＳおよびＱＵＩＮの
両方に共有結合した少なくとも１つの炭素原子、酸素原子または窒素原子を含有
した連結基であるか、または存在せず；そしてＱＵＩＮは、アミノ基またはカル
ボキシル基と結合し得る反応性基を有する上記のキノン化合物のいずれか、なら
びに以下の化合物：

【００７０】

【化４１】

【００７１】 からなる群より選択される。

【００７２】 本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせてた上記の化合物を
含む。本発明はまた、個体の疾患細胞の増殖によって特徴付けられる兆候を処置
するための上記化合物の使用を含み、この使用は個体に１つ以上の上記化合物の
治療量を、必要に応じて別の治療上効果的な単独化合物または複数の化合物と一
緒に投与する工程を包含する。

【００７３】 本発明はまた、式Ｓ−Ｌ−ＱＵＩＮの上記の化合物を作製する方法を含み、こ
の方法は、ａ）ＬをＳに共有結合する工程、およびｂ）ＬをＱＵＩＮに共有結合
する工程を包含する。工程ａ）およびｂ）は、順番にまたは同時にのいずれかで
行なわれ得る。

【００７４】 本発明はまた、以下の式：

【００７５】

【化４２】

【００７６】 の化合物を含み、ここで、ｘは１と２との間の整数であり；Ｗは−Ｈ、−ＯＨ、
−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−ＮＨ₂、および−Ｏ−Ｃ₁〜
Ｃ₈アルキル−ＮＨ−Ｓより選択され、ここでＳは単独アミノ酸または２つ以上
のアミノ酸のペプチドであり；そして、それぞれのＫは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈ア
ルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルカノール、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシから
なる群から独立して選択され、分子中の０または２の、しかし２より多くないビ
シナルＫがπ結合を形成する単独電子を表す場合、２つのビシナルＫを有する２
つの隣接する炭素間で、現存のσ結合と一緒に、二重結合を形成する。好ましい
実施形態では、Ｗは−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−ＮＨ−Ｓであり、Ｓは単独アミノ
酸または、２つ以上のアミノ酸のペプチドであり；そして−ＮＨ−基は、Ｓが単
独アミノ酸のとき、Ｓのα−カルボキシ基とアミド結合を形成する。あるいは、
Ｓが２以上のアミノ酸のペプチドの場合、−ＮＨ−基は、ＳのＣ末端のα−カル
ボキシ基とアミド結合を形成する。好ましい上記化合物の部分集合は、以下の式
：

【００７７】

【化４３】

【００７８】 の化合物であって、ここで、Ｗは−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−Ｏ
−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−ＮＨ₂、および−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−ＮＨ−Ｓより選
択され、ここでＳは単独アミノ酸または２以上のアミノ酸ペプチドである。好ま
しい実施形態では、Ｗは−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−ＮＨ−Ｓであり、Ｓは単独ア
ミノ酸または２つ以上のアミノ酸のペプチドであり、そしてＳが単独アミノ酸の
場合、−ＮＨ−基はＳのα−カルボキシ基とアミド結合を形成する。あるいは、
Ｓが２以上のアミノ酸のペプチドの場合、−ＮＨ−基は、ＳのＣ末端のα−カル
ボキシ基とアミド結合を形成する。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリア
と組み合わせた上記の化合物を含む。本発明はまた、個体の疾患細胞の増殖によ
って特徴付けられる兆候を処置するための上記化合物の使用を含み、この使用は
個体に１つ以上の上記化合物の治療量を、必要に応じて別の治療上効果的な単独
化合物または複数の化合物と一緒に投与する工程を包含する。

【００７９】 本発明はまた、他に明確に示されない限り、前述の化合物のすべての塩、立体
異性体および互変異性体を含む。

【００８０】 別の実施形態では、本発明は１つ以上の任意の前述の化合物を含み、これらは
必要に応じて、別の治療上効果的な単独化合物または複数の化合物と組み合わせ
て、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと組み合わされる。

【００８１】 本発明はまた、新規なキノンを含有する組成物の有効量を個体に投与する工程
を包含する、兆候を処置する方法を提供する。１つの実施形態では、本発明は、
個体の疾患細胞の増殖によって特徴付けられる兆候を治療するための方法を含み
、この方法は、上記化合物のいずれかの治療量を個体に投与する工程を包含する
。１つの方法では、兆候は癌である。種々の実施形態では、癌は膀胱、血液、脳
、胸部、結腸、消化管、肺、卵巣、膵臓、前立腺または皮膚の細胞を冒す。他の
実施形態では、兆候はまたアルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症、組織移
植片および器官移植に関連した問題、乾癬、再狭窄、胃潰瘍または手術後の組織
の過増殖を含み得るが、それらに限定されない。他の実施形態では、兆候は寄生
生物、細菌、真菌または昆虫の感染または外寄生である。

【００８２】 （本発明を実施するための様式） 本発明は、新規なキノンおよびそれらの使用方法を包含する。このような方法
は、個体における徴候の処置を含み、これは個体に有効量の新規なキノンを投与
する工程を包含する。この徴候としては、癌が挙げられる。種々の実施形態にお
いては、癌は、膀胱、血液、脳、乳房、大腸、消化管、肺、卵巣、膵臓、前立腺
、または皮膚の細胞に影響を与える。他の実施形態においては、徴候はまた、ア
ルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症、組織移植片および器管移植に関連す
る問題、乾癬、再狭窄、胃潰瘍、または手術後の組織過増殖（ｏｖｅｒｇｒｏｗ
ｔｈ）が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態においては、徴候
は、寄生生物、細菌、真菌または昆虫の感染または侵入である。本発明はまた、
これらの新規なキノンの工業的使用（例えば、色素または染料として、緩下薬お
よび虫下し薬（ｗｏｒｍｉｎｇ ａｇｅｎｔ）として、化粧品、組織学およびペ
ンキ作製において、写真において、日焼け止めにおいて、動物性繊維強化剤にお
いて、ならびに試薬としての使用）を包含する。

【００８３】 （定義） 「キノン」によって、ベンゼンまたは多重環炭化水素（例えば、ナフタレン、
アントラセンなど）から誘導される芳香族ジオキソ化合物の任意の群が意味され
る。これらは、その環系に基づいてベンゾキノン、ナフトキノン、アントラキノ
ンなどとして分類される。Ｃ＝Ｏ基は、一般的にオルトまたはパラであり、そし
て少なくとも２つのＣ＝Ｃ二重結合と共に共役系を形成し；それ故、この化合物
は有色、黄色、橙色または赤色である。この型の発色団は、多くの天然色素およ
び合成色素において見出される。例示的なキノンとしては、２，５−シクロヘキ
サジエン−１，４−ジオン（これは、酸化剤として、写真において、染料および
ヒドロキノンの製造において、日焼け止めにおいて、動物性線維強化剤において
、および試薬として有用である）；ならびに種々の１，２−ナフトキノン（これ
は、医薬用途を有する）が挙げられる。Ｆｒｙｄｍａｎら（１９９７）Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｒｅｓ．５７：６２０−６２７。「ヒドロキノン」によって、任意のキノ
ンの還元形態が意味され；例えば、１，４−ベンゾキノンの還元形態は、１，４
−ジヒドロキシベンゼン（ｐ−ジヒドロキシベンゼン）である。

【００８４】 「徴候」は、適切な治療もしくは処置を示すかまたは疾患の存在を示す任意の
症状などを含む。本明細書中で使用される場合、「徴候」はまた「疾患」自体を
含み、ここで疾患は、遺伝、感染、食事および／または環境の影響から生じる誤
った機能を有する身体の器管、部分、構造または系の状態である。徴候は、疾患
細胞の増殖（例えば、癌）によって特徴付けられ得る。「癌」によって、比較的
自発的な増殖を示し、それによって細胞増殖制御の著しい損失により特徴付けら
れる異常増殖細胞型を示す細胞の異常な存在を意味する。癌細胞は、良性または
悪性であり得る。種々の実施形態においては、癌は、膀胱、血液、脳、乳房、大
腸、消化管、肺、卵巣、膵臓、前立腺、または皮膚の細胞に影響を与える。他の
実施形態においては、徴候はまた、アルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症
、組織移植片および器管移植に関連する問題、乾癬、再狭窄、胃潰瘍、または手
術後の組織過増殖が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態におい
ては、徴候は、寄生生物、細菌、真菌または昆虫の感染または侵入である。

【００８５】 「ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ」によって、二本鎖ＤＮＡを切断し、切断末端
間のＤＮＡの未切断タンパク質を通過し、そして切断を再び結合し得る骨格タン
パク質が意味される。ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ（「ｔｏｐＩＩ」）は、ＤＮ
Ａ複製において重要である。なぜなら、ｔｏｐＩＩは、そうでなければ巻き戻さ
れた長い親の鎖として形成するＤＮＡのもつれを解き、そして娘の鎖が合成され
得るからである。ｔｏｐｏＩＩによる切断の間、ＤＮＡ鎖の遊離の５’ホスフェ
ートは、酵素のチロシン側鎖に共有結合するようになる。非常に精製されたｔｏ
ｐｏＩＩに対して惹起された蛍光抗体を有する分裂中期染色体の染色は、この酵
素が染色体骨格に結合することを示す。間期染色体（これは、分裂中期染色体ほ
ど凝縮していない）においてさえ、ＤＮＡはｔｏｐｏＩＩと結合したままであり
、それ故染色体骨格を有する。分裂中期の間、タンパク質（ｔｏｐｏＩＩを含む
）は、３０〜９０ｋｂ離れている哺乳動物ＤＮＡの固定部位に結合する。ｔｏｐ
ｏＩＩのための結合部位は、骨格結合領域（ＳＡＲ）といい、これは転写ユニッ
ト間で起こるが、転写ユニット内では起こらない。ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ
は、例えば、Ａｕｓｔｉｎら（１９９８）Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ ２０：２１５−
２６；Ｌａｒｓｅｎら（１９９６）Ｐｒｏｇ．Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｒｅｓ．
２：２２９−３９；Ｃｈａｌｙら（１９９６）Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ Ｒｅｓ．
４：４５７−６６；Ｋｉｍｕｒａら（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６
９：１１７３−６；およびＲｏｃａら（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２
６８；１４２５０−５において総説および考察される。

【００８６】 「個体」は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。哺
乳動物としては、家畜、娯楽動物、げっ歯類、霊長類、およびペットが挙げられ
るが、これらに限定されない。

【００８７】 「有効量」または「治療量」は、有利な臨床結果または所望の臨床結果をもた
らすに十分な量である。有効量は、１以上の投与で投与され得る。本発明の目的
のために、キノンの有効量は、疾患部位の進行を緩和し、寛解し、安定化し、逆
転し、遅くし、または遅らせるために十分な量である。本発明のキノンの治療量
は、疾患細胞の増殖を阻害するに十分な量である。キノンは、たとえ他の疾患に
対してまたは他の適用において有効でなくても、少なくとも１つの疾患に対して
または少なくとも１つの適用において有効である場合、有効な薬剤であるとみな
される。

【００８８】 本明細書中で使用される場合、「処置」は、有利な臨床結果または所望の臨床
結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有利な臨床結果ま
たは所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不可能であるかに関わらず
、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患部位の安定化（すなわち、悪化させない
）、疾患の広がり（すなわち、転移）の予防、疾患の進行の遅延または遅くする
こと、疾患状態の寛解または緩和、人生の楽しみの質における向上、および緩解
（部分的または全体的に関わらず）が挙げられるが、これらに限定されない。「
処置」はまた、処置を受けていない場合に予想される生存と比較した場合、延長
した生存を意味し得る。

【００８９】 疾患を「緩和する（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」とは、本発明のキノンを投与し
ないことと比較した場合、疾患状態の程度および／または望ましくない臨床的症
状を減少させ、そして／または進行の時間経過を遅くするかもしくは延ばすこと
を意味する。

【００９０】 本発明は、本明細書中に記載される化合物のすべての塩を包含する。特に好ま
しいのは、薬学的に受容可能な塩である。薬学的に受容可能な塩は、遊離酸また
は遊離塩基の生物学的活性を保持し、そして生物学的にまたは他の面で望ましく
ないことがないそれらの塩である。所望の塩は、アミン含有キノンを酸で処理す
ることによるか、または酸含有キノンを塩基で処理することによる当業者に公知
の方法によって調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例としては
、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン
酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、
マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられるが、これらに限定され
ない。塩基の例としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム（これらは、
それぞれナトリウム塩およびカリウム塩を生じる）、トリメチルアミンおよびｔ
−ブチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。

【００９１】 本発明はまた、この化合物のすべての立体異性体（ジアステレオマーおよびエ
ナンチオマーを含む）および立体異性体の混合物（ラセミ混合物を含むが、これ
に限定されない）を包含する。立体化学が明白に構造で示されない限り、その構
造は図示される化合物のすべての可能な立体異性体を包囲することが意図される
。

【００９２】 用語「アルキル」は、特定された数の炭素原子を有するか、または数が特定さ
れていない場合は１２個までの炭素原子を有する、直鎖基、分枝鎖基、環式基、
およびそれらの組み合わせを含む飽和脂肪族基をいう。アルキル基の例としては
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびアダマンチルのような基
が挙げられるが、これらに限定されない。環式基は、１つの環（シクロヘプチル
のような基を含むが、これに限定されない）または多重縮合環（アダマンチルま
たはノルボルニルのような基を含むが、これらに限定されない）から構成され得
る。アルキル基は、非置換であっても１以上の置換基（ハロゲン（フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、およびヨード）、アルコキシ、アシロキシ、アミノ、ヒドロキシ
、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニ
トロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボアルコキシおよびカルボ
キサミドのような基、または（本発明の目的のために必要な場合）適切に保護基
で保護され得る官能基を含むが、これらに限定されない）で置換されていてもよ
い。置換アルキル基の例としては、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＦ₃、および他のペル
フルオロ基およびペルハロ基が挙げられるが、これらに限定されない。

【００９３】 用語「アルケニル」は、特定された数の炭素原子を有するか、または数が特定
されていない場合は１２個までの炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合（
−Ｃ＝Ｃ−）を含む、直鎖基、分枝鎖基、環式基、およびそれらの組み合わせを
含む不飽和脂肪族基をいう。アルケニル基の例としては、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ₃および−ＣＨ₂−ＣＨ₂−シクロヘキセニル（ここでエチル基は、任意の
利用可能な炭素原子価でシクロヘキセニル部分に結合し得る）が挙げられるが、
これらに限定されない。用語「アルキニル」は、特定された数の炭素原子を有す
るか、または数が特定されていない場合は１２個までの炭素原子を有し、少なく
とも１つの三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含む、直鎖基、分枝鎖基、環式基、および
それらの組み合わせを含む不飽和脂肪族基をいう。「炭化水素鎖」または「ヒド
ロカルビル」は、直鎖、分枝鎖、または環式アルキル基、アルケニル基、または
アルキニル基、およびそれらの任意の組み合わせの任意の組み合わせをいう。「
置換アルケニル」、「置換アルキニル」および「置換炭化水素鎖」または「置換
ヒドロカルビル」は、１以上の置換基（ハロゲン、アルコキシ、アシロキシ、ア
ミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベン
ジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボアルコ
キシおよびカルボキサミドのような基、または（本発明の目的のために必要な場
合）保護基で適切に保護され得る官能基を含むが、これらに限定されない）で置
換されたそれぞれの基をいう。

【００９４】 「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（フェニルのような基を含むが、こ
れに限定されない）または複数の縮合環（ナフチルまたはアントリルのような基
を含むが、これらに限定されない）を有する芳香族炭素環式基をいい、非置換ア
リール基および置換アリール基の両方を含む。置換アリールは、１以上の置換基
（アルキル、アルケニル、アルキニル、炭化水素鎖、ハロゲン、アルコキシ、ア
シロキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フ
ェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、
カルボアルコキシおよびカルボキサミドのような基、または（本発明の目的のた
めに必要な場合）保護基で適切に保護され得る官能基を含むが、これらに限定さ
れない）で置換され得る。

【００９５】 「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、
特定された数の炭素原子を含み（または数が特定されていない場合は１２個まで
の炭素原子を有する）、その基の主鎖、分枝鎖、または環式鎖の部分として１以
上のヘテロ原子を含むアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基をそれぞれ
いう。ヘテロ原子としては、Ｎ、Ｓ、ＯおよびＰが挙げられるが、これらに限定
されず；ＮおよびＯが好ましい。ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、およ
びヘテロアルキニル基は、ヘテロ原子（原子価が利用可能である場合）または炭
素原子のいずれかで分子の残りの部分に結合し得る。ヘテロアルキル基の例とし
ては、−Ｏ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｏ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−Ｓ−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂）−Ｓ−ＣＨ₃、ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、１−エチル−６−プロピルピペリジノ、２−エチルチオフェ
ニル、およびモルホリノのような基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘ
テロアルケニル基の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−
のような基が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」または
「ＨｅｔＡｒ」は、単一の環（ピリジル、チオフェン、またはフリルのような例
を含むが、これらに限定されない）または複数の縮合環（イミダゾリル、インド
リジニルまたはベンゾチエニルのような例を含むが、これらに限定されない）を
有し、そして少なくとも１つのヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳのようなヘテ
ロ原子を含むが、これらに限定されない）を環内に有する芳香族炭素環式基をい
う。ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基およびヘテロ
アリール基は、非置換であり得るか、または１以上の置換基（アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、ベンジル、炭化水素鎖、ハロゲン、アルコキシ、アシロキシ
、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、
ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボア
ルコキシおよびカルボキサミドのような基、または（本発明の目的のために必要
な場合）保護基で適切に保護され得る官能基を含むが、これらに限定されない）
で置換され得る。このような置換ヘテロアルキル基の例としては、窒素または炭
素でフェニル基またはベンジル基によって置換され、炭素または窒素上の利用可
能な原子価で分子の残りの部分に結合したピペラジン、−ＮＨ−ＳＯ₂−フェニ
ル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル−アリ
ールおよび−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルが挙げられるが、これに限定されない
。この基のヘテロ原子および炭素原子は、置換され得る。ヘテロ原子はまた、酸
化形態であり得る。他に示さない限り、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基
、ヘテロアルキニル基およびヘテロアリール基は、１個と５個との間のヘテロ原
子および１個と２０個との間の炭素原子を有する。

【００９６】 用語「アルキルアリール」は、１、２または３つのアリール基に付加された、
指定された数の炭素原子を有するアルキル基をいう。

【００９７】 用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、酸素原子に結合し、特
定された数の炭素原子を有するか、または数が特定されていない場合は１２個ま
での炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルまたは炭化水素鎖をい
う。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、およびｔ−ブトキシのよ
うな基が挙げられるが、これらに限定されない。

【００９８】 本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、ＦまたはＩ置換基をいう。

【００９９】 「保護基」は、以下の特徴を示す化学基をいう：１）所望の官能基と良好な収
率で選択的に反応して、保護が求められる計画された反応に対して安定である保
護された物質を与える；２）保護された物質から選択的に除去可能であり、所望
の官能基を与える；および３）このような計画された反応において存在するかま
たは生成される他の官能基に適合性の試薬によって良好な収率で除去可能である
。適切な保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅら（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版（Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）において見出される
。好ましいアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、ｔ−
ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＩＭＳ
）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、または適切な感光
性保護基（例えば、６−ニトロベラトリルオキシカルボニル（Ｎｖｏｃ）、ニト
ロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、ジメチルジメト
キシベンジル、５−ブロモ−７−ニトロインドリニルなどが挙げられるが、これ
らに限定されない。好ましいヒドロキシル保護基としては、Ｆｍｏｃ、ベンジル
、ｔ−ブチル、ＴＢＤＩＭＳ、感光性保護基（例えば、ニトロベラトリルオキシ
メチルエーテル（Ｎｖｏｍ））、Ｍｏｍ（メトキシメチルエーテル）、およびＭ
ｅｍ（メトキシエトキシメチルエーテル）が挙げられる。特に好ましい保護基と
しては、ＮＰＥＯＣ（４−ニトロフェネチルオキシカルボニル）およびＮＰＥＯ
Ｍ（４−ニトロフェネチルオキシメチルオキシカルボニル）が挙げられる。アミ
ノ酸保護基は、ペプチド合成の分野において周知であり、そして以下に開示され
る基のような基が挙げられる：Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｊ．Ｍ．およびＹｏｕｎｇ，Ｊ
．Ｄ．，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．、第
２版、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，
ＩＬ，１９８４；Ａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．およびＳｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．，
Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃ
ｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９
８９；Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏ
ｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍ
ｏｎｏｇｒａｐｈｓ ｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｎｏ．２３），Ｃｌａｒｅｎ
ｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．，Ｔ
ｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒ
ｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８４；Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ
，Ｍ．，Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｔｅ
ｘｔｂｏｏｋ、第２版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９９３；Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，１９９３；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａ Ｕｓｅ
ｒ’ｓ Ｇｕｉｄｅ（Ｇｒａｎｔ，Ｇ．Ａ．編）、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ：Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；ならびにＢａｒａｎｙ，Ｇ．およびＭｅｒｒｉｆｉ
ｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、第２巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐ
ｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７９の「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第１章（１−２８４頁）。さらなる刊行物とし
ては、以下が挙げられる：９７／９８ Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃａｔａｌｏ
ｇ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＨａｎｄｂｏｏｋおよびＮ
ｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃ
ａｔａｌｏｇ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ Ｄｉ
ｅｇｏ，ＣＡ）ならびにＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓ
ｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）ペプチド合成機のためのユーザ
ー用マニュアルおよび合成便覧。ペプチドに適した精製方法は、上記の参考文献
および以下の文献に開示される：Ｈｉｇｈ−Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕ
ｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒ
ｏｔｅｉｎｓ：Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｃｏｎｆｏ
ｒｍａｔｉｏｎ（Ｍａｎｔ，Ｃ．Ｔ．およびＨｏｄｇｅｓ，Ｒ．Ｓ．編）、ＣＲ
Ｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，１９９１。ペプチド合成におけ
る使用のための物質（例えば、保護アミノ酸、合成試薬、溶媒および樹脂支持体
）は、多くの供給業者（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａ
ｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ，Ｌｏｕｉｓｖｉ
ｌｌｅ，ＫＹ；Ｂａｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｋｉｎｇ ｏ
ｆ Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，
Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；Ｒｉｃｈｅｌｉｅｕ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ
ｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ；Ｐｅｎｉｎｓ
ｕｌａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｌｍｏｎｔ，ＣＡ；Ｐｅｒ
ｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｏ
ｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ；およびＰｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ。

【０１００】 「アミノキャッピング基（ａｍｉｎｏ−ｃａｐｐｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」また
は「アミノ末端キャッピング基」または「Ｎ末端キャッピング基」は、アミノ基
に共有結合する基である。アミノキャッピング基の例としては、４−モルホリノ
カルボニル、アセチルおよびトリフルオロアセチルが挙げられるが、これらに限
定されない。

【０１０１】 （新規なキノン） 本発明は、新規なキノンを包含する。キノンの毒性を説明するいかなる特定の
理論によっても拘束されることは望まないが、本発明者らは、この新規なキノン
がキノンの推測されたＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ中毒活性に基づいて設計され
得ることを示唆する。あるいは、キノンの毒性は、非常に反応性の酸素種の形成
を伴うその化合物の酸化還元循環を受ける可能性に関連し得る。Ｏ’Ｂｒｉｅｎ
（１９９１）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ８０：１−４１
。次の段階においては、キノンは、疾患細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖の阻害
における有効性についてインビトロで試験される。そのキノンが有効である場合
、次いでそのキノンは、動物（例えば、腫瘍異種移植片を有するヌードマウス）
において試験される。同時に、化合物の毒性が決定されるべきである。そのキノ
ンが有効かつ安全であることが見出された場合、次いで試験はヒトの治験に進め
られ得る。

【０１０２】 （新規なキノンのインビトロ試験） 本発明の新規なキノンは、当該分野において公知の任意の手段によってインビ
トロで試験され得る。このキノンは、例えば、選択された細胞株（例えば、腫瘍
細胞株）に対する毒性について試験され得る。

【０１０３】 （新規なキノンのインビボ試験） インビトロでの新規なキノンの有効性を示すことに続いて、これらの化合物は
インビボで試験され得る。代表的な試験としては、動物（例えば、腫瘍異種移植
片を有するヌードマウス）への化合物投与の効果の試験が挙げられるが、これに
限定されない。

【０１０４】 （キノンを投与する方法） 本発明の新規なキノン化合物は、当該分野において公知の任意の経路（本明細
書中で開示される経路を含むが、これらに限定されない）を介して個体に投与さ
れ得る。好ましくは、新規なキノンの投与は静脈内である。他の投与方法として
は、経口、動脈内、腫瘍内、筋内、皮下、腹腔内、消化管内、および特定の器管
または罹患した器管への直接的投与が挙げられるが、これらに限定されない。本
明細書中に記載される新規なキノン化合物は、錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセ
ル、注射剤、溶液、坐剤、乳剤、分散剤、食品プリミックス（ｆｏｏｄ ｐｒｅ
ｍｉｘ）の形態および他の適切な形態で投与可能である。さらなる投与方法は、
当該分野において公知である。本明細書中に記載される化合物を含む薬学的剤形
は、非毒性の薬学的有機キャリアまたは非毒性の薬学的無機キャリアと都合よく
混合される。代表的な薬学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、マンニト
ール、尿素、デキストラン、ラクトース、ジャガイモデンプンおよびトウモロコ
シデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリ
コール、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、炭酸カルシウム、オレ
イン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム
、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸、および他の従来使用される受容可能なキャ
リアが挙げられる。薬学的剤形はまた、非毒性の補助物質（例えば、乳化剤、保
存剤または湿潤剤など）を含有し得る。適切なキャリアは、過度の副作用を生じ
ないが、新規なキノン化合物がその薬理学的活性を身体内で保持することを可能
にするキャリアである。非経口的および経口的薬物送達のための処方は、当該分
野で公知であり、そしてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（１９９０
）に記載される。固体形態（例えば、錠剤、カプセルおよび粉末）は、従来の錠
剤化およびカプセル充填機械（これは、当該分野において周知である）を用いて
製造され得る。固体剤形は、当該分野で公知の任意の数のさらなる不活性成分（
賦形剤、潤滑剤、乾燥剤（ｄｅｓｓｉｃａｎｔ）、結合剤、着色剤、崩壊剤、乾
燥流調節剤（ｄｒｙ ｆｌｏｗ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、防腐剤などを含む）を含
有し得る。経口摂取のための液体形態は、公知の液体キャリア（水性および非水
性キャリア、懸濁液、水中油乳化物および／または油中水乳化物などを含む）を
用いて処方され得る。液体処方物はまた、任意の数のさらなる不活性成分（着色
剤、香料、調味料、粘度調節剤、防腐剤、安定剤などを含む）を含み得る。非経
口投与のために、新規なキノン化合物は、生理学的に受容可能な希釈剤または滅
菌液体キャリア（例えば、水または油）中のこの化合物の溶液または懸濁液の注
射可能投薬として、さらなる界面活性剤またはアジュバントありまたはなしで投
与され得る。キャリア油の例示的な列挙としては、動物性油および植物油（落花
生油、大豆油）、石油派生油（鉱油）および合成油が挙げられる。一般的に、注
射可能単位用量のために、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連する
糖溶液、ならびにエタノールおよびグリコール溶液（例えば、プロピレングリコ
ールまたはポリエチレングリコール）が好ましい液体キャリアである。選択され
る薬学的単位用量は、好ましくは、癌細胞と接触する時点で、１μＭ〜１０ｍＭ
の薬物の最終濃度を提供するように製造および投与される。１〜１００μＭの濃
度がより好ましい。すべての医薬に関して、新規なキノン化合物の最適な有効濃
度は経験的に決定される必要があり、そして疾患の型および重症度、投与の経路
、疾患の進行ならびに患者の健康および体重または身体領域に依存する。このよ
うな投与は、当業者の範囲内である。

【０１０５】 以下の実施例は、本発明を限定するためではなく、例示するために提供される
。 （実施例） （実施例１） （キノン化合物の合成的調製） 本発明のキノンの調製は以下に記載し、そして図において表す。

【０１０６】 新しい化学を、１，２−ナフトキノン部分が、ＤＮＡマイナーグルーブバイン
ダー単位またはＤＮＡインターカレーターに結合する、薬物を構築するために開
発した。操作の任意の特定の仮説に対して本発明を制限することを望まないが、
１，２−ナフトキノンは、「毒」トポイソメラーゼＩＩを誘導し、そしてこの本
質的なＤＮＡ複製酵素をＤＮＡを分解するヌクレアーゼ型酵素に変換すると考え
られる。１，２−ナフトキノンによるこのトポイソメラーゼＩＩの改変は、この
キノンによるこの酵素のチオール残基のアルキル化（Ｍｉｃｈａｅｌ付加）によ
るものと考えられると仮定する。

【０１０７】 スキーム１は、１，２−ナフトキノン中間体を導く誘導体化反応を概略する。
２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの銀塩を、５−ブロモ−ペンタン酸のｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルまたはｔｅｒｔ−ベンジルエステルでアルキル化して、
１または２のいずれかを得た。このベンジルエステル２を、水素化分解によって
酸３に変換した。この銀塩をまた、６−ブロモヘキサノールを用いてアルキル化
して、４を得たか、または１，６−ジヨードヘキサンでアルキル化して５を得た
。このアルコール４を、トリホスゲンで処理して、６を得る（スキーム２）。酸
３を、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で３−アミノ−１−メチル−５−メチルオキシカ
ルボニルピロール（ＢａｉｒｄおよびＤｅｒｖａｎ（１９９６）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：６１４１）との反応によって誘導体化し得、アミド７を
得た。２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの銀塩を、塩化ピバリルと反応し
、８を得た（スキーム２）。酸３を、保護ｔ−ブチル基のＴＦＡでの切断後、ポ
リピロールアミド９（ＢａｉｒｄおよびＤｅｒｖａｎ（１９９６）Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：６１４１）を用いて縮合した。得られた生成物１０は
、１，２−ナフトキノン部分が、ＤＮＡマイナーグルーブバインダーに共有結合
する分子である（スキーム３）。アルコール４を、４−ヒドロキシ−ベンゾニト
リルを用いてＭｉｔｓｏｎｏｂｕ反応（トリフェニルホスフィン、ジエチルアセ
チレンジカルボキシレート）を用いて縮合し、１１を得た。ヨージド５を、フェ
ノールのテトラブチルアンモニウム塩を用いて反応し、１２を得た。

【０１０８】 酸３を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて３−ジメチルアミノフェノールでエステル化し
、そして１３を得た。５およびＨｏｅｃｈｓｔ３３５２８のテトラブチルアンモ
ニウム塩の反応によって、キノンが、ＤＮＡマイナーグルーブバインダーに共有
結合する、１４を得ることが可能であった。ＤＣＣおよびＤＭＡＰの存在下で４
の（そのＢＯＣ誘導体として使用され、かつＴＦＡで脱保護化された）６−アミ
ノヘキサン酸でのエステル化によって、そのトリフルオロアセテートとして１５
を得ることが可能であった（スキーム４）。酸３のＮ−エチルジアミド１６での
縮合によって、ポリアミドキノン１７を調製した（スキーム４）。

【０１０９】 ４−アミノアルキル置換した１，２−ナフトキノンの新しいクラスを、以下の
スキーム５において示される概略に従って得た。１，２−ジメトキシナフタレン
におけるＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応は、ホルミル誘導体１８を得た。これは、ｎ−
ブチルアミンでの還元型アミノ化によって１９に変換した。塩化アセチルでの１
９の処理では、２０を得たが、無水トリフルオロ酢酸での処理では、２１を得た
（スキーム５）。モルホリノスクシニルクロライドでの１９の活性化は、２２を
得た。１９の１，２−ジメトキシ基の三臭化ホウ素での切断は、キノン２３を得
た。キノン２３は、ｐ−キノンメチン形態において存在することが見出された。
２０および２１のジメトキシ残基の切断は、予期されたキノン２４および２５を
導いた。２２のメトキシ残基の切断は、キノン２６を得た（スキーム５）。

【０１１０】 ポルフィリンは、癌組織中に集中していることが公知であるので、１，２−ナ
フトキノン残基をまた、ポルフィリン骨格に共有結合した。ヨージド５のメソ−
ｐ−ヒドロキシフェニルポルフィリンのテトラアンモニウム塩との反応によって
、ポルフィリンキノン２７を得た（スキーム６）。

【０１１１】 ＥＤＣＩ（１，（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
）およびＤＭＡＰの存在下での４，４’，４’’，４’’’−（２１Ｈ，２３Ｈ
−ポルフィン−５，１０，１５，２０−テトライル）テトラキス（安息香酸）の
キノンアルコール４でのエステル化によって、これは、キノンポルフィン２８を
調製することが可能であった（スキーム７）。

【０１１２】 （ＤＮＡインターカレーターに結合する１，２−ナフトキノンの合成） ４−アミノアクリジン誘導体が、ＤＮＡヘリックスにおいてインターカレート
することは、公知である。従って、４−アミノアクリジン誘導体に結合する１，
２−ナフトキノン残基の合成を設計した（スキーム８）。塩（６−ヒドロキシヘ
キシル）臭化トリフェニルホスホニウムを、６−ブロモヘキサノールの還流アセ
トニトリル中トリフェニルホスフィンとの反応によって調製した。（６−ヒドロ
キシヘキシル）臭化トリフェニルホスホニウムの４−アセトアミドベンズアルデ
ヒドとのＷｉｔｔｉｇ反応は、ＥアイソマーおよびＺアイソマーの混合物として
アルケン２９を生成した。二重結合（Ｈ₂，Ｐｄ／Ｃ）の還元および酸加水分解
（２Ｎ ＨＣｌ，ＭｅＯＨ）は、４−（７−ヒドロキシヘプチルニリン３０を生
じた。アニリン３０を、トリエチルアミンの存在下でＭｅＯＨ中９−クロロアク
リジンと反応し、アルコール３１を得た。アルコール３１を、ピリジン中メタン
スルホニルクロライドでの反応によってヨージド３２に変換し、続いてアセトン
中ヨウ化ナトリウムと反応した。ヨージド３２の２−ヒドロキシ−１，４−ナフ
トキノンの銀塩との反応は、オルト−キノンアイソマーおよびパラ−キノンアイ
ソマーの混合物としてキノン３３を生じた。このオルト−キノンアイソマーおよ
びパラ−キノンアイソマーを、カラムクロマトグラフィーによって分離し、かつ
精製し得た。

【０１１３】 化合物のこれらの型への第２のアプローチを、スキーム９において示す。この
アイソマー混合物３４を、ピリジンの存在下でＣＨ₂Ｃｌ₂中メタンスルホニルク
ロライドとの反応によってヨージド３５に変換し、続いてアセトン中ヨウ化ナト
リウムで置換した。３５の還流アセトニトリル中トリフェニルホスフィンとの反
応は、ホスホニウム塩を生じた。このホスホニウム塩とナフトアルデヒド１８と
の間のＷｉｔｔｉｇ反応は、ジエン３６を生成した（二重結合アイソマーの混合
物として）。Ｐｄ／ＣにわたるＨ₂での還元、続く加水分解（２Ｎ ＨＣｌ，Ｍ
ｅＯＨ）は、アニリン３７を得た。アニリン３７を、トリエチルアミンの存在下
でＭｅＯＨ中９−クロロアクリジンと反応し、３８を得た。メチルエーテルの三
臭化ホウ素での切断は、キノン３９を得た。

【０１１４】 アミノアクリジンインターカレーターに結合する１，２−ナフトキノン部分へ
の第３の合成アプローチは、スキーム１０において示す。アミノアクリジンを、
塩化メシチレンスルホニルで保護し、４１を得た。次いで、この４１を、１，５
−ジブロモペンタンで４２へアルキル化した。後者の方を、２−ヒドロキシ−１
，４−ナフトキノンの銀塩と反応し、従ってキノンアクリジン４３を得た。サマ
リウムヨージドを用いるアミド基の切断は、４４（予期した化合物）を得た。

【０１１５】 （１，２−ナフトキノールホスフェートの合成） 「プロドラッグ」として作用する１，２−ナフトキノン誘導体を得るために、
親キノンを遊離させるように細胞ホスファターゼによって加水分解し得る、キノ
ールホスフェートの合成を実施した。スキーム１１は、このキノールホスフェー
トの合成を概略する。この親１，２−ナフトキノン４６を、ジベンジルホルファ
イトと反応し、２つの可能な位置アイソマー４７の混合物を得た。炭上１０％Ｐ
ｂの存在下でベンジル残基の水素での切断によって、２つの可能なキノールホス
フェート４８の混合物を得た。これらは、生物学的研究において使用した。

