MXPA01011001A - Quinonas novedosas como terapias para enfermedades. - Google Patents

Quinonas novedosas como terapias para enfermedades.

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MXPA01011001A
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Abstract

Se proporcionan quinonas novedosas, asi como tambien las composiciones que comprenden estas quinonas novedosas. Se proporcionan tambien los metodos para usar las quinonas novedosas en el tratamiento de varias indicaciones las cuales incluyen el cancer.

Description

QUINONAS NOVEDOSAS COMO TERAPIAS PARA ENFERMEDADES CAMPO TÉCNICO Esta invención se relaciona a quinonas novedosas. La invención también se relaciona a conjugados de quinonas con varios péptidos. La invención se relaciona también a varios usos medicinales e industriales de estos compuestos, los cuales incluyen el uso de estos compuestos para tratar enfermedades tales como cáncer.
ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN Las quinonas son un grupo grande y variado de productos naturales encontrados en todos los principales grupos de organismos. Las quinonas son un grupo de compuestos dioxo aromáticos derivados de benceno o hidrocarburos de múltiples anillos tales como naftaleno, antraceno, etc. Los mismos son clasificados como benzoquinonas, naftoquinonas, antraquinonas, etc., en la base del sistema de anillos. Los grupos C=0 son generalmente orto o para, y forman un sistema conjugado con por lo menos dos dobles enlaces C=C; de aquí que los compuestos con coloridos, amarillos, anaranjados o No. de Referencia 133945 rojos. Las quinonas con cadenas laterales isoprenoides largas, tales como la plastoquinona, ubiquinona y fitoquinona están implicadas en los procesos vivos básicos de fotosíntesis y respiración. Las quinonas son biosintetizadas a partir del acetato/malonato por medio del ácido shikimico. Unas cuantas quinonas son usadas como laxantes y agentes antihel ítico, y otras son usadas como pigmentos en cosméticos, histología y pinturas de acuarela. Las quinonas tienen una variedad de usos medicinales e industriales. Muchos fármacos antineoplásticos eficientes son tanto quinonas (derivados de antraciclina, mitoxantrona, actinomicina) , derivados de quinonoides (quinolonas, genisteina, bactraciclina) , o fármacos tales como etopósida que pueden ser convertidos fácilmente a quinonas por la oxidación in vivo. Gan t ch ev e t al . (1997) Bi och em . Bi ophys , Res . Comm . 237 :24-27. Está agotada la literatura sobre las interacciones de quinonas AND con las referencias a quinonas que tienen el potencial para sufrir la ciclización redox con la formación de especias altamente reactivas al oxígeno que se piensa están relacionadas a su citotoxicidad. O 'Bri en (1991) Ch em .
Bi ol . . In t era c ti ons 80:1-41. Se ha mostrado también que muchas quinonas son modificadores eficientes de la actividad enzimática de la topoisomerasa II, una enzima esencial para la división celular. Las quinonas son usadas ahora ampliamente como fármacos anticáncer, antibacterianos y antimalarios, así como también funguicidas. Las actividades antitumorales de las quinonas fueron reveladas hace más de dos décadas cuando el National Cáncer Institute publicó un reporte en el cual se investigaron mil quinientas quinonas sintéticas y naturales para sus actividades anticáncer. Driscoll et al . (1974) Cáncer Chemot . Reports 4:1-362. Las quinonas anticáncer incluyen ß-Lapacona, un producto vegetal, el cual inhibe la ADN topoisomerasa II e induce la muerte celular con características de apoptosis en la próstata humana y líneas celulares de cáncer de leucemia promielocítica. El carcinoma de mama y ovarios humanos mostró sensibilidad del efecto citotóxico de la ß-Lapacona sin signos de apoptosis. Li et al. (1995) Cáncer Res . 55:3712-5; y Planchón et al. (1995) Cáncer Res . 55:3706-11. la 1, 2-Naftoquinona (3,4-b) dihidrofurano inhibe el crecimiento celular neoplástico y la proliferación de varios cánceres, tales como de la próstata, mama, colon, cerebro y pulmón, los cuales incluyen los tipos resistentes a múltiples fármacos. WO 97/31936. Los derivados de furano-naftoquinona y otras naftoquinonas y los compuestos naft- [2, 3-d] -imidazol-4, 9-diona son también útiles para tratar tumores malignos tales como aquellos que afectan la sangre, mama, sistema nervioso central, cerviz, colon, riñon, pulmón, próstata y piel. WO 97/30022 y la Patente Japonesa No. 9235280. Los derivados de antraquinona con actividad inhibitoria de telomerasa son también útiles para tratar la leucemia, cáncer de pulmón, mieloma, lmfoma, cáncer de próstata, colon, cabeza y cuello, melanoma, carcinoma hepatocelular, vejiga, ovarios, mama y gástricos. WO 98/25884 y WO 98/25885. Las benzoquinonas de ansamicina son útiles en el tratamiento de tumores neuroectodérmicos primitivos, cáncer de próstata, melanoma y sarcoma de Ewing metastático. WO 94/08578. Las quinonas tienen también una variedad de otros usos medicinales. Las quinonas del tipo terpenoide son también útiles como tratamientos para di b^^s . p 1-.-.-*-.- -i-. los Estados Unidos No. 5,674,900. Las quinonas adicionales pueden ser usadas para tratar cirrosis y otros desordenes del hígado. Patentes de los Estados Unidos No. 5,210,239 y 5,385,942 Las hidroquinona aminas y las quinona aminas son también útiles para tratar una variedad de condiciones, las cuales incluyen trauma espinal y daño de la cabeza. Patente de los Estados Unidos No. 5,120,843. Las enfermedades del sistema nervioso central degenerativo, así como también las enfermedades vasculares, son tratables con quinonas tales como Idebenona [2,3-dimetoxi-5-metil-6- ( 10-hidroxidecil) -1, 4-benzoquinona) y Rifa ycin S. Mordente et al. (1998) Chem. Ree . Toxicol . 11:54-63; Rao et al. (1997) Free Radie. Biol . . Med. 22:439-46; Cortelli et al. (1997) JJ Neurol . Sci . 148:25-31; y Mahadik et al. (1996). Prostaglandins Leukot . Essen t . Fa t ty Acids 55:45-54. Un análogo de la vitamina K, la 6-ciclo-octilamino-5, 8-quinolina quinosa muestra la eficacia para tratar le lepra y la tuberculosis. Patente de los Estados Unidos No. 4,963,565. Se usa la hidroquinona para tratar los trastornos de pigmentación de la piel. Clarys et al. (1998) JJ Dermatol . 25:412-4. La indoloquinona E09 fármaco relacionado a la mitomicina C ha demostrado la muerte celular contra las células de leucemia humana HL-60, las células de cáncer de pulmón humano H661, células tumorales de Waiker en rata y células de carcinoma de colon HT29 humanas. Begleiter et al. (1997) Oncol . Res . 9:371-82; y Bailey et al. (1997) Br. JJ Cáncer 76:1596-603. Las quinonas tales como la aloína, un derivado C-glicósido de laantraquinona, aceleran la oxidación de etanol y pueden ser útiles para tratar la intoxicación aguda con alcohol. Chung et al. (1996) Biochem.
Pharmacol . 52:1461-8 y Nanji et al. (1996) Toxicol . Appl . Pharmacol . 140:101-7. las quinonas capsaicina y resiniferatoxina bloquean la activación del factor de transcripción nuclear NF-?B, el cual se requiere para replicación viral, regulación inmune e inducción de varios genes regulatorios del crecimiento e inflamatorios. Sing e'.. al. (1996) J. Immunol . 157:4412-20. Están descritos los antiretrovirales y antiprotozoan naftoquinonas en las Patentes de los Estados Unidos No. 5,780,514 y 5,783,598. Las antraquinonas son también útiles como laxantes, Ashraf et al. (1994) Aliment . Pharmacol . Ther. 8:329-36; y Muller-Lissner (1993) Pharmacol . 47 (Suppl. 1): 138-45. Se ha mostrado un subgrupo de quinonas designadas lapaconas para tener actividad contra las células neoplásticas, como está descrito en las Patentes de ios Estados Unidos No. 5,969,163, 5,824,700 y 5,763,625. Está sugerida la actividad antiviral (en combinación con la xantina) o la actividad inhibitoria de la transcriptasa inversa para la ß-lapacona en las Patentes de los Estados Unidos No. 5,641,773 y 4,898,879, mientras que la actividad antifúngica y tripanosidal de la ß-lapacona está sugerida en las Patentes de los Estados Unidos 5,985,331 y 5,912,241. Las quinonas pueden ser administradas solas o junto con otros agentes, tales como la 1, 2-ditiol-3- t ona .
Begleiter et al. (1997) . La hidroxiquinona puede ser usada junto con glicol o esteres de glicerilo de ácido retinoico para tratar los trastornos de la piel. WO 9702030. La quimioterapia de combinación de carboquona, un derivado benzoquinina y cis-Platino, disminuye los efectos laterales del primero. Saito (1988) Gan to Kagaku Ryoho 15:549-54. Las quinonas también tienen varios usos adicionales. Se usan unas cuantas quinonas como laxantes y agentes antihelmínticos, y otras se usan como pigmentos en cosméticos, histología y pinturas de acuarela. Las quinonas incluyen 2 , 5-ciclohexadieno-l, 4-diona, la cual es útil como un agente oxidante; en fotografía (Patente de los Estados Unidos No. 5,080,998); para fabricar tintes e hidroquinona; en curtido de pieles; en refuerzo de fibras animales; y como un reactivo. En las células que se dividen rápidamente tales como las células tumorales, se ha atribuido la citotoxicidad debido a la administración de quinonas a la modificación de ADN. Sin embargo la base molecular para la iniciación de la citotoxicidad de quinona en células en descanso o no división se ha atribuido a la alquilación de los grupos tilo de proteína esencial o amina y/o la oxidación de tioles de proteína esencial por especias activas al oxígeno y/o GSSG, disulfuro de glutationa. La tensión oxidativa se origina cuando se reduce la quinona por reductasas para un radical semiquinona el cual reduce el oxígeno a radicales de superóxido y transforma la quinona. Esta ciclización redox fútil y la activación de oxígeno forma niveles citotóxicos de peróxido de hidrógeno y se retiene GSSG por la célula y provoca la formación de disulfuro de proteína mezclada citotóxica. O'Brien (1991) Chem. Biol . Interact . 80:1-41. La conjugación de las quinonas y la glutationa (GSH) está algunas veces asociada con el proceso de desintoxifación. Jeong et al. (1996) Mol. Pharmacol. 50:592-8. Por ejemplo, ciertas o-quinonas contribuyen a los procesos neurodegenerativos que caracterizan a la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia. La glutationa transferasa (GST) M2-2, la cual conjuga la glutationa y o-quinonas, evita estos procesos. Baez et al. (1997) Biochem. J. 324:25-8. Sin embargo, en muchos casos, la conjugación con GSH realmente lleva a la bioactivación y toxicidad de la quinona. Por ejemplo, la nefrotoxicidad de la hidroquinona y el bromobenceno está mediada por medio de los conjugados de quinona y glutationa. Jeong et al. (1996) Mol . Pharmacol . 50:592-8. La formación de los conjugados GSH está también implicada en la bioactivación de dihalopropano vicinal 1,2-dibromo-3-cloropropano. Hinson et al. (1995) Can J. Physiol . Pharm. 73:1407-13. Los ejemplos adicionales de la conjugación GSH que potencian la toxicidad de las quinonas están descritos en Fo ler et al. (1991) Hum . Exp . Toxi col . 10:451-9; Mertens et al. (1991) Toxicol . Appl . Pharmacol . 110:45-60; Puckett-Vaughn et al i (1993) Life Sci . 52:1239-47; Dekant (1993) Toxicol. Lett. 67:151-160; Monks et al. (1994) Chem . Res . Toxicol . 7:495-502; Monks (1995) Drug Metab . Rev. 27:93-106; and Eyer (1994) Environ . Heal th Persp. 102 (Suppl. 6): 123-32. Debido a la amplia variedad de los procesos biológicos en los cuales las quinonas juegan un papel crítico, puede ser ventajoso desarrollar quinonas novedosas para varios usos, los cuales incluyen el tratamiento de enfermedades . Todas las referencias citadas en la presente se incorporan aquí para referencia en su totalidad. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos novedosos de quinonas y métodos para uso de los compuestos de quinona para tratar enfermedades. En una modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula en donde A se selecciona del grupo que consiste de -O- y -CH2-; en donde Mi se selecciona del grupo que consiste de un enlace sencillo y alquilo de Ci-Cß, alquilo ramificado de Ci-Cß, cicloalquilo de C3-Cß y cicloarilo de C3-C8; en donde B se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, -O-, -C(=0)-O; -0-C(=0)-, y -N(R?)-; en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-Cß, alquilo ramificado de Ci-Cs, cicloalquilo de C3-C8 y cicloarilo de C3-Cs; en donde M-se selecciona del grupo que consiste de un enlace sencillo y alquilo de C?-C8, alquilo ramificado de C?-C8, cicloalquilo de C3-C8 y cicloarilo de C3-Cß;en donde D se selecciona del grupo que consiste de -H, -OH, -N(R7) (Re), pentosas, hexosas. en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-Cß, alquilo ramificado de CI-CB, cicloalquilo de C3-Cs, cicloarilo de C3-C4, N(Rg) (Rio), y -CN; y en donde RT, R8, R9 y Rio se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-Cß, alquilo ramificado de Ci-C , cicloalquilo de C3-C8, cicloarilo de C3-C8 y La invención también comprende los compuestos anteriores en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también comprende el uso de los compuestos anteriores para tratar una indicación caracterizada por la proliferación de las células enfermas en un individuo, el cual comprende administrar al individuo una cantidad terapéutica de uno o más de los compuestos anteriores, opcionalmente junto con otro compuesto o compuestos efectivos terapéuticamente. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula en donde x es un entero entre 1 y 2; y cada K se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de C?-C8, alquenilo de C?-CB, alcanol de C -C , aicoxi y donde cero o dos, pero no más de dos, K vecinales en la molécula representan electrones sencillos los cuales forman un enlace pi, formando de esta manera un doble enlace junto con el enlace sigma existente entre los dos carbonos adyacentes que portan los dos K vecinales . La invención también comprende los compuestos anteriores en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. La invención también comprende el . uso de los compuestos anteriores para tratar una indicación caracterizada por la proliferación de células enfermas en un individuo, el cual comprende administrar al individuo una cantidad terapéutica ' de uno o más de los compuestos anteriores, opcionalmente junto con otros compuesto o compuestos efectivos terapéuticamente. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula en donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?-C8, cicloalquilo de C?-C8, cicloarilo de CI-C-J, alquilo ramificado de C?-C8, y alcanol de C?-C8. La invención también comprende los compuestos anteriores en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también comprende el uso de los compuestos anteriores para tratar una indicación caracterizada por la proliferación de células enfermas en un individuo, el cual comprende administrar al individuo una cantidad terapéutica de uno o más de los compuestos anteriores, opcionalmente junto con otro compuesto o compuestos terapéuticamente efectivos. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula en donde Y se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Br, -Cl, y -I; y en donde Gi y G; se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de y -C (=0) -CHnX3_n, donde n es un entero de 0 a 3 y X se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, Br y I . La invención también comprende los compuestos anteriores en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. La invención también comprende el uso de los compuestos anteriores para tratar una indicación caracterizada por la proliferación de células enfermas en un individuo, el cual comprende administrar al individuo una cantidad terapéutica de uno o más de los compuestos anteriores, opcionalmente junto con otro compuesto o compuestos efectivos terapéuticamente . En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula en donde M se selecciona del grupo que consiste de -O-, -C(=0)-0-, -0-(C=0)- -C(=0)-N, y -N-(C=0)-. La invención también comprende los compuestos anteriores en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. La invención también comprende el uso de los compuestos anteriores para tratar una indicación caracterizada por la proliferación de las células enfermas en un individuo, el cual comprende administrar al individuo una cantidad terapéutica de uno o más de los compuestos anteriores, opcionalmente junto con otro compuesto o compuestos efectivos terapéuticamente. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula en donde x es un entero entre 1 y 2; cada B se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-Cß, cicloalquilo de C3-C8, cicloarilo de Cj-C-, alquilo de Ci-Cs-cicloalquilo de C3-C8, y alquilo de Ci-Cg-cicloarilo de C3-C8, y cada K se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, OH, alquilo de C;-Cñ, alquenilo de Ci-Cß, alcanol de C?-C8, alcoxi de C?-C«, y donde cero o dos, pero no más de dos, K vecinales en la molécula representan los electrones sencillos los cuales forman un enlace pi, formando de esta manera un doble enlace junto con el enlace sigma existente entre los dos carbonos adyacentes que portan las K vecinales. La invención también comprende los compuestos anteriores en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. La invención también comprende el uso de los compuestos anteriores para tratar una indicación caracterizada por la proliferación de las células enfermas en un individuo, el cual comprende administrar al individuo una cantidad terapéutica de uno o más de los compuestos anteriores, opcionalmente junto con otro compuesto o compuestos efectivos terapéuticamente. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula en donde cada B se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-Cß, cicloalquilo de C3-Ca, cicloarilo de C3-Ce, alquilo de C?-C8-cicloalquilo de C3-C8, y alquilo de Ci-Cß-cicloarilo de C3-Cs, y en donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C]-C?, y alcanol de Ci-Cß. La invención también comprende los compuestos anteriores en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. La invención también comprende el uso de los compuestos anteriores para tratar una indicación caracterizada por la proliferación de las células enfermas en un individuo, el cual comprende administrar al individuo una cantidad terapéutica de uno o más de los compuestos anteriores, opcionalmente junto con otro compuesto o compuestos efectivos terapéuticamente. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula en donde M5 es alquilo de Ci-Cs, y es un entero de 1 a 6, y L se selecciona del grupo que consiste de -O-K ó -N(K?K2); donde Ki y K2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-Cs, alquilo de C?~Ce-COOH, alquilo de C?-C8-COO-alquilo de Ci-Cs, alquilo de C-C--N(G?G2), y alquilo de Ci-Cß-N (G3) -alquilo de C:-Cb-N (G,GJ ; y en donde cada uno de Gi, G2, G3, G4, y G5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, y alquilo de Ci-Cß. La invención también comprende los compuestos anteriores en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también comprende el uso de los compuestos anteriores para tratar una indicación caracterizada por la proliferación de células enfermas en un individuo, el cual comprende administrar al individuo una cantidad terapéutica de uno o más de los compuestos anteriores, opcionalmente junto con otro compuesto o compuestos efectivos terapéuticamente. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula en donde z es un entero entre uno y diez; Gi,, se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C.-C , cada M se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-Cß, cada V se selecciona del grupo que consiste de -C(=0)-N- y N-(C=0)-; y T se selecciona del grupo que consiste de -COOM8, y -CONM9-M10, donde cada uno de M-, M,, y Mío se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, y alquilo de Ci-Cß- La invención también comprende los compuestos anteriores en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. La invención también comprende el uso de los compuestos anteriores para tratar una indicación caracterizada por la proliferación de las células enfermas en un individuo; el cual comprende administrar al individuo una cantidad terapéutica de uno o más de los compuestos anteriores, opcionalmente junto con otro compuesto o compuestos efectivos terapéuticamente. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula en donde Mi2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-Cß. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula en donde M? y Mis se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?-C8. La invención también comprende los compuestos anteriores en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. La invención también comprende el uso de los compuestos anteriores para tratar una indicación caracterizada por la proliferación dlas células enfermas en un individuo, el cual comprende administrar al individuo una cantidad terapéutica de uno o más de los compuestos anteriores, opcionalmente junto con otro compuesto o compuestos efectivos terapéuticamente. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula donde J se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-Cs, cicloalquilo de Ci-Cß, cicloarilo de C3-Cß, y alquilo ramificado de C?-C8. La invención también comprende los compuestos anteriores en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. La invención también comprende el uso de los compuestos anteriores para tratar una indicación caracterizada por la proliferación de las células enfermas en un individuo, el cual comprende administrar al individuo una cantidad terapéutica de uno o más de los compuestos anteriores, opcionalmente junto con otro compuesto o compuestos efectivos terapéuticamente. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula en donde Rs es la cadena lateral de un aminoácido que se presenta en forma natural. La invención también comprende los compuestos anteriores en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. La invención también comprende el uso de los compuestos anteriores para tratar una indicación caracterizada por la proliferación de células enfermas en un individuo, el cual comprende administrar al individuo una cantidad terapéutica de uno o más de los compuestos anteriores, opcionalmente junto con otro compuesto o compuestos efectivos terapéuticamente. En otra modalidad, la invención comprende los compuestos de la fórmula S-L-QUIN, donde S representa un aminoácido sencillo o un péptido de por lo menos dos aminoácidos, L es un grupo de enlace que contiene por lo menos un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno unido covalentemente a tanto S y QUIN, o una no entidad; y QUIN es una quinona, un derivado de quinona, hidroquinona, o derivado de hidroquinona. En una modalidad preferida, S o una porción de la misma, S-L o una porción de la misma, o tanto S o una porción de la misma y después L o una porción de la misma, se escinden a partir del resto de la molécula que contiene quinona por una enzima, tal como la enzima del antígeno específico a la próstata. En otra modalidad preferida, L es -0-, -NH-, o -NH- (alquilo de Ci-Cß-O- . En otra modalidad, L es -NH- (C6H4)CH2-0- (C=0)-NH- (alquilo de d-C8)-0-. Un péptido preferido para la porción S es X-Ser-Lys-Leu-Gln, donde X es un grupo protector o un grupo coronado con el amino terminal, y las cadenas laterales de Ser, Lys y Gln pueden ser protegidas opcionalmente con los grupos de protección. La invención también comprende los compuestos anteriores en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. La invención también comprende el uso de los compuestos anteriores para tratar una indicación caracterizada por la proliferación de células enfermas en un individuo, el cual comprende administrar al individuo una cantidad terapéutica de uno o más de los compuestos anteriores, opcionalmente junto con otro compuesto o compuestos efectivos terapéuticamente . La invención también comprende los compuestos de la fórmula S-L-QUIN, en donde S representa un aminoácido sencillo o un péptido de por lo menos dos aminoácidos; L es un grupo de enlace que contiene por lo menos un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno unido covalentemente a tanto S y QUIN, o una no entidad y QUIN se selecciona del grupo que consiste de cualquiera de los compuestos de quinona mencionados anteriormente los cuales tienen un grupo reactivo capaz de ser conjugado con un grupo amino o carboxilo, así como también los compuestos La invención también comprende los compuestos anteriores en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. La invención también comprende el uso de los compuestos anteriores para tratar una indicación caracterizada por la proliferación de las células enfermas en un individuo, el cual comprende administrar al individuo una cantidad terapéutica de uno o más de los compuestos anteriores, opcionalmente junto con otro compuesto o compuestos efectivos terapéuticamente. La invención también comprende un método para hacer los compuestos descritos anteriormente de la fórmula S-L-QUIN, el cual comprende las etapas de a) enlazar covalentemente L a S, y b) enlazar covalentemente L a QUIN. Las etapas a) y b) pueden ser realizadas en cualquier orden o simultáneamente . La invención también comprende los compuestos de la fórmula donde x es un entero entre 1 y 2; W se selecciona de -H, -OH, -O-alquilo de C?-C8, -O-alquilo de C?-C8-NH , y -0-alquilo de Ci-Cß-NH-S, en donde S es un aminoácido sencillo o un péptido de dos o más aminoácidos; y cada K se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, OH, alquilo de Ci-Cß, alquenilo de Ci-Cs, alcanol de Ci-Cs, alcoxi de C--C-, y donde cero o dos, pero no más de dos, K vecinales en la molécula representan electrones sencillos los cuales forman un enlace pi, de esta manera formando un doble enlace junto con el enlace sigma existente entre los dos carbonos adyacentes que portan las dos K vecinales. En una modalidad preferida, W es -O-alquilo de Ci-Cß-NH-S, S es un aminoácido sencillo o un péptido de dos o más aminoácidos; y el grupo - NH- forma un enlace amina con el grupo alfa-carboxi de S cuando S es un aminoácido sencillo. Alternativamente, el grupo -NH forma un enlace amina con el grupo alfa-carboxi C terminal de S cuando S es un péptido de dos o más aminoácidos. Un subgrupo preferido de los compuestos anteriores son los compuestos de la fórmula donde W se selecciona de H, .OH, -O-alquilo de Ci-C8, -O-alquilo de C?-C8-NH2, y -O-alquilo de C?-C8-NH-S, y en donde S es un aminoácido sencillo o un péptido de dos o más aminoácidos. En una modalidad preferida, W es un -O-alquilo de Ci-Cß-NH-S, S es un aminoácido sencillo o un péptido de dos o más aminoácidos, y el grupo -NH- forma un enlace amida con el grupo alfa-carboxi de S cuando S es un aminoácido sencillo. Alternativamente, el grupo -NH- forma un enlace amida con el grupo alfa-carboxi C terminal de S cuando S es un péptido de dos o más aminoácidos. La invención también comprende los compuestos anteriores en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente. La invención también comprende el uso de los compuestos anteriores para tratar una indicación caracterizada por la proliferación de las células enfermas en un individuo, el cual comprende administrar al individuo una cantidad terapéutica de uno o más de los compuestos anteriores, opcionalmente junto con otro compuesto o compuestos efectivos terapéuticamente. La invención también incluye todas las sales, esteroisómeros, y tautómeros de los compuestos mencionados anteriormente, a menos que se indique explícitamente otra cosa . En otra modalidad, la invención comprende cualquiera de uno o más de los compuestos mencionados anteriormente en la presente, opcionalmente en combinación con otro compuesto terapéutico, combinado con un excipiente o portador aceptable farmacéuticamente.
