EA004370B1 - Лекарственная форма с высвобождением лекарства под действием гидрогеля - Google Patents

Abstract

Лекарственная форма с управляемым высвобождением лекарства имеет ядро с оболочкой, содержащее лекарствосодержащую композицию и водонабухающую композицию, каждая из которых занимает отдельную зону в ядре. Лекарствосодержащая композиция содержит малорастворимое лекарство и лекарствовыносящее средство. Оболочка вокруг ядра является водопроницаемой и нерастворимой в воде и имеет по крайней мере одно сквозное выпускное отверстие. Описаны разные составы, имеющие специфические профили высвобождения лекарства.

Description

Предросылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к лекарственной форме, обеспечивающей управляемое высвобождение лекарственного средства с низкой растворимостью или лекарства в среду в месте применения.

В данной области уже известны средства доставки лекарства с осмотическим высвобождением и высвобождением под действием гидрогеля. Примеры лекарственных форм включают таблетку, содержащую полупроницаемую оболочку, окружающую пространство, вмещающее лекарство и слой набухающего гидрогеля, причем лекарство выдается через канал в полупроницаемой оболочке в результате набухания гидрогеля, как описано в патенте США № 4327725; в другом случае таблетка, содержащая оболочку, проницаемую для наружной жидкости, но непроницаемую для лекарства, при этом оболочка окружает пространство, содержащее два осмотических агента, два разбухающих полимера и лекарство, описана в патенте США № 4612008; лекарство, диспергированное в ядре из набухающей гидрогельной основы, высвобождающем лекарство, путем диффузии в окружающую среду в месте применения, как описано в патенте США № 4624848; гидрогельную емкость, содержащую множество очень мелких пилюль, каждая из которых состоит из оболочки, окружающей ядро из лекарства, как описано в патенте США № 4851232; и двухслойную таблетку, в которой один слой состоит из лекарства, смешанного с гидрогелем, а другой - из гидрогеля, как описано в патенте США № 5516527.

Хотя обычные лекарственные формы, описанные выше, функциональны, но они имеют много недостатков. Лекарственная форма с управляемым высвобождением должна в идеале выдавать в окружающую среду в месте применения по существу все лекарство. Однако обычной проблемой при использовании лекарственных форм с осмотическим высвобождением лекарства и высвобождением его под действием гидрогеля, в частности, когда лекарство имеет низкую растворимость в воде, является то, что внутри таблетки, после того как гидрогель или другое набухающее вещество полностью набухнет, остается часть лекарства. Это остаточное лекарство недоступно для всасывания, и потому указанные лекарственные формы требуют увеличенного количества лекарства для компенсации неспособности системы высвобождать все лекарство в окружающую среду в месте применения.

Кроме того, лекарственная форма с управляемым высвобождением лекарства должна действовать в некоторых ограниченных размерных пределах и при этом должна быть способной высвобождать в окружающую среду в месте применения большую часть или все лекарство. Лекарственные формы, в частности для людей, ограничены в размере и весят обычно менее 1 г, более предпочтительно менее 700 мг. Однако для некоторых типов лекарственных средств величина дозы может составлять до половины или даже больше массы лекарственной формы. При больших дозах лекарства водонабухающие вещества, обеспечивающие высвобождение лекарства, должны быть способны обеспечивать высокоэффективное высвобождение лекарства, поскольку для набухающего вещества или других наполнителей имеется очень малая часть лекарственной формы.

Кроме того, часто является желательным, чтобы лекарственная форма начинала выделять лекарство относительно быстро после поступления в среду в месте применения. Однако многие системы высвобождения работают с задержкой времени до выделения лекарства. Это создает, в частности, проблему, когда лекарство имеет низкую растворимость в воде или является гидрофобным. Уже были предложены несколько методов уменьшения временной задержки, но каждый из них имеет свой недостаток. Один метод состоит в создании покрытий с высокой проницаемостью путем образования тонких оболочек, окружающих лекарственную форму. Хотя этот метод обеспечивает более быстрое поглощение жидкости, но тонкое покрытие имеет недостаточную прочность и часто разрывается при использовании или не обеспечивает достаточной защиты лекарственной форме, которая в результате этого оказывается подверженной повреждению при обращении с ней. Другой метод заключается в создании пор или одного или нескольких каналов, сообщающихся с водонабухающими веществами, но это часто приводит к неприемлемым количествам оставшегося лекарства. Другой метод заключается в покрытии лекарственной формы составом с немедленным высвобождением лекарства, но это требует дополнительных стадий обработки и дает лекарственную форму с двумя разными скоростями высвобождения, что может быть нежелательным.

Еще одна проблема, встречающаяся при использовании традиционных систем доставки лекарства с осмотическим его высвобождением и высвобождением под действием гидрогеля, заключается в том, что такие лекарственные формы часто требуют присутствия осмагентов. Осмагенты выбирают так, чтобы они создавали градиент осмотического давления через барьер окружающего покрытия. Градиент осмотического давления вызывает проникновение воды в таблетку и происходящее в результате этого нарастание достаточного гидростатического давления, которое вытесняет лекарство через выпускное отверстие. Указанные осмагенты увеличивают массу лекарственной формы, ограничивая тем самым количество лекарства, которое может быть размещено в дозированной лекарственной форме. Кроме того, присутствие в лекарственной форме дополнительных компо нентов, таких как осмагенты, увеличивает производственные затраты, вследствие необходимости обеспечения равномерных концентраций компонентов по всей лекарственной форме, и может иметь другие недостатки, такие как вредное воздействие на необходимые для прессования свойства и на стабильность лекарственного средства.

Следовательно, все еще существует в данной области потребность в лекарственной форме с управляемым высвобождением, обеспечивающей высокоэффективное выделение лекарства в среду в месте применения с очень малым остаточным количеством лекарства, которая бы давала возможность загружать в нее большое количество лекарства, чтобы минимизировать ее размер, начинала высвобождение лекарства сразу же после поступления в среду в месте применения и с ограниченным числом необходимых компонентов. Указанные и другие потребности, очевидные для специалиста в данной области, удовлетворяет настоящее изобретение, краткое изложение сущности которого и его подробное описание приведены ниже.

Краткое описание сущности изобретения

В соответствии с каждым из различных вариантов осуществления изобретения предлагается лекарственная форма с управляемым высвобождением лекарства, имеющая ядро, содержащее лекарствосодержащую композицию и водонабухающую композицию. Лекарствосодержащая композиция и водонабухающая композиция занимают отдельные зоны в ядре. Лекарствосодержащая композиция содержит малорастворимое лекарство и лекарствовыносящее средство. Оболочка вокруг ядра является водопроницаемой и нерастворимой в воде и имеет по крайней мере одно сквозное выпускное отверстие.

В первом варианте осуществления изобретения лекарствосодержащая композиция дополнительно содержит набухающее вещество со степенью набухания по крайней мере 3,5 и лекарствовыносящее средство составляет по крайней мере 15 мас.% лекарствосодержащей композиции.

Во втором варианте осуществления изобретения отношение массы лекарствосодержащей композиции к массе водонабухающей композиции имеет значение по крайней мере 1,5 и водонабухающая композиция содержит водонабухающее средство и вспомогательное средство, способствующее таблетированию, причем водонабухающая композиция имеет степень набухания по крайней мере 3,5 и прочность по крайней мере 3 кфунт/см² (где кфунт - килофунты) (1361 кг/см²).

В третьем варианте осуществления изобретения водонабухающая композиция содержит набухающее средство.

Оболочка вокруг ядра имеет минимальную прочность 1 кфунт/см² (453,6 кг/см²) и мини мальный водный поток (40/75) по крайней мере 1,0 х 10^-3 г/см²-ч.

В четвертом варианте осуществления изобретения оболочка является пористой и выполнена из по существу однородного раствора, содержащего растворитель, гидрофильный целлюлозный полимер и нерастворитель.

В пятом варианте осуществления изобретения лекарствосодержащая композиция дополнительно содержит разжижающее средство. После введения в среду в месте применения лекарственная форма высвобождает по крайней мере около 70 мас.% малорастворимого лекарства в среду в течение примерно 12 ч.

В шестом варианте осуществления изобретения лекарствосодержащая композиция дополнительно содержит солюбилизатор. Когда лекарство является основным, солюбилизатором может быть органическая кислота.

В седьмом варианте осуществления изобретения малорастворимое лекарство находится в форме аморфной дисперсии.

В восьмом варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения больного, нуждающегося в лекарстве, путем введения терапевтически эффективного количества лекарства в лекарственной форме по настоящему изобретению.

В одном из вариантов лекарственная форма содержит повышающий концентрацию полимер.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения имеют одно или несколько следующих преимуществ. Лекарственная форма по настоящему изобретению способна выдавать большее количество лекарства в требуемую среду в месте применения с большей эффективностью при использовании меньшего количества набухающих веществ, а также имеет меньшее остаточное количество лекарства, чем традиционные композиции. Композиции также позволяют загружать в них больше лекарства по сравнению с традиционными композициями. Кроме того, композиции начинают выдавать лекарство в среду в месте применения быстрее, чем это делают обычные лекарственные формы с осмотическим управляемым высвобождением лекарства. Лекарственные формы способны быстро выдавать малорастворимое лекарство без разрушения оболочки из-за разрыва в результате чрезмерного давления в ядре, когда лекарственную форму вводят в среду в месте применения. Лекарственные формы способны также выдавать малорастворимое лекарство в солюбилизированной форме.

Указанные и другие цели, признаки и преимущества настоящего изобретения будут легче поняты при рассмотрении следующего подробного описания изобретения, проведенного со ссылками на прилагаемый чертеж.

Краткое описание фигуры

Фиг. 1 представляет собой схематический чертеж поперечного сечения примерного варианта лекарственной формы по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предлагается лекарственная форма с управляемым высвобождением лекарства, которая, в частности, предназначена для обеспечения управляемого высвобождения малорастворимого лекарства в основном за счет впитывания воды и вытеснения лекарства из лекарственной формы в противоположность высвобождению в основном за счет диффузии. На фиг. 1 показана примерная лекарственная форма 10, имеющая ядро 12, содержащее лекарствосодержащую композицию 14 и водонабухающую композицию 16. Лекарствосодержащая композиция и водонабухающая композиция занимают в ядре отдельные зоны. Выражение «отдельные зоны» означает, что две композиции занимают отдельные объемы, благодаря чему две композиции по существу не смешиваются друг с другом. Разумеется, незначительное взаимное смешивание композиций может произойти там, где композиции входят в контакт друг с другом, например на границе раздела между двумя слоями. Ядро 12 окружено оболочкой 18, которая водопроницаема и нерастворима в воде и имеет одно или несколько сквозных выпускных отверстий 20. При использовании лекарственной формы ядро 12 впитывает воду через оболочку 18 из окружающей среды в месте применения, таком как желудочно-кишечный (ЖК, С1) тракт. Впитанная вода заставляет водонабухающую композицию 16 набухать, в результате чего повышается давление в ядре 12. Впитанная вода также повышает текучесть лекарствосодержащей композиции. Разность давлений между ядром 12 и средой в месте применения вызывает высвобождение разжиженной лекарствосодержащей композиции 14. Поскольку оболочка 18 остается целой, лекарствосодержащая композиция 14 вытесняется из ядра 12 через выпускное отверстие(я) 20 в окружающую среду в месте применения. Так как водонабухающая композиция 16 не содержит лекарства, то почти все лекарство вытесняется через выпускное отверстие(я) 20 и остается лишь очень небольшое количество остаточного лекарства.

Лекарственная форма по настоящему изобретению высвобождает лекарство в окружающую среду в месте применения главным образом путем вытеснения, а не путем диффузии. Термин вытеснение при использовании в данном описании означает выталкивание или выдавливание из лекарственной формы некоторого количества или всего лекарства через одно или несколько выпускных отверстий или пор в оболочке действием гидростатических сил в отличие от высвобождения с использованием меха низма диффузии или путем эрозионного разрушения массы лекарственной формы. Лекарство может быть высвобождено в основном путем вытеснения либо в виде суспензии твердых частиц в водном растворе, либо в виде раствора с той степенью растворения, которая имела место в ядре 12.

Ссылка на высвобождение лекарства при использовании в данном описании подразумевает (1) транспорт лекарства из лекарственной формы наружу с контактированием его после выхода из лекарственной формы с жидкостью в ЖК тракте млекопитающего или (2) транспорт лекарства из лекарственной формы наружу с контактированием его после выхода из лекарственной формы со средой для испытания для оценки лекарственной формы путем испытания ίη νίίτο, как описано ниже. Выражение окружающая среда в месте применения может быть отнесено в данном случае к ЖК жидкостям ίη νίνο или к среде для испытания ίη νίίτο. Введение в среду в месте применения означает введение путем приема внутрь, или глотания, либо применение имплантатов или суппозиториев, когда место применения определяется как ίη νίνο, или помещение в среду для испытания, когда место применения определяется как ίη νίίτο.

Характеристики высвобождения

Важным признаком лекарственных форм по настоящему изобретению является управляемая доставка лекарственного средства в среду в месте применения. Лекарственные формы дают концентрационные профили высвобождения лекарства, удовлетворяющие следующим критериям.

Во-первых, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственные формы начинают высвобождение лекарства сразу же после введения в среду в месте применения. Когда требуется быстрое начало высвобождения, лекарственные формы высвобождают по крайней мере 5 мас.% лекарства, а более предпочтительно по крайней мере 10 мас.% лекарства, в течение 2 ч после введения в окружающую среду в месте применения, где указанные проценты соответствуют массе лекарства, высвобожденного из ядра, относительно общей массы лекарства, первоначально находящегося в ядре. Благодаря быстрому началу высвобождения лекарства лекарственная форма укорачивает время, необходимое для достижения максимальной концентрации лекарства в среде в месте применения, и увеличивает общее время, в течение которого лекарство находится в среде в месте применения, в результате чего увеличиваются абсорбция и биодоступность.

Во-вторых, лекарственные формы высвобождают лекарство управляемым образом, предпочтительно с по существу постоянной скоростью. При этом лекарственные формы высвобождают не более чем примерно 60 мас.% лекарства, а предпочтительно не более чем примерно 50 мас.% лекарства, в окружающую среду в месте применения в течение 2 ч после введения в указанную среду.

В-третьих, скорость высвобождения лекарства из лекарственной формы должна быть достаточно высокой, чтобы обеспечить возможность высвобождения лекарства в пределах времени, позволяющих абсорбироваться в поток крови значительной части выделенного лекарства. В частности, лекарственные формы высвобождают по крайней мере 60 мас.% лекарства, а предпочтительно по крайней мере 70 мас.% лекарства, в окружающую среду в месте применения в течение 16 ч после введения в указанную среду. Включение разжижающего средства в лекарствосодержащую композицию особенно полезно, когда требуется более быстрое высвобождение лекарства в окружающую среду в месте применения. В частности, когда требуется доставить по крайней мере 70 мас.% лекарства в окружающую среду в месте применения в течение 12 ч после введения лекарственной формы в указанную среду, настоящее изобретение позволяет быстрое высвобождение без разрыва или другого разрушения оболочки лекарственной формы.

В-четвертых, лекарственные формы высвобождают значительное количество лекарства, содержащегося в лекарственной форме, оставляя при этом относительно небольшое остаточное количество лекарства после высвобождения в течение 24 ч. Получить малое остаточное количество лекарства особенно трудно, когда требуется высвободить большие дозы малорастворимого лекарства. Лекарственные формы по настоящему изобретению высвобождают по крайней мере 80 мас.% лекарства, предпочтительно по крайней мере 90 мас.%, а более предпочтительно по крайней мере 95 мас.% лекарства в окружающую среду в месте применения в течение 24 ч после введения лекарственной формы в указанную среду.

Для определения того, дает ли лекарственная форма профиль высвобождения в пределах объема настоящего изобретения, может быть проведено испытание ίη νίίτο. Испытания ίη νίίτο хорошо известны в данной области медицины. Примером является испытание на остаток, которое описано ниже для сертралина НС1. Лекарственную форму сначала помещают в колбу типа 2 по И8Р для растворения с перемешиванием, содержащую 900 мл буферного раствора, имитирующего среду в желудке (10 мМ НС1, 100 мМ ЫаС1, рН 2,0, 261 мОсм/кг) при 37°С на 2 ч, после чего извлекают, промывают деионизированной водой и переносят в колбу типа 2 по И8Р для растворения с перемешиванием, содержащую 900 мл буферного раствора, имитирующего содержимое тонкой кишки (6 мМ, КН₂РО₄, 64 мМ КС1, 35 мМ ЫаС1, рН 7,2, 210 мОсм/кг). В обеих колбах лекарственную форму помещают в проволочный держатель для удерживания ее на некотором расстоянии от дна колбы, благодаря чему воздействию движущегося раствора для высвобождения подвергаются все поверхности, и растворы перемешивают лопастной мешалкой, вращающейся со скоростью 50 об/мин. В каждом временном интервале отдельную лекарственную форму извлекают из раствора, удаляют с поверхности высвободившийся материал и разрезают лекарственную форму пополам и помещают в 100 мл улавливающего раствора (этанол:вода=1:1 мас./мас., рН, доведен до 3 с помощью 0,1 н. НС1) и интенсивно перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды, чтобы растворить лекарство, оставшееся в лекарственной форме. Пробы улавливающего раствора, содержащие растворенное лекарство, фильтруют, пользуясь фильтром Сс1тап Ыу1оп® Асгобкс® 13 с размером пор 0,45 мкм, помещают в пробирку и закрывают ее колпачком. Остаточное лекарство анализируют путем ВЭЖХ. Концентрацию лекарства вычисляют путем сравнения УФ поглощательной способности проб с поглощательной способностью лекарственных стандартов. Оставшееся в таблетках количество лекарства вычитают из общего количества лекарства и получают количество, высвободившееся в течение каждого интервала времени.

Альтернативным испытанием ίη νίίτο является прямое испытание, в котором образцы лекарственной формы помещают в колбу типа 2 по И8Р для растворения с перемешиванием, содержащую 900 мл принимающего раствора, такого как натрийацетатный буфер согласно И8Р (фармакопея США) (27 мМ уксусная кислота и 36 мМ ацетат натрия, рН 4,5), или 88 мМ №1С1. Через периодические интервалы времени берут пробы, пользуясь автоматическим пробоотборником УапКе1 УК8000 с автоматическим восполнением принимающего раствора. Таблетки размещают, как было описано выше, в проволочном держателе, регулируют высоту расположения лопастной мешалки и перемешивают содержимое колб со скоростью 50 об/мин при 37°С. Автоматическое пробоотборное устройство программируют на периодический отбор пробы принимающего раствора и путем ВЭЖХ анализируют концентрацию лекарства, пользуясь описанной выше методикой. Поскольку лекарство обычно вытесняют из лекарственной формы в виде суспензии в выносящем полимере, то при прямом испытании часто возникает задержка между временем высвобождения лекарства и временем его растворения в среде для испытания и, следовательно, измерения. Эта задержка зависит от растворимости лекарства, среды для испытания и компонентов лекарствосодержащей композиции, но обычно составляет примерно 30-90 мин.

В соответствии с другим вариантом для определения того, дает ли лекарственная форма профиль высвобождения лекарства в пределах объема настоящего изобретения, может быть проведено испытание ίη νίνο. Однако из-за присущих ему трудностей и сложности методики является предпочтительным использовать для оценки лекарственных форм методики испытания ίη νίίτο, хотя часто конечным пунктом применения является ЖК тракт человека. Лекарственные формы дозируют для группы людей или собак и контролируют высвобождение и абсорбцию лекарства путем либо (1) периодического взятия крови и определения концентрации лекарства в сыворотке или плазме, либо (2) измерения количества лекарства, оставшегося в лекарственной форме после ее выхода из заднего прохода (остаточное лекарство), либо (3) проведения и (1), и (2). При втором методе остаточное лекарство измеряют, улавливая таблетку при выходе из заднего прохода субъекта для испытания и определяя количество оставшегося в лекарственной форме лекарства с использованием той же самой методики, что описана выше для испытания на остаток ίη νίίτο. Разница между количеством лекарства в исходной лекарственной форме и количеством остаточного лекарства служит мерой количества лекарства, высвобожденного за время прохождения от рта до заднего прохода. Это испытание дает ограниченную пользу, поскольку обеспечивает определение лишь одного момента времени высвобождения лекарства, но полезно для демонстрации соотношения между высвобождением ίη νίίτο и ίη νίνο.

В одном из ίη νίνο методов контроля высвобождения и абсорбции концентрацию лекарства в сыворотке или плазме откладывают по оси ординат (ось у) в зависимости от времени взятия пробы крови по оси абсцисс (ось х). Затем данные могут быть проанализированы для определения скоростей высвобождения лекарства любым обычным методом анализа, таким как метод Вагнера-Нельсона (ΧναβηοΝοΙδοη) или метод Лу-Ригельмана (Βοο-Βίβ^β^αη). Смотри также νβ11ίη§, Ρ1ι;·ιπη;κο1<ίικΙΧ5: Ргасеззез алб МаШетайсз (АС8 Μοηοβπιρίι 185, Атег. Сйет. 8ο^ ναδίιίηβίοη. Э.С., 1986). Обработка данных указанным образом выявляет профиль высвобождения лекарства ίη νίνο.

Лекарствосодержащая композиция

Как показано на фиг. 1, лекарствосодержащая композиция 14 в ядре 12 лекарственной формы 10 содержит по крайней мере малорастворимое лекарство и выносящее средство и предпочтительно также дополнительные вспомогательные вещества. Лекарствосодержащая композиция занимает отдельную зону, по существу отличную от зоны, которую занимает водонабухающая композиция, и составляет примерно 50-90 мас.% ядра, предпочтительно 60-85 мас.% ядра, а более предпочтительно более 70 мас.% ядра. Предпочтительно лекарствосодержащая композиция 14 находится в контакте с оболочкой 18, окружающей лекарственную форму.

Лекарство может представлять собой по существу любое лекарственное средство и может составлять от 0,1 до 65 мас.% лекарствосодержащей композиции 14. В случаях, когда доставляемая доза велика, является предпочтительным, чтобы лекарство составляло по крайней мере 35 мас.% лекарствосодержащей композиции 14. Лекарство может быть в любом виде, кристаллическим или аморфным. Оно может быть также в виде твердой дисперсии. В соответствии с настоящим изобретением является особенно полезным, когда лекарство представляет собой малорастворимое лекарство. В данном контексте малорастворимое лекарство обычно означает, что растворимость достаточно низка, так что при действии его в среде применения по крайней мере часть лекарства остается нерастворенной и потому выдается в виде суспензии. В малом объеме таблетки с покрытием растворимость лекарства и отношение дозы к растворимости в воде должны быть достаточно высокими, чтобы все лекарство растворялось и выдавалось в виде раствора. В частности, заявители под малорастворимым лекарством подразумевают лекарство, которое либо по существу нерастворимо в воде (что означает, что лекарство имеет минимальную растворимость в воде при физиологически подходящем рН (например, рН 1-8) менее чем 0,01 мг/мл), либо умеренно растворимо в воде, то есть имеет минимальную растворимость в воде при физиологически подходящем рН до примерно 1-2 мг/мл, либо имеет даже растворимость в воде от низкой до средней, то есть имеет минимальную растворимость в воде при физиологически подходящем рН до примерно 20-40 мг/мл. В общем, можно сказать, что лекарство имеет отношение дозы к растворимости в воде более 10 мл, но чаще более 100 мл, когда растворимость лекарства имеет минимальное значение в мг/мл, наблюдаемое в любом физиологически подходящем водном растворе (например, в растворах со значениями рН от 1 до 8), включая буферы по ϋδΡ, имитирующие желудочно-кишечные жидкости, а доза выражена в мг. Лекарство может быть использовано в его нейтральной (например, свободная кислота, свободное основание или цвиттерион) форме или в форме его фармацевтически приемлемых солей, а также в безводной, гидратированной или сольватированной форме и в форме пролекарств.

Предпочтительные классы лекарств включают, но не ограничиваются ими, антигипертензивные средства, антидепрес-сайты, анксиолитические средства, средства, препятствующие свертыванию крови, антиконвульсивные средства, средства, снижающие уровень глюкозы в крови, противоотечные средства, антигистамины, противокашлевые средства, противовоспалительные средства, антипсихотические средст ва, средства, повышающие познавательную способность, средства, понижающие уровень холестерина, ингибиторы белков-переносчиков сложных эфиров холестерина, активаторы липопротеинов высокой плотности, средства против ожирения, средства для лечения аутоиммунных нарушений, средства против импотенции, антибактериальные и противогрибковые средства, снотворные средства, средства против паркинсонизма, антибиотики, противовирусные средства, противоопухолевые средства, барбитураты, седативные средства, пищевые добавки, бета-блокаторы, рвотные средства, противорвотные средства, диуретики, антикоагулянты, кардиотонические средства, андрогены, кортикостероиды, анаболические средства, средства, усиливающие секрецию гормона роста, противоинфекционные средства, коронарные вазодилаторы, ингибиторы карбоангидразы, противопротозойные средства, желудочно-кишечные средства, антагонисты серотонина, анестезирующие средства, гипогликемические средства, дофаминергические средства, средства против болезни Альцгеймера, противоязвенные средства, ингибиторы тромбоцитов и ингибиторы гликогенфосфорилазы.

Конкретные примеры указанных выше и других классов лекарственных средств, доставляемых в организм с помощью настоящего изобретения, представлены ниже, но только лишь в качестве примера. Конкретные примеры антигипертензивных средств включают празозин, нифедипин, тримазозин, амплодипин и мезилат доксазозина; конкретным примером анксиолитического средства является гидроксизин; конкретным примером средства, снижающего уровень глюкозы в крови, является глипизид; конкретным примером средства против импотенции является цитрат силденафила; конкретные примеры противоопухолевых средств включают хлорамбуцил, ломустин и эхиномицин; конкретные примеры противовоспалительных средств включают бетаметазон, преднизалон, пироксикам, аспирин, флурбипрофен и (+)-Ν{4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2-циклопентен1-ил}-№гидроксимочевину; конкретным примером барбитурата является фенобарбитал; конкретные примеры противовирусных средств включают ацикловир, нелфинавир и виразол; конкретные примеры витаминов и пищевых добавок включают ретинол и витамин Е; конкретные примеры β-блокаторов включают тимолол и надолол; конкретным примером рвотного средства является апоморфин; конкретные примеры диуретиков включают хлорталидон и спиронолактон; конкретным примером антикоагулянта является дикумарол; конкретные примеры кардиотонических средств включают дигоксин и дигитоксин; конкретные примеры андрогенов включают 17-метилтестостерон и тестостерон; конкретным примером природного кортикостероида является дезоксикортикосте рон; конкретным примером стероидного снотворного и анестезирующего средства является альфаксалон; конкретные примеры анаболических средств включают флуоксиместерон и метанстенолон; конкретные примеры антидепрессантов включают флуоксетин, пироксидин, венлафаксин, сертралин, пароксетин, сульпирид, [3,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-4-ил]-(этилпропил)амин и 3,5-диметил-4(3'-пентокси)-2-(2',4',6'-триметилфенокси)пиридин; конкретные примеры антибиотиков включают ампициллин и пенициллин С; конкретные примеры противоинфекционных средств включают бензалконийхлорид и хлоргексидин; конкретные примеры коронарных вазодилаторов включают нитроглицерин и миофлазин; конкретным примером снотворного средства является этомидат; конкретные примеры ингибиторов карбоангидразы включают ацетазоламид и хлорзоламид; конкретные примеры противогрибковых средств включают эконазол, терконазол, флуконазол, вориконазол и гризеофульвин; конкретным примером противопротозойного средства является метронидазол; конкретным примером противоопухолевого средства имидазольного типа является тубулазол; конкретные примеры антигельминтных средств включают тиабендазол, оксфендазол и морантел; конкретные примеры антигистаминов включают астемизол, левокабастин, цетиризин и циннаризин; конкретным примером противоотечного средства является псевдоэфедрин; конкретные примеры антипсихотических средств включают флуспирилен, пенфлуридол, рисперидон и ципразидон; конкретные примеры желудочно-кишечных средств включают лоперамид и цисаприд; конкретные примеры антагонистов серотонина включают кетансерин и миансерин; конкретным примером анестетика является лидокаин; конкретным примером гипогликемического средства является ацетогексамид; конкретным примером противорвотного средства является дименгидринат; конкретным примером антибактериального средства является котримоксазол; конкретным примером дофаминергического средства является Ь-ДОФА; конкретными примерами средств против болезни Альцгеймера являются ТНА и донепезил; конкретным примером противоязвенного средства и Н2 антагониста является фамотидин; конкретные примеры седативно-снотворных средств включают хлордиазепоксид и триазолам; конкретным примером вазодилатора является алпростадил; конкретным примером ингибитора тромбоцитов является простациклин; конкретные примеры антигипертензивных средств группы ингибиторов АПФ включают эналаприловую кислоту и лизиноприл; конкретные примеры тетрациклиновых антибиотиков включают окситетрациклин и миноциклин; конкретные примеры макролидных антибиотиков включают азитромицин, кларитромицин, эрит ромицин и спирамицин; конкретные примеры ингибиторов гликогенфосфорилазы включают [К.-(К*8*)]-5-хлор-Ы-[2-гидрокси-3-{метоксиметиламино }-3-оксо-1 -(фенилметил)пропил]-1Ниндол-2-карбоксамид и [(18)-бензил-(2В)-гидрокси-3 ((3К,48)-дигидроксипирролидин-1-ил)оксипропил]амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Другими примерами лекарств, доставляемых в организм в соответствии с настоящим изобретением, являются хлорпропамид - средство для снижения уровня глюкозы, флуконазол противогрибковое средство, аторвастатин средство против гиперхолестеринемии, тиотиксен - антипсихотическое средство, анксиолитики гидроксизин и доксепин, антигипертензивное средство амплодипин, противовоