CN117024323A - 一种可降解、可电离的阳离子脂材及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可降解、可电离的阳离子脂材应用与mRNA递送；属于生物医学技术领域；公开了式(I)所示的阳离子脂材化合物，该化合物包括其药物可用的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物或非共价复合物；将本发明制得的阳离子脂材递送至细胞或器官，其对基因蛋白物质具有较好的包载效率，同时具有较好的mRNA表达效率，可降解、可电离。
Description
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，具体涉及一种可降解、可电离的阳离子脂材及其应用。
背景技术
继小分子药物和抗体药物后，核酸药物已成为现代制药的第三次浪潮。核酸药物通常是将含有特定遗传信息的核酸分子导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正特定基因，以达到预防和治疗疾病的目的。虽然核酸药物优势明显，但是血清中核酸酶的存在会导致核酸的快速降解，核酸分子的负电性也使得其很难跨过细胞膜，从而导致核酸半衰期极短，无法进入细胞内，达不到治疗效果。因此，需要开发特定的化合物及递送系统来改善这一现状，以促进核酸药物可以作为疾病预防和治疗的重要手段。
目前经验证，脂质纳米粒可作为一种递送活性成分安全高效的载体。此类含脂质分子的组合物可以阻断血清中RNA的降解并促进寡核苷酸的细胞摄取，除递送核酸分子，还能有效地将小分子药物、多肽药物和蛋白质药物递送至靶细胞和/或器官。尽管已经公开了多种含脂质分子的组合物，但其安全性、功效和特异性有待进一步改良。因此，仍需设计和筛选新的脂质分子及其纳米组合物用于各种特定核酸分子的递送。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可降解、可电离的新型脂质分子，即阳离子脂材以及包含阳离子脂材的脂质纳米粒；将其递送至细胞或器官，其对基因蛋白物质具有较好的包载效率，同时具有较好的mRNA表达效率。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种式(I)所示的化合物：
其中，G1、G2、G3、各独立地选自-(CH2)x-O(C＝O)-、-(CH2)x-(C＝O)O-、-(CH2)x-(C＝O)S-、-(CH2)x-(C＝O)NH-、-(CH2)x-O-、-(CH2)x-O(C＝O)NH-、-(CH2)x-O(C＝O)O-或-(CH2)xNH(C＝O)-，其中x为0至4之间的整数；
L2、L3、L5各独立地选自未取代的C1-10烷基；
L1、L4各独立地选自直链或者支链的C1-25烷基、C2-25烯基或C3-25炔基；
X1、X2各独立地选自氧、氮或者硫原子；
R1和R2各独立地选自任意取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C3-8环炔基、苯基，其中取代基团为1或2个独立的OH、SH、C1-3羟基、C1-3烷氧基或-(C＝O)OC1-3烷基。
根据本发明的一些优选实施方式，式(I)所示的化合物中，R1和R2结合起来形成任意取代的4-8元杂环、其中取代基团为1或2个独立的OH、SH、C1-3羟基、C1-3烷氧基或-(C＝O)OC1-3烷基。
根据本发明的一些优选实施方式，L1、L4各独立地选自
根据本发明的一些优选实施方式，式(I)所示的化合物包括其药物可用的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物或非共价复合物。
本发明的另一目的是提供一种阳离子脂材，至少包括下列中的一种：
a)由式(I)所示的化合物、其药物可用的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物或非共价复合物制得；或，
b)由式(I)所示的化合物、其药物可用的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物或非共价复合物与辅脂。
本发明制得的阳离子脂材应用于mRNA递送中，其能够将活性物质递送至细胞和/或器官。
根据本发明的一些优选实施方式，辅脂至少包括磷脂、结构性脂质和聚乙二醇化脂质的一种。
本发明的又一目的是提供一种脂质纳米粒，包括：阳离子脂材、其药物可用的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物或非共价复合物。本发明制得的脂质纳米粒对报告基因具有较好的包封率，同时能够对mRNA具有较好的递送能力以及并表达高水平的相关蛋白，甚至优于已经上市的MC3脂质纳米粒。
本发明制得的脂质纳米粒的平均粒径分布在90-150nm，电位分布在-2.0至+10.0区间内。
本发明制得的脂质纳米粒对LeuciferencemRNA或者新冠S蛋白mRNA的包封率高于90％。
本发明所述的阳离子脂材，或脂质纳米粒的应用，包括：
ⅰ.包封活性成分；和/或
ⅱ.作为递送活性成分的载体；和/或
ⅲ.递送活性成分至靶细胞、组织和/或器官；和/或
ⅳ.阻断血清中核酸物质的降解和促进多肽物质的细胞摄取；和/或
ⅴ.制备治疗或预防体外细胞转染的药物。
根据本发明的一些优选实施方式，可降解、可电离的阳离子脂材用于制备新冠S蛋白的高效转染药物中的用途。
根据本发明的一些优选实施方式，活性成分包括：核酸药物、小分子药物、多肽药物或蛋白质药物。
本发明还提供了脂质纳米粒在制备疾病预防药物和/或治疗药物中的用途。
本发明还提供了一种脂质纳米粒的制备方法，包括：将阳离子脂材与治疗剂或预防剂复合制得脂质纳米粒，其中治疗剂或预防剂为Luciferase mRNA或SARS-COV2 SpikemRNA(新型冠状病毒刺突蛋白，S蛋白)。
本发明的技术方案的有益效果如下：
(1)从化学结构的角度上，该类型的阳离子脂材结构新颖且具有可降解的基团，合成步骤简单、易于规模放大。
(2)从生物活性的角度上，该类型的阳离子脂材具有表达效率高、体内代谢时间可调控等优点。
(3)本发明制的可降、可电离阳离子脂材对于报告基因Leuciference mRNA或者新冠S蛋白mRNA均有很好的包载效率，同时能够对mRNA具有较好的递送能力以及并表达高水平的相关蛋白，甚至优于已经上市的MC3脂质纳米粒。
附图说明
图1为阳离子脂材递送mRNA在肌注3h后的小动物荧光成像图；
图2为阳离子脂材递送mRNA在肌注24h后的小动物荧光成像图；
图3为脂质纳米粒对Luciferase mRNA的递送能力；
图4为脂质纳米粒对新冠S蛋白mRNA的相关表达。
具体实施方式
本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当替换和/或改动工艺参数实现，然而特别需要指出的是，所有类似的替换和/或改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述产品和制备方法已经通过较佳实例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的一种式(I)所示的化合物：
其中，G1、G2、G3、各独立地选自-(CH2)x-O(C＝O)-、-(CH2)x-(C＝O)O-、-(CH2)x-(C＝O)S-、-(CH2)x-(C＝O)NH-、-(CH2)x-O-、-(CH2)x-O(C＝O)NH-、-(CH2)x-O(C＝O)O-或-(CH2)xNH(C＝O)-，其中x为0至4之间的整数；
L2、L3、L5各独立地选自未取代的C1-10烷基；
L1、L4各独立地选自直链或者支链的C1-25烷基、C2-25烯基或C3-25炔基；
X1、X2各独立地选自氧、氮或硫原子；
R1和R2各独立地选自任意取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C3-8环炔基或者苯基，其中取代基团为1或2个独立的OH、SH、C1-3羟基、C1-3烷氧基或-(C＝O)OC1-3烷基。
需要说明的是，本发明中所用的术语“烷基”包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等以及它们可能的异构体。
需要说明的是，本发明中所用的术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基等以及它们可能的异构体。
需要说明的是，本发明中所用的术语“烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等以及它们可能的异构体。
本发明中阳离子脂材的具体结构式如下：
以下结合具体实施方式和附图对本发明的技术方案作进一步详细描述：
实施例1：
阳离子脂材1的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物1-1的合成
在零度条件下，向丙烯酰氯(900mg,10mmol,1equiv.)和(9Z,12Z)-十八烷-9,12-二烯-1-醇(2.66g,10mmol,1equiv.)的二氯甲烷(60mL)溶液中缓慢加入三乙胺(2.4mL,15mmol,1.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示醇完全消失。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。合并有机层经Na2SO4干燥，并真空除去溶剂，得到粗产物，将粗产物通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物1-1(3.1g，93％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.38(dd,J＝17.4,1.5Hz,1H),6.10(dd,J＝17.3,10.4Hz,1H),5.79(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),5.45–5.28(m,4H),4.13(t,J＝6.7Hz,2H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H),2.04(q,J＝6.8Hz,4H),1.79–1.56(m,2H),1.53–1.18(m,16H),0.98–0.70(m,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):320.7[M+H]+。
步骤二：化合物1-2的合成
将化合物1-1(3.1g,9.3mmol,1equiv.)溶解在60度的四氢呋喃(60mL)溶液中，依次加入多聚甲醛(1.84g,46mmol,5equiv.)、DABCO(5.15g,46mmol,5equiv.)和10mL的水。继续搅拌12小时后，TLC监测显示化合物1-1完全消失。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。合并有机层经Na2SO4干燥，并真空除去溶剂，得到粗产物。将粗产物溶解于DCM(80mL)中，并加入Boc2O(3.04g,14mmol，1.5equiv.)和DMAP(113mg,0.93mmol,0.1equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示原料完全消失，真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物1-2(3.6g，84％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.35(q,J＝1.1Hz,1H),5.85(q,J＝1.5Hz,1H),5.50–5.09(m,4H),4.79(t,J＝1.3Hz,2H),4.16(t,J＝6.7Hz,2H),2.91–2.66(m,2H),2.21–1.91(m,4H),1.72–1.60(m,2H),1.48(s,9H),1.39–1.21(m,16H),0.94–0.82(m,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):450.9[M+H]+。
步骤三：化合物1-3的合成
将化合物1-2(0.45g,1mmol，1equiv.)溶解在四氢呋喃(60mL)中，依次加入乙二醇(62mg,1mmol,1equiv.)、DABCO(11mg,0.1mmol，0.1equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物1-2完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物1-3(362mg，92％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.31(q,J＝1.2Hz,1H),5.87(q,J＝1.5Hz,1H),5.55–5.22(m,4H),4.25(t,J＝1.3Hz,2H),4.16(t,J＝6.7Hz,2H),3.84–3.72(m,2H),3.69–3.57(m,2H),2.82–2.69(m,2H),2.05(q,J＝7.1Hz,4H),1.73–1.62(m,3H),1.41–1.23(m,16H),0.94–0.81(m,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):394.20[M+H]+。
步骤四：化合物1-4的合成
将化合物1-3(158mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入2-已基十一酸(102mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物1-3完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物1-4(220mg,87％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.29(q,J＝1.6Hz,1H),5.88(q,J＝1.8Hz,1H),5.52–5.20(m,4H),4.29–4.25(m,2H),4.23(t,J＝1.7Hz,2H),4.15(t,J＝6.7Hz,2H),3.76–3.68(m,2H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),2.36(tt,J＝8.9,5.4Hz,1H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.67(p,J＝6.8Hz,2H),1.63-1.56(m,5H),1.49–1.39(m,2H),1.39–1.16(m,33H),0.87(td,J＝6.7,2.5Hz,9H).
LCMS：MS m/z(ESI):632.40[M+H]+。
步骤五：化合物1的合成
将化合物1-4(126mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物1-4完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物1(135mg,90％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.47–5.22(m,4H),4.19(dd,J＝5.8,4.1Hz,2H),4.10(t,J＝6.8Hz,2H),3.77–3.66(m,2H),3.64–3.59(m,2H),2.91–2.83(m,1H),2.77(qd,J＝6.6,5.0Hz,4H),2.55(t,J＝7.3Hz,2H),2.39(t,J＝7.4Hz,2H),2.33(ddd,J＝8.7,5.4,3.3Hz,1H),2.26(s,6H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.76(p,J＝7.3Hz,2H),1.68–1.54(m,4H),1.48–1.39(m,2H),1.39–1.20(m,36H),0.88(td,J＝6.8,5.3Hz,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):751.60[M+H]+。
实施例2：
阳离子脂材1的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物2-1的合成
将化合物1-2(0.45g,1mmol,1equiv.)溶解在四氢呋喃(60mL)中，依次加入1,3-丙二醇(76mg,1mmol,1equiv.)、DABCO(11mg,0.1mmol,0.1equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物1-2完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物2-1(367mg，90％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.30(q,J＝1.3Hz,1H),5.83(q,J＝1.6Hz,1H),5.45–5.27(m,4H),4.20(t,J＝1.4Hz,2H),4.16(t,J＝6.7Hz,2H),3.79(t,J＝5.6Hz,2H),3.69(t,J＝5.8Hz,2H),2.84–2.70(m,2H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.87(p,J＝5.7Hz,2H),1.75–1.62(m,2H),1.58(s,1H),1.43–1.19(m,16H),0.95–0.78(m,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):408.44[M+H]+。
步骤二：化合物2-2的合成
将化合物2-1(163mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入2-已基十一酸(102mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物2-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物2-2(228mg，88％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.28(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.45–5.24(m,4H),4.26–4.06(m,6H),3.57(t,J＝6.2Hz,2H),2.77(t,J＝6.6Hz,2H),2.31(tt,J＝9.0,5.3Hz,1H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.94(p,J＝6.3Hz,2H),1.71–1.62(m,2H),1.62–1.52(m,4H),1.44(ddt,J＝9.2,6.6,3.3Hz,2H),1.39–1.20(m,34H),0.93–0.83(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):646.80[M+H]+。
步骤三：化合物2的合成
将化合物2-2(129mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物2-2完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物2(129mg，84％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.45–5.27(m,4H),4.12(td,J＝6.6,4.1Hz,4H),3.74–3.58(m,2H),3.49(td,J＝6.3,1.2Hz,2H),2.89–2.67(m,4H),2.56(t,J＝7.3Hz,2H),2.40(t,J＝7.1Hz,2H),2.34–2.19(m,7H),2.04(p,J＝7.9,7.3Hz,4H),1.87(p,J＝6.4Hz,2H),1.77(p,J＝7.2Hz,2H),1.61(ddt,J＝20.0,14.3,7.6Hz,5H),1.49–1.38(m,2H),1.39–1.16(m,36H),0.88(td,J＝6.8,3.6Hz,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):765.60[M+H]+。
实施例3：
阳离子脂材3的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物3-1的合成
将化合物1-2(0.45g,1mmol,1equiv.)溶解在四氢呋喃(60mL)中，依次加入1,4-丁二醇(90mg,1mmol,1equiv.)、DABCO(11mg,0.1mmol,0.1equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物1-2完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物3-1(388mg,92％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.29(q,J＝1.4Hz,1H),5.85(q,J＝1.7Hz,1H),5.46–5.23(m,4H),4.20(t,J＝1.5Hz,2H),4.16(t,J＝6.7Hz,2H),3.66(t,J＝5.9Hz,2H),3.55(t,J＝5.7Hz,2H),2.77(t,J＝6.7Hz,2H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.83–1.59(m,7H),1.45–1.22(m,16H),0.92–0.85(m,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):422.33[M+H]+。
步骤二：化合物3-2的合成
将化合物2-1(169mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入2-已基十一酸(102mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物3-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物3-2(224mg,85％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.28(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.56–5.21(m,4H),4.20–4.12(m,4H),4.09(t,J＝6.2Hz,2H),3.52(t,J＝5.9Hz,2H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),2.31(tt,J＝8.9,5.3Hz,1H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.79–1.62(m,6H),1.62–1.52(m,2H),1.42(dt,J＝17.2,4.9Hz,2H),1.38–1.21(m,36H),0.87(dd,J＝7.2,5.8Hz,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):660.56[M+H]+。
步骤三：化合物3的合成
将化合物3-2(132mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物2-2完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物3(137mg，88％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.47–5.25(m,4H),4.10(t,J＝6.7Hz,2H),4.05(t,J＝6.7Hz,2H),3.71–3.52(m,2H),3.39(td,J＝6.6,2.4Hz,2H),2.92–2.67(m,5H),2.59–2.50(m,2H),2.40–2.27(m,3H),2.27–2.11(m,6H),2.04(q,J＝7.1Hz,4H),1.74(p,J＝7.0Hz,2H),1.66–1.48(m,8H),1.41(dd,J＝14.5,6.6Hz,2H),1.37–1.17(m,37H),0.94–0.81(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):779.20[M+H]+。
实施例4：
阳离子脂材4的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物4-1的合成
将化合物1-2(0.45g,1mmol,1equiv.)溶解在四氢呋喃(60mL)中，依次加入1,5-戊二醇(104mg,1mmol,1equiv.)、DABCO(11mg,0.1mmol,0.1equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物1-2完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物4-1(436mg，83％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.27(d,J＝1.7Hz,1H),5.84(t,J＝1.9Hz,1H),5.34(dtt,J＝10.9,8.7,5.2Hz,4H),4.31–4.03(m,4H),3.64(t,J＝6.5Hz,2H),3.49(t,J＝6.4Hz,2H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),2.04(q,J＝6.8Hz,4H),1.75–1.54(m,6H),1.51–1.41(m,2H),1.39–1.21(m,17H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):436.73[M+H]+。
步骤二：化合物4-2的合成
将化合物4-1(174mg,0.4mmol，1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入2-已基十一酸(102mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物4-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物4-2(218mg，81％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.27(s,1H),5.92–5.74(m,1H),5.35(tt,J＝11.2,6.2Hz,4H),4.22–4.11(m,4H),4.07(t,J＝6.6Hz,2H),3.49(t,J＝6.5Hz,2H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),2.31(tq,J＝9.2,5.0Hz,1H),2.04(q,J＝6.9Hz,4H),1.79–1.54(m,8H),1.49–1.39(m,4H),1.40–1.16(m,36H),0.88(q,J＝6.7Hz,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):674.16[M+H]+。
步骤三：化合物4的合成
将化合物4-2(135mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物4-2完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物4(141mg，89％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.46–5.26(m,4H),4.11(t,J＝6.7Hz,2H),4.05(t,J＝6.7Hz,2H),3.70–3.57(m,2H),3.41(td,J＝6.5,2.0Hz,2H),2.90–2.69(m,5H),2.56(t,J＝7.3Hz,2H),2.42(s,2H),2.29(d,J＝9.2Hz,7H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.79(p,J＝7.4Hz,2H),1.69–1.61(m,4H),1.56(q,J＝7.0,6.5Hz,4H),1.43(dd,J＝6.9,5.3Hz,2H),1.41–1.17(m,38H),0.96–0.83(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):793.80[M+H]+。
实施例5：
阳离子脂材5的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物5-1的合成
将化合物1-2(0.45g,1mmol,1equiv.)溶解在四氢呋喃(60mL)中，依次加入1,6-己二醇(118mg,1mmol,1equiv.)、DABCO(11mg,0.1mmol,0.1equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物1-2完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物5-1(440mg，97％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.28(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.46–5.23(m,4H),4.25–4.09(m,4H),3.65(t,J＝6.6Hz,2H),3.49(t,J＝6.5Hz,2H),2.77(t,J＝6.6Hz,2H),2.05(q,J＝6.8Hz,4H),1.75–1.52(m,6H),1.45–1.15(m,21H),1.05–0.59(m,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):450.13[M+H]+。
步骤二：化合物5-2的合成
将化合物5-1(180mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入2-已基十一酸(102mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物5-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物5-2(234mg,85％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.28(q,J＝1.6Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.48–5.23(m,4H),4.20–4.12(m,4H),4.06(t,J＝6.6Hz,2H),3.48(t,J＝6.5Hz,2H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),2.31(tt,J＝8.9,5.3Hz,1H),2.05(q,J＝6.8Hz,4H),1.63(dtd,J＝21.5,14.1,6.8Hz,8H),1.45–1.18(m,42H),0.88(q,J＝6.6Hz,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):688.16[M+H]+。
步骤三：化合物5的合成
将化合物5-2(138mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物5-2完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物5(145mg，90％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.50–5.24(m,4H),4.11(t,J＝6.7Hz,2H),4.05(t,J＝6.7Hz,2H),3.72–3.56(m,2H),3.40(td,J＝6.6,2.0Hz,2H),2.80(dddd,J＝25.7,15.5,12.9,6.5Hz,5H),2.55(t,J＝7.4Hz,2H),2.40–2.26(m,3H),2.22(s,6H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.74(p,J＝7.3Hz,2H),1.68–1.51(m,8H),1.47–1.39(m,2H),1.39–1.21(m,40H),0.88(dd,J＝7.0,5.8Hz,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):808.10[M+H]+。
实施例6：
阳离子脂材6的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物6-1的合成
将化合物1-2(0.45g,1mmol,1equiv.)溶解在四氢呋喃(60mL)中，依次加入1,7-庚二醇(118mg,1mmol,1equiv.)、DABCO(11mg,0.1mmol,0.1equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物1-2完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物7-1(432mg，93％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.28(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.44–5.28(m,4H),4.28–4.10(m,4H),3.64(t,J＝6.6Hz,2H),3.48(t,J＝6.6Hz,2H),2.77(t,J＝6.6Hz,2H),2.05(q,J＝6.8Hz,4H),1.75–1.52(m,7H),1.48–1.20(m,22H),0.94–0.78(m,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):464.23[M+H]+。
步骤二：化合物6-2的合成
将化合物6-1(186mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入2-已基十一酸(102mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物6-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物6-2(225mg，80％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.27(q,J＝1.5Hz,1H),5.84(q,J＝1.8Hz,1H),5.51–5.21(m,4H),4.19–4.11(m,4H),4.05(t,J＝6.6Hz,2H),3.47(t,J＝6.6Hz,2H),2.76(t,J＝6.4Hz,2H),2.30(tt,J＝9.0,5.3Hz,1H),2.04(q,J＝6.8Hz,4H),1.62(ddt,J＝26.3,12.8,5.5Hz,8H),1.46–1.18(m,44H),0.87(q,J＝6.7Hz,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):716.66[M+H]+。
步骤三：化合物6的合成
将化合物6-2(141mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物6-2完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物6(138mg，84％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.49–5.23(m,4H),4.14–4.09(m,2H),4.06(t,J＝6.7Hz,2H),3.69–3.57(m,2H),3.40(td,J＝6.6,1.9Hz,2H),2.88–2.73(m,5H),2.61–2.52(m,4H),2.36(s,6H),2.29–2.19(m,1H),2.05(q,J＝6.8Hz,4H),1.92–1.74(m,2H),1.69–1.49(m,8H),1.48–1.39(m,2H),1.39–1.21(m,42H),0.93–0.83(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):822.10[M+H]+。
实施例7：
阳离子脂材7的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物7-1的合成
将化合物1-2(0.45g,1mmol,1equiv.)溶解在四氢呋喃(60mL)中，依次加入1,7-辛二醇(120mg,1mmol,1equiv.)、DABCO(11mg,0.1mmol,0.1equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物1-2完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物7-1(406mg，85％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.28(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.67–5.18(m,4H),4.25–3.97(m,4H),3.64(t,J＝6.6Hz,2H),3.48(t,J＝6.6Hz,2H),2.91–2.63(m,2H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.73–1.46(m,7H),1.44–1.09(m,24H),0.99–0.71(m,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):478.73[M+H]+。
步骤二：化合物7-2的合成
将化合物7-1(191mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入2-已基十一酸(102mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物7-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物7-2(229mg，80％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.28(q,J＝1.5Hz,1H),5.86(q,J＝1.8Hz,1H),5.49–5.24(m,4H),4.24–4.11(m,4H),4.05(t,J＝6.7Hz,2H),3.48(t,J＝6.6Hz,2H),2.91–2.70(m,2H),2.29(t,J＝7.5Hz,2H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.63(ddt,J＝26.9,13.1,6.4Hz,8H),1.46–1.16(m,45H),1.04–0.77(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):716.16[M+H]+。
步骤三：化合物7的合成
将化合物7-2(143mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物7-2完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物7(152mg，84％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.43–5.28(m,4H),4.11(t,J＝6.7Hz,2H),4.06(t,J＝6.7Hz,2H),3.72–3.54(m,2H),3.40(td,J＝6.7,2.0Hz,2H),2.94–2.71(m,5H),2.55(t,J＝7.3Hz,2H),2.38(t,J＝7.4Hz,2H),2.25(s,8H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.76(p,J＝7.3Hz,2H),1.67–1.57(m,4H),1.57–1.49(m,2H),1.47–1.19(m,47H),0.88(q,J＝6.8Hz,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):835.15[M+H]+。
实施例8：
阳离子脂材8的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物8-1的合成
将化合物5-1(180mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入1-癸酸(70mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物5-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物8-1(224mg，93％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.27(q,J＝1.5Hz,1H),5.84(q,J＝1.8Hz,1H),5.43–5.18(m,4H),4.21–4.09(m,4H),4.05(t,J＝6.7Hz,2H),3.48(t,J＝6.5Hz,2H),2.77(t,J＝6.6Hz,2H),2.28(t,J＝7.6Hz,2H),2.05(q,J＝6.8Hz,4H),1.63(tq,J＝13.4,6.3Hz,8H),1.43–1.15(m,32H),0.88(td,J＝6.9,4.6Hz,6H)。
LCMS：MS m/z(ESI):604.36[M+H]+。
步骤二：化合物8的合成
将化合物8-2(143mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物8-2完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物8(120mg，83％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.44–5.21(m,4H),4.10(t,J＝6.7Hz,2H),4.04(t,J＝6.7Hz,2H),3.78–3.53(m,2H),3.40(td,J＝6.5,1.9Hz,2H),2.89–2.70(m,5H),2.57(t,J＝7.2Hz,2H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H),2.33(s,6H),2.28(t,J＝7.5Hz,2H),2.05(q,J＝6.8Hz,4H),1.82(p,J＝7.3Hz,2H),1.61(qd,J＝7.8,3.4Hz,6H),1.54(dd,J＝8.3,5.3Hz,2H),1.41–1.21(m,32H),0.88(td,J＝6.8,4.7Hz,6H)。
LCMS：MS m/z(ESI):724.38[M+H]+。
实施例9：
阳离子脂材9的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物9-1的合成
将化合物5-1(180mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入癸-3-烯酸(68mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物9-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物9-1(202mg，84％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.28(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.62–5.45(m,2H),5.43–5.27(m,4H),4.19–4.12(m,4H),4.06(t,J＝6.7Hz,2H),3.48(t,J＝6.6Hz,2H),3.14–2.96(m,2H),2.85–2.69(m,2H),2.03(dq,J＝11.3,6.1,5.5Hz,6H),1.75–1.54(m,8H),1.44–1.16(m,26H),0.88(td,J＝6.8,4.5Hz,6H)。
LCMS：MS m/z(ESI):602.36[M+H]+。
步骤二：化合物9的合成
将化合物9-1(143mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物9-1完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物9(120mg，83％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.61–5.46(m,2H),5.42–5.28(m,4H),4.11(t,J＝6.7Hz,2H),4.06(t,J＝6.7Hz,2H),3.70–3.54(m,2H),3.40(td,J＝6.5,2.2Hz,2H),3.07–2.98(m,2H),2.90–2.69(m,5H),2.56(t,J＝7.3Hz,2H),2.39(t,J＝7.4Hz,2H),2.26(s,6H),2.04(dq,J＝12.3,6.1,5.4Hz,6H),1.77(p,J＝7.3Hz,4H),1.63(q,J＝7.0Hz,4H),1.54(dd,J＝8.3,5.2Hz,2H),1.43–1.17(m,26H),0.88(td,J＝6.8,4.5Hz,6H)。
LCMS：MS m/z(ESI):722.56[M+H]+。
实施例10：
阳离子脂材10的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物10-1的合成
将化合物5-1(180mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入癸-3-烯酸(68mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物5-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物10-1(252mg，88％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.28(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.51–5.17(m,4H),4.20–4.12(m,4H),4.06(t,J＝6.7Hz,2H),3.48(t,J＝6.5Hz,2H),2.77(t,J＝6.6Hz,2H),2.28(t,J＝7.6Hz,2H),2.03(dq,J＝16.0,6.8Hz,8H),1.64(dh,J＝20.4,6.8Hz,8H),1.43–1.23(m,44H),0.88(td,J＝7.0,4.2Hz,6H)。
LCMS：MS m/z(ESI):716.76[M+H]+。
步骤二：化合物10的合成
将化合物10-1(143mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物10-1完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物10(139mg，83％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.36(qdd,J＝10.9,5.8,2.5Hz,6H),4.11(t,J＝6.7Hz,2H),4.05(t,J＝6.7Hz,2H),3.72–3.56(m,2H),3.40(td,J＝6.5,2.2Hz,2H),2.92–2.68(m,5H),2.56(t,J＝7.3Hz,2H),2.43–2.34(m,2H),2.32–2.21(m,8H),2.12–1.93(m,8H),1.76(p,J＝7.2Hz,2H),1.68–1.57(m,6H),1.58–1.48(m,2H),1.42–1.19(m,42H),0.89(td,J＝6.9,4.1Hz,6H)。
LCMS：MS m/z(ESI):836.16[M+H]+。
实施例11：
阳离子脂材11的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物11-1的合成
将化合物5-1(180mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入异硬脂酸(113mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物5-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物11-1(254mg，88％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.28(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.46–5.24(m,4H),4.28–4.11(m,4H),4.06(t,J＝6.7Hz,2H),3.48(t,J＝6.5Hz,2H),2.89–2.63(m,2H),2.29(t,J＝7.5Hz,2H),2.05(q,J＝6.8Hz,4H),1.75–1.55(m,8H),1.44–1.16(m,45H),0.97–0.72(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):716.76[M+H]+。
步骤二：化合物11的合成
将化合物11-1(143mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物11-1完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物11(120mg，83％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.47–5.20(m,4H),4.11(t,J＝6.7Hz,2H),4.05(t,J＝6.7Hz,2H),3.77–3.55(m,2H),3.40(td,J＝6.5,2.0Hz,2H),2.93–2.69(m,4H),2.56(t,J＝7.3Hz,2H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.27(d,J＝12.2Hz,8H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.77(p,J＝7.4Hz,2H),1.63(dp,J＝14.8,7.7,7.1Hz,6H),1.54(t,J＝6.8Hz,2H),1.48–1.14(m,46H),0.96–0.80(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):835.71[M+H]+。
实施例12：
阳离子脂材12的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物12-1的合成
将化合物5-1(180mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入2-乙基戊酸(58mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物5-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物12-1(191mg，88％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.28(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.47–5.14(m,4H),4.26–4.10(m,4H),4.07(t,J＝6.6Hz,2H),3.48(t,J＝6.5Hz,2H),2.88–2.69(m,2H),2.24(tt,J＝8.8,5.4Hz,1H),2.05(q,J＝6.8Hz,4H),1.75–1.56(m,8H),1.55–1.42(m,2H),1.41–1.17(m,24H),0.95–0.79(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):576.47[M+H]+。
步骤二：化合物12的合成
将化合物12-1(115mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物12-1完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物12(131mg，94％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.52–5.14(m,4H),4.08(dddd,J＝16.8,8.5,4.3,1.8Hz,4H),3.70–3.55(m,2H),3.40(tq,J＝6.5,1.8Hz,2H),2.95–2.69(m,5H),2.60–2.50(m,2H),2.45–2.34(m,2H),2.30–2.17(m,7H),2.04(p,J＝5.8,5.1Hz,4H),1.77(dddd,J＝9.3,7.6,4.7,1.6Hz,2H),1.68–1.40(m,10H),1.32(d,J＝19.3Hz,24H),0.89(dtd,J＝7.3,5.4,4.3,2.7Hz,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):695.71[M+H]+。
实施例14：
阳离子脂材14的制备步骤，包括：
合成路线如下：
/>
步骤一：化合物13-1的合成
将化合物5-1(180mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入2-丁基辛酸(80mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物5-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物13-1(202mg，80％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.27(s,1H),5.85(d,J＝2.1Hz,1H),5.35(qd,J＝11.2,9.6,3.8Hz,4H),4.21–4.10(m,4H),4.06(t,J＝6.6Hz,2H),3.48(t,J＝6.6Hz,2H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),2.37–2.22(m,1H),2.04(q,J＝6.9Hz,4H),1.62(dhept,J＝23.3,7.0Hz,8H),1.51–1.16(m,34H),0.87(tt,J＝7.0,3.2Hz,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):632.47[M+H]+。
步骤三：化合物13的合成
将化合物13-1(115mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物13-1完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物13(131mg，94％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.47–5.21(m,4H),4.10(td,J＝6.7,3.1Hz,2H),4.05(td,J＝6.6,3.1Hz,2H),3.62(dddd,J＝22.4,9.2,5.7,3.2Hz,2H),3.40(tq,J＝6.1,3.0Hz,2H),2.87–2.70(m,5H),2.55(td,J＝7.4,3.0Hz,2H),2.38(td,J＝7.3,2.1Hz,2H),2.24(d,J＝2.5Hz,7H),2.04(qd,J＝7.0,2.8Hz,4H),1.76(pd,J＝7.4,2.7Hz,2H),1.58(dtdd,J＝23.6,9.1,6.6,6.1,2.8Hz,8H),1.47–1.21(m,34H),0.87(dq,J＝7.8,4.1,3.6Hz,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):751.71[M+H]+。
实施例14：
阳离子脂材14的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物14-1的合成
将化合物5-1(180mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入2-丁基辛酸(80mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物5-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物14-1(202mg，80％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.27(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.59–5.09(m,4H),4.21–4.11(m,4H),4.10–3.87(m,2H),3.48(t,J＝6.5Hz,2H),2.87–2.56(m,2H),2.47–2.32(m,1H),2.04(q,J＝6.8Hz,4H),1.72–1.54(m,8H),1.45–1.20(m,28H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(td,J＝6.8,5.3Hz,6H)。
LCMS：MS m/z(ESI):590.17[M+H]+。
步骤二：化合物14的合成
将化合物14-1(108mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物14-1完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物14(129mg，90％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.50–4.94(m,4H),4.11(t,J＝6.7Hz,2H),4.05(t,J＝6.7Hz,2H),3.73–3.54(m,2H),3.40(td,J＝6.6,2.1Hz,2H),2.92–2.71(m,5H),2.56(t,J＝7.3Hz,2H),2.40(dt,J＝14.6,7.2Hz,3H),2.25(s,6H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.77(p,J＝7.3Hz,2H),1.63(h,J＝7.2Hz,4H),1.57–1.49(m,2H),1.40–1.21(m,30H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(td,J＝6.7,5.0Hz,6H)。
LCMS：MS m/z(ESI):710.71[M+H]+。
实施例15：
阳离子脂材15的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物15-1的合成
将化合物3-1(169mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入异硬脂酸(113mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物5-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物15-1(234mg，88％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.28(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.49–5.18(m,4H),4.20–4.12(m,4H),4.09(t,J＝6.2Hz,2H),3.51(t,J＝6.0Hz,2H),2.96–2.68(m,2H),2.29(t,J＝7.5Hz,2H),2.05(q,J＝6.8Hz,4H),1.80–1.58(m,8H),1.44–1.09(m,41H),0.97–0.63(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):688.16[M+H]+。
步骤二：化合物15的合成
将化合物15-1(138mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物15-1完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物15(145mg，90％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.47–5.17(m,4H),4.11(t,J＝6.7Hz,2H),4.06(t,J＝6.3Hz,2H),3.70–3.57(m,2H),3.44(td,J＝6.1,2.5Hz,2H),2.94–2.68(m,5H),2.56(t,J＝7.3Hz,2H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H),2.27(d,J＝12.4Hz,8H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.76(p,J＝7.3Hz,2H),1.70–1.52(m,8H),1.46–1.03(m,41H),0.97–0.68(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):807.71[M+H]+。
实施例16：
阳离子脂材16的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物16-1的合成
将化合物4-1(174mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入异硬脂酸(113mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物4-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物16-1(245mg，87％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.28(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.50–5.12(m,4H),4.20–4.11(m,4H),4.06(t,J＝6.6Hz,2H),3.49(t,J＝6.4Hz,2H),2.83–2.70(m,2H),2.28(t,J＝7.5Hz,2H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.76–1.57(m,8H),1.51–1.40(m,2H),1.40–1.12(m,41H),0.97–0.79(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):702.48[M+H]+。
步骤二：化合物16的合成
将化合物16-1(138mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物16-1完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物16(148mg，90％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.46–5.11(m,4H),4.10(t,J＝6.7Hz,2H),4.04(t,J＝6.7Hz,2H),3.76–3.51(m,2H),3.41(td,J＝6.5,2.5Hz,2H),2.92–2.68(m,5H),2.56(t,J＝7.3Hz,2H),2.41(d,J＝7.5Hz,2H),2.28(s,7H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.78(p,J＝7.3Hz,2H),1.59(ddt,J＝22.4,14.3,6.7Hz,8H),1.44–1.11(m,44H),0.97–0.74(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):821.71[M+H]+。
实施例17：
阳离子脂材17的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物17-1的合成
将化合物6-1(186mg,0.4mmol，1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入异硬脂酸(113mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物5-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物17-1(263mg，90％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.27(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.47–5.22(m,4H),4.21–4.11(m,4H),4.04(t,J＝6.7Hz,2H),3.47(t,J＝6.6Hz,2H),2.77(t,J＝6.6Hz,2H),2.28(t,J＝7.5Hz,2H),2.04(q,J＝6.9Hz,4H),1.71–1.55(m,8H),1.43–1.16(m,47H),0.95–0.79(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):730.36[M+H]+。
步骤二：化合物17的合成
将化合物17-1(138mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物17-1完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物17(134mg，81％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.50–5.24(m,4H),4.11(t,J＝6.7Hz,2H),4.05(t,J＝6.7Hz,2H),3.71–3.57(m,2H),3.40(td,J＝6.6,2.4Hz,2H),2.90–2.69(m,4H),2.56(t,J＝7.3Hz,2H),2.42–2.35(m,2H),2.25(s,8H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.76(p,J＝7.3Hz,2H),1.68–1.56(m,6H),1.56–1.48(m,2H),1.45–1.14(m,48H),0.95–0.77(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):849.71[M+H]+。
实施例18：
阳离子脂材18的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物18-1的合成
将化合物7-1(171mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入异硬脂酸(113mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物7-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物18-1(250mg，82％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.27(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.53–5.20(m,4H),4.21–4.11(m,4H),4.05(t,J＝6.8Hz,2H),3.47(t,J＝6.6Hz,2H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),2.28(t,J＝7.5Hz,2H),2.05(q,J＝6.8Hz,4H),1.73–1.52(m,8H),1.30(tdd,J＝15.9,7.9,3.9Hz,49H),0.94–0.79(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):744.28[M+H]+。
步骤二：化合物18的合成
将化合物18-1(138mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物18-1完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物18(152mg，88％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.45–5.20(m,4H),4.10(t,J＝6.7Hz,2H),4.04(t,J＝6.7Hz,2H),3.69–3.55(m,2H),3.39(td,J＝6.6,2.2Hz,2H),2.89–2.69(m,5H),2.54(t,J＝7.3Hz,2H),2.39–2.31(m,2H),2.23(s,8H),2.04(q,J＝6.9Hz,4H),1.74(p,J＝7.3Hz,2H),1.67–1.55(m,6H),1.51(q,J＝6.7Hz,2H),1.39–1.16(m,49H),0.92–0.79(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):864.71[M+H]+。
实施例19：
阳离子脂材19的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物19-1的合成
在室温条件下，向6-溴己酸(975mg,5mmol,1equiv.)和9-十七醇(1.92g,7.5mmol,1.5equiv.)的二氯甲烷(40mL)溶液中缓慢加入三乙胺(2.4mL,15mmol,3equiv.)。继续搅拌12小时后，TLC监测显示醇完全消失。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。合并有机层经Na2SO4干燥，并真空除去溶剂，得到粗产物，将粗产物通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物19-1(1.54g，71％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.87(p,J＝6.3Hz,1H),3.47(dt,J＝51.5,6.7Hz,2H),2.31(t,J＝7.4Hz,2H),1.88(dt,J＝14.4,6.9Hz,2H),1.80(dt,J＝14.3,6.8Hz,1H),1.71–1.58(m,4H),1.57–1.44(m,6H),1.27(d,J＝6.4Hz,23H),0.88(t,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS：MS m/z(ESI):432.26[M+H]+。
步骤二：化合物19-2的合成
在70℃下，将丙烯酸(540mg,7.5mmol,1.5equiv.)加到化合物19-1(2.16g,5mmol,1.5equiv.)的DMF(40mL)溶液中，再缓慢加入K2CO3(2.76g,20mmol,4equiv.)。继续搅拌12小时后，TLC监测显示化合物19-1完全消失。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。合并有机层经Na2SO4干燥，并真空除去溶剂，得到粗产物，将粗产物通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物19-2(1.76g，83％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.39(dd,J＝17.4,1.6Hz,1H),6.10(ddd,J＝17.3,10.4,1.4Hz,1H),5.80(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),4.86(p,J＝6.3Hz,1H),4.15(t,J＝6.6Hz,2H),2.30(t,J＝7.5Hz,2H),1.68(ddt,J＝15.3,10.5,7.1Hz,4H),1.56–1.37(m,6H),1.26(d,J＝7.5Hz,24H),0.92–0.84(m,6H)。
LCMS：MS m/z(ESI):424.62[M+H]+。
步骤三：化合物19-3的合成
将化合物19-2(2.12g,5mmol,1equiv.)溶解在60度的四氢呋喃(60mL)溶液中，依次加入多聚甲醛(0.75g,25mmol,5equiv.)、DABCO(2.8g,25mmol,5equiv.)和10mL的水。继续搅拌12小时后，TLC监测显示化合物19-2完全消失。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。合并有机层经Na2SO4干燥，并真空除去溶剂，得到粗产物。将粗产物溶解于DCM(80mL)中，并加入Boc2O(2.18g,10mmol,2equiv.)和DMAP(60mg,0.5mmol,0.1equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示原料完全消失，真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物19-3(1.48g，81％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.36(t,J＝1.0Hz,1H),5.87(d,J＝1.6Hz,1H),4.86(p,J＝6.2Hz,1H),4.79(d,J＝1.6Hz,2H),4.17(t,J＝6.6Hz,2H),2.29(t,J＝7.5Hz,2H),1.78–1.58(m,5H),1.49(s,11H),1.45–1.34(m,2H),1.25(s,25H),0.87(t,J＝6.7Hz,6H)。
LCMS：MS m/z(ESI):554.31[M+H]+。
步骤四：化合物19-4的合成
将化合物19-3(0.45g,1mmol，1equiv.)溶解在四氢呋喃(60mL)中，依次加入1,6-己二醇(62mg,1mmol,1equiv.)、DABCO(11mg,0.1mmol，0.1equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物19-3完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物19-4(362mg，92％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.27(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),4.86(p,J＝6.3Hz,1H),4.22–4.04(m,4H),3.63(t,J＝6.6Hz,2H),3.48(t,J＝6.5Hz,2H),2.30(t,J＝7.5Hz,2H),1.69(ddt,J＝12.1,7.6,6.0Hz,4H),1.63–1.55(m,4H),1.49(t,J＝4.8Hz,4H),1.45–1.35(m,6H),1.26(d,J＝12.1Hz,25H),0.87(t,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS：MS m/z(ESI):554.22[M+H]+。
步骤五：化合物19-5的合成
将化合物19-4(222mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入2-已基十一酸(102mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物19-4完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物19-5(262mg，83％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.27(d,J＝1.7Hz,1H),5.85(q,J＝1.9Hz,1H),4.86(p,J＝6.3Hz,1H),4.22–4.11(m,4H),4.06(t,J＝6.6Hz,2H),3.48(t,J＝6.5Hz,2H),2.44–2.22(m,5H),1.65(ddp,J＝24.1,13.1,8.1,7.5Hz,10H),1.53–1.36(m,10H),1.26(d,J＝7.5Hz,44H),0.87(t,J＝6.8Hz,12H)。
LCMS：MS m/z(ESI):792.40[M+H]+。
步骤六：化合物19的合成
将化合物19-5(126mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物19-5完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物19(160mg，88％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.85(p,J＝6.3Hz,1H),4.10(t,J＝6.7Hz,2H),4.04(t,J＝6.7Hz,2H),3.69–3.55(m,2H),3.39(td,J＝6.6,1.6Hz,2H),2.89–2.68(m,3H),2.54(t,J＝7.3Hz,2H),2.40–2.33(m,2H),2.29(td,J＝8.3,7.6,4.7Hz,3H),2.23(s,6H),1.74(p,J＝7.3Hz,2H),1.64(dddd,J＝18.8,14.6,9.5,4.9Hz,6H),1.57–1.45(m,6H),1.40(qt,J＝7.0,2.1Hz,4H),1.36–1.18(m,48H),0.86(td,J＝6.9,1.7Hz,12H)。
LCMS：MS m/z(ESI):911.47[M+H]+。
实施例20：
阳离子脂材20的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物20-1的合成
将化合物19-4(222mg,0.4mmol，1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入1-癸酸(69mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol，1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol，1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物19-4完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物20-1(262mg，83％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.26(d,J＝2.6Hz,1H),5.90–5.80(m,1H),4.91–4.80(m,1H),4.20–4.11(m,4H),4.05(td,J＝6.7,2.9Hz,2H),3.47(td,J＝6.5,2.9Hz,2H),2.28(qd,J＝7.2,3.1Hz,4H),1.78–1.56(m,12H),1.49(d,J＝6.1Hz,4H),1.40(dtd,J＝13.3,7.3,6.2,4.3Hz,6H),1.26(dd,J＝12.5,5.1Hz,34H),0.87(td,J＝6.8,3.0Hz,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):708.40[M+H]+。
步骤二：化合物20的合成
将化合物20-1(126mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物20-1完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物20(139mg，84％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.85(pd,J＝6.3,2.3Hz,1H),4.10(td,J＝6.8,2.5Hz,2H),4.04(td,J＝6.7,2.5Hz,2H),3.62(dddd,J＝22.6,8.7,5.7,2.5Hz,2H),3.39(td,J＝6.6,2.9Hz,2H),2.91–2.69(m,3H),2.54(td,J＝7.4,2.6Hz,2H),2.40–2.24(m,6H),2.20(d,J＝2.9Hz,6H),1.73(qd,J＝7.4,2.7Hz,2H),1.62(dtd,J＝15.9,7.0,6.0,3.2Hz,8H),1.56–1.45(m,6H),1.44–1.16(m,42H),0.86(td,J＝6.7,2.6Hz,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):827.75[M+H]+。
实施例21：
阳离子脂材21的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物21-1的合成
在室温条件下，向6-溴己酸(975mg,5mmol,1equiv.)和胆固醇(2.9g,7.5mmol,1.5equiv.)的二氯甲烷(40mL)溶液中缓慢加入三乙胺(2.4mL,15mmol,3equiv.)。继续搅拌12小时后，TLC监测显示醇完全消失。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。合并有机层经Na2SO4干燥，并真空除去溶剂，得到粗产物，将粗产物通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物21-1(2.25g，80％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.49–5.21(m,1H),4.67–4.52(m,1H),3.41(t,J＝6.7Hz,2H),2.36–2.26(m,4H),1.99(ddt,J＝19.5,16.7,4.3Hz,2H),1.93–1.76(m,5H),1.71–1.62(m,2H),1.62–1.42(m,9H),1.42–1.23(m,4H),1.22–1.06(m,6H),1.06–0.94(m,7H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H),0.86(dd,J＝6.6,1.9Hz,6H),0.68(s,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):463.64[M+H]+。
步骤二：化合物21-2的合成
将化合物21-1(2.25mg,4mmol，1equiv.)和丙烯酸(0.43g,6mmol，1.5equiv.)溶解在DMF(40mL)溶液中，再缓慢加入K2CO3(1.1g,8mmol,2equiv.)。继续搅拌12小时后，TLC监测显示21-1完全消失。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。合并有机层经Na2SO4干燥，并真空除去溶剂，得到粗产物，将粗产物通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物21-2(1.84g，83％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.38(dd,J＝17.3,1.5Hz,1H),6.10(dd,J＝17.3,10.4Hz,1H),5.80(dd,J＝10.4,1.5Hz,1H),5.36(dt,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.60(tdd,J＝13.8,7.5,4.2Hz,1H),4.14(t,J＝6.6Hz,2H),2.28(t,J＝7.4Hz,4H),2.07–1.91(m,2H),1.82(dtt,J＝13.3,9.7,4.9Hz,3H),1.73–1.61(m,4H),1.60–1.22(m,13H),1.21–1.05(m,6H),1.05–0.93(m,7H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H),0.85(dd,J＝6.6,1.9Hz,6H),0.67(s,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):554.16[M+H]+。
步骤三：化合物21-3的合成
将化合物21-2(2.12g,5mmol,1equiv.)溶解在60度的四氢呋喃(60mL)溶液中，依次加入多聚甲醛(0.75g,25mmol,5equiv.)、DABCO(2.8g,25mmol,5equiv.)和10mL的水。继续搅拌12小时后，TLC监测显示化合物21-2完全消失。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。合并有机层经Na2SO4干燥，并真空除去溶剂，得到粗产物。将粗产物溶解于DCM(80mL)中，并加入Boc2O(2.18g,10mmol,2equiv.)和DMAP(60mg,0.5mmol,0.1equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示原料完全消失，真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物21-3(2.74g，80％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.36(d,J＝1.1Hz,1H),5.87(q,J＝1.4Hz,1H),5.36(dt,J＝3.4,1.6Hz,1H),4.79(d,J＝1.3Hz,2H),4.61(ddq,J＝16.0,8.1,4.2Hz,1H),4.17(t,J＝6.6Hz,2H),2.29(t,J＝7.5Hz,4H),1.98(ddt,J＝19.8,16.5,4.3Hz,2H),1.89–1.76(m,3H),1.68(dp,J＝15.5,7.2Hz,4H),1.49(s,13H),1.44–1.23(m,8H),1.14(dddd,J＝19.1,15.1,9.2,4.3Hz,6H),1.04–0.94(m,6H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(dd,J＝6.6,1.8Hz,6H),0.67(s,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):684.31[M+H]+。
步骤四：化合物21-4的合成
将化合物21-3(0.68g,1mmol,1equiv.)溶解在四氢呋喃(60mL)中，依次加入1,6-己二醇(118mg,1mmol,1equiv.)、DABCO(11mg,0.1mmol,0.1equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物21-3完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物21-4(527mg，77％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.27(q,J＝1.4Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.37(dq,J＝5.1,1.6Hz,1H),4.70–4.55(m,1H),4.19–4.10(m,4H),3.64(t,J＝6.6Hz,2H),3.48(t,J＝6.5Hz,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,4H),2.07–1.91(m,2H),1.89–1.78(m,3H),1.74–1.65(m,4H),1.65–1.48(m,10H),1.43–1.23(m,12H),1.20–1.06(m,6H),1.05–0.94(m,7H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H),0.89–0.81(m,6H),0.67(s,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):684.68[M+H]+。
步骤五：化合物21-5的合成
将化合物21-4(222mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入1-十酸(102mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物21-4完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物21-5(285mg，85％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.27(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.37(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),4.61(tdd,J＝13.8,7.6,4.3Hz,1H),4.21–4.11(m,4H),4.05(t,J＝6.7Hz,2H),3.48(t,J＝6.5Hz,2H),2.29(td,J＝7.6,2.9Hz,6H),2.06–1.92(m,2H),1.83(ddt,J＝15.0,13.1,6.4Hz,3H),1.73–1.56(m,8H),1.50–1.22(m,32H),1.12(tdd,J＝15.8,8.2,4.9Hz,6H),1.06–0.95(m,6H),0.94–0.81(m,12H),0.67(s,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):838.25[M+H]+。
步骤五：化合物21的合成
将化合物21-5(168mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物21-5完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物21(153mg，80％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.36(dt,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.69–4.50(m,1H),4.11(t,J＝6.6Hz,2H),4.04(t,J＝6.7Hz,2H),3.69–3.55(m,2H),3.39(td,J＝6.6,2.0Hz,2H),2.91–2.67(m,3H),2.55(t,J＝7.3Hz,2H),2.45–2.36(m,2H),2.34–2.21(m,12H),1.98(ddt,J＝20.0,16.5,4.3Hz,4H),1.89–1.72(m,5H),1.71–1.59(m,8H),1.51(dddd,J＝18.6,9.8,4.7,2.3Hz,8H),1.44–1.39(m,2H),1.38–1.31(m,6H),1.26(qd,J＝7.1,4.6Hz,14H),1.12(tt,J＝15.2,5.9Hz,6H),1.06–0.96(m,6H),0.94–0.83(m,12H),0.67(s,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):957.73[M+H]+。
实施例22：
阳离子脂材22的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物22-1的合成
将化合物21-4(222mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入2-已基十一酸(102mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物21-4完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物22-1(285mg，82％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.27(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.37(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),4.61(ddt,J＝14.5,8.0,4.3Hz,1H),4.19–4.11(m,4H),4.06(t,J＝6.6Hz,2H),3.48(t,J＝6.5Hz,2H),2.37–2.24(m,4H),2.06–1.92(m,2H),1.91–1.76(m,2H),1.75–1.52(m,19H),1.50–1.37(m,12H),1.33–1.20(m,26H),1.13(tt,J＝15.2,6.0Hz,6H),1.02–0.93(m,4H),0.94–0.82(m,15H)。
LCMS：MS m/z(ESI):923.15[M+H]+。
步骤五：化合物22的合成
将化合物22-1(168mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物22-1完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物22(181mg，87％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.37(dt,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.61(tdd,J＝13.6,7.7,4.2Hz,1H),4.12(t,J＝6.6Hz,2H),4.06(t,J＝6.7Hz,2H),3.69–3.55(m,2H),3.40(td,J＝6.6,1.6Hz,2H),2.89–2.70(m,3H),2.55(q,J＝9.0,8.1Hz,4H),2.36(s,6H),2.33–2.24(m,6H),2.06–1.91(m,2H),1.84(pd,J＝8.3,7.1,3.4Hz,5H),1.70–1.50(m,10H),1.48–1.32(m,10H),1.31–1.20(m,32H),1.12(qd,J＝11.0,9.3,4.5Hz,4H),1.05–0.94(m,5H),0.94–0.77(m,15H),0.68(s,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):1041.33[M+H]+。
实施例23：
阳离子脂材23的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物23-1的合成
将化合物1-2(0.45g,1mmol，1equiv.)溶解在四氢呋喃(60mL)中，依次加入6-羟基己酸叔丁酯(188mg,1mmol,1equiv.)、DABCO(11mg,0.1mmol，0.1equiv.)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物1-2完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物23-1(208mg，40％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.27(q,J＝1.5Hz,1H),5.84(q,J＝1.8Hz,1H),5.35(qdd,J＝10.7,3.9,1.3Hz,4H),4.25–3.94(m,4H),3.48(t,J＝6.5Hz,2H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),2.04(q,J＝6.8Hz,4H),1.62(tdd,J＝15.1,10.1,6.9Hz,6H),1.43(s,9H),1.41–1.23(m,18H),0.91–0.83(m,3H)。
LCMS：MS m/z(ESI):520.41[M+H]+。
步骤二：化合物23-2的合成
将化合物23-1(222mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌2h，真空除去溶剂后依次加入9-十七醇(102mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)，最后加入二氯甲烷(10mL)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物23-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物23-2(239mg，85％收率)。LCMS：MS m/z(ESI):703.13[M+H]+。
步骤三：化合物23的合成
将化合物23-2(140mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物23-2完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物23(131mg，80％收率)。
1H NMR(400MHz,Acetonitrile-d3)δ5.49–5.15(m,4H),4.82(ddd,J＝12.5,6.9,5.6Hz,1H),4.16–3.90(m,2H),3.67–3.48(m,2H),3.37(qt,J＝9.5,6.4Hz,2H),2.87–2.75(m,3H),2.74–2.63(m,2H),2.63–2.46(m,4H),2.30(s,6H),2.25(t,J＝7.4Hz,2H),2.06(q,J＝6.9Hz,4H),1.94(dt,J＝5.0,2.5Hz,4H),1.77(p,J＝7.3Hz,2H),1.65–1.54(m,4H),1.49(dt,J＝12.9,6.4Hz,4H),1.40–1.16(m,40H),0.88(td,J＝6.8,3.6Hz,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):821.55[M+H]+。
实施例24：
阳离子脂材24的制备步骤，包括：
合成路线如下：
步骤一：化合物24-1的合成
将化合物23-1(222mg,0.4mmol,1equiv.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌2h，真空除去溶剂后依次加入1-十酸(102mg,0.4mmol,1equiv.)、EDCI(115mg,0.6mmol,1.5equiv.)和DMAP(77mg,0.6mmol,1.5equiv.)，最后加入二氯甲烷(10mL)。室温搅拌12小时后，TLC监测显示化合物23-1完全消失。真空除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含1-5％EA(体积百分比)的正己烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物24-1(285mg，85％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.28(q,J＝1.5Hz,1H),5.85(q,J＝1.8Hz,1H),5.43–5.21(m,4H),4.89–4.71(m,1H),4.25–4.05(m,4H),3.56–3.49(m,4H),2.83–2.72(m,2H),2.30(t,J＝7.5Hz,2H),2.05(q,J＝6.9Hz,4H),1.65(dtd,J＝15.2,6.2,3.3Hz,8H),1.38–1.29(m,30H),0.91–0.88(m,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):618.52[M+H]+。
步骤二：化合物24的合成
将化合物24-1(123mg,0.2mmol,1equiv.)溶解在DCM/MeOH(4/1mL)溶液中，加入3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇(60mg,0.5mmol,2.5equiv.)。继续搅拌2小时后，TLC监测显示化合物24-1完全消失。真空除去溶剂，得到粗产物并通过柱色谱法(硅胶柱，洗脱液为含5-10％MeOH(体积百分比)的二氯甲烷溶液)纯化，并将纯产物馏分蒸发，得到无色油状化合物24(120mg，82％收率)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.52–5.20(m,4H),4.80(ddd,J＝12.4,6.8,5.5Hz,1H),4.10(t,J＝6.7Hz,2H),3.75–3.53(m,2H),3.40(td,J＝6.6,1.6Hz,2H),2.88–2.69(m,5H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.49–2.41(m,2H),2.29(d,J＝9.4Hz,8H),2.04(q,J＝6.8Hz,4H),1.80(p,J＝7.3Hz,2H),1.68–1.58(m,4H),1.58–1.45(m,5H),1.44–1.16(m,21H),0.87(td,J＝7.1,3.1Hz,9H)。
LCMS：MS m/z(ESI):737.37[M+H]+。
试验例1：
脂质纳米粒的制备：将实施例1-24中制得的阳离子脂材与治疗剂或预防剂复合制得脂质纳米粒，其中治疗剂或预防剂为Luciferase mRNA或SARS-COV2 Spike mRNA(新型冠状病毒刺突蛋白，S蛋白)；需要说明的是，本发明中图1、图2、图3、图4的横坐标中的数字(如1、2、3、4、5等)对应实施例中制得的相对数字的阳离子脂材(如1、2、3、4、5等)与治疗剂或预防剂制得的脂质纳米粒。
1、实验方法：
①将实施例1-24中制得的阳离子脂材与Luciferase mRNA制得脂质纳米粒；具体制备方法如下：
分别将阳离子脂材1-24与DSPC、胆固醇、DMG-PEG 2000以55:5:37.5:2.5的摩尔比溶于乙醇，获得乙醇相溶液；将Luciferase mRNA加到15至55mM柠檬酸盐缓冲液(pH＝4.5)中，获得水相溶液；将体积比为1:2的乙醇相溶液和水相溶液混合，以制备脂质纳米粒，并用DPBS超滤洗涤，将得到的产物通过0.2μm无菌过滤器过滤，制得脂质纳米粒。
②以5ug总mRNA/100ul/小鼠的剂量进行肌注，然后分别在肌注后3h、24h腹腔注射15mg/ml D荧光素钠，100ul/小鼠，8min IVIS成像；成像仪器：IVIS Lumina Series III；得到的实验结果如图1、图2所示。
从图1、图2可以看出，本发明制得的一系列可降、可电离阳离子脂材，进而制得脂质纳米粒在3h和24h中均有较好的mRNA表达效率，能在小动物体内较好的递送LuciferasemRNA。
2、阳离子脂材应用于脂质纳米粒的理化性能
分别将阳离子脂材1-24与DSPC、胆固醇、DMG-PEG 2000以55:5:37.5:2.5的摩尔比溶于乙醇，获得乙醇相溶液；将Luciferase mRNA加到15至55mM柠檬酸盐缓冲液(pH＝4)中，获得水相溶液；将体积比为1:2的乙醇相溶液和水相溶液混合(N/P＝6)， 以制备脂质纳米粒，并用DPBS超滤洗涤，将得到的产物通过0.2μm无菌过滤器过滤，制得脂质纳米粒，并分别记为试验组1-24。
DLS检测：将上述脂质纳米粒分别用DPBS和10mM NaCl稀释，以检测粒径和电位(仪器：马尔文Zetasizer Nano ZS ZEN3600)；
包封率：将实施例1-24中的阳离子脂材分别均分为两份，其中一份加0.5％Triton X100 反应10-15min(破乳)，然后按照RNA定量试剂盒(Quant-iTTM RNA Reagent and Kit)说明书检测破乳和未破乳LNP的RNA量；包封率的测试方法如下：
包封率(％)＝(破乳RNA-未破乳)/破乳RNA
测试结果如表1所示。
表1 阳离子脂材的理化性能
从表1可以看出，本发明制得的可降解、可电离的阳离子脂材，将其与LuciferasemRNA复配制得的脂质纳米粒的平均粒径分布在90-150nm，电位分布在-2.0至+10.0区间内，包封率高于90％，即对于mRNA具有很好的包载效率。
3、阳离子脂材应用于脂质纳米粒的动物实验
Ⅰ.将阳离子脂材1、阳离子脂材2、阳离子脂材4、阳离子脂材5、阳离子脂材6、阳离子脂材7、阳离子脂材8、阳离子脂材11、阳离子脂材18、阳离子脂材19、阳离子脂材20、MC3与Luciferase mRNA采用微流控制制备脂质纳米粒，将脂质纳米粒经过透析、超滤、定量后，以5ug/100ul/只进行肌注小鼠，于肌注后3h通过腹腔注射荧光素钠(100ul，15mg/ml)进行活体成像(IVIS Lumina Series III)。使用IVIS Lumina Series III配套的软件对成像图像进行定量，测试结果如图3所示。
图3为脂质纳米粒对Luciferase mRNA的递送能力；从图3可以看出，本发明制得的阳离子脂材可以在动物体内有效递送mRNA，并表达高水平的相关蛋白，且阳离子脂材3、阳离子脂材5、阳离子脂材11、阳离子脂材19制得的脂质纳米粒递送Luciferase mRNA能力以及相关蛋白的表达优于商业脂材制得的脂质纳米粒。
Ⅱ.将阳离子脂材3、阳离子脂材4、阳离子脂材5、阳离子脂材6、阳离子脂材7、阳离子脂材11、MC3与新冠S蛋白mRNA采用微流控制制备脂质纳米粒，并设置空白对照组；将脂质纳米粒经过透析、超滤、定量后，以5ug/100ul/只进行肌注小鼠，于肌注后6h取注射部位肌肉。肌肉用组织研磨仪制成匀浆，然后通过ELISA(义翘神州)定量肌肉匀浆中S蛋白含量，测试结果如图4所示。
图4为脂质纳米粒对新冠S蛋白mRNA的相关表达；从图4可以看出，本发明制得的阳离子脂材可以在动物体内能有效提高小动物体内的新冠S蛋白含量，明显高于空白对照组，且阳离子脂材5制得的脂质纳米粒对新冠S蛋白的表达量优于已经上市的MC3脂质纳米粒。
综上可知，本发明制得的阳离子脂材能有效递送mRNA，并表达出高含量的相关蛋白。
虽然已经示出并在本文描述了本公开的优选实施方案，对本领域技术人员来说，显而易见的是，仅通过举例的方式来提供这样的实施方案。在不脱离本披露内容的情况下，本领域技术人员现在将清楚许多变型、改变和替代。应当理解，在实践本发明时可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。所附权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构被覆盖。
Claims (10)
1.一种式(I)所示的化合物：
其中，G1、G2、G3各独立地选自-(CH2)x-O(C＝O)-、-(CH2)x-(C＝O)O-、-(CH2)x-(C＝O)S-、-(CH2)x-(C＝O)NH-、-(CH2)x-O-、-(CH2)x-O(C＝O)NH-、-(CH2)x-O(C＝O)O-或-(CH2)xNH(C＝O)-，其中x为0至4之间的整数；
L2、L3、L5各独立地选自未取代的C1-10烷基；
L1、L4各独立地选自直链或者支链的C1-25烷基、C2-25烯基或C3-25炔基；
X1、X2各独立地选自氧、氮或硫原子；
R1和R2各独立地选自任意取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C3-8环炔基或苯基，其中取代基团为1或2个独立的OH、SH、C1-3羟基、C1-3烷氧基或-(C＝O)OC1-3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征是：所述R1和R2结合起来形成任意取代的4-8元杂环、其中取代基团为1或2个独立的OH、SH、C1-3羟基、C1-3烷氧基或-(C＝O)OC1-3烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征是：所述化合物包括其药物可用的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物或非共价复合物。
4.一种可降解、可电离的阳离子脂材，至少包括下列中的一种：
a)由权利要求1所述的化合物、其药物可用的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物或非共价复合物制得；或，
b)由权利要求1所述的化合物、其药物可用的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物或非共价复合物与辅脂。
5.根据权利要求4所述的一种可降解、可电离的阳离子脂材，其特征是：所述辅脂至少包括磷脂、结构性脂质和聚乙二醇化脂质的一种。
6.一种脂质纳米粒，包括：权利要求4所述的可降解、可电离的阳离子脂材、其药物可用的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物或非共价复合物。
7.权利要求4所述的可降解、可电离的阳离子脂材，或权利要求6所述的含脂脂质纳米粒的应用，包括：
ⅰ.包封活性成分；和/或
ⅱ.作为递送活性成分的载体；和/或
ⅲ.递送活性成分至靶细胞、组织和/或器官；和/或
ⅳ.阻断血清中核酸物质的降解和促进多肽物质的细胞摄取；和/或
ⅴ.制备治疗或预防体外细胞转染的药物。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征是：所述可降解、可电离的阳离子脂材用于制备新冠S蛋白的高效转染药物中的用途。
9.根据权利要求7所述的用途，其特征是：所述活性成分包括：核酸药物、小分子药物、多肽药物或蛋白质药物。
10.权利要求6所述的脂质纳米粒在制备疾病预防药物和/或治疗药物中的用途。
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