【０１１６】 （８−ヒドロキシ−β−ラパコン５５の合成） スキーム１２は、５５（β−ラパコンのペプチド誘導体の構築のための基本骨
格として使用され得るβ−ラパコンのフェノール誘導体）の合成を概略する。こ
の合成は、市販のエステル４９を用いて開始し、これは、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒ
ａｆｔｓ反応を使用してアセチル化し、５０を得る。塩基および空気の存在下で
の５０の環化は、ｐ−キノン５１を得た。５１のジメチル臭化アリルでのアルキ
ル化は、Ｃ−アルキル誘導体５２およびＯ−アルキル誘導体５３の混合物を得た
。これらを分離し、そして５２の濃硫酸での処理を行い、８−メトキシ−β−ラ
パコン５４を得た。メトキシ基の三臭化ホウ素での切断は、予期したσ−ナフト
キノン５５を得た。

【０１１７】 （１，２−ナフトキノン亜硫酸付加物の合成） １，２−ナフトキノンの亜硫酸付加物を、「プロドラッグ」として調製した。
これらは、ｐＨ７未満で安定な水溶液の状態であるが、ｐＨ７を越えるとキノン
コアを遊離する。生物学的培地は、通常ｐＨ７を越えているので、この亜硫酸付
加物は、液体培地における投与の後キノンの緩やかな放出を導く。選択された亜
硫酸付加物の列挙は、図１に示す。一般的な調製手順は、実験において示す。

【０１１８】 （１，２−ナフトキノンペプチドの合成） テトラペプチドおよびヘキサペプチドの１，２−ナフトキノン結合体を、調製
し、前立腺ＰＳＡによって切断され得る「プロドラッグ」誘導体を得た。このペ
プチドの合成に従うガイドラインを、Ｉｓａａｃｓおよび共同研究者の確立した
結果に基づき（Ｄｅｎｍｅａｄｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９７，５７，
４９２４）、ここで彼らは、ＰＳＡ（前立腺特異的抗原）の基質特異性を定義す
る。キノンテトラペプチドの合成を、３−β−アラニルオキシ−β−ラパコン（
ＳＬ−１１００６）結合体についてスキーム１３に概略する。ＳＬ−１１００６
（Ｑｕｉｎ）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下でＤＣＣを用いて
Ｂｏｃ−Ｇｌｎに結合体化し、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ｑｕｉｎを得た。Ｂｏｃ−Ｇｌ
ｎ−ＱｕｉｎからＣＨ₂Ｃｌ₂中ＴＦＡでのＢｏｃ基の除去は、ＴＦＡ・Ｇｌｎ−
Ｑｕｉｎを得た。Ｂｏｃ−Ｌｅｕを、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在
下でＤＣＣを用いてＴＦＡ・Ｇｌｎ−Ｑｕｉｎに結合体化し、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｎ−Ｑｕｉｎを得た。Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＱｕｉｎからＣＨ₂Ｃｌ₂中
ＴＦＡでのＢｏｃ基の除去は、ＴＦＡ・Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｑｕｉｎを得た。Ｂｏ
ｃ−Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｂｚ）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で
ＤＣＣを用いてＴＦＡ・Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｑｕｉｎに結合体化し、Ｂｏｃ−Ｌｙ
ｓ（Ｎε−Ｃｌ−Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｑｕｉｎを得た。Ｂｏｃ−Ｌｙｓ
（Ｎε−Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＱｕｉｎからＣＨ₂Ｃｌ₂中ＴＦＡでのＢｏ
ｃ基の除去は、ＴＦＡ・Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｑｕｉｎを
得た。モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの
存在下でＤＣＣを用いてＴＦＡ−Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｑ
ｕｉｎに結合体化し、モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｂｚ）
−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｑｕｉｎを得た。この側鎖の保護基を、水素化分解によって
除去し、モルホリノ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｑｕｉｎを生じた。水
素化分解中、このキノンを、ヒドロキノンに還元し、これは、空気への曝露の際
にキノンへ再酸化される。

【０１１９】 モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）から調製
した。触媒量のＨ₂ＳＯ₄の存在下でＮ−Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）のイソブチ
レンでのエステル化は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−ＯｔＢｕを生じた。
このＦｍｏｃ基を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中ピペリジンを用いて除去し、Ｓｅｒ（ＯＢｎ）
−ＯｔＢｕを生成した。Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−ＯｔＢｕのピリジン中４−塩化モル
ホリンカルボニルとの反応は、モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−ＯｔＢｕを生じ
た。モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−ＯｔＢｕを、ＣＨ₂Ｃｌ₂中ＴＦＡで加水分
解し、モルホリン−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）を生じた。

【０１２０】 ３−ロイシルオキシ−β−ラパコンのテトラペプチド結合体の合成を、スキー
ム１４に概略する。

【０１２１】 （実験） ｔｅｒｔ−ブチルδ−［（１，２−ジヒドロ−１，２−ジオキソナフト−４−
イル）オキシ］バレラート（１）。ベンゼン（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−
５−ブロモバレラート（１ｇ、４，２ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−１，４
−ナフトキノン（０．８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２４時間
攪拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そして溶媒を、真空下
で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中５％メタ
ノール）によって精製し、黄色の固体（３８４ｍｇ、３０％）得た。¹Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ
，２Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。

【０１２２】 ベンジル５−［（１，２−ジヒドロ−１，２−ジオキソナフト−４−イル）オ
キシ］バレラート（２）。ベンゼン（８ｍＬ）中ベンジル５−ブロモバレラート
（２．２７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン
の銀塩（１．６３ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を、５５℃で４８時間攪拌し、そして
セライトを通して濾過した。濾液を、ジエチルエーテルで希釈し、ＮａＨＳＯ₃
の２０％水溶液で抽出し、次いでＮａ₂ＣＯ₃を用いてｐＨ１０−１１に塩基性化
し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。黄色の固体（１．３３４ｇ、６３％）。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．５８（ｔ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．５０（ｍ，５Ｈ），５．９３（ｓ，
１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．
５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８−２．２（ｍ，４Ｈ）。

【０１２３】 ５−［（１，２−ジオキソ−１，２−ジヒドロナフト−４−イル）オキシ］吉
草酸（３）。ベンジルエステル２（１．９０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を、酢酸エ
チル（１２０ｍＬ）中Ｐｄ（４００ｍｇ）を用いて３０ｐｓｉで６時間水素化し
た。結晶を、セライトを通す濾過によって除去し、溶媒を真空下でエバポレート
し、そして残渣を、Ｅｔ₂Ｏ中Ａｇ₂Ｏ（１．４５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）で１０
時間攪拌することによって酸化した。この溶媒の濾過およびエバポレーション後
、生成物を、ベンゼンで結晶化し、０．５３ｇの純粋な物質を生じた。濾液を、
フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ １５：１）によって精
製し、生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で抽出し、３％
ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて戻し抽出し、さらなる０
．２５ｇの純粋な物質（全収量５５％）を得た。ｍｐ １３４−１３６℃；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５
．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−２．１
５（ｍ，４Ｈ）。

【０１２４】 １，２−ジヒドロ−４−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−１，２−ジオキ
ソ−ナフタレン（４）。ベンゼン（２４ｍＬ）中６−ブロモヘキサノール−１（
４．５ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン
の銀塩（６．４６ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で４８時間攪拌
した。この反応混合物を、２について記載のように達成し、そしてヘキサンで結
晶化し、黄色の固体（３．１８ｇ、５０％）を生じた。ｍｐ ９６−９８℃，¹
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（
ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５
８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．
９７（ｍ，２Ｈ），１．３−１．８（ｍ，７Ｈ）。

【０１２５】 １，２−ジヒドロ−４−（６−ヨードヘキシルオキシ）−１，２−ジオキソナ
フタレン（５）。ベンゼン（６０ｍＬ）中１，６−ジヨードヘキサン（１０．１
４ｇ、３０ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの銀塩（２
．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間攪拌した。この反応混合
物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製し、黄色の固体（２．
１９ｇ、５７％）を得た；ｍｐ ８５−８７℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．
１２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，
０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
５８（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，ＩＨ），４．１
５（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８
０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４５−２．１０（ｍ，４Ｈ）。

【０１２６】 ビス［６−［（１，２−ジヒドロ−１，２−ジオキサンナフト−４−イル）オ
キシ］ヘキシル］カルボネート（６）。ピリジン（０．１２ｍｌ、１．５ｍｍｏ
ｌ）を、０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中アルコール４（２００ｍｇ、０．７３ｍ
ｍｏｌ）およびビス（トリクロロメチル）カーボネート（４０ｍｇ、０．１３４
ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に添加した。冷却浴を除き、この反応混合物を、ＣＨ ₂ Ｃｌ₂で希釈し、３％ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そ
してカラムクロマトグラフィー（ベンゼン／ＥｔＯＡｃ ４：１、２：１）によ
って精製した。生成物を、Ｅｔ₂Ｏで粉砕し、黄色の固体（１２７ｍｇ、３０％
）を生じた。ｍｐ ７８−８２℃（分解）．ＭＳ（ＬＳＩＭＳ，３−ＮＢＡ）５
７６（Ｍ⁺＋２），４０１，１７５；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．０９（ｄｄ
，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ
，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
，４．１５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−２．１０（ｍ，２Ｈ），
１．６５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６５（ｍ，４Ｈ）。

【０１２７】 Ｎ−（１−メチル−５−メチルオキシカルボニルピロール−３−イル）−５−
［（１，２−ジヒドロ−１，２−ジオキソナフト−４−イル）オキシ］バレルア
ミド（７）。ＤＭＦ（１．６７ｍＬ）中酸３（３３４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）
の溶液を、ＨＢＴＵ（４６２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＤＩＥ
Ａ（４５２ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして５分間攪拌した。３−アミ
ノ−１−メチル−５−メチルオキシカルボニルピロールヒドロクロライド（２３
２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３７８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、反
応混合物に添加した。後者を、２時間攪拌し、Ｅｔ₂Ｏで希釈し、沈殿物を取り
出し、ＣＨＣｌ₃に溶解し、３％ ＨＣｌで洗浄し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、ＮａＨＣＯ ₃ 水溶液で洗浄し、そして再びＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そしてア
ルミナカラム（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ ８０：１、５０：１）上でのクロマトグ
ラフィーによって精製した。生成物を、Ｅｔ₂Ｏ／ＣＨＣｌ₃で粉砕し、黄−赤色
の固体（２００ｍｇ、４０％）を得た；ｍｐ １２２−１２３℃（分解）：ＭＳ
（ＬＳＩＭＳ ３−ＮＢＡ）４１０（Ｍ⁺），２３７（Ｍ⁺−１７３）．¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ．１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ．１Ｈ），７．５７（ｔ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４
（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４
．１９（ｔ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ
，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．１．９０−２．１５（ｍ，
４Ｈ）。

【０１２８】 ４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）−１，２−ジヒドロ−１，２−ジ
オキソナフタレン（８）。ベンゼン（５ｍＬ）中２−ヒドロキシ−１，４−ナフ
トキノン（８４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の銀塩および塩化ピバロイル（４３４ｍｇ
、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で８時間攪拌した。反応混合物を、セライ
トを通して濾過し、沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄し、そして組み合わせた有機溶液
を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン １：１０、１：５）によって精製した。生成物を、ヘキサンで再結晶化し
、黄色の固体（１９０ｍｇ、２５％）を生じた；ｍｐ １２５−１２６℃；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７
．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．５
，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６
．４８（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

【０１２９】 Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］［３−［［３−［［３−［４−［（
１，２−ジヒドロ−１，２−ジオキソナフト−４−イル）オキシ］ブチルカルボ
ニルアミノ］−１−メチルピロール−５−イル］カルボニルアミノ］−１−メチ
ルピロール−５−イル］カルボニルアミノ］−１−メチルピロール−５−イル］
カルボキシアミド（１０）を、７について記載した手順を用いて酸３（６１ｍｇ
、０．２２２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−保護ピロールイルアミン９（８４ｍｇ、
０．１４８ｍｍｏｌ）から調製した。この反応を完了後、この反応混合物を、Ｅ
ｔ₂Ｏで希釈し、沈殿物を取り出し、高温ＥｔＯＡｃで粉砕し、そしてＣＨＣｌ₃ ／Ｅｔ₂Ｏ混合液で結晶化した。この生成物は、黄色の固体（３０ｍｇ、２８％
）であった；ｍｐ １５９−１６２℃（分解）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）
９．９０（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），８．０
８（ｂｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ
，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０
４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ
，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３
．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．３０（ｍ，２Ｈ）
，２．２５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．７２−２．０
０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＬＳＩＭＳ，３−Ｎ
ＢＡ）７２５．２（Ｍ⁺＋１）。

【０１３０】 １，２−ジヒドロ−４−［６−［（４−シアノフェニル）オキシ］ヘキシルオ
キシ］−１，２−ジオクサンナフタレン（１１）。ジオクサン（１０ｍＬ）中４
−ヒドロキシベンゾニトリル（８７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ナフトキノン４
（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ₃（１９１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ
）の混合物を、１０℃に冷却し、そしてＤＥＡＤ（１４０ｍｇ、０．８０ｍｍｏ
ｌ）で処理した。この反応混合物を、１０時間攪拌し、真空下で濃縮し、そして
クロマトグラフィー（ベンゼン中５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固
体（１７１ｍｇ、５３％）として１１を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８
．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．７
，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５１Ｈ），７．６０
（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．１
７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１
．８０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，４Ｈ）。

【０１３１】 １，２−ジヒドロ−４−［６−（フェニルオキシ）ヘキシルオキシ］−１，２
−ジオキソナフタレン（１２）。フェノール（２８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、
水酸化テトラブチルアンモニウム（０．３ｍＬのメタノール中１．０Ｍ溶液）で
処理し、そしてこの反応混合物を、濃縮し、真空下で乾燥した。ＤＭＦ（３ｍＬ
）中ヨードナフトキノン５（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、テトラブチルア
ンモニウム塩に添加し、４８時間攪拌し、そしてＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチ
した。この生成物を、ＣＨＣｌ₃で抽出し、この抽出物を、Ｈ₂Ｏで洗浄し、次い
でブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてクロマトグラフィー（ベン
ゼン中５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体（４５ｍｇ、４３％）と
して１２を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，
２Ｈ），６．８５−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．１７（
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．７０−２
．１０（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．７０（ｍ，４Ｈ）。

【０１３２】 ３−ジメチルアミノフェニル５−［（１，２−ジヒドロ−１，２−ジオキソナ
フト−４−イル）オキシ］バレラート（１３）。ＴＨＦ（２ｍＬ）中酸３（１３
７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノフェノール（８２ｍｇ、０．６
ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１２ｍ
ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間攪拌した。この反応混合物を、真空
下で濃縮し、残渣をベンゼンに溶解し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、そして乾燥（Ｎａ₂ＳＯ ₄ ）した。ベンゼンにおいてカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ）は
、黄色の固体（７０ｍｇ、３６％）として１３得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
８．１３，（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０−６．
７０（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２
Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−２．１５（ｍ，４Ｈ
）。

【０１３３】 ２’−［４−［６−（１，２−ジヒドロ−１，２−ジオキソ−ナフト−４−イ
ル）オキシヘキシル］オキシフェニル］−５−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−２，５’−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１４）。Ｈｏｅｃｈｓｔ ３
３２５８（３．０ｇ、５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール−水（２４ｍＬ／１２
ｍＬ）の高温混合物に溶解し、そして水酸化アンモニウム（３ｍＬ）で中和した
。この沈殿物を、濾過し、Ｅｔ₂Ｏで粉砕し、そして真空下で乾燥し、ビスベン
ズイミダゾールの遊離塩基を得た。ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）中
Ｂｕ₄ＮＯＨの１．０Ｍ溶液を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中ビスベンズイミダゾー
ル（１．６３５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１５分間攪拌し、そし
て濃縮し、真空下で乾燥した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中ヨードナフトキノン５（１
．４８５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を、テトラブチルアンモニウム塩に添加し、そ
してこの混合物を、４８時間攪拌した。この反応混合物を、Ｈ₂Ｏにおいて懸濁
し、この粗生成物を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、そしてフラッシュクロマ
トグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ １：９、１：５）によって精製し、黄色
の固体（７９０ｍｇ、３０％）として１４を生じた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／
ＭｅＯＨ−ｄ₄）８．２１（ｓ，ＩＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ
），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，２Ｈ）
，７．４８−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｂｓ，１Ｈ），７．１０−６．
９８（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ
），１．８０−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ
（ＬＳＩＭＳ，３−ＮＢＡ）７２５．２（Ｍ⁺＋１）。

【０１３４】 ６−［（１，２−ジヒドロ−１，２−ジオキソナフト−４−イル）オキシ］ヘ
キシル６−アミノヘキサノエートのトリフルオロアセテート（１５）。［６−（
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸（１３９ｍｇ、０．６
ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中ＤＣＣ（１１３ｍｇ、０．５５
ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そ
してナフトキノン４（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加したときに１５分間
攪拌した。この反応混合物を、室温で１２時間攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、Ｋ
ＨＳＯ₄の水溶液で３回抽出し、次いで、ＮａＨＣＯ₃溶液で抽出し、続いてブラ
インで抽出し、乾燥し（ＭａＳＯ₄）、そして最終的には、これを濃縮し、真空
下で乾燥し、そしてＥｔ₂Ｏで粉砕した。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）に溶解
し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、この溶液に添加し、そしてこの混合物を、０℃で
１時間攪拌した。全ての揮発性物質を、真空下で除去し、そしてこの残渣を、Ｅ
ｔ₂Ｏにおいて粉砕し、暗い黄色の油状物として１５（１００ｍｇ、４０％）を
得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．
９９（ｂｓ，３Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（
ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．８５（ｍ，１
２Ｈ）。

【０１３５】 １，２−ジヒドロ−１，２−ジオキソ−４−［４−［２−［３−［２−（エチ
ルアミノカルボニル）エチルアミノカルボニル］プロピル＝アミノカルボニル］
エチルアミノカルボニル］ブチルオキシ］ナフタレン（１７）。酸３（１３７ｍ
ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（１９０ｍｇ、
０．５ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＤＩＥＡ（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）で
処理し、そして１０分間攪拌した。Ｎ−エチル［２−［３−（２−アミノエチル
カルボニルアミノ）プロピルカルボニルアミノ］エチル］塩酸カルボキシアミド
１６（１５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６０μＬ、１．５ｍｍ
ｏｌ）を、この反応混合物に添加し、この後者を、２時間攪拌し、そしてこの反
応混合物を、Ｅｔ₂Ｏで希釈した。生成物を、濾過し、そしてＣＨＣｌ₃で粉砕し
、黄色の固体（１００ｍｇ、３８％）を生じた。ｍｐ １４５−１７０℃（分解
）¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＭｅＯＨ−ｄ₄）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１
．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７
２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，７．６，１．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｓ，１Ｈ），５
．９７（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．
５０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ
，４Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝７．２，
２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＮａＩ）５５１．
２（Ｍ＋Ｎａ），５２９（Ｍ⁺＋１）。

【０１３６】 ３，４−ジメトキシ−１−ナフトアルデヒド（１８）。ジクロロベンゼン（０
．８ｍＬ）中１，２−ジメトキシナフタレン（０．７４ｇ、４ｍｍｏｌ）および
ＤＭＦ（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰＯＣｌ₃とともに１００℃
で２時間攪拌した。この反応混合物を、０℃で冷却し、ＮａＯＡｃの冷水溶液で
クエンチし、Ｈ₂Ｏで希釈し、そしてベンゼンで抽出した。この抽出物を、乾燥
し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮し、そしてジクロロメタンを、１１０℃／０．
５ｍｍＨｇでｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留によって除去した。カラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）は、生成物１８（５９６ｍｇ，６８％）
を得た。生成物１８を、さらなる精製をしないで以下の工程において使用した。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．００−９．１５（ｍ，
１Ｈ），８．１５−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５０−
７．６５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）。

【０１３７】 ４−ブチルアミノメチル−１，２−ジメトキシ−ナフタレン（１９）。ＥｔＯ
Ｈ（２ｍＬ）中ＰｔＯ₂（４０ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ₂とともに２５ｐｓｉで３０
分間攪拌した。ナフトアルデヒド１８（５９６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ
ＯＨで溶解し、そして懸濁液に添加し、続いて、ブチルアミン（２１９ｍｇ、３
ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０ｐｓｉで６時間水素化した。こ
の触媒を、セライトで濾過し、アセトンで洗浄し、そして濾液を、濃縮し、乾燥
させ、油状物（６６５ｍｇ、８７％）として１９を得た。この生成物を、さらな
る精製をしないで以下の工程に利用した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．１６（
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４
０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４
．００（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
２Ｈ），１．６４（ｂｓ，１Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ．２Ｈ），１．３０
−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【０１３８】 ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ブチルアミノメチル）−１，２−ジメトキシ−ナフ
タレン（２０）。トリエチルアミン（３５０μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を、０℃で
ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中アミノナフタレン１９（２５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）
およびＡｃＣｌ（９０μＬ，１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。冷却浴を、
１０分後に取り、この反応混合物を、室温で１時間攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で５倍に
希釈し、ＮａＨＣＯ₃の水溶液で洗浄し、続いて３％ ＨＣｌで洗浄し、ブライ
ンで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。この溶媒のエバポレーション後に
得られたこの粗生成物（３１５ｍｇ，１００％）を、さらなる精製をしないで以
下の工程において使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．１９，８．１５（２
ｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９７，７．８０（２ｄ，Ｊ＝７．９
，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１６，７．０４
（２ｓ，１Ｈ），５．０５，４．９５（２ｓ，２Ｈ），４．０１，３．９９（２
ｓ，３Ｈ），３．９９，３．９６（２ｓ，３Ｈ），３．４７，３．１３（２ｔ，
Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０，２．０９（２ｓ，３Ｈ），１．１
５−１．７０（ｍ，４Ｈ），０．９１，０．８７（２ｔ，Ｊ＝７．２，７．３Ｈ
ｚ，３Ｈ）。

【０１３９】 ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノメチル）−１，２−ジメ
トキシ−ナフタレン（２１）。ナフタレン１９（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ
）を、ＴＥＡ（０．２ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）の存在下で温度を−４０℃〜０℃
まで３時間で上昇させることによって無水トリフルオロアセチル（２１０ｍｇ，
１ｍｍｏｌ）でアシル化した。この反応混合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ＮａＨ
ＣＯ₃水溶液で洗浄し、３％ ＨＣｌで洗浄し、ブラインで洗浄し、そして最終
的には、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。この粗生成物（２６６ｍｇ，９９％）を、さ
らなる精製をすることなく以下の工程において使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）８．１７−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ
），７．４０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１６，７．０３（２ｓ，１Ｈ），５
．１１，５．０８（２ｓ，２Ｈ），４．０１，４．０３（２ｓ，３Ｈ），３．９
８，３．９６（２ｓ，３Ｈ），３．４０，３．２５（２ｔ，Ｊ＝７．５，７．４
Ｈｚ，２Ｈ），１．４５−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．４５（ｍ，２
Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。

【０１４０】 ４−［Ｎ−ブチル−Ｎ−［３−（４−モルホリノカルボニル）エチルカルボニ
ル］アミノメチル］−１，２−ジメトキシナフタレン（２２）。ＣＨ₂Ｃｌ₂（５
ｍＬ）中３−（Ｎ−モルホリノカルボニル）プロピオン酸（１３９ｍｇ，０．７
４ｍｍｏｌ）を、加温して１時間塩化チオニル（４４０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）
とともに還流し、そして全ての揮発性物質を、真空下でエバポレートした。この
残渣を、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）に希釈し、０℃に冷却し、そしてナフタレン
１９（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（４５ｍｇ，０．３７
ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４０μＬ，１ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に添加
した。室温で１時間攪拌後、この反応を、湿ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でクエンチ
し、３％ ＨＣｌで洗浄し、ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、ブラインで洗浄し、そして
乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。クロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）
による精製は、２２（１６０ｍｇ，９８％）を得た。この生成物を、次の工程に
直接使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．１９，８．１７（２ｄ，Ｊ＝７．
７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２，７．８５（２ｄ，Ｊ＝８．２，８．０５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３８−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．２５，７．１７（２ｓ，１
Ｈ），５．０５，５．０３（２ｓ，２Ｈ），４．０３，４．００（２ｓ，３Ｈ）
，３．９９，３．９８（２ｓ，３Ｈ），３．２５−３．８２（ｍ，１４Ｈ），１
．１５−１．８２（ｍ，４Ｈ），０．８８．０．８５（２ｔ，Ｊ＝７．１，６．
７Ｈｚ，３Ｈ）。

【０１４１】 ジメトキシナフタレンの三臭化ホウ酸での脱メチル化。４−（ブチルアミノ＝
メチレン）−１，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−ナフタレン（２
３）。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中ジメトキシナフタレン１９（３０ｍｇ，０．１１
ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（１．１ｍＬ）中ＢＢｒ₃の１Ｍ溶
液で処理し、そしてこの温度で２時間攪拌した。この反応混合物を、−１０℃で
３時間冷凍庫に置き、Ｅｔ₂Ｏ（１ｍＬ）で室温で１５分間攪拌することによっ
てクエンチし、そしてＮａＨＣＯ₃の水溶液で中和した。この生成物を、ＥｔＯ
Ａｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そしてこの溶媒を、真空下で除去した。
残渣を、Ｅｔ₂Ｏに溶解し、オープンフラスコにおいて１０時間攪拌し、そして
クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃中５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。Ｅｔ₂Ｏ
での粉砕は、生成物２３（８ｍｇ，３０％）を生じた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）９．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５
−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．６５（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．６
０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ．２Ｈ），２．２５−１．５０（ｍ，
２Ｈ），０．８０−１．１０（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＩ）２４３．１２５０
．Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯ₂ ２４３．１２５９（計算値）。

【０１４２】 ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ブチルアミノメチル）−１，２−ジヒドロ−１，２
−ジオキソナフタレン（２４）を、２３について記載した手順を用いてジメトキ
シナフタレン２０から調製した。この生成物（６０％）を、クロマトグラフィー
（ＣＨＣｌ₃中１．５％ＭｅＯＨ）によって精製し、続いてＥｔ₂Ｏで粉砕した。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．１（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，
２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．７５（ｍ，２Ｈ），
１．１５−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝５．８，３Ｈ）ＨＲＭＳ
（ＥＩ）２８５．１３８３．Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＮＯ₃２８５．１３６５（計算値）。

【０１４３】 （４−（Ｎ−ブチルアミノメチル−Ｎ−トリフルオロセチル）−１，２−ジヒ
ドロ−１，２−ジオキソナフタレン（２５））を、２３について記載される手順
を使用して、ジメトキシナフタレン２１から得た。生成物（３７％）をクロマト
グラフィー（ＣＨＣｌ₃中の３％ＭｅＯＨ）、続いてＥｔ₂Ｏ中での粉砕により精
製し、。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）８．２９（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１Ｈ），
７．４０−７．８５（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ
），３．３５−３．７０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．
３５−１．８０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭ
Ｓ（ＥＩ）３３９．１１０６。Ｃ₁₇Ｈ_l6Ｆ₃ＮＯ₃についての計算値３３９．１０
８２。

【０１４４】 （４−［［Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−モルホリノ４−オキソブチリル）アミノ］
メチル］−ｌ，２−ジヒドロ−ｌ，２−ジオキソナフタレン（２６））を、２３
について記載される手順を使用して、ジメトキシナフタレン２２から得た。生成
物（１０％）をクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％−４０％ＥｔＯＡｃ）
、続いてＥｔ₂Ｏ中での粉砕により精製し、。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）８．１
９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．７．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７
．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
，６．３３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．８０（ｍ，１
４Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，２Ｈ），
０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【０１４５】 （メソ−テトラ−［４−［６−［（ｌ，２−ジヒドロ−１，２−ジオキソナフ
ト−４−イル）オキシ］ヘキシルオキシル］フェニル］ポルフィン（２７））。
ＭｅＯＨ中のＢｕ₄ＮＯＨの１Ｍ溶液（０．２１２ｍＬ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）
中のメソ−テトラ（４−ヒドロキシフェニル）ポルフィン（３６ｍｇ，０．５３
ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に添加し、１０分間攪拌し続け、そして混合物を減圧
下で濃縮し乾燥させた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のナフトキノン５（８１ｍｇ，０．
２１ｍｍｏｌ）をポルフィリンに添加し、この溶液を４８時間攪拌し、そしてＨ ₂ Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。生成物をＣＨＣｌ₃で抽出し、ブレインで洗浄し、
溶媒をエバポレートし、そして残渣をＥｔ₂Ｏ中で粉砕した。フラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨＣｌ₃中の２−３％ＭｅＯＨ）による精製、続いてＣＨＣｌ₃ ／Ｅｔ₂Ｏ（１：３）からの性結晶により、生成物を暗赤色固体として得た（１
９．６ｍｇ，２１％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）８．８６（ｓ，８Ｈ），８．
０１−８．１５（ｍ，１２Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），７．６
８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７
．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，８Ｈ），５．９８（ｓ，４Ｈ），４．１５−４．
３０（ｍ，１６Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，１６Ｈ），１．６５−１．８０
（ｍ，１６Ｈ）。Ｃ₁₀₈Ｈ₉₄Ｎ₄Ｏ₁₆×１．５Ｈ₂Ｏにいついての解析計算値：Ｃ
，７４．８７；Ｈ，５．４３；Ｎ，３．２３。実測値：Ｃ，７４．６２；Ｈ，５
．５７；Ｎ，３．１１。

【０１４６】 （メソ−テトラ［４−［６−［（１，２−ジヒドロ−１，２−ジオキサナフタ
−４−イル）オキシヘキシル］オキシカルボニル］フェニル］ポルフィリン（２
８））ＥＤＣＩ（５１８ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を、０℃にてＣＨ₂Ｃｌ₂（１０
ｍＬ）中のメソ−テトラ（４−カルボキシフェニル）ポルフィリン（５００ｍｇ
，０．６３ｍｍｏｌ），アルコール４（８３１ｍｇ，３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ
Ｐ（１５９ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この溶液を２時間攪拌
し、冷却槽を取り除き、そして反応混合物を室温にて一晩放置した。これをＣＨ ₂ Ｃｌ₂で希釈し、２％ＨＣＩ、Ｈ₂Ｏ、ＮａＨＣＯ₃の水溶液、Ｈ₂Ｏ、ＮａＨＳ
Ｏ₃の５％水溶液、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮
した。分析サンプルをシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃中の
２％ＭｅＯＨ）により調製した。Ｍｐ ９８−１１０℃（分解）５７２ｍｇ，５
０％を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．８１（ｓ，８Ｈ），８．４５（ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ，８Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，８Ｈ），８．０９（
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），７．７
０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），５
．９８（ｓ，４Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８Ｈ），４．２１（ｔ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ，８Ｈ），１．８５−２．２０（ｍ，１６Ｈ），１．６０−１．
８０（ｍ，１６Ｈ）。ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）１８３８（Ｍ⁺＋２３），１８１７（
Ｍ⁺＋１）。Ｃ₁₁₂Ｈ₉₄Ｎ₄Ｏ₂₀×４Ｈ₂Ｏについての解析計算値：Ｃ，７１．１８
；Ｈ，５．４０；Ｎ，２．９７．実測値：Ｃ，７１．２７；Ｈ，５．２４；Ｎ，
３．０３。

【０１４７】 （Ｎ−アセチル−４−（７−ヒドロキシ−１−ヘプテニル）−アニリン（２９
））５０ｍＬのＣＨ₃ＣＮ中の５．２１３ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）の６−ブロモ
ヘキサノールおよび７．５５ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン
の溶液を２４時間還流した。溶媒をエバポレーションし、粗ホスホニウム塩を得
た。この塩を、次の反応において直接使用した。この粗ホスホニウム塩および４
．６９０ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）の４−アセトアミドベンズアルデヒドを１５０
ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂および１５０ｍＬのＴＨＦの混合物中に溶解した。冷却した溶
液に、ＣＨ₂Ｃ１₂（ｌ０ｍＬ）中のスラリーとして１．５２９ｇ（６０．５ｍｍ
ｏｌ）の９５％ＮａＨを添加した。この反応混合物を１時間氷浴中で攪拌し、次
いで室温にて１９時間攪拌した。混合物を３５０ｍＬのＣＨ₂Ｃ１₂と５００ｍＬ
の１Ｎ ＨＣＩとの間で分配した。水相をＣＨ₂Ｃ１₂（４×１００ｍＬ）で抽出
した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そしてエバポレート
して乾燥させた。始めＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％ＭｅＯＨで、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂中の２
％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを行い、Ｅお
よびＺの異性体の混合物として４．９１３ｇ（６−ブロモヘキサノールから６９
％）のアルケン２９を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）
δ７．５−７．４（ｍ，４Ｈ），７．３−７．１（ｍ，４Ｈ），６．４−６．３
（ｍ，２Ｈ），６．２−６．１（ｍ，１Ｈ），５．７−５．６（ｍ，２Ｈ），３
．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
，２．４−２．１（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
，１．７−１．３（ｍ，１２Ｈ）。

【０１４８】 （４−（７−ヒドロキシへプチル）−アニリン（３０））Ｐａｒｒ瓶中の１０
０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＭｅＯＨ中の４．９１３ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）
のＮ−アセチル−４−（７−ヒドロキシ−１−ヘプテニル）−アニリン２９の溶
液に、４９０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。この瓶を水素付加装置に置き、
そして２５ｐｓｉの水素で４時間振盪した。セライトパッドを通す濾過による触
媒の除去および溶媒のエバポレーショを行い、５．２９４ｇのアルカンを得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ７．８０（ｓ，ＮＨ），７
．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．６
１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２
．１２（ｓ，３Ｈ），１．６−１．５（ｍ，４Ｈ），１．４−１．３（ｍ，６Ｈ
）。

【０１４９】 ４０ｍＬのＭｅＯＨ中のアルカンの溶液を、１９０ｍＬの２Ｎ ＨＣＩと混合
した。反応混合物を２３時間還流した。次いで、この反応混合物を１９０ｍＬの
２Ｎ ＮａＯＨおよび２００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂の冷却した混合物に添加した。水
相をＣＨ₂Ｃｌ₂（４×１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を合わせ、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥させ、エバポレートして乾燥し、３．５７９ｇのアニリン３０（
アルケンから８７％）を得た。：^lＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭ
Ｓ）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，２Ｈ），１．６−１．５（ｍ，４Ｈ），１．４−１．３（ｍ，６Ｈ）。

【０１５０】 （Ｎ−（９−アクリニジル）−４−（７−ヒドロキシへプチル）−アニリン（
３１））２０ｍＬのＭｅＯＨ中の６３６．９ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ）の４−（
７−ヒドロキシヘプチル）−アニリン３０および４２８μＬ（３．０７ｍｍｏｌ
）のＥｔ₃Ｎの溶液に、６５６．４ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ）の９−クロロアク
リジンを添加した。室温にて７時間攪拌した後、溶媒をエバポレートした。ＣＨ ₂ Ｃｌ₂中の５％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに
よる精製を行い、１．０７９ｇ（９１％）のＮ−（９−アクリジニル）−４−（
７−ヒドロキシヘプチル）−アニリン３１を得た。：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ８．０−７．９（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７−１．５（ｍ，
４Ｈ），１．４−１．３（ｍ，６Ｈ）。

【０１５１】 （Ｎ−（９−アクリジニル）−４−（７−ヨウ化へプチル）−アニリン（３２
））０℃に冷却された２０ｍＬのピリジン中の６０４．１ｍｇ（１．５７ｍｍｏ
ｌ）のＮ−（９−アクリジニル）−４−（７−ヒドロキシヘプチル）−アニリン
３１の溶液に、２００μＬ（２．５８ｍｍｏｌ）のメタン塩化スルホニルを添加
した。反応混合物を１時間２０分０℃にて攪拌し、次いで１８０ｍＬのＣＨ₂Ｃ
ｌ₂と７５ｍＬの水との間で分配した。水相をＣＨ₂Ｃ１₂（３×３０ｍＬ）で抽
出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を合わせて、４０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そしてエバポレートして乾燥した。

【０１５２】 スルホネートを２０ｍＬのアセトンに溶解した。この溶液に３５５．０ｍｇ（
２．３７ｍｍｏｌ）のＮａＩを添加し、そして混合物を８時間還流し、次いで１
６時間室温にて攪拌した。この反応混合物を２００ｍＬの酢酸エチルおよび１０
０ｍＬの水との間で分配した。有機相を５％チオ硫酸ナトリウム（３×３０ｍＬ
）で洗浄した。全ての水相を合わせ、そして７５ｍＬの酢酸エチルで戻し抽出（
ｂａｃｋｅｘｔｒａｃｔｅｄ）した。両方の酢酸エチル相を合わせて、ＭｇＳＯ ₄ で乾燥し、そしてエバポレートして乾燥し、６００．２ｍｇ（７７％）のＮ−
（９−アクリジニル）−４−（７−ヨウ化へプチル）−アニリン３２を得た：¹
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ８．０−７．９（ｍ，４Ｈ
），７．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．０
６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９−１
．８（ｍ，２Ｈ），１．７−１．７（ｍ，２Ｈ），１．４−１．３（ｍ，６Ｈ）
。

【０１５３】 （キノン−アニリノアクリジン（３３）（ＳＬ−１１０６４））４０ｍＬのＣ
ＨＣｌ₃および２ｍＬのＭｅＯＨの混合物中の１．５５４ｇ（３．１４ｍｍｏｌ
）のＮ−（９−アクリジニル）−４−（７−ヨウ化へプチル）−アニリン３２の
溶液に、１．７６５ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）の銀塩（ｓｉｌｖｅｒ ｓａｌｔ）
を添加した。反応混合物を２３時間還流した。この反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希
釈し、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＭｅＯ
Ｈ，Ｅｔ₂Ｏ，およびＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上での
一連のカラムを使用して、パラキノン異性体およびオルトキノン異性体の精製お
よび分離を達成した。１０８．９ｍｇの３３を暗オレンジ色の固体として単離し
た。

【０１５４】 （Ｎ−アセチル−４−（７−メタンスルホニル−１−ヘプテニル）−アニリン
）１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の５００ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−
４−（７−ヒドロキシ−１−ヘプテニル）−アニリン２９および０．５ｍＬ（６
．１８ｍｍｏｌ）のピリジンの冷却した溶液に、２４０μＬ（３．１０ｍｍｏｌ
）のメタン−塩化スルホニルを添加した。反応混合物を２２時間室温にて攪拌し
た。この反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、１Ｎ ＨＣ１（４×５０ｍＬ）で洗
浄し、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そしてエ
バポレートし乾燥させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＭｅＯＨでシリカゲル上でのカラ
ムクロマトグラフィーを行い、４１６．１ｍｇ（６３％）のメシレート（Ｅ異性
体およびＺ異性体の混合物）を得た。：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４−６．３（ｍ）
，６．２−６．０（ｍ），５．７−５．６（ｍ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４−２．３（ｍ），２．３−２．
１（ｍ），２．１８（ｓ），２．１７（ｓ），１．９−１．７（ｍ），１．６−
１．４（ｍ）。

【０１５５】 （Ｎ−アセチル−４−（７−ヨウ化−１−ヘプテニル）−アニリン（３４））
６０ｍＬのアセトン中の２．６４１ｇ（８．１１ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−４
−（７−メタンスルホニル−ｌ−ヘプテニル）−アニリンの溶液に、１．８３２
ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のＮａＩを添加した。反応混合物を１９時間還流した。
次いで、濾過および溶媒のエバポレーションを行い、３．４１０ｇ（定量）のヨ
ウ化物３４を得た。このヨウ化物３４を、次の反応においてそのまま使用した。

【０１５６】 （ヨウ化ホスホニウム（３５））７０ｍＬのＣＨ₃ＣＮ中の３．４１０ｇのＮ
−アセチル−４−（７−ヨウ化−１−ヘプテニル）−アニリン３４および２．１
４３ｇ（８．１７ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの溶液を４３時間還流し
た。溶媒のエバポレーションおよびＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＭｅＯＨを用いるシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィーを行い、４．７８１ｇ（メシレートから９
５％）のヨウ化ホスホニウム３５を得た。

【０１５７】 （１−（３，４−ジメトキシ−ｌ−ナフチル）−８−（４−アセトアミドフェ
ニル）−１，７−オクタジエン（３６））２０ｍＬのＴＨＦおよび２５ｍＬのＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂中の３．１７ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）のヨウ化ホスホニウム３５および
１．０９３ｇ（５．０５ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシ−１−ナフトアルデヒ
ド１８の冷却した溶液に、１３０ｍｇ（５．１４ｍｍｏｌ）の９５％ＮａＨを添
加した。反応混合物を２１時間室温にて攪拌した。混合物を２００ｍＬの１Ｎ
ＨＣｌと３５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂との間で分配した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（６×７
５ｍＬ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして
エバポレートして乾燥した。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上
でのカラムクロマトグラフィーを行い、１．０７３ｇ（４９％）のジエン３６を
得た。

【０１５８】 （１−（３，４−ジメトキシ−１−ナフチル）−８−（４−アセトアミドフェ
ニル）−オクタン）Ｐａｒｒ瓶中の２０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の５５６．３ｍｇ（
１．２９ｍｍｏｌ）の１−（３，４−ジメトキシ−１−ナフチル）−８−（４−
アセトアミドフェニル）−１，７−オクタジエン３６の溶液に、５５．４ｍｇの
１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。この瓶を水素付加装置上に置き、そして３２ｐｓｉ
の水素で２．５時間振盪した。セライトパッドを通す濾過による触媒の除去およ
び溶媒のエバポレーションを行い、５５４．６ｍｇ（９９％）のオクタンを得た
：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．４（ｍ，１Ｈ）
，７．４−７．３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．０−２．
９（ｍ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８
−１．３（ｍ１２Ｈ）。

【０１５９】 （１−（３，４−ジメトキシ−１−ナフチル）−８−（４−アミノフェニル）
−オクタン（３７））２０ｍＬのＭｅＯＨ中の５５４．６ｍｇ（１．２８ｍｍｏ
ｌ）の１−（３，４−ジメトキシ−１−ナフチル）−８−（４−アセトアミドフ
ェニル）−オクタンの溶液を、２１ｍＬの２Ｎ ＨＣｌと混合した。この反応混
合物を２３時間還流した。次いで、この反応混合物を７５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂と２
１ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（５×４０ｍＬ）
で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そしてエバポ
レートして乾燥した。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％ＭｅＯＨでのシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフィーを行い、３７４．６ｍｇ（７５％）のアニリン３７を得た： ¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９６（
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，
３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．１−３．０（ｍ，２Ｈ），２．５−２．４
（ｍ，２Ｈ），１．８−１．３（ｍ １２Ｈ）。

【０１６０】 （ナフチルアクリジン（３８））４ｍＬのＭｅＯＨ中の９９ｍｇ（２．５３×
１０^-4ｍｏｌ）の１−（３，４−ジメトキシ−１−ナフチル）−８−（４−アミ
ノフェニル）−オクタン３７および３５ｍＬ（２．５１×ｌ０^-4ｍｏｌ）のＥｔ ₃ Ｎの溶液に、５４ｍｇ（２．５３ｘ１０^-4ｍｏｌ）の９−クロロアクリジンを
添加した。反応混合物を２０時間室温にて攪拌した。溶媒のエバポレーション、
および始めのＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％ＭｅＯＨ次いでＣＨ₂Ｃｌ₂中の３％ＭｅＯＨを
用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを行い、１１８．２ｍｇ（８
２％）のアクリジン３８を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭ
Ｓ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０−７．９（ｍ，５Ｈ），７．
６６（ｂｒ ｔ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ
，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），
７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ
），３．１−３．０（ｍ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，２Ｈ），１．８−１．
３（ｍ，１２Ｈ）。

【０１６１】 （キノン−アクリジン（３９）（ＳＬ−１１１２５））−６８℃に冷却した１
５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の５４６ｍｇ（９．６０×１０^-4ｍｏｌ）のアクリジン３
８の溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の９．６ｍＬの１Ｍ ＢＢｒ₃を添加した。−１０°
で１８．５時間経過後、反応混合物を−６８℃に冷却し、そして１０ｍＬのＥｔ ₂ ＯＨを添加した。室温にて３０分間攪拌後、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を
添加した。生じた沈殿を濾過により収集し、そして５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で２回
粉砕し、５５５．９ｍｇのキノン３９を得た。：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ）δ９．１１（ｓ），８．５９（ｓ），８．１４（ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ），８．０−７．９（ｍ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４−
７．２（ｍ），６．９８（ｓ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６５（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．５（ｍ），１．４−１．３（ｍ）。

【０１６２】 （Ｎ−（９−アクリジル）−メシチレンスルホンアミド（４１））３５０ｍＬ
のＣＨＣｌ₃中の４．００ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）の９−アミノアクリジン４０
の溶液に、２．９ｍＬ（２０．８ｍｍｏｌ）のＥｔ₃Ｎおよび４．５０ｇ（２０
．６ｍｍｏｌ）のメシチレン塩化スルホニルを添加した。反応混合物を７２時間
還流した。次いで、反応混合物を濾過し、そして溶媒をエバポレートした。物質
を、始めＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％ＭｅＯＨで、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＭｅＯＨで
溶出することにより、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し
、４５８．４ｍｇ（６％）のスルホンアミド４１をオレンジ色の固体として得た
：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），
８．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．
２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２
（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。

【０１６３】 （Ｎ−（９−アクリジル）−Ｎ−（５−ブロモペンチル）−メシチレンスルホ
ンアミド（４２））２０ｍＬのＤＭＦ中の４５０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のＮ
−（９−アクリジル）−メシチレンスルホンアミドの溶液を、アルゴン雰囲気下
に置き、そして０℃に冷却した。この冷却した溶液に、３６ｍｇ（１．４２ｍｍ
ｏｌ）のＮａＨ（９５％）を添加した。反応混合物を５分間０℃にて攪拌し、そ
して室温にて１時間攪拌した。次いで、この反応混合物を０℃に冷却し、そして
１．６５ｍＬ（１２．１ｍｍｏｌ）の１，５−ジブロモペンタンを添加した。こ
の反応混合物を２３時間７０−８０℃にて攪拌した。この反応混合物を冷却し、
そして２０ｍＬの水でクエンチした。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂と水との間で分配
した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂洗液を有機相
と合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そしてエバポレートして乾燥した。物質をＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂でのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、オレン
ジ色の油状物として３８２．２ｍｇ（６０％）の臭化物４２を得た：¹Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）
，７．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７
．４５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），４．０−３．９（ｍ
，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２
．２２（ｓ，６Ｈ），１．８−１．６（ｍ，４Ｈ），１．４−１．３（ｍ，２Ｈ
）。

【０１６４】 （メシチル−アクリジン−キノン（４３））１５ｍＬのベンゼン中の６３２．
６ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のＮ−（９−アクリジル）−Ｎ−（５−ブロモペン
チル）−メシチレンスルホンアミド４２の溶液に、３３８．４ｍｇ（１．２０ｍ
ｍｏｌ）の銀塩を添加した。反応混合物を２４時間還流した。反応混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ₂で希釈し、そして濾過し、不溶性の塩を除去した。溶媒を除去し、そして
物質をＥｔ₂Ｏを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製
し、オレンジ色のガラス状固体として、３３３．１ｍｇ（４５％）のオルト−キ
ノン４３を得た。：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）δ８．２
４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．８−７．７（ｍ，３Ｈ），７．７−７．５（ｍ，
２Ｈ），７．５−７．４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｓ，
１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，
６Ｈ），１．９−１．５（ｍ，４Ｈ），１．５−１．４（ｍ，２Ｈ）。

【０１６５】 （アクリジン−キノン（４４）（ＳＬ−１１０５９））アルゴン雰囲気下で、
１５１．４ｍｇ（２．４５×１０^-4）のメシチル−アクリジン−キノン４３を、
３０ｍＬのＴＨＦ中の０．１Ｍ ＳｍＩ₂中に溶解した。次いで、２．２ｍＬ（
１８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵを滴下した。反応混合物を２４時間還流した。沈
殿物を濾過し、そして溶媒をエバポレーションしてオレンジ色の油状物を得た。
このオレンジ色の油状物をＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィーにより精製して、オレンジ色のガラス状の固体とし
て４８．７ｍｇ（４５％）のアクリジン−キノン４４を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），
７．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．
７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７−７．６（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ
），４．１３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１−１．９（ｍ，４Ｈ），１．７
−１．６（ｍ，２Ｈ）。

【０１６６】 （キノールホスフェートの合成：一般的手順） １０ｍＬのベンゼン中の５００ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の４−ペンチルオキ
シ１，２−ナフトキノン４６の溶液に、２．３ｍＬ（２５．１ｍｍｏｌ）のジベ
ンジル亜リン酸を添加した。反応混合物を窒素下で２．５時間還流し、その後、
ベンゼンを除去した。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上での残
渣のカラムクロマトグラフィーを行い、オレンジ色の油状物として、７２９．３
ｍｇ（７０％）のアリールジベンジルホスフェート４７（２つのレジオアイソマ
ーの混合物）を得た：Ｒ_f＝０．５１，０．６６（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％ＭｅＯＨ
）；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）主なレジオアイソマーδ
８．１（ｄ），８．０（ｂｒ，ｓ），７．８（ｄ），７．４（ｔ），７．３−７
．１（ｍ），６．５０（ｓ），５．３−５．０（ＡＢＸのＡＢ，δ_A＝５．１６
，δ_B＝５．０８，Ｊ_AB＝１１．５Ｈｚ，Ｊ_AX＝８．３Ｈｚ，Ｊ_BX＝８．８Ｈｚ
），４．０１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０−１．８（ｍ），１．６−１．３（ｍ
），０．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（５２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，Ｔ
ＭＳ）両方のレジオアイソマーδ１５３．４，１４４．７，１３５．６（ｄ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ，少量のレジオアイソマー），１３４．８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，
主なレジオアイソマー），１２８．７−１２７．７（ｍ），１２７．２，１２３
．０，１２２．２，１２１．４，１１９．８，９９．５，７１．０（ｑ，Ｊ＝４
．８Ｈｚ），６８．３，２８．８，２２．５。

【０１６７】 ４０ｍＬのＭｅＯＨ中の１．６３７ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）のアリールジベン
ジルホスフェート４７の溶液に、１５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。混合
物をハロゲン雰囲気下（バルーン）に置き、そして１時間室温にて攪拌した。濾
過による触媒の除去および溶媒のエバポレーションを行い、褐色の油状物として
ホスフェートを得た。このホスフェートを６ｍＬのベンゼンに溶解した。９ｍＬ
のヘキサンを添加し、冷却して沈殿を得た。この沈殿を濾過により収集し、ベン
ゼン／ヘキサン＝２：３で洗浄し、そして乾燥し、灰色の固体として７９７．３
ｍｇ（７６％）のアリールホスフェート４８を得た；Ｒ_f＝０．７７（ＭｅＯＨ
）；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ．アセトン−レジオアイソマー，ＴＭＳ）δ８
．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４
９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（
ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ）
，１．６−１．３（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；¹³Ｃ Ｎ
ＭＲ（５２ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆，ＴＭＳ）δ１５３．３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ），１４５．８（狭いｔ），１２９．３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２７．４
，１２３．２，１２２．２，１２１．６，１２０．９，１００．０，６８．７，
２９．２，２８．７，２２．７，１３．９。

【０１６８】 （エチル２’−アセチル−５’−メトキシフェニルアセテート（５０））塩化
アセチル（２１．３ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を、０℃のＣＳ₂（２００ｍＬ）中
のＡｌＣｌ₃（２６．７ｇ，２００ｍｍｏｌ）およびエチル３’−メトキシフェ
ニルアセテート（４９，２８．６６ｇ，１４７．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し
た。氷浴を取り除き、そしてこの混合物をＨＣｌガスを通気しつつ２０℃に温め
た。２０℃にて３０分間攪拌後、この混合物を３０分間還流した。冷却に際し、
この混合物に氷（２００ｇ）および水性２Ｎ ＨＣ１（４００ｍＬ）を添加した
。得られた混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（２
×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残
渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびヘキサン（６０ｍＬ）の混合物から結晶化
し、５０（３０．６０ｇ，８８％）を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６
Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，
ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
１９９．０４（ｓ），１７１．４４（ｓ），１６２．２２（ｓ），１３７．７０
（ｓ），１３２．９７（ｄ），１２９．４８（ｓ），１１８．６８（ｄ），１１
１．８４（ｄ），６０．６０（ｔ），５５．３９（ｑ），４１．１７（ｔ），２
８．３９（ｑ），１４．２４（ｑ）。

【０１６９】 （２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，４−ナフトキノン（５１））ナトリウ
ムエトキシド（１０．４０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を、２０℃の無水アルコール（
２００ｍＬ）中の５０（３０．４５ｇ，１２８．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加
した。混合物を１時間攪拌後、２０時間空気を通気した。この混合物を減圧下で
濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）に溶解し、そしてジエチルエーテル（２００
ｍＬ）で抽出した。エーテル相を水（５０ｍＬ）で逆抽出した（ｃｏｕｎｔｅｒ
−ｅｘｔｒａｃｔｅｄ）。合わせた水相を、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性にした
。混合物を濾過し、５１（１４．４２ｇ，５５％）を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ₆）δ１１．５６（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ）７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５，２．８Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）；¹³Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ．１８４．０７（ｓ），１８１．２０（ｓ），１６
２．９２（ｓ），１５９．１６（ｓ），１３２．３５（ｓ），１２７．８２（ｄ
），１２５．１６（ｓ），１２０．０２（ｄ），１１０．８５（ｓ），１０９．
９４（ｄ），５５．９０（ｑ）。

【０１７０】 （７−メトキシ−ラパコール（５２））ＨＭＰＡ（１００ｍＬ）中のＫ₂ＣＯ₃ （３０ｍｍｏｌ）および５１（１０．２１ｇ，５０ｍｍｏｌ）の混合物を、３０
分間（懸濁液になるまで）攪拌した。ジメチルアリルブロミド（８．７ｍＬ，７
５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４．１５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして２０℃
にて２０時間攪拌を続けた。この混合物を氷水（６００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（
３０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。いくら
かの固体を濾過により収集し、５３の第１の部分（０．６２８ｇ）を得た：¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ
），６．０９（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ）
，１．７６（３Ｈ，Ｓ）。酢酸エチル抽出物をプールし、飽和ＮａＨＣＯ₃（２
×１５０ｍＬ）で抽出し、そして得られた水性抽出物を濃ＨＣｌで酸性にし、そ
して濾過して５１（２．１０ｇ，２１％）を回収した。

【０１７１】 主な酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＮａＯＨ（５００ｍ
Ｌ）およびジエチルエーテル（３００ｍＬ）の混合物に溶解した。分離後、有機
相を１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で抽出し、そして減圧下で濃縮した。残渣を
シリガゲル上でクロマトグラフ（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）し、５３の第
２の部分（３．４３ｇ，合計３０％）を得た。

【０１７２】 ＮａＯＨ抽出物を濃ＨＣ１（５０ｍＬ）で酸性にし、そして酢酸エチル（２×
２００ｍＬ）で抽出した。プールした抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で
濃縮し、そして残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０
％酢酸エチル）により精製し、５２（４．３９ｇ，３２％）を得た：^lＨ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７
．１８（ＯＨ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ），３．
９３（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７９（３Ｈ，
ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１８３．９９（ｓ
），１８１．８５（ｓ），１６３．２８（ｓ），１５２．５１（ｓ），１３３．
７１（ｓ），１３１．１８（ｓ），１２９．０４（ｄ），１２６．２３（ｓ），
１２３．２８（ｓ），１２０．６９（ｄ），１１９．８２（ｄ），１０９．８２
（ｄ），５５．８９（ｑ），２５．７７（ｑ），２２．６０（ｔ），１７．９０
（ｑ）。

【０１７３】 （８−メトキシ−β−ラパコン（５４））濃Ｈ₂ＳＯ₄（２５ｍＬ）を、２０℃
の化合物５２（２．４５４ｇ）に添加した。２０分間攪拌後、混合物を氷水（５
００ｍＬ）で希釈した。得られた赤色沈殿５４を濾過により収集し、水で洗浄し
、そして減圧下で乾燥した。これを赤色粉末として得た（２．３６ｇ，９６％）
：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７
Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，Ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．
８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，Ｓ）。

【０１７４】 （８−ヒドロキシ−β−ラパコン（５５））三臭化ホウ素（１５．０ｍＬ，Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂中の１．０Ｍ）を、０℃の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）中の５４（１．
０５ｇ，ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分間攪拌後、混合物を２０℃に温め
、そして２時間攪拌し続けた。氷水（５００ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨＣｌ ₃ （３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮した。
残渣を、２０℃の濃Ｈ₂ＳＯ₄（２０ｍＬ）で処理した。混合物を氷水（５００ｍ
Ｌ）で希釈し、ＣＨＣｌ₃（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水
性５％ＮａＨＳＯ₃水溶液（３×１５０ｍＬ）で再抽出した。水性抽出物を濃Ｈ
Ｃ１（１００ｍＬ）で酸性にし、そしてＣＨＣｌ₃（３×１５０ｍＬ）で抽出し
た。抽出物を乾燥し、そして濃縮して５５（２７０ｍｇ，２７％）を得た：¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．８１（ＯＨ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４５（６Ｈ，ｓ）；Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｏ₄について
計算したＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）２５８．０８９２，実測値２５８．０８８５。

【０１７５】 （１，２−ナフトキノン重亜硫酸付加物の調製） （一般的手順１）キノンを１０％ＮａＨＳＯ₃に溶解した。室温または冷却し
つつ数時間攪拌後、キノン重亜硫酸付加物が沈殿した。キノン重亜硫酸塩を濾過
により収集し、乾燥した。キノン重亜硫酸塩をその３００重量％の重亜硫酸塩を
添加して安定化した。

【０１７６】 （一般的手順ＩＩ）キノンを、３００重量％以下の過剰なＮａＨＳＯ₃（キノ
ン亜硫酸と比較して）が存在するように、１０容量％のＮａＨＳＯ₃の溶液に溶
解する。キノン重亜硫酸が沈殿しない場合、これは、減圧下での水のエバポレー
ションにより溶液から回収される。この手順により、３００重量％の過剰なＮａ
ＨＳＯ₃を用いてキノン−重亜硫酸付加物を得る。

【０１７７】 （モルホリノ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−β−Ａｌａ−β−ラパコン
の合成（スキーム１３）） （Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−β−Ａｌａ−β−ラパコン） １０ｍＬのＤＭＦ中の１．０００ｇ（２．４３７ｍｍｏｌ）のβ−Ａｌａ−β
−ラパコン−ＴＦＡ塩（ＳＬ−１１００６）および６００．３ｍｇ（２．４３７
ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｇｌｎの溶液に、３９５．３ｍｇ（２．９２５ｍｍｏｌ）
の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加した。この混合物を氷浴中で冷却し
た。次いで、２７０μＬ（２．４５６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを添加
し、次いで５５３．０ｍｇ（２．６８０ｍｍｏｌ）のＤＣＣを添加した。反応混
合物を３０分間氷浴中にて攪拌し、そして６．５時間室温にて攪拌した。次いで
、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして濾過した。濾過物を飽和ＮａＨＣＯ ₃ （５０ｍＬ）で、５％クエン酸（３×５０ｍＬ）で、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５
０ｍＬ）で、飽和ＮａＣＩ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして
エバポレートして乾燥した。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＭｅＯＨでのシリカゲル上での
カラムクロマトグラフィーによる精製を行い、オレンジ色のガラス状固体として
６９２．７ｍｇ（５１％）のペプチドを得た：Ｒ_f＝０．１１（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の
５％ＭｅＯＨ）；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆，ＴＭＳ）δ８．
００（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９−７．７（ｍ，２Ｈ），
７．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．４（ｂｒｄ，
ＮＨ），６．９（ｂｒ ｓ，ＮＨ），６．２（ｂｒ ｓ，ＮＨ），５．２−５．
１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．５−３．４（ｍ，２Ｈ），
２．７−２．５，（ｍ，４Ｈ），２．３−２．２（ｍ，２Ｈ），２．０−１．８
（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，
９Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（５２ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆，ＴＭＳ）δ１７９．８，
１７８．８，１７５．０，１７２．５，１７１．６，１６０．８，１５６．２，
１１１．１，１３５．６，１３３．０，１３１．６，１３１．２，１２８．７，
１２４．８，８０．８，８０．３，７９．２，７０．２，５４．８，３５．６，
３４．７，３２．１，２８．４，２４．８，２３．２，２３．１。

【０１７８】 （Ｇｌｎ−β−Ａｌａ−β−ラパコン） １０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の６８１．９ｍｇ（１．２２３ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−
Ｇｌｎ−β−Ａｌａ−β−ラパコンの溶液に、１０ｍＬのＴＦＡを添加した。反
応混合物を２５−３０分間室温にて攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＣＨ₂
Ｃｌ₂中の１０−２０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フィーを行い、オレンジ色のガラス状固体として５７８．５ｍｇ（８３％）のＴ
ＦＡ塩を得た：Ｒ_f＝０．５５（ＢｕＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＡｃＯＨ＝５：３：２），０
．０５（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＭｅＯＨ），０．２４（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％Ｍｅ
ＯＨ）。

【０１７９】 （Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−β−Ａｌａ−β−ラパコン） ４．６ｍＬのＤＭＦ中の６５０．２ｍｇ（１．１３８ｍｍｏｌ）のＧｌｎ−β
−Ａｌａ−β−ラパコン−ＴＦＡ塩および２６３．０ｍｇ（１．１３８ｍｍｏｌ
）のＢｏｃ−Ｌｅｕの溶液に、１８４．５ｍｇ（１．３６５ｍｍｏｌ）の１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールを添加した。この混合物を氷浴中で冷却した。次い
で１３０μＬ（１．１８２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリノを添加し、次いで
２５８．４ｍｇ（１．２５２ｍｍｏｌ）のＤＣＣを添加した。反応混合物を３０
分間氷浴中で攪拌し、そして６．５時間室温にて攪拌した。次いで、反応混合物
をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして濾過した。濾過物を飽和ＮａＨＣＯ₃（３０ｍＬ
）で、５％クエン酸（４×３０ｍＬ）で、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×３０ｍＬ）で
、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そしてエバポレー
トして乾燥した。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフィーによる精製を行い、黄がかったオレンジ色のガラス状固体と
して３９６．９ｍｇ（５１％）のペプチドを得た：Ｒ_f＝０．１１（ＣＨ₂Ｃｌ₂
中の５％ＭｅＯＨ），０．４５（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＭｅＯＨ），０．８１（
ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２０％ＭｅＯＨ），０．７８（ＢｕＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＡｃＯＨ＝５
：３：２）；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆，ＴＭＳ）δ８．００
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９−７．７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｂｒ ｄ，ＮＨ），６．９（ｂｒ ｓ，ＮＨ
），６．３（ｂｒ ｓ，ＮＨ），５．２−５．１（ｍ，１Ｈ），４．４−４．２
（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．３（ｍ，２Ｈ），２
．７−２．５（ｍ，４Ｈ），２．３−２．２（ｍ，２Ｈ），２．０−１．８（ｍ
，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５
３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０−０．
９（ｍ，６Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（５２ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆，ＴＭＳ）δ１７
９．９，１７９．０，１７５．２，１７３．４，１７２．０，１７１．５，１６
０．９，１５６．８，１３５．７，１３３．１，１３１．６，１３１．２，１２
８．８，１２４．９，１１１．２，８０．９，８０．４，７９．５，７０．３，
５４．５，５３．５，４１．７，３５．８，３４．８，３２．１，２８．５，２
７．８，２５．４，２４．９，２３．４，２３．２，２１．９。

【０１８０】 （Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−β−Ａｌａ−β−ラパコン） ４ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の３１７．０ｍｇ（４．７２５×１０^-4ｍｏｌ）のＢｏ
ｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−β−Ａｌａ−β−ラパコンの溶液に４ｍＬのＴＦＡを添加
した。この反応混合物を２５−３０分間室温にて攪拌した。溶媒を減圧下で除去
した。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上でのカラムクロマト
グラフィーを行い、オレンジ色のガラス状固体として２７７．３ｍｇ（８６％）
のＴＦＡ塩を得た：Ｒ_f＝０．１７（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＭｅＯＨ），０．３
９（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２０％ＭｅＯＨ），０．７４（ＢｕＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＡｃＯＨ
＝５：３：２）。

【０１８１】 （Ｎα−Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−β−Ａｌａ−β
−ラパコン） １．６ｍＬのＤＭＦ中の２７７．３ｍｇ（４．０５０×ｌ０^-4ｍｏｌ）のＬｅ
ｕ−Ｇｌｎ−β−Ａｌａ−β−ラパコン−ＴＦＡ塩および１６８．０ｍｇ（４．
０４９×１０^-4ｍｏｌ）のＮα−Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｂｚ）の溶液に６５
．７ｍｇ（４．８６２×１０^-4ｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを
添加した。混合物を氷浴中で冷却した。次いで、５０μＬ（４．５４８×１０^-4 ｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを添加し、続けて９１．９ｍｇ（４．４５４×
１０^-4ｍｏｌ）のＤＣＣを添加した。反応混合物を３０分間氷浴中で攪拌し、そ
して６．５時間室温にて攪拌した。次いで、反応混合物を２ｍＬのＣＨＣｌ₃で
希釈し、そして濾過した。濾過物を飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ）で、５％クエ
ン酸（４×２０ｍＬ）で、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×２０ｍＬ）で、飽和ＮａＣＩ
（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そしてエバポレートして乾燥
した。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上でのカラムクロマト
グラフィーによる精製を行い、オレンジ色のガラス状固体として１６７．５ｍｇ
（４２％）のペプチドを得た：Ｒ_f＝０．０８（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＭｅＯＨ）
，０．４４（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＭｅＯＨ）；^lＨ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ）δ８．０−７．７（ｍ，６Ｈ，キノン−Ｈ５，Ｈ６，
Ｈ７，Ｈ８およびＮＨ），７．７−７．６（ｍ，ＮＨ），７．５−７．４（ｍ，
２Ｈ，Ｃｌ−Ｃｂｚ），７．４−７．３（ｍ，２Ｈ，Ｃｌ−Ｃｂｚ），７．２０
（ｂｒ ｓ，ＮＨ），６．７３（ｂｒ ｓ，ＮＨ），６．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ，ＮＨ），５．０７（ｓ，３Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），
４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（
ｍ，２Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．８−２．７（ｍ，２Ｈ），２．
６−２．４（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，２Ｈ），１．８−１．３（ｍ，
１１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ
），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ）δ１７８．６，
１７７．８，１７３．５，１７３．４，１７２．０，１７１．７，１７１．０，
１７０．５，１６２．２，１５５．７，１３４．９，１３４．５，１３２．２，
１３１．４，１３０．９，１２９．９，１２９．５，１２９．２，１２７．９，
１２７．２，１２３．７，７９．７，７９．３，７８．０，６８．９，６２．４
，５４．２，５２．０，５０．８，４０．７，３５．７，３３．５，３１．２，
３０．７，２９．０，２８．１，２７．８，２４．１，２３．９，２３．０，２
２．８，２２．７．２２．１，２１．４。

【０１８２】 （Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−β−Ａｌａ−β−ラパコン） ２ｍＬのＣＨＣｌ₃中の２０３．１ｍｇ（２．０９９×１０^-4ｍｏｌ）Ｂｏｃ
−Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−β−Ａｌａ−β−ラパコンの懸濁
液に、１．７ｍＬのＴＦＡを加えた（物質が溶解される）。この反応混合物を室
温で２０−２５分間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去した。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２
０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２０２．
０ｍｇ（９８％）のＴＦＡ塩を橙色のガラス状固体として得た：Ｒ_f＝０．１０
（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＭｅＯＨ）、０．４０（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２０％ＭｅＯＨ
）。

【０１８３】 （モルホリノ−Ｓｅｒ−（ＯＢｎ）−Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｎ−β−Ａｌａ−β−ラパコン） １．０ｍＬのＤＭＦ中の１９４．８ｍｇ（１．９８５×１０^-4ｍｏｌ）のＬｙ
ｓ（Ｎε−Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−β−Ａｌａ−β−ラパコン−ＴＦＡ塩お
よび６１．２ｍｇ（１．９８５×１０^-4ｍｏｌ）のモルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ
）の溶液に、３２．２ｍｇ（２．３８３×１０^-4ｍｏｌ）の１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールを加えた。この混合物を氷浴中で冷却した。次いで、２３μＬ（
２．０９２×１０^-4ｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加え、次いで、４５．１
ｍｇ（２．１８６×１０^-4ｍｏｌ）のＤＣＣを加えた。この反応混合物を氷浴中
で３５分間撹拌し、室温で６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を２ｍＬの
ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し濾過した。この濾液を５％クエン酸（３×２０ｍＬ）、飽和
ＮａＨＣＯ₃（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＭｅＯ
Ｈを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、８３．３ｍｇ（３６
％）のペプチドを橙色のガラス状固体として得た：Ｒ_f＝０．０５（ＣＨ₂Ｃｌ₂
中の５％ＭｅＯＨ）、０．４１（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＭｅＯＨ）。

【０１８４】

【数１】

【０１８５】 （モルホリノ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−β−Ａｌａ−β−ラパコン
（ＳＬ−１１１４７）） １．５ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１：９中の７８．３ｍｇ（６．７６３×
１０^-5ｍｏｌ）のモルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｂｚ）−Ｌ
ｅｕ−Ｇｌｕ−β−Ａｌａ−β−ラパコンの溶液に、３０．６ｍｇの１０％Ｐｄ
／Ｃを加えた。次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨおよび１滴のＨＣｌを加えた。こ
の反応混合物をＨ₂（バルーン）の雰囲気下に置き、室温で１６時間撹拌した。
濾過によって触媒を除去し、溶媒のエバポレーションによって６４．５ｍｇの粗
キノン−テトラペプチドを得た。この物質を分取ＨＰＬＣによって調製し、１４
．４ｍｇ（２４％）を得た：Ｒ^f＝０．０４（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２０％ＭｅＯＨ）
。

【０１８６】 （Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）ｔ−ブチルエステル） イソブチレンを、その容量が３０ｍＬと４０ｍＬとの間になるまで５００ｍＬ
の圧力ボトル内に圧縮した。２０ｍＬのＴＨＦ中の３．０２ｇ（７．２３ｍｍｏ
ｌ）のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）の溶液を加え、２ｍＬの濃Ｈ₂ＳＯ₄を加
えた。このボトルをしっかりと栓をし、室温で２４時間振盪した。この反応混合
物を１５０ｍＬの酢酸エチルおよび１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃の氷浴混合物
に注いだ。有機相を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒
を除去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、
２．４５３ｇ（７２％）のｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。

【０１８７】

【数２】

【０１８８】 （Ｓｅｒ（ＯＢｎ）ｔ−ブチルエステル） ５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の３．０４９ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）のＮ−Ｆｍｏｃ
−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）ｔ−ブチルエステルの溶液に、３ｍＬのピペリジンを加えた
。この反応混合物を室温で２．３時間撹拌した。溶媒を除去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の
５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、１．３
０６ｇ（８１％）のＳｅｒ（ＯＢｎ）ｔ−ブチルエステルを無色の油状物として
得た。

【０１８９】

【数３】

【０１９０】 （モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）ｔ−ブチルエステル） ４ｍＬのピリジン中の１４０．６ｍｇ（５．５９×１０^-4ｍｏｌ）のＳｅｒ（
ＯＢｎ）ｔ−ブチルエステルの溶液に、６６μＬ（５．６６×１０^-4ｍｏｌ）の
４−モルホリンカルボニルクロリドを加えた。１時間撹拌後、この反応混合物を
７５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂と６０ｍＬの水との間で分配した。この有機溶媒を飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃（５０ｍＬ、）１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５０
ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。この粗
アミドを酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
し、８０．９ｍｇ（４０％）のアミドを薄橙色油状物として得た。

【０１９１】

【数４】

【０１９２】 （モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）） １．５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂および１．５ｍＬのＴＦＡの混合物中の８０ｍｇ（２
．１９５×１０^-4ｍｏｌ）のモルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）ｔ−ブチルエステル
の溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、残りのＴＦＡを
アセトンを用いるエバポレーションを繰り返すによって除去した。この残渣をＥ
ｔ₂Ｏで粉砕した。次いで、この物質を濾過し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、０．５ｍＬの
アセトンで洗浄し、Ｅｔ₂Ｏで再び洗浄し、そして乾燥して、４１．８ｍｇ（６
２％）のアミノ酸をオフホワイト固体として得た。

【０１９３】

【数５】

【０１９４】 （モルホリノ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−β−ラパコン（ス
キーム１４）Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−β−ラパコンの合成） ３３ｍＬのＤＭＦ中の２．８２０ｇ（１２．２０ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｌｅｕ
および１．９７６ｇ（１２．１９ｍｍｏｌ）の１，１−カルボニルジイミダゾー
ルの溶液を２０分間室温で撹拌した。この溶液に、２．１００ｇ（８．１３０ｍ
ｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−β−ラパコン、次いで、１．６ｍＬ（１０．７０ｍ
ｍｏｌ）のＤＢＵを加えた。室温で５時間撹拌後、この反応混合物を２００ｍＬ
の水と２００ｍＬのＣＨＣｌ₃との間で分配した。この水相をＣＨＣｌ₃（４×５
０ｍＬ）で洗浄した。このＣＨＣｌ₃抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、乾燥
するまでエバポレートした。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーによって、２．０３８ｇ（５３％）のキノンを橙色のガラス状
固体（および２種のジアステレオマー）として得た。

【０１９５】

【数６】

【０１９６】 （Ｌｅｕ−β−ラパコン） ２０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の２．０１７ｍｇ（４．２７７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−
Ｌｅｕ−β−Ｌａｐａｃｈｏｎｅの溶液に、２０ｍＬのＴＦＡを加えた。この反
応混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去した。ＣＨ₂Ｃｌ₂ 中の２０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２
．５０７ｇ（定量）のＴＦＡ塩を橙色のガラス状固体をして得た：Ｒ_f＝０．５
２（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＭｅＯＨ）、０．８２（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２０％ＭｅＯ
Ｈ）；

【０１９７】

【数７】

【０１９８】 （Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−β−ラパコン） １５．６ｍＬのＤＭＦ中の２．２３５ｇ（３．８９５ｍｍｏｌ）のＬｅｕ−β
−ラパコン−ＴＦＡ塩および９５９．１ｍｇ（３．８９４ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−
Ｇｌｎの溶液に、６３１．４ｍｇ（４．６７３ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールを加えた。この混合物を氷浴中で冷却した。次いで、７６０μＬ
（６．９１２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加え、次いで、８８３．９ｍ
ｇ（４．２８４ｍｍｏｌ）のＤＣＣを加えた。この反応混合物を氷浴中で３０分
間撹拌し、室温で５．８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を８ｍＬのＣＨ ₂ Ｃｌ₂で希釈し、濾過した。この濾液を５％クエン酸（３×５０ｍＬ）で洗浄し
、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×５０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５
％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、１
．５５５ｇ（６６％）のペプチドを橙色のガラス状固体として得た：Ｒ_f＝０．
１９（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＭｅＯＨ）、０．０９（ＣＨＣｌ₃中の５％ＭｅＯＨ
）、０．３７（ＣＨＣｌ₃中の１０％ＭｅＯＨ）；

【０１９９】

【数８】

【０２００】 （Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−β−ラパコン） １２ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の１．５１９ｇ（２．５３３ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｇ
ｌｎ−Ｌｅｕ−β−ラパコンの溶液に、１１ｍＬのＴＦＡを加えた。この反応混
合物を室温で３０分間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去した。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の
２０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、１．
９７６ｍｇ（定量）のＴＦＡ塩を橙色のガラス状固体として得た。

【０２０１】

【数９】

【０２０２】 （Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−β−ラパコン） １０ｍＬのＤＭＦ中の１．９４９ｇ（最大２．５３３ｍｍｏｌ）のＧｌｎ−Ｌ
ｅｕ−β−ラパコン−ＴＦＡ塩および５８５．７ｍｇ（２．５３３ｍｍｏｌ）の
Ｂｏｃ−Ｌｅｕの溶液に、４１０．６ｍｇ（３．０３８ｍｍｏｌ）の１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールを加えた。この混合物を氷浴中で冷却した。次いで、６
８５μＬ（６．２３０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加えた。５７４．７
ｍｇ（２．７８５ｍｍｏｌ）のＤＣＣを加えた。この反応混合物を氷浴中で３０
分間撹拌し、室温で５．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＣＨＣｌ₃
で希釈し、濾過した。この濾液を５％クエン酸（５×５０ｍＬ）で洗浄し、飽和
ＮａＨＣＯ₃（４×７０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ（７０ｍＬ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。ＣＨＣｌ₃中の５％ＭｅＯ
Ｈを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、１．２２１ｇ（Ｂ
ｏｃ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−β−ラパコンから６８％）のペプチドを橙色のガラス状
固体として得た：

【０２０３】

【数１０】

【０２０４】 （Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−β−ラパコン） ８ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の１．１９６ｇ（１．６７８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−β−ラパコンの溶液に、８ｍＬのＴＦＡを加えた。この反
応混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去した。ＣＨＣｌ₃
中の２０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、１．４
３０ｇ（定量）のＴＦＡ塩を橙色のガラス状固体として得た：

【０２０５】

【数１１】

【０２０６】 （Ｎα−Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｌ−Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−
β−ラパコン） ６．６ｍＬのＤＭＦ中の１．４００ｇ（最大１．６４３ｍｍｏｌ）のＬｅｕ−
Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−β−ラパコン−ＴＦＡ塩および６８１．６ｍｇ（１．６４３ｍ
ｍｏｌ）のＮα−Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｌ−Ｃｂｚ）の溶液に２６６．３ｍ
ｇ（１．９７１ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えた。この
混合物を氷浴中で冷却した。次いで、３８０μＬ（３．４５６ｍｍｏｌ）のＮ−
メチルモルホリンを加え、次いで、３７２．９ｍｇ（１．８０７ｍｍｏｌ）のＤ
ＣＣを加えた。この反応混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、室温で５．５時間撹
拌した。次いで、この反応混合物をＣＨＣｌ₃で希釈し、濾過した。濾液を５％
クエン酸（４×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（４×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ
（６５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。
ＣＨＣｌ₃中の５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、８９７．４ｍｇ（５４％）のペプチドを橙色のガラス状固体とし
て得た。

【０２０７】

【数１２】

【０２０８】 （Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｌ−Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−β−ラパコン） ６ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の１．１９６ｇ（１．６７８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｌｙ
ｓ（Ｎε−Ｃｌ−Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−β−ラパコンの溶液に、
５ｍＬのＴＦＡを加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶媒
を減圧除去した。ＣＨＣｌ₃中の１５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーによって、５６８．９ｍｇ（６５％）のＴＦＡ塩を橙色のガラ
ス状固体として得た。

【０２０９】

【数１３】

【０２１０】 （モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｌ−Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−
Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−β−ラパコン） ２．１５ｍＬのＤＭＦ中の５４４．９ｍｇ（５．３２３×１０^-4ｍｏｌ）のＬ
ｙｓ（Ｎε−Ｃｌ−Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−β−ラパコン−ＴＦＡ
塩および１６４．２ｍｇ（５．３２５×１０−４ｍｏｌ）のモルホリノ−Ｓｅｒ
−（ＯＢｎ）の溶液に、８６．２ｍｇ（６．３７９×１０−４ｍｏｌ）の１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールを加えた。この混合物を氷浴中で冷却した。次いで
、５９μＬ（５．３６６×１０−４ｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加え、次
いで１２０．７ｍｇ（５．８５０×１０^-4ｍｏｌ）のＤＣＣを加えた。この反応
混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、次いで５．５時間室温で撹拌した。次いで、
この反応混合物をＣＨＣｌ₃で希釈し、そして濾過した。この濾液を５％クエン
酸（４×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（４×３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３０
ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。
ＣＨＣｌ₃中の７％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、５１５．８ｍｇ（８１％）のペプチドを橙色のガラス状固体として
得た：

【０２１１】

【数１４】

【０２１２】 （モルホリノ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−β−ラパコン（Ｓ
Ｌ−１１５４）） ９ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃＝１：９中の４８６．８ｍｇ（４．０５７×１
０^-4ｍｏｌ）のモルホリン−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−Ｌｙｎ（Ｎε−Ｃｌ−Ｃｂｚ）
−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−β−ラパコンの溶液に、１８０．５ｍｇの１０％Ｐ
ｄ／Ｃを加えた。次いで、２滴のＨＣｌを加えた。この反応混合物をＨ₂（バル
ーン）の雰囲気下に置き、室温で１５．５時間撹拌した。濾過によって触媒を除
去し、溶媒をエバポレートして、薄褐色の固体を得た。この物質を１２ｍＬのＭ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃＝１：９に溶解し、室温で１時間撹拌し、その間この溶液に
空気をバブリングした。溶媒のエバポレーションによって橙色のガラス状固体を
得た。ＣＨＣｌ₃中の２０−３０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーによって、５２．８ｍｇ（１４％）の物質を橙色の固体として得た
。この物質をさらに、分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｒ_f＝０．０６（ＣＨＣ
ｌ₃中２０％ＭｅＯＨ）。

【０２１３】 （モルホリン−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−β−ラ
パコン（Ｓｌ−１１１７３）の合成（図１５を参照のこと）） （８−（Ｎ−Ｂｏｃ−（２−アミノエトキシ））−β−ラパコン） １８ｍＬのＤＭＦ中の５０７．１ｍｇ（２．２６３ｍｍｏｌ）のＮ−ｂｏｃ−
２−ブロモメチルアミンおよび５６２．３ｍｇ（２．１７７ｍｍｏｌ）の８−ヒ
ドロキシ−β−ラパコンの溶液に、７２７ｍｇ（４．７８６ｍｍｏｌ）のＣｓＦ
を加え、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦの２．２ｍＬの溶液を加えた。この反応混合
物をＮ₂下、室温において、４８時間撹拌した。この反応混合物を１００ｍＬの
ＣＨＣｌ₃と７５ｍＬの水＋１０ｍＬの５％クエン酸との間で分配した。水相を
ＣＨＣｌ₃（５×４０ｍＬ）で抽出した。このＣＨＣｌ₃抽出物を合わせ、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、そしてエバポレートした。ＣＨＣｌ₃中の５％ＭｅＯＨを用いるシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、３０５．８ｍｇ（３５％）のキ
ノンを赤色−橙色のガラス状固体として得た；

【０２１４】

【数１５】

【０２１５】 （８−（２−アミノエトキシ）−β−ラパコン（ＳＬ−１１１６８）） ６ｍＬのＣＨＣｌ₃中の２１９．８ｍｇ（５．４７４×１０^-4ｍｏｌ）の８−
（Ｎ−Ｂｏｃ−（２アミノエチオキシ））−β−ラパコンの溶液に、６ｍＬのＴ
ＦＡを加えた。この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。この溶媒を減圧下で
除去した。ＣＨＣｌ₃中の２０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーによって、２１０．７ｍｇ（９３％）のキノン（トリフルオロ酢酸塩
として）を赤色ガラス状固体として得た。

【０２１６】

【数１６】

【０２１７】 （モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ
−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−β−ラパコン） ２．２５ｍＬのＤＭＦ中の２１０．７ｍｇ（５．０７２×１０^-4ｍｏｌ）のＮ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−β−ラパコン−ＴＦＡ塩および４１１．９ｍｇ（５．０７２
×１０⁴ｍｏｌ）のモルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｂｚ）−
Ｌｅｕ−Ｇｌｎの溶液に、８２．４ｍｇ（６．０９８×１０^-4ｍｏｌ）の１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールを加えた。この混合物を氷浴中で冷却した。次いで
、５６μＬ（５．０９３×１０^-4ｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加え、次い
で、１１５．１ｍｇ（５．５７８×１０^-4ｍｏｌ）のＤＣＣを加えた。この反応
混合物を氷浴中で４５分間撹拌し、室温で５時間撹拌した。次いで、この反応混
合物を濾過し、ＣＨＣｌ₃で希釈した。この濾液を５％クエン酸（４×３０ｍＬ
）、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×４０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。ＣＨＣｌ₃中の５％ＭｅＯ
Ｈを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、１３９．６
ｍｇ（２５％）のペプチドを赤色−橙色のガラス状固体として得た。

【０２１８】

【数１７】

【０２１９】 （モルホリノ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−β−ラ
パコン） ４５ｍＬ ＭｅＯＨ＋５ｍＬ ＣＨＣｌ₃中の１３３．１ｍｇ（１．２１５×
１０^-4ｍｏｌ）のモルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−Ｌｙｓ（Ｎε−Ｃｂｚ）−Ｌ
ｅｕ−Ｇｌｎ−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−β−ラパコンの溶液に、５７．９ｍｇの１０
％Ｐｄ／Ｃを加えた。次いで、２滴のＨＣｌを加えた。この反応混合物をＨ²（
バルーン）の雰囲気下におき、２３時間室温で撹拌した。濾過による触媒の除去
および溶媒のエバポレーションによって、赤褐色固体を得た。この物質を２０ｍ
ＬのＭｅＯＨに溶解し、この溶液に空気をバブリングしながら室温で２１時間撹
拌した。溶媒のエバポレーションによって、１０７．０ｍｇの暗赤色のガラス状
固体を得た。この物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、５５．１ｍｇ（５２％）
を得た。

【０２２０】 （モルホリノ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸの合成（
図１６を参照のこと）） モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＡｌｏｃ）をＳｅｒ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕから調製
した。ピリジン中におけるＳｅｒ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕと４−モルホリンカル
ボニルクロリドとの反応によって、モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ
を得た。モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕを、ＴＦＡによって加水分
解し、モルホリノ−Ｓｅｒを得た。触媒量のＨ₂ＳＯ₄の存在下でのモルホリノ−
Ｓｅｒのイソブチレンによるエステル化によって、モルホリノ−Ｓｅｒ−ＯｔＢ
ｕを得た。モルホリノ−Ｓｅｒ−ＯｔＢｕのアリル１−ベンゾトリアゾリルカー
ボネートとの反応によって、モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＡｌｏｃ）−ＯｔＢｕを得
た。モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＡｌｏｃ）−ＯｔＢｕをＣＨＣｌ₃（１：１）中の
ＴＦＡを用いて加水分解し、モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＡｌｏｃ）を得た。

【０２２１】 テトラペプチドの調製を標準の手順を使用して行った。１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下で、Ｆｍｏｃ−ＬｅｕをＤＣＣを用いてＧｌ
ｎ−ＯｔＢｕに結合し、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯｔＢｕを得た。ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂／ＤＭＦ中においてピペリジンを用いて、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｏｔ
ＢｕからＦｍｏｃ基を除去し、Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯｔＢｕを得た。ＨＯＢｔの存
在下において、ＤＣＣを用いてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｌｏｃ）をＬｅｕ−
Ｇｌｎ−ＯｔＢｕに結合し、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｌｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｎ−ＯｔＢｕを得た。ＤＭＦ中でＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｌｏｃ）−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｎ−ＯｔＢｕから、ピペリジンを用いてＭＦｍｏｃ基を除去し、Ｌｙｓ
（Ｎε−Ａｌｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯｔＢｕを得た。ＨＯＢｔの存在下で、
ＤＣＣを用いて、モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＡｌｏｃ）をＬｙｓ（Ｎε−Ａｌｏｃ
）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯｔＢｕに結合し、モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＡｌｏｃ）−
Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｌｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯｔＢｕを得た。ＣＨＣｌ₃（１
：１）中のＴＨＡを用いて、モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＡｌｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｎε
−Ａｌｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯｔＢｕを加水分解することによって、テトラ
ペプチドモルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＡｌｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｌｏｃ）−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｎ−ＯＨを得た。このテトラペプチドを他に記載されるように、ＰＡＢ
Ｃ−ＤＯＸと縮合した。Ｄｅ Ｇｒｏｏｔら（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．４２：５２７７−８３。記載されるように、このアミノ酸側鎖を脱プロトン化
した。Ｄｅ Ｇｒｏｏｔら（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：５２７７
−８３。図１６に示されるように、モルホリノ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｎ−ＰＡＢＣ−ＤＯＸが酵素ＰＳＡの基質として使用されている。

【０２２２】 （モルホリノ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＰＡＢＣ−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ Ｏ−β−ラパコンの合成（図１７を参照のこと）） モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＡｌｏｃ）をＳＥＲ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕから調製
した。ピリジン中におけるＳｅｒ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕと４−モルホリンカル
ボニルクロリドとの反応によって、モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ
を得た。モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕを、ＴＦＡによって加水分
解し、モルホリノ−Ｓｅｒを得た。触媒量のＨ₂ＳＯ₄の存在下でのモルホリノ−
Ｓｅｒのイソブチレンとのエステル化によって、モルホリノ−Ｓｅｒ−ＯｔＢｕ
を得た。モルホリノ−Ｓｅｒ−ＯｔＢｕのアリル１−ベンゾトリアゾリルカーボ
ネートとの反応によって、モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＡｌｏｃ）−ＯｔＢｕを得た
。モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＡｌｏｃ）−ＯｔＢｕをＣＨＣｌ₃（１：１）中のＴ
ＦＡを用いて加水分解し、モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＡｌｏｃ）を得た。

【０２２３】 テトラペプチドの調製を標準の手順を使用して行った。１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下で、Ｆｍｏｃ−ＬｅｕをＤＣＣを用いてＧｌ
ｎ−ＯｔＢｕに結合し、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯｔＢｕを得た。ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂／ＤＭＦ中においてピペリジンを用いて、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｏｔ
ＢｕからＦｍｏｃ基を除去し、Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯｔＢｕを得た。ＨＯＢｔの存
在下において、ＤＣＣを用いてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｌｏｃ）をＬｅｕ−
Ｇｌｎ−ＯｔＢｕに結合し、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｌｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｎ−ＯｔＢｕを得た。ＤＭＦ中でＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｌｏｃ）−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｎ−ＯｔＢｕから、ピペリジンを用いてＦｍｏｃ基を除去し、Ｌｙｓ（
Ｎε−Ａｌｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯｔＢｕを得た。ＨＯＢｔの存在下で、Ｄ
ＣＣを用いて、モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＡｌｏｃ）をＬｙｓ（Ｎε−Ａｌｏｃ）
−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯｔＢｕに結合し、モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＡｌｏｃ）−Ｌ
ｙｓ（Ｎε−Ａｌｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯｔＢｕを得た。ＣＨＣｌ₃（１：
１）中において、モルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＡｌｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｌｏｃ
）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯｔＢｕのＴＦＡによる加水分解によって、テトラペプチ
ドモルホリノ−Ｓｅｒ（ＯＡｌｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｎε−Ａｌｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｎ−ＯＨを得た。このテトラペプチドをＤｅ Ｇｒｏｏｔら（１９９９）Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：５２７７−８３に記載される、テトラペプチドのドキ
ソルビシンとの縮合と類似の様式で、ＰＡＢＣ−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−β−ラパコ
ンと縮合した；アミノ酸側鎖はこの引用文献に記載される手順を使用して脱保護
される。Ｄｅ Ｇｒｏｏｔら（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：５２７
７−８３。記載されるように、このアミノ酸側鎖を脱プロトン化した。図１７に
示されるように、モルホリノ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＰＡＢＣ−Ｎ
ＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−β−ラパコンを酵素ＰＳＡの基質として使用される。

【０２２４】 （実施例２） （細胞培養および薬物試験プロトコル） 細胞培養：ヒト肺腺癌細胞株、Ａ５４９、およびヒト前立腺癌細胞株、ＤＵＰ
ＲＯは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎｅのＤｒ．Ｍ．Ｅｉｌｅｅｎ Ｄｏｌａｎｔからの贈り
物であった。Ａ５４９を、１０％ウシ胎児血清および２ｍＭ Ｌ−グルタミン酸
で補充したＨａｍ Ｆ−１２Ｋ培地（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉ
ｔａｓｃａ，ＩＬ）内で増殖した。ＤＵＰＲＯを１０％ウシ胎児血清で補充した
ＲＰＭＩ−１６４０内で増殖した。ヒト結腸癌細胞株、ＨＴ２９、およびヒト胸
部癌細胞株、ＭＣＦ７を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏ
ｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤから得た。ＨＴ２９細胞を、１０
％ウシ胎児血清で補充したＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｇｉｂｃｏ，ＢＲＬ，Ｇａｉ
ｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）内で増殖した。ＭＣＦ７細胞を、１０％ウシ胎児血
清および２．２ｇ／Ｌの炭酸水素ナトリウムで補充したＲｉｃｈｅｒ Ｉｍｐｒ
ｏｖｅｄ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ培地内で増殖した。ヒト前立腺腺癌細
胞株、ＬＮＣＡＰ、ＰＣ−３およびＤＵ１４５は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ
Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅ
ｒ ａｎｄ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎｅのＤｒ．Ｇｅｏｒ
ｇｅ Ｗｉｌｄｉｎｇからの贈り物であり、５％ウシ胎児血清で補充したＤｕｌ
ｂｅｃｃｏ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ培地内で増殖した。悪性神経膠腫細
胞株、Ｕ２５１ＭＧ ＮＣＩを、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒ
ｎｉａ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒ
ｏｓｕｒｇｅｒｙの脳腫瘍組織バンクから得、１０％ウシ胎児血清で補充したＤ
ｕｌｂｅｃｃｏ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ培地内で増殖した。ＤＵＰＲＯ
、Ａ５４９およびＭＣＦ７細胞を１００ユニット／ｍＬペニシリンおよび１００
μｇ／ｍＬストレプトマイシン内で増殖した。ＨＴ２９およびＵ２５１ＭＧ Ｎ
ＣＩ細胞を５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン内で増殖した。ＬＮＣＡＰ、ＰＣ−３
およびＤＵ１４５細胞を１％抗生抗真菌剤溶液（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ
，ＭＯ）中に維持した。全ての細胞培養物を３７℃で５％ＣＯ₂／９５％加湿空
気内に維持した。

【０２２５】 （ＭＴＴアッセイ） 指数関数的に増殖する単層細胞を、５００細胞／ウエルの密度で９６ウエルプ
レート内にプレートし、２４時間増殖させた。連続的に希釈した薬物溶液を加え
、処置培地中の最終薬物濃度は、０μＭと３５μＭとの間であった。細胞を薬物
を用いて、４時間または７２時間のいずれかでインキュベートした。４時間およ
び７２時間後、薬物を除去し、薬物を有しない新鮮な培地（１００μＬ）を加え
、この細胞を６日間インキュベートした。６日間後、５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ（Ｔ
ｈｉａｚｏｌｙｌ ｂｌｕｅ）（Ｓｉｇｍａ）を含有する２５μＬのＤｕｌｂｅ
ｃｃｏのリン酸緩衝生理食塩水を各ウエルに加え、３７℃で４時間インキュベー
トした。次いで、１００μＬの溶解緩衝液（２０％ドデシル硫酸ナトリウム、５
０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび０．８％酢酸、ｐＨ４．７）を各ウエ
ルに加え、さらに２２時間インキュベートした。５７０ｎｍに設定したマイクロ
プレートリーダー（Ｅｍａｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ、Ｓｕｎｎｙ
ｖａｌｅ，ＣＡ）を光学密度を決定するために使用した。結果を、ビヒクル単独
で処理したウエル内の光学密度に対する、薬物で処理したウエル内の光学密度の
比としてプロットした。ＩＤ₅₀値のプロッティングおよび評価は、業者から供給
されるソフトウエアを用いて行った。

【０２２６】

【表１】

【０２２７】

【表２】

【０２２８】

【表３】

【０２２９】

【表４】

【０２３０】 表５は、治療剤として、あるいはペプチドに既に共有結合しているかまたはペ
プチドで誘導されるキノンの場合、ペプチドと結合した治療剤としてのいずれか
で、本発明において有用なさらなるキノンおよびキノン誘導体を列挙する。

【０２３１】

【表５】

【０２３２】 本発明を、理解の明瞭のための例示および実施例によっておよそ詳細に記載し
たが、特定のマイナーチェンジおよび改変が実施されることは当業者に明らかで
ある。従って、この説明および実施例は、本発明の範囲を限定するようには解釈
されるべきではなく、これは添付の特許請求の範囲によって描写される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、スキーム１を図示し、本発明の特定の化合物の合成的調製を示す。

【図２】 図２は、スキーム２を図示し、本発明のさらなる化合物の合成的調製を示す。

【図３】 図３は、スキーム３を図示し、本発明のさらなる化合物の合成的調製を示す。

【図４】 図４は、スキーム４を図示し、本発明のさらなる化合物の合成的調製を示す。

【図５】 図５は、スキーム５を図示し、本発明のさらなる化合物の合成的調製を示す。

【図６】 図６は、スキーム６を図示し、本発明のさらなる化合物の合成的調製を示す。

【図７】 図７は、スキーム７を図示し、本発明のさらなる化合物の合成的調製を示す。

【図８】 図８は、スキーム８を図示し、本発明のさらなる化合物の合成的調製を示す。

【図９】 図９は、スキーム９を図示し、本発明のさらなる化合物の合成的調製を示す。

【図１０】 図１０は、スキーム１０を図示し、本発明のさらなる化合物の合成的調製を示
す。

【図１１】 図１１は、スキーム１１を図示し、本発明のさらなる化合物の合成的調製を示
す。

【図１２】 図１２は、スキーム１２を図示し、本発明のさらなる化合物の合成的調製を示
す。

【図１３】 図１３は、スキーム１３を図示し、特定のキノン化合物に結合したペプチドの
合成的調製を示す。

【図１４】 図１４は、スキーム１４を図示し、特定のキノン化合物に結合したペプチドの
さらなる合成的調製を示す。

【図１５】 図１５は、特定のキノン化合物に結合したペプチドのさらなる合成的調製を図
示し、キノンとペプチドとの間のリンカー基の結合を含む。

【図１６】 図１６は、ペプチドへのドキソルビシンの結合を図示し、ドキソルビシンとペ
プチドとの間のリンカー基の結合を含む。

【図１７】 図１７は、特定のキノン化合物に結合したペプチドのさらなる合成的調製を示
し、キノンとペプチドとの間のリンカー基の結合を含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/222 Ａ６１Ｋ 31/222 ４Ｃ０８４ 31/265 31/265 ４Ｃ０８６ 31/275 31/275 ４Ｃ２０４ 31/343 31/343 ４Ｃ２０６ 31/353 31/353 ４Ｈ００６ 31/401 31/401 ４Ｈ０４５ 31/409 31/409 ４Ｈ０５０ 31/473 31/473 31/496 31/496 31/5355 31/5355 31/661 31/661 31/704 31/704 38/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｃ 69/24 Ｃ０７Ｃ 69/24 69/96 Ｚ 69/96 217/12 217/12 219/34 219/34 229/12 229/12 233/31 233/31 237/22 237/22 255/54 255/54 301/00 301/00 323/22 323/22 Ｃ０７Ｄ 207/34 Ｃ０７Ｄ 207/34 209/44 209/44 221/08 209/48 235/20 221/08 307/92 235/20 311/92 １０１ 307/92 487/22 311/92 １０１ Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｋ 487/22 9/655 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｃ０７Ｈ 15/20 9/655 Ｃ０７Ｋ 5/027 Ｃ０７Ｈ 15/20 5/10 Ｃ０７Ｋ 5/027 7/02 5/10 7/06 7/02 Ａ６１Ｋ 37/02 7/06 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フライドマン ベンジャミン アメリカ合衆国 ウィスコンシン 53719， マディソン， エヌ． ホルト サーク ル 821 (72)発明者 マートン， ローレンス ジェイ． アメリカ合衆国 ウィスコンシン 53711， マディソン， ツリー ライン ドライ ブ 5810 (72)発明者 ネダー， カレン エム． アメリカ合衆国 ウィスコンシン 53703， マディソン， アパートメント 504， ウエスト ウィルソン 139 (72)発明者 サン， ジェリー シュネング アメリカ合衆国 ウィスコンシン 53705， マディソン， アパートメント 22 ビ ー， エヌ．セゴエ ロード 302 Ｆターム(参考） 4C037 TA01 TA10 4C050 PA05 4C057 BB01 DD01 JJ23 4C062 HH55 4C069 AC07 BB52 4C084 AA02 AA07 BA01 BA08 BA10 BA16 CA62 NA14 ZB26 4C086 AA01 AA02 AA03 BA05 BA08 BC05 BC10 BC11 BC50 BC73 CB04 DA25 DA34 EA08 GA07 GA12 NA14 ZB26 4C204 BB01 CB04 DB30 DB31 EB03 FB01 FB25 GB01 GB24 GB26 4C206 AA01 AA02 AA03 CB25 CB28 DB03 DB33 DB58 FA03 FA08 FA31 GA01 GA02 GA28 HA14 JA68 KA01 KA04 NA14 ZB26 4H006 AA01 AB28 AB29 BJ50 BM30 BM73 BN30 BP20 BR70 BT16 BU32 BV22 4H045 AA10 BA13 BA14 BA50 BA51 EA28 4H050 AB28

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式： 【化１】 の化合物であって、ここで、 Ａは−Ｏ−および−ＣＨ₂−からなる群から選択され； Ｍ₁は単結合およびＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈分枝状アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シ
   クロアルキル、ならびにＣ₁〜Ｃ₈シクロアリールからなる群から選択され； Ｂは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、および
   −Ｎ（Ｒ₁）−からなる群から選択され； Ｒ₁は−Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈分枝状アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロア
   ルキル、およびＣ₃〜Ｃ₈シクロアリールからなる群から選択され； Ｍ₂は単結合およびＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈分枝状アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シ
   クロアルキル、およびＣ₃〜Ｃ₈シクロアリールからなる群から選択され； Ｄは−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ₇）（Ｒ₈）、ペントース、ヘキソース、 【化２】 【化３】 からなる群から選択され、ここで、 Ｒ₄は−Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈分枝状アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロア
   ルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアリール、−Ｎ（Ｒ₉）（Ｒ₁₀）、および−ＣＮからな
   る群から選択され；そして Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、およびＲ₁₀は−Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈分枝状アル
   キル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアリール、および 【化４】 からなる群から独立して選択される、化合物。
2. 【請求項２】 以下の式： 【化５】 の化合物であって、ここで、 ｘは１と２との間の整数であり； そして各ＫはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルカノ
   ール、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、 【化６】 からなる群から独立して選択され、そして分子中の０または２つであるが２つ以
   下のビシナルＫがπ結合を形成する単一の電子を表す場合、２つのビシナルＫを
   有する２つの隣接炭素の間に、既存のσ結合と一緒に二重結合を形成する、化合
   物。
3. 【請求項３】 以下の式： 【化７】 の化合物であって、ここで、ＲはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈シクロアルキル、
   Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₈分枝状アルキル、およびＣ₁〜Ｃ₈アルカノー
   ルからなる群から選択される、化合物。
4. 【請求項４】 以下の式： 【化８】 の化合物であって、ここで、Ｙは−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｉからな
   る群から選択され、そしてここで、Ｇ₁およびＧ₂はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、 【化９】 および−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_nＸ_3-nからなる群から独立して選択され、ここでｎは
   ０〜３の整数であり、そしてＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択
   される、化合物。
5. 【請求項５】 以下の式： 【化１０】 の化合物であって、ここで、Ｍは−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ
   ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、および−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択され
   る、化合物。
6. 【請求項６】 以下の式： 【化１１】 の化合物であって、ここで、 ｘは１と２との間の整数であり； 各ＢはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアリ
   ール、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、およびＣ₁〜Ｃ₈アルキル−
   Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアリールからなる群から独立して選択され；そして 各ＫはＨ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルカノ
   ール、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシからなる群から独立して選択され、そして分子中の０
   または２つであるが２つ以下のビシナルＫがπ結合を形成する単一電子を表す場
   合、２つのビシナルＫを有する２つの隣接炭素の間に、既存のσ結合と一緒に二
   重結合を形成する、化合物。
7. 【請求項７】 以下の式： 【化１２】 の化合物であって、ここで、各ＢはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアル
   キル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、
   およびＣ₁〜Ｃ₈アルキル−Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアリールからなる群から独立して選択
   され；そして ＲはＣ₁〜Ｃ₈アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₈アルカノールからなる群から選択される
   、化合物。
8. 【請求項８】 以下の式： 【化１３】 の化合物であって、ここで、Ｍ₅はＣ₁〜Ｃ₈アルキルであり、ｙは１〜６の整数
   であり、そしてＬは−Ｏ−Ｋ₁または−Ｎ（Ｋ₁Ｋ₂）からなる群から選択され； ここでＫ₁およびＫ₂はＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ₁
   〜Ｃ₈アルキル−ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−Ｎ（Ｇ₁Ｇ₂）
   、およびＣ₁〜Ｃ₈アルキル−Ｎ（Ｇ₃）−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−Ｎ（Ｇ₄Ｇ₅）から
   なる群から独立して選択され；そして ここで、各Ｇ₁、Ｇ₂、Ｇ₃、Ｇ₄、およびＧ₅はＨおよびＣ₁〜Ｃ₈アルキルから
   なる群から独立して選択される、化合物。
9. 【請求項９】 以下の式： 【化１４】 の化合物であって、ここで、ｚは１と１０との間の整数であり；Ｇ₁₀はＣ₁〜Ｃ₈ アルキルからなる群から選択され；各ＭはＣ₁〜Ｃ₈アルキルからなる群から独立
   して選択され；Ｖは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−および−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群か
   ら選択され；そしてＴは−ＣＯＯＭ₈および−ＣＯＮＭ₉Ｍ₁₀からなる群から選択
   され、ここで各Ｍ₈、Ｍ₉およびＭ₁₀はＨおよびＣ₁〜Ｃ₈アルキルからなる群から
   独立して選択される、化合物。
10. 【請求項１０】 以下の式： 【化１５】 の化合物であって、ここでＭ₁₂はＣ₁〜Ｃ₈アルキルからなる群から選択される、
    化合物。
11. 【請求項１１】 以下の式： 【化１６】 の化合物であって、ここで、Ｍ₁₄およびＭ₁₅はＣ₁〜Ｃ₈アルキルからなる群から
    独立して選択される、化合物。
12. 【請求項１２】 以下の式： 【化１７】 の化合物であって、ここで、ＪはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈シクロアルキル、
    Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアリール、およびＣ₁〜Ｃ₈分枝状アルキルからなる群から選択さ
    れる、化合物。
13. 【請求項１３】 以下の式： 【化１８】 の化合物であって、ここで、Ｒ_SはＳまたはＲの立体配置で結合する、天然に存
    在するアミノ酸の側鎖である、化合物。
14. 【請求項１４】 以下の式： Ｓ−Ｌ−ＱＵＩＮ の化合物であって、ここで、Ｓは単一のアミノ酸または少なくとも２つのアミノ
    酸のペプチドを表し； Ｌは、ＳおよびＱＵＩＮの両方に共有結合した少なくとも１つの炭素、酸素、
    または窒素原子を含む連結基であるか、または存在せず；そして ＱＵＩＮはキノン、キノン誘導体、ヒドロキノンまたはヒドロキノン誘導体で
    ある、化合物。
15. 【請求項１５】 請求項１４に記載の化合物であって、ここで、Ｓまたはそ
    の部分、Ｓ−Ｌまたはその部分、あるいはＳまたはその部分およびＬまたはその
    部分の両方が、分子のキノン含有残部から酵素によって切断される、化合物。
16. 【請求項１６】 前記酵素が前立腺特異的抗原である、請求項１５に記載の
    化合物。
17. 【請求項１７】 Ｌが−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキ
    ル）−Ｏ−である、請求項１４に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｌが−ＮＨ（Ｃ₆Ｈ₄）ＣＨ₂−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（
    Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル）−Ｏ−である、請求項１４に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 請求項１４に記載の化合物であって、ここでＳがＸ−Ｓｅ
    ｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎであり、ここでＸが保護基またはアミノ末端のキャ
    ッピング基であり、そしてＳｅｒ、Ｌｙｓ、およびＧｌｎの側鎖が、必要に応じ
    て保護基で保護され得る、化合物。
20. 【請求項２０】 以下の式： Ｓ−Ｌ−ＱＵＩＮ の化合物であって、ここで、Ｓは単一のアミノ酸または少なくとも２つのアミノ
    酸のペプチドを表し； Ｌは、ＳおよびＱＵＩＮの両方に共有結合した少なくとも１つの炭素、酸素、
    または窒素原子を含む連結基であるか、または存在せず；そして ＱＵＩＮは、請求項１３に記載のキノン化合物および以下の化合物： 【化１９】 からなる群から選択される、化合物。
21. 【請求項２１】 請求項１４に記載の化合物を作製する方法であって、該方
    法は、以下の工程： ａ）ＬをＳに共有結合する工程、および ｂ）ＬをＱＵＩＮに共有結合する工程、 を包含し、ここで、工程ａ）およびｂ）が、順番にまたは同時にのいずれかで行
    われ得る、方法。
22. 【請求項２２】 以下の式： 【化２０】 の化合物であって、ここで、 ｘは１と２との間の整数であり； Ｗは−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−ＮＨ ₂ 、および−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−ＮＨ−Ｓから選択され、ここでＳは単一ア
    ミノ酸または２つ以上のアミノ酸のペプチドであり；そして 各ＫはＨ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルカノ
    ール、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシからなる群から独立して選択され、そしてここで、分
    子中の０または２つであるが２つ以下のビシナルＫがπ結合を形成する単一電子
    を表す場合、２つのビシナルＫを有する２つの隣接炭素の間に、既存のσ結合と
    一緒に二重結合を形成する、化合物。
23. 【請求項２３】 以下の式： 【化２１】 の請求項２２に記載の化合物であって、ここでＷは−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ₁〜
    Ｃ₈アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−ＮＨ₂、および−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル
    −ＮＨ−Ｓから選択され、そしてここでＳは単一アミノ酸または２つ以上のアミ
    ノ酸のペプチドである、化合物。
24. 【請求項２４】 請求項２２に記載の化合物であって、ここで、Ｗが−Ｏ−
    Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−ＮＨ−Ｓであり；ここでＳは単一アミノ酸または２つ以上の
    アミノ酸のペプチドであり；ここで、Ｓが単一アミノ酸である場合、該基−ＮＨ
    −はＳのα−カルボキシル基とアミド結合を形成し、そしてＳが２つ以上のアミ
    ノ酸のペプチドである場合、該基−ＮＨ−はＳのＣ末端α−カルボキシル基とア
    ミド結合を形成する、化合物。
25. 【請求項２５】 請求項２３に記載の化合物であって、ここでＷは−Ｏ−Ｃ ₁ 〜Ｃ₈アルキル−ＮＨ−Ｓであり、ここでＳは単一アミノ酸または２つ以上のア
    ミノ酸のペプチドであり；ここで、Ｓが単一アミノ酸である場合、該基−ＮＨ−
    はＳのα−カルボキシル基とアミド結合を形成し、そしてＳが２つ以上のアミノ
    酸のペプチドである場合、該基−ＮＨ−はＳのＣ末端α−カルボキシル基とアミ
    ド結合を形成する、化合物。