CZ20022046A3

CZ20022046A3 - Hydrogelem hnaná dávková forma účinné sloľky

Info

Publication number: CZ20022046A3
Application number: CZ20022046A
Authority: CZ
Inventors: Leah Elizabet Appel; Ronald Arthur Beyerinck; Mark Brian Chidlaw; William John Curatolo; Dwayne Thomas Friesen; Kelly Lincoln Smith; Avinash Govind Thombre
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2002-11-13
Also published as: US9028870B2; EE200200361A; NO20022970D0; TNSN00253A1; AU783685B2; US20110182947A1; AP2002002553A0; EP1242055B1; AR027091A1; HUP0301242A2; MA26859A1; YU35302A; CN1402632A; PT1242055E; NZ518281A; EA200200595A1; GT200000222A; CA2395333A1; TR200201646T2; OA12128A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká dávkové formy, která poskytuje řízené uvolňováni účinné složky nebo léčiva s nízkou rozpustnosti do cílové oblasti.

Dosavadní stav techniky

Osmoticky a hydrogelem hnaná dopravní zařízení pro uvolňování účinné látky jsou již nějakou dobu známá. Mezi tyto dávkové formy lze zařadit například tabletu mající polopropustnou stěnu obklopující komůrku obsahující účinnou látku a vrstvu bobtnajícího hydrogelu, přičemž hydrogel zbobtná a umožní tak průchod účinné látky polopropustnou stěnou, viz patent US 4 327 725; další tableta, která má zase stěnu propustnou pro vnější tekutinu, ale nepropustnou pro účinnou látku, a tato stěna obklopuje komůrku obsahující dvě osmotická činidla, dva expandovatelné polymery a účinnou složku, je popsána v patentu US 4 612 008; účinná složka dispergovaná v bobtnajícím hydrogelovém matricovém jádru, které uvolňuje účinnou složku difúzí do cílového místa, je zase popsána v patentu US 4 624 848; hydrogelový rezervoár obsahující množinu malých pilulek, kde je každá malá pilulka tvořena stěnou obklopující jádro tvořené účinnou složkou, je popsán v patentu US 4 851 232; a dvouvrstvá tableta, jejíž jedna vrstva je tvořena účinnou složkou smíšenou s hydrogelem a druhá vrstva je tvořena hydrogelem, je popsána v patentu US 5 516 527.

·* ·» ·· • · · · · · · • · · · * * • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ····

01-1059-02-Ma • ·

Výše popsané dávkové formy jsou sice účinné, ale přece jenom trpí celou řadou různých nedostatků. Dávková forma pro řízené uvolňování by měla být ideálním dopravcem pro v podstatě veškeré účinné složky z této dávkové formy do cílového prostředí. Nicméně společným problémem, se kterým se potýkají osmoticky a hydrogelem poháněné dávkové formy, zejména pokud má účinná složka nízkou rozpustnost v kapalině, je to, že uvnitř tablety zůstává po úplném zbobtnání hydrogelu nebo jiného bobtnajícího materiálu zbytek účinné složky. Tento zbytek účinné složky není dostupný pro absorpci a takové dávkové formy tedy vyžadují zvýšená množství účinné složky, která by kompenzovala problémy systému při uvolňování účinné složky do cílového prostředí.

Navíc dávková forma s řízeným uvolňováním musí pracovat při určitém rozměrovém omezení a současně musí být schopna dopravovat většinu účinné složky nebo veškerou účinnou složku do cílového prostředí. Dávkové formy, zejména dávkové formy určené pro člověka, mají omezené rozměry, a jejich hmotnost je zpravidla menší než 1 g, výhodněji menší než 700 mg. Nicméně dávkové množství účinné složky stejných typů může tvořit polovinu i více hmotnosti dávkové formy. Ve vodě bobtnající materiály, které zprostředkovávají dopravu účinné složky, musí být v případě vysokých dávek vysoce efektivní, pokud jde o dopravu účinné složky, protože bobtnající materiál nebo ostatní excipienty mohou tvořit pouze malou část dávkové formy.

Navíc je často žádoucí, aby dávková forma začala vytlačovat účinnou složku relativně rychle potom, co se dostane do cílového prostředí. Nicméně u mnoha dopravních systémů dochází k určité časové prodlevě před vytlačováním účinné složky. Tento problém se objevuje zejména v případě, • · · · • · · « • · ·· • · · · a • · · <

• · · ·

01-1059-02-Ma kdy má účinná složka nízkou rozpustnost v kapalině nebo kdy je hydrofobní. Pro zkrácení časové prodlevy bylo navrženo několik technik, ale každá z těchto navržených technik má sobě vlastní nedostatky. Jednou z technik je poskytnutí vysoce propustných povlaků vytvořením tenkých povlaků kolem dávkové formy. Tato technika sice umožňuje rychlejší absorpci tekutiny, nicméně tenký povlak postrádá pevnost a často při použití praská nebo poskytuje nedostatečnou ochranu dávkové formy, která je potom v průběhu manipulace náchylná k poškození. Další z těchto technik je založena na vytvoření pórů nebo jednoho nebo více průchodů, které jsou spojeny s materiály bobtnajícími ve vodě, nicméně tato metoda často vede k nepřijatelnému množství účinné látky zbývající po zbobtnání v dávkové formě. Další technika zahrnuje potažení dávkové formy formulací, která^ okamžitě uvolňuje účinnou složku, nicméně tato technika vyžaduje další zpracovatelské kroky a poskytuje dávkovou formu se dvěma rozdílnými rychlostmi uvolňování, což může být nežádoucí.

Ještě dalším problémem, se kterým se potýkají běžné dopravní systémy pro dopravu účinné složky, které jsou hnány osmoticky a hydrogelem, je nutnost přítomnosti osmagentů. Osmagenty se zvolí tak, aby v bariéře povlaku obklopujícího účinnou látku vytvořily gradient osmotického tlaku. Gradient osmotického tlaku řídí propustnost vody do tablety a vede k vytvoření dostatečného hydrostatického tlaku, který žene účinnou složku skrze dopravní port. Tyto osmagenty zvyšují hmotnost dávkové formy, a tak omezují obsah účinné složky, která může být v dávkové formě obsažena. Navíc přítomnost dalších složek v dávkové formě, jakými jsou například osmagenty, zvyšuje výrobní náklady spojené s potřebou zajistit stejné koncentrace účinných

01-1059-02-Ma • «0 0 · * < 0 0 0· 0 · • 0 · 0 0 · složek v celé dávkové formě, a může rovněž vyvolávat další problémy, například při lisování a nežádoucím způsobem ovlivňovat stabilitu účinné složky.

Z výše uvedeného vyplývá, že stále přetrvává potřeba vyvinout dávkovou formu s řízeným uvolňováním, která by zajišťovala vysoce efektivní dopravu účinné složky do cílového prostředí, v podstatě eliminovala reziduální účinnou složku a umožnila tak maximální využití dávkové formy pro účinnou složku a která by zahájila uvolňování účinné složky co nejdříve po vstupu do cílového prostředí a omezila tak nutnou přítomnost pomocných přísad. Tyto a další požadavky, které budou odborníkům v daném oboru zřejmé, splňuje předložený vynález, který bude nejprve shrnut a následně podrobně popsán v následující popisné části.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje v různých aspektech dávkovou formu řízené uvolňující účinnou složku, která má jádro tvořené kompozicí účinné složky a ve vodě bobtnající kompozicí. Kompozice účinné složky a ve vodě bobtnající kompozice zaujímají uvnitř jádra oddělené oblasti. Kompozice účinné složky obsahuje nízkorozpustnou účinnou složku a nosné činidlo, které nese účinnou složku. Povlak obklopující jádro je propustný pro vodu, nerozpustný ve vodě a má v sobě proveden alespoň jeden dopravní port.

Podle prvního aspektu vynálezu kompozice účinné složky dále zahrnuje bobtnací činidlo mající bobtnací poměr alespoň 3,5 a nosné činidlo účinné složky tvoří alespoň 15 % hmotn. kompozice účinné složky.

01-1059-02-Ma ·· ··· ·· ·· ·· ····

Podle druhého aspektu vynálezu má hmotnostní poměr kompozice účinné složky ku ve vodě bobtnající kompozici hodnotu alespoň 1,5 a ve vodě bobtnající kompozice obsahuje bobtnací činidlo a tabletační pomocné prostředky, přičemž ve vodě bobtnající kompozice má bobtnací poměr alespoň 3,5 a pevnost alespoň 0,29 N/mmol².

Podle třetího aspektu vynálezu ve vodě bobtnající kompozice obsahuje bobtnací činidlo. Povlak, obklopující jádro, má minimální trvanlivost 0,098 N/mmol² a minimální vodní průtok (40/75) alespoň 1,0-10^-3 g/cm²-h.

Podle čtvrtého aspektu vynálezu je povlak porézní a je tvořen v podstatě homogenním roztokem obsahujícím rozpouštědlo, hydrofilní celulózový polymer a nerozpouštědlo.

Podle pátého aspektu vynálezu kompozice účinné složky dále obsahuje fluidizační činidlo. Po zavedení do cílového prostředí uvolní dávková forma přibližně během 12 h do cílového prostředí alespoň 70 % hmotn. nízkorozpustné účinné složky.

Podle šestého aspektu vynálezu kompozice účinné složky dále obsahuje solubilizační činidlo. Pokud je účinnou složkou bazická účinná složka, potom může být solubilizačním činidlem organická kyselina.

Podle sedmého aspektu vynálezu má účinná složka formu amorfní disperze.

nízkorozpustná

V osmém aspektu vynález poskytuje způsob léčení pacienta účinnou složkou, která se podá v terapeuticky účinném množství v dávkové formě podle vynálezu.

01-1059-02-Ma	6	• · · · · • · · · · • · · · • · · · ·· · · · ··	·· ·· • · · fefe fefefe fefe • · · · · • · · ·
U jednoho provedení	zahrnuj e	dávková forma	polymer
zvyšující koncentraci.
Jednotlivé aspekty	vynálezu	mají alespoň	jednu z

následujících výhod. Dávkové formy podle vynálezu jsou schopny dopravovat větší množství účinné složky do cílového prostředí s vyšší účinností při použití menších množství bobtnajících materiálů a rovněž zajišťují, že v dávkové formě zbývá menší množství reziduální účinné složky než u konvenčních kompozic. Tyto kompozice jsou rovněž schopny pojmout větší objem účinné složky než konvenční kompozice. Tyto kompozice navíc začínají dopravovat účinnou složku do cílového prostředí rychleji, než konvenční dávkové formy s osmoticky řízeným uvolňováním účinné složky. Dávkové formy jsou schopny rychle dopravovat nízkorozpustnou účinnou složku bez toho, že by docházelo k selhání povlaku v důsledku jeho porušení a k vytvoření nežádoucího tlaku uvnitř jádra při zavedení dávkové formy do cílového prostředí. Tyto dávkové formy jsou rovněž schopny dopravovat nízkorozpustnou účinnou složku v solubilizované formě.

Již popsané cíle, znaky a výhody vynálezu, a stejně tak další znaky a výhody vynálezu, se stanou zřejmějšími po prostudování následujícího podrobného popisu vynálezu ve spojení s doprovodným obrázkem.

Stručný popis obrázků

Obr. 1 schématicky znázorňuje řez příkladným provedením dávkové formy podle vynálezu.

01-1059-02-Ma

Vynález poskytuje dávkovou formu s řízeným uvolňováním, která je specificky navržena tak, aby řízeně uvolňovala nízkorozpustnou účinnou složku pohlcováním vody a vytlačováním účinné složky z dávkové formy. Obr. 1 znázorňuje příkladnou dávkovou formu 10, která má jádro 12 obsahující kompozici 14 účinné složky a ve vodě bobtnající kompozici 16. Kompozice 14 účinné složky a ve vodě bobtnající kompozice 16 zaujímají v jádru 12 samostatné oblasti. Pojmem „samostatné oblasti se zde rozumí, že tyto dvě kompozice zaujímají samostatné objemy, takže tyto dvě kompozice nejsou v podstatě vzájemně smísené. Samozřejmě v místě, kde tyto kompozice přicházejí do vzájemného kontaktu, může docházet k určitému promísení obou kompozic, například na rozhraní mezi dvěma vrstvami. Jádro 12 obklopuje povlak 18, který je ve vodě nerozpustný, propustný pro vodu a má v sobě jeden nebo více dopravních portů 20. Při použití jádro 12 nasákne vodu skrz povlak 18 z okolního prostředí, jakým je například gastrointestinální („GI) trakt. Pohlcená voda způsobí zbobtnání ve vodě bobtnající kompozice 16, a tím zvýšení tlaku uvnitř jádra 12. Pohlcená voda rovněž zvýší tekutost kompozice 14 účinné složky. Tlakový rozdíl mezi jádrem 12 a okolním prostředím řídí uvolňování fluidizované kompozice 14 účinné složky. Vzhledem k tomu, že povlak 18 zůstává nedotčen, je kompozice 14 účinné složky vytlačována z jádra 12 do okolního prostředí, tj. cílového místa, přes dopravní port(y) 20. Vzhledem k tomu, že ve vodě bobtnající kompozice 16 neobsahuje žádnou účinnou složku, je téměř veškerá účinná složka vytlačena skrze dopravní port(y) 20 a v dávkové formě zůstává pouze velmi malý zbytek účinné složky.

01-1059-02-Ma • · ·· • · ·« ····

Dávková forma podle vynálezu uvolňuje účinnou složku do cílového místa spíše „vytlačováním a nikoliv difúzí. Výraz „vytlačování, jak je zde použit, označuje vytěsnění nebo vypuzení části účinné složky nebo veškeré účinné složky jedním nebo více dopravními porty neboli póry provedenými v povlaku vně dávkové formy způsobené hydrostatickými silami, přičemž tento způsob uvolňování se zřetelně liší od difúzního mechanismu nebo od způsobu, kdy je účinná složka uvolněna v důsledku eroze hmoty dávkové formy. Účinnou složku lze vytlačovat, zejména ve formě suspenze pevných látek ve vodném roztoku nebo ve formě roztoku, přičemž koncentrace rozpuštěné účinné složky je dána možnostmi jádra 12 dávkové formy.

kterou je nebo (2)

Výraz „uvolňování účinné složky, jak je zde použit, označuje (1) transport účinné složky z vnitřního prostoru dávkové formy vně této dávkové formy tak, že kontaktuje tekutinu v gastrointestinálním traktu savce, následně rozváděna do dalších částí těla, transport účinné složky z vnitřního prostoru dávkové formy tak, že se dostane do kontaktu s testovacím médiem určeným pro hodnocení dávkové formy při níže popsaném in vitro testu. Výrazem „cílové prostředí se tedy rozumí buď in vivo Gl tekutiny nebo in vitro testovací médium. „Zavedení do cílového prostředí zahrnuje buď požití nebo polknutí nebo použití implantátů nebo čípků v případě, že cílovým prostředím je in vivo prostředí nebo umístění do testovacího média v případě, že testovacím prostředím je in vitro prostředí.

01-1059-02-Ma • ·

Charakteristiky uvolňováni

Důležitým atributem dávkových forem podle vynálezu je řízená doprava účinné složky do cílového prostředí. Dávkové formy poskytují profily uvolňování koncentrace účinné složky, které splňují následující kritéria.

1) V některých aspektech vynálezu je uvolňování účinné složky z dávkových forem zahájeno brzy po zavedení do cílového prostředí. Pokud je požadováno rychlé zahájení uvolňování účinné složky, potom dávkové formy výhodně uvolňují alespoň 5 % hmotn. účinné složky a výhodněji alespoň 10 % hmotn. účinné složky během 2 h po zavedení do cílového prostředí, přičemž tato procenta odpovídají hmotnosti účinné složky uvolněné z jádra, vztaženo k celkové hmotnosti účinné složky, která byla původně v jádru přítomna. Rychlým zahájením uvolňování účinné složky dávková forma zkrátí dobu potřebnou pro dosažení maximální koncentrace účinné složky v cílovém prostředí a prodlouží celkovou dobu, během které se účinná složka nachází v cílovém prostředí, což vede ke zvýšení absorpce a biologické dostupnosti.

2) Dávkové formy uvolňují účinnou složku řízeným způsobem, výhodně v podstatě konstantní rychlostí. Dávkové formy tedy neuvolní více než přibližně 60 % hmotn. účinné složky a výhodněji ne více než přibližně 50 % hmotn. účinné složky do cílového prostředí v průběhu 2 h po zavedení do cílového prostředí.

3) Rychlost uvolňování účinné složky z dávkové formy by měla být dostatečně vysoká, aby umožnila uvolnění účinné složky v určitém časovém rámci, který zase umožní absorpci významné frakce dopravené účinné složky do krevního

01-1059-02-Ma

řečiště. Konkrétně dávkové formy uvolňují alespoň 60 % hmotn. účinné složky a výhodně alespoň 70 % hmotn. účinné složky do cílového prostředí během 16 h po zavedení do cílového prostředí. V případě, kdy je žádoucí dopravovat účinnou složku do cílového prostředí rychleji je vhodné, aby kompozice účinné složky obsahovala fluidizační činidlo. Vynález umožňuje rychlé uvolňování účinné složky bez protržení nebo jiného poškození povlaku dávkové formy v průběhu tohoto uvolňování, zejména pokud je žádoucí dopravovat do cílového prostředí alespoň 70 % hmotn. účinné složky během 12 h po zavedení do cílového prostředí.

4) Dávkové formy uvolňují významné množství účinné složky obsažené v dávkové formě s tím, že po 24 h uvolňování dávková forma obsahuje pouze velmi malé zbytkové množství účinné složky. Získání nízkých zbytkových množství účinné složky je zvláště obtížné v případech, kdy je žádoucí dopravovat vysoké dávky nízkorozpustné účinné složky. Dávkové formy podle vynálezu uvolňují minimálně 80 % hmotn. účinné složky, výhodně minimálně 90 % hmotn. a ještě výhodněji minimálně 95 % hmotn. účinné složky do cílového prostředí během 24 h po zavedení dávkové formy do cílového prostředí.

To, zda dávková forma poskytuje profil uvolňování, který spadá do rozsahu vynálezu, lze stanovit použitím in vitro testu. In vitro testy jsou v daném oboru známy. Příkladem těchto testů je „reziduální test, který bude popsán níže, pro sertralin, hydrochlorid. Nejprve se do míchané baňky Dissoette USP typ 2 obsahující 900 ml pufrového roztoku simulujícího žaludeční prostředí (10 mmol HC1, 100 mmol NaCl, pH 2,0, 261 mOsm/kg) při 37 °C umístí dávková forma a ponechá se zde 2 h, načež se vyjme, propláchne deionizovanou vodou a přemístí do míchané baňky

• ti ♦· ·· • · · · ·

01-1059-02-Ma • · ti • « ·· • · « • · · • ti · ♦ ti ♦ ··

Dissoette USP typ 2 obsahující 900 ml pufrového roztoku simulujícího obsah tenkého střeva (6 mmol KH2PO4, 64 mmol KC1, 35 mmol NaCl, pH 7,2, 210 mOsm/kg) . V obou baňkách spočívá dávková forma na podpěrném pletivu, které udržuje odstup této dávkové formy ode dna baňky tak, aby mohly být všechny povrchy vystaveny pohybujícímu se uvolňujícímu se roztoku a roztoky se míchají pomocí lopatek, jejichž frekvence otáčení je 50 min^-1. V každém časovém intervalu se jedna dávková forma vyjme z roztoku, uvolněný materiál se odstraní z povrchu, dávková forma se rozřízne na polovinu a umístí do 100 ml regeneračního roztoku (1:1 hmotn./hmotn., ethanol ku vodě, pH nastaveno na 3 přidáním 0,lN roztoku HCI) a intenzívně míchá přes noc při pokojové teplotě, ve snaze rozpustit zbytek účinné složky obsažený v dávkové formě. Vzorky izolovaného roztoku obsahující účinnou složku se přefiltrují pomocí filtru Gelman Nylon Acrodisc 13 s velikostí pórů 0,45 μιη, umístí do lahviček a uzavřou uzávěrem. Zbytková účinná složka se analyzuje pomocí HPLC. Koncentrace účinné složky se vypočte porovnáním UV absorpce vzorků a absorpce standardů účinné složky. Množství zbývající v tabletách se odečtou od celkové účinné složky, a tím se získá množství, které se uvolní v každém časovém intervalu.

Alternativou in vitro testu je přímý test, při kterém se vzorky dávkové formy umístí do míchané baňky Dissoette USP typ 2 obsahující 900 ml receptorového roztoku, jakým je například pufrový USP octan sodný (27 mmol kyseliny octové a 36 mmol octanu sodného, pH 4,5) nebo 88 mmol NaCl. Vzorky se odebírají v periodických intervalech pomocí VanKel VK8000 Autosampling Dissoette s automatickým nahrazováním receptorového roztoku. Tablety se umístí na výše popsané drátěné pletivo, nastaví se výška lopatek a

01-1059-02-Ma * 4

4 • · • 4 • 4 44

4 4 4

4 44 • 4 4 4

4 4 4

44

4 4 4

4 4

4 4 • 4 444 4 baňky Dissoette se míchají při teplotě 37 °C s frekvencí otáčení 50 min^-1. Použité zařízení je naprogramováno tak, aby periodicky odebíralo vzorek receptorového roztoku, přičemž koncentrace účinné složky se analyzuje pomocí HPLC za použití výše naznačeného postupu. Protože je účinná složka zpravidla z dávkové formy vytlačována ve formě suspenze v nosném polymeru, dochází často k určité časové prodlevě mezi uvolněním účinné složky a jejím rozpuštěním v testovacím médiu, a tedy měřením v přímém testu. Délka této časové prodlevy závisí na rozpustnosti účinné složky, testovacím médiu a složení kompozice účinné složky, nicméně zpravidla se řádově pohybuje v rozmezí 30 min až 90 min.

Alternativně lze k ověření toho, zda dávková forma poskytuje profil uvolňování účinné složky, který spadá do rozsahu vynálezu, použít in vivo test. Nicméně, vzhledem k obtížnosti a k problémům spojeným s in vivo postupem, je výhodné použít pro hodnocení dávkových forem in vitro postupy, a to i přes to, že se cílové prostředí zpravidla omezuje na lidský GI trakt. Dávkové formy účinné složky se podávají skupině lidí nebo psů a uvolňování a absorpce účinné složky se monitoruje buď (1) periodicky odběrem krve a určováním koncentrace účinné složky v séru nebo plasmě nebo (2) měřením množství účinné složky, která zbývá v dávkové formě po té, co tato dávková forma opustí tělo (reziduální účinná složka) nebo (3) se použije kombinace metody (1) a (2). V případě druhé metody se reziduální účinná složka stanoví tak, že se na ni po opuštění těla aplikuje stejný postup, jaký byl popsán výše, v souvislosti s in vitro reziduálním testem. Rozdíl mezi množstvím účinné složky v původní dávkové formě a množstvím reziduální účinné složky je mírou množství účinné složky uvolněné při průchodu mezi ústy a řitním otvorem. Tento test má omezenou

01-1059-02-Ma použitelnost, protože poskytuje pouze jediný časový údaj, pokud jde o uvolňováni účinné složky, nicméně je použitelný pro srovnáni mezi in vitro a in vivo uvolňováním.

U jednoho in vivo postupu monitorování uvolňování a absorpce účinné složky se do grafu vynese koncentrace účinné složky v séru nebo plasmě (osa y) proti časovému údaji odběru vzorku krve (osa x) . Tato data lze následně analyzovat běžnými postupy, které umožní určit rychlost uvolňování účinné složky, jakými jsou například Wagner-Nelsonova analýza nebo Loo-Riegelmanova analýza. Viz rovněž Welling, „Pharmacokinetics: Processes and Mathematics (ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc., Washington, D.C., 1986). Takovéto zpracování dat poskytne vlastní profil uvolňování in vivo účinné složky.

Kompozice účinné složky

Takže, jak opět znázorňuje obr. 1, kompozice 14 účinné složky obsažená v jádru 12 dávkové formy 10 zahrnuje alespoň nízkorozpustnou účinnou složku a nosné činidlo a výhodně pomocné excipienty. Kompozice účinné složky zaujímá samostatnou oblast, která je v podstatě oddělena od ve vodě bobtnající kompozice a tvoří přibližně 50 % hmotn. až 90 % hmotn. jádra, výhodně 60 % hmotn. až 85 % hmotn. jádra a výhodněji více než 70 % hmotn. jádra. Kompozice 14 účinné složky je výhodně v kontaktu s povlakem 18, který obklopuje dávkovou formu 10.

Účinnou složkou může být v podstatě libovolné prospěšné terapeutické činidlo, přičemž tato účinná složka může tvořit 0,1 % hmotn. až 65 % hmotn. kompozice 14 účinné složky. V případech, kdy má být do cílové oblasti

4* 4» *4 4

4 ·

4 4 • 44

4*44

01-1059-02-Ma

r · ·· • · ·

4 44 • 4 4

4 4 ·· dopravována vysoká dávka, je výhodné, pokud účinná složka tvoří alespoň 35 % hmotn. kompozice 14 účinné složky. Účinná složka může mít krystalickou nebo amorfní formu. Účinná složka může mít rovněž formu disperze pevné látky. Vynález nalézá uplatnění zejména v případech, kdy je účinnou složkou „nízkorozpustná účinná složka. Výrazem „nízkorozpustná účinná složka se v tomto kontextu zpravidla rozumí, že rozpustnost je při působení v cílovém prostředí natolik nízká, že alespoň část účinné složky zůstane nerozpuštěna a je tedy dopravena ve formě suspenze. V malém objemu potažených tablet musí být rozpustnost účinné složky a poměr dávka ku rozpustnosti ve vodě poměrně vysoké, aby došlo k rozpuštění veškeré účinné složky, a ta aby mohla být dopravována ve formě roztoku. Konkrétně se výrazem „nízkorozpustná účinná složka rozumí, že je účinná složka buď „ve vodě v podstatě nerozpustná (což znamená, že má účinná složka při fyziologicky relevantní pH hodnotě (např. pH 1 až 8) minimální rozpustnost ve vodě nižší než 0,01 mg/ml), nebo „je ve vodě rozpustná pouze velmi omezeně, což znamená, že má účinná složka při fyziologicky relevantní pH hodnotě minimální rozpustnost ve vodě, až přibližně 1 mg/ml až 2 mg/ml, nebo má dokonce nízkou až střední rozpustnost ve vodě a má při fyziologicky relevantní pH hodnotě rozpustnost přibližně 20 mg/ml až 40 mg/ml. Zpravidla lze říci, že účinná složka má poměr dávka ku rozpustnosti ve vodě vyšší než 10 ml a běžněji vyšší než 100 ml, pokud je jako rozpustnost účinné složky uvažována minimální hodnota, uváděná v mg/ml, zjištěná v libovolném fyziologicky relevantním vodném roztoku (například v roztocích s pH hodnotami 1 až 8), včetně USP pufrů simulujících žaludeční a střevní podmínky, a dávka je uváděna v mg. Účinnou složku lze použít v její neutrální formě (např. ve formě volné kyseliny, volné báze nebo v i

00

01-1059-02-Ma

0«

0« «0

0 0 0

0 0· • 0 0 «

0 » « «0

0 0 ♦ 0 0 0 4 0

0040 obojaké formě) nebo ve formě jejích farmaceuticky přijatelných solí, a to jak v bezvodé formě, tak v hydrátovaných nebo solvátovaných formách, a stejně tak ve formě meziproduktů.

Výhodné třídy účinných složek zahrnují neomezujícím způsobem antihypertensiva, antídepresiva, antianxietika, protisrážlivá činidla, antikonvulziva, činidla snižující hladinu glukózy v krvi, látky snižující překrvení, antihistaminika, antitusika, protizánětlivá činidla, antipsychotika, kognitivní posilovače, činidla snižující inhibitory cholesterol-ester zesilovače činidla působící proti autoimunitních poruch, činidla působící proti impotenci, antibakteriální a antifungální činidla, hypnotika, činidla působící proti parkinsonismu, antibiotika, antivirová protinádorová činidla, látky, β-blokátory, hladinu cholesterolu, transferového proteinu, lipoproteinu, vysokohustotního obezitě, léčiva činidla, nutriční diuretika, kortikoidy, růstového barbituráty, sedativa, emetika, antiemetika, antikoagulanty, kardiotonika, androgeny, anabolika, činidla stimulující produkci hormonu, protiinfekční činidla, koronární vasodilátory, inhibitory karboanhydrázy, antiprotozoaly, gastrointestinální látky, činidla antagonizující serotonin, anestetika, hypoglykemické činidla, dopaminergická činidla, činidla působící proti Alzheimerově chorobě, protivředová činidla, inhibitory krevních destiček a inhibitory glykogenfosforylázy.

Specifickými příklady výše jmenovaných a dalších tříd účinných složek a terapeutických činidel, která lze dopravovat do cílového prostředí pomocí dávkové formy podle vynálezu, jsou bez jakéhokoliv omezení níže uvedené sloučeniny. Specifickými příklady antihypertensiv jsou «»

1 1

11 « « • · · *· ·«

01-1059-02-Ma • · *· » • · »·

1 1

119 9 11

999 •t ·· • 11 · 11 * 9 9 9

1

1111 například prazosin, nifedipine, trimazosin, amlodipine a doxazosin mesylát; specifickým příkladem antianxietik je hydroxyzine; specifickým příkladem činidla snižujícího hladinu glukózy v krvi je glipizide; specifickým příkladem činidla působícího proti impotenci je sildenafil citrát; specifické příklady protinádorových činidel zahrnují chlorambucil, lomustine a echinomycin; specifické příklady protizánětlivých činidel zahrnují betamethasone, prednisolone, piroxicam, aspirin, flurbiprofen a ( + ) -JV-{4- [3- (4-fluorfenoxy) fenoxy] -2-cyklopenten-l-yl}-27-hydroxymočovina; specifickým příkladem barbiturátu je fenobarbitál; specifické příklady antivirových činidel zahrnují acyclovir, nelfinavir a virazole; specifické příklady vitaminů a nutričních činidel zahrnují retinol a vitamin E; specifické příklady β-blokátorů zahrnují timolol a nadolol; specifickým příkladem emetika je apomorphine; specifické příklady diuretik zahrnují chlorthalidone a spironolactone; specifickým příkladem antikoagulantu je dicumarol; specifické příklady kardiotonik zahrnují digoxin a digitoxin; specifické příklady androgenu zahrnují 17-methyltestosterone a testosterone; specifickým příkladem minerálního kortikoidu je desoxykortikosterone; specifickým příkladem steroidních hypnotik a anestetik je alfaxalone; specifické příklady anabolik zahrnují fluoxymesterone a methanstenolone; specifické příklady antidepresiv zahrnují fluoxetine, pyroxidine, venlafaxine, sertraline, paroxetíne, sulpiride, [3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-(1-ethylpropyl)amin a 3,5-dimethyl-4-(3'-pentoxy)-2-(2',4',6'-trimethylfenoxy)pyridin; specifické příklady antibiotik zahrnují ampicillín a penicillin G; specifické příklady protiinfekčních činidel zahrnují benzalkonium chloride a chlorhexidine; specifické příklady koronárních vasodilátorů zahrnují nitroglycerin a

01-1059-02-Ma •Φ ·0

Φ Φ Φ 4

Φ Φ ΦΦ

Φ 0 0 ·

Φ Φ 0 <1 • 4· *«

Φ Φ Φ Φ • 0 00 0 Φ Φ Φ » Φ ·

Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ

ΦΦ Φ··Φ mioflazine; specifickým příkladem hypnotik je etomidate; specifické příklady inhibitorů karboanhydrázy zahrnují acetazolamide a chlorzolamide; specifické příklady antifungálních činidel zahrnují econazole, terconazole, griseofulvin;

metronidazole;

antihistaminik cetirizine a zahrnuj i cinnarizine;

specifickým specifickým fluconazole, voriconazole a příkladem antiprotozoalu je příkladem imidazolového typu protinádorového činidla je tubulazole; specifické příklady anthelmintik zahrnují thiabendazole, oxfendazole a morantei; specifické příklady astemizole, levocabastine, specifickým příkladem látek snižující překrvení je pseudoephedrine; specifické příklady antipsychotik zahrnují fluspirilene, penfluridole, risperidone a ziprasidone; specifické příklady gastrointestinálních činidel zahrnují loperamide a cisapride; specifické příklady činidel antagonizujících serotonin zahrnují ketanserin a mianserin; specifickým příkladem anestetik je lidocaine; specifickým příkladem hypoglykemických činidel je acetohexamide; specifickým příkladem antiemetik je dimenhydrinate; specifickým příkladem antibakteriálního činidla je cotrimoxazole; specifickým příkladem dopaminergického činidla je L-DOPA; specifické příklady činidel působících proti Alzheimerově chorobě zahrnují THA a donepezil; specifickým příkladem protivředového činidla a činidla antagonizujícího H2 je famotidine; specifické příklady sedativ a hypnotik zahrnují chlordiazepoxide a triazolam; specifickým příkladem vasodilátoru je alprostadil; specifickým příkladem inhibitoru krevních destiček je prostacyclin; inhibitoru ACE a antihypertensiv a lisinopril; specifické enalaprilovou tetracyklických specifické příklady zahrnují kyselinu příklady antibiotik zahrnují oxytetracycline a minocycline; specifické příklady makrolidových antibiotik

01-1059-02-Ma • 9 · · · ·· ·· · · ···· · · · · · · · · ··· · · ·· ·· · • · · · · · ··· ·· ··· ·· ·· ·· ···· zahrnují azithromycin, clarithromycin, erythromycin a spiramycin; specifické příklady inhibitorů glykogenfosforylázy zahrnují [R-(R*S*)]-5-chlor-W-[2-hydroxy-3-{methoxymethylamino}-3-oxo-l-(fenylmethyl)propyl]-1#-indol-2-karboxamid a [(lS)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3R,4S)dihydroxypyrrolidin-l-yl)oxypropyl]amid kyseliny 5-chlor-l/í-indol-2-karboxylové.

Dalšími příklady účinných složek, které lze dopravovat pomocí dávkové formy podle vynálezu, jsou účinné látky snižující hladinu glukózy, kterou je chlorpropamide, antifungální fluconazole, antihypercholesterodemický atorvastatin, antipsychotický thiothixene, anxiolytický hydroxyzine a doxepin,. antihypertensivní amlodipine, protizánětlivý piroxicam, celicoxib, valdicoxib a carprofen a antibiotika, jakými jsou carbenicillin indanyl, bacampicillin, troleandomycin a doxycycline.

U alternativního provedení je účinná složka přítomná ve formě disperze amorfní pevné látky. Disperzí amorfní pevné látky se rozumí, že účinná složka je dispergována v polymeru tak, že většina účinné složky se nachází ve v podstatě amorfním neboli nekrystalickém stavu a její nekrystalickou povahu lze demonstrovat pomocí rentgenové difrakční analýzy nebo pomocí diferenční rastrovací kalorimetrie. Tato disperze může obsahovat přibližně 5 % hmotn. až 90 % hmotn. účinné složky, výhodně 10 % hmotn. až 70 % hmotn. Polymer je ve vodě rozpustný a inertní a výhodně zvyšuje koncentraci. Vhodné polymery a metody pro přípravu disperzí pevné amorfní látky jsou obecně navrženy v patentových přihláškách US 09/459 059 a US 09/495 061, jejichž relevantní části jsou zde zabudovány formou odkazů. Vhodné disperzní polymery zahrnují ionizovatelné a neionizovatelné celulózové polymery, jakými

01-1059-02-Ma

jsou například estery celulózy, ethery celulózy a směsi esterů a etherů celulózy; a vinylové polymery a kopolymery mající substituenty zvolené z množiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylacyloxyskupinu a cyklickou amidoskupinu, například polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymery polyvinylpyrrolidonu a polyvinylacetátu. Zvláště výhodné polymery zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu-acetát-sukcinát (HPMCAS), hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC), hydroxypropylmethylcelulózu-ftalát (HPMCP), celulózu-acetát-ftalát (CAP), celulózu-acetát-trimelitát (CATj a polyvinylpyrrolidon (PVP). Nejvýhodnějšími polymery jsou HPMCAS, HPMCP, CAP a CAT.

Kompozice 14 účinné složky musí obsahovat nosné činidlo. Použití nosného činidla je nezbytné v případě nízkorozpustné účinné složky, která se nemůže v důsledku své nízké rozpustnosti rozpustit v jádru 12 natolik, aby mohla být za nepřítomnosti nosného činidla vytlačována. Nosné činidlo suspenduje nebo zachytí účinnou složku tak, že napomáhá při dopravě této účinné složky dopravním portem(y) 20 do cílového prostředí. Aniž bychom se vázali na některou konkrétní teorii, dá se předpokládat, že po nasáknutí dávkové formy vodou dodá nosné činidlo kompozici účinné složky dostatečnou viskozitu k tomu, aby mohla suspendovat nebo zachytit účinnou složku a současně zůstala dostatečně tekutá, aby mohlo nosné činidlo společně s účinnou složkou procházet dopravním portem(y) 20. Ukázalo se, že existuje dobrá korelace mezi použitelností materiálu jako záchytného činidla a viskozitou vodného roztoku tohoto materiálu. Nosným činidlem je zpravidla materiál, který má vysokou rozpustnost ve vodě a při použití tvoří vodné roztoky s viskozitou alespoň 50 mPa · s a výhodně vodné roztoky s viskozitou 200 mPa*s nebo vyšší.

01-1059-02-Ma • · « ·· ·· ·· ·· ···· · ♦ · · · · · · ··· ···· · · · ·· ··· ·· ·· ·· ····

Množství nosného činidla v kompozici účinné složky se může pohybovat přibližně od 20 % hmotn. do přibližně 98 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti kompozice účinné složky. Nosným činidlem může být jediný materiál nebo směs materiálů. Příklady takových materiálů zahrnují polyoly a oligomery polyetherů, například ethylenglykolové oligomery nebo propylenglykolové oligomery. Navíc lze použít i směsi polyfunkčních organických kyselin a kationtových materiálů, jakými jsou aminokyseliny nebo multivalenční soli, například vápenaté soli. Zvláště vhodnými polymery jsou například polyethylenoxid (PEO), polyvinylalkohol, PVP, celulózy, jakými jsou například hydroxyethylcelulóza (HEC), hydroxypropylcelulóza (HPC), HPMC, methylcelulóza (MC), karboxymethylcelulóza (CMC), karboxyethylcelulóza (CEC), želatina, xanthanová guma nebo jakýkoliv další ve vodě rozpustný polymer, který tvoří vodný roztok, jehož viskozita má podobnou hodnotu jako viskozita vodného roztoku výše jmenovaných polymerů. Zvláště výhodným nosným činidlem je nezesíťovaný PEO nebo směsi PEO s dalšími materiály, které jsou jmenovány výše.

Pokud nízkorozpustná účinná složka a polymerní nosné činidlo tvoří přibližně 80 % hmotn. kompozice účinné složky nebo více, potom by mělo mít nosné činidlo dostatečně nízkou molekulovou hmotnost, aby bylo dostatečně tekuté a umožnilo rychlé vytlačování účinné složky a nosného činidla z dávkové formy a nikoliv aby zbobtnalo a narušilo pro vodu propustný povlak, který obklopuje dávkovou formu. Pokud se tedy jako nosné činidlo účinné složky použije PEO, potom je zpravidla výhodné, pokud má molekulovou hmotnost přibližně 1, 66-10^-22 kg až přibližně 4,98-10^-22 kg. (Informace, týkající se molekulové hmotnosti polymerů, které jsou použity v popisu a v přiložených patentových nárocích, je

01-1059-02-Ma ·· ·· • · A ·

A A · třeba považovat za informace uvádějící průměrné molekulové hmotnosti.)

Pokud nízkorozpustná účinná složka a nosné činidlo tvoří méně než přibližně 80 % hmotn. kompozice účinné složky, potom je vhodné použít menší množství viskóznějšího nosného činidla. Pokud je například nosným činidlem PEO, potom lze například použít menší množství PEO s vyšší molekulovou hmotností, tj . přibližně 8,3-10^-22 kg až 1,33-10^-21 kg. Existuje tedy nepřímá závislost mezi výhodnou molekulovou hmotností PEO a hmotnostní frakcí účinné složky a nosného činidla v kompozici účinné složky. Takže jakmile se hmotnostní frakce sníží z přibližně 0,9 na přibližně 0,8 nebo na přibližně 0,7 nebo na přibližně 0,6, zvýší se výhodná molekulová hmotnost PEO z přibližně 2,32-10^-22 kg na přibližně 4,64-10^-22 kg, na přibližně 9, 96-10^-22 kg respektive na přibližně 1,33-10^-21 kg a hmotnostní frakce nosného činidla se odpovídajícím způsobem sníží (hmotnostní frakce účinné složky zůstává konstantní). Je třeba poznamenat, že v případě konkrétních formulací může být optimální molekulová hmotnost PEO pro nosné činidlo o 20 % až 50 % vyšší nebo nižší než uvedené hodnoty. Podobně, pokud se zvolí vhodná molekulová hmotnost dalších polymerních nosných činidel, například HEC, HPC, HPMC nebo MC, potom je při snížení hmotnostní frakce nosného činidla v kompozici účinné složky zpravidla výhodné použít nosné činidlo s vyšší molekulovou hmotností.

U jednoho provedení vynálezu obsahuje kompozice účinné složky kromě nízkorozpustné účinné složky a nosného činidla rovněž bobtnací činidlo. Bobtnacím činidlem je zpravidla polymer bobtnající ve vodě, který se v přítomnosti vody rozpíná a zvětšuje svůj objem. Zabudování i malého množství takového bobtnajícího polymeru může významně urychlit

01-1059-02-Ma

zahájení dopravy účinné složky, a stejně tak samotnou dopravu. Stupeň zbobtnání bobtnacího činidla lze určit lisováním částic bobtnacího činidla v lisu do formy kompaktního materiálu, jehož „pevnost se pohybuje v rozmezí od 0,29 N/mmol² do 1,57 N/mmol², přičemž pevností se rozumí tvrdost kompaktního materiálu měřená v N (Newton) na přístroji pro měření tvrdosti „Schleuniger Tablet Hardness Tester, model 6D a vydělená maximálním řeznou plochou vyjádřenou v mmol², která je kolmá ke směru působení síly, takže například přibližně 500 mg bobtnacího činidla lze pomocí „f lisu slisovat v lisovací formě 33-81 cm. Bobtnání kompaktního materiálu se následně stanoví tak, že se tento materiál umístí mezi dvě porézní skleněné frity ve skleněném válci a uvede se do kontaktu s fyziologicky relevantním testovacím médiem, jakým je například tlumící roztok simulující žaludeční nebo střevní tekutiny, nebo vodou. Objem kompaktního materiálu, který zbobtnal ve vodě po 16 h až 24 h kontaktu s testovacím médiem, vydělený počátečním objemem kompaktního materiálu se označí jako „bobtnací poměr bobtnacího činidla. Zpravidla se za vhodná činidla pro zabudování do vrstvy účinné složky považují ty ve vodě bobtnající polymery, jejichž bobtnací poměry dosahují v případě, že je testovacím médiem voda, alespoň 3,5 a výhodně jsou větší než 5.

Výhodná třída bobtnacích činidel zahrnuje iontové polymery. Za iontové polymery se zpravidla považují polymery, které mají vyšší počet funkčních skupin, které jsou ve vodném roztoku, který alespoň částečně odpovídá fyziologicky relevantnímu pH rozmezí 1 až 8, značně ionizovatelné. Takové ionizovatelné funkční skupiny zahrnují skupiny odvozené z karboxylových kyselin a jejich

01-1059-02-Ma

4 · ·· ·· ·· ·· • · 44 · · 4 · · · · ·

4 4 4 4 4 4 4 4 · • · 4 · · 4 · <··

444 44 ·4 ·· ·444 solí, sulfonových kyselin a jejich solí, aminů a jejich solí a ze solí pyridinu. Aby byl polymer považován za iontový polymer, měl by mít alespoň 0,5 mekviv. ionizovatelných funkčních skupin na 1 g polymeru. Taková bobtnací činidla na bázi iontového polymeru zahrnují nátriumškrobglykolát, prodávaný pod obchodním označením EXPLOTAB, a kroskaramelóza sodná, prodávaná pod obchodním označením AC-DI-SOL.

U jednoho provedení podle vynálezu, kde kompozice účinné složky obsahuje nízkorozpustnou účinnou složku, nosné činidlo a bobtnací činidlo, je toto bobtnací činidlo přítomno v množství přibližně od 2 % hmotn. do 20 % hmotn. kompozice 14 účinné složky. U dalších provedení podle vynálezu je bobtnací činidlo přítomno v množství přibližně od 0 % hmotn. do 20 % hmotn.

U dalšího provedení podle vynálezu kompozic účinné složky dále obsahuje fluidizační činidlo. Označení „fluidizační činidlo v tomto kontextu označuje sloučeninu rozpustnou ve vodě, která umožňuje kompozici účinné složky rychlý přechod do kapalného stavu po té, co do dávkové formy zavedené do cílového prostředí vnikne voda. Rychlá fluidizace kompozice účinné složky umožní vytlačování kompozice z dávkové formy bez nutnosti vyvinout nadbytečný tlak. To vede k relativně krátké prodlevě. Jinými slovy, doba mezi zavedením dávkové formy do cílového prostředí a nástupem uvolňování účinné složky je relativně krátká. Zavedení fluidizačního činidla navíc snižuje tlak uvnitř jádra a snižuje tak riziko případného poškození povlaku, který obklopuje jádro dávkové formy. To je zvláště důležité v případech, kdy se vyžaduje relativně rychlé uvolnění účinné složky, které je spojeno s použitím pro vodu vysoce propustných povlaků, které jsou zpravidla relativně tenké a

I

01-1059-02-Ma slabé. (Za rychlé uvolňování se zpravidla považuje případ, kdy se více než 70 % hmotn. nízkorozpustné účinné složky, která je původně přítomna v dávkové formě, uvolní z dávkové formy zavedené do cílového prostředí během 12 h.)

Fluidizačním činidlem může být v podstatě libovolná, ve vodě rozpustná sloučenina, která rychle zvyšuje tekutost kompozice účinné složky, jakmile jádro absorbuje vodu. Tyto sloučeniny vykazují zpravidla rozpustnost ve vodě alespoň 30 mg/ml a zpravidla mají relativně nízkou molekulovou hmotnost (menší než 1, 66-10^-23 kg), takže po absorpci daného množství vody se kompozice účinné složky stává rychle tekutější, v porovnání s podobnou kompozicí účinné složky, která neobsahuje fluidizační činidlo. Výrazem „tekutější se rozumí, že tlak potřebný pro vytlačení účinné složky dopravním portem(y) je nižší než v případě podobné kompozice, která neobsahuje fluidizační činidlo. Toto zvýšení tekutosti může být dočasné, což znamená, že ke zvýšení tekutosti dochází pouze krátkodobě, po zavedení dávkové formy do cílového prostředí (trvá například 2 h) , nebo může zvýšení tekutosti přetrvávat po celou dobu, kdy se dávková forma nachází v cílovém prostředí. Příkladnými fluidizačními činidly jsou cukry, organické kyseliny, aminokyseliny, polyoly, soli a oligomery ve vodě nízkou molekulovou hmotností, glukóza, sacharóza, xylitol, fruktóza, laktóza, mannitol, sorbitol, maltitol apod. Příkladnými organickými kyselinami jsou· kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina askorbová, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina fumarová a kyselina sukcinová. Příkladnými aminokyselinami jsou alanin a glycin.

polyoly jsou propylenglykol a sorbitol.

oligomery polymerů s nízkou molekulovou rozpustných polymerů s Příkladnými cukry jsou

Příkladnými

01-1059-02-Ma

hmotností jsou polyethylenglykoly s molekulovou hmotností 1,66-10^-23 kg nebo nižší. Výhodnými fluidizačními činidly jsou cukry a organické kyseliny. Narozdíl od ostatních fluidizačních činidel, jakými jsou například anorganické soli nebo polymery s nízkou molekulovou hmotností, jsou tato fluidizační činidla výhodná zejména z toho důvodu, že často zlepšují tabletační a lisovací vlastnosti kompozice účinné složky.

Aby fluidizační činidlo rychle zvyšovalo tekutost kompozice účinné složky při nízkém obsahu vody v jádru 12 dávkové formy 10, musí být toto fluidizační činidlo zpravidla přítomno v množství, které představuje alespoň přibližně 10 % hmotn. kompozice 14 účinné složky. Nicméně aby se zajistilo, že se kompozice 14 účinné složky nestane natolik tekutou, aby nemohla být zachycena nosným činidlem nebo suspendovat účinnou složku během neadekvátně dlouhé časové periody (12 h nebo déle) po zavedení dávkové formy do cílového prostředí, nemělo by množství fluidizačního činidla zpravidla přesáhnout přibližně 60 % hmotn. kompozice účinné složky. Navic, jak již bylo zmíněno výše, pokud je obsaženo fluidizační činidlo, potom je v kompozici účinné složky zpravidla obsaženo nosné činidlo s vyšší molekulovou hmotností a odpovídajícím způsobem i s vyšší viskozitou, ale v nižší koncentraci. Pokud tedy kompozice účinné složky obsahuje například přibližně 20 % hmotn. až 30 % hmotn. nízkorozpustné účinné složky a přibližně 30 % hmotn. fluidizačního činidla, jakým je například cukr, potom se jako výhodnější než použití PEO s nízkou molekulovou hmotností jeví použití přibližně 20 % hmotn. až 50 % hmotn. polymeru s vysokou molekulovou hmotností, jakým je například PEO s molekulovou hmotností přibližně 8,3-10^-22 kg až 1,33-10^-21 kg.

01-1059-02-Ma ·· · ·· ·· ·· ·· ···· ·»·· 9 8 8 8

9 8 9 9 98 9 9 · ·· ··· ·· ·· ·· ····

Kompozice 14 účinné složky může dále zahrnovat činidla zvyšující rozpustnost, která podporují rozpustnost účinné složky ve vodě a která jsou zpravidla přítomná v množství představujícím přibližně 0 % hmotn. až 30 % hmotn. kompozice 14 účinné složky. Jako příklady vhodných činidel zvyšujících rozpustnost lze uvést povrchově aktivní činidla; regulátory pH hodnoty, jakými jsou například pufry, organické kyseliny a soli organických kyselin a organické a anorganické báze; glyceridy; parciální glyceridy; deriváty glyceridů; estery vícesytných alkoholů; PEG a PPG estery; polyoxyethylenether a polyoxypropylenether a jejich kopolymery; estery sorbitanu; estery polyoxyethylensorbitanu; uhličitany; a cyklodextriny.

Při volbě vhodného solubilizačního činidla pro konkrétní účinnou složku je třeba zvážit celou řadu faktorů. Solubilizační činidlo by nemělo nežádoucím způsobem reagovat s účinnou složkou. Kromě toho by mělo být solubilizační činidlo vysoce účinné a v minimálním množství vyvolávat zvýšenou rozpustnost. Dále je žádoucí, aby solubilizační činidlo mělo vysokou rozpustnost v cílovém prostředí. Je známo, že pro kyselinové, bazické a obojaké účinné složky jsou použitelnými solubilizačními činidly organické kyseliny, soli organických kyselin a organické a anorganické báze a bazické soli. Je žádoucí, aby tyto sloučeniny měly vysoký počet ekvivalentů kyseliny nebo báze na 1 g. Volba solubilizačního činidla bude tedy vysokou měrou záviset na vlastnostech účinné složky.

Výhodnou třídou solubilizačních činidel pro bazické účinné složky jsou organické kyseliny. Protože k rozpouštění bazických účinných složek dochází protonací a protože je rozpustnost bazických účinných složek ve vodném prostředí, jehož pH hodnota je 5 nebo vyšší, omezená, a pří

01-1059-02-Ma pH 7,5 (což je například případ tlustého střeva) může zpravidla dosáhnout extrémně nízké hodnoty, lze předpokládat, že přidání organické kyseliny do dávkové formy, která má dopravit takové účinné složky do cílového prostředí, napomáhá rozpustnosti, a tedy absorpci, účinné složky. Příkladem bazické účinné složky je sertraline, který má při nízké pH hodnotě střední rozpustnost, při pH hodnotách vyšších než 5 nízkou rozpustnost a při pH hodnotě přibližně 7,5 extrémně nízkou rozpustnost. Dalším příkladem bazické účinné složky, pro kterou může být kyselinové solubilizační činidlo přínosné, je ziprasidone. Dokonce i mírné snížení pH hodnoty vodného roztoku při vysoké hodnotě pH může vést ke dramatickému snížení rozpustnosti bazických účinných složek. Kromě prostého snížení pH hodnoty dochází rovněž k tomu, že přítomnost organických kyselin a jejich konjugovaných bází zvýší rozpustnost při dané pH hodnotě, pokud má konjugovaní bazická sůl bazické účinné složky vyšší rozpustnost než neutrální forma nebo chlorid účinné složky.

organických podskupina sukcinové,

Zjistilo se, že výhodnou podskupinou kyselin, která splňuje tato kritéria, je sestávající z kyseliny citrónové, kyseliny kyseliny fumarové, kyseliny adipové, kyseliny jablečné a kyseliny vinné. Níže uvedená tabulka shrnuje vlastnosti těchto organických kyselin. Pokud je vyžadován vysoký poměr ekvivalentů kyseliny na 1 g, potom se jako výhodná jeví kyselina fumarová a kyselina sukcinová. Výhodou kyseliny citrónové, kyseliny jablečné a kyseliny vinné je navíc jejich extrémně vysoká rozpustnost ve vodě. Kyselina sukcinová zase nabízí kombinaci střední rozpustnosti a vysokého poměru ekvivalentů kyseliny na 1 g. Použití vysoko rozpustné organické kyseliny tedy slouží k několika účelům:

01-1059-02-Ma *· · · · ·· ·· ·· • · ·· · · · · toto·· • to* « · ·· · t ·

1 1 · « 9 1 19 1 1 9 ·· · 9 9·· 991 ·· ··· ·· ·· <· «toto· zvyšuje rozpustnost bazické účinné složky, zejména pokud je pH hodnota cílového prostředí vyšší než přibližně 5 až 6; zvyšuje hydrofilitu kompozice účinné složky, která se tímto snadněji smáčí; a rozpouští a rychle snižuje viskozitu této vrstvy, takže působí jako fluidizační činidlo. Dosažení těchto více funkcí pomocí jediné složky v kompozici účinné složky uvolňuje tedy další prostor pro nízkorozpustnou účinnou složku.

Vlastnosti organických kyselin jako solubilizačních činidel

Organická kyselina	Hodnoty ekvivalentů (mekviv./g)	Rozpustnost vody (mg/ml)
Kyselina fumarová	17,2	11
Kyselina sukcinová	16, 9	110
Kyselina citrónová	15,6	>2000
Kyselina jablečná	14,9	1750
Kyselina adipová	13,7	45
Kyselina vinná	13,3	1560

V případě kyselinových účinných složek platí, že s rostoucí pH hodnotou se zvyšuje i rozpustnost. Příkladnými třídami solubilizačních činidel, která jsou vhodná pro kyselinové účinné složky, jsou například alkylační činidla nebo pufrovací činidla a organické báze. Předpokládá se, že přidání alkylačního činidla nebo organické báze do dávkové formy napomáhá rozpouštění, a tedy absorpci účinné složky. Jako příklady alkylačních nebo pufrovacích činidel lze uvést například citrát draselný, hydrogenuhličitan sodný, citrát sodný, dihydrogenfosforečnan sodný a hydrogenfosforečnan sodný. Příklady organických bází zahrnují

01-1059-02-Ma

meglumin, eglumin, monoethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.

Kompozice 14 účinné složky může případně zahrnovat polymer zvyšující koncentraci, který zvýší koncentraci účinné složky v cílovém prostředí, v porovnání s kontrolními kompozicemi, které polymer zvyšující koncentraci neobsahují. Polymer zvyšující koncentraci by měl být inertní v tom smyslu, že by neměl nežádoucím způsobem chemicky reagovat s účinnou složkou a při fyziologicky relevantních pH hodnotách (například 1 až 8) by měl být alespoň částečně rozpustný ve vodě. Téměř jakýkoliv neutrální nebo ionizovatelný polymer, jehož rozpustnost ve vodě dosahuje alespoň v části pH rozmezí 1 až 8 hodnoty 0,1 mg/ml, lze považovat za vhodný. Zvláště vhodnými polymery jsou polymery, které byly diskutovány výše, v souvislosti s přípravou disperzí „pevná látka-amorfní látka účinné složky s polymerem. Výhodné polymery zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu, acetát-sukcinát (HPMCAS), hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC), hydroxypropylmethylcelulózu, ftalát (HPMCP), celulózu, acetát-ftalát (CAP), celulózu, acetát-trimelitát (CAT) a polyvinylpyrrolidon (PVP) . Ještě výhodnější polymery zahrnují HPMCAS, HPMCP, CAP a CAT.

Aniž bychom se vázali na některou konkrétní teorii nebo mechanismus účinku, dá se předpokládat, že polymer zvyšující koncentraci brání účinné složce dopravené z dávkové formy a přítomné v cílovém prostředí v koncentraci vyšší než je její rovnovážná hodnota dosáhnout její rovnovážné koncentrace nebo alespoň zpomaluje rychlost dosažení této rovnovážné koncentrace. Pokud tedy porovnáme tuto dávkovou formu s kontrolní dávkovou formou, která je identická, s výjimkou absence polymeru zvyšujícího

01-1059-02-Ma • 4 koncentraci, potom, zjistíme, že dávková forma obsahující polymer zvyšující koncentraci poskytuje alespoň po krátkou časovou periodu vyšší koncentraci rozpuštěné účinné složky v cílovém prostředí. Vhodné formy účinné složky a polymer zvyšující koncentraci jsou diskutovány v patentové přihlášce „Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced drug Concentrations podané 23. prosince 1999 současně s předběžnou patentovou přihláškou US č. 60/171 841, jejíž relevantní části jsou zde zmíněny formou odkazů.

Kompozice 14 účinné složky může případně obsahovat excipienty, které podporují stabilitu účinné složky. Jako příklady takových stabilizačních činidel lze zmínit regulátory pH hodnoty, jakými jsou například pufry, organické kyseliny a soli organických kyselin a organické a anorganické báze a bazické solí. Těmito excipienty mohou být stejné materiály, které již byly zmíněny výše, jako solubilizační činidla nebo fluidizační činidla. Další třídou stabilizačních činidel jsou antioxidanty, jakými jsou například butylovaný hydroxytoluen (BHT), butylovaný hydroxyanisol (BHA), vitamin E a askorbylpalmitát. Množství stabilizačního činidla, použité v kompozici účinné složky, by mělo být dostatečné pro stabilizaci nízkorozpustné účinné složky. Pokud je jako stabilizační činidlo použit regulátor pH hodnoty, jakým jsou například organické kyseliny, potom jsou tyto kyseliny přítomny v množství, které představuje 0,1 % hmotn. až 20 % hmotn. kompozice

účinné složky.	Je	třeba poznamenat, že u	některých
formulací	může	vést použití antioxidantů,	jakým je
například	BHT,	k	odbarvení dávkové formy.	V těchto
případech	by	mělo	být použito minimální	množství
antioxidantu,	aby	se předešlo odbarvení.	Množství

antioxidantu použité v kompozici účinné složky se zpravidla

01-1059-02-Ma

·♦

44

4 4 4

4 4 pohybuje od 0 % hmotn. do 1 % hmotn. kompozice účinné složky.

Konečně, kompozice 14 účinné složky může rovněž zahrnovat další běžné excipienty, které podporují výkon, tabletaci nebo zpracování dávkové formy. Tyto excipienty zahrnují tabletační pomocné prostředky, povrchově aktivní činidla, polymery rozpustné ve vodě, modifikátory pH, plniva, pojivá, pigmenty, osmagenty, desintegrační činidla a lubrikanty. Příkladné excipienty zahrnují mikrokrystalickou celulózu; kovové soli kyselin, jakými jsou například stearát hlinitý, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, stearát sodný a stearát zinečnatý; mastné kyseliny, uhlovodíky a mastné alkoholy, jakými jsou například kyselina stearová, kyselina palmitová, kapalný parafin, stearylalkohol a palmitol; estery mastných kyselin, jakými jsou například glyceryl(mono- a di-)stearáty, triglyceridy, glycerylester kyseliny palmitové a kyseliny stearové, monostearát sorbitanu, monostearát sacharózy, monopalmitát sacharózy a stearylfumarát sodný; alkylsulfáty, jakými jsou například nátriumlaurylsulfát a magnesiumlaurylsulfát; polymery, jakými jsou například polyethylenglykoly, polyoxyethylenglykoly a polytetrafluorethylen; a anorganické materiály, jakými jsou například mastek a fosforečnan vápenatý. U výhodného provedení obsahuje kompozice 14 účinné složky lubrikant, jakým je například stearát hořečnatý.

Ve vodě bobtnající kompozice

Jak opět ukazuje obr. 1, dávková forma dále obsahuje ve vodě bobtnající kompozici 16. Ve vodě bobtnající

01-1059-02-Ma ·

• 9 ·· • · · • · · • · · ··· • 9 99 • · 9 9 • » ·· • · 9 9

9«

99

9 9 9

9 *

9 9

9999 kompozice se začne velkou měrou rozpínat, jakmile absorbuje vodu z cílového prostředí přes povlak 18. Ve vodě bobtnající kompozice se tedy rozpíná a zvyšuje tlak uvnitř jádra 12, což způsobí vytlačování fluidizované kompozice účinné složky skrze port(y) 20 do cílového prostředí. Aby se maximalizovalo množství účinné složky přítomné v dávkové formě a aby se zajistilo uvolnění maximálního množství účinné složky z dávkové formy a minimalizovalo zbytkové množství účinné složky v dávkové formě, je třeba, aby ve vodě bobtnající kompozice měla bobtnací poměr alespoň přibližně 2, výhodně 3,5 a výhodněji 5.

Ve vodě bobtnající kompozice 16 obsahuje bobtnací činidlo v množství, které představuje přibližně 30 % hmotn. až 100 % hmotn. ve vodě bobtnající kompozice 16. Bobtnacím činidlem je zpravidla ve vodě bobtnající polymer, který v přítomnosti vody významně zvětšuje svůj objem. Jak již bylo diskutováno výše, v souvislosti s bobtnacím činidlem kompozice účinné složky, lze stupeň bobtnání bobtnacího činidla nebo samotné ve vodě bobtnající kompozice určit na základě měření jejich bobtnacího poměru.

Vhodnými bobtnacími činidly pro ve vodě bobtnající kompozici jsou zpravidla hydrofilní polymery, které mají bobtnací poměr přibližně 2,0 nebo vyšší. Příklady hydrofilních polymerů zahrnují polyoxomery, jakým je například PEO, celulózy, jakými jsou například HPMC a HEC, a iontové polymery. Molekulová hmotnost ve vodě bobtnajících polymerů zvolených jako bobtnací činidlo je zpravidla vyšší než molekulová hmotnost podobných polymerů použitých jako nosná činidla, takže v daný okamžik, v průběhu uvolňování účinné složky, má ve vodě bobtnající kompozice 16 po absorbování vody tendenci být viskóznější, méně tekutá a elastičtější než kompozice 14 účinné složky.

01-1059-02-Ma •0 · ·0 #0 «0 00 0 0 00 0 0 0 0 0400

0 0 0 4 0< 00 0 * · 00 00 000 0 0 00 4 0000 00·

040 00 0» ·· 0000

V některých případech může být bobtnací činidlo dokonce výrazně, nebo téměř zcela, nerozpustné ve vodě, takže pokud během procesu částečně zbobtná ve vodě, potom může vytvořit hmotu ve vodě zbobtnalých elastických částic. Bobtnací činidlo se zpravidla zvolí tak, že se ve vodě bobtnající kompozice 16 během procesu výrazněji nesmísí s kompozicí 14 účinné složky, a to alespoň v době před vytlačením většiny kompozice 14 účinné složky. Pokud se tedy například použije jako bobtnací činidlo ve vodě bobtnající kompozice 16 PEO, potom by měla být jeho molekulová hmotnost přibližně 1,33-10^-21 kg nebo více a výhodněji 4,98-10^-21 kg až 1, 33-10^-20 kg.

Výhodnou třídu bobtnacích činidel představují iontové polymery, které již byly popsány výše, v souvislosti s různými provedeními kompozice 14 účinné složky. Příklady iontových polymerů použitelných jako bobtnací činidlo zahrnují nátriumškrobglykolát, prodávaný pod obchodním označením EXPLOTAB, kroskarmelózu sodnou, prodávanou pod obchodním označením AC-DI-SOL, kyselinu polyakrylovou, prodávanou pod obchodním označením CARBOBOL, a alginát sodný, prodávaný pod obchodním označením KELTONE.

Ve vodě bobtnající kompozice může případně dále obsahovat osmoticky účinná činidla, často označovaná jako „osmogeny nebo „osmagenty. Množství osmagentu přítomné ve vodě bobtnající kompozice se může pohybovat přibližně od 0 % hmotn. do 40 % hmotn. ve vodě bobtnající kompozice. Typickými třídami vhodných osmagentu jsou ve vodě rozpustné soli a cukry, které jsou schopné absorbovat vodu a tak ovlivnit gradient osmotického tlaku v bariéře obklopujícího povlaku. Osmotický tlak materiálu lze vypočíst pomocí van't Hoffovy rovnice (viz například Thermodynamics, Lewis a Randall). Výrazem „osmoticky účinné činidlo se rozumí

01-1059-02-Ma

fefe-	•		fefe	• v	·*
	fe	fe «	•	•	• ·	•	•	• fe
fe ·	fe	c	•	• fe	•	fe	fe
•	«	•	•	•	• a	•	fe	•
• fe	• fefe		fefe	• fe	··		• •fe*

materiál s dostatečně nízkou molekulovou hmotností, dostatečně vysokou rozpustností a dostatečným objemem přítomným ve vodě bobtnající kompozici, který po absorpci vody z cílového prostředí vytvoří vodný roztok uvnitř tablety, jehož osmotický tlak přesáhne osmotický tlak cílového prostředí, čímž vytvoří hnací sílu pro permeaci vody z cílového prostředí do jádra tablety. Typickými osmagenty, které lze pro tyto účely použít jsou například síran hořečnatý, chlorid hořečnatý, chlorid vápenatý, chlorid sodný, chlorid lithný, síran draselný, uhličitan sodný, siřičitan sodný, síran lithný, chlorid draselný, síran sodný, d-mannitol, močovina, sorbitol, inositol, rafinóza, sacharóza, glukóza, fruktóza, laktóza a jejich směsi.

U jednoho provedení podle vynálezu je ve vodě bobtnající kompozice 16 v podstatě prostá osmoticky účinného činidla, což znamená, že obsahuje pouze nepatrné množství osmagentu nebo že má přítomný osmagent dostatečně nízkou rozpustnost, takže výrazně nezvyšuje osmotický tlak ve vodě bobtnající kompozice 16 oproti osmotickému tlaku cílového prostředí. Aby dávková forma umožnila uspokojivé uvolnění účinné složky při absenci osmagentu ve vodě bobtnající kompozice 16 a v případě, že ve vodě bobtnajícím polymerem není iontový polymer, měla by mít tato dávková forma povlak, který bude vysoce propustný pro vodu. Takové vysoce propustné povlaky budou popsány níže. Pokud je ve vodě bobtnající kompozice 16 v podstatě prostá osmoticky účinného činidla, potom ve vodě bobtnající kompozice výhodně obsahuje významné množství, zpravidla alespoň 10 % hmotn. a výhodně alespoň 50 % hmotn. vysoce bobtnavého polymeru, jakým je například nátriumškrobglykolát nebo kroskaramelóza sodná. Jak již bylo popsáno, vysoce bobtnavé

01-1059-02-Ma

	ti* ti	• ti	··	titi	•ti
ti	•	• ti	• ti	•	•	ti	•	• 1
•	•	•	• ti		titi	ti	•	<
								ti
ti	• ··	• tititi	ti · ti·	ti	• titi	• •ti	•	• • •tt

materiály lze identifikovat na základě měření „bobtnacího poměru materiálu slisovaného do kompaktní formy za použití již popsaného způsobu.

Uvolnění nízkorozpustné účinné složky v relativně krátké době bez zahrnutí osmagentu do ve vodě bobtnající kompozice je překvapivým výsledkem, protože obecné povědomí v této oblasti má za to, že pro dosažení dobrého výkonu je třeba do ve vodě bobtnající kompozice zahrnout osmagenty. To, že zahrnutí osmagentu do kompozice není třeba, poskytuje několik výhod. Jednou z výhod je to, že objem a hmotnost, kterou by jinak zaujímal osmagent, lze využít pro účinnou složku, a tak zvýšit množství účinné složky v dávkové formě. Alternativně lze celou velikost dávkové formy zmenšit. Vypuštění osmagentu navíc zjednodušuje proces výroby dávkové formy, protože lze vypustit krok, kdy se do ve vodě bobtnající kompozice 16 zabudovává osmagent.

U jednoho provedení podle vynálezu ve vodě bobtnající kompozice 16 obsahuje bobtnací činidlo a tabletační pomocný prostředek. Výhodná bobtnací činidla (například ta činidla, která jsou vysoce bobtnající) se obtížně stlačují do formy, jejíž tvrdost je vhodná pro použití v dávkové formě. Nicméně se ukázalo, že přidání tabletačního pomocného prostředku do ve vodě bobtnající kompozice v množství, které představuje 5 % hmotn. až 50 % hmotn. ve vodě bobtnající kompozice 16, umožní získat materiál, který lze lisovat do formy, jejíž tvrdost je vhodná pro použití v dávkové formě. Zahrnutí tabletačního pomocného prostředku však může současně nežádoucím způsobem ovlivnit bobtnací poměr ve vodě bobtnající kompozice 16. Množství a typ tabletačního pomocného prostředku je tedy třeba volit velmi opatrně. Zpravidla by měly být použity hydrofilní materiály s dobrými lisovacími vlastnostmi. Příkladné tabletační ·· ·· ► · · « > · ··

01-1059-02-Ma > · · · · · pomocné prostředky zahrnují cukry, jakým je například laktóza, a to zejména verze sušené rozprašováním, prodávané pod obchodním označením FASTFLOW LACTOSE, nebo xylitol, polymery, jakými jsou například mikrokrystalická celulóza, HPC, MC nebo HPMC. Výhodnými tabletačními pomocnými prostředky jsou mikrokrystalická celulóza, a to jak standardní druhy, prodávané pod obchodním označením AVICEL, tak zkřemenělé verze, prodávané pod obchodním označením PROSOLV a HPC. Množství tabletačního pomocného prostředku se zvolí tak, aby bylo dostatečně vysoké pro poskytnutí dobrých lisovacích vlastností jádru 12 ale současně dostatečně nízké, aby příliš nesnížilo bobtnací poměr ve vodě bobtnající kompozice 16, která by si měla zachovat bobtnací poměr alespoň 2, výhodně 3,5 a výhodněji vyšší než 5. Množství tabletačního pomocného prostředku je zpravidla alespoň 20 % hmotn. ale méně než 60 % hmotn.

Dále je žádoucí, aby smě bobtnacího činidla a tabletačního pomocného prostředku poskytla materiál, jehož „pevnost bude dosahovat alespoň 0,29 N/mm² a výhodně alespoň 0,49 N/mm². Jako „pevnost je zde označována pevnost v lomu, rovněž známá jako „tvrdost jádra, potřebná pro rozlomení jádra 12 vyrobeného z daného materiálu vydělená maximální řeznou plochou jádra 12, která je kolmá ke směru působení síly. V tomto testu se pevnost v lomu měří na testovacím přístroji Schleuniger Tablet Hardness Tester, model 6D. Jak slisovaná ve vodě bobtnající kompozice 16, tak výsledné jádro 12 by měly mít pevnost alespoň 0,29 N/mm² a výhodně alespoň 0,49 N/mm².

U výhodného provedení zahrnuje ve vodě bobtnající kompozice 16 kromě tabletačního pomocného prostředku i směs bobtnacích činidel. Například bobtnací činidlo, jakým je kroskaramelóza sodná, lze lisovat do kompaktní formy, která

01-1059-02-Ma • · • · · má vyšší pevnost než kompaktní forma nátriumškrobglykolátu. Nicméně bobtnací poměr kroskaramelózy sodné je nižší než bobtnací poměr nátriumškrobglykolátu. Ve vodě bobtnající kompozice 16 s požadovanou kombinací vysokého bobtnacího poměru a vysoké pevnosti lze připravit ze směsi obsahující % hmotn % hmotn až 40 % hmotn. nátriumškrobglykolátu, až 70 % hmotn. kroskaramelózy sodné a 5 % hmotn. až 20 % hmotn. mikrokrystalické celulózy jako tabletačního pomocného prostředku.

Ve vodě bobtnající kompozice 16 může rovněž zahrnovat činidla zvyšující rozpustnost nebo excipienty, které podporují stabilitu, tabletaci nebo zpracování dávkové formy, přičemž lze použít typy, které byly již popsány ve spojení s kompozicí účinné složky. Nicméně zpravidla je výhodné, pokud tyto excipienty představují pouze malou část ve vodě bobtnající kompozice 16. U výhodného provedení obsahuje ve vodě bobtnající kompozice 16 lubrikant, jakým je například stearát hořečnatý.

Jádro

Jádrem 12 může být libovolná známá tableta, kterou lze vyrobit vytlačováním nebo lisováním a která může být následně potažena a použita pro dopravu účinné složky do těla savce. Velikost tablety se zpravidla pohybuje v rozmezí od přibližně 1 mm do přibližně 10 cm (tato hodnota označuje nejdelší rozměr). Maximální velikost tablety bude pro různé živočišné druhy různá. Může mít v podstatě libovolný tvar, takže jejich stranový poměr, definovaný jako nejdelší rozměr tablety, vydělený nej kratším rozměrem tablety, se pohybuje přibližně od 1

01-1059-02-Ma

do 5. Zpravidla je výhodné, pokud je rozměr tablety ve směru, ve kterém se pohybuje střed hmoty kompozice 14 účinné složky při procesu vytlačování z dávkové formy, vydělený nej delším rozměrem kolmým k tomuto směru pohybu, větší než přibližně 0,5. Dávková forma může navíc obsahovat dvě nebo více relativně malých tablet obsažených v poměrně velkém zásobníku, jakým je například kapsle.

Příkladnými tvary jádra 12 jsou koule, elipsoidy, válce, tvary kapslí a libovolné další známé tvary. Jádro 12 může po potažení obsahovat celou dávkovou formu nebo její část. Finální dávková forma může být určena pro orální, rektální, vaginální, subkutánní nebo další známý způsob dopravy do cílového prostředí. Pokud je dávková forma 10 určena pro orální podání člověku, potom má jádro 12 zpravidla stranový poměr přibližně 3 nebo menší, přičemž nejdelší rozměr dosahuje přibližně maximálně 2 cm a celková hmotnost je přibližně 1,5 g nebo méně a výhodně se celková hmotnost pohybuje do 1,0 g.

Při přípravě dávkové formy se za použití v daném oboru známých způsobů nejprve smísí složky tvořící kompozici 14 účinné složky a ve vodě bobtnající kompozici 16, viz například Lachman, a kol. „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lea & Febiger, 1986). Lze například postupovat tak, ze se nejprve smísí složky kompozice 14 účinné složky, které se následně granulují mokrým způsobem, suší, melou a následně ještě před tabletováním smísí s dalšími excipienty. Podobné způsoby lze použít pro přípravu ve vodě bobtnající kompozice.

Po důkladném smísení materiálů se za použití v oboru známých postupů, jakými jsou například lisování nebo vytlačování, vyrobí jádro 12. Při výrobě jader ve formě

01-1059-02-Ma

• · · · tablet se například požadované množství kompozice 14 účinné složky umístí do tabletovacího lisu a uhladí mírným stlačením pomocí lisu. Potom se přidá požadované množství ve vodě bobtnající kompozice 16 a vylisuje se tableta. Alternativně lze do tabletovacího lisu nejprve umístit ve vodě bobtnající kompozici a následně kompozici účinné složky. Hodnota síly, použitá pro lisování jádra tablet, bude záviset na velikosti dávkové formy a stejně tak na lisovatelnosti a tokových vlastnostech kompozic. Zpravidla se použije tlak, který vede k získání tablety s pevností 0,29 M/mm² až 1,96 N/mm².

Povlak

Po vytvoření jádra 12 se aplikuje povlak 18. Povlak 18 by měl mít dostatečně vysokou propustnost pro vodu, aby umožnil dopravu účinné složky v požadovaném časovém rámci a současně vysokou pevnost, aby mohl být snadno vyroben. Propustnost pro vodu se zvolí tak, že se řídí rychlost, kterou voda vstupuje do jádra, a tedy rychlost, kterou je účinná složka dopravována do cílového prostředí. Pokud je třeba dopravovat vysokou dávku nízkorozpustné účinné složky, potom je třeba pro dosažení požadovaného profilu uvolňování účinné složky, při zachování přijatelně malých rozměrů tablety, použít vysoce propustný povlak. Aby se zajistilo, že nedojde k protržení povlaku jakmile dojde k absorpci vody a zbobtnání jádra, které by vedlo k nekontrolované dopravě obsahu jádra do cílového prostředí, je třeba, aby měl povlak vysokou pevnost. Povlak musí být snadno aplikovatelný na dávkovou formu při vysoké reprodukovatelnosti a ve vysokém výtěžku. Povlak se navíc nesmí rozpouštět a erodovat během uvolňování kompozice účinné

01-1059-02-Ma

složky, což obecně znamená, že je dostatečně nerozpustný ve vodě a že účinná složka je v podstatě zcela dopravována skrze dopravní port (y) 20 a nikoliv přes povlak 18 v důsledku jeho propustnosti.

Jak již bylo popsáno výše, povlak 18 je vysoce propustný pro vodu a umožňuje rychlé nasáknutí vody do jádra 12 a následkem toho i rychlé uvolnění kompozice 14 účinné složky. Relativní měřítko propustnosti povlaku pro vodu lze získat pomocí následujícího experimentu. Finální dávkové formy se umístí do otevřeného zásobníku, který se zase umístí do enviromentální komory udržované při konstantní teplotě 40 °C a při konstantní relativní vlhkosti 75 %. Počáteční rychlost hmotnostního přírůstku suchých dávkových forem, stanovená sestavením grafu závislosti hmotnosti dávkové formy na čase, vydělená povrchovou plochou dávkové formy poskytne hodnotu označovanou jako „průtok vody (40/75).

Ukázalo se, že průtok vody (40/75) je relativní hodnota použitelná pro charakterizaci propustnosti povlaků pro vodu. Pro dávkové formy jednoho provedení podle vynálezu, zejména pokud je žádoucí rychlé uvolňování účinné složky, by měl povlak vykazovat hodnotu průtoku vody (40/75) 1,0·10^-3 g/h’cm², a výhodně alespoň 1,3·10^-3 g/h-cm².

Jak již bylo zmíněno výše, povlak 18 by měl mít vysokou pevnost, aby se vyloučilo jeho porušení po zbobtnání jádra v důsledku absorpce vody z cílového prostředí. Relativní míru pevnosti povlaku lze získat pomocí následujícího experimentu, který měří „trvanlivost povlaku. Finální tablety se umístí na 10 h až 24 h do vodného prostředí, čímž se umožní jádru, aby absorbovalo vodu, zbobtnalo a uvolnilo účinnou složku do vodného

01-1059-02-Ma prostředí. Zbobtnanou dávkovou formu lze následně testovat na stroji pro testování tvrdosti, jakým je například Model 6D Tablet Tester, vyráběný společností Schleuniger Pharmatron, lne. Dávková forma se umístí do testovacího stroje tak, že má svůj dopravní port(y) 20 orientován(y) směrem k lisovacím deskám. Potom se měří síla potřebná pro porušení povlaku. Trvanlivost povlaku se potom vypočte tak, že se naměřená síla potřebná pro porušení vydělí maximální plochou průřezu dávkové formy, která je kolmá ke směru aplikace síly. U jednoho provedení podle vynálezu by měl mít povlak trvanlivost alespoň 0,098 N/mm², výhodně alespoň 0,19 N/mm² a nejvýhodněji alespoň 0,29 N/mm². Povlaky s touto nebo vyšší trvanlivostí zajišťují, že při testování dávkových forem in vivo nedojde v podstatě k žádnému porušení tablet.

Povlaky s těmito charakteristikami lze získat za použití hydrofilních polymerů, jakými jsou například plastifikované a neplastifikované estery celulózy, ethery a ester-ethery. Zvláště vhodné polymery zahrnují acetát celulózy („CA), acetát-butyrát celulózy a ethylcelulózu. Zvláště výhodnou skupinou polymerů jsou acetáty celulózy s 25% až 42% obsahem acetylových skupin. Výhodným polymerem je CA s 39,8% obsahem acetylových skupin a konkrétně CA 398-10, vyráběný společností Eastman of Kingsport, Tennessee, který má průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 4, 64-10^-23 kg. Další výhodný CA mající 39,8% acetylových skupin má průměrnou molekulovou hmotnost vyšší než přibližně 7,47-10^-23 kg, přičemž lze konkrétně jmenovat CA 398-30 (Eastman), který má průměrnou molekulovou hmotnost 8,33-10^-23 kg. CA S vysokou molekulovou hmotností dodává povlaku vynikající pevnost, což umožňuje vyrábět tenčí povlaky, které mají vyšší propustnost.

01-1059-02-Ma » * · · · · ethylacetát, butylketon,

Potahování se provádí běžným způsobem tak, že se nejprve připraví potahovací roztok a ten se následně nanáší nořením do lázně, potahováním ve fluidním loži nebo pomocí bubnového potahování. Potahovací roztok se připraví tak, že obsahuje potahovací polymer a rozpouštědlo. Typickými rozpouštědly, která lze použít společně s výše zmíněnými celulózovými polymery, jsou aceton, methylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát, methylisomethylpropylketon, monoethylether ethylenglykolu, monoethylacetát ethylenglykolu, methylendichlorid, ethylendichlorid, propylendichlorid, nitroethan, nitropropan, tetrachlorethan, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, diglym a jejich směsi. Zvláště výhodným rozpouštědlem je aceton. Potahovací roztok bude zpravidla obsahovat 3 % hmotn. až 15 % hmotn. polymeru, výhodně 5 % hmotn. až 10 % hmotn. polymeru a nej výhodněji 7 % hmotn. až 10 % hmotn. polymeru.

Potahovací roztok může rovněž obsahovat činidla tvořící póry, nerozpouštědla nebo změkčovadla, a to v libovolném množství, pokud je dodržena podmínka, že polymer zůstane za podmínek, použitých při výrobě povlaku, výrazně rozpustný a povlak zůstane propustný pro vodu a zachová si dostatečnou pevnost. Činidla tvořící póry a jejich použití při výrobě povlaků jsou popsány v patentech US 5 612 059 a US 5 698 220, jejichž obsahy jsou zde zahrnuty formou odkazů. Výraz „činidlo tvořící póry, jak je zde použit, označuje materiál přidaný do potahovacího roztoku, který má nízkou nebo žádnou těkavost v porovnání s rozpouštědlem, takže zůstane v povlaku, který se aplikuje na jádro, obsažen jako jeho součást ale který dostatečně bobtná ve vodě nebo se dostatečně rozpouští ve vodě, takže ve vodném cílovém prostředí poskytne vodou vyplněný nebo vodou zbobtnalý kanálek neboli „pór, který umožní průchod vody,

01-1059-02-Ma ·· ·· > · · · > · · a tak zvýší propustnost povlaku pro vodu. Vhodná činidla tvořící póry zahrnují polyethylenglykol (PEG), PVP, PEO, HEC, HPMC a další ve vodě rozpustné deriváty celulózy, ve vodě rozpustné estery akrylátu nebo methakrylátu, polyakrylovou kyselinu a různé kopolymery a směsi těchto, ve vodě rozpustných nebo ve vodě bobtnajících, polymerů. Tato třída polymerů rovněž zahrnuje enterické polymery, jakými jsou například acetát-ftalát celulózy (CAP) a HPMCAS. Zvláště výhodným činidlem tvořícím póry je PEG mající průměrnou molekulovou hmotnost od 1, 66-10^-24 kg do

1, 33-10^-23 kg, přičemž zvláště výhodným PEG je polymer mající průměrnou molekulovou hmotnost 5,56-10^-24 kg. Zjistilo se, že pro získání kombinace vysoké propustnosti pro vodu a vysoké pevnosti, při použití PEG jako činidla tvořícího póry, by se měl hmotnostní poměr CA ku PEG pohybovat v rozmezí přibližně od 6,5:3,5 do 9:1.

Přidání nerozpouštědla do potahovacího roztoku vede k získání výjimečného výkonu. Výrazem „nerozpouštědlo se rozumí libovolný materiál přidaný do potahovacího roztoku, který se významně rozpouští v potahovacím roztoku a redukuje rozpustnost potahovacího polymeru nebo polymerů v rozpouštědle. Obecnou funkcí nerozpouštědla je dodat poréznost výslednému povlaku. Jak bude popsáno níže, porézní povlaky mají vyšší propustnost pro vodu než ekvivalentní hmotnost povlaku o stejném složení, který není porézní, a tato poréznost, pokud jsou póry vyplněny plynem, což je typické v případě těkavého nerozpouštědla, je naznačena snížením hustoty povlaku (hmotnost/objem). Aniž bychom se vázali na určitou konkrétní teorii mechanismu tvorby pórů, dá se obecně předpokládat, že přidání nerozpouštědla udělí povlaku poréznost během odpařování rozpouštědla, které je způsobeno tím, že je potahovací

01-1059-02-Ma to ·

·· ·· ♦ · · · • · ·· • ·· · • ·· · ·· ·· «· ·· • · · ♦ ♦ · · • · · • · · ·· ···· roztok před převedením do pevného skupenství podroben separaci kapalných fází. Jak bude popsáno níže, v souvislosti s případem, kdy se jako nerozpouštědlo použije voda v acetonovém roztoku acetátu celulózy, vhodnost a množství konkrétního materiálu, který má být případně použit jako nerozpouštědlo, lze hodnotit postupným přidáváním tohoto nerozpouštědla do potahovacího roztoku až do okamžiku, kdy se tento roztok zakalí. Pokud k zakalení nedojde ani po přidání množství, které odpovídá přibližně 50 % hmotn. potahovacího roztoku, potom nelze testovaný materiál zpravidla označit za vhodné nerozpouštědlo pro daný potahovací roztok. Pokud dojde k zakalení, potom lze za vhodnou koncentraci nerozpouštědla pro dosažení maximální poréznosti označit množství, které bylo do roztoku přidáno bezprostředně před zakalením roztoku. Pokud je žádána nižší poréznost, potom lze množství nerozpouštědla podle potřeby omezit. Zjistilo se, že vhodné povlaky lze získat, pokud je koncentrace nerozpouštědla v potahovacím roztoku vyšší než přibližně 20 % koncentrace nerozpouštědla, která vede k zakalení roztoku.

Za vhodná nerozpouštědla lze považovat jakékoliv materiály, které mají značnou rozpustnost v rozpouštědle a která snižují rozpustnost potahového polymeru v rozpouštědle. Volba výhodného nerozpouštědla závisí na zvoleném rozpouštědle a potahovacím polymeru. V případě použití těkavého polárního rozpouštědla, jakým je například aceton nebo methylethylketon, zahrnují vhodná nerozpouštědla vodu, glycerol, ethylenglykol a jeho oligomery s nízkou molekulovou hmotností (například nižší než přibližně 1,6β·10^-24 kg), propylenglykol a jeho oligomery s nízkou molekulovou hmotností (například nižší než 1,ββ·10“²⁴ kg), alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku,

01-1059-02-Ma

• 4 4 · • 4 4 4 • 4 • 44

4· 4444 například methanol nebo ethanol, ethylacetát, acetonitril apod.

Aby byl účinek maximální (například vytvoření pórů), mělo by mít nerozpouštědlo. obecně podobnou těkavost jako rozpouštědlo potahovacího roztoku nebo nižší, takže v průběhu počátečního odpařování rozpouštědla během potahovacího procesu zůstane v povlaku dostatek nerozpouštědla, což způsobí separaci fází. V mnoha případech, kdy se jako rozpouštědlo pro potahovací roztok použije aceton, je vhodným nerozpouštědlem voda. V případě acetonových roztoků obsahujících 7 % hmotn. CA a 3 % hmotn. PEG bylo zakalení při pokojové teplotě zpozorováno při přidání přibližně 23 % hmotn. vody. Poréznost, a tím i propustnost pro vodu (která se zvyšuje společně s rostoucí porézností), lze tedy řídit změnou koncentrace vody v rozsahu až po koncentraci, která způsobuje zakalení. V případě acetonových roztoků obsahujících CA a PEG v celkové koncentraci přibližně 10 % hmotn. je žádoucí, aby potahovací roztok obsahoval alespoň 4 % hmotn. vody. Pokud je žádoucí vyšší poréznost, a tedy i vyšší propustnost pro vodu (pro docílení vyšší rychlosti uvolňování), potom by potahovací roztok měl obsahovat přibližně alespoň 15 % hmotn. vody.

U jednoho provedení vynálezu je potahovací roztok homogenní v tom, že pokud se smísí polymer, rozpouštědlo a libovolná činidla tvořící póry nebo nerozpouštědla, potom roztok obsahuje pouze jedinou fázi. Homogenní roztok bude zpravidla čirý a nikoliv zakalený, jak bylo diskutováno výše.

Při použití CA 398-10 lze jako příkladné hmotnostní poměry CA ku PEG 3350 ku vodě v potahovacím roztoku uvést

01-1059-02-Ma ·· 44 *4 ·

4 « • · ·

4» ·· 4444 následující poměry: 7:3:5, 8:2:5 a 9:1:5, přičemž zbytek roztoku tvoří rozpouštědlo, jakým je například aceton. Takže například v roztoku, který má hmotnostní poměr CA ku PEG 3350 ku vodě 7:3:5, tvoří CA 7 % hmotn. roztoku, PEG 3350 tvoří 3 % hmotn. roztoku, voda tvoří 5 % hmotn. roztoku a aceton tvoří zbývajících 85 % hmotn. roztoku.

Výhodnými povlaky jsou zpravidla povlaky, které jsou porézní i v suchém stavu (t j. před dopravou do vodného cílového prostředí). Výrazem „porézní se rozumí, že povlak má v suchém stavu hustotu nižší než je hustota neporézního potahovacího materiálu. Výrazem „neporézní potahový materiál se rozumí potahový materiál vyrobený za použití potahovacího roztoku, který neobsahuje žádné nerozpouštědlo nebo obsahuje pouze minimální množství nerozpouštědla, které je potřebné pro připravení homogenního potahovacího roztoku. Povlak v suchém stavu má hustotu, která je nižší než 0,9násobek a výhodněji nižší, než 0,75násobek hustoty neporézního potahového materiálu. Hustotu povlaku v suchém stavu lze vypočíst tak, že se hmotnost povlaku (stanovená z hmotnostního přírůstku tablet před a po potahování) vydělí objemem povlaku (který se vypočte tak, že se tloušťka povlaku stanovená optickým nebo rastrovacím elektronovým mikroskopem vynásobí měrným povrchem tablety). Porézní povaha povlaku je jedním z faktorů, které přispívají k dosažení vysoké propustnosti pro vodu v kombinaci s vysokou propustností povlaku.

Povlaky mohou být rovněž asymetrické, což znamená, že v tloušťce povlaku je gradient hustoty. Vnější povrch povlaku bude mít zpravidla vyšší hustotu než povlak, který se nachází v nejtěsnější blízkosti jádra.

·· ·· • ··

01-1059-02-Ma • · ·♦ ·· • » · « • · « • · · • · · ·· ·♦··

Povlak může případně obsahovat změkčovadlo. Změkčovadlo zbobtná potahový polymer tak, že se teplota skelného přechodu polymeru sníží, zvýší se jeho flexibilita a houževnatost a změní se jeho propustnost. Pokud je změkčovadlo hydrofilní povahy, například polyethylenglykol, potom se propustnost povlaku pro vodu zpravidla zvýší. Naopak, pokud je změkčovadlo hydrofobní povahy, což je například případ diethylftalátu nebo dibutylsebakátu, potom se propustnost povlaku pro vodu zpravidla sníží.

Je třeba poznamenat, že aditiva mohou po přidání do potahového roztoku fungovat více než jedním způsobem. Například PEG může při nízkých koncentracích fungovat jako změkčovadlo, zatímco při vysokých koncentracích může způsobovat separaci fází a působit jako činidlo tvořící póry. Navíc, pokud se přidá nerozpouštědlo, potom může PEG rovněž usnadňovat tvorbu pórů tím, že po té, co dojde k separaci kapalných fází, se rozptýlí ve fázi bohaté na nerozpouštědlo.

Hmotnost povlaku obklopujícího jádro závisí na složení a poréznosti povlaku, na poměru měrného povrchu dávkové formy ku celkovému objemu dávkové formy a na požadované rychlosti uvolňování účinně složky, nicméně zpravidla by měl tvořit přibližně 3 % hmotn. až 30 % hmotn., výhodně 8 % hmotn. až 25 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti nepotaženého jádra. Nicméně hmotnost povlaku, která odpovídá přibližně alespoň 8 % hmotn., se považuje zpravidla za výhodnou, protože zajišťuje dostatečnou pevnost pro spolehlivý výkon, přičemž ještě výhodnější je, pokud hmotnost povlaku přesahuje přibližně 13 % hmotn.

Přestože porézní povlaky na bázi CA, PEG a vody poskytují vynikající výsledky, lze použít i další

01-1059-02-Ma • fe ·* • » · · • * fe • fefe • · · • fe fefefefe farmaceuticky přijatelné materiály za předpokladu, že vyrobený povlak bude vykazovat požadovanou kombinaci vysoké propustnosti pro vodu, vysoké pevnosti a snadnosti výroby. Tyto povlaky mohou být navíc husté nebo asymetrické a mohou mít jednu nebo více hustých vrstev a jednu nebo více porézních vrstev, což je provedení, které je popsáno například v patentech US 5 612 059 a US 5 698 220.

Povlak 18 musí rovněž obsahovat alespoň jeden dopravní port 20, který propojuje vnitřní část dávkové formy s okolím a umožňuje tak uvolňování kompozice účinné složky z vnitřního prostoru dávkové formy mimo tuto dávkovou formu. Rozměry dopravního portu by měly přibližně odpovídat velikosti částic účinné složky a jejich průměr by měl tedy dosahovat 1 μπι až 100 μπι až přibližně 5000 μπι. Tvar portu může být v podstatě kruhový nebo může mít formu štěrbiny, případně další běžný tvar, který se snadno vyrábí a zpracovává. Port(y) lze vytvořit před aplikací povlaku na jádro dávkové formy mechanickým nebo tepelným prostředkem nebo světelným paprskem (například laserem), proudem částic nebo dalším vysoce energetickým zdrojem; nebo lze porty vytvořit in sítu porušením . malé části povlaku. Toto porušení lze řídit záměrným zabudováním relativně malé slabé části do povlaku. Dopravní porty lze in sítu rovněž

C.

vytvořit erozí ve vodě rozpustného materiálu, který tvoří výplň pórů, nebo porušením tenčí části povlaku překrývající prohlubně v jádru. Dopravní porty mohou být rovněž vytvořeny tak, že se jádro nepokryje celé, ale jedna nebo více malých částí zůstane bez povlaku. Dopravní port může být navíc tvořen velkým počtem otvorů nebo pórů, které se tvoří během aplikace povlaku na jádro, jako je tomu v případě povlaků tvořených asymetrickou membránou, které jsou popsány patentech US 5 612 059 a US 5 698 220, jejichž

01-1059-02-Ma

• · • 9

9999 obsahy jsou zde uvedeny formou odkazů. Pokud jsou dopravními drahami póry, potom může povlak obsahovat množinu pórů, jejichž velikost se pohybuje od 1 μπι až do hodnot vyšších než 100 pm. V průběhu procesu se může jeden nebo více takových pórů pod vlivem hydrostatického tlaku, vznikajícího během procesu, zvětšit. Počet dopravních portů 20 se může pohybovat v rozsahu 1 až 10 nebo více. Alespoň jeden dopravní port by měl být vytvořen na straně povlaku, která sousedí s kompozicí účinné složky tak, že kompozice účinné složky je vytlačována ven z dopravního portu v důsledku bobtnání ve vodě bobtnající kompozice. Je známo, že některé způsoby tvorby dopravních portů mohou vytvářet otvory nebo póry i v povlaku sousedícím s ve vodě bobtnající kompozicí. Souhrnně lze říci, že celková povrchová plocha jádra vystavená dopravním portům představuje méně než 5 % a zpravidla méně než 1 %.

Další znaky a provedení vynálezu se stanou odborníkům v daném oboru zřejmými po prostudování následujících příkladů. Nicméně je třeba zdůraznit, že následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příkladné dávkové formy podle vynálezu se připraví jako dávkové formy mající dvouvrstvé jádro, jehož geometrie je znázorněna na obr. 1. Dvouvrstvé jádro sestává z kompozice účinné složky a ve vodě bobtnající kompozice.

01-1059-02-Ma ·* « * · ·« • · » • · · • · · ·· »»»

Při přípravě kompozice účinné složky se smísí následující materiály (viz tabulka A): 35 % hmotn. citrátu 1-[4-ethoxy-3-(6,7-dihydro-l-methyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo [ 4,3-cí] pyrimidin-5-yl) fenyl sulf onyl ] -4-methylpiperazinu pro léčení poruch erekce penisu, který je rovněž znám jako sildenafil citráte (dále označovaný jako účinná složka 1) a který má při pH 6 rozpustnost přibližně 20 μ9/ιη1, 30 % hmotn. xylitolu (obchodní označení

XYLITAB 200), 29 % hmotn. PEO s průměrnou molekulovou hmotností 9, 96-10^-22 kg, 5 % hmotn. nátriumškrobglykolátu (obchodní označení EXPLOTAB) a 1 % hmotn. stearátu hořečnatého. Jednotlivé ingredience kompozice účinné složky se nejprve smísí bez stearátu hořečnatého a 20 min míchají v mixéru TURBULA. Tato směs se protlačí přes síto (velikost ok 0,16 cm) a potom opět 20 min míchá ve stejném mixéru. Přidá se stearát hořečnatý a kompozice účinné složky se opět 4 min míchá ve stejném mixéru. Při přípravě ve vodě bobtnající kompozice se smísí následující materiály: 74,5 % hmotn. EXPLOTAB, 25 % hmotn. tabletačního pomocného prostředku zkřemenělé mikrokrystalické celulózy (obchodní označení PROSOLV 90) a 0,5 % hmotn. stearátu hořečnatého. Ve vodě bobtnající kompozice se formuluje stejným způsobem jako kompozice účinné složky.

Jádra tablet se připraví umístěním 400 mg kompozice účinné složky do standardní lisovací formy (matrice) o rozměrech 33-81 cm a pomocí lisu se mírně uhladí. Potom se do lisovací formy na kompozici účinné složky umístí 100 mg ve vodě bobtnající kompozice. Jádro tablety se následně slisuje tak, že dosáhne pevnosti přibližně 107,9 N. Získané dvouvrstvé jádro tablety má celkovou hmotnost 500 mg a celkem obsahuje 28 % hmotn. účinné složky 1 (140 mg), 24 % hmotn. XYLITAB 200, 23 % hmotn. PEO s průměrnou

01-1059-02-Ma

• · ···· ··· ··· ·· · · · · ···· molekulovou hmotností 9, 96-10^-22 kg, 18,9 % hmotn. EXPLOTAB, % hmotn. PROSOLV 90 a 1,1 % hmotn. stearátu hořečnatého.

Povlaky se nanesou pomocí Vector LDCS-20 bubnového potahovacího stroje. Potahovací roztok obsahuje CA (CA 398-10, Eastman Fine Chemical, Kingsport, Tennessee), polyethylenglykol (PEG 3350, Union Carbide), vodu a aceton ve hmotnostním poměru 7:3:5:85 (% hmotn.). Průtok ohřátého sušícího vzduchu bubnového potahovacího stroje se nastaví na 28,31 1/min a výstupní teplota se nastaví na 25 °C. Pro rozstřikování potahovacího roztoku z rozstřikovací trysky se vzdáleností tryska-lože 5 cm se použije dusík pří tlaku 0,14 MPa. Frekvence otáčení bubnu se nastaví na 20 min^-1. Takzvané tablety se suší při 50 °C v konvekční peci. Konečná hmotnost suchého povlaku představuje 40,5 mg neboli 8,1 % hmotn. jádra tablety. Do povlaku na straně tablety, která je přilehlá ke kompozici účinné složky, se mechanicky vyvrtá 5otvorů o průměru 900 pm, čímž se získá 5 dopravních portů na tabletu. Tabulka C shrnuje vlastnosti dávkové formy.

Za účelem simulace in vivo rozpouštění účinné složky se tablety na 2 h umístí do 900 ml simulovaného žaludečního roztoku (10 mmol HC1, 100 mmol NaCl, pH 2,0, 261 mOsm/kg) , načež se přemístí do 900 ml simulovaného intestinálního enviromentálního roztoku (6 mmol KH2PO4, 64 mmol KC1, 35 mmol NaCl, pH 7,2, 210 mOsm/kg) a oba roztoky se míchají při rychlosti otáčení 50 min^-1. Test reziduálního rozpouštění se provede způsobem popsaným ve výše uvedené popisné části. Reziduální účinná složka se analyzuje pomocí HPLC za použití kolony Waters Symmetry C₁₈. Mobilní fáze sestává z 0,05M triethanolaminu (pH 3) ku methanolu ku acetonitrilu v objemovém poměru 58:25:17.

Koncentrace

01-1059-02-Ma

účinné složky se vypočte tak, že se UV absorbance při 290 nm porovná s absorbancí standardů účinné složky 1. Množství účinné složky, které zbývá v tabletách, se odečte od celkového počátečního množství účinné složky v tabletě, čímž se získá množství uvolněné v každém časovém intervalu. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 1 a shrnuty v tabulce D.

Tabulka 1

Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
0	0
2	25
4	46
8	74
14	94
20	98

Tato data ukazují, že 25 % hmotn. účinné složky se uvolní v průběhu 2 h, 74 % hmotn. v průběhu 8 h a 98 % hmotn. účinné složky se uvolní v průběhu 20 h. Vynález tedy poskytuje rychlé uvolnění více než 70 % hmotn. v průběhu 8 h a velmi nízkou reziduální hodnotu po 20 h uvolňování relativně vysoké dávky (140 mg) nízkorozpustné účinné složky v relativně malé (540 mg) dávkové formě.

Příklad 2

Tento příklad demonstruje dopravu vysoké dávky účinné složky 1 z dvouvrstvých tablet způsobem podle vynálezu tak, že se zvýší množství účinné složky v kompozici účinné složky. Pro tablety z příkladu 2 kompozice účinné složky

01-1059-02-Ma

·· ··· ·· ·· ·· ···· sestává z 56 % hmotn. účinné složky 1, 20 % hmotn. XYLITAB 200, 19 % hmotn. PEO s průměrnou molekulovou hmotností 9,9β·10^-22 kg, 4 % hmotn. EXPLOTAB a 1 % hmotn. stearátu hořečnatého. Ve vodě bobtnající kompozice sestává ze 74,5 % hmotn. EXPLOTAB, 25 % hmotn. PROSOLV 90 a 0,5 % hmotn. stearátu hořečnatého. Tyto tablety jsou vyrobeny jako v příkladu 1 s tou výjimkou, že se pro přípravu tablety použije 500 mg kompozice účinné složky. Tabulka C uvádí další podrobnosti, týkající se výroby tablet. Kompozice účinné složky a ve vodě bobtnající kompozice se v tomto příkladu smísí v poměru 83,3 % hmotn. kompozice účinné složky ku 16,7 % hmotn. ve vodě bobtnající kompozice. Testy rozpustnosti se provádějí způsobem popsaným v příkladu 1. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 2 a shrnuty v tabulce D.

Tabulka 2

Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
0	0
2	16
4	34
8	57
14	76
20	86

Výše uvedená data ukazují, že se 16 % hmotn. účinné složky uvolní v průběhu 2 h a 86 % hmotn. v průběhu 20 h. Dávkové formy podle vynálezu mají tedy dobrý výkon i přes vysokou koncentraci účinné složky v kompozici účinné složky.

01-1059-02-Ma ·· « ·· · · ·· · · • * · · · · ♦ · · · · · ··· · · ·· · · ·

Příklady 3A až 3B

Tyto příklady demonstrují dopravu různých účinných složek z dvouvrstvé tablety podle vynálezu. Pro tablety z příkladu 3A kompozice účinné složky sestává z 35 % hmotn. sertraline HCI (účinná složka 2) majícího rozpustnost 0,2 mg/ml při pH 7, 30 % hmotn. XYLITAB 200, 28,75 % hmotn. PEO s průměrnou molekulovou hmotností 9, 96-10^-22 kg, 5 % hmotn. EXPLOTAB a 1,25 % hmotn. stearátu hořečnatého. Ve vodě bobtnající kompozice sestává ze 74,5 % hmotn. EXPLOTAB, 25 % hmotn. PROSOLV 90 a 0,5 % hmotn. stearátu hořečnatého. Tyto tablety jsou vyrobeny způsobem popsaným v příkladu 1. Testy rozpustnosti těchto tablet se provádějí stejným způsobem jako v příkladu 1 s tou výjimkou, že se reziduální účinná složka analyzuje pomocí HPLC za použití kolony Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20. Mobilní fáze sestává z 35 % obj. TEA acetátového pufru (3,48 ml triethanolaminu a 2,86 ml ledové kyseliny octové v 11 HPLC H₂0) v acetonitrilu. Koncentrace účinné složky se vypočte tak, že se porovná UV absorbance při 230 nm s absorbancí sertralinových standardů. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 3 a shrnuty v tabulce D.

Pro tablety z příkladu 3B, kompozice účinné složky sestává z 32,4 % hmotn. mesylátu účinné složky 4—[3—[4—(2— -methylimidazol-l-yl)fenylthio]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2íf-pyran-4-karboxamidu, hemif umarátu, což je inhibitor 5-lipoxygenázy, používaný pro léčení chronických zánětlivých stavů, jakým je například astma (účinná složka 3) a který má rozpustnost 3,7 mg/ml při pH 4, 31,2 % hmotn. XYLITAB 200, 29, 9 % hmotn. PEO s průměrnou molekulovou hmotností 9, 96-10^-22 kg, 5,2 % hmotn. EXPLOTAB a 1,3 % hmotn. stearátu hořečnatého (viz tabulka A). Ve vodě bobtnající kompozice sestává ze 74,5 % hmotn. EXPLOTAB,

01-1059-02-Ma

24,5 % hmotn. PROSOLV 90 a 1 % hmotn. stearátu horečnatého. Tyto tablety jsou vyrobeny způsobem uvedeným v příkladu 1. Testy rozpustnosti těchto tablet se provádějí způsobem popsaným v příkladu 1 s následujícími rozdíly: reziduální účinná složka se analyzuje tak, že se tablety rozpustí v O,1N HC1 a UV absorbance se měří při 258 nm. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 3 a shrnuty v tabulce D.

Tabulka 3

Příklad	Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
3A	0	0
2	25
4	45
8	79
14	92
20	94
3B	0	0
2	18
4	38
8	68
12	85
18	89
24	91

Příklady 3A a 3B ukazují nízký obsah reziduální účinné složky po 24 h a rovněž ukazují, že tablety uvolňují účinnou složku v podstatě bez jakékoliv prodlevy. Tyto příklady ukazují v kombinaci s příkladem 1, že dávkové formy podle vynálezu mohou úspěšně dopravovat různé nízkorozpustné účinné složky.

01-1059-02-Ma ·· 0 · · 0 0 0· ·· • 0 · · 0 · · · · · 0 · 000 00 00 00 0

Přiklad 4

Tento příklad demonstruje dopravu účinné složky 2 z dvouvrstvých tablet podle vynálezu, jejichž ve vodě rozpustná kompozice neobsahuje iontové bobtnací činidlo. Pro tablety z příkladu 4 sestává kompozice účinné složky z 35 % účinné složky 2, 30 % hmotn

PEO s průměrnou molekulovou 5 % hmotn

XYLITAB 200, 29 % hmotn. hmotností 9, 96-10^-22 kg, EXPLOTAB a 1 % hmotn. stearátu hořečnatého (viz Ve vodě bobtnající kompozice sestává z

PEO s průměrnou molekulovou hmotností tabulka A). 65 % hmotn.

8,3-10 kg, 29,4 % hmotn. NaCI, 5 % hydroxymethylcelulózy (METHOCEL) jako tabletačního pomocného prostředku a 0,6 % hmotn. stearátu hořečnatého (viz tabulka B). Tyto tablety jsou vyrobeny stejným způsobem jako v příkladu 1 s tou výjimkou, že se pro přípravu tablety použije 490 mg a 245 mg ve vodě bobtnající Testy rozpustnosti těchto tablet se provádějí způsobem popsaným v příkladu 3A. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 4 a shrnuty v tabulce D.

kompozice účinné složky kompozice (viz tabulka C).

Tabulka 4

Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
0	0
1	1
2	15
4	47
8	80
12	90
18	95
24	87

01-1059-02-Ma

00 00 00 4 ·4 · · 0 0 0 4 4 04 0 4 0 0 0 00 440 0 0 • 0 0 · 0 0 0

00 00 0000

Tato data ukazují, že pokud není ve vodě bobtnající kompozici přítomno žádné iontové bobtnací činidlo, potom se 15 % hmotn. účinné složky se uvolní v průběhu 2 h a 87 % hmotn. se uvolní v průběhu 24 h.

Příklady 5A až 5C

Tyto příklady demonstrují, že pro vytvoření dávkových forem s požadovaným profilem uvolňování lze použít různá množství iontového bobtnacího činidla a tabletačního pomocného prostředku.

Pro tablety z příkladů 5A, 5B, a 5C sestává kompozice účinné složky z 35 % hmotn. účinné složky 1, 30 % hmotn.

XYLITAB 200, 29 % hmotn. PEO s průměrnou molekulovou hmotností 9, 96-10^-22 kg, 5 % hmotn. EXPLOTAB a 1 % hmotn. stearátu hořečnatého. Kompozice účinné složky se granuluje mokrým způsobem za použití deionizované vody a přes noc se suší v peci při 40 °C. Pro tablety z příkladu 5A sestává ve vodě bobtnající kompozice ze 74,35 % hmotn. EXPLOTAB, 24,85 % hmotn. PROSOLV 90, 0,3 % hmotn. Red Lake #40 a 0,3 % hmotn. stearátu hořečnatého. Ve vodě bobtnající kompozice se připraví mokrou granulací složek EXPLOTAB a PROSOLV 90, při které se jako rozpouštědlo použije voda, sušením této směsi a následným smísením s dalšími složkami.

Pro tablety z příkladu 5B sestává ve vodě bobtnající kompozice ze 49,4 % hmotn. EXPLOTAB, 49,4 % hmotn. PROSOLV 90, 0,2 % hmotn. Red Lake #40 a 1 % hmotn. stearátu hořečnatého. Ve vodě bobtnající kompozice se granuluje mokrým způsobem jako v příkladu 5A.

01-1059-02-Ma

Pro tablety z příkladu 5C kompozice z 59,35 % hmotn. PROSOLV 90, 0,25 % hmotn. Red stearátu hořečnatého. Ve vodě granuluje mokrým způsobem jako v sestava ve vodě bobtnající

EXPLOTAB, Lake #40 bobtnáj ící příkladu 5A.

39,4 % hmotn. a 1 % hmotn. kompozice se

Tablety se připraví umístěním 400 mg kompozice účinné složky do standardní lisovací formy o rozměrech 33-81 cm a lehce se stlačí. Na kompozici účinné složky v lisovací formě se následně nanese 100 mg ve vodě bobtnající kompozice. Tableta se lisuje do dosažení tvrdosti přibližně 117,6 N. Všechna jádra se potáhnou stejným způsobem jako v příkladu 1 s tou výjimkou, že konečný suchý povlak dosahuje následujících hmotností pro každý z příkladů: pro příklad 5A 40,5 mg (8,1 % hmotn.), pro příklad 5B 46,5 mg (9,3 % hmotn.) a pro příklad 5C 43,5 mg (8,7 % hmotn.).

Testy rozpustnosti těchto tablet se provádějí způsobem popsaným v příkladu 1. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 5 a shrnuty v tabulce D.

Tabulka 5

Příklad	Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
5A EXPLOTAB/ PROSOLV 90 =75/25*	0	0
2	15
4	43
8	69
14	94
20	97

pokračování

01-1059-02-Ma

Tabulka 5 - pokračování

• ·	9 9 9 9	99 9 9 9~ 9	99 9 9 9 9	99 9 9	99 9 9 9
9 •	• •
9	9
•	•	9	9 9	• 9	9	9	9
	··	999	99	99	99		999 9

Příklad	Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
5B EXPLOTAB/ PROSOLV 90 =50/50*	0	0
2	15
4	40
8	67
14	89
20	96
5C EXPLOTAB/ PROSOLV 90 =60/40*	0	0
2	16
4	40
8	69
14	89
20	96

* přibližně

Tato data ukazují, že se hmotnostní poměr EXPLOTAB ku PROSOLV 90 může pohybovat od přibližně 75:25 do přibližně 50:50 aniž by došlo k nežádoucímu ovlivnění požadovaného profilu uvolňování účinné složky.

Příklad 6

Tento příklad demonstruje, že i při vysokých koncentracích účinné složky lze u dávkových forem podle vynálezu dosáhnout nízkých hodnot reziduální účinné složky. V případě tablet z příkladu 6 se použije stejná kompozice účinné složky a ve vodě bobtnající kompozice jako v příkladu 2 a připraví se stejným způsobem jako v příkladu 2 s tou výjimkou, že se pro přípravu tablet použije 200 mg ve vodě bobtnající kompozice (71,4 % hmotn. kompozice účinné složky ku 28,6 % hmotn. ve vodě bobtnající kompozice) a na

01-1059-02-Ma · 99 ·· 99 99

9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9 Φ 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 9999 tablety se aplikuje 77,7 mg (11,1 % hmotn.) povlaku. Testy rozpustnosti se provádějí způsobem popsaným v příkladu 1. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 6.

Tabulka 6

Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
0	0
2	16
4	39
8	65
14	89
20	94

Srovnání těchto dat s daty uvedenými v příkladu 2 ukazuje, že počáteční rychlost uvolňování účinné složky je stejná, přičemž 16 % hmotn. účinné složky se uvolní v průběhu 2 h. Při porovnání s příkladem 2 se rovněž ukazuje, že zvýšení množství ve vodě bobtnající kompozice v jádru (příklad 6) má za následek vyšší procento (94 % hmotn. vs. 86 % hmotn.) účinné složky, které se uvolní v průběhu 20 h, a tedy ke snížení množství reziduální účinné složky.

Příklady 7A až 7D

Tyto příklady demonstrují vzájemný vztah mezi profilem uvolňování účinné složky a propustností povlaku pro vodu. V případě tablet z příkladů 7A, 7B, 7C a 7D sestává kompozice účinné složky z 35 % hmotn. účinné složky 1, 30 % hmotn. XYLITAB 200, 29 % hmotn. PEO s průměrnou molekulovou hmotností 9, 96-10^-22 kg, 5 % hmotn. EXPLOTAB a 1 % hmotn.

·* ·♦ • · · « ' 9 4

01-1059-02-Ma ·· 4444 stearátu hořečnatého. Ve vodě bobtnající kompozice sestává ze 74,35 % hmotn. 0,3 % hmotn. Red hořečnatého.

EXPLOTAB, 24,85 % hmotn. PROSOLV 90,

Lake #40

0,3 % hmotn.

stearátu

Tyto tablety se vyrobí jako v příkladu 1 s tou výjimkou, že na sobě mají aplikována různá množství povlaku (viz tabulka C). Pro tablety z příkladu 7A se použije povlak o finální hmotnosti za sucha 29 mg (5,8 % hmotn.). Pro tablety z příkladu 7B se použije povlak o finální hmotnosti za sucha 56,5 mg (11,3 % hmotn.). Pro tablety z příkladu 7C se použije povlak o finální hmotnosti za sucha 89,5 mg (17,9 % hmotn.). Pro tablety z příkladu 7D se o finální hmotnosti za sucha 124,5 mg Obecně platí, že čím silnější je povlak, očekávaná propustnost pro vodu. Testy rozpustnosti těchto tablet se provádějí způsobem popsaným v příkladu 1. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 7 a shrnuty v tabulce D.

použije povlak (24,9 % hmotn.) tím nižší je

Tabulka 7

Příklad	Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
7A	0	0
2	30
4	57
8	88
14	98
20	97

pokračování

01-1059-02-Ma

Tabulka Ί - pokračování

4* • « * 4 4' 4 • 9 44

4 ···

4« 94 99 94 • 9 4 4 · 4 4 · · -< —»-................φ--·_β----• 9 4 4 9 9 9 9

9 4 4 4 4 «

4· ·9 44 4444

Příklad	Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
7B	0	0
2	19
4	45
8	69
14	94
20	98
7C	0	0
2	8
4	27
8	60
14	82
20	94
7D	0	0
2	0
4	17
8	48
14	68
20	88

Příklady 7A až 7D ukazují, že snížení propustnosti pro vodu, tj. zvýšení hmotnosti povlaku, vede ke snížení rychlosti uvolňování účinné složky. Tato data ukazují, že zvýšení tloušťky povlaku vede ke snížení frakce účinné složky dopravené v časovém rozmezí 0 h až 2 h a k současnému zvýšení frakce účinné složky dopravené v časovém rozmezí 8 h až 20 h.

01-1059-02-Ma

	·· · ·· ♦· ·· ·· • ··· · · · · · · · ·
63	_{β 9} * <s*·'' · · « • · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· ·· ····

Příklad 8

Tento příklad demonstruje dopravu amorfní disperze účinné složky 2 v polymeru zvyšujícím koncentraci z dávkové formy podle vynálezu. Disperze amorfní pevné látky účinné složky 2 v HPMCP se připraví sušením rozprašováním roztoku obsahujícího 0,65 % hmotn. sertralinové volné báze, 0,65 % hmotn. ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP 55), 49,35 % hmotn. methanolu a 49,35 % hmotn. acetonu. Před sloučením roztoků se účinná složka rozpustí v methanolu a polymer se rozpustí v acetonu. Roztok se suší rozprašováním za použití rozprašovací trysky s externím směšováním dvou tekutin při tlaku 0,18 MPa při průtoku 187 g/min až 211 g/min v komoře rozprašovače Niro vyrobené z nerezové oceli, přičemž teplota při vstupu se udržuje na 230 °C a teplota na výstupu se udržuje na 72 °C.

Při přípravě kompozice účinné složky se smísí následující materiály: 41,15 % hmotn. disperze sertralinu (1:1 sertralinové volné báze ku HPMCP), 26,75 % hmotn. PEO majícího průměrnou molekulovou hmotnost 9,96-10^-22 kg, 2 6, 75 % hmotn. XYLITAB 200, 4,33 % hmotn. EXPLOTAB, a 1,02 % hmotn. stearátu hořečnatého. Ingredience kompozice účinné složky se sloučí a předlisují, načež se melou v co-mlýnu při frekvenci otáčení 1100 min^-1 a sítu s velikostí ok 0,19 cm.

Při přípravě ve vodě bobtnající kompozice se smísí následující materiály: 74,66 % hmotn. EXPLOTAB, 24,73 % hmotn. PROSOLV 90, 0,47 % hmotn. stearátu hořečnatého a 0,14 % hmotn. Red Lake #40. Ingredience ve vodě bobtnající kompozice se smísí s výjimkou stearátu hořečnatého, mísí 20 min v mixéru Turbula a následně 4 min

01-1059-02-Ma

se stearátem hořečnatým. Analýza těchto tablet potvrdí 112 mg účinného sertralinu.

Uvolňování sertralinové disperze z dvouvrstvých tablet do simulovaného intestinálního pufru se měří pomocí HPLC a způsobem popsaným v příkladu 3A. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 8 a shrnuty v tabulce D.

Tabulka 8

Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
0	0
1	7
2	17
4	40
8	68
12	86
18	91
24	86

Získaná data demonstrují uspokojivou dopravu sertralinové disperze z dávkových forem podle vynálezu.

Příklad 9

Tento příklad demonstruje dopravu disperze další účinné složky z dvouvrstvé tablety. Účinná složka je ve formě disperze pevné amorfní látky obsahující 50 % hmotn. [(1S)-benzyl-3-((3P,4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-(2P)hydroxy-3-oxypropyl]amidu kyseliny 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové (inhibitor glykogenfosforylázy) (účinná složka 4) mající rozpustnost ve vodě 80 μρ/πιΐ a 50 % hmotn.

01-1059-02-Ma

hydroxypropylmethylcelulózy, acetátu-sukcinátu (HPMCAS MF šarže). Disperze pevné látky se připraví v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 8 s následujícím rozdílem: roztok obsahuje 7,5 % hmotn. účinné složky 4, 7,5 % hmotn. polymeru a 85 % hmotn. 95:5 směsi acetonu a H₂0 (hmotn. ku hmotn.). Tento roztok se suší rozprašováním za použití atomizéru s externím směšováním dvou tekutin, a to při průtoku atomizačního plynu 460 g/min a při průtoku roztoku 200 g/min, vstupní teplotě 195 °C a výstupní teplotě 70 °C.

Výsledné pevné částice mají střední průměr přibližně 50 pm. Kompozice účinné složky sestává ze 44,4 % hmotn. disperze pevné látky, 26,1 % hmotn. XYLITAB 200, 25,2 % hmotn. PEO s průměrnou molekulovou hmotností 9, 96-10^-22 kg, 3,5 % hmotn. EXPLOTAB a 0,8 % hmotn. stearátu hořečnatého. Ve vodě bobtnající kompozice sestává ze

74.8 % hmotn. EXPLOTAB,' 24,8 % hmotn. PROSOLV 90 a 0,4 % hmotn. stearátu hořečnatého (viz tabulka B).

Ingredience kompozice účinné složky se mechanicky mísí, dokud se nevytvoří v podstatě homogenní směs, která se lisuje do slabých tablet, které se následně melou na částice o velikosti menší než 0,991 mm. Ingredience ve vodě bobtnající kompozice se mísí, dokud se nezíská v podstatě homogenní směs. Tablety se následně vytvoří tak, že se do f-lisu umístí ve standardní lisovací formě o rozměrech 33-81 cm 450 mg rozemleté kompozice účinné složky a mírně se stlačí. Následně se na kompozici účinné složky umístí 150 mg směsi ve vodě bobtnající kompozice. Tableta se následně lisuje do tvrdosti 147 N.

Jádro výsledné dvouvrstvé tablety má celkovou hmotnost 600 mg a je tvořeno 199,8 mg disperze pevné látky, z nichž

99.9 mg připadá na účinnou složku 4. Toto jádro se následně

01-1059-02-Ma .**. .·*..··. ,··..*·.

¹ ;.. '1? , .,, ..-., ___________________________.--- -...... - -g_. · ' « ..· ·* ~ · • · · · · · · · · *

...............

opatří povlakem stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž se získá povlak, jehož hmotnost obsahuje 8,9 % hmotn. a do povrchu povlaku, který přiléhá ke kompozici účinné složky se vyvrtá 5 otvorů o průměru 900 gm.

Rozpustnost účinné složky se studuje tak, že se dvouvrstvé tablety umístí do intestinálního pufru a míchají při frekvenci otáčení 50 min^-1. Pro účely analýzy, stanovující reziduální účinnou složku, se tablety rozpustí v 75:25 směsi methanolu a vody. Časově závislá koncentrace účinné složky se stanoví pomocí kolony Zorbax SB C18, přičemž jako mobilní fáze se použije 35% obj. roztok acetonítrilu ve vodě, a UV absorbance se měří při 297 nm. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 9 a shrnuty v tabulce D.

Tato data ukazují uspokojivé uvolňování disperze účinné složky 4 z dvouvrstvé tablety.

Tabulka 9

Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
0	0
1	1
2	4
4	28
8	63
12	81
18	96
24	97

01-1059-02-Ma

Příklad 10

Tento příklad demonstruje dopravu 5-(2-(4-(3-benzoisothiazolyl)piperazinyl)ethyl-6-chloroxindolu (účinná složka 5) z dvouvrstvé tablety. Účinná složka má formu disperze pevné látky obsahující 10 % hmotn. účinné složky 5 mající rozpustnost 3 gg/ml v modelovém duodenálním roztoku (na lačno) a 90 % hmotn. HPMCAS, HF šarže. Disperze pevné látky se připraví v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 8 s následující výjimkou: roztok obsahuje

0,3 % hmotn. účinné složky 5, 2,7 % hmotn. HPMCAS a % hmotn. MeOH. Tento roztok se suší rozprašováním při tlaku 0,13 MPa a průtoku 140 g/min s teplotou na vstupu 264 °C a s teplotou na výstupu 62 °C.

Kompozice účinné složky sestává z 45,1 % hmotn. disperze pevné látky, 25 % hmotn. XYLITAB 200, 25 % hmotn.

PEO s průměrnou molekulovou hmotností 9,96-10^-22 kg,

3,9 % hmotn. EXPLOTAB a 1 % hmotn. stearátu hořečnatého. Ve vodě bobtnající kompozice sestává ze 74,8 % hmotn. EXPLOTAB, 24,7 % hmotn. PROSOLV 90 a 0,5 % hmotn. stearátu hořečnatého. Tablety se připraví mechanickým smísením výše jmenovaných ingrediencí kompozice účinné složky až do dosažení homogenity lisováním do tablet s pevností 98 N až 196 N a rozemletím výsledných tablet na částice. Výše uvedené ingredience ve vodě bobtnající kompozice se mísí až do dosažení homogenity. Dvouvrstvé tablety se z částic kompozice účinné složky a ve vodě bobtnající kompozice připraví způsobem popsaným v příkladu 9.

Výsledné dvouvrstvé jádro má celkovou hmotnost 700 mg a sestává z 247,8 mg disperze pevné látky, z čehož 22,84 mg připadá na účinnou složku 5. Dvouvrstvé jádro se následně

01-1059-02-Ma

99 9 9	9 0 9	9 9 9	9	·· • ·	0· 0	0	00 • ·
9 9	9	9	9	• «		0
9 9	9	9	•	• ·	0	0	0
9 0	0 0 4	99		• ·	0 0		0400

potáhne způsobem popsaným v příkladu 1, takže se získá povlak, jehož hmotnost tvoří 11,3 % hmotn., a do tohoto povlaku se vyvrtá 5 2mm otvorů.

Rozpustnost účinné složky se studuje tak, že se dvouvrstvé tablety umístí do intestinálního pufru a míchají při frekvenci otáčení 50 min^-1. Pro účely analýzy, stanovující obsah reziduální účinné složky, se tablety rozpustí v 75:25 směsi methanolu a vody (hmotn. ku hmotn.). Koncentrace účinné složky se určí pomocí HPLC a jako mobilní fáze se použije 60 % obj. 0,02M KH₂PO₄, pH 3,0 v ACN a detekce diodového pole se provádí při 254 nm. Výsledky znázorňuje tabulka 10 a jsou shrnuty v tabulce D.

Tabulka 10

Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
0	0
1	5
2	13
4	26
8	46
12	73
18	76
24	74

Tato data ukazují uspokojivé uvolňování disperze účinné složky 5 z dvouvrstvé tablety.

01-1059-02-Ma

Příklad 11

Tento příklad demonstruje dopravu účinné složky 2 z dvouvrstvých tablet podle vynálezu, jejichž kompozice účinné složky neobsahuje bobtnací činidlo. V případě tablet z příkladu 11 kompozice účinné složky sestává z 22,8 % hmotn. účinné složky 2, 71,7 % hmotn. PEO s průměrnou molekulovou hmotností 2,32-10^-22 kg, 5 % hmotn. Methocel a 0,5 % hmotn. stearátu hořečnatého. Ve vodě bobtnající kompozice sestává ze 74,5 % hmotn. EXPLOTAB, 25,0 % hmotn. PROSOLV 90 a 0,5 % hmotn. stearátu hořečnatého. Tyto tablety jsou vyrobeny jako v příkladu 1 s tou výj imkou, kompozice kompozice že se pro přípravu tablety použije 490 mg účinné složky a 245 mg ve vodě bobtnající Testy rozpustnosti těchto tablet se provádějí způsobem popsaným v příkladu 1. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 11 a shrnuty v tabulce D.

Tabulka 11

Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
0	0
1	3
2	17
4	49
8	70
12	84
20	CO co
24	92

Tato data ukazují uspokojivou dopravu účinné složky, které lze dosáhnout při použití dávkových forem podle

01-1059-02-Ma		.·· ·· ·· ·· ·· _fe · fe ♦_· · · * * _{t t}

	70	- -- ......·_------- _--------- · ' ....... ------------------ .......·' • · ········· · • · · ···· ··· ·· fefefe ·· ·· ·· ····

vynálezu, jejichž bobtnací činidlo.

kompozice účinné složky neobsahuj e fe

Příklad 12

Tento příklad uvádí výsledky testů, získané při hodnocení objemu zbobtnání bobtnacích činidel, která lze použít při přípravě ve vodě bobtnající kompozice.

Pro stanovení bobtnacího poměru materiálů se použije následující experiment. Materiály se nejprve smísí, načež se 500 mg získaného materiálu slisuje pomocí lisovací formy o rozměrech 33-81 cm do tablety mající pevnost 0,29 N/mm²až 1,57 N/mm². Takto slisovaný materiál se následně umístí do skleněného válce, jehož vnitřní průměr se přibližně shoduje s průměrem tablety a změří se výška tablety. Ze získané výšky a průměru tablety se vypočte objem suchého materiálu. Potom se skleněný válec naplní testovacím médiem, kterým je deionizovaná voda, simulovaný intestinální pufr nebo simulovaný žaludeční pufr. Skleněný válec a testované médium se temperují při konstantní teplotě 37 °C. Jakmile materiály v tabletě absorbují vodu, dojde ke vzrůstu výšky tablety. V jednotlivých časových intervalech se měří výška tablety a získaná hodnota se použije pro výpočet zbobtnané tablety. Poměr objemu tablety po dosažení konstantní výšky ku objemu suché tablety se označí jako bobtnací poměr materiálu. Výsledky těchto testů znázorňuje tabulka 12.

01-1059-02-Ma ·♦ *1 • · • « ····

Tabulka 12

Ve vodě bobtnající kompozice	Bobtnací poměr (obj./obj .)
Bobtnací činidlo	Tabletační pomocný prostředek/aditivum	Bobtnací činidlo/ tabletační pomocný prostředek (hmotn. /hmotn.)	Žalu- deční pufr	Intes- tinál- ní pufr	Voda
PEO 8,3-10^-22 kg	žádný	100/0	2,4	2,4	2,4
PEO 8,3-10^-22 kg	Mikrokrystalická celulóza¹	85/15	2,2	2,1	2,4
PEO 8,3-10^-22 kg	Mikrokrystalická celulóza	70/30	2,0	2,1	2,4
PEO 8,3-10^-22 kg	Mikrokrystalická celulóza	50/50	2,0	1,9	i,9
PEO 8,3-10^-22 kg	NaCl	70/30	2,6	2,6	2,8
PEO 2,3-10^-22 kg	Mikrokrystalická celulóza	85/15	2,8	2,8	3,0
Kyselina polyakrylová²	Zkřemenělá mikrokrystalická celulóza³	70/30	1,9	1,5
Kyselina polyakrylová	Mikrokrystalická celulóza	50/50	1,8	1,7
Kroskaramelóza sodná⁴	Žádný	100/0	7,0	5,4	7,1
Kroskaramelóza sodná	Mikrokrystalická celulóza	85/15	7,1	5,9	7,2
Kroskaramelóza sodná	Mikrokrystalická celulóza	70/30	5,5	6,3	5,5
Kroskaramelóza sodná	Mikrokrystalická celulóza	50/50	4,6	5,3	5,7
Nátriumškrob- glykolát⁵	Mikrokrystalická celulóza	50/50	7,1	7,7	25,2
Nátriumškrob- glykolát	Mikrokrystalická celulóza	70/30	9,0	9,6	26,8
Nátriumškrob- glykolát	Mikrokrystalická celulóza	85/15	10,9	11,9	34,7

pokračování

01-1059-02-Ma

99

I-9-9-«μ » 9

9 > 9 9 I

99

-9-9-9-9” · · 9

9 9

9999

Tabulka 12 - pokračování

Ve vodě bobtnající kompozice	Bobtnací poměr (obj . /obj .)
Bobtnací činidlo	Tabletační pomocný prostředek/aditivum	Bobtnací činidlo/ tabletační pomocný prostředek (hmotn./hmotn.)	Žalu- deční pufr	Intes- tinál- ní pufr	Voda
Nátriumš krob- glykolát	Zkřemenělá mikrokrystalická celulóza	50/50	7,9	8,7
Nátriumškrob- glykolát	Zkřemenělá mikrokrystalická celulóza	75/25	7,4	9,1	14,4
Nátriumškrobglykolát	Zkřemenělá mikrokrystalická celulóza	70/30	10,6	11,2
Nátriumš krobglykolát	Hydroxypropyl- celulóza⁶	98/2	-	17,2
Nátriumš krob- glykolát	Hydroxypropy1celulóza	95/5	5,6	8,4
Nátriumš krobglykolát	Hydroxypropy1celulóza	90/10	7,2	6,9
Nátriumš krob- glykolát	Hydroxypropy1celulóza	85/15	-	3,8	3,8
Nátriumškrob- glykolát	Hydroxypropy1celulóza	70/30	3,7	3,9	3,3
Nátriumškrob- glykolát	Hydroxypropy1celulóza	50/50	2,4	2,5	2,4
Alginát sodný⁷	Zkřemenělá mikrokrystalická celulóza	50/50	2,7	2,9
Hydroxyethylcelulóza⁸	Žádný	100/0	2,8	2,8	2,7
Hydroxyethylcelulóza	Mikrokrystalická celulóza	50/50	2,4	2,1	2,5
1=AVICEL 2=CARB0P0L 974PNF 3=PROSOLV 90 4=AC-DI-SOL 5=EXPLOTAB 6=Klucel 7=Keltone LVCR 8=Natrosol

01-1059-02-Ma ** · ·· ·♦ <

» 0-.4____0______».

·· ·♦· vynálezu se vyrobí ve znázorněna na obr. 1.

Přiklad 13

Příkladné dávkové formy podle stejné geometrii jádra, která je

Tento příklad ilustruje dávkové formy podle vynálezu, které uvolňují účinnou složku v průběhu své krátké životnosti prostřednictvím trvanlivého vysoce propustného povlaku. Kompozice účinné složky sestává z následujících materiálů: 22,8 % hmotn. účinné složky 2, 71,7 % hmotn. PEO s průměrnou molekulovou hmotností 2,32-10^-22 kg (Polyox WSR N80), 5,0 % hmotn. METHOCEL K3 LV Prem. (tabletové plnivo), a 0,5 % hmotn. stearátu hořečnatého jako lubrikantu.

Při přípravě kompozice účinné složky se ingredience mísí 20 min (bez stearátu hořečnatého) v mixéru Turbula. Tato směs se přeseje přes síto s velikostí ok 0,16 cm a následně opět 20 min míchá. Potom se přidá stearát hořečnatý a materiály se mísí další 4 min. Ve vodě bobtnající kompozice sestává z následujících materiálů: 65,0 % hmotn. PEO s průměrnou molekulovou hmotností 8,3-10^-21 kg (Polyox WSR Koagulant), 29,3 % hmotn. chloridu sodného, 5,1 % hmotn. METHOCEL K3 LV Prem. a 0,6 % hmotn. stearátu hořečnatého.

Při přípravě ve vodě bobtnající kompozice se ingredience (bez stearátu hořečnatého) mísí 20 min v mixéru Turbula a další 4 min se mísí společně se stearátem hořečnatým.

Kompozice účinné složky a ve vodě bobtnající kompozice se společně tabletují přímým lisováním. Část kompozice účinné složky (490 mg) se ve standardní kruhové konkávní lisovací formě o rozměrech 38-81 cm umístí do f-lisu a mírně upěchuje pomocí, horního pístu (tvárníku). Na tuto

01-1059-02-Ma • · · · « • · · · » ·· ···« předlisovanou tabletu se umístí 245mg část ve vodě bobtnající kompozice. Lisovací vzdálenost mezi horním a dolním pístem f-lisu se nastaví tak, aby výsledná tableta vykazovala pevnost 147 N. Výsledná dvouvrstvá tableta celkem obsahuje 15,2 % hmotn. sertraline HC1, 47,8 % hmotn. PEO s průměrnou molekulovou hmotností 2,32-10^-22 kg, 5,0 % hmotn. METHOCEL, 0,5 % hmotn. stearátu horečnatého, 21,7 % hmotn. PEO s průměrnou molekulovou hmotností 8,3-10^-21 kg a 9,8 % hmotn. chloridu sodného. Analýza těchto tablet potvrdila přítomnost 112 mg sertraline HC1, neboli 100 mg účinného sertraline.

Tablety se v bubnovém potahovacím stroji Vector LDCS-20 potáhnou způsobem popsaným v příkladu 1 povlakem s vysokou propustností pro vodu. Potahovací roztok sestává z acetátu celulózy (CA 398-10), polyethylenglykolu (PEG 3350) a směsi vody a acetonu v hmotnostním poměru 7:3:5:85. Průtok ohřátého sušícího vzduchu (0,019 m³/s) se nastaví tak, aby zůstala zachována výstupní teplota bubnového potahovacího stroje, a to 25 °C. Pro rozprašování roztoku z rozprašovací trysky se použije dusík při tlaku 0,14 MPa, přičemž vzdálenost tryska-lože je 5,1 cm. Frekvence otáčení bubnu potahovacího stroje je 20 min^-1. Hmotnost suchého finálního povlaku představuje 12,9 % hmotn. jádra tablety. Do povrchu tablety se ručně vyvrtá jeden otvor o průměru 900 pm. Celková hmotnost potažené tablety je 830 mg.

In vitro reziduální test se provádí způsobem popsaným v příkladu 3A. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 13 a shrnuty v tabulce D. Tato data ukazují, že 19 % hmotn. účinné složky se uvolní v průběhu 2 h a 98 % hmotn. účinné složky se uvolní v průběhu 8 h. Pozorování tablet během testu, hodnotícího uvolňování účinné složky, naznačila, že

01-1059-02-Ma • · •

-4-4» · • · • 4

444

44 44 44

4 4---9-------·~ »--»—*-y ·-·-94-«-9-<• ·· 4 9 4 4 4 • 9 4 9 4 4 4

44 44 ·»·· povlak je schopen odolávat bobtnání jádra na bázi PEO a zůstat neporušen po dobu trvání testu.

Tabulka 13

Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
0	0
1	2
2	19
4	51
8	98
12	99
¹⁸	99
24	99

Příklad 14

Tento příklad demonstruje dodávku účinné složky 2 z tablety podle vynálezu za současného zvyšování koncentrace účinné složky v kompozici účinné složky na 35 % hmotn. Tablety z příkladu 14 jsou vyrobeny stejným způsobem jako v příkladu 13, za použití ingrediencí jejichž výčet uvádí tabulky A, B, resp. C. Testy rozpustnosti se provádějí způsobem popsaným v příkladu 3A. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 14 a shrnuty v tabulce D.

01-1059-02-Ma • · ·· •

T It Ť »

-·-9-·— • · · • · · ··

·* 99

9 9-r ~9-9-1Γ

9 9

9999

Tabulka 14

Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
0	0
1	7
2	25
4	65
8	97
12	98
18	98
24	98

Tato data ukazují, že i při vysoké koncentraci účinné složky v kompozici účinné složky zůstává rychlost uvolňování účinné složky vysoká, což dokazuje uvolnění 25 % hmotn. do 2 h. Navíc 97 % hmotn. účinné složky se uvolní v průběhu 8 h. Tento příklad ukazuje, že úspěšné dopravy účinné složky z dávkové formy podle vynálezu lze dosáhnout i při dopravě velkých množství účinných složek v kompozici účinné složky. Tyto vysoké koncentrace účinné složky jsou žádoucí v případech, kdy je zapotřebí dopravovat vysoké dávky účinné složky a současně zachovat přijatelně malé rozměry tablety.

Příklady 15A až 15C

Tyto příklady ukazují vliv formulace potahovacího materiálu na propustnost povlaku pro vodu, přičemž tento vliv se hodnotí tak, že se porovnávají hodnoty průtoku vody (40/75) testovaným povlakem s průtokem vody kontrolními povlaky. Tablety se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 13

01-1059-02-Ma

-»-»77 s rozdíly, které jsou patrné z tabulek A, B a C. Tablety se lisují za použití lisovací formy o rozměrech 38-81 cm do dosažení pevnosti 131 N. Každá tableta má povrchovou plochu přibližně 4,35 cm².

Povlaky se na tyto tablety aplikují stejným způsobem jako v příkladu 1. Tabulka 15.1 uvádí složení použitých potahovacích roztoků. Ve všech případech se jako rozpouštědlo použije aceton.

Tabulka 15.1

Příklad	Složení potahovacího roztoku (% hmotn.)	Hmotnost povlaku na tabletu .
	CA 398-	-10	PEG	Voda	mg	% hmotn.
15A	7	3	5	82	11,2
15B	8	2	5	84	11,4
15C	9	1	5	86	11,7

Při určování hodnot průtoku vody povlaky (40/75) se pět tablet z každého vzorku umístí v odvažovací vaničce do environmentální komory mající konstantní teplotu 40 °C a konstantní 75% relativní vlhkost. Tablety se periodicky vyjímají a váží. Tabulka 15.2 uvádí údaje týkající se tohoto experimentu.

0.1-10.5 9-02-Ma •Φ φφ φ» —φ— • ΦΦ

-»—φ®~ φ · « φ φ « φφ fy » φ « » φ φ • Φ φφφφ

Tabulka 15.2

Čas (h)	Hmotnost 5 tablet (g)
	Příklad 15A	Příklad 15B	Příklad 15C
0	4,0241	4,0383	4,0703
0,5	4,0491	4,0590	4,0867
1	4,0611	4,0676	4,0948
3	4,0882	4,0901	4,1158
4	4,0943	4,0966	4,1213
5	4,1025	4,1031	4,1281
6	4,1082	4,1076	4,1338
7	4,1119	4,1110	4,1370
22	4,1338	4,1303	4,1593
23	4,1374	4,1341	4,1627
24	4,1406	4,1356	4,1649

Hodnoty průtoku vody (40/75) povlaky se určí tak, že se počáteční směrnice, získaná vynesením závislosti hmotnosti na čase, vydělí povrchovou plochou tablety pro 5 tablet. Tabulka 15.3 uvádí výsledky těchto výpočtů (pro určení počáteční směrnice se použije lineární regresní přiřazení prvních tří bodů). Tato data ukazují, že hodnoty průtoku vody (40/75) vzrůstají společně s relativním zvyšováním množství PEG v potahovacím roztoku oproti množství CA v tomto roztoku.

Tabulka 15.3

Příklad	Poměr CA ku PEG (hmotnost)	Průtok vody (40/75) (g/h-cm²)
15A	7:3	1,7 · 10³
15B	8 : 2	1,4 · 10^-3
15C	9:1	1,1-10³

01-1059-02-Ma » ··

Příklady 16A až 16U

Tyto příklady hodnotí „trvanlivost povlaku, přičemž jako vhodná míra trvanlivosti pro porovnání jednotlivých povlaků se ukázala relativní pevnost povlaků. V případě příkladů 16A až 16G se tablety vyrobí stejným způsobem jako v příkladu 1 s výjimkami, které jsou patrné z tabulek A a B. Jak naznačuje tabulka C, pro potažení těchto tablet se použijí dva různé typy povlaků a různé hmotnosti povlaků. Tablety se vyrobí za použití lisovací formy o rozměrech 33-81 cm, čímž se získají tablety s maximální plochou průřezu 0,84 cm². V příkladech 16H až 16U se tablety vyrobí stejným způsobem jako v příkladu 14 s výjimkami, které jsou patrné z tabulek A a B. Jak naznačuje tabulka C, tyto tablety se potahují povlaky o různé hmotnosti. Tablety se připraví za použití lisovací formy o rozměrech 18-41 cm, čímž se získají tablety s maximální plochou průřezu 0,97 cm². Tabulka 16.1 uvádí složení a hmotnosti povlaků použitých pro tablety z příkladu 16. Ve všech příkladech se jako rozpouštědlo použije aceton.

Při hodnocení trvanlivosti povlaku se tablety umístí při 37 °C na 16 h až 24 h do deionizované vody. Potom se tablety vyjmou a propláchnou deionizovanou vodou a jejich tvrdost se testuje na přístroji pro měření tvrdosti tablet Schleuniger, Model 6D. Tablety se umístí do přístroje tak, aby byl dopravní port při aplikaci síly blokován deskou tvrdoměru. Z výsledků tohoto testu se vypočte trvanlivost každé tablety, která je definovaná jako tvrdost tablety (v N) vydělená maximální povrchovou plochou průřezu (v mm²). Získané výsledky uvádí tabulka 16.2.

01-1059-02-Ma ··

.........0, • 0 4 4 ► 0 0 4 ·· 00

Tabulka 16.1

Příklad	Složení potahovacího roztoku (% hmotn.)	Hmotnost potahu na tabletu
	CA 398-10	PEG	Voda	% hmotn.
16A	4	1	2,5	11,7
16B	4	1	2,5	11,2
16C	8	2	5	6, 9
16D	7	3	5	8,1
16E	7	3	5	8,3
16F	7	3	5	12,0
16G	7	3	5	12,8
16H	7	3	5	12,4
161	7	3	5	11,1
16J	7	3	5	10,3
16K	7	3	5	7,9
16L	7	3	5	11,7
16M	7	3	5	22,8
16N	7	3	5	13,4
160	7	3	5	18,0
16P	7	3	5	21, 6
16Q	7	3	5	26,8
16R	7	3	5	13,6
16S	7	3	5	18,2
16T	7	3	5	21,4
16U	7	3	5	25,2

01-1059-02-Ma

Tabulka 16.2

Příklad	Trvanlivost (N/mm²)
16A	2,97
16B	2,01
16C	0,42
16D	1,01
16E	0,74
16F	1,31
16G	1,24
16H	0,83
161	0,75
16J	0,74
16K	0,39
16L	0,59
16M	2,21
16N	1,35
160	1,83
16P	2,23
16Q	2, 99
16R	1,34
16S	1,70
16T	2,25
16U	2,92

Tato data ukazují, že trvanlivost povlaků podle vynálezu s vysokou propustností je vysoká a trvanlivost povlaku se zvyšuje společně s rostoucí hmotností povlaku aplikovaného na tabletu. Z uvedených údajů rovněž vyplývá, že při stejné hmotnosti povlaků mají povlaky vyrobené s vysokým poměrem CA ku PEG (příklady 16A až 16C) vyšší trvanlivost než povlaky vyrobené s nízkým poměrem CA ku PEG

01-1059-02-Ma

• 9 ··

Λ-·-t82

• · ·· (příklady 16D až 16U). Tyto výsledky v kombinaci s výsledky z příkladu 15 ukazují, že povlaky podle vynálezu mají vysokou propustnost pro vodu a vysokou pevnost.

Příklady 17A až 17C

Zahrnutí solubilizačních prostředků do kompozice účinné složky může zvýšit biologickou dostupnost účinné složky. Tyto příklady demonstrují použitelnost vynálezu pro uvolňování organické kyseliny s účinnou složkou 2, kterou je sertraline. Zde je žádoucí, aby se solubilizační prostředek uvolňoval společně se sertraline a zvyšoval tak rozpustnost sertraline v cílovém prostředí, a tedy jeho biologickou dostupnost.

V příkladech 17A až 17C se vyrobí dávkové formy podle vynálezu, jejichž kompozice účinné složky nebo ve vodě bobtnající kompozice obsahuje solubilizační činidlo zvolené z kyseliny citrónové a kyseliny fumarové. Tyto tablety se vyrobí stejným způsobem jako v příkladu 3A s výjimkami, které jsou patrné z tabulek A, B a C. V příkladu 17A obsahuje kompozice účinné složky 15 % hmotn. kyseliny citrónové. V příkladu 17B obsahuje kompozice účinné složky 7 % hmotn. kyseliny fumarové. V příkladu 17C obsahuje 15 % hmotn. kyseliny citrónové jak kompozice účinné složky, tak ve vodě bobtnající kompozice.

Rozpustnost tablet se hodnotí v přímém testu, při kterém se použije pufr na bázi USP octanu sodného. Výsledky z příkladů 17A až 17C uvádí tabulky 17.1 a 17.2 a jsou shrnuty v tabulce D.

01-1059-02-Ma • to • · • · ·· «·

- ».,,· •

-·_·_toto · · · • · · ·· ···· >-r • ·

A· jto 9 •J • to

Tabulka 17.1

Příklad	Čas (h)	Účinná složka (% hmotn. uvolnění)
17A	0	0
1	0
2	3
4	23
6	47
8	69
10	88
12	91
16	82
20	92
24	92
17B	0	0
1	0
2	9
4	31
6	57
8	79
10	92
12	96
16	96
20	96

01-1059-02-Ma « · • ·

Tabulka 17.2

Příklad	Čas (h)	Účinná složka Kyselina citrónová (% hmotn. uvolnění)
17A	0	0	0
1	0	0
2	6	9
4	24	28
6	46	47
8	65	62
10	81	76
12	94	84
16	96	89
20	96	93

Výsledky z příkladů 17A a 17B ukazují, že zahrnutí solubilizačního činidla do dávkové formy umožní dosáhnout vysokých rychlostí uvolňování sertraline (91 % hmotn., resp. 96 % hmotn. v průběhu 12 h) . Porovnání s dávkovými formami, které solubilizační činidlo neobsahují (např. příklad 14) ukazuje, že solubilizační činidla neovlivňují profil uvolňování účinné složky.

Výsledky z příkladu 17C ukazují, že kyselina citrónová se uvolňuje přibližně stejnou rychlostí jako sertraline (84 % hmotn. kyseliny citrónové a 94 % hmotn. sertraline v průběhu 12 h) . Navíc kyselina citrónová se uvolňuje po celou dobu uvolňování sertraline. Při testech hodnotících uvolňování v příkladech 17A až 17C má receptorický roztok v těsné blízkosti tablet pH hodnotu přibližně 3, což naznačuje, že zahrnutí organické kyseliny do dávkové formy vede k lokálnímu snížení pH hodnoty. Tento test ukazuje, že lze očekávat, že cílové prostředí bude v oblasti blízké místu uvolňování účinné složky obsahovat dostatek

01-1059-02-Ma • « ·· ·· ____9 • · · • · 9 ·

Ί|~ • -S-δ” • · 9

9 99

9 19

Λ-<U • · • · · · solubilizační kyseliny pro lokální snížení zvýší koncentraci rozpuštěné účinné složky biologickou dostupnost této účinné složky.

pH, což zase a tedy zvýší

Příklad 18

Tento příklad demonstruje in vivo uvolňování carprofen (účinná složka 6) z dvouvrstvé tablety. Rozpustnost účinné složky 6 dosahuje přibližně 0,015 mg/ml při hodnotě pH 5,9. V případě tablet z příkladu 18 je kompozice účinné složky tvořena 12,6 % hmotn. účinné složky 6, 52,4 % hmotn. XYLITAB 200, 28,8 % hmotn. PEO s průměrnou molekulovou hmotností 9, 96-10^-22 kg, 5,0 % hmotn. Explotab a 1,2 % hmotn. stearátů hořečnatého; a ve vodě bobtnající kompozice je tvořena 74,4 % hmotn. EXPLOTAB, 24,6 % hmotn. mikrokrystalické celulózy (AVICEL pH 200) a 1,0 % hmotn. stearátů hořečnatého. Tyto tablety se vyrobí způsobem přímého lisování směsi za použití lisu „single-station Manesty f-press a standardní kruhové konkávní lisovací formy o rozměrech 33-81 cm. V případě těchto tablet tvoří kompozice účinné složky až 400 mg, zatímco ve vodě bobtnající kompozice tvoří až 100 mg. Tablety obsahují 50 mg účinné složky. Dvouvrstvé jádro se následně potáhne potahovacím roztokem sestávajícím ze 7 % hmotn. acetátu celulózy, 3 % hmotn. PEG 3350, 5 % hmotn. vody a 85 % hmotn. acetonu, čímž se získá povlak, jehož hmotnost odpovídá 11 % hmotn. (hmotn./hmotn. jádra) a na. hraně tablety se vytvoří čtyři lmm štěrbiny. In vivo reziduální testy se provádí u pěti psů následujícím způsobem: každému psovi se orálně podá jedna tableta a následně 50 ml výživy žaludeční sondou. Sleduje se stolice a zaznamená se čas objevení tablety. Reziduální nedoručená účinná složka se

01-1059-02-Ma

·· φφ

Lr_»_<_______4 určí reziduálním testem a uvolněná účinná složka se vypočte odečtem reziduálního množství od počátečního známého množství účinné složky v tabletě. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 18.1.

Tabulka 18.1

Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
9	48, 57, 58
20	84, 92

Tyto tablety se rovněž analyzují in vítro za použití reziduálního testu rozpustnosti. Tyto testy se provádějí v Dissoette USP type 2 za následujících podmínek: teplota 37 °C, frekvence otáčení 100 min^-1, 0,05M fosfátový pufr při hodnotě pH 7,5. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 18.2.

Tabulka 18.2

Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
0	0
2	12
4	37
8	66
12	78
20	95
24	98

01-1059-02-Ma • · ·· ···

·· ··

X_»-«-<.

• · ♦ • · · ·♦ ····

Získaná data ukazují uspokojivou in vivo dopravu účinné složky pomocí dávkové formy podle vynálezu. Mezi in vitro a in vivo výsledky lze pozorovat dobrou korelaci.

Příklad 19

Tento příklad demonstruje in vivo dopravu Tenidap (účinná složka 7) z dvouvrstvé tablety. Rozpustnost účinné složky 7 je při hodnotě pH 7,4 0,2 mg/ml a při hodnotě pH 3,7 0,002 mg/ml. V případě tablet z příkladu 19 sestává kompozice účinné složky z 12,5% hmotn. účinné složky 7, 37,5 % hmotn. XYLITAB 200, 36,15 % hmotn. PEO s průměrnou molekulovou hmotností 9, 96-10^-22 kg, 12,5 % hmotn. EXPLOTAB a 1,25 % hmotn. stearátu hořečnatého; a ve vodě bobtnající kompozice sestává ze 74,0 % hmotn. EXPLOTAB, 24,5 % hmotn. mikrokrystalické celulózy (AVICEL pH 200), 0,5 % hmotn. FD&C Red a 1,0 % hmotn. stearátu hořečnatého. Tyto tablety se vyrobí způsobem přímého lisování směsi za použití lisu „single-station Manesty f-press. V případě těchto tablet tvoří kompozice účinné složky až 400 mg, zatímco ve vodě bobtnající kompozice tvoří až 100 mg. Tablety obsahují 50 mg účinné složky 7. Dvouvrstvé jádro se v potahovacím bubnovém stroji Freund HCT-30 EP následně potáhne potahovacím roztokem sestávajícím ze 7 % hmotn. acetátu celulózy, 3 % hmotn. PEG, 5 % hmotn. vody a 85 % hmotn. acetonu, čímž se získá povlak, jehož hmotnost odpovídá 10 % hmotn. (hmotn./hmotn. jádra). Namísto vyvrtání dopravního portu se na hraně každé tablety vytvoří čtyři štěrbiny.

In vivo reziduální testy se provádí u pěti psů následujícím způsobem: každému psovi se podají během

01-1059-02-Ma

♦ 4—	• • 4	4 4 4	4	4 4 «i .	44 ______ -	44 4-,-4--, -4 -4-*
' 4......	4	4 4
4	4 4 4 4	4 4 4	4	4 4 • 4	4 4 4	4 4 4444

šestihodinové periody tablety (tj. jedna tableta každé dvě hodiny) (tak, aby mohly být později identifikovány) společně s 50 ml výživy žaludeční sondou. Sleduje se stolice a zaznamená se čas objevení tablety. Všechny tablety se získají zpět neporušené, tj . nemají v povlaku žádné trhliny. Množství nedoručené účinné složky se určí extrakcí neuvolněné účinné složky z tablet a uvolněná účinná složka se vypočte odečtem reziduálního množství od počátečního známého množství účinné složky v tabletě. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 19.1.

Tabulka 19.1

Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
4	25,8 (n=2)
6	43,9 (n=2)
8	59,7 (n=l)
20	74,9 (n=3)
21,5	83,3 (n=l)
22,0	80,2 (n=2)
23,5	87,7 (n=l)
24,0	83,6 (n=2)
25,5	87,0 (n=l)

Kromě výše uvedeného in vivo testu se reziduální hodnoty získají z farmakokinetické (PK) studie prováděné na psech následujícím způsobem: každému psovi se podá jedna tableta a po zvolenou dobu se provádějí periodické odběry krevních vzorků. Sleduje se stolice a čas objevení tablety se zaznamená. Reziduální nedopravená účinná složka se určí extrakcí a uvolněná účinná složka se vypočte již popsaným

01-1059-02-Ma ♦ » ··

• 4 »· ·· ·· > r :

• 44

4<

4 4444 způsobem. Výsledky reziduální PK studie, které jsou shrnuty v tabulce 19.2, souhlasí s výše uvedenými výsledky.

Tabulka 19.2

Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.)
8	57,8 (n=2)
16 až 25	83,4 (n=2)

Tyto tablety se rovněž testují in vitro za použití reziduálního rozpouštění. Pro srovnání jsou uvedeny výsledky rozpouštění tablety s jednou štěrbinou. Tyto testy se provádějí za použití Dissoette USP type 2 za následujících podmínek: 900 ml pH 7,5 fosfátového pufru, frekvence otáčení 100 min^-1, teplota 37 °C. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 19.3.

Tabulka 19.3

Čas (h)	Účinná složka (uvolněné % hmotn.) 4 štěrbiny na hraně	Účinná složka (uvolněné % hmotn.) 1 štěrbina na hraně
0	0	0
2	16	6
4	43	24
8	75	61
12	84	80
20	91	94
24	94	94

01-1059-02-Ma

·· ·· *» ti-• · *-.....9

-Φ_

99

Tato data ukazují, že in vivo doprava účinné složky v dávkové formě podle vynálezu je uspokojivá. Mezi in vitro a in vivo daty lze pozorovat dobrou korelaci.

Příklad 20

Tento příklad ukazuje užitečnost zahrnutí polymeru zvyšujícího koncentraci, solubilizačního činidla a fluidizačního činidla do kompozice účinné složky. Kompozice účinné složky sestává z následujících materiálů: 20 % hmotn. účinné složky 2, 15 % hmotn. kyseliny vinné (solubilizační činidlo), 20 % hmotn. HPMCAS (HPMCAS-LG šarže) (polymer zvyšující koncentraci), 29 % hmotn. PEO s průměrnou molekulovou hmotností 9,96-10^-22 kg (Polyox WSR-205) (polymerní nosné činidlo), 15 % hmotn. xylitolu (Xylitab 200) (fluidizační činidlo) a 1 % hmotn. stearátu hořečnatého jako lubrikantu. Při přípravě kompozice účinné složky se jednotlivé ingredience (bez stearátu hořečnatého) 10 min mísí v mixéru Turbula. Tato směs se granuluje mokrým způsobem za použití hmoždíře a tlouku se směsí isopropylalkoholu a vody v objemovém poměru 85:15. Materiál granulovaný mokrým způsobem se suší přes noc v peci při 40 °C. Suché granule se rozdrtí v kladivovém mlýnu Fitzpatrick, model L1A při frekvenci otáčení 3000 min^-1 a prosejí přes síto s velikostí ok 0,16 cm. Tento materiál se opět 10 min mísí v mixéru Turbula. Potom se přidá stearát hořečnatý a materiály se mísí další 4 min.

Ve vodě bobtnající kompozice sestává z následujících materiálů: 64,4 % hmotn. PEO s průměrnou molekulovou hmotností 8,3-10^-21 kg (Polyox WSR Koagulant), 30 % hmotn. chloridu sodného, 5 % hmotn. HPMC (Methocel E5 LV Prem.,

01-1059-02-Ma

44 4	44	44	4»	44
• 4	* 4	4 4	♦	4	1-	-< —.#.......
·-.......·'	·	4	44		4 4	4 . ..
♦ 9~	•	♦ · 4	•	4 4	4 4	4
• 4	•	4 4	4	4	4 4	•
• ·	···	• 4	44		• 4	444·

tabletové pojivo), 0,1 % hmotn. barviva (Red Lake #40) a 0,5 % hmotn. stearátu hořečnatého. Při přípravě ve vodě bobtnající kompozice se jednotlivé ingredience (bez barviva nebo stearátu hořečnatého) 20 min mísí v dvoušnekovém směšovači, načež se melou za použití kladivového mlýnu a přesejí přes síto s velikostí ok 0,25 cm. Tento materiál se opět mísí 20 min v dvoušnekovém směšovači. Barvivo a stearát hořečnatý se mísí 1 min a potom přidají do směsi. Tyto ingredience se mísí další 4 min.

Kompozice účinné složky a ve vodě bobtnající kompozice se společně tabletují přímým lisováním za vzniku jádra. Do f-lisu se standardní kruhovou konkávní lisovací formou o rozměrech 17,8-40 cm se umístí část kompozice účinné složky (441,5 mg) a lehce lisuje pomocí horního pístu. Na vrstvu kompozice účinné složky se umístí část ve vodě bobtnající kompozice (227,5 mg) a vše se lisuje. Vzdálenost mezi horním a dolním pístem f-lisu se nastaví tak, aby výsledné jádro dosáhlo tvrdosti 111,7 N. Hmotnost výsledného dvouvrstvého jádra je 669 mg a jádro celkem obsahuje sertraline HC1, 9, 9 % hmotn. kyseliny vinné, HPMCAS-LG, 19,1 % hmotn. PEO s průměrnou

13,2 % hmotn 13,2 % hmotn molekulovou hmotností 9,96-10 ²² kg, 9,9 % hmotn. xylitolu,

0,9 % hmotn. stearátu hořečnatého, průměrnou molekulovou hmotností 8,3-10 chloridu sodného, 1,7 % hmotn. HPMC a 0,03 % hmotn. barviva. Analýza těchto tablet ukázala 82 mg sertraline HC1 neboli 73 mg účinného sertraline.

21,9 % hmotn.

,-21 kg, 10,2

PEO s hmotn.

Tablety se v bubnovém potahovacím stroji Vector LDCS-20 potáhnou povlakem s vysokou propustností pro vodu. Potahovací roztok obsahuje CA 398-10, polyethylenglykol (PEG 3350), vodu a aceton v hmotnostním poměru 7:3:5:85. Průtok ohřátého sušícího vzduchu (28,31 1/min) se nastaví

01-1059-02-Ma

-»—rV 9

9· ► · · 1 • » · ' 1 ·* ·« ► * ♦ 99 999 tak, aby se výstupní teplota bubnového potahovacího stroje udržela na 25 °C. Pro rozstřikování potahovacího roztoku z rozstřikovací trysky se vzdáleností tryska-lože 5 cm se použije dusík při tlaku 0,14 MPa. Frekvence otáčení bubnu se nastaví na 20 min¹. Konečná hmotnost suchého povlaku představuje 20,4 % hmotn. jádra tablety. V povrchu tablety se pomocí laseru vyvrtá jeden 2mm port. Celková hmotnost potažené tablety je 805 mg.

Provede se in vitro test uvolňování reziduální účinné složky. Tablety se na 2 h umístí do míchané baňky Dissoette USP type 2 obsahující roztok žaludečního pufru (10 mmol HC1, 100 mmol NaCl, pH 2,0, 261 mOsm/kg) a následně přemístí do roztoku intestinálního pufru (6 mmol KH2PO4, 64 mmol KC1, 35 mmol NaCl, pH 7,2, 210 mOsm/kg) . V obou baňkách jsou dávkové formy umístěny na drátěné podložce, která udržuje tablety mimo dosah dna baňky, takže jsou všechny povrchy tablety vystaveny působení roztoku, a roztoky se míchají pomocí lopatek, jejichž frekvence otáčení je intervalech min . V určitých oddělených časových se vždy 1 tableta vyjme a umístí do regeneračního roztoku (50:50 hmotn./hmotn. ethanol/voda, hodnota pH 3), kde se rozpustí účinná složka, která zůstala v tabletě. Reziduální účinná složka se analyzuje pomocí HPLC za použití kolony Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20. Mobilní fáze sestává z 35 % obj. TEA-acetátového pufru (3,48 ml triethanolaminu a 2,86 ml ledové kyseliny octové v 1 1 vody určené pro HPLC) v acetonitrilu. Koncentrace účinné složky se vypočte tak, že se porovná UV absorbance při 230 nm s absorbancí známých standardů účinné složky. Množství uvolněné v každém časovém intervalu se získá tak, že se od počátečního množství účinné složky v tabletách

01-1059-02-Ma · · •00 ·♦ tt· ·· ·· .0----4-0_____4

Λ-0-4_0__

0 0 · • 0 0 0 ·· 00 •0 04

-0-0 --0

-♦-·-00 0 0

0 0

0000 (73 mg) odečte množství zbývající v tabletách. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 20 a shrnuty v tabulce D.

Tabulka 20

Čas (h)	Účinná složka (uvolněné A % hmotn.)
0	0
1	3
2	4
4	32
8	74
12	78
16	86
20	89

Tato data ukazují, že 4 % hmotn. účinné složky se uvolní v průběhu 2 h a 74 % hmotn. účinné složky se uvolní v průběhu 8 h. Po 20 h se uvolní 89 % hmotn. účinné složky obsažené v tabletě. Pozorování tablet během testu uvolňování účinné složky naznačila, že povlak zůstává během trvání testu neporušený.

Pro srovnání se připraví identické tablety bez xylitolu jako fluidizačního činidla. Během testu rozpustnosti těchto tablet se zjistí, že povlak jedné z každých 4 tablet je porušen. Zahrnutí fluidizačního činidla do formulace (jako je tomu v příkladu 20) tedy snižuje tlak, při kterém je kompozice účinné složky dopravována dopravními porty.

01-1059-02-Ma ·· —Λ-— 0. ft.

• · · • · · ·« ·· 0·

.....0--0-- -·-·--9 • · · • · · ♦* *·»·

Tabulka A - Shrnutí kompozic účinné složky pro všechny příklady

Způsob zpracování

suché misení

suché míšení

mokrá granulace

suché míšení

předlisování, společné mletí

suché míšení

cen-

8 d

notn.

57

CN

H

+j

O

CN

k!

o\°

CN

p

Π3 (Ώ

Cli

Ή

s

ťP

|

Ol

o

co

s

rt!

q

Cli

O

-P Π3 -P

w

s

Pu

ω

O

arát

§

£

O

LQ CM

CO

O

o

co

o

s

**

*-

•k

k

k.

k

-P CO

rP

K-1

i—1

1-1

t—1

i—1

,-1

i—1

1—1

i—1

r-4

1—1

1-1

o

o\°

.tab

O

έ

o

O

o

CN

O

o

O

o

LO

•H

Q

*·>

s

k.

k

κ

O

o

O

o-

(—1 Sm r\t

§

o

O

o

i—1

O

CO

oo

o

**

co

><

o\°

co

C\!

co

CN

co

00

co CM

CN

1-1

q

u

o

O

o

CN

o

O

o

00

LO

Hl

**

s

k.

s

L0

LO

k

k.

co

&

•d

LO

^r

LO

CO

LO

^r

LO

'tr

oo

a

o\o

O

5

σι

σ

LO

CCt

o

O

o

O

LO

CM

0

Q

k.

•k

σ

k

O

a

o\o

CN

i—1

00 CM

29

CN

19

29

Oů CM

co CN

LO CN

0

0 S

O

o

O

o

O

o

(L

4-1

o

O

o

O

o

CD

<0

co

CO

p

5 >M

o

CM

•H

Q

σ

co

k

*k

k.

k

LO

>p

O

G

CO

LO

CN

LO

co

oo

co

oo

00

CM

o

1-1 co

o\°

CO

00

CO

ro

00

LO

o CM

CN

'g

>□

0

ΐ—1

\—1

CN

co

CN

i—1

χ—1

i—1

í—1

i—1

CN

'tr

o

co

1

p

< CO

H Clj

o

i—1

CN

3B

'tr

< LO

5B

5C

co

O-

7B

7C

Q γ*-*

CO

CT)

01-1059-02-Ma

·· »*

----- 4_______9»______4.

--9-Λ-4-9 ··· •4 9· ♦ 4 4 · “4-4-----44 4 9

4 4

4444

Tabulka A - pokračování

H

Ή

•Ή

'•H

Ή

mH

Ή

\Η

s

P

p

P

Ρ

P

c

Q

0)

ω

o

Φ

φ

Φ

φ

Φ

O § & 8

m

ω

CO

ω

co

C0

co

Ή

\r|

Ή

S,-j

£

'<D

Ό

'Φ

'<D

'Φ

'0)

'(D

'1)

P

Ρ

P

p

w

0

o

υ

U

u

c

u

0

υ

u

o

»3

3

P

3

2

π

&

co

ω

m

CO

co

CO

C0

co

Cl

Φ

c P

'xT

ρ θ 7 ^L° Ρ

LQ - S

Konce:

trao

o\°

cn o

5,0

O A)

5, 0

ο Α)

CT) -χΓ¹

O r-

>

iová

8

'í> O

Ti

fí

Pí

PÍ

fí

o

00

co

CO

co

Γ Ό

fí fí

P

EF trór

(0 Ή >M

s 1

fí

fí Η Μ 8

g

a

ω

l-1

1—1

1-1

l-1

I—1

1-1

_, Ή Φ ^υ

P

fí Ti

<<

0)

o

Φ

o

Φ

φ

fl)

φ °

u

c

o

U

o

υ

y g

o

m

Kluo lina

-P

s

o

0

O

o

ο

3

P

rcs P δ

HP

th

P P

th'

ρ 3

seli

0)

Φ

o

φ

ω

φ

S

s

S

kys

ky:

kys

P

p

rd

P

O

LQ

A)

LQ

A)

LQ

o

Α)

A)

o

A)

CN

ω

P

X

x

X

κ.

P OT

o\°

i—1

o

O

o

O

o

ϊ—1

Ο

1—t

ϊ—1

i—!

i—1

o

p

8

0'

P

o

A

o CN

1 ·

25

o

O

o

Ο

O

o

O

CN

>4

P

o\o

co

A)

8

d

8

P

Oí

o

i—1

2

X

o

O

o

X

Ο

O

o

O

9⁴

Λ-1

co

uo

A)

w

ο\θ

1 1

o

5

U0

r-

Γ

P

Γ

CO

LQ

00

CM

00

w

Q

X

x

co

fí

_c

CM

t—1

ΟΛ

1-1

t—1

c—1

CM

ΟΊ

co

CTi

CO

1-1

Ad

Γ

r-

IQ

r-

LQ

xf

'xT'

CM

o\o

r-i

fí

fí S

O

o

O

o

O

Ο

o

O

Oj

P

o

ο

o

O

k£>

CM

co

CM

CN

CM

co

8

3

d P

kD

CO

00

(OÚ

co

H

>N

Q

x—1

X

A)

X

LQ

Α)

O

K.

>t

o

X.

CM

co

CN

CM

co

οο

co

r-

cn

CN

'D

i—1 ω

o\o

'xT

CM

co

CM

i—1

.b

>N O

LQ

CM

t—!

CM

kO

>o

1-1

'fí

ω

T5

o

Ρ>

15A

CQ

kD

3 8

10

\—1 t—1

13

14

15B

15C

τ—1 1 <

Η-1

17A

17B

17C

18

fí

co

CO

v—1

1—j

pokračování

01-1059-02-Ma ««

4 '4 4 • 4 *4 »« .· · - 4 _4____4jt_

44« • 4 «

4 4 ·· ·· • 4 4 · —_e—------φ

4 4 4

4 4 «·4·

Tabulka A - pokračování

01-1059-02-Ma

• 0 •

00· ·· ·· • · · 0

- 0- ·♦· • ·0 4 • · ♦ 0

0 * « »0

0 0 '0........ 0

0 0 <

00

Ό)

O

G

CO

Η

G

O (0

Ή £

'Φ o

G co

Ή

G

Cl)

CO

G £

'CD

O

G m

Ή

G

O

CO

Ή £

Ό)

O

G

CO

Ή

G

OJ

CO

Ή £

'CD

O

G co

CD O G i—I G G G G O 'G

G

P

O

CD

O

G

I-1

G

G tri 'G

G

Pí

O £

CD U G i—l G G G G Cn 'G

G

Pí o

£ 'CD

U

G

CO

Ή

G

CD m

Ή £

Ό

O

G

CO

Η

G

CD co

Ή £

'CD

O

G

CD

CO

Ή £

Ό

O

G

CO

Ή

G

0) co

Ή £

'CD υ

G

CO 'CD

O

G

CO

Ή

G

CD

CO

Ή £

'CD

O

G co

Tabulka Β - Shrnutí ve vodě bobtnajících kompozic pro všechny příklady <D

O

Π3

G +->

G ω

o

G !§ o\°

Ό

O

CO

Ή >G

Cl

Ή

G

4-1

O

4->

co

O

-p 'G

G

O

-P

CO

Oi o\o

S o

co o

G

CG

G

P

Q o\°

G G 4-> 4-> O Q o £ ca o\° >G

CL,

O Ν’

LP

LP 04 LD CN > P

GI o G

CD <N

I

O

O co O 43 co 4->

CD O S ω

Q-i

LP o

LP

CN

LP

CN

LP

CN n

CN

LP

Ν’

ΓLP

NI r~

CN

LP

Ν’ [xcp

LP n¹ ρέα rp

CP o

LP

CN

LP

CN

CP

O

CP o

rp o

CP

O

Ν’

LP

O o

Ν’

44=

CD

Pí

G

GI

Ό (D cd

O

Ν’

CD

P

G

GI n

CD cd

O

Ν’

41=

CD

P

G

GI

Ό

CD cd

O

Ν’

CD

Pí

G

GI

Ό (D cd o

Ν’

CD

P

G

GI

Ό

CD cd o

Ν’

CD

P

G

GI

Ό

CD

Od o

Ν’

CD

P

G

GI

Ό

CD

Cd o

Ν’

CD

P

G

GI

Ό

CD cd

O

Ν’

CD

P

G

GI

Ό

CD cd cp o

LP co

Ν’

CN

LP

CP n* t— <

LP

LP o

cp o

CP o

(P

O rp o

ΓχΝ¹

Ν’ o

Ν’

CQ

LP

Ν’

ΓΡ

LP

CP

LP o

LP

CN

LP

CN (P

Ν’ [~~

LD

LP co

Ν’

CN

LP

CP

Ν’

Γ-~ <

ΓLP co

Ν’

CN

LP

CP

Ν’

Γχ m

[XLP

N*

CN

LP

CP

Ν’

Γχo [x·

LP co

Ν’

CN

LP ro

Ν’ rx

Q rx rp

ΓχΝ¹

CN

LD

C£>

Ν’

Γχ

CO co

Ν’

CN

Ν’ rx pokračování

01-10-59-02-Ma-98 toto « • « toto • · to • to to • toto • to totot •to • to • to.

• 9 • · ·· • to

·. · • to * ·

t • «to· ·· • · to

Tabulka Β - pokračování

Způsob zpracování	suché míšení	suché míšení	suché míšení	suché míšení	suché míšení	suché míšení	suché míšení	suché míšení
Koncentrace % hmotn.			m ° d O ’ LO CN	m dd LO ¹ O CN	m dd m	m d d lt7 ¹ O CN	dd O ‘d ¹ cc CN
Ostatní přísady			> 44 CD Ú 4C v o d O m o - ^zn co +-> o o S ω Ut	. ⁰¹ > 44 dSt ° d u o o ^z «O 4-J 0) O s ω CL)	. o> > 44 dS7 d d O CO -C oo 4-) O O 2 M CL)	. ⁰¹ > 44 CO Ú 1 o d o d O CO ra O Π oo +J CD O s W CL)	Methocel K3LV PEO 8,3-10^-21 kg NaCl
[mg stearátj % hmotn.	0,5	LC O	kO o	k£> O	0, 6	0,6	kO o	LO o
[Prosolv 90] % hmotn.	O C\]	25,0	o	O	O	O	o	25
[Explotab] % hmotn.	74,8	LC o-	o	O	o	o	o	LO K. 'xT Γ
Příklad	10	11	13	t—1	15A	15B	15C	16A-16G

pokračování • fe ·· • · · ·

- · .. .· . <·..

• · * ♦ • fe · «·

01-1059-02-Ma

99' • fe ·· ·· • · « • fe · • fe • fefefe

Tabulka Β - pokračování

Způsob zpracování	suché míšení	suché míšení	suché míšení	suché míšení	suché míšení	suché míšení	suché míšení
Koncentrace % hmotn.	5,1 65, 0 29, 3	σ> ™ uo ¹ CO OJ	x S S °	3 3 3 3 S 5 S	kO Cs]	24,5 0,5	° ° h m θ
Ostatní přísady	⁰¹> 44 X 3? -i 3 o O co o -- X X! co X Φ O S ω (Xt	> 44 X S? --ι θ J O 00 0 rt X x co X CD O S W X	> X x O sr X i ' =H= ^θ , ω x 7] 44 O · X rC O co μ X ⁰⁰ X X CD CD O X S ω X	3ř s ^rT '0 X 1 P o x 8^ g X co -H X Ή CD O £ 2 ω £ * £	Avicel	Avicel Red Lake#40	, tn > X x _ o W 1 =#= ° , CD X X CD ' 3] rú O CO « μ O rt x X co -o X CD CD O X 2 M X
[mg stearát] % hmotn.	kD O	k£) O	LT) O	0,6	O i—1	O Ϊ—i	0,5
[Prosolv 90] % hmotn.	O	O	o	O	o	O	O
[Explotab] % hmotn.	O	O	o	o	vr 'tr r~~~	o ^r	o
Příklad	16H-16U	17A	17B	17C	18	19	20

01-1059-02-Ma

100 • · ·· • · · • · · • · · ·· ··· • · · • ·· • · » • · · ·· ·· *· * · · · · · · » · · · • · · ·· ····

Tabulka C - Shrnutí složení formulací tablet pro všechny příklady

Velikost portu (pm)

006

O o στ

006

O o στ

006

2000

900

Počet portů

LO

i—l

LO

m

LO

Povlak % hmotn. nepotažené tablety

i—1 co

O i—1

kO σι

10,2

13,0

r-l CO

CO X στ

Γ- ΟΟ

rH iH rH

5,8

11,3

17,9

στ OJ

Γ— στ

σ) co

d o £ CN M S £ o\o

LO

[PEG] % hmotn.

ro

co

CO

co

CO

co

CO

co

CO

co

CO

d sl o\°

Γ—

r-

Γ-

o-

o

Γ—

r-

Γ-

r-

θ'

r—

r-

r—

Poměr účinné složky ku bobtnáj ící složce (hmotn. /hmotn.)

o Ό¹

o lO

o xT

o

2,0

o -xp

o

2,5

o 'xP

o KP

o ^P

o 'xP

Γ- co

3,0

Vrstva bobtnáj ící složky

100

O o i—1

o o i—l

100

245

100

200

100

o o v~i

o O l—1

150

Vrstva účinné složky

o o

500

o o

o o ^P

490

o o

500

o o

400

o o

550

450

Hmotnost jádra (mg)

500

600

500

735

500

00Δ

500

O o LO

500

700

600

Příklad

1—1

C\1

co

3B

ST>

LO

5B

5C

LO

r-

7B

O r-

7D

CO

στ

pokračování

01-1059-02-Ma • ·

101

Tabulka C - pokračování

Velikost

portu (gm)

006

900

006

900

006

900

006

O o OA

+j

»0

ω

4-)

>υ o

por

LO

i—1

c—1

i—1

1—1

ΐ—1

LO

Cú

Λ!

£ o ř? +J >n m 0 rO

fO r—1

co *s

VO

ΟΊ

O

CN

RP

Γ

r- K

CN

Oh

ϊ—!

co

o

CO

>

g n

i—1

CN

co

I—í

t—í

ι—1

t—1

K.

CM

o CU

a $ o\° O

i—1

i—l

1—f

i—i

c—1

i—1

VO

CO

co

r~i

c—1

0

5

§

LO

g

LO

LQ

LO

k

LO

o\°

CN

d

£

o\o

CO

co

CN

I-1

i—1

₍—[

CN

co

CO

co

CO

§

hmotn.

Γ

Γ-

r-

D

CD

RP

CO

Γ-

r-

Γ~

r-

o\°

Ό

-γ

H

3 o é Ή (D Q

>ϋ P

složky bobtnaj složc hmotn./hr

Γ

o

O

o

O

o

·*.

*·.

<·

v

K.

*»

K.

ro

CN

CM

CN

rp

RP

Rp

RP

rp

O

IP

Ή

0

íO

Ή J>t

> p

-i—i P fÚ >N

O

LO

o

O

o

O

co

0 o

LO

*ňP

•RP

RP

rp

o

O

o

O

o

_t-1

CN

CM

CN

r—1

rH

r—1

r-H

1—1

rd

I—1

>

ti co o

ti

Π3

Ό) >i

> 4J

0 Λ! G >N

O

CD

O

o

O

o

O

o

O

o

-H O

LO

CD

cn

ΟΊ

cr>

cn

o

>0 i—1

LO

*tp

rp

rP

rp

’μτ

RP

>

'3 co

-P

ω o o

rú _Λ Ή tji

O

LO

o

O

o

p

11 ΓΊ

o

co

00

CO

00

o

O

o

0

Γ

r-

Γ-

r-

LO

T!

Π3

<

i—1 Ή >M

o

co

'\P

m

o

CQ

O

Q

ω

tj

O

i—1

c—i

1—1

r—1

15

16

VO ΐ—í

CD t—1

VO Ϊ—i

(X,

pokračování • · · · · · · • ·· · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · · · ·

01-1059-02-Ma

102 • ·

Tabulka C - pokračování

Velikost portu (pm)	O o σ\	006	006	006	006	006	006	006	006	006	006	006	O o Oů	006
Počet portů	ϊ—1	τ—t	i—1	rH	κ—1	ϊ—1	i—1	rH	τ—1	rH	τ—1	t—1	1—1	i—1
Povlak % hmotn. nepotažené tablety	CN _t—I	i—1 i—1 i—1	00 o ϊ—1	cn 0-	r- rH i—1	22,8	13, 4	O 00 i—1	CD i—1 CN	co LO CM	CD 00 i—I	18,2	»». i—1 CM	25,2
LC £ o\°	LO	LO	LO	LO	LO	LO	LO	UO	LO	U0	LO	LO	LO	LO
[PEG] % hmotn.	oo	oo	oo	00	00	00	oo	00	00	oo	00	oo	00	oo
gj o\o	Γ		r-	o-		r-		r-	o-	0-	r-	o-	Γ	0^
Poměr účinné složky ku bobtnáj ící složce (hmot. /hmotn.)	2,0	o CN	o CN	o CN	o CN	2,0	2,0	2,0	o CN	Ό CN	2,0	o CN	2,0	2,0
Vrstva bobtnající složky	245	245	LO OJ	245	245	245	245	245	245	245	245	245	245	245
Vrstva účinné složky	490	490	O CT)	490	490	490	490	490	490	O σι	490	490	490	490
Hmotnost jádra (mg)	735	735	735	735	735	735	735	735	735	735	735	735	735	735
Příklad	16H	l-l cd i—1	16J	16K	16L	£ cd ϊ—1	16N	160	16P	16Q	16R	16S	LO —1	o LO ϊ—1

okračování

01-1059-02-Ma

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Dávková forma s řízeným uvolňováním obsahující jádro a povlak toto jádro obklopv účinné složky [jící, vyznačená tím, že:

(a) jádro obsahuje kompozici účinné složky a ve vodě bobtnající kompozici, přičemž každá z těchto kompozic zaujímá oddělenou oblast v jádru;

(b) kompozice účinné složky obsahuje účinnou složku, bobtnací činidlo a nosné činidlo účinné složky;

(c) povlak je propustný pro vodu, ve vodě nerozpustný a má alespoň jeden dopravní port procházející tímto povlakem;

(d) bobtnací činidlo má bobtnací poměr alespoň 3,5; a (e) nosné činidlo účinné složky tvoří alespoň 15 % hmotn. kompozice účinné složky.
2. Dávková forma s řízeným uvolňováním účinné složky obsahující jádro a povlak toto jádro obklopující, vyznačená tím, že:

(a) jádro obsahuje kompozici účinné složky a ve vodě bobtnající kompozici, přičemž každá z těchto kompozic zaujímá oddělenou oblast v jádru;

(b) kompozice účinné složky obsahuje účinnou složku a nosné činidlo účinné složky;

(c) ve vodě bobtnající kompozice obsahuje bobtnací činidlo a tabletační pomocný prostředek;

(d) povlak je propustný pro vodu, ve vodě nerozpustný a má alespoň jeden dopravní port procházející tímto povlakem;

• · • · · ·· • ·

107 (e) hmotnostní poměr kompozice účinné složky ku ve vodě bobtnající kompozici má hodnotu alespoň 1,5;

(f) ve vodě bobtnající kompozice má bobtnací poměr alespoň 3,5; a (g) jádro má po tabletaci pevnost alespoň 0,3 N/mm².
3. Dávková forma s řízeným uvolňováním účinné složky obsahující jádro a povlak toto jádro obklopující, vyznačená tím, že:

(a) jádro obsahuje kompozici účinné složky a ve vodě bobtnající kompozici, přičemž každá z těchto kompozic zaujímá oddělenou oblast v jádru;

(b) kompozice účinné složky obsahuje účinnou složku a nosné činidlo účinné složky; a (c) povlak je propustný pro vodu, ve vodě nerozpustný, má alespoň jeden dopravní port procházející tímto povlakem, průtok vody (40/75) alespoň 1,0-10^-3 g/cm²-h a trvanlivost alespoň 0,1 N/mm².
4. Dávková forma s řízeným uvolňováním účinné složky obsahující jádro a povlak toto jádro obklopující, vyznačená tím, že:

(a) jádro obsahuje kompozici účinné složky a ve vodě bobtnající kompozici, přičemž každá z těchto kompozic zaujímá oddělenou oblast v jádru;

(b) kompozice účinné složky obsahuje účinnou složku a nosné činidlo účinné složky; a (c) povlak je propustný pro vodu, ve vodě nerozpustný a má alespoň jeden dopravní port procházející tímto povlakem, je porézní a připravený z v

01-1059-02-Ma

108 ·>

podstatě homogenního rozpouštědlo, celulózový lo.

roztoku obsahujícího polymer a nerozpouštěd5. Dávková forma s řízeným uvolňováním účinné složky obsahující jádro a povlak toto jádro obklopující, vyznačená tím, že:

(a) jádro obsahuje kompozici účinné složky a ve vodě bobtnající kompozici, přičemž každá z těchto kompozic zaujímá oddělenou oblast v jádru;

(b) kompozice účinné složky obsahuje účinnou složku, nosné činidlo účinné složky a fluidizační činidlo, které má rozpustnost alespoň 30 mg/ml a tvoří alespoň 10 % hmotn. kompozice účinné složky; a (c) povlak je propustný pro vodu, ve vodě nerozpustný a má alespoň jeden dopravní port procházející tímto povlakem, přičemž přibližně alespoň 70 % hmotn. nízkorozpustné účinné složky se uvolní do cílového prostředí přibližně během 12 h po zavedení dávkové formy do cílového prostředí.

6. Dávková forma s řízeným uvolňováním účinné složky obsahující jádro a povlak toto jádro obklopující, vyznačená tím, že:

(a) jádro obsahuje kompozici účinné složky a ve vodě bobtnající kompozici, přičemž každá z těchto kompozic zaujímá oddělenou oblast v jádru;

(b) kompozice účinné složky obsahuje účinnou složku, solubilizační činidlo a nosné činidlo účinné složky; a

01-1059-02-Ma

109 •4 44 • 4 4 ·

4 4 4 •44 4 • 4 · •4 4444 (c) povlak je propustný pro vodu, ve vodě nerozpustný a má alespoň jeden dopravní port procházející tímto povlakem.

7. Dávková forma podle nároku 1, vyznačená tím, že bobtnacím činidlem je iontové bobtnací činidlo zvolené z množiny sestávající z· kroskaramelózy sodné a nátriumskrobčflykolátu.

8. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačená tím, že kompozice účinné složky dále obsahuje iontové bobtnací činidlo zvolené z množiny sestávající z kroskaramelózy sodné a nátriumskrobglykolátu.

9. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačená tím, že jádro obsahuje solubilizační činidlo a kompozice účinné složky dále obsahuje polymer zvyšující koncentraci.

10. Dávková forma podle nároku 6, v y z n a č e n á tím, že kompozice účinné složky dále obsahuj e polymer zvyšující koncentraci. 11. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5,

vyznačená tím, že kompozice účinné složky dále obsahuje solubilizační činidlo.

01-1059-02-Ma

110 • A ·♦ ·· • A A A • A · • · · A • A A

Α· AAAA

12. Dávková forma podle nároku 11, vyznačená tím, že solubilizačním činidlem je organická kyselina a účinná složka má v přítomnosti této organické kyseliny zvýšenou rozpustnost.

13. Dávková forma podle nároku 6, vyznačená tím, že solubilizačním činidlem je organická kyselina a účinná složka má v přítomnosti této organické kyseliny zvýšenou rozpustnost.

14. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 a 6, vyznačená tím, že kompozice účinné složky dále obsahuje fluidizační činidlo.

15. Dávková forma podle nároku 14, vyznačená tím, že fluidizační činidlo se zvolí z množiny sestávající z organické kyseliny a cukru.

16. Dávková forma podle nároku 5, vyznačená tím, že fluidizační činidlo je zvoleno z množiny sestávající z organické kyseliny a cukru.

17. Dávková forma podle nároku 2, vyznačená tím, že bobtnací činidlo ve vodě bobtnající kompozice

01-1059-02-Ma

111 ·· ♦ ·· • · ♦

.... · ·· • · ·

1-9-. 1 • 11 • 1 1 • · · · · · se zvolí z množiny sestávající z nátriumškrobglykolátu a kroskaramelózy sodné.

18. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 a 3 až 6, vyznačená tím, že ve vodě bobtnající kompozice dále obsahuje bobtnací činidlo zvolené z množiny sestávající z nátriumškrobglykolátu a kroskaramelózy sodné.

19. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1, 3, 4,
5 nebo 6, vyznačená tím, že ve vodě bobtnající kompozice má bobtnací poměr alespoň 3,5.

20. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1, 3, 4, 5 nebo 6, vyznačená tím, že hmotnostní poměr kompozice účinné složky ku ve vodě bobtnající kompozici je alespoň 1,5.

21. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačená tím, že účinná složka má ve vodném roztoku, který má hodnotu pH 1 až 8, maximální rozpustnost 20 mg/ml.

22. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 4, 5 nebo 6, vyznačená tím, že povlak má průtok vody (40/75) alespoň 1,0· 10’³ g/cm²-h.

01-1059-02-Ma

112

23. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 5 až 6, vyznačená tím, že povlak je porézní a připravený z v podstatě homogenního roztoku obsahujícího rozpouštědlo, celulózový polymer a nerozpouštědlo.

24. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačená tím, že povlak je porézní a jeho hustota v suchém stavu je nižší než 0,9násobek neporézní formy povlaku.

25. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3,

4 nebo 6, vyznačená tím, že po zavedení dávkové formy do cílového prostředí se do cílového prostředí uvolní během 12 h přibližně alespoň 70 % hmotn. účinné složky.

26. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačená tím, že kompozice účinné složky dále obsahuje polymer zvyšující koncentraci zvolený z množiny sestávající z (a) ionizovatelných celulózových polymerů;

(b) neionizovatelných celulózových polymerů; a (c) vinylových polymerů a kopolymerů majících substituenty zvolené z množiny sestávající z hydroxylové skupiny, alkylacyloxyskupiny a cyklické amidoskupiny.

27. Dávková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6, vyznačená tím, ze • 4

01-1059-02-Ma

113 • 4

4 4 4

9 4 • 4 4

4 4 4

4 4 4

4 4

4 4

4 4

4444 nízkorozpustná účinná složka má formu amorfní disperze a touto amorfní disperzí je pevná disperze nízkorozpustné účinné složky v polymeru zvyšujícím koncentraci.

28. Dávková forma s řízeným uvolňováním účinné složky obsahující jádro a povlak toto jádro obklopující, vyznačená tím, že:

(a) jádro obsahuje kompozici účinné složky a ve vodě bobtnající kompozici, přičemž každá z těchto kompozic zaujímá oddělenou oblast v jádru;

(b) kompozice účinné složky obsahuje nízkorozpustnou účinnou složku a nosné činidlo účinné složky; a (c) povlak je propustný pro vodu, ve vodě nerozpustný a má alespoň jeden dopravní port procházející tímto povlakem; a (d) nízkorozpustná účinná složka má formu amorfní disperze.

29. Způsob léčby choroby, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství účinné složky v dávkové formě podle nároku 1 savci, který tuto léčbu potřebuje, včetně lidských pacientů.

30. Způsob léčby choroby, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství účinné složky v dávkové formě podle nároku 2 savci, který tuto léčbu potřebuje, včetně lidských pacientů.

01-1059-02-Ma

4 9 0 • 0

0 0

0 0

114

31. Způsob léčby choroby, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství účinné složky v dávkové formě podle nároku 3 savci, který tuto léčbu potřebuje, včetně lidských pacientů.

32. Způsob léčby choroby, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství účinné složky v dávkové formě podle nároku 4 savci, který tuto léčbu potřebuje, včetně lidských pacientů.

33. Způsob léčby choroby, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství účinné složky v dávkové formě podle nároku 5 savci, který tuto léčbu potřebuje, včetně lidských pacientů.

34. Způsob léčby choroby, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství účinné složky v dávkové formě podle nároku 6 savci, který tuto léčbu potřebuje, včetně lidských pacientů.

35. Způsob léčby choroby, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství účinné složky v dávkové formě podle nároku 28 savci, který tuto léčbu potřebuje, včetně lidských pacientů.

• 9

01-1059-02-Ma

9 9

115 • · 99

9 9 9
9 9 · •99 • 9 999 • 9

9 9 9

9 9

9 9

9 9

9999

36. Dávková forma podle vyznačená tím, působící proti impotenci.

kteréhokoliv z nároků 1 až 28, že účinnou složkou je činidlo

37. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28, vyznačená tím, že účinnou složkou je sildenafil citráty.