La invención también proporciona los métodos para tratar una indicación que comprende la etapa de administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende una quinona novedosa. En una modalidad, la invención comprende un método para tratar una indicación caracterizada por la proliferación de las células enfermas en un individuo el cual comprende administrar al individuo una cantidad terapéutica de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente. En un método, la indicación es cáncer. En varias modalidades, el cáncer afecta las células de la vejiga, sangre, cerebro, mama, colon, tracto digestivo, pulmón, ovarios, páncreas, glándula prostática, o piel. En otras modalidades, la indicación puede también incluir, pero no se limita a, la enfermedad de Alzheimer, epilepsia, esclerosis múltiple, problemas asociados con injertos de tejido y transplantes de órganos, psoriasis, restenosis, úlceras estomacales, o sobrecrecimiento de tejido después de una cirugía. En otras modalidades, la indicación es una infección o infestación de parásitos, bacterias, hongos o insectos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 representa el Esquema 1, el cual ilustra la preparación sintética de ciertos compuestos de la invención.
La Figura 2 representa el Esquema 2, el cual ilustra la preparación sintética de los compuestos adicionales de la invención. La Figura 3 representa el Esquema 3, el cual ilustra la preparación sintética de los compuestos adicionales de la invención. La Figura 4 representa el Esquema 4, el cual ilustra la preparación sintética de los compuestos adicionales de la invención. La Figura 5 representa el Esquema 5, el cual ilustra la preparación sintética de los compuestos adicionales de la invención. La Figura 6 representa el Esquema 6, el cual ilustra la preparación sintética de los compuestos adicionales de la invención. La Figura 7 representa el Esquema 7, el cual ilustra la preparación sintética de los compuestos adicionales de la invención. La Figura 8 representa el Esquema 8, el cual ilustra la preparación sintética de los compuestos adicionales de la invención. La Figura 9 representa el Esquema 9, el cual ilustra la preparación sintética de los compuestos adicionales de la invención.
La Figura 10 representa el Esquema 10, el cual ilustra la preparación sintética de los compuestos adicionales de la invención. La Figura 11 representa el Esquema 11, el cual ilustra la preparación sintética de los compuestos adicionales de la invención. La Figura 12 representa el Esquema 12, el cual ilustra la preparación sintética de los compuestos adicionales de la invención. La Figura 13 representa el Esquema 13, el cual ilustra la preparación sintética de los péptidos conjugados a ciertos compuestos de quinona. La Figura 14 representa el Esquema 14, el cual ilustra la preparación sintética adicional de los péptidos conjugados a ciertos compuestos de quinona. La Figura 15 representa la preparación sintética adicional de los péptidos conjugados a ciertos compuestos de quinona, la cual incluye la unión de un grupo enlazador entre la quinona y el péptido. La Figura 16 representa la unión de la doxorubicina a un péptido, la cual incluye la unión de un grupo enlazador entre a doxorubicina y el péptido. La Figura 17 representa la preparación sintética adicional de péptidos conjugados a ciertos compuestos de quinona, la cual incluye la unión de un grupo enlazador entre la quinona y el péptido. MODOS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención comprende las quinonas novedosas y los métodos para su uso. Tales métodos incluyen tratar las indicaciones en un individuo los cuales comprenden la etapa de administrar al individuo una cantidad efectiva de una quinona novedosa. Las indicaciones incluyen cáncer. En varias modalidades, el cáncer afecta las células de la vejiga, sangre, cerebro, mama, colon, tracto digestivo, pulmón, ovarios, páncreas, glándula prostática o piel. En otras modalidades, la indicación puede también incluir, pero no se limita a, la enfermedad de Alzheimer, epilepsia, esclerosis múltiple, problemas asociados con injertos de tejido y transplantes de órganos, psoriasis, restenosis, úlceras estomacales, o sobrecrecimiento de tejido después de una cirugía. En otras modalidades, la indicación es una infección o infestación de parásitos, bacterias, hongos o insectos. La invención también incluye los usos industriales de estas quinonas novedosas, tales como usos como pigmentos, o tintes, como laxantes y agentes antihelmínticos, en cosméticos, histología y elaboración de pinturas, en fotografía, en curtido de pieles, en reforzamiento de fibras animales y como un reactivo.
Definiciones Por "quinona" se entiende cualquiera de un grpo de compuestos dioxo aromáticos derivados de benceno o hidrocarburos de múltiples anillos tales como naftaleno, antraceno, etc. Los mismos son clasificados como benzoquinonas, naftoquinonas, antraquinonas, etc., en la base el sistema de anillo. Los grupos C=0 son generalmente orto o para, y forman un sistema conjugado con por lo menos dos enlaces dobles C=C; de aquí que los compuestos son coloridos, amarillos, anaranjados o rojos. Este tipo de cromóforo se encuentra en muchos pigmentos naturales y sintéticos. Ejemplos de quinonas incluyen 2, 5-ciclohexadieno-l, 4-diona, la cual es útil como un agente oxidante, en fotografía, en fabricación de tintes e hidroquinona, en curtido de pieles, en reforzamiento de fibras animales, y como un reactivo; y varias 1, 2-naftoquinonas, las cuales tienen usos medicinales. Frydman et al. (1997) Cáncer Res . 57 : 620-627. Por "hidroquinona" se entiende la forma reducida de cualquier quinona; por ejemplo, la forma reducida de la 1,4-benzoquinona es 1, 4-dihidroxibenceno (p-dihidroxibenceno) . Una "indicación" incluye cualquier síntoma o similar el cual apunta hacia un remedio o tratamiento adecuado o el cual muestra la presencia de una enfermedad. Como se usa en la presente, una "indicación" también incluye 31 una "enfermedad" por sí misma, donde una enfermedad es una condición de un órgano, parte, estructura o sistema del cuerpo en el cual hay una función incorrecta que resulta de los efectos de herencia, infección, dieta y/o ambiente. La indicación puede estar caracterizada por la proliferación de la células enfermas, tales como el cáncer. Por "cáncer" se entiende la presencia anormal de las células las cuales exhiben crecimiento relativamente autónomo, de tal forma que exhiben un fenotipo de crecimiento aberrante caracterizado por una pérdida significativa de control de proliferación de las células. Las células cancerosas pueden ser benignas o malignas. En varias modalidades, el cáncer afecta las células de la vejiga, sangre, cerebro, mama, colon, tracto digestivo, pulmón, ovarios, páncreas, glándula prostética, o piel. En otras modalidades, la indicación puede también incluir, pero no se limita a, la enfermedad de Alzheimer, epilepsia, esclerosis múltiple, problemas asociados con injertos de tejido y transplantes de órganos, psoriasis, restenosis, úlceras estomacales, o sobrecrecimiento de tejido después de una cirugía. En otras modalidades, la indicación es una infección o infestación de parásitos, bacterias, hongos o insectos . Por "ADN topoisomerasa II", se entiende que es la proteína scaffold capaz de escindir el ADN de doble cadena, pasando por una porción no cortada del ADN entre los extremos cortados, y la cual vuelve a sellar el corte. La ADN topoisomerasa II ("topo II") es crítica en la replicación del ADN, ya que puede unknot tangles de ADN que de otra manera se forman mientras las cadenas progenitoras largas se desenrollan y se sintetizan las cadenas hijas. Durante la escisión por la topo II, los fosfatos 5' libres en las cadenas de ADN llegan a ser enlazados covalentemente a las cadenas laterales de tirosina de la enzima. La tinción de los cromosomas de' la metafase con anticuerpos fluorescentes originados contra la topo II altamente purificada demuestra que esta enzima está asociada con el cromosoma scaffold. Incluso en los cromosomas de la interfase, los cuales no están condensados como los cromosomas de la metafase, el ADN permanece asociado con la topo II y por lo tanto con el cromosoma scaffold. Durante la interfase, las proteínas, las cuales incluyen la topo II, se enlazan a los sitios fijos en el ADN mamífero que están 30-90 kb aparte. Los sitios de enlace para la topo II se llaman regiones asociadas a scaffold (SAR) , los cuales ocurren entre pero no dentro de las unidades de transcripción. La ADN topoisomerasa II es investigada y discutida en, por ejemplo, Austin et al. (1998) Bioessays 20:215-26; Larsen et al. (1996) Prog. Cell Cycle Res . 2:229-39; Chaly et al. (1996) Chromosome Res . 4:457-66; Kimura et al. (1994) JJ Biol . Chem . 269:1173-6; y Roca et al. (1993) J. Biol . . Chem. 268:14250-5. Un "individuo" es un vertebrado, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano. Los mamíferos incluyen, pero no están limitados a, animales de granja, animales de deportes, roedores, primates, y mascotas. Una "cantidad efectiva" o "cantidad terapéutica" es una cantidad suficiente para efectuar los beneficios o resultados clínicos deseados. Una cantidad efectiva puede ser administrada en una o más administraciones. Para propósitos de esta invención, una cantidad efectiva de una quinona es una cantidad que es suficiente para paliar, mejorar, estabilizar, invertir, hacer lenta o retrasar la progresión del estado de la enfermedad. Una cantidad terapéutica de una quinona de la presente invención es una cantidad suficiente para inhibir la proliferación de las células enfermas. Una quinona es considerada para ser un agente efectivo si ésta es efectiva contra por lo menos una enfermedad o en por lo menos una aplicación, incluso si no es efectiva contra otra enfermedad o en otra aplicación. Como se usa en la presente, "tratamiento", es un procedimiento para obtener un beneficio o resultados clínicos deseados. Para propósitos de esta invención, el beneficio o resultados clínicos deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de los síntomas, disminución del grado de la enfermedad, estabilización (es decir no empeoramiento) del estado de la enfermedad, prevención de la dispersión (es decir, metástasis) de la enfermedad, retraso o retardamiento de la progresión de la enfermedad, mejoramiento o paliación del estado de la enfermedad, mejora en la calidad de disfrute de vida, y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable. El "tratamiento" puede también significar prolongar la sobrevivencia comparada con la sobrevivencia esperada si no se recibe tratamiento. "Paliar" una enfermedad significa que el grado y/o manifestaciones clínicas no deseadas de un estado de enfermedad son disminuidas y/o el curso de tiempo de la progresión es retrasada o alargada, como cuando se compara con no administración de quinonas de la presente invención. La invención incluye todas las sales de los compuestos descritos en la presente. Son particularmente preferidas las sales aceptables farmacéuticamente. Las sales aceptables farmacéuticamente son aquellas sales las cuales retienen la actividad biológica de los ácidos libres o bases y las cuales no son biológicamente o de otra forma indeseables. La sal deseada puede ser preparada por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica al tratar una quinona que contiene amina con un ácido, o por tratar una quinona que contiene un ácido con una base. Ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido maiónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácidos sulfónicos, y ácido salicílico. Ejemplos de las bases incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio (los cuales producen sales de sodio y potasio, respectivamente), trietilamina, y t-butilamina . La invención también incluye todos los esteroisómeros de los compuestos, los cuales incluyen los diastereómeros y enantiómeros, así como también las mezclas de los estereoisómeros, los cuales incluyen, pero no se limitan a, mezclas racémicas. A menos que la estereoquímica se indique explícitamente en una estructura, se propone a la estructura para comprender todos los estereoisómeros posibles del compuesto representado. El término "alquilo" se refiere a los grupos alifáticos saturados los cuales incluyen la cadena lineal, la cadena ramificada, los grupos cíclicos, y combinaciones de los mismos, que tienen el número de átomos de carbono especificados, o si no se especifica el número, tiene hasta 12 átomos de carbono. Ejemplos de los grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, los grupos tales como el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y adamantilo. Los grupos cíclicos pueden consistir de un anillo, el cual incluye, pero no se limita a, los grupos tales como el cicloheptilo, o anillos fusionados múltiples, los cuales incluyen, pero no se limitan a, los grupos tales como el adamantilo o norbornilo. Los grupos alquilo pueden no ser substituidos, o pueden ser substituidos con uno o más substituyentes los cuales incluyen, pero no se limitan a, los grupos tales como el halógeno (flúor, cloro, bromo, y yodo), alcoxi, aciloxi, amino, hidróxilo, mercapto, carboxi, benciloxi, fenilo, bencilo, ciano, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboalcoxi y carboxamida, o una funcionalidad que puede ser bloqueada en forma adecuada, si es necesario para propósitos de la invención, con un grupo de protección. Ejemplos de los grupos alquilo substituidos incluyen, pero no se limitan a -CF3; -CF¿-CF¡, y otros grupos perfluoro o perhalo. El término "alquenilo" se refiere a grupos alifáticos insaturados los cuales incluyen grupos de cadena lineal, cadena ramificada, cíclicos, y combinaciones de los mismos, que tienen el número de átomos de carbono especificados, o si no se especifica el número, que tiene hasta 12 átomos de carbono, los cuales contienen por lo menos un enlace doble (-C=C-). Ejemplos de los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a -CH2-CH=CH-CH3 y -CH2~CH^-ciclohexenilo, allí el grupo etilo puede ser unido a la porción ciciohexenilo en cualquier valencia de carbono disponible. El término "alquinilo" se refiere a los grupos alifáticos insaturados los cuales incluyen los grupos de cadena lineal, cadena ramificada, cíclicos y combinaciones d los mismos, que tienen el número de átomos de carbono especificados, o si no se especifica el número, tiene has a 12 átomos de carbono, los cuales contienen por lo menos un enlace triple (-C=C-): La "cadena hidocarburo", o "hidrocarbilo" se refiere a cualquier combinación de grupos de cadena lineal, cadena ramificada, o alquilo cíclico, alquenilo o alquinilo, y cualquier combinación de los mismos. El "alquenilo substituido", "alquinilo substituido" y "cadena de hidrocarburo substituido" o "hidrocarbilo substituido" se refiere al grupo respectivo substituido con uno o más substituyentes, los cuales incluyen, pero no se limitan a, los grupos tales como el halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, hidróxilo, mercapto, carboxi, benciloxi, fenilo, bencilo, ciano, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboalcoxi y carboxamida, o una funcionalidad que puede ser bloqueada en forma adecuada, si es necesario, para propósitos e la invención, con un grupo protector. "Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo sencillo (el cual incluye pero no se limita a, los grupos tales como el fenilo) o anillos condensados múltiples (los cuales incluyen, pero no se limitan a, los grupos tales como naftilo o antrilo) , e incluye tanto los grupos arilo no substituidos o substituidos. Los arilos substituidos pueden ser substituidos con uno o más substituyentes, los cuales incluyen, pero no se limitan a, los grupos tales como el alquilo, alqueml?, alquinilo, cadenas de hidrocarburo, halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, hidróxilo, mercpato, carboxi, carboxamida, o una funcionalidad que puede ser bloqueada adecuadamente, si es necesario para propósitos de la invención con un grupo protector . "Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" se refieren a los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, que contienen el número de átomos de carbono especificado (o si no se especifica el número, tienen hasta 12 átomos de carbono) los cuales contienen uno o más heteroátomos como parte de las cadenas principales, ramificadas, o cíclicas en el grupo. Los heteroátomos incluyen, pero no se limitan a N, S, O y P; se prefieren N y O. Los grupos heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden ser unidos al resto de la molécula tanto en un heteroátomo (si está disponible una valencia) o en un átomo de carbono. Ejemplos de los grupos heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, los grupos tales como -O-CH', -CH2-0-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CHj) -S-CH^, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, l-etil-6-propilpiperidino, 2-etiltiofenilo, y morfolino. Ejemplos de los grupos heteroalquenilo incluyen, pero no se limitan a, los grupos tales como -CH=CH-NH-CH (CH3) -CH2- "Heteroarilo" o "HetAr" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo sencillo (el cual incluye, pero no se limita a, ejemplos tales como piridilo, tiofeno, o furilo) o anillos condensados múltiples (los cuales incluyen, pero no se limitan a, ejemplos tales como imidazolilo, indolizinilo o benzotienilo) y que tiene por lo menos un átomo hetero, los cuales incluyen, pero no se limitan a, heteroátomos tales como N, O, P o S, dentro del anillo. Los grupos heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalqunilo y heteroarilo pueden ser no substituidos o substituidos con uno o más substituyentes, los cuales incluyen, pero no se limitan a, los grupos tales como el alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, cadenas de hidrocarburo, halógeno, alcoxi, ariloxi, amino, hidróxilo, mercapto, carboxi, benciloxi, fenilo, bencilo, ciano, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboalcoxi y carboxamida, o una funcionalidad que puede ser bloqueada adecuadamente, si es necesario para propósitos de la invención, con un grupo protector. Ejemplos de tales grupos heteroalquilo substituidos incluyen, pero no se limitan a, piperazina, substituida en un nitrógeno o carbono por un grupo fenilo o bencilo, y unida al resto de la molécula por cualquiera de la valencia adecuada en un carbono o nitrógeno, -NH-S02-fenilo, -NH- (C=0) O-alquilo, -NH- (C=0) O-alquilo-arilo y -NH-(C=0)-alquilo. Los heteroátomos así como también los átomos de carbono del grupo pueden ser substituidos. Los heteroátomos pueden también estar en la forma oxidada. A menos que se especifique otra cosa, los grupos heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, y heteroarilo tienen entre uno y cinco heteroátomos y entre uno y veinte átomos de carbono. El término "alquilarilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número de átomos de carbono designado, unido a uno, dos o tres grupos arilo. El término "alcoxi" como se usa en la presente se refiere a un alquilo, alquenilo, alquinilo, o cadena de hidrocarburo enlazados a un átomo de oxígeno y que tienen el número de átomos de carbono especificados, o si no se especifica el número, tienen hasta 12 átomos de carbono. Ejemplos de los grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, los grupos tales como metoxi, etoxi, y t-butoxi. Los términos "halo" y "halógeno" como se usan en la presente se refieren a los substituyentes Cl, Br, F o I. El "grupo protector" se refiere a un grupo químico que exhibe las siguientes características: 1) reacciona selectivamente con la funcionalidad deseada en un buen rendimiento para dar un substrato protegido que es estable para las reacciones proyectadas para las cuales se desea la protección; 2) es removible selectivamente en un buen rendimiento a partir del substrato protegido para producir la funcionalidad deseada; y 3) es removible en buen rendimiento por los reactivos compatibles con los otros grupos funcionales presentes o generados en tales reacciones proyectadas. Los ejemplos de los grupos de protección adecuados pueden ser encontrados en Greene et al. (1991) Protective Groups in Orqanic Synthesis 2a Edición (John wiley & Sons, Inc., Nueva York) . Los grupos de protección de amino preferidos incluyen, pero no se limitan a, benciloxicarbonilo (CBz) , t-butiloxicarbonilo (Boc), t-butildimetilsililo (TBDIMS) , 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) , o los grupos de protección fotolábiles adecuados tales como 6-nitroveratriloxicarbonilo (Nvoc) , nitropiperonilo, pirenilmetoxicarbonilo, nitrobencilo, dimetildimetoxibencilo, 5-bromo-7-nitroindolinilo, y similares. Los grupos protectores hidróxilo preferidos incluyen Fmoc, bencilo, t-butilo, TBDIMS, grupos protectores fotolábiles (tales como nitroveratril oximetil éter (Nvom) ) , Mom (metoxi metil éter) y Mem (metoxi etoxi metil éter). Los grupos protectores particularmente preferidos incluyen NPEOC '4-nitrofenetiloxicarbonilo) y NPEOM (4-nitrofenetiloximetiloxicarbonilo) . Los grupos protecores de aminoácidos son bien conocidos en el campo de la síntesis de péptidos, e incluyen los grupos tales como aquellos descrito^ en Stewart, J.M. y Young, J.D., Solid Phase Peptide Síntesis 2a. Edición, Pierce Chemical Company: Rockford, IL, 1984; Atherton, E. y Sheppard, R.C., Solid Phase Peptide Synthesis; A Practical Approach. IRL Press: Nueva York, 1989; Jones J., The Chemical Synthesis of Peptides (International Series of Monographs on Chemistry No. 23), Clarendon Press: Oxford, 1991: Bodanszky, M., The Practice of Peptide Synthesis. Springer-Verlag: Nueva York, 1984; Bodanszky, M., Peptide Chemistry: A Practical Textbook, 2a Edición, Springer-Verlag: Nueva York, 1993; Bodanszky, M., Principies of Peptide Synthesis, 2a. Edición, Springer-Verlag: Nueva York, 1993; Synthetic Peptides: A User's Guide (Grant, G.A., Ed.), W.H. Freeman: Nueva York, 1992; y Barany, G. and Merrifield R.B., "Solid Phase Peptide Synthesis", Capítulo 1 (pág. 1-284) de The Peptides, Vol. 2, Academic Press: Nueva York, 1979. Las publicaciones adicionales incluyen el 97/98 Novabiochem Catalog and Pept6ide Síntesis Handbook y el Novabiochem Combinatorial Chemistry Catalog (Calbiochem-Novabiochem, San diego, CA) y los manules del usuario y boletines de síntesis de Perkin-Elmer Applied Biosystems (Foster City, CA) sintetizadores de péptidos. Los métodos de purificación apropiados para los péptidos son discutidos en las referencias citadas anteriormente, y en Hiqh-Performance Liquid Chromatography of Peptides and Proteins : Separation _, Análisis and Conformation (Mant, C.T. and Hodges, R.S., Eds.), CRC Press: Boca Ratón, FL, 1991. Los materiales para uso en la síntesis de péptidos, tales como los aminoácidos protegidos, reactivos de síntesis, solventes, y soportes de resinas, están disponibles comercialmente a partir de una variedad de proveedores, los cuales incluyen Calbiochem-Novabiochem, San Diego, CA; Advanced Chemtech, Lousville, KY; Bachem Bioscience, Inc., King of Prussia, PA; Sigma Chemical Company, St. Louis, MO; Richelieu Biotechnologies, Ine . , Montreal, Québec, Canadá; Península Laboratories, Inc., Belmont, CA; Perkin-Elmer Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA; y Peptides International, Louisville, KY . Un "grupo coronado con amino" o un "grupo coronado con amino terminal" o un "grupo coronado con un N terminal" es n grupo que enlaza covalentemente a un grupo amino. Ejemplos de los grupos coronados con amino incluyen, pero no se limitan a, 4-morfolinocarbonilo, acetilo y trifluoroacetilo. Quinonas novedosas La presente invención comprende las qumonas novedosas. Mientras que no se desea enlazarse a ninguna teoría particular la cual explique la toxicidad de la quinona, en la presente se sugiere que las quinonas novedosas pueden ser diseñadas en base a la ADN topoisomerasa II que se sospecha tiene de envenenamiento de la quinona. Alternativamente, a toxicidad de la quinona puede ser relacionada al potencial del compuesto que sufre de la ciclización redox con la formación de especies altamente reactivas al oxígeno. O'Brien (1991) Chem. Biol . Interactions 80:1-41. En la siguiente etapa, se prueba la quinona in vitro para eficacia en la inhibición de la proliferación de células enfermas (tales como las células tumorales) . Si es eficaz, se prueba entonces la quinona en animales, tales como ratones desnudos con xenoinjertos de tumor. Simultáneamente, debe ser determinada la toxicidad del compuesto. Si se encuentra que la quinona es eficaz y segura, puede entonces ser precedida la prueba a pruebas humanas. Prueba in vitro de las quinonas novedosas Las quinonas novedosas de la presente invención pueden ser probadas in vitro por cualquier medio conocido en la técnica. Las quinonas pueden ser probadas, por ejemplo, para toxicidad contra una línea celular elegida, tal como una línea celular tumoral. Prueba in vitro de las quinonas novedosas Después de que muestran eficacia las quinonas novedosas in vitro, pueden ser probados estos compuestos in vivo. Las pruebas típicas incluyen, pero no se limitan a, las examinaciones de los efectos de la administración del compuesto en animales, tales como ratones desnudos con xenoinjertos tumorales. Métodos para administrar las quinonas Los compuestos de quinona novedosos de la presente invención pueden ser administrados a un individuo por medio de cualquier ruta conocida en la técnica, las cuales incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en la presente. Preferentemente la administración de las quinonas novedosas es intravenosa. Otros métodos de administración incluyen pero no se limitan a, administración oral, intraarterial, intratumoral, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, gastrointestinal, y directamente a un órgano específico o afectado. Los compuestos de quinona novedosos descritos en la presente son administrables en la forma de tabletas, pildoras, mezclas en polvo, cápsulas, inyectables, soluciones, supositorios, emulsiones, dispersiones, premezclas alimenticias, y en otras formas adecuados. La forma de dosis farmacéutica la cual contiene los compuestos descritos en la presente es mezclada convenientemente con un portador orgánico farmacéutico no tóxico o un portador inorgánico farmacéutico no tóxico. Los portadores aceptables farmacéuticamente incluyen, por ejemplo, manitol, urea, dextranos, lactosa, papa y almidones de maíz, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, etilcelulosa, poli (vinilpirrolidona) , carbonato de calcio, oleato de etilo, miristato de isopropilo, benzoato de bencilo, carbonato de sodio, gelatina, carbonato de potasio, ácido silícico, y otros portadores aceptables empleados convencionalmente. La forma de dosis farmacéutica puede también contener substancias auxiliares no tóxicas tales como agentes de emulsificación, conservación o humectación y similares. Un portador adecuado es uno el cual no provoca un efecto lateral intolerable, pero el cual permite que los compuestos de quinona novedosos retengan su actividad farmacológica en el cuerpo. Las formulaciones para el suministro parental y no parental son conocidas en la técnica y se indica en jRe/nington 's Pharmaceutical Sci ences , 18a Edición, Mack Publishing (1990). Las formas sAlid?.s, J^e como las tabletas, cápsulas y polvos, pueden ser fabricadas usando maquinaria de formación de tabletas y rellenado de cápsulas convencional, la cual es bien conocida en la técnica. Las formas de dosis sólidas pueden ::r.t;r. r cualquiera de un número de ingredientes no activos adicionales conocidos en la técnica, los cuales incluyen excipientes, lubricantes, desecantes, aglutinantes, colorantes, agentes de desintegración, modificadores de flujo seco, conservadores y similares. Las formas líquidas para la ingestión peden ser formuladas usando portadores líquidos conocidos, los cuales incluyen los portadores acuosos y no acuosos, suspensiones, emulsiones aceite en agua y/o agua en aceite, y similares. Las formulaciones líquidas pueden también contener cualquier número de ingredientes no activos adicionales, los cuales incluyen colorantes, fragancia, saborizantes, modificadores de viscosidad, conservadores, estabilizadores, y similares. Para la administración parental, los compuestos de quinona novedosos pueden ser administrados como dosis inyectables de una solución o una suspensión del compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable o portador líquido estéril tal como agua o aceite, con o sin tensioactivos o adyuvantes adicionales. Una lista ilustrativa de aceites portadores puede incluir aceites animales y vegetales (aceite de cacahuate, aceite de fríjol de soya), aceites derivados de petróleo (aceite mineral), y aceites sintéticos. En general, para las dosis de unidad inyectable, el agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, y soluciones de etanol y glicol tales como propilenglicol o polietilenglicol son los portadores líquidos preferidos. La dosis e unidad farmacéutica elegida es fabricada preferentemente y administrada para proporcionar una concentración final el fármaco en el punto de contacto con la célula de cáncer de 1 µM a 10 mM. Es más preferida una concentración de 1 a 100 µM. Como con todos los farmacéuticos, la concentración efectiva óptima de los compuestos de quinona novedosos necesitará ser determinada empíricamente y dependerá del tipo y severidad de la enfermedad, la ruta de administración, progresión de la enfermedad y salud y masa o área corporal del paciente. Tales determinaciones están entro de la experiencia de alguien en la técnica. Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar, pero no limitar, la invención. EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación sintética de los compuestos de quinona Está descrita la preparación de las quínonas de la invención posteriormente y se representa en las Figuras. Se desarrolla la nueva química con el fin de construir los fármacos donde la porción 1, 2-naftoquinona está enlazada a una unidad aglutinante de muesca menor de ADN o un intercalador de ADN. Mientras que no se desea limitar la invención a alguna teoría particular de operación, se cree que los derivados de 1, 2-naftoquinona "envenenan" la topoisomerasa II y transforman su enzima de replicación de ADN esencial en un enzima del tipo nucleasa que escinde el ADN. Está postulado que esta modificación de la topoisomerasa II por las 1, 2-naftoquinona es muy probablemente debido a la alquilación de los residuos iol de la enzima por las quinonas (adiciones de Michael) . El Esquema 1 subraya las reacciones de derivación que llevan a los intermediarios de la 1, 2-naftoquinona . La sal de plata de la 2-hidroxi-l, 4-naftoquinona es alquilada con los esteres tert-butilo o bencilo del ácido 5bromo-pentanoico para dar tanto 1 y 2. Se transforma el éster bencilo 2 en el ácido 3 por hidrogenólisis. La sal de plata es también alquilada con 6-bromohexanol para dar 4, o con el 1, 6-diodohexano para dar 5. El alcohol 4 tratado con el trifosgeno da 6 (Esquema 2) . El ácido 3 puede ser derivado por la reacción con el 3-amino-l-metil-5-metiloxicarbonilpirrol (Baird and Dervan (1996) JJ Am. Chem . Soc . 118:6141) en la presencia del hexafluorofosfato de o-benzotriazol- l-il-N, N, N J N ' -tetrametiluronio (HBTU) y diisopropiletilamina (DIEA) para dar la amida 7. La sal de plata de la 2-hidroxi-l, 4-naftoquinona reacciona con el cloruro de pivalilo para dar 8 (Esquema 2) . Se condensa el ácido 3 con la polipirrolamida 9 (Baird and Dervan (1996) J. Am. Chem. Soc . 118:6141) después de la escisión del grupo t-butilo protector con TFA. El producto resultante 10 es una molécula donde la porción 1 , 2-naftoquínona está enlazada covalentemente a un aglutinante de muesca menor de ADN (Esquema 3). El alcohol 4 se condensa usando la reacción de Mitsonobu (trifenilfosfina, acetilenodicarboxilato de dietilo) con el 4-hidroxi-benzonitrilo para dar 11. Se reacciona el yodo 5 con la sal de tetrabutil amonio del fenol para dar 12. Se esterifica el ácido 3 con el 3-dimetilaminofenol al usar la diciclohexilcarbodiimida (DCC) y la 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y dar 13. Por la reacción de 5 y la sal de tetrabutilamonio de Hoechst 33528 es posible obtener 14, donde la quinona está enlazada covalentemente al aglutinante de muesca menor de ADN. Por la esterificación de 4 con el ácido 6-aminohexanoico (usado como su derivado BOC y 5A desprotegido con TFA) en la presencia de DCC y DMAP, es posible obtener 15 como su trifluoroacetato (Esquema 4) . Por la condensación del ácido 3 con la N-etildiamma 16, se prepara la poliamidaquinona 17 (Esquema 4). Se obtiene una nueva clase de 1, 2-naftoquinonas substituidas con 4-aminoalquilo siguiendo la Figura representada en el Esquema 5. Una reacción de Vilsmeier en 1, 2-dimetoxinaftaleno da el derivado formilo 18. Este se convierte por la aminación reductiva con n-butilamina en 19. El tratamiento de 19 con el cloruro de acetilo da 20, mientras que el tratamiento con el anhídrido trifluoroacético da 21 (Esquema 5) . La acilación de 19 con el cloruro de morfolinosuccinilo da 22. La escisión de los grupos 1,2-dimetoxi de 19 con el tribromuro de boro da la quinona 23 la cual se encuentra que existe en la forma de p-quinonametina . La escisión de los residuos dimetoxi de 20 y 21 lleva a las quinonas esperadas 24 y 25. La escisión de los residuos metoxi de 22 da la quinona 26 (Esquema 5) . El residuo 1, 2-naftoquinona está también enlazado covalentemente a una estructura principal de porfirina, ya que se conoce que las porfirinas se concentran en tejidos con cáncer. Por la reacción del yoduro 5 con la sal de tetrabutilamonio de la meso-p-hidroxifenilporfirina, se obtiene la porfirina quinona 27 (Esquema 6) .
Por la esterificación de 4, 4 ' , 4", ' ' ' - (21H, 23H-porfina-5, 10, 15, 20-tetrail) tetrakis (ácido benzoico) con el alcohol de quinona 4 en la presencia de EDCI (1, (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida) y DMAP es posible preparar la quinona-porfirina 28 (Esquema 7). Síntesis de las 1 ,2-na toquinonas enlazadas a los intercaladores de ADN Es conocido que los derivados de 4-aminoacridina se intercalan en la hélice del ADN. Por lo tanto se diseñan las síntesis de los residuos de 1, 2-naftoquinona enlazados a los derivados de 4-aminoacridina (Esquema 8) . Se prepara la sal bromuro de ( 6-hidroxihexil) trifenilfosfonio por la reacción de 6-bromohexanol con trifenilfosfina al llevar a reflujo con acetonitrilo. La reacción de Wittig del bromuro de (6-hidroxiheil) trifenilfosfonio con la acetamidobenzaldehído produce el alqueno 29 como una mezcla de los isómeros E y Z.
La reducción del enlace doble (H2/ Pd/C) y la hidrólisis acida (HCl 2N, MeOH) produce la 4- (7-hidroxiheptil ) -anilina 30. Se hace reaccionar la anilina 30 con la 9-cloroacridina en MeOH en la presencia de trietilamina para dar el alcohol 31. Se convierte el alcohol a yoduro 32 por reacción con el cloruro de metanosulfónilo en piridina, seguido por la reacción con yoduro de sodio en acetona. La reacción del yoduro 32 con la sal de plata de la 2-hidroxi-l , 4-naftoquinona produce la quinona 33 como una mezcla de los isómeros orto- y para-quinona . Los isómeros orto- y para-quinona pueden ser separados y purificados por cromatografía de columna . . Se muestra un segundo procedimiento para estos tipos de compuestos en el Esquema 9. La mezcla de isómeros 34 se convierte al yoduro 35 por la reacción con el cloruro de metanosulfonilo en CH2C12 en la presencia de piridina, seguido por un desplazamiento con yoduro de sodio en acetona. La reacción de 35 con la trifenilfosfina en reflujo con acetonitrilo produce la sal de fosfonio. Una reacción de Wittig entre la sal de fosfonio y el naftaldehído 18 produce el dieno 36 (como una mezcla de los isómeros de doble enlace) . La reducción con H2 sobre Pd/C seguido por la hidrólisis (HCl 2N, MeOH) da la anilina 37. Se reacciona la anilina 37 con la 9-cloroacridina en MeOH en la presencia de trietilamina para dar 38. La escisión de los metil éteres con tribromuro de boro da la quinona 39. Está representado en el Esquema 10 un procedimiento para una porción 1, 2-naftoquinona enlazada a un intercalador de aminoacridina . La aminoacridina está protegida con el cloruro de mesitilenosulfonilo para dar 41, el cual es entonces alquilado con 1, 5-dibromopentano para dar 42. El último es llevado a una reacción con la sal de plata de la 2-hidroxi-1, 4-naftoquinona y se obtiene de esta forma la quinona-acridina 43. La escisión del grupo amida al usar el yoduro de samario da el compuesto esperado 44. Sintesis de los 1 , 2-naftoquinol fosfatos Con el fin de obtener los derivados de 1,2-naftoquinona que se comportan como "profármacos" se lleva a cabo la síntesis de los quinol fosfatos que pueden ser hidrolizados por las fosfatasas celulares para liberar las quinonas progenitoras. La 1, 2-naftoquinona 46 progenitora es llevada a reacción con la dibenzilfosfita para dar una mezcla de los dos posibles regioisómeros 47. Por la escisión de los residuos bencilo con el hidrógeno en la presencia de Pd al 10% en carbón vegetal se obtiene la mezcla de los dos posibles quinol fosfatos 48. Los mismos se usan como tales en los estudios biológicos. Síntesis de la 8-hidroxi-3-lapacona 55 El Esquema 12 esquematiza la síntesis de 55, un derivado fenol de la ß-lapacona que puede ser usada como un bloque de construcción para la construcción de los derivados de péptidos de la ß-lapacona. La síntesis inicia con el éster disponible comercialmente 49, que es acetilado al usar una reacción de Friedel-Crafts para dar 50. La ciclización de 50 en la presencia de la base y el aire da la p-quinona 51. La alquilación de 51 con bromuro de dimetilalilo da una mezcla de los derivados C-alquilo 52 y los derivados O-alquilo 53. Los mismos se separan y en el tratamiento de 52 con ácido sulfúrico concentrado, se obtiene la 8-metoxi-ß-lapacona 54. La escisión del grupo metoxi con el tribromuro de boro da la s-naftoquinona esperada 55. Síntesis de los aductos de bisulfito de 1 ,2-naftoquinona Se preparan los aductos de bisulfito de 1,2-naftoquinonas como los "profármacos" . Los mismos son estables en soluciones acuosas en un pH debajo de 7 pero liberan el núcleo de quinona en un pH arriba de 7. Ya que los medios biológicos están usualmente arriba del pH 7, los aductos de bisulfito llevan a una liberación lenta de las quinonas después de la administración en un medio acuoso. Se da una lista de los aductos de bisulfito seleccionados en la Figura 1. Se dan los procedimientos de preparación general en la Sección Experimental. Síntesis de los péptidos de 1 ,2-nafto uina Se preparan los conjugados de 1, 2-naftoquinona de los tetra y hexapéptidos para obtener los derivados "profármacos" que pueden ser escindidos por la PSA prostática. Las pautas seguidas por la síntesis de los péptidos se basan en los resultados publicados de Isaacs y cotrabaj adores (Denmeade et al. Cáncer Res. 1997, 57, 4924), donde los mismos definen la especificidad del substrato de PSA (antígeno específico a la próstata). La síntesis de un tetrapéptido de quinona se representa en el Esquema 13 para el conjugado de 3-ß-alaniloxi-ß-lapacona (SL-11006) . Se acopla el SL-11006 (Quin) a Boc-Gln con DCC en la presencia de 1-hidroxibenzotriazol para dar Boc-Gln-Quin . La remoción del grupo Boc a partir de Boc-Gln-quin con TFA en CHCl_ da TFA-Gln-Quin. Se acopla el Boc-Leu a TFA-Gln-Quin con DCC en la presencia de 1-hidroxibenzotriazol para dar Boc-Leu-Gln-Quin. La remoción del grupo Boc a partir de Boc-Leu-Gln-Quin con TFA en CH2C12 da TFA-Leu-Gln-Quin. Se acopla Boc-Lys (Ne-Cbz) a TFA-Leu-Gln-Quin con DCC en la presencia de 1-hidroxibenzotriazol para dar Boc-Lys (Ne-Cl-Cbz) -Leu-Gln-Quin . La remoción del grpo Boc a partir de Boc-Lys (Ne-Cbz ) -Leu-Gln-Quin con TFA en CHC13 da TFA-Lys (Ne-Cbz ) -Leu-Gln-Quin . Se acopla el morfolino-Ser (Obn) a TFA-Lys (Ne-Cbz ) -Leu-Gln-Quin con DCC en la presencia de 1-hidroxibenzotriazol para dar morfolino-Ser (Obn) -Lys (Ne-Cbz ) -Leu-Gln-Quin. Se remueven los grupos protectores de cadena lateral por hidrogenólisis para dar el morfolino-Ser-Lys-Leu-Gln-Quin. Durante la hidrogenólisis, se reduce la quinona a la hidroquinona, la cual se reoxida a la quinona en la exposición al aire . Se prepara la morfolino-Ser (OBn) a partir de N-Fmoc-Ser (OBn). La esterificación de N-Fmoc-Ser (OBn) con isobutileno en la presencia de una cantidad catalítica de H2S04 produce N-Fmoc-Ser (OBn) -OtBu. Se remueve el grupo Fmoc con piperidina en CH2C12 para producir Ser (OBn) -OtBu . La reacción de Ser (OBn) -OtBu con cloruro de 4-morfolincarbonilo en piridina produce el morfolino-Ser (OBn) -OtBu. Se hidroliza el morfolino-Ser (OBn) -OtBu con TFA en CH2C12 para producir morfolina-Ser (OBn) . La síntesis de un conjugado tetrapéptido de 3-leuciloxi-ß-lapacona se representa en el Esquema 14. SECCIÓN EXPERIMENTAL d- [ (1 ,2-dihidro-l ,2-dioxonaft-4-il) oxi]valerato de tert-butilo. Se agita una mezcla de 5-bromovalerato tert-butilo (1 g, 4.2 mmoles) y la sal de plata de 2-hidroxi-l, 4-naftoquinona (0.8 g, 3.84 mmoles) en benceno (10 ml), por 24 horas a 50°C. Se filtra la mezcla de reacción a través de celita y se remueve el solvente in vacuo. Se purifica el residuo por cromatografía rápida (metanol al 5% en cloroformo) para dar el sólido amarillo (384 mg, 30%) . ]H NMR (CDC13) 8.12 (d, J=7.7 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.70 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 7.59 (t, J=6.4 Hz, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 4.17 (t, J=5.9 Hz, 2H) , 2.35 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 1.90-2.05 (m, 2H) , 1.79-1.90 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) . 5- [ (1 ,2-dihidro-l ,2-dioxonaft-4-il) oxi] valerato de bencilo (2) . Se agita una mezcla de 5-bromovalerato de bencilo (2.27 g, 8.4 mmoles) y la sal de plata de 2-hidroxi- 1, 4-naftoquinona (1.63 g, 5.81 mmoles) en benceno (8 ml) por 48 horas a 55°C y se filtra a través de celita. Se diluye el filtrado con dietil éter, se extrae con una solución acuosa al 20% de NaHS03 después se basifica a pH 10-11 con NaC?3 y se extrae con CH2C12. Sólido amarillo (1.334 g, 63%). :H NMR (CDC13) 8.12 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.68 (t, J=7.5, 1H), 7.58 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.25-7.50 (m, 5H), 5.93 (s, 1H), 5.14 (s, 2H) , 4.15 (t, J=5.7 Hz, 2H) , 2.50 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 1.18-2.2 (m, 4H) . Acido 5-[ (l,2-Dioxo-l,2-dihidronaft-4-il) oxi] valérico (3). Se hidrogena el éster bencilo 2 (1.90 g, 5.22 mmoles) en 30 psi con Pd (400 mg) en acetato de etilo (120 ml) por 6 horas. Se remueve el catalizador por filtración a través de celita, se evapora el solvente in vacuo y se oxida el residuo con Ag20 (1.45 g, 6.25 mmoles) en Et2Ü por agitar por 10 horas. Después de la filtración y la evaporación del solvente se cristaliza el producto a partir de benceno para producir 0.53 g de material puro. Se purifica el licor madre por cromatografía rápida (CH2Cl2/MeOH 15:1), el producto se disuelve en CH2C12, se extrae con solución de NaHC03 acuoso, se acidifica a pH 1 con HCl al 3% y se extrae de nuevo con CH2C12 para dar 0.25 g adicionales de material puro (rendimiento total de 55%), p.f. 134-136°C; *H NMR (CDCI3) 8.12 (d, J=7.0 Hz, 1H) , 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.70 (t, J=7.5, 1H) , 7.59 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H), 4.18 (t, J=5.9 Hz, 2H) , 2.51 (t, J=7. O Hz, 2H) , 1.75-2.15 ( , 4H) . 1 ,2-dihidro-4- (6-hidroxihexiloxi) -1 ,2-dioxo-naftaleno (4). Se agita una mezcla de 6-bromohexanol-l (4.5 g, 24.85 mmoles) y la sal de plata de 2-hidroxi-l, 4-naftoquinona (6.46 g, 23.01 mmoles) en benceno (24 ml) por 48 horas a 60°C. Se realiza la mezcla de reacción como se describe para 2 y se cristaliza a partir del hexano para producir un sólido amarillo (3.18 g, 50%). p.f. 96-98°C, lH NMR (CDC13) 8.12 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.70 (t, J=7.5, 1H) , 7.58 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 4.15 (t, J=6.3 Hz, 2H) , 3.69 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H) , 1.3-1.8 (m, 7H) . 1 ,2-dihidro-4- (6-yodohexiloxi) -1 ,2-dioxonaftaleno (5). Se agita la mezcla de 1, 6-diyodohexano (10.14 g, 30 mmoles) y la sal de plata de 2-hidrox-l, 4-naftoquinona (2.81 g, 10 mmoles) en benceno (60 ml), por 12 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción a través de Celite, se concentra in vacuo, y se purifica por cromatografía rápida (hexano/EtOAc 4:1) para dar un sólido amarillo (2.19 g, 57%); p.f. 85-87°C; 'H NMR (CDCI3) 8.12 (d, J=6.5, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=6.9, 0.9 Hz, 1H) , 7.70 (dt, J=7.6, 1.5 Hz 1H) , 7.58 (dt, J=7.5 1.3 Hz, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 4.15 (t, J=6.3 Hz, 2H) , 3.220 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 1.80-2.05 (m, 4H) , 1.45-2.10 (m, 4H) . bis 16- [ (1 , 2-dihidro-l , 2-dioxonaft-4-il) oxi] hexil] carbonato (6). Se agrega la piridina (0.12 ml, 1.5 mmoles) a una solución agitada del alcohol 4 (200 mg, 0.73 mmoles) y bis ( triclorometil) carbonato (40 mg, 0.134 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) a 0°C. Se remueve el baño de enfriamiento, se diluye la mezcla de reacción con CH2CL2, se lava con HCl al 3%, salmuera, se seca (NajSOJ y se purifica por cromatografía de columna (benceno/EtOAc 4:1, 2:1). Se tritura el producto con Et2? para producir un sólido amarillo (127 mg, 30%), p.f. 78-82°C (descomposición). MS (LSIMS, 3-NBA) 576 (M++2), 401, 175; H NMR (CDCI3) 8.09 (dd, J=6.0 1.6 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J=7.8 1.2 Hz, 1H) , 7.71 (t, J=6.9 Hz, 1H) , 7.58 (t, J=6.2 Hz, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 4.17 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 4.15 (t, J=5.6 Hz, 2H) , 1.85-2.10 (m, 2H) , 1.65-1.85 (m, 2H) , 1.40-1.65 (m, 4H) . N- (l-Metil-5-metiloxicarbonilpirrol-3-il) -5- [ (1,2-dihidro-1 ,2-dioxonaf -4-il) oxi] valeramida (7). Se trata una solución de un ácido 3 (334 mg, 1.22 mmoles) en DMF (1.67 ml ) con HBTU (462 mg, 1.22 mmoles) seguido por DIEA (452 mg, 3.5 mmoles) y se agita por 5 minutos. Se agregan clorhidrato de 3-amino-l-metil-5-metiloxicarbonilpirrol (232 mg, 1.22 mmoles) y DIEA (378 mg, 3 mmoles) a la mezcla de reacción. Se agita el último por 2 horas, se diluye con Et2?, se remueve el precipitado, se disuelve en CHC13, se lava con HCl al 3%, H20, NaHC03 acuoso, H20 otra vez, se seca (MgSOJ y se purifica por cromatografía en columna de alúmina (CHC1 /MeOH 80:1, 50:1). Se tritura el producto con para obtener un sólido amarillo-rojizo (200 mg, 40%); p.f. 122-123°C (descomposición): MS (LSIMS, 3-NBA) 410 (MJ , 237 (M+-173). :H NMR (CDCl.}) 8.08 (d, j=7.5 Hz, 1H) , 7.86 [ d, j=7.3-Hz, 1H), 7.68 (t, j=7.5, 1H) , 7.57 (t, j=7.5 Hz, 1H) , 7.38 (d, j=1.8 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 6.65 (d, J=2 Hz, 1H) , 5.95 (s, 1H), 4.19 (t, j=5.53 Hz, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 2.46 (t, j=6.6 Hz, 2H) , 1.90-2.15 (m, 4H) . 4- (tert-butilcarboniloxi) -1 ,2-dihidro-l ,2-dioxonaftaleno (8) . Se agita una mezcla de la sal de plata de 2-hidroxi-l, 4-naftoquinona (842 mg, 3 mmoles), y cloruro de pivaloilo (434 mg, 3.6 mmoles) en benceno (5 ml ) por 8 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción a través de Celita, se lava el precipitado con EtOAc, y se concentran las soluciones orgánicas combinadas in vacuo y se purifica por cromatografía rápida (EtOAc/hexano 1:10, 1:5). se recristaliza el producto del hexano para producir un sólido amarillo (190 mg, 25%); p.f. 125-126°C; X NMR ( CDC1 J 8.15 (dd, j=7.7 1.1 Hz, 1H) , 7.71 (dt, 3=1 . 1 , 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dt, J=7.5, 1.2 Hz 1H) , 7.57 (dd, J=7.6, 1.1 Hz, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 1.44 (s, 9H) .
N- [3- (dimetilamino) propil] [3-[ [3- [4- [ (1 ,2-dihidro-1 ,2-dioxonaft-4-il) oxi]butilcarbonilamino] -l-metilpirrol-5-il] carbonilamino] -l-metilpirrol-5-il] carbonilamino] -1-metilpirrol-5-il] carboxamida (10) Se prepara a partir del ácido 3 (61 mg, 0.222 mmoles) y pirrolilamina protegida con Boc 9 (84 mg, 0.148 mmoles) al usar el procedimiento descrito para 7. Después de que se completa la reacción, se diluye la mezcla de reacción con Et20, se remueve el precipitado, se tritura con EtOAc caliente y se cristaliza a partir de una mezcla de CHC13/Et20. El producto es un sólido amarillo (30 mg, 28%); p.f. 159-162 °C (descomposición); :H NMR (DMS0-d5) 9.90 (s, 1H), 9.89 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 8.08 (bs, 1H) , 7. 97 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.87 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.81 (t, J=7.9, 1H) , 7.68 (t, J=7.2, 1H), 7.24 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 4.25 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.06 (s, 1H), 4.25 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) , 3.12-3.30 (m, 2H) , 2.25-2.45 (m, 4H) , 2.19 (s, 6H), 1.72-2.00 (m, 4H) , 1.60-1.70 (m, 2H) . MS (LSIMS, 3-NBA) 725.2 (M++l). 1 ,2-dihidro-4- [6- [ (4-cianofenil) oxi] hexiloxi] -1 ,2-dioxonaftaleno (11) . Se enfría una mezcla de 4-hidroxibenzonitrilo (87 mg, 0.73 mmoles), naftoqumona 4 (200 mg, 0.73 mmoles), PPh3 (191 mg, 0.73 mmoles) en dioxano (10 ml) a 10°C y se trata con DEAD (140 mg, 0.80 mmoles). Se agita la mezcla de reacción por 10 h, se concentra m vacuo y se purifica por cromatografía (EtOAc al 5% en benceno) para producir 11 como un sólido amarillo (171 mg, 53%) . H NMR (CDC13) 8.13 (dd, J=7.3, 1.4 Hz, 1H) , 8.86 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H) , 7.67 (dt, J=7.5, 1.5 Hz 1H) , 7.60 (dt, J=7.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.93 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 5.96 (s, 1H) , 4.17 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 4.030 (t, J=6.3 Hz, 2H) , 1.80-2.05 (m, 4H) , 1.58-1.68 (m, 4H) . l,2-dihidro-4- [6- (feniloxi) hex?lox?-1, 2-dioxonaftaleno (12). Se trata el Fenol (28 mg, 0.3 mmoles) con hidróxido de tetrabutilamonio (0.3 ml de solución 1.0 M en metanol) y se concentra la mezcla de reacción a sequedad en vacuo. Se agrega la yodonaftoqumosa 5 (115 mg, 0.3 mmoles) en DMF (3 ml) a la sal de tetrabutilamonio, se agita por 48 horas y se detiene con H20 (10 ml ) . Se extrae el producto con CHCI3, se lava el extracto con H2O, después salmuera, se seca (Na2S04), y se purifica por cromatografía (EtOAc al 5% en benceno) para dar 12 como un sólido amarillo (45 mg, 43%) XH NMR (CDC13) 8.13 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.86 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.61 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 7.15-7.40 (m, 2H) , 6.85-7.10 ( , 3H) , 5.96 (s, 1H) , 4.17 (t, J=6.5 Hz, 2H) , 3.99 (t, J=6.2 Hz), 1.70-2.10 (m, 4H) , 1.35-1.70 (m, 4H) . 6? Se concentra la mezcla de reacción in vacuo, se disuelve el residuo en benceno, se lava con H2O y se seca (Na2S04) , La cromatografía en columna (EtOAc al 10O) en benceno da 13 como un sólido amarillo (70 mg, 36%) . *H NMR (CDCI3) 8.13 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.90 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.69 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 1H) , 6.30-6.70 (m, 2H) , 5.96 (s, 1H) , 4.21 (t, J=5.6 Hz, 2H) , 2.69 (t, J=6.5 Hz, 2H) , 1.90-2.15 (m, 4H) . 2'-[4-[6-(l,2-dihidro-l,2-dioxo-naft-4-il) oxihexil] oxifenil] -5- (4-metilpiperazin-l-il) -2,5' -bi-lH-benzimidazol (14) . Se disuelve Hoechst 33258 (3.0 g, 5 mmoles) en una mezcla caliente de isopropanol-agua (24 ml/12 ml) y se neutraliza con hidróxido de amonio (3 ml ) . Se filtra el precipitado, se tritura con Et2? y se seca in vacuo para obtener la base libre de bisbenzimidazol . Se agrega una solución 1.0 M de BuNOH en MeOH (0.6 ml, 0.6 mmoles) a la solución de bisbenzimidazol (1.635 g, 3.85 mmoles) en MeOH (30 ml), se agita por 15 minutos y se concentra a sequedad m vacuo. se agrega la yodonaftoquinona 5 (1.485 g, 3.87 mmoles) en DMF (30 ml) a la sal de tetrabutilamonio y se agita la mezcla por 48 horas. Se suspende la mezcla de reacción en H20, se filtra el producto sin purificar, se lava con H20, se seca y se purifica por cromatograf a rápida (MeOH/CHCl3 1:9, 1:5) para producir 14 como un sólido amarillo (790 mg, 30%). :H NMR (CDCl3/MeOH-dJ 8.21 (s, 1H) , 8.09 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 8.09 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 8.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.85-7.95 (m, 2H) , 7.48-7.75 (m, 4H) , 7.14 (bs, 1H) , 7.10-6.98 (m, 3H) , 4.21 (t, J=6.3, 2H) , 4.08 (t, J=6.2 Hz, 2H) , 2.65-2.75 (m, 4H) , 2.40 (s, 3H) , 1.80-2.15 (m, 4H) , 1.60-1.75 (m, 4H) , MS (LSIMS, 3-NBA) 725.2 (M+ + 1). Trifluoroacetato de 6- [ (1 ,2-dihidro-l ,2-dioxonaft-4-il) oxi]hexil-6-aminohexanoato (15) . Se agrega el ácido [ 6-(tert-butiloxicarbonil) amino] hexanoico (139 mg, 0.6 mmoles) en una solución de DCC (113 mg, 0.55 mmoles) y DMAP (64 mg, 0.52 mmoles) en CH2C12 (10 ml) en 0°C y se agita por 15 minutos, cuando se agrega la naftoquinona 4 (137 mg, 0.5 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción por 12 horas a temperatura ambiente, se diluye con CH2C12, se extrae tres veces con una solución acuosa de KHSO4, después con una solución de NaHC03 seguido por salmuera, se seca (MgSOJ , y finalmente se concentra a sequedad in vacuo y se tritura con Et20. Se disuelve el residuo en CH2CI2 (3 ml ) , se agrega TFA (0.5 ml) a la solución y se agita la mezcla a 0°C por 1 hora. Se remueven todos los volátiles in vacuo y se tritura el residuo en Et20 para dar 15 (100 mg, 40%), como un aceite amarillo oscuro. :H NMR (CDC13) 8.90 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.99 (bs, 3H) , 7.87 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.71 (t, J=7.6, 1H) , 7.59 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 4.17 (t, J=6.3 Hz, 2H) , 4.09 (t, J=6.2 Hz, 2H) , 2.90-3.15 (m, 2H) , 2.29 (t, J=7.1 Hz, 2H) , 1.90-2.10 (m, 2H), 1.30-1.85 (m, 12H) . 1 ,2-dihidro-l ,2-dioxo-4- [4- [2- [3- [2- (etilaminocarbonil) etilaminocarbonil]propil=aminocarbon?l] eti laminocarbonil]butiloxi] naftaleno (17). Se disuelve el ácido 3 (137 mg, 0.5 mmoles) en DMF (1 ml), se trata con HBTU (190 mg, 0.5 mmoles) seguido por DIEA (260 µl, 1.5 mmoles) y se agita por 10 minutos. Se agrega el clorhidrato de N-etil [2- [3- (2-aminoetilcarbonilamino) propilcarbonilairu.no] carboxamida 16 (154 mg, 0.5 mmoles) y DIEA (260 µl, 1.5 mmoles) a la mezcla de reacción, se agita el último por 2 horas, y se diluye la mezcla de reacción con Et2?. Se filtra y se tritura el producto con CHCI3 para producir un sólido amarillo (100 mg, 38%), p.f. 145-170°C (descomposición) JH NMR (CDCl. MeOH-d4) 8.10 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.72 (dt, J=7.7, 1.2 Hz, 1H) , 7.62 (dt, 7.6 1.3 Hz, 1H) , 7.30-7.50 (m, 2H) , 7.15 (bs, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 4.20 (t, j=5.8 Hz, 2H) , 3.35-3.50 (m, 4H) , 3.10-3.30 (m, 4H), 3.32-3.42 (m, 4H), 2.30 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 2.19 (t, J=7.4 Hz, 2H) , 1.75-2.05 (m, 4H) , 1.78 (t, 3=1 . 2 , 2H) , 1.13 (t, J=7.3 Hz, 3H) , MS (FAB. Nal) 551.2 (M+Na), 5.29 (M++l). 3, 4-dimetoxi-1-naftaldehído (18). Se agita una mezcla de 1, 2-dimetoxinaftaleno (0.74 g, 4 mmoles) y DMF (0.8 ml, 10 mmoles) en diclorobenceno (0.8 ml ) con P0C13 en 100°C por 2 horas. Se enfría la mezcla de reacción a 0°C, se detiene con una solución acuosa fría de NaOAc, se diluye con H20 y se extrae con benceno. Se secan los extractos (MgSOJ , se concentra in vacuo y se remueve el diclorobenceno por destilación de kugelrohr en 110°C/0.5 mm de Hg. La cromatografía de columna (EtOAc al 20% en hexano) da el producto 18 (596 mg, 68%), el cual se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. XH NMR (CDC13) 10.42 (s, 1H) , 9.00-9.15 ( , 1H) , 8.15-8.30 (m, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.50-7.65 (m, 2H) , 4.12 (s, 3H) , 4.07 (s, 3H) . 4-butilaminometil-1 ,2-dimetoxi-naf aleno (19). Se agita una suspensión de Pt02 (40 mg) en EtOH (2 tnl ) con H a 25 psi por 30 min. Se disuelve el naftaldehído 18 (596 mg, 2.8 mmoles) en EtOH y se agrega a la suspensión segido por la adición de butilamina (219 mg, 3 mmoles) . Se hidrogena la mezcla de reacción por 6 horas a 50 psi. Se filtra el catalizador a través de Celita, se lava con acetona y se concentra el filtrado a sequedad para dar 19 como un aceite (665 mg, 87%) . Se utiliza el producto en la siguiente etapa sin purificación adicional. H NMR (CDCI3) 8.16 (d, 3= 1 . 5 Hz, 1H) , 7.99 (d, J=7.6 Hz, 2H) , 7.40-7.60 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 4.19 (s, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 2.76 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 1.64 (bs, 1H) , 1.45-1.60 ( , 2H) , 1.30-1.45 (m, 2H) , 7l 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H) . 4- (N-acetil-N-butilaminometil) -1 ,2-dimetoxi-naftaleno (20). Se agrega la trietilamina (350 µl , 2.5 mmoles) a una solución de aminonaftaleno 19 (250 mg, 0.9 mmoles) y Cal (90 µl, 1.27 mmoles) en CH2C12 (5 ml) a 0°C. Se remueve el baño de enfriamiento después de 10 minutos, se agita la mezcla de reacción por 1 hora a temperatura ambiente, se diluye cinco veces con CH2C12, se lava con una solución acuosa de NaHC03 seguido por HCl al 3%, salmuera y se seca (MgS04). El producto sin purificar (315 mg, 100%) obtenido después de la evaporación del solvente se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. lE NMR (CDCl,) 8.19, 8.15 (2d, J=7.6, 8.4 Hz, 1H) , 8.97, 7.80 (2d, J=7.9, 8.2 Hz, 1H) , 7.35-7.58 (m, 2H) , 7.16-7.04 (2s, 1H), 5.05, 4.95 (2s, 2H) , 4.01, 3.99 (2s, 3H) , 3.99,3.96 (2s, 3H) , 3.47, 3.13 (2t, J=7.4, 7.8 2H) , 2.20, 2.09 (2s, 3H) , 1.15-1.70 (m, 4H) , 0.91, 0.87 (2t, J=7.2, 7.3 Hz, 3H) . 4- (N-butil-N-trifluoroacetilaminometil) -1,2-dimetoxi-naftaleno (21) . Se acetila el naftaleno 19 (200 mg, 0.73 mmoles) con anhídrido de trifluoroacetilo (210 mg, 1 mmol) en la presencia de TEA (0.2 ml , 1.5 mmoles) por incrementar la temperatura durante 3 horas a partir de -40°C a 0°C. Se diluye la mezcla de reacción con CH2C12, se lava con NaHC03 acuoso, HCl al 3%, salmuera y finalmente se seca (MgS04) . El producto sin purificar (266 mg, 99&) es usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. ? NMR (CDCi3) 8.17-8.25 (m, 1H) , 7.82 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.40-7.55 (m, 2H) , 7.16, 7.03 (2s, 1H), 5.11, 5.08 (2s, 2H) , 4.01, 4.03 (2s, 3H) , 3.98, 3.96 (2s, 3H) , 3.40, 3.25 (2t, J=7.5, 7.4 Hz, 2H) , 1.45-2.75 ( , 2H) , 1.10-1.45 (m, 2H) , 0.89 (t, J=7.4, 3H) . 4- [N-butil-N- [3- (4-morfolinocarbonil) etilcarbonil] aminometil] -1 , 2-dimetoxinaftaleno (22) Se calienta llevando a reflujo el ácido 3- (N-morfolinocarbonil) propiónico (139 mg, 0.74 mmoles) en CH2C12 (5 ml) con cloruro de tionilo (440 mg, 3.7 mmoles) por 1 hora y se evaporan todos los volátiles in vacuo. Se disuelve el residuo en CH2CI2 anhidro (3 ml ) , se enfría a 0°C y se agregan naftaleno 19 (100 mg, 0.37 mmoles), seguido por DMAP (45 mg, 0.37 mmoles) y TEA (140 µl, 1 mmol) en la mezcla de reacción. Después de agitar por 1 hora a temperatura ambiente se detiene la reacción con EtOAc húmedo (10 ml), se lava con HCl al 3%, NaHC03 acuoso, salmuera y se seca (Na?SO . La purificación por cromatografía (EtOAc al 15-& en hexano) da 22 (160 mg, 98%). Se usa directamente el producto en la siguiente etapa. :H NMR (CDCI3) 8.19, 8.17 (2d, 3=1 . 1 , 7.8 Hz, 1H) , 7.92-7.85 (2d, J=8.2, 8.05 Hz 1H) , 7.38, 7.56 (m, 4H) , 7.25, 7.17 (2s, 1H) , 5.05, 5.03 (2s, 2H) , 4.03, 4.00 (2s, 3H) , 3.99, 3.98 (2s, 3H) , 3.25-3.82 (m, 14H) , 1.15-1.82 (m, 4H), 0.88, 0.85 (2t, J=7.1, 6.7 Hz, 1H) . Desmetilación de dimetoxinaftálenos con tribomuro de boro. 4- (butilamino=metileno) -1 ,4-dihidro-2-hidroxil-l-oxo-naf aleno (23) . Se trata una solución de dimetoxinaftaleno 19 (30 mg, 0.11 mmoles) en CH2CI2 (2 ml ) con una solución 1 M de BBr3 en CH2C12 (1.1 ml) en -78°C y se agita en esta temperatura por 2 horas. Se coloca la mezcla de reacción en un congelador a -10°C por 3 horas, se detiene con Et2? (1 ml) por agitar por 15 minutos a temperatura ambiente y se neutraliza con una solución acuosa de NaHC03. Se extrae el producto con EtOAc, se seca (MgS04), y se remueve el solvente in vacuo. Se disuelve el residuo en Et^O, se agita por 10 horas en un matraz abierto y se purifica por cromatografía (MeOH al 5% en CHCI3) . La trituración con Et2? produce el producto 23 (8 mg, 30%). :H NMR (CDC13) 9.05 (bs, 1H) , 8.31 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.65-7.85 (m, 1H) , 7.05-7.65 (m, 3H) , 3.20-3.60 (m, 2H) , 1.50-1.85 (m, 2H) , 2.25-1.50 (m, 2H) , 0.80-1.10 (m, 3H) . HRMS (El) 243.1250. Calculado para C?5HpN02243.1259. 4- (N-acetil-N-butilaminometil) -1 ,2-dihidro-l ,2-dioxonaftaleno (24) . Se prepara a partir de dimetoxinaftaleno 20 al usar el procedimiento descrito para 23. Se purifica el producto (60%) por cromatografía (MeOH al 1.5% en CHC13) seguido por trituración con Et20. XH NMR (CDC13) 8.1 (dd, J=7.53, 1.2 Hz, 1H) , 7.67 (dd, 3=1 . 1 , 1.1 Hz, 1H) , 7.50-7.62 (m, 2H), 6.21 (s, 1H) , 4.68 (s, 2H) , 3.35 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.50-1.75 (m, 2H) , 1.15-1.50 (m, 2H) , 0.96 (t, J=5.8, 3H) . HRMS (El) 285.1383. Calculado para C^H^NO* 285.1365. 4- (N-butilaminometil-N-trifluorocetil) -1 ,2-dihidro-1 ,2-dioxonaftaleno (25) Se obtiene a partir de 21 al usar el procedimiento descrito para 23. Se purifica el producto (37%) por cromatografía (MeOH al 3% en CHC13) seguido por trituración en Et20. ?E NMR (CDC13) 8.29 (d, J=7.13 Hz, 1H) , 7.40-7.85 (m, 3H), 6.19 (s, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 3.35-3.70 (m, 2H) , 1.50-1.80 (m, 2H) , 1.35-1.80 (m, 2H) , .96 (t, J=7.2 Hz, 3H) . HRMS (El) 339.1106. Calculado para C17H16F3NO3339.1082. 4- [ [N-butil-N- (4-morfolino-4-oxobutiril) amino]metil] -1 ,2-dihidro-l ,2-dioxonaftaleno (26) se obtiene a partir de dimetoxinaftaleno 22 al usar el procedimiento escrito para 23. Se purifica el producto (10a) por cromatografía (EtOAc al 25%-40% en hexano) seguido por trituración en Et20. H NMR (CDCI3) 8.19 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.70 (t, J=6.4 Hz, 1H) , 7.59 (d, J=6.5 Hz, 2H) , 7.50 (t, J=7.9 Hz, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 3.35-3.80 (m, 14H) , 1.65-1.85 ( , 2H) , 1.25-1.50 (m, 2H) , 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H) . meso-tetra[4- [6- [ (1 ,2-dihidro-1 , 2-dioxonaft-4-il) oxi] hexiloxi] fenil]porfina (27). Se agrega una solución 1 M de Bu4NOH en MeOH (0.212 ml), a una solución agitada de meso-tetra (4-hidroxifenil) porfina (36 mg, 0.53 mmoles) en MeOH (5 ml), se mantiene la agitación por 10 minutos y se concentra la mezcla a sequedad in vacuo. Se agrega la naftoquinona 5 (81 mg, 0.21 mmoles) en DMF (2 ml ) a la porfirina, se agita la solución por 48 horas y se diluye con H20 (20 ml) . Se extrae el producto con CHC13, se lava con salmuera, se evapora el solvente y se tritura el residuo con Et20. La purificación por cromatografía rápida (MeOh al 2-3% en CHC13) seguido por la recristalización a partir de CHC13/Et20 (1:3) produce el producto como un sólido rojo oscuro (19.6 mg, 21%). :H NMR (CDCI3) 8.86 (s, 8H) , 8.01-8.15 (m, 12H) , 7.9 (d, J=7.8 Hz, 4H) , 7.68 (t, J=6.3 Hz, 4H) , 7.55 (t, J=7.5 Hz, 4H) , 7.27 (d, J=7.8 Hz, 8H) , 5.98 (s, 4H) , 4.15-4.30 (m, 16H), 1.80-2.10 (m, 16H) , 1.65-1.80 (m, 16H). Análisis calculado para C108H94N4O16 x 1.5 H20: C, 74.87; H, 5.43; N, 3.23. Encontrado: C, 74.62; H, 5.57; N, 3.11. meso-tetra [4- [6- [ (1 ,2-dihidro-l ,2-dioxonaft-4-il) oxihexil] oxicarbonil] fenil]porfirina (28). Se agrega EDC1 (518 mg, 2.7 mmoles) a 0°C a una mezcla de meso-tetra ( 4-carboxifenil) porfirina (500 mg, 0.63 mmoles), alcohol 4 (831 mg, 3 mmoles), y DMAP (159 mg, 1.3 inmoles) en CHC1_ (10 ml ) . Se agita la solución por 2 horas, se remueve el baño de enfriamiento y se deja la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Esta se diluye con CH2CI2, se lava con HCl al 2%, H20, una solución acuosa de NaHC03, H20, una solucón acuosa al 5% de NaHS03, se seca (Na2S?4) y se concentra in vacuo. Se prepara la muestra analítica por cromatografía de columna en sílice (MeOH al 2% en CHCI3) . P.f. 98-110°C (descomposición). Rendimiento 572 mg, 50%. lE NMR (CDCI3) 8.81 (s, 8H), 8.45 (d, J=8.2 Hz, 8H) , 8.30 (d, J=8.0 Hz, 8H), 8.09 (d, J=6.9 Hz, 4H) , 7.89 (d, J=7.3 Hz, 4H) , 7.70 (t, J=7.1 Hz, 4H) , 7.56 (t, J=7.1 Hz, 4H) , 5.98 (s, 4H), 4.56 (t, J=6.5 Hz, 8H) , 4.21 (t, J=6.1 Hz, 8H) , 1.85-2.20 (m, 16H), 1.60-1.80 (m, 16H). MS (MALDI ) 1838 (M++l) . Análisis calculado para C112H9N4O20 x 4 H20: C, 71.18; H, 5.40; N, 2.97. Encontrado: C, 71.27; H, 5.24; N, 3.03. N-acetil-4- (7-hidroxi-l-heptenil) -anilina (29) Se lleva a reflujo una solución de 5.213 g (28.8 mmoles) de 6-bromohexanol y 7.55 g (28.8 mmoles) de trifenilfosfina en 50 ml de CHCN por 24 horas. La evaporación del solvente produjo la sal de fosfonio sin purificar, la cual se usa directamente en la siguiente reacción. Se disuelve la sal de fosfonio sin purificar y 4.690 g (28.7 mmoles) de 4-acetamidobenzaldehído en una mezcla de 150 ml de CH2C12 y 150 ml de THF. Se agrega a 7, la solución enfriada 1.529 g (60.5 mmoles) de NaH al 95% como una suspensión en CH2CI2 (10 ml) . Se agita la mezcla de reacción en un baño de hielo por 1 hora, después a temperatura ambiente por 19 horas. Se fracciona la mezcla entre 350 ml de CH2C12 y 500 ml de HCl 1 N. Se extrae la fase acuosa con CH2C12 (4 x 100 ml) . Se combinan los extractos de CH2CI2, se secan en MgS04, y se evaporan a sequedad. La cromatografía de columna en gel de sílice al eluir primero con MeOH al 1% en CH2C12 y después con MeOH al 2% en CH2CI2 produce 4.913 g (69% a partir de 6-bromohexanol ) del alqueno 29 como una mezcla de los isómeros E y Z: :H NMR (250 MHz, CDCI3, TMS ) d 7.5-7.4 (m, 4H) , 7.3-7.1 (m, 4H) , 6.4-6.3 (m. 2H) , 6.2-6.1 (m, 1H) , 5.7-5.6 (m, 2H) , 3.65 (t, J=6.5 Hz, 2H) , 3.63 (t, J=6.5 Hz, 2H) , 2.4-2.1 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.7-1.3 (m, 12H) . 4- (7-hidroxiheptil) -anilina (30). Se agrega a una solución de 4.913 g (19.9 mmoles) de N-acetil-4- (7-hidroxi-l-heptenil) -anilina 29 en 100 ml de MeOH al 10% en CH2C12 en una botella de Parr 490 mg de Pd/C al 10%. Se coloca la botella en un aparato de hidrogenación y se agita por 4 horas a 25 psi de hidrógeno. La remoción del catalizador por filtración a través de una almohadilla de celita y la evaporación del solvente produce 5.294 g de alcano: H NMR (300 MHz, CDCI3 TMS) d 7.80 (s, NH) , 7.38 (d, J=8 Hz, 2H) , 7.09 (d, J=8 Hz, 2H) , 3.61 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 212 (s, 3H) , 1.6-1.5 ( , 4H) , 1.4-1.3 (m, 6H) . Se mezcla una solución del alcano en 40 ml de MeOH con 190 ml de HCl 2N. Se lleva a reflujo la mezcla de reacción de 190 ml de NaOH 2N y 200 ml de CH2C1, . Se extrae la fase acuosa con CH2C12 (4x100 ml). Se combinan los extractos de CH2C12, se secan con MgS?4, y se evaporan a sequedad, para roducir 3.579 g de anilina 30 (87% a partir de alqueno) : :H NMR (300 MHz, CDCI3 TMS) d 6.95 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 6.61 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 3.60 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 2.48 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 1.6-1.5 (m, 4H) , 1.4.-1.3 (m, 6H) . N- (9-acridinil) -4- (7-hidroxiheptil) -anilina (31) . Se agrega a una solución de 636.9 mg (3.07 mmoles) de 4- (7-hidroxiheptil) -anilina 30 y 428 µl (3.07 mmoles) de Et3N en 20 ml de MeOH 656.4 mg (3.07 mmoles) de 9-cloroacridina . Después de agitar por 7 horas a temperatura ambiente, se evapora el solvente. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 5% en CH2C12 da 1.079 g (91%) de N- (9-acridinil) -4- (7-hidroxiheptil) -anilina 31. :H NMR (300 MHz, CDCI3 TMS) d 8.0-7.9 (m, 4H) , 7.63 (t, J=7 Hz, 2H) , 7.3-7.2 (m, 2H) , 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 6.85 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 3.64 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 2.57 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 1.7-1.5 (m, 4H) , 1.4.-1.3 (m, 6H) .
N- (9-asridinil) -4- (7-yodoheptil) -anilina (32). Se agrega a una solución de 604.1 mg (1.57 mmoles) de N-(9-acridinil) -4- (7-hidroxiheptil) -anilina 31 en 20 ml de piridina enfriada a 0°C 200 µl (2.58 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo. Se agita la mezcla de reacción a 0°C por 1 hora 20 minutos, después se fracciona entre 180 ml de CH2C1_ y 75 ml de agua. Se extrae la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 ml) . Se combinan los extractos de CH2C12, se lavan con 40 ml de una solución de NaCl saturada, se seca con MgS04, y se evapora a sequedad. Se disuelve el sulfonato en 20 ml de acetona. Se agrega a la solución 355.0 mg (2.37 mmoles) de Nal, y se lleva a reflujo la mezcla por 8 horas, después se agita a temperatura ambiente por 16 horas. Se fracciona la mezcla de reacción entre 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. Se lava la fase orgánica con tiosulfato de sodio al 5% (3 x 30 ml) . Se combinan todas las fases acuosas y se extraen de nuevo con 75 ml de acetato de etilo. Se combinan ambas fases de acetato de etilo, se secan con MgS04, y se evaporan a sequedad, para producir 600.2 mg (77%) de N- (9-acrid?n?l ) -4-(7-yodoheptil) -anilina 32: ^ NMR (300 MHz, CDC13 TMS) d 8.0-7.9 ( , 4H) , 7.66 (t, J=7 Hz, 2H) , 7.3-7.2 (m, 2H) , 7.06 (d, J=8 Hz, 2H) , 6.81 (d, J=8 Hz, 2H) , 3.18 (t, J=7 Hz, 2H) , 2.57 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 1.9-1.8 (m, 2H) , 1.7-1.7 (m, 6H) . Quinona-anilinoacridina (33) (SL-11064) . Se agrega a una solución de 1.554 g (3.14 mmoles) de N- ( 9-acridinil ) -4- (7-yodoheptil) -anilina 32 en una mezcla de 40 ml de CHC13 y 2 ml de MeOH 1.765 g (6.28 mmoles) de sal de plata. Se lleva a reflujo la mezcla de reacción por 23 horas. Se diluye la mezcla de reacción con CH2CI2, se filtra, y se evapora a sequedad. Se realiza la purificación y separación de los isómeros para y ortoquinona al usar una serie de columnas en gel de sílice al usar MeOH al 5% en CH2C12, EtO, y MeOH al 10% en CH2C1 . Se aisla 108 mg de 33 como un sólido anaranjado oscuro . N-acetil-4- (7-metanosulfonil-l-heptenil) -anilina. Se agrega a una solución enfriada de 500 mg (2.02 mmoles) de N-acetil-4- (7-hidroxi-l-heptenil) -anilina 29 y 0.5 ml (6.18 mmoles) de piridina en 10 ml de CH2CI2 240 µl (3.10 mmoles) de cloruro de metano-sulfonilo. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 22 horas. Se diluye la mezcla de reacción con CH2CI2, se lava con HCl ÍN (4 x 50 ml), se lava con una solución de NaCl saturada (50 ml), se seca con MgS04, y se evapora a sequedad. La cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 5% en CH2CI2 produce 416.1 mg (63%) de mesilato (mezcla de los isómeros E y Z) : XH NMR (250 MHz, CDCI3TMS) d 7.47 (d, J=8 Hz), 7.43 8? (d, J=8 Hz), 7.29 (d, J=8 Hz) , 7.22 (d, J=8 Hz) , 6.4-6.3 (m) , 6.2-6.0 (m) , 5.7-5.6 (m) , 4.23 (t, J=6.6 Hz), 4.22 (t, J=6.6 Hz), 2.4-2.3 (m) , 2.3-2.1 (m) , 2.18 (s) , 2.17 (s), 1.9-1.7 (m) , 1.6-1.4 (m) . N-acetil-4- (7-yodo-l-heptenil) -anilina (34). Se agrega a una solución de 2.641 g (8.11 mmoles) de N-acetil-4- (7-metanosulfonil-l-heptenil) -anilina en 60 ml de acetona 1.832 g (12.2 mmoles) de Nal. Se lleva a reflujo la mezcla de reacción por 19 horas. Después, la filtración y la evaporación del solvente da 3.410 (cuanto) de yoduro 34, el cual se usa como está en la siguiente reacción. Yoduro de fosfonio (35). Se lleva a reflujo una solución de 3.410 g de N-acetil-4- (7-yodo-l-heptenil ) -anilina 34 y 2.143 g (8.17 mmoles) de trifenilfosfina en 70 ml de CH3CN por 43 horas. La evaporación del solvente y la cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 5% en CH2CI2 produce 4.781 g (95% de mesilato) de yoduro de fosfonio 35. 1- (3, 4-dimetoxi-l-naftil) -8- (4-acetomidofenil) -1 ,7-octadieno (36). Se agrega a una solución fría de 3.17 g (5.12 mmoles) de yoduro de fosfonio 35 y 1.093 g (5.05 mmoles) de 3, 4-dimetoxi-l-naftaldehído 18 en 20 ml de THF y 25 ml de CH2CI2 130 mg (5.14 mmoles) de NaH al 95%. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 21 horas. Se fracciona la mezcla entre 200 ml de HCl 1 N y 350 ml de CH-C1-. Se extrae la fase acuosa con CH2CI2 (6 x 75 ml) . Se combinan los extractos de CH2C12, se secan con MgS?4, y se evaporan a sequedad. La cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 1% en CH2C12 produce 1.073 g (49%) del dieno 36. 1- (3 , 4-dimetoxi-1-na til) -8- (4-acetamidofenil) -octano. Se agregan a una solución de 556.3 mg (1.29 mmoles) de 1- (3, 4-dimetoxi-l-naftil) -8- (4-acetamidofenil) -1,7-octadieno 36 en 20 ml de CH2C12 en una botella de Parr 55.4 mg de Pd/C al 10%. Se coloca la botella en un aparato de hidrogenación y se agita por 2.5 horas a 32 psi de hidrógeno. La remoción del catalizador por filtración a través de una almohadilla de clita y la evaporación del solvente produce 554.6 mg (99%) de octano: XH NMR (250 MHz, CDC13 TMS) d 8.14 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.94 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.5-7.4 (m, 1H) , 7.4-7.3 (m, 3H) , 7.12 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H), 3.0-2.9 (m, 2H), 2.6-2.5 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 1.8-1.3 (m, 12H) . 1- (3, 4-dimetoxi-1-naftil) -8- (4-aminofenil) -octano (37). Se mezcla una solución de 554.6 mg (1.28 mmoles) de 1-(3, 4-dimetoxi-l-naftil) -8- (4-acetamidofenil) -octano en 20 ml de MeOH con 21 ml de HCl 2N. Se lleva a reflujo la mezcla de reacción por 23 horas. Después se fracciona la mezcla de reacción entre 75 ml de CH2C12 y 21 ml de NaOH 2N. Se extrae la fase acuosa con CH2C12 (5 x 40 ml) . Se combinan los extractos de CH2C12, se secan con MgS04, y se evaporan a sequedad. La cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 1% en CH2C12 da 374.6 mg (75%) de anilina. :H NMR (250 MHz, CDC13 TMS) d 8.14 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.94 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.47 (t, J=8 Hz, 1H) , 7.37 (t, J=8 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H), 6.96 (d, J=8 Hz, 2H) , 6.62 (d, J=8 Hz, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 3.1-3.0 (m, 2H) , 2.5-2.4 (m, 2H) , 1.8-1.3 (m, 12H) . Naftilacridina (38) . Se agrega a una solución de 99 mg (2.53 x 10~4 moles) de 1- (3, 4-dimetoxi-l-naftil ) -8- ( 4-aminofenil) -octano 37 y 35 ml (2.51 x 10~4 moles) de Et3N en 4 ml de MeOH 54 mg (2.53 x 10~4 moles) de 9-cloroacridina . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 20 horas. La evaporación del solvente y la cromatografía de columna en gel de sílice con primero MeOH al 1% en CH Cl y después MeOH al 3% en CH2C12 produce 118.2 mg (82%) de acridina 38. XH NMR (250 MHz, CDCI3 TMS) d 8.14 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.8-7.9 (m, 5H) , 7.66 (br t, 2H) , 7.46 (t, J=8 Hz, 1H) , 7.37 (t, J=8 Hz, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 3.1-3.0 (m, 2H) , 2.6- 2.5 (m, 2H) , 1.8-1.3 (m, 12H) .
Quinona-acridina (39) (SL-11125) . Se agrega a una solución de 546 mg (9.60 x 10"4 moles) de acridma 38 en 15 ml de CH2C12 enfriado a -68 °C 9.6 ml de BBr3 1 M en CH Cl . Después de 18.5 horas a -10°C, se enfría la mezcla de reacción a -68°C y se agregan 10 ml de Et20. Después de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos, se agregan 20 ml de una solución de NaHC03 saturada. Se recolecta el precipitado resultante por filtración y se tritura dos veces con 50 ml de CH2C12 para dar 555.9 mg de quinona 39. JH NMR (250 MHz, DMSO-d6 TMS) d 9.114 (s), 8.59 (d, j=9 Hz), 8.0-7.9 (m) , 7.82 (d, J=8 Hz), 7.4-7.2 (M) , 6.98 (s), 2.87 (t, J=7 Hz), 2.65 (t, j=7 Hz), 1.7-1.5 (m) , 1.4-1.3 (m) . N- (9-acridil) -mesitilensulfonamida (41). Se agrega a una suspensión de 4.00 g (20.6 mmoles) de 9-am?noacr?d?na 40 en 350 ml de CHCI3 2.9 ml (20.8 mmoles) de Et3N y 4.50 g (20.6 mmoles) de cloruro de mesitilenosulfonilo . Se lleva a reflujo la mezcla de reacción por 72 horas. Después se filtra la mezcla de reacción y se evapora el solvente. Se purifica el material por cromatografía de columna en gel de sílice al eluir primero con MeOH al 1% en CH2CI2 y después con MeOH al 5% en CH2CI2 para producir 458.4 mg (6%) de sulfonamida 41 como un sólido anaranjado: XH NMR (300 MHz, CDC13TMS) d 9.25 (s, 1H) , 8.77 (d, J=8 Hz, 2H), 7.46 (t, J=8 Hz, 2H) , 7.21 (t, J=8 Hz, 2H) , 7.15 (t, J=8 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H) , 2.78 (s, 6H) , 2.36 (s, 3H>. N- (9-acridil) -N- (5-bromopentil) -mesitilenosulfonamida (42) . Se coloca una solución de 450 mg (120 mmoles) de N- (9-acridil) -mesitelnosulfonamida en 20 ml de DMF bajo una atmósfera de argón y se enfría a 0°C. Se agrega a la solución fría 36 mg (1.42 mmoles) de NaH ( 95J ) . Se agita la mezcla de reacción a 0°C por 5 minutos y en temperatura ambiente por 1 hora. Después se enfría la mezcla e reacción a 0°C, y se agrega 1.65 ml (12.1 mmoles) de 1,5-dibromopentano . Se agita la mezcla de reacción a 70-80°C por 23 horas. Se enfría la mezcla de reacción, y se detiene con 20 ml de agua. Se fracciona la mezcla entre CH_C1 y agua. Se lava la fase acuosa con CH2CI2 (2 x 20 ml) . Se combinan los lavados de CH2CI2 con la fase orgánica, se secan con MgSO , y se evapora a sequedad. Se purifica el material por cromatografía de columna en gel de sílice con CHCl_ para producir 382.2 mg (60%) de bromuro 42 como un aceite anaranjado. :H NMR (300 MHz, CDCI3 TMS) d 8.25 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.94 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.76 (t, j=8 Hz, 2H) , 7.45 (t, J=8 Hz, 2H) , 6.87 (s, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H) , 3.27 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 6H) , 1.8-1.6 (m, 4H) , 1.4-1.3 (m, 2H) . «6 Mesitil-acridina-quinona (43) . Se agrega a una solución de 632.6 mg (1.20 mmoles) de N- (9-acridil) -N- (5-bromopentil) -mesitilenosulfonamida 42 en 15 ml de benceno 338.4 mg (1.20 mmoles) de sal de plata. Se lleva a reflujo la mezcla de reacción por 24 horas. Se diluye la mezcla de reacción con CH2C12 y se filtra para remover las sales insolubles. Se remueve el solvente y se purifica el z ? ^ - > - 7 por cromatografía de columna en gel de sílice con Et_0 para producir 333.1 mg (45%) de orto-quinona 43 como un sólido vidrioso anaranjado: JH NMR (300 MHz, CDCl^ TMS) d 8.24 (d, J- He, 2IJ , 8.11 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.95 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.8-7.7 (m, 3H) , 7.7-7.5 (m, 2H) , 7.5-7.4 ( , 2H) , 6.86 (s, 2H) , 5.85 (s, 1H) , 4.1-4.0 (m, 4H), 2.29 (s, 3H) , 2.21 (2, 6H) , 1.9-1.5 (m, 4H) , 1.5-1.4 (m, 2H) . Acridina-quinona (44) (SL-11509) . Se disuelve bajo una atmósfera de argón, 151.4 mg (2.45 x 10"4 moles) de mesitil-acridina-quinona 43 en 30 ml de Sml2 0.1 M en THF. Después, se agrega en gotas 2.2 ml (18.2 mmoles) de DMPU. Se lleva a reflujo la mezcla de reacción por 4 horas. La filtración para remover un precipitado y la evaporación del solvente produce un aceite anaranjado, el cual se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 5 -en CH2C12 para producir 48.7 mg (45%) de acridina-quinona 44 como un sólido vidrioso anaranjado. XH NMR (300 MHz, DMSO-d TMS) d 8.54 (d, J=8 Hz, 2H) , 7.96 (t, J=7 Hz, 2H) , 7.92 (d, J=7 Hz, 2H) , 7.79 (d, J=8 Hz, 2H) , 7.7-7.6 (m, 3H) , 7.51 (t, J=8 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H) (t, J=6 Hz, 2H) , 4.13 (t, J=7 Hz, 2H) , 2.1-1.9 (m, 4H) , 1.7-1.6 (m, 2H) . Síntesis de los quinol fosfatos : Procedimiento General Se agrega a una solución de 500 mg (2.05 mmoles) de 4-pentiloxi-l, 2-naftoquinona 46 en 10 ml de benceno 2.3 ml (25.1 mmoles) de dibencilfosfito . Se lleva a reflujo la mezcla de reacción bajo itrógeno por 2.5 horas, después de lo cual se remueve el benceno. La cromatografía de columna del residuo en gel de sílice con MeOH al 1% en CH.C1 produce 729.3 mg (70%) de arildibencilfosfato 47 (mezcla de dos regioisómeros) como un aceite anaranjado: Rf= 0.51, 0.66 (MeOH al 1% en CH2C12); X NMR (250 MHz, CDCl3 TMS) regioisómero principal d 8.1 (d) , 8.0 (br, s), 7.8 (d) , 7.4 (t, 7.3-7.1 (m) , 6.50 (s), 5.3-5.0 (AB de ABX, dA = 5.16, OB=5.08, JAB.11.5 Hz, JAX =8.3 Hz, JB?=8.8 Hz), 4.01 (t, J=6 Hz), 2.0-1.8 (m) , 1.6-1.3 (m) , 0.96 (t, J=7 Hz); 13C NMR (52 MHz, CDC13 TMS) ambos regioisómeros d 153.4, 144.7, 135.6 (d, J=6.1 Hz, regioisómero menor), 134.8 (d, J=5.5 Hz, regioisómero principal), 128.7-127.7 (m) , 127.2, 123.0, 122.2, 121.4, 119.8, 99.5, 71.00 (q, J=4.8 Hz), 68.3, 28.8 22.5 Se agrega a una solución de 1.637 g (3.23 mmoles) de arildibencilfosfato 47 en 40 ml de MeOH 150 mg de Pd/C al 10%. Se coloca la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) y se agita a temperatura ambiente por 1 hora. La remoción del catalizador por filtración y la evaporación del solvente produce fosfato como un aceite café. Se disuelve el fosfato en 6 ml de benceno. La adición de 9 ml de hexano y el enfriamiento da un precipitado. Se recolecta el precipitado por filtración, se lava con benceno/hexano=2.3, y se seca, lo cual produce 797.3 mg (76%) de arilfosfato 48 como un sólido gris. Rf= 0.77 (MeOH); XH NMR (250 MHz, acetona-d- TMS) d 8.13 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.49 (t, J=7 Hz, 1H) , 7.32 (t, J=7 Hz, 1H) , 6.59 (s, 1H) , s, 1H) , 4.13 (t, J=6 Hz, 1H) , 2.0-1.8 (m, 2H) , 1.6-1.3 (m, 4H) , 0.96 (t, 7 Hz, 3H) ; 13C NMR (52 MHz, acetona-de TMS) d 153.3, (d, J=1.3 Hz), 145.8 (t estrecha) 129.3 (d, J=3.3 Hz), 127.4, 123.2, 122.2, 121.6, 120.9, 100.0, 68.7, 29.2, 28.7, 22.7, 13.9. 2' -acetil-5' -metoxifenilacetato de etilo (50). SE agrega cloruro de acetilo (21.3 ml, 300 ml ) a una mezcla de AICI3 (26.7 g, 200 mmoles) y 3 '-metoxifenilacetato de etilo (49, 28.66 g, 147.6 mmoles) en CS2 (200 ml) a 0°C. Se remueve el baño de hielo y se permite calentar la mezcla a 20°C con burbujeo de gas HCl. Después de la agitación a 20°c por 30 minutos, se lleva a reflujo la mezcla por 30 minutos. Después del enfriamiento, se agrega a la mezcla hielo (200 g) y HCl 2N (400 ml) . Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (2 x 200 ml) . Se lavan los extractos con agua (2x100 ml) , se seca en MgS04 y se concentra in vacuo. Se cristaliza el residuo a partir de una mezcla de acetato e etilo (20 ml ) y hexanos (60 ml) para producir 50 (30.60 g, 88%). :H NMR (CDC13)& 7.84 (lH,d, J=8.6 Hz), 6.86 (lH,dd, J=8.6,2.6Hz) , 6.75 (21H,d, J=2.6 Hz), 4.17 (2H,q, J=7.1Hz) , 3.92 (2H, s) , 3.86 (3H,s), 2.55 (3H, s), 1.28 (3H,t, J=7.1Hz) ; 13 CNMR (CDC13) &199.04 (s), 171.44 (s), 162.22 (s), 137.70 (s), 132.97 (d), 129.48 (s), 118.68 (d) , 111.84 (d) , 60.60 (t), 55.39 (q) , 41.17 (t), 28.39 (q), 14.24 (q). 2-hidroxi-7-metoxi-l , 4-naftoquinona (51) . Se agrega etóxido de sodio (10.40 g, 1.50 mmoles) a una suspensión de 50 (30.45 g, 128.90 mmoles) en alcohol absoluto (200 ml ) en 20°C. Después de la agitación de la mezcla por una hora, se burbujea con aire por 20 horas. Se concentra la mezcla in vacuo. Se disuelve el residuo en agua (500 ml ) , y se extrae con éter dietílico (200 ml) . Se contra extrae la capa de éter con agua (50 ml) . Se acidifica la fase acuosa combinada con HCl concentrado (30 ml) . Se filtra la mezcla para producir 51 (1 .42 g, 55%) : XE (DMS0-d6)& 11.56 (lH,s,br), 7.89 (lh,d, J= 8.5 Hz), 7.42 (lH,d, J= 2.8 Hz) , 7.36 (1H, dd, J=8.5, 2.8 Hz),6.10 (lH,s), 3.92 (3H,s);13 CNMR (DMSO-d6) &, 184.07 (s), 181.20 (s), 162.92 (s), 159.16 (s), 127.82 (d) , 125.16 (s), 120.02 (d) , 110.85 (s), 109.94 (d) , 55.90 (q). 7-metoxi-lapacol (52) . Se agita una mezcla de K.CO- (30 mmoles) y 51 (10.21 g, 50 mmoles) en HMPA (100 ml) por 30 minutos, cuando éste llega a ser una suspensión. Se agrega bromuro de dimetilalilo (8.7 ml, 75 mmoles) y Kl (4.15 g, 25 mmoles), y se continúa la agitación por 20 horas a 20°C. Se diluye la mezcla con agua de hielo (600 ml) y se concentra con HCl (30 ml) , y se extrae con acetato e etilo (2 x 200 ml) . Se recolecta algo del sólido por filtración para producir la primera porción de 53 (0.628 g) . *H NMR (CDC13) &8.01 (lH,d,J=8.6 Hz), 7.56 (1H,D, J=2.7 Hz), 7.20 (lH,dd,J= 8.6,2.7 Hz), 6.09 lH,s), 5.49 (lH,t.J=6.8 Hz), 4.57 (2H,d,J=6.8 Hz), 3.94 3H,s), 1.76 (3H, S) . Se recolectan los extractos de acetato de etilo con NaHCÜ3 saturado (2 x 150 ml), y se acidifican los extractos acuosos resultantes con HCl concentrado y se filtra para recuperar 51 (2.10 g, 21%). Se concentra el principal extracto de acetato de etilo in vacuo. Se disuelve el residuo en una mezcla de NaOH ÍN (500 ml) y dietil éter (300 ml) . Después de la separación, se extrae la capa orgánica con NaOH 1 N (100 ml ) y se concentra in vacuo. Se lleva a cromatografía el residuo en gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos) para producir una porción secundaria de 53 (3.43 g, 30% total). Se acidifican los extractos de NaOH por HCl concentrado (50 ml), y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml) . Se secan los extractos recolectados (MgS04), se concentran in vacuo y se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 10" en hexanos) para producir 52 (4.39 g, 32%) . *H NMR (CDC13) & 8.05 (lH,d,J=8.6 Hz), 7.51 (lH,d,J=2.7 Hz), 7.20 ( lh, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 7.18 (OH,s), 5.20 (1H, tt, 3=6 . 1 , 1.5 Hz), 3.93 (3H,s), 3.29 (2H,D,J=7.2 Hz), 1.27Hz9, 1.29 ( 3H, s ) ; 13CNMR (CDC13) &183.28 (s), 120.69 (d), 119.82 (d), 109.82 (d) , 55.89 (q) , 25.77 (q), 22.60 (t), 17.90 (q) . 8-metoxi-ß-lapacona (54) . Se agrega H SO< concentrado (25 ml ) al compuesto 52 (2.454 g) a 20°C. Después de la agitación por 20 minutos, se diluye la mezcla con agua de hielo (500 ml) . Se recolecta el precipitado rojo resultante 54 por filtración, se lava con agua, y se seca m vacuo. Se obtiene como un polvo rojo (2.36 g, 96" ) . lE NMR (CDCI3) & 7.72 ( 1H, d, J=8.6Hz ) , 7.56 (lH,d,J=2.7 Hz), 7.12 ( 1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 3.90 (3H,S), 2.55 (2H,t,J=6.7 Hz), 1.84 (2H, t,J= 6.7 Hz), 1.46 (6H,S). 8-hidroxi-ß-lapacona (55) . Se agrega el tribromuro e boro (15.0 ml, 1.0 M en CH2C12) a una solución de 54 (1.05 g, mmol) en CH2CI2 anhidro (40 ml) a 0°C. Después de la agitación por 15 minutos, se permite calentar la mezcla a 20°C y se mantiene la agitación por 2 horas. Se agrega el agua de hielo (500 ml), se extrae la mezcla con CHC1. (3 x 100 ml), se secan los extractos combinados, y se concentran in vacuo. Se trata el residuo con H2S04 concentrado (20 ml) a 20°C. Se diluye la mezcla con agua de hielo (500 ml ) y se extrae con CHCI3 (3 x 100 ml) . Se vuelven a extraer los extractos combinados con NaHSÜ3 al 5% acuoso (3 x 150 ml ) . Se acidifican los extractos acuosos con HCl concentrado (100 ml) , y se extrae con CHCI3 (3 x 150 ml) . Se secan los extractos y se concentran para producir 55 (270 mg, 27%) . XH NMR (CDCI3) & 7.72 ( 1H, d, J=8.6Hz ) , 7.56 (lH,d,J=2.7 Hz), 7.12 ( 1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 3.90 (3H,S), 2.55 (2H,t,J=6.7 Hz), 1.84 (2H, t,J= 6.7 Hz), 1.46 (6H,S). Preparación de aductos de bisulfito de 1,2-naftoquinona Procedimiento general I: Se disuelve la quinona en NaHS?4 al 10%. Después del reposo por varias horas a temperatura ambiente o con enfriamiento, precipita el aducto de quinona-bisulfito. Se recolecta la quinona-bisul flto por filtración y se seca. Se estabiliza la quinona-bisulfito con la adición de 300% de su peso de bisulfito de sodio. Procedimiento general II: Se disuelve la quinona en NaHS?3 al 10% en un volumen de solución de tal forma que no hay más de 300% en peso en exceso de NaHSO^ (con relación a la quinona-bisulfito) . Cuando no precipitó la quinona-bisulfito, ésta se recupera a partir de la solución por la evaporación del agua in vacuo. Este procedimiento general da un aducto de quinona-bisulfito con un 300 - en peso en exceso de NaHS03. Síntesis de morfolino-Ser-Lys-Leu-Gln-ß-Ala-ß-lapacona (Esquema 13) Boc-Gln-ß-Ala-ß-lapacona Se agrega a una solución de 1.000 g (2.437 mmoles) de la sal de ß-Ala-ß-lapacona-TFA (SL-11006) y 600.3 mg (2.437 mmoles) de Boc-Gln en 10 ml de DMF 395.3 mg (2.925 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol . Se enfría la mezcla en un baño de hielo. Después se agregan 270 µl (2.456 mmoles) de N-metilmorfolina, seguido por 553.0 mg (2.680 mmoles) de DCC. Se agita la mezcla de reacción en el bañ'- d^- e J" r - -- "-minutos y en temperatura ambiente por 6.5 horas. Se diluye entonces la mezcla de reacción con CH2C1 y se filtra. Se lava el filtrado con NaHC03 saturado (50 ml), con ácido cítrico 1 5% (3 x 50 ml), con NaHC03 saturado (2 x 50 ml ) , con NaCl saturado (50 ml) , se seca con MgS04, y se evapora a sequedad. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 5% en CH2C12 produce 692.7 mg (51") del péptido como un sólido vidrioso anaranjado: Rf= 0.11 (5% MeOH en CH2C12); lE NMR (250 MHz, acetona-de, TMS) & 8.00 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H) , 7.9-7.7 (m,2H), 7.64 (td, 3=1 . 6, 1.3 Hz, 1H) , 7.5-7.4 (br d, NH) , 6.9 (br s, NH) , 6.2 (br s, NH) , 5.2-5.1 ( , 1H) , 4.1-4.0 (m, 1H) , 3.5-3.4 (m, 2H) , 2.7-2.5, (m, 4H) , 2.3-2.2 (m, 2H) , 2.0-1.8 (m, 2H) , 1.53 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.39 (s, 9H); 4C NMR (52 MHz, acetona-de TMS) d 179.8, 178.8, 175.0, 172.5, 171.6, 160.8, 156.2, 111.1, 135.6, 133.0, 131.6, 131.2, 128.7, 124.8, 80.8, 80.3, 79.2, 70.2, 54.8, 35.6, 34.7, 32.1, 28.4, 24.8, 23.2, 23.1. Gln-ß-Ala-ß-lapacona Se agrega a una solución de 681.9 mg (1.223 mmoles) de Boc-Gln-ß-Ala-ß-lapacona en 10 ml de CH2C12 10 ml de TFA. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 25-30 minutos. Se remueve el solvente in vacuo. La cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 10-20% produce 578.5 mg (83%) de la sal de TFA como un sólido vidrioso anaranjado: Rf= 0.55 (BuOH/H20/AcOH =5:3:2), 0.05 (MeOh al 10 en CH2C12), 0.24 (MeOH al 5% en CH2C12).
Boc-Leu-Gln-ß-ala-ß-lapacona Se agrega a una solución de 650.2 mg (1.138 mmoles) de sal de Gln-ß-Ala-ß-lapacona-TFA y 263.0 mg (1.138 mmoles) de Boc-Leu en 4.6 ml de DMF 184.5 mg (1.365 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol . Se enfría la mezcla en baño de hielo. Después se agrega 130 µl (1.182 mmoles) de N-metilmorfolina, seguido por 258.4 mg (1.252 mmoles) de DCC. Se agita la mezcla de reacción en el baño de hielo por 30 minutos y en temperatura ambiente por 6.5 horas. Se diluye entonces la mezcla de reacción con CH2C12 y se filtra. Se lava el filtrado con NaHC03 saturado (30 ml) , con ácido cítrico al 5% (4 x 30 ml), con NaHC03 saturado (3 x 30 ml), con NaCl saturado (30 ml), se seca con MgS0 y se evapora a sequedad. Lc purificación por cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 5% en CH2C12 produce 396.9 mg (51%) de péptido como un sólido vidrioso amarillo-anaranjado: Rf= 0.11 (5% MeOH en CH2C12); 0.45 (MeOH ai lU en CH2C12), 0.81 (MeOH al 20% en CH2C12) , 0.78 (BuOH/H20/AcOH=5:3:2) ; H NMR (250 MHz, acetona-d.-, TMS) d 8.00 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.9-7.7 (m,2H), 7.64 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 7.5 (br d, NH) , 6.9 (br s, NH) , 6.3 (br s, NH) , 5.2-5.1 (m, 1H) , 4.4-4.2 (m, 1H) , 4.1-4.0 (m, 1H) , 3.6-3.3 (m, 2H) , 2.7-2.5 (m, 4H), 2.3-2.2 (m, 2H) , 2.0-1.8 (m, 2H), 1.87-1.7 (m, 1H) , 1.6-1.5 (m, 2H) , 1.53 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.39 (s, 9H) , 1.0-0.9 ( , 6H) ; 13C NMR (52 MHz, acetona-de TMS) d 179.9, 179.0, 175.2, 173.4, 172.0, 171.5, 160.9, 156.8, 135.7, 133.1, 131.6, 131.2, 128.8, 124.9, 111.2, 80.9, 80.4, 79.5, 70.3, 54.5, 53.5, 41.7, 35.8, 34.8, 32.1, 28.5, 27.8, 25.4, 24.9, 23.4, 23.2, 21.9. Leu-Gln-ß-Ala-ß-lapacona Se agrega a una solución de 317.0 mg (4.725 x 10"' moles) de Boc-Leu-Gln-ß-Ala-ß-lapacona en 4 ml de CH Cl 4 ml de TFA. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 25-30 minutos. Se remueve el solvente in vacuo. La cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 20% en CH2CI2 produce 277.3 mg (85%) de la sal TFA como un sólido vidrioso anaranjado: Rf= 0.17 (MeOH al 10% en CH2C12), 0.39 (MeOH al 20 en CH2CI2), 0.74 (BuOH/H20/AcOH=5 : 3 : 2 ) ; Na-Boc-Lys (Ne-Cbz) -Leu-Gln-ß-Ala-ß-lapacona Se agrega a una solución de 277.3 mg (4.050 x 10"" moles) de la sal de Leu-Gln-ß-Ala-ß-lapacona-TF y 168.0 mg (4.049 x 10"4 moles) de Na-Boc-Lys (Ne-Cbz) en 1.6 ml de DMF 65.7 mg (4.862 x lO"4 moles) de 1-hidroxibenzotriazol . Se enfría la mezcla en un baño de hielo. Después se agregan 50 µl (4.548 xlO4 moles) de N-metilmorfolina, seguido por 91.9 mg (4.454 x 10"4 moles) de DCC. Se agita la mezcla de reacción en un baño de hielo por 30 minutos y en temperatura ambiente por 6.5 horas. Se diluye entonces la mezcla de reacción con 2 ml de CHC13 y se filtra. Se lava el filtrado con NaHCO saturado (20 ml), con ácido cítrico al 5% (4 x 20 ml ) , con NaHC03 saturado (3 x 20 ml), con NaCl saturado (2 x 20 ml ) , se seca con MgS04 y se evapora a sequedad. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 10 en CH2CI2 produce 167.5 mg (42%) del péptido como un sólido vidrioso anaranjado: Rf= 0.08 (5% MeOH en CH2C12); 0.44 (MeOH al 10 Ó en CH2C12), :H NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) d 8..0-7.7 ( , 6H, quinona-H5, H6, H7, H8, & NH's), 7.7-7.6 (m, NH) , 7.5-7.4 (m, 2H, Cl-Cbz), 7.4-7.3 (m, 2H, CICbz), 7.20 (br s, NH) , 6.73 (br s NH) , 6.90 (br d, J=7.9 Hz, NH) , 5.07 (s, 3H) , 4.3-4.2 (m, 1H) , 4.2-4.1 (m, 1H) , 3.9-3.8 (m, 1H), 3.3-3.2 (m, 2H), 3.0-2.9 (m, 2H) , 2.8-2.7 (m, 2H) , 2.6-2.4 (m, 2H) , 2.1-2.0 (m, 2H), 1.8-1.3 (m, 1H) , 1.43 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.36 (s, 9H) , 0.85 d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.81 (d, J=6.6 Hz, 3H) ; 'C NMR (52 MHz, DMSO-de TMS) d 178.6, 177.8, 173.5, 173.4, 172.0, 171.7, 171.0, 170.5.8, 162.2, 155.7, 134.9, 134.5, 132.2, 131.4, 130.9, 129.9, 129.5, 129.2, 127.9, 127.2, 123.7, 79.7, 79.3, 78.9, 68.9, 62.4, 54.2, 52.0, 50.8, 40.7, 35.7, 33.5, 31.2, 30.7, 29.0, 29.0, 28.1, 24.1, 23.9, 23.0, 22.8, 22.7, 22.1, 21.4. Lys (Ne-Cbz) -Leu-Gln-ß-Ala-ß-lapacona Se agrega a una suspensión de 203.1 mg (2.099 x 10"' moles) de Boc-Lys- (Ne-Cbz) -Leu-Gln-ß-Ala-ß-lapacona en 2 ml de CHC13 1.7 ml de TFA (material disuelto). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 20-25 minutos. Se remueve el solvente in vacuo. La cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 20% en CHClj produce 202.0 mg (98%) de la sal de TFA como un sólido vidrioso anaranjado: Rt= 0.10 (MeOH al 10% en CH..C1 , 0.40 (MeOH al 20 en CH2C12) . morfolino-Ser (OBn) -Lys (Ne-Cbz) -Leu-Gln-ß-Ala-ß-lapacona Se agrega a una solución de 194.8 mg (1.985 x 10"' moles) de la sal de Lys (Ne-Cbz ) -Leu-Gln-ß-Ala-ß-lapacona-TFA y 61.2 mg (1.985 x 10"4 moles) de morfolino-Ser (OBn) en 1.0 ml de DMF 32.2 mg (2.383 x 10"4 moles) de 1-hidrox?benzotpazol . Se enfría la mezcla en un baño de hielo. Después se agregan 23 µl (2.092 x 10"4 moles) de N-metilmorfolma, seguido por 45.1 mg (2.186 x 10"4 moles) de DCC. Se agita la mezcla de reacción en el baño de hielo por 35 minutos y a temperatura ambiente por 6 horas. Se * diluye entonces la mezcla de reacción con 2 ml de CHC12 y se filtra. Se lava el filtrado con ácido cítrico al 5% (3 x 20 ml), con NaHCOj saturado (3 x 20 ml), con NaCl saturado (20 ml), se seca con MgSO,, y se evapora a sequedad. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 10% en CH2C12 produce 83.3 mg (36%) del péptido como un sólido vidrioso anaranjado. Rf= 0.05 (5% MeOH en CH2C12); 0.41 (MeOH al 10 en CH2C12), XH NMR (250 MHz, acetona-de, TMS) d 8.0-7.7 (m, 7H, quinona-H5, H6, H7, H8, NH's), 7.7-7.6 (m, NH) , 7.5-7.2 (m, 10H, Cl-Cbz, Obn, NH) , 6.75 (br s, NH) , 6.60 (br d, J=7.1 Hz, NH) , 5.07 (s, 3H) , 4.49 (s, 2H) , 4.4-4.3 (m, 1H) , 4.3-4.0 (m, 3H) , 3.7-3.6 (m, 2H) , 3.6-3.5 (m, 4H) , 3.3-3.2 (m, 6H) , 3.U-2.9 (m, 2H) , 2.8-2.7 (m, 2H) , 2.5-2.4 (m, 2H) , 2.1-2.0 (m, 2H) , 1.8-1.3 (m, lH) , 1.43 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 0.82 (d, J= 6.0 Hz, 3H) , 0.78 (d, J=61. Hz, 3H) . Morfolino-Ser-Lys-Leu-Gln-ß-lapacona (SL-11147) Se agrega a una solución de 78.3 mg (6.763 x 10" moles) de morfolino-Ser (OBn) -Lys- (Ne-Cbz ) -Leu-Gln-ß-Ala-ß-lapacona en 1.5 ml de MeOH/CH2Cl2 =1:9 30.6 mg de Pd/C al 103- . Después, se agregan 0.5 ml de MeOH y una gota de HCl. Se coloca la mezcla de reacción bajo una atmósfera de H (globo) y se agita a temperatura ambiente por 16 horas. La remoción del catalizador por ' filtración y la evaporación del solvente produce 64.5 mg de la qumona-tetrapéptido sin purificar. Se purifica el material por HPLC preparativa para producir 14.4 mg (24%): Rf: =0.04 (MeOH al 20% en CH2C12) . Ester N-Fmoc-Ser (OBn) -t-butílico Se condensa el isobutileno en una botella de presión de 500 ml hasta que el volumen está entre 30 y 40 ml . SE agrega una solución de 3.02 g (7.23 mmoles) de N-Fmoc-Ser (OBn) en 20 ml de THF, seguido por 2 ml de H_SO, concentrado. La botella se detiene en forma firme y se agita a temperatura ambiente por 24 horas. Se vacía la mezcla de reacción en una mezcla enfriada con hielo e 150 ml de acetato de etilo y 150 ml de NaHCÜ3 saturado. Se lava la fase orgánica con agua (3 x 50 ml) y se seca con MgS04. Se remueve el solvente y la cromatografía de columna en gel de sílice con CH2C12 produce 2.453 g (72%) del éster t-butílico como un aceite incoloro. XH NMR (250 MHz, acetona-de, TMS) d 7.85 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J=7.3 Hz, 2H) , 7.5-7.3 (m, 9H) , 6.71 (br d, J= 8.6 Hz, NH) , 4.55 (Abq, dA= 4.57, dB= 3.75, JAr=9.5 Hz, J =4.6 Hz, JB?= 3.6 Hz, 2H) ; 13C NMR (52 MHz, acetona-d TMS) d 170.0, 156.8, 145.0, 144.9, 142.0, 129.0, 128.4, 128.3, 128.2, 127.8, 126.1, 120.7, 81.9, 73.6, 70.9, 67.3, 55.9, 47.9, 28.1. Ester Ser (OBn) t-butílico Se agrega a una solución de 3.049 g (6.44 mmoles) del éster N-Fmoc-Ser (OBn) -t-butílico en 50 ml de CH_C1_ 3 ml de piperidina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 2.3 horas. La eliminación del solvente y la I L cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 5 en CH2C12 produce 1.306 g (81%) del éster Ser (OBn) t-butílico como un aceite incoloro: Rf= 0.12 (5% MeOH en CH2C1 ); ]H NMR (250 MH?, acetona-de, TMS) d 7.4-7.2 (m, 5H) , 4.53 (Abq, dA= 4.55, dr= 4.52, JAB=12 HZ, 2H) , 3.7-3.6 ( , AB de ABX, dr=3.68, d=3.61 JAB= 12 Hz, JAX =4.9 Hz, JB?= 4.4Hz, 2H) ; 3.5-3.4 (m, X de ABX, de d=3.45, 1H) , 1.43 (s, 9H) ; 13C NMR (52 MHz, acetona-d TMS) d 173.9, 139.5, 128.9, 128.2, 128.1, 80.7, 73.8, 73.5, 56.2, 28.1. ester morfolino-Ser (OBn) -t-butílico Se agrega a una solución de 140.6 mg (5.59 x 10"" moles) del éster Ser (OBn) t-butílico en 4 ml de piridina 66 µl (5.66 x 10"4 moles) de cloruro de 4-morfolincarbonilo . Después de la agitación por 1 hora, se fracciona la mezcla de reacción entre 75 ml de CH2CI2 y 60 ml de agua. Se lava la fase orgánica con NaHC?3 saturado (50 ml ) , con HCl ÍN (2 x 50 ml), con NaCl saturado (50 ml), se seca con MgSO.,, y se evapora a sequedad. Se purifica la amida sin purificar por cromatografía de columna en gel de sílice con acetato de etilo para roducir 80.9 mg (40%) de amida como un aceite anaranjado claro: Rf= 0.12 (5% MeOH en CH2C12); "H NMR (250 MHz, acetona-de, TMS) d 7.4-7.2 (m, 5H) , 4.53 (Abq, d= 4.55, dr. 4.52, JAB=12 Hz, 2H), 3.7-3.6 (m, AB de ABX, d =3.68, d:,=3.61 JAB= 12 Hz, JM =4.9 Hz, JBX= 4.4Hz, 2H) ; 3.5-3.4 (m, X de ABX, de d?=3.45, 1H) , 1.43 (s, 9H) ; 13C NMR (52 MHz, acetona-d. TMS) d 173.9, 139.5, 128.9, 128.2, 128.1, 80.7, 73.8, 73.5, 56.2, 28.1. Morfolino-Ser (OBn) Se agita una solución de 80 mg (2.195 x 10"4 moles) del éster morfolino-Ser (OBn) -t-butílico en una mezcla de 1.5 ml de CH2C12 y 1.5 ml de TFA a temperatura ambiente por 30 minutos. Se remueve el solvente in vacuo y se remueve el TFA restante por evaporación repetida con acetona. Se tritura el residuo con Et2?. Se filtra entonces el material, se lava con Et2Ü, se lava con 0.5 ml de acetona, se lava otra vez con Et O y se seca para roducir 41.8 mg (62%) de un aminoácido como un sólido color crema: Rf= 0.72 (BuOH/H20/AcOH=5:3:2) X NMR (250 MHz, acetona-de, TMS) d 7.4-7.3 (m, 5H) , 6.0-5.9 (br d, NH) , 4.6-4.5 (m, 3H, OCH2Ph&X de ABX), 3.95-3.75 (m, AB de ABX, dA= 3.90, dB= 3.73, JAB=9.6 Hz, J?X=4.9 Hz, JB?=3.9 Hz, 2H) , 3.6-3.5 (m, 4H) , 3.4-3.3 (m, 4); 3C NMR (52 MHz, DMSO-de TMS) d 172.4, 157.2, 138.2, 128.2, 127.4, 127.4, 72.0, 69.5, 65.9, 53.8, 43.9. Síntesis de morfolino-Ser-Lys-Leu-Gln-Leu-ß-lapacona (Esquema 14) Boc-Leu-ß-lapacona Se agita una solución de 2.820 g (12.20 mmoles) de Boc-Leu y 1.976 g (12.19 mmoles) de 1, 1-carbonildiimidazol en 33 ml de DM a temperatura ambiente por 20 minutos. SE agrega a la solución 2.100 g (8.130 mmoles) de 3-hidroxi-ß-lapacona seguido por 1.6 ml (10.70 mmoles) de DBU. Después de agitar a temperatura ambiente por 5 horas, se fracciona la mezcla de reacción entre 200 ml de agua y 200 ml de CHCl^. Se lava la fase acuosa con CHCI3 (4 x 50 ml ) . Se combinan los extractos de CHCI3, se secan con MgS04, y se evaporan a sequedad. La cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 2C- en CH2CI2 produce 2.038 g (53%) de quinona como un sólido vidrioso anaranjado (y la mezcla de dos diastereómeros): Rf= 0.45 (5% MeOH en CH2C12); X NMR (250 MHz, acetona-de, TMS) d 8.0-7.9 (m, 1H) , 7.9-7.8 (m, 1H) , 7.7-7.6 (m, 1H), 6.34 (br d, NH) , 5.2-5.1 (m, 1H) , 4.2-4.1 (m, 1H) , 2.9-2.8 (m, 1H), 2.7-2.5 (m, 1H) , 1.8-1.6 (m, 3H) , 1.56 (s, 1.5 H) , 1.53 (s, 3H) , 1.52 (s, 1.5 H) , 1.34 (s, 4.5 H), 1.33 (s, 4.5H, 0.91 (d, J=7.0 Hz, 1.5 H) , 0.88 (d, J=6.7 Hz, 1.5 H) , 0.84 (d, J=6.3 Hz, 1.5 H) , 0.82 (d, J=6.1 Hz, 1.5 H) . Leu-ß-lapacona Se agrega a una solución de 2.017 mg (4.277 mmoles) de Boc-Leu-ß-lapacona en 20 ml de CH¿C1^ 20 ml de TFA. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 30 10 minutos. Se remueve el solvente in vacuo. La cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 20% en CH2Cl produce 2.507 g (cuanto) de la sal de TFA como un sólido vidrioso anaranjado : Rf= 0.52 (MeOH al 10% en CH2C1 J 0.82 (MeOH al 20^ en CH2C12); H NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) d 8.6-8.5 (br s, NH) , 8.0-7.9 (m, 1H) , 7.9-7.8 (m, 2H) , 7.7-7.6 (m, 1H) , 5.3-5.2 (m, 1H) , 4.1-4.0 (m, 1H) , 2.8-2.5 (m, 2H) , 1.8-1.5 (m, 3H) , 1.52 (s, 1.5H), 1.49 (s, 1.5 H) , 1.43 (s, 3H) , 0.83 (d, J=6.0 Hz, 3H) , 0.66 (br t, 3H) ; 13C NMR (52 MHz, DMSO-dr, TMS) d 178.7, 177.8, 169.2, 169.1, 160.0, 159.7, 135.1, 135.1, 131.5, 131.4, 131.1, 131.0, 129.8, 129.8, 127.9, 123.9, 123.8, 109.6, 109.3, 79.4, 79.1, 71.1, 70.9, 50.6, 50.4, 39.0, 24.0, 23.9, 22.9, 22.3, 22.1, 22.0, 21.8, 22.7, 21.2. Boc-Gln-Leu-ß-lapacona Se agrega a una solución de 2.235 g (3.895 mmoles) de Leu-ß-lapacona-TFA y 959.1 mg (3.894 mmoles) de Boc-Gln en 15.6 ml de DMF 631.4 mg (4.673 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol . Se enfría la mezcla en una baño de hielo. Después se agregan 760 µl (6.912 mmoles) de N-metilmorfolina, seguido por 883.9 mg (4.284 mmoles) de DCC. Se agita la mezcla de reacción en el baño de hielo por 30 minutos y a una temperatura ambiente por 5.8 horas. Se diluye entonces la mezcla de reacción con 8 ml de CH2CI2 y se filtra.
Se lava el filtrado con ácido cítrico al 5^- (3 x 50 ml), con NaHC03 saturado (3 x 50 ml) , con NaCl saturado (50 mi), se seca con MgSÜ4, y se evapora a sequedad. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 56 en CH2CI2 produce 1.555 g (66%) de péptido como un sólido vidrioso anaranjado: Rf= 0.19 (MeOH al 5% en CH2C12) 0.09 (MeOH al 5^ en CH2CI2) 0.37 (MeOH al 10% en CHCI3) ; H NMR (250 MHz, DMSO-d , TMS) d 8.24 (br d, J=7 Hz, NH) , 8.17 (br d, J=7 Hz, NH) , 8.0-7.9 (m, 1H) , 7.8-7.7 (m, 2H) , 7.7-7.6 (m, 1H) , 7.22 (br s, NH) , 6.83 (br d, J) 8 Hz, NH) , 6.76 (br s, NH) , 5.1-5.0 (m, 1H) , 4.3-4.1 (m, 1H) , 3.9-3.8 (m, 1H) , 2.8-2.6 (m, 1H) , 2.6-2.4 (m, 1H), 2.1-2.0 (m, 2H) , 1.8-1.4 (m, 5H) , 1.47 (s, 1.5 H) , 1.43 (s, 1.5 H) , 1.42 (s, 1.5 H) , 1.40 (s, 1.5 H) , 1.36 (s, 9H) , 0.86 (d, J=6.3 Hz, 1.5 H) , 0.79 (D, J=6.2 Hz, 1.5 H, 0.73 (br t, 3H) ; 13C NMR (52 MHz, DMSO-d.-, TMS) d 178.7, 177.8, 177.7, 173.7, 172.0, 171.7, 171.5, 159.9, 159.7, 155.1, 135.1, 135.0, 131.5, 131.4, 131.0, 130.9, 129.8, 129.7, 127.9, 127.8, 123.8, 109.8, 109.6, 79.5, 79.3, 77.9, 69.6, 69.4, 53.7, 53.6, 50.5, 50.4, 31.4, 28.1, 27.6, 27.4, 24.2, 24.1, 24.0, 22.6, 22.5, 22.1, 21.9, 21.6, 21.2. Gln-Leu-ß-lapacona Se agrega a una solución de 1.519 g (2.533 mmoles) de Boc-Gln-Leu-ß-lapacona en 12 ml de CH2C12 11 ml de TFA. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 30 minutos. Se remueve el solvente in vacuo. La cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 20" en CH Cl produce 1.976 mg (cuanto) de la sal de TFA como un sólido vidrioso anaranjado: XH NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) d 8.97 (br d, J=6.5, Hz, NH) , 8.90 (br d, J=7.0 Hz, NH) , 8.30 (br, s, NH), 8.0-7.9 (m, 1H), 7.9-7.8 (m, 2H) , 7.7-7.6 (m, 1H) , 7.45 (br s, NH) , 6.98 (br s, NH) , 5.2-5.1 (m, 1H) , 4.3-4.2 (m, 1H) , 3.9-3.8 (m, 1H), 2.8-2.7 (m, 1H) , 2.5-2.4 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 2H), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.7-1.5 (m, 3H) , 1.49 (s, 1.5 H) , 1.44 (s, 1.5 H) , 1.42 (s, 1.5 H) , 1.41 (s, 1.5 H) , 0.87 (d, J=6.3 Hz, 1.5H), 0.81 (d, J=6.3 Hz, 1.5 H) , 0.75 (d, J=5.8 Hz, 1.5 H), 0.73 (d, J=5.8 Hz, 1.5 H) ; 13C NMR (52 MHz, DMSO-d-, TMS) d 178.7, 177.8, 177.8, 173.5, 171.3, 171.1, 168.7, 168.7, 159.9, 159.8, 135.1, 131.5, 131.4, 131.1, 131.0, 129.9, 129.8, 128.0, 123.8, 109.7, 109.5, 79.5, 79.3, 69.9, 69.8, 51.7, 51.6, 50.8, 50.8, 30.3, 26.8, 24.2, 24.1, 22.7, 22.5, 22.2, 22.0, 21.9, 21.6, Boc-Leu-Gln-Leu- -lapacona Se agrega a una solución de 1.949 g (máximo 2.533 moles) de sal de Gln-Leu-ß-lapacona-TFA y 585.7 mg (2.533 mmoles) de Boc-Leu en 10 ml de DMF 410.6 mg (3.038 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol . Se enfría la mezcla en un baño de' hielo. Después se agregan 685 µl (6.230 mmoles) de N-metilmorfolina, seguido por 574.7 mg (2.785 mmoles) de DCC. Se agita la mezcla de reacción en el baño y hielo por 30 minutos y en temperatura ambiente por 5.5 horas. Se diluye entonces la mezcla de reacción con CHC13 y se filtra. Se lava el filtrado con ácido cítrico al 5% (5 x 50 ml ) , con NaHC?3 saturado (4 x 70 ml), con NaCl saturado (70 ml ) , se seca con MgS04 y se evapora a sequedad. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 5'-¿ en CHC13 produce 1.221 g (68%, a partir de Boc-Gln-Leu-ß-lapacona) del péptido como un sólido vidrioso anaranjado: Rf=0.09 (MeOH al 5% en CHCI3), 0.29 (MeoH al 7 en CHCI3) ; XH NMR (250 MHz, DMSO-de, TMS) d 8.36 (br d, NH) , 8.30 (br d, NH) , 8.0-7.9 (m, 1H) , 7.9-7.7 (m, 2H) , 7.7-7.6 (m, 1H) , 7.19 (br, s, NH) , 6.90 (br s, NH) , 6.75 (br d, NH) , 5.1-5.0 ( , 1H) , 4.3-4.1 (m, 2H) , 4.03-3.9 (m, 1H) , 2.8-2.7, (m, 1H) , 2.5-2.4 (m, 1H) , 2.1-2.0 (m, 2H) , 1.8-1.4 ( , 8H) , 1.47 (s, 1.5 H) , 1.43 (1.5 H, 1.41 (s, 1.5 H) , 1.40 (s, 1.5 H) , 1.37 (s, 4.5 H), 1.35 (s, 4.5 H) , 09-0.8 (m, 7.5 H), 0.78 (d, J=6.2 Hz, 1.5H), 0.73 (d, J=5.5 Hz, 1.5 H), 0.71 (d, J=5.i Hz, 1.5 H); 13C NMR (52 MHz, DMSO-d6, TMS) d 178.7, 177.8, 177.7, 173.6, 173.6, 172.3, 171.5, 171.4, 171.3, 159.9, 159.7, 155.2, 135.0, 131.5, 131.4, 131.0, 130.9, 129.8, 129.8, 127.9, 127.9, 123.8, 109.7, 109.6, 79.5, 79.3, 78.0, 69.6, 69.5, 52.8, 51.4, 50.5, 50.5, 40.7, 31.2, 28.1, 24.2, 24.1, 22.9, 22.6, 22.5, 22.1, 22.0, 21.9, 21.6, 21.4, 21.2 Leu-Gln-Leu-ß-lapacona Se agrega a na solución de 1.196 g (1.678 mmoles) de Boc-Leu-Gln-Leu-ß-lapacona en 8 ml de CH2C1: 8 ml de TFA. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 30 minutos. Se remueve el solvente in vacuo. La cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 20% en CHCl-> produce 1.430 g (cuanto) de la sal TFA como un sólido vidrioso anaranjado: Rf=0.04 (MeOH al 10% en CHC1 J , 0.10 (MeOH al 15-en CHC13), 0.19 (MeOH al 20% en CHC13) ; X NMR (250 MHz, DMSO-de, TMS) d 8.46 (br d, J=6.6, Hz, NH) , 8.41 (br d, J=7.2 Hz, NH) , 8.0-7.9 (m, 1H) , 7.9-7.8 (m, 2H) , 7.7-7.6, (m, 1H), 7.26 (br s, NH) , 6.77 (br s, NH) , 5.1-5.0 (m, 1H) , 4.3-4.1 (m, 2H) , 3.5-3.4 (m, 1H) , 2.8-2.7 (m, 1H) , 2.5-2.4 (m, 1H) , 2.1-2.0 (m, 2H), 1.9-1.4 (m, 8H) , 1.47 (s, 1.5 H J 1.43 (s, 1.5 H) , 1.41 (s, 1.5 H) , 1.40 (s, 1.5 H) , 0.9-0.8 (m, 7.5 H), 0.78 (d, J=6.1 Hz, 1.5H), 0.74 (d, J=5.9 Hz, 1.5 H) , 0.72 (d, J=5.5 Hz, 1.5 H) ; 13C NMR (52 MHz, DMSO-dr, TMS) d 178.7, 177.8, 177.8, 173.6, 171.6, 171.4, 171.2, 159.9, 159.8, 135.1, 131.5, 131.4, 131.1, 131.0, 129.9, 129.8, 127.9, 123.9, 109.8, 109.6, 79.6, 79.3, 69.6, 69.5, 51.9-51.6, 50.5, 42.3, 41.8, 31.2, 28.2, 28.0, 24.2, 24.1, 23.7, 22.8, 22.7, 22.6, 22.1, 21.9, 21.8, 21.6, 21.3, 21.2. Na-Boc-Lys (Ne-Cl-Cbz) -Leu-Gln-Leu-ß-lapacona Se agrega a una solución de 1.400 g (máximo 1.643 mmoles) de sal de Leu-Gln-Leu-ß-lapacona-TFA y 681.6 mg (1.643 mmoles) de Na-Boc-Lys (Ne-Cl-Cbz) en 6.6 ml de DMF 266.3 mg (1.971 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol . Se enfría la mezcla en un baño de hielo. Después se agregan 380 µl (3.456 mmoles) de N-metilmorfolina, seguido por 372.9 mg (1.807 mmoles) de DCC. Se agita la mezcla de reacción ene le baño y hielo por 30 minutos y en temperatura ambiente por 5.5 horas. Se diluye entonces la mezcla de reacción con CHCl y se filtra. Se lava el filtrado con ácido cítrico al 5 (4 x 50 ml) , con NaHC03 saturado (4 x 50 ml ) , con NaCL saturado (65 ml ) , se seca con MgS04, y se evapora a sequedad. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice en MeOH al 5% en CHC13 produce 897.4 mg (54%) del péptido como un sólido vidrioso anaranjado: Rf =0.10 (5% MeOH en CHCI3) ; XH NMR (250 MHz, DMSO-d , TMS) &8.31 (dr b, J=7 HZ, NH) , 8.25 (br d, J=7Hz, NH) , 8.0-7.9 (m, 2H (1 quinona-H+ 1 NH) ) , 7.8-7.7 (m, 3H (2 quinona-H+ 1 NH )), 7.7-7.6 (m, 1H ( quinona-H) ) , 7.5-7.4 (m,2H), 7.4-7.3 (m,3H(2 Cl-Ph-H+1 NH)),7.19 (brs, NH), 6.90 (br d, J=8 Hz, Nh) , 6.77 (brs, NH) , 5.1-5.0 (m, 4H) , 4.3-4.1 (m, 3H), 3.9-3.8 (m,lH), 3.0-2.9 (m,2H), 2.8-2.7 (mlH) , 2.5-2.4 (m, 1H) , lio 2.1-2.0 (m,2H), 1.9-1.4 br s, NH) , 1.47 (s,l,5H), 1.42 (s,l.%H), 1.41 (s,1.5H), 1.40 (s,1.5H), 1.37 (s,9H), 0.9-0.8 (m,7.5H), 0.77 (d,J=6.2 Hz, 1.5 H) , 0.73 (b,J=5.7 Hz, 1.5H) (d, J=5.6 Hz, ! .%H ); 13CNMR (52 MHz, DMSO-de, TMS ) & 178.7 177.8, 177.7, 173.6, 171.8, 171.6, 171.4, 171.3, 159.9 159.7, 155.7, 155.3, 135.0, 134.5, 132.2, 131.5, 131.4 131.0, 130.9, 129.8, 129.8, 129.5, 129.1, 127.9, 127.8 127.2, 123.8, 109.7, 109.6, 79.5, 79.3, 78.0, 69.6, 62.4 54.3, 51.6, 50.7, 50.5, 50.4, 41.0,40.1, 31.3, 29.0, 28.1 27.9, 27.7, 24.2, 24.1, 24.0, 23.9, 23.0, 22.7, 22.6, 22.5 22.1, 22.0, 21.9, 21.6, 21.5, 21.2. Lys (Ne-Cl-Cbz) -Leu-Gln-Leu-ß-lapacona Se agrega a una solución de 1.196 g (1.678 mmoles) de Boc-Lys (Ne-Cl-Cbz) -Leu-Gln-Leu-ß-lapacona en 6 ml de CH2C12 5 ml de TFA. Se agita la mezcla de reacción en temperatura ambiente por 30 minutos. Se remueve el solvente in vacuo. La cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 15% en CHCl3 produce 568.9 mg (65%) de la sal de TFA como un sólido anaranjado vidrioso: Rf=0.09 810% MeOH en CHC13) , 0.23 (15 % MeOH ín CHCl J , 0.28 (20% MeOH in CHCI3).; HNMR (250 MHz, DMSO-de, TMS) &8.28 (br d,J=7Hz, NH) , 8.23 (br d, J=7Hz, NH) , 8.1-8.0 (m, NH), 8.0-7.9 (m, 2H(1 quinona-H+lNH) ) , 7.8-7.7 ( , 2H), 7.7-7.6 (m, 1H) , 7.5-7.4 (m,2H), 7.4-7.3 (m,3H(2 Cl-Ph-H+INH) ) , 7.23 (bdr s, 11 NH) , 6.78 (br s, NH) , 5.1-5.0 (m, 4H) , 4.3-4.1 (m,4H), 3.0-2.9 (m,2H), 2.8-2.7 (m, 1H) , 2.5-2.4 (m, 1H) , 2.1-2.0 (m,2H), 1.9-1.4 (m,14H), 1.47 (s,1.5H), 1.42 (s, 1.5 H) , 1.41 (s, 1.5H), 1.39 (s, 1.5H), 0.9-0.8 ( , 7.5H), 0.77 (d, J=6.2 Hz, 1.5H', 0.73 (d,J=5.8 Hz,1.5H), 0.71 (d,J=5.6 Hz, 1.5H ); : iC NMR (52 MHz, DMSO-de, TMS ) & 178.7, 177.8, 177.7, 173.7, 171.8, 171.6, 171.4, 171.3, 159.9, 159.7, 155.7, 135.0, 134.6, 132.2, 131.5, 131.4, 131.0, 130.9, 129.9, 129.8, 129.5, 129.2, 127.9, 127.8, 127.2, 123.8, 109.7, 109.6, 79.5, 79.3, 69.6, 69.4, 62.4, 54.4, 51.7, 50.6, 50.5, 50.4, 41.1, 31.2, 29.2, 27.6, 27.5, 24.2, 24.2, 24.1, 23.0, 22.6, 22.5, 22.4, 22.0, 21.9, 21.6, 21.2. Morfolino-Ser (OBn) -Lys (Ne-Cl-Cbz) -Leu-Gln-Leu-ß-lapacona Se agrega a una solución de 544.0 mg (5.323 x 10"4 moles) de la sal de Lys (Ne-Cl-Cbz) -Leu-Gln-Leu-ß-lapacona-TFA y 164.2 mg 5.325 x 10"4 moles) de 1-hidroxibenzotriazol . Se enfría la mezcla en baño de hielo. Después se agregan 59 µl (5.366 x 10"4 moles) de N-metilmorfolina, seguido por 120.7 mg (5.850 x 10"4 moles) de de DCC. Se agita la mezcla de reacción en el baño de hielo por 30 minutos y en temperatura ambiente por 5.5 horas. Se diluye entonces la mezcla de reacción con CHCI3 y se filtra. Se lava el filtrado con ácido cítrico al 5% (4 x 30 ml), con NaHC03 saturado (4 x 30 ml ) , con NaCl saturado (30 ml), se seca con MgSÜ4, y se evapora a sequedad. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 7% en CHC13 produce 515.8 mg (81%) del péptido como un sólido vidrioso anaranjado: Rf =0.17 (7% MeOH en CHC13) , 0.36 (10% MeOh in ChCl3) ; 'H NMR (250 MHz, DMSO-de, TMS) d 8.22 (br d,J=7Hz,NH), 8.18 (br d, J=7Hz,NH), 8.0-7.9 (m, ,2H(1 quinona-H+ INH)), 7.9-7.7 (m, 3H8 2 quinona-H+1 NH)),7.7-7.6 (m, 1H) , 7.5-7.4 (m,2H),7.4-7.2 (m, 8H) (2 Cl-Ph-H+5 Ph-H+INH) ) , 7.20 (brs, NH) , 6.78 (br s, NH) , 6.60 (br d, J=7Hz, Nh) , 5.1-5.0 (m, 4H) , 4.50 (s,2h),4.4-4.3(m,lH), 4.3-4.1 (m, 4H) , 3.7-3.6 (m, 2H) , 3.6-3.5 (m, 4H) , 3.3-3.2 (m, 4H) , 3.0-2.9 (m,2H), 2.8-2.6 (m, 1H) , 2.5-2.4 (m, 1H), 2.1-2.0 (m, 8H(2 Cl-Ph-H+5Ph-H+lNh) ) , 7.20 (br s, NH) , 6.78 (br s, Nh) , 6.60 (br d, J=7 Hz, NH) , 5.1-5.0 (m, 4H9, 3.3-3.2 (m, 4H) , 3.0-2.9 (m,2H), 2.8-2.6 (m, 1H) , 2.5-2.4 (m,lH), 2.1-2.0 (m,2H), 1.9-1.4 (m,14H), 1.46 (s, 1.5H), 1.42(s, 1.5 H) , 1.41 (s, 1.5H), 1.39 (s, 1.5H), 0.9-0.7 (m, 9H9, 0.72 (d, J=5.4Hz,1.5H) , 0.70 (d, J=5.3 Hz, 1.5H); 'C NMR (52 MHz, DMSO-de, TMS) & 178.7, 177.8, 177.7, 173.6, 171.6, 171.5, 171.4, 171.3, 171.3, 170.8, 170.8, 159.9, 159.7, 157.3, 155.7, 183.2, 135.0, 134.5, 132.2, 131.5, 131.4, 131.0, 130.9, 129.9, 129.5, 129.1, 128.1, 127.9, 127.8, 127.4, 127.3, 127.2, 123.8, 109.8, 109.6, 79.5, 79.3, 71.9, 69.6, 69.5, 65.8, 6.2.4, 54.6, 52.7, 51.7, 51.0, 50.5, 50.4, 43.9, 31.3, 31.3, 29.0, 27.8, 27.7, 24.2, 24.2, 24.1, 24.0, 22.9, 22.5, 22.5, 22.0, 21.2, 21.6, 21.4, 21.2. morfolino-Ser-Lys-Leu-Gln-Leu-ß-lapacona (SL-11154) Se agrega a una solución de 486.8 mg (4.057 x 10"4 moles) de morfolino-Ser (OBn) -Lys (Ne-Cl-Cbz ) -Leu-Gln-Leu-ß-lapacona en 9 ml de MeOH/CHCl3=l : 9 180.5 mg de Pd/C al 10 . Se agregan entonces dos gotas de HCl. Se coloca la mezcla de reacción bajo una atmósfera de H2 (globo) y se agita a temperatura ambiente por 15.5 horas. La remoción del catalizador por filtración y la evaporación del solvente produce un sólido café claro. Se disuelve el material en 12 ml de MeOH/CHCl3 =1:9, y se agita a temperatura ambiente por 1 hora mientras se burbujea aire a través de la solución. La evaporación del solvente produce un sólido vidrioso anaranjado. La cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 20-30% en CHC13 produce 52.8 mg (14%) del material como un sólido anaranjado. Se purifica además el material por HPLC preparativa: Rf =0.06 (MeOH al 20% en CHC13) Síntesis de la morfolina-Ser-Lys-Leu-Gln-NHCH2CH20-ß-lapacona (SI-11173) (Véase la Figura 15) 8- (N-Boc- (2-aminoetoxi) -ß-lapacona Se agrega a una solución de 507.1 mg (2.263 mmoles) de N-boc-2-brometilamina y 562.3 mg (2.177 mmoles) de 8-hidroxi-ß-lapacona en 18 ml de DMF 727 mg (4.786 mmoles) CsF, seguido por 2.2 ml de una solución de TBAF ÍM en THF. Se agita la mezcla de reacción bajo N2 en temperatura ambiente por 48 horas. Después se fracciona la mezcla de reacción entre 100 ml de CHC13 y 75 ml de agua más 10 ml de ácido cítrico al 5%. Se extrae la fase acuosa con CHCI3 (5x40 ml ) . Se combinan los extractos de CHCI3, se secan con MgS?4 y se evaporan. La cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 5% en CHCI3 produce 305.8 mg (35%) de quinona como un sólido vidrioso rojo-anaranjado: Rf=0.49 (5%MeOH en CHCI3) ; H NMR (250 MHZ, DMSO-d., TMS) &7.68 (d, J=8.6Hz, 1H9, 7.35 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H) , 7.05 (br t, NH) , 4.08 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.4-3.3 (m,2H), 2.37 (t, J=6.5 Hz, 2H) , 1.81 (t, j =6.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H9, 1.39 (s, 9H) , 13 C NMR (52 MHZ, DMSO-dcTMS) & 179.0, 177.8, 161.3, 160.3, 131.4, 125.6, 124.7, 120.7, 113.3, 110.3, 78.9, 77.8, 67.0, 30.8, 28.1, 26.2, 15.7. 8 (2-aminoetoxi) -ß-lapacona (SL-11168) Se agrega a una solución de 219.8 mg (5.474 x 10""* moles) de 8- (N-Boc- (2aminoetioxi )) -ß-lapacona en 6 ml de CHCI3 6 ml de TFA. Se agita la mezcla de reacción en temperatura ambiente por 20 minutos. Se remueve el solvente in vacuo. La cromatografía de columna en gel de sílice con 11 MeOH al 20% en CHC13 produce 210.7 mg (93%) de quinona (como la sal de trifluoroacetato) como un sólido vidrioso rojo: Rf=0.13 (10%MeOH en CHC13) ; H NMR (250 MHz, DMSO-d, TMS) & 8.1-8.0 (v br s, NH ) 7.74 (d,J=8.6 Hz, 1H) , 7.45(d,J=2.6 Hz, 1H, 7.34 (dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 4.4-4.2 (m, 2H) , 3.3-3.2 (m, 2H),2.38 (t,6.5 Hz, 2H9, 1.82 (t, J=6.5 Hz, 2H) , 1.42 (s, 6H) . Morfolino-Ser (OBn) -Lys (Ne-Cbz) -Leu-Gln-NHCHjCHjO-B-lapacona Se agrega a una solución de 210.7 mg (5.072 x 10"4 moles) de la salNH2CH2CH20-ß-lapacona-TFA y 411.9 mg (5.072 x 104 moles) de morfolino-Ser (OBn) -Lys (Ne-Cbz ) -Leu-Gln en 2.25 ml de DMF 82.4 mg (6.098 x 10""' moles) de 1-hidroxibenzotriazol . Se enfría la mezcla en un baño de hielo. Después se agregan 56 µl (5.093 x 10""* moles) N-metilmorfolina, seguido por 115.1 mg (5.578 x 10"4 moles) de DCC. Se agita la mezcla de reacción en el baño de hielo por 45 minutos y en temperatura ambiente por 5 horas. Se filtra entonces la mezcla de reacción y se diluye el filtrado con CHCI3. Se lava el filtrado con ácido cítrico al 5 (4 x 30 ml) , con -NaHC03 saturado (3 x 40 ml) , con NaCl saturado (40 ml) , se seca con MgSÜ4 y se evapora a sequedad. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice con MeOH al 5% en CHCI3 produce 139.6 mg (25 ) de péptido como un sólido vidrioso rojo-anaranjado: Rf=0.07 (5% MeOH en CHCl ) ; 0.33 (10- MeOH en CHCI3); Xh NMR (250 MhZ, DMSO-de TMS) & 8.00 (br d, J=6 Hz, NH ), 7.85 (br d, J=8 Hz, Nh) , 7.82 (br d, J=7 Hz, Nh) , 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H (quinona)), 7.4-7.2 (m, 12H (2 quinona-flOPh) ) , 7.2-7.1 (m, NH) , 6.75 (br s, NH) 6.60 (br d, J=7Hz, NH) , 4.99 (s,2H), 4.48(s;2h), 4.4-4.3 (m, 1H) , 4.3-4.0 (m, 5H9, 3.7-3.6 (m,2H9, 1.9-1.4 (m,13H), 1.40 (s, 6H9, 0.81 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.77 (d, J=6.3 HZ, 3H) . morfolino-Ser-Lys-Leu-Gln-NHCH2CH^O-ß-lapacona Se agrega a una solución de 133.1 mg (1.215 x 10": moles) de morfolino-Ser (OBn) -Lys (Ne-Cbz) -Leu-Gln-NHCH..CH_0-ß-lapacona en 45 ml de MeOH más 5 ml de CHCI3 57.9 mg de Pd/C al 10%. Después se agregan dos gotas de HCl. Se coloca la mezcla de reacción bajo una atmósfera de H2 (globo) y se agita a temperatura ambiente por 23 horas. La remoción del catalizador por filtración y la evaporación del solvente produce un sólido rojizo-café. Se disuelve el material en 20 ml de MeOH y se agita a temperatura ambiente por 21 horas mientras que se burbujea aire a través de la solución. La evaporación del solvente produce 107.0 mg de un sólido vidrioso rojo oscuro. Se purifica el material por HPLc preparativa para producir 55.1 mg (52%) . Síntesis de morfolino-Ser-Lys-Leu-Gln-PABC-DOX 11 (véase la Figura 16) Se prepara el morfolino-Ser (OAloc) a partir de Ser (OtBu) -OtBu. La reacción de Ser (OtBu) -OtBu con cloruro de 4-morfolincarbonilo en piridina produce el morfolino-Ser (OtBu) -OtBu. Se hidroliza el morfolino-Ser (OtBu) -OtBu con TFA para producir el morfolino-Ser. La esterificación de la morfolino-Ser con isobutileno en la presencia de una cantidad catalítica de H2SO produce el morfolino-Ser-OtBu . La reacción de morfolino-Ser-OtBu con carbonato de alil-1-benzotriazolilo produce el morfolino-Ser (Oaloc) -OtBu. Se hidroliza el morfolino-Ser (Oaloc) -OtBu con TFA en CHCl. (1:1) para producir el morfolino-Ser (OAloc) . Se realiza la preparación del tetrapéptido al usar los procedimientos estándar. Se acopla el Fmoc-Leu a Gln-OtBu con DCC en la presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) para dar Fmoc-Leu-Gln-OtBu. La remoción del grupo Fmoc a partir de Fmoc-Leu-Gln-OtBu con piperidina en CH2CI2/DMF produce Leu-Gln-OtBu. Se acopla el Fmoc-Lys (Ne-Aloc) a Leu-Gln-OtBu con DCC en la presencia de HOBt para dar el Fmoc-Lys (Ne-Aloc) -Leu-Gln-OtBu. La remoción del grupo Mfmoc a partir de Fmoc-Lys (Ne-Aloc) -Leu-Gln-OtBu con piperidina en DMF produce el Lys (Ne-Aloc) -Leu-Gln-OtBu. Se acopla el morfolino-Ser (OAloc) a Lys (Ne-Aloc) -Leu-Gln-OtBu con DCC en la presencia de HOBT para dar morfolino-Ser (OAloc) -Lys (Ne-Aloc) -Leu-Gln-OtBu. La hidrólisis del morfolino-Ser (OAloc) -Lys (Ne-Aloc) -Leu-Gln-OtBu con TFA en CHC13 (1:1) puede dar el tetrapéptido de morfolino-Ser (OAloc) -Lys (Ne-Aloc) -Leu-Gln-OH. Se condensa el tetrapéptido con PABC-DOX como se describe en cualquier parte. De Grooet et al. (1999) JJ Med. Chem. 42:5277-83. Se desprotegen las cadenas laterales de aminoácidos como está descrito. De Groot et al. (1999). J. Med. Chem . 42:5277-83. Se ha usado el morfolino-Ser-Lys-Leu-Gln-PABC-DOX como un substrato de la enzima OSA como se muestra en la Figura 16. Síntesis de morfolino-Ser-Lys-Leu-Gln-PABC- NHCH2CH20-ß-lapacona (véase la Figura 17) Se prepara el morfolino-Ser (OAloc) a partir de SER (OtBu) -OtBu. La reacción de Ser (OtBu) -OtBu con el cloruro de 4-morfolincarbonilo en piridina produce el morfolino-Ser (OtBu) -OtBu. Se hidroliza el morfolino-Ser (OtBu ) -OtBu con TFA para producir el morfolino-Ser. La esterificación del morfolino-Ser con isobutileno en la presencia de una cantidad catalítica de H2SO4 produce el morfolino-Ser-OtBu. La reacción del morfolino-Ser-OtBu con carbonato de al?l-1-benzotriazolilo produce el morfolino-Ser (OAloc) -OtBu. Se hidroliza el morfolino-Ser (OAloc) -OtBu con TFA en CHClj (1:1) para producir el morfolino-Ser (OAloc) . Se realiza la preparación del tetrapéptido al usar los procedimientos estándar. Se acopla el Fmoc-Leu a Gln-OtBu con DCC en la presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) para dar Fmoc-Leu-Gln-OtBu. La remoción del grupo Fmoc a partir de Fmoc-Leu-Gln-OtBu con piperidina en CH2CI2/DMF produce el Leu-Gln-OtBu. Se acopla el Fmoc-Lys (Ne-Aloc) a Leu-Gln-OtBu con DCC en la presencia de HOBt para dar el Fmoc-Lys (Ne-Aloc) -Leu-Gln-OtBu. La remoción del grupo Fmoc a partir del Fmoc-Lys (Ne-Aloc) -Leu-Gln-OtBu con piperidina en DMF produce el Lys (Ne-Aloc) -Leu-Gln-OtBu. Se acopla el morfolino-Ser (OAloc) a Lys (Ne-Aloc) -Leu-Gln-OtBu con DCC en la presencia de HOBt para dar el morfolino-Ser (OAloc) -Lys (Ne-Aloc) -Leu-Gln-OtBu . La hidrólisis del morfolino-Ser (OAloc) -Lys (Ne-Aloc) -Leu-Gln-OtBu con TFA en CHC13 (1:1) puede dar el tetrapéptido morfolino-Ser (OAloc) -Lys (Ne-Aloc) -Leu-Gln-OH . Se condensa el tetrapéptido con PABC-NHCH2CH2?-ß-lapacona en una forma análoga como la condensación del tetrapéptido con doxorubicina, descrita en De Groot et al. (1999) J. Med. Chem. 42:5277-83; se desprotegen las cadenas laterales el aminoácido al usar el procedimiento descrito en esa referencia. Se usa el morfolino-Ser-Lys-Leu-Gln-PABC-NHCH2CH2?-ß-lapacona como un substrato de la enzima PSA como se muestra en la Figura 17.
EJEMPLO 2 CULTIVO CELULAR Y PROTOCOLO DE PRUEBA DE FÁRMACOS Cultivo celular: La línea celular del adenocarcinoma de pulmón humano, A549, y la línea celular de cáncer prostático humano, DUPRO, son un regalo del Dr . M. Hielen Dolan, University of Chicago, Departamento de medicina. Se hace crecer la A549 en medio F-12K de Ham (Fisher Scientific, Itasca, IL) complementado con suero bovino fetal al 10% y 2 mM de L-glutamina. Se hace crecer DUPRO en RPMI-1640 complementado con suero bovino fetal al 10%. Se obtienen la línea celular de carcinoma de colon humano, HT29, y la línea celular de carcinoma de mama humano, MCF7, a partir del American Type Culture Collection, Rockville, MD. Se hacen crecer las células HT29 en medio 5A de McCoy (Gibco, BRL, Gaithersburg, MD) complementado con suero bovino fetal al 10%. Se hacen crecer las células MCF en medio de Eagle modificado mejorado de Richter complementado con suero bovino fetal al 10% y 2.2 g/1 de bicarbonato de sodio. Las líneas celulares de adenocarcinoma de próstata humano, LNCAP, PC3 y Dul45 son regalos del Dr . George Wilding, University of Wisconsin Comprehensive Cáncer Center y el Departamento de Medicina, y se hacen crecer en medio de Eagle modificado de Dulbecco complementado con suero bovino fetal al 5%. Se obtiene la línea celular de glioma maligno, 12? U251MG NCI a partir del banco de tejido de tumor cerebral en la University of California, San Francisco Department of Neurosurgery, y se hace crecer en medio de Eagle modificado de Dulbecco complementado con suero bovino fetal al 10 <-. Se hacen crecer las células DUPRO, A549 y MCF en 100 unidades/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina. Se hacen crecer las células de HT29 y U251MG NCI en 50 µg/ml de gentamicina. Se mantienen las células LNCAP, PC-3 y DU145 en una solución antimicótica de antibiótico al 1% (Sigma, St. Lous, MO) . Se mantienen todos los cultivos celulares en 37 CC en CO al 5%/aire humidificado al 95%. Ensayo de MTT. Se llevan a placas las células monoestratificadas en crecimiento exponencial en placas de 96 pozos en una densidad de 500 células/pozo y se permite que crezcan por 24 horas. Se agregan las soluciones de fármacos diluidas en serie de tal forma que las concentraciones del fármaco final en el medio de tratamiento están entre 0 y 35 µM. Se incuban las células con el fármaco en tanto 42 horas ó 72 horas. Después de 4 horas y 72 horas de tratamiento, se remueven los fármacos, se agrega medio fresco (sin) de fármaco (100 µl) y se incuban las células por 6 días. Después de seis días, se agrega 25 µl de una solución salina amortiguada con fosfato de Dulbecco que contiene 5 mg/ml de MTT (azul de tiazolilo) (Sigma) a cada pozo y se incuba por 4 horas a 37°C. Después se agrega 100 µl de amortiguador de lisis (sulfato de dodecilo y sodio al 20%, N,N-dimetil formamida al 50% y ácido acético al 0.8%, pH 4.7) a cada pozo y se incuba por unas 22 horas adicionales . Se usa un lector de microplaca (E max, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) , fijado en 570 nm para determinar la densidad óptica. Se grafican los resultados como una proporción de la densidad óptica en los pozos tratados con fármacos con la densidad óptica en los pozos tratados con vehículo solo. Se llevan a cabo la graficación y la estimación de ID5o con el software proporcionado por el fabricante. 13 Tabla 3 Valores IDS0 (µM) de estructuras que no son quinonas en una linea celular de tumor de próstata humana cultivada determinados por el ensayo MTT No. Estructuras del compuesto IDS0 (µM9 de diferentes células de la próstata PC-3 DUPRO DU145 LNCAP La Tabla 5 enlista las quinonas adicionales y los derivados de quinonas los cuales son útiles en la invención, tanto como terapéuticos o, en el caso de las quinonas las cuales no se enlazan covalentemente a o se derivan con 13. péptidos, como terapéuticos junto con los péptidos 13 13, 13c 14 Aunque la invención mencionada anteriormente en la presente se ha descrito en algún detalle en la forma de ilustraciones y ejemplos para propósitos de claridad de entendimiento, es aparente para aquellos expertos en la técnica que se practicarán cambios y modificaciones menores. Por lo tanto, la descripción y los ejemplos no deben ser construidos como limitantes del alcance de la invención, la cual se delinea por las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

    14
  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula: está caracterizado porque A se selecciona del grupo que consiste de -O- y -CH2-; en donde Mi se selecciona del grupo que consiste de un enlace sencillo y alquilo de (J-Cs , alquilo ramificado de Ci-Cß, cicloalquilo de C3-Cs y cicloarilo de C3-Ce; en donde B se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, -O-, -C(=0)-0; -0-C(=0)-, y -N(R?)-; en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C?-C8, alquilo ramificado de Ci-Cß, cicloalquilo de C3-Cs y cicloarilo de C3-C8; en donde M2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace sencillo y alquilo de CJ-Cs , alquilo ramificado de Ci-Cß, cicloalquilo de C3-Cs y cicloarilo de C3-Cs; en donde D se selecciona del grupo que consiste de -H, -OH, -N(R ) (R8), pentosas, hexosas. > 14^ en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C?-C8, alquilo ramificado de CJ-Cb, cicloalquilo de C3-C8, cicloarilo de C3-C4, N(R9) (Rio), y -CN; y en donde R, R8, R9 y Rio se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo de Ci-Cß, alquilo ramificado de Ci-Cß, cicloalquilo de C3-C8, cicloarilo de C3-CJ y
  2. 2. Un compuesto de conformidad con la fórmula está caracterizado porque x es un entero entre 1 y 2; y cada K se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de (J-OJ , alquenilo de CJ-C- , alcanol de C?-C8, alcoxi de C?-C8, y donde cero o dos, pero no más de dos, K vecinales en la molécula representan electrones sencillos los cuales forman un enlace pi, formando de esta manera un doble enlace junto con el enlace sigma existente entre los dos carbonos adyacentes que portan los dos K vecinales.
  3. 3. Un compuesto de la fórmula está caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?~C8, cicloalquilo de CJ-Cß, cicloarilo de C3-C8, alquilo ramificado de C?-C8, y alcanol de C?-C8.
  4. 4. Un compuesto de la fórmula está caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de -H, -F, -Br, -Cl, y -I; y en donde Gi y G2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de C?-C8, 15 o y -C (=0) -CHnX3-n, donde n es un entero de 0 a 3 y X se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, Br y I .
  5. 5. Un compuesto de la fórmula está caracterizado porque M se selecciona del grupo que consiste de -0-, -C(=0)-0-, -0-(C=0)- -C(=0)-N, y -N- (C=0)-.
  6. 6. Un compuesto de la fórmula está caracterizado porque x es un entero entre 1 y ; 15 i cada B se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de C?-C8, cicloalquilo de C -C8, cicloarilo de C3-C8, alquilo de C?-C8-cicloalquilo de C'-C-, y alquilo de C?-C8-cicloarilo de C3-C8; y cada K se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, OH, alquilo de Ci-C-, alquenilo de Ci-Cß, alcanol de C?-C8, alcoxi de C?-C8, y donde cero o dos, pero no más de dos, K vecinales en la molécula representan los electrones sencillos los cuales forman un enlace pi, formando de esta manera un doble enlace junto con el enlace sigma existente entre los dos carbonos adyacentes que portan las K vecinales.
  7. 7. Un compuesto de la fórmula está caracterizado porque cada B se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-Cs, cicloalquilo de C3-C8, cicloarilo de C^-C-, alquilo de Ci-Cg-cicloalquilo de C3-C8, y alquilo de C?-C8-cicloarilo de 15 C3-C8; y en donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?-C8, y alcanol de C?-C8.
  8. 8. Un compuesto de la fórmula está caracterizado porque Ms es alquilo de CI-CQ, y es un entero de 1 a 6, y L se selecciona del grupo que consiste de -O-Ki ó -N(K?K2); donde Ki y K2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de C?-C8, alquilo de C?-C8-COOH, alquilo de C?-C8-COO-alquilo de Ci-Ce, alquilo de C-C-N(G?G2), y alquilo de C?~C8-N (G3) -alquilo de C?~C8-N (G4G5) ; y en donde cada uno de Gi, G2, G3, G4, y G-, se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, y alquilo de C?-C8.
  9. 9. Un compuesto de la fórmula está caracterizado porque z es un entero entre uno y diez; Gio se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-Cß, cada M se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?-C8; V se selecciona del grupo que consiste de -C(=0)-N- y N-(C=0)-; y T se selecciona del grupo que consiste de -COOM8, y -CONM9-M10, donde cada uno de M8, Mi, y Mío se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, y alquilo de C?-C8.
  10. 10. Un compuesto de la fórmula está caracterizado porque M?2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?-C8.
  11. 11. Un compuesto de la fórmula está caracterizado porque M?4 y Mis se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?-C8.
  12. 12. Un compuesto de la fórmula está caracterizado porque J se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?-C8, cicloalquilo de Cj-Cr, cicloarilo de C3-C8, y alquilo ramificado de C?-C8.
  13. 13. Un compuesto de la fórmula está caracterizado porque R5 es la cadena lateral de un aminoácido que se presenta en forma natural, unido en la configuración S o R.
  14. 14. Un compuesto de la fórmula S-L-QUIN está caracterizado porque S representa un aminoácido sencillo o un péptido de por lo menos dos aminoácidos; L es un grupo de enlace que contiene por lo menos un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno unido covalentemente a tanto S y QUIN, o una no entidad; y QUIN es una quinona, un derivado de quinona, hidroquinona, o derivado de hidroquinona.
  15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, está caracterizado porque S o una porción de la misma, S-L o una porción de la misma, o tanto S o una porción de la misma y después L o una porción de la misma, se escinden a partir del resto de la molécula que contiene quinona por una enzima.
  16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, está caracterizado porque la enzima es un antígeno específico a la próstata.
  17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, está caracterizado porque L es -0-, -NH-, o -NH- (alquilo de C?-C8-0-.
  18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, está caracterizado porque L es -NH- (C6H4)CH2-0- (C=0)-NH- (alquilo de C?-C8)-0-.
  19. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, está caracterizado porque S es X-Ser-Lys-Leu-Gln, donde X es un grupo protector o un grupo coronado con el amino terminal, y las cadenas laterales de Ser, Lys y Gln pueden ser protegidas opcionalmente con los grupos de protección.
  20. 20. Un compuesto de la fórmula S-L-QUIN está caracterizado porque S representa un aminoácido sencillo o un péptido de por lo menos dos aminoácidos; L es un grupo de enlace que contiene por lo menos un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno unido covalentemente a tanto S y QUIN, o una no entidad; y QUIN se selecciona del grupo que consiste de los compuestos de quinona de conformidad con la reivindicación 13 y los compuestos
  21. 21. Un método para hacer un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, está caracterizado porque comprende las etapas de: a) enlazar covalentemente L a S, y b) enlazar covalentemente L a QUIN. En donde las etapas a) y b) pueden ser realizadas en cualquier orden o simultáneamente.
  22. 22. Un compuesto de la fórmula está caracterizado porque x es un entero entre 1 y 2; W se selecciona de -H, -OH, -O-alquilo de C;-C--, -O-alquilo de C?-C8-NH2, y -O-alquilo de C?-C8-NH-S, en donde S es un aminoácido sencillo o un péptido de dos o más aminoácidos; y cada K se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, OH, alquilo de C?-C8, alquenilo de C \ -C<- , alcanol de C?-C8, alcoxi de C?-C8, y donde cero o dos, pero no más de dos, K vecinales en la molécula representan electrones sencillos los cuales forman un enlace pi, de esta manera formando un doble enlace junto con el enlace sigma existente entre los dos carbonos adyacentes que portan las dos K vecinales .
  23. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22 de la fórmula está caracterizado porque W se selecciona de H, .OH, -O-alquilo de C?-C8, -O-alquilo de C?-C8-NH2, y -O-alquilo de Ci-Cß-NH-S, y en donde S es un aminoácido sencillo o un péptido de dos o más aminoácidos.
  24. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, está caracterizado porque es un -0-alquilo de C?-C8-NH-S, en donde S es un aminoácido sencillo o un péptido de dos o más aminoácidos, en donde el grupo -NH-forma un enlace amida con el grupo alfa-carboxi de S cuando S es un aminoácido sencillo y el grupo -NH- forma un enlace amida con el grupo alfa-carboxi C terminal de S cuando S es un péptido de dos o más aminoácidos.
  25. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, está caracterizado porque W es un -0-alquilo de C?-C8-NH-S, en donde S es un aminoácido sencillo o un péptido de dos o más aminoácidos, en donde el grupo -NH-forma un enlace amida con el grupo alfa-carboxi de S cuando S es un aminoácido sencillo y el grupo -NH- forma un enlace 16o amida con el grupo alfa-carboxi C terminal de S cuando S es un péptido de dos o más aminoácidos.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6482943B1 (en) 1999-04-30 2002-11-19 Slil Biomedical Corporation Quinones as disease therapies
BR0010700A (pt) * 1999-04-30 2002-02-13 Slil Biomedical Corp Conjugados análogos de poliamina e conjugados de quinona como terapias para cânceres e doenças na próstata
CA2469354A1 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Slil Biomedical Corporation Cycloalkyl substituted polyamines for cancer therapy and methods of synthesis therefor
WO2004002991A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Cellgate, Inc. Porphyrin-polyamine conjugates for cancer therapy
WO2004078126A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Oxigene, Inc. Compositions and methods with enhanced therapeutic activity
US7663301B2 (en) 2005-01-11 2010-02-16 General Electric Company Porphyrin compositions
JP5339040B2 (ja) * 2008-08-25 2013-11-13 学校法人武庫川学院 新規ナフトキノン化合物およびその医薬用途
JP5339041B2 (ja) * 2008-08-25 2013-11-13 学校法人武庫川学院 新規ナフトキノン化合物およびその医薬用途
US8828678B2 (en) * 2010-11-16 2014-09-09 Enzo Life Sciences, Inc. Self-immolative probes for enzyme activity detection
WO2014103321A1 (ja) * 2012-12-26 2014-07-03 学校法人北里研究所 Ｐｄｋ４阻害剤及びその利用
PL3149025T3 (pl) 2014-05-21 2019-11-29 Entrada Therapeutics Inc Peptydy penetrujące komórkę i sposoby ich wytwarzania i stosowania
US10815276B2 (en) 2014-05-21 2020-10-27 Entrada Therapeutics, Inc. Cell penetrating peptides and methods of making and using thereof
WO2016033368A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 Ohio State Innovation Foundation Improved peptidyl calcineurin inhibitors
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
EP3471774A4 (en) 2016-06-16 2020-04-15 Oncoselect Therapeutics, LLC PORPHYRINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CANCER
WO2019148194A2 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Ohio State Innovation Foundation Peptidyl inhibitors of calcineurin-nfat interaction
TW201945014A (zh) 2018-02-22 2019-12-01 美商安卓達治療股份有限公司 用於治療粒線體性神經胃腸腦病變之組合物及方法
WO2019217682A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Ohio State Innovation Foundation Cyclic cell-penetrating peptides with one or more hydrophobic residues
CN113735696B (zh) * 2020-05-28 2022-11-08 上海科技大学 一种醌类化合物的制备方法
CN111825681A (zh) * 2020-07-07 2020-10-27 扬州大学 一种合成(e)-亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4273706A (en) * 1979-01-09 1981-06-16 Eastman Kodak Company Nondiffusible heterocyclylazonaphthol dye-releasing compounds
EP0255679B1 (en) * 1986-07-28 1993-01-13 EASTMAN KODAK COMPANY (a New Jersey corporation) Composition and method using substituted ortho-quinones as electron transfer agents in analytical determinations
US5763625A (en) * 1995-04-25 1998-06-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis and use of β-lapachone analogs
WO1997008162A1 (en) * 1995-08-24 1997-03-06 Dana-Farber Cancer Institute Beta-lapachone derivatives as antitumor agents
US5883270A (en) * 1996-02-20 1999-03-16 Wisconsin Alumni Research Foundation 4-substituted-1, 2-naphthoquinones and their use in the inhibition of neoplastic cell growth
AU2193797A (en) * 1996-03-01 1997-09-16 Chiron Corporation Delivery of therapeutic agents to the prostate

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Publication number Publication date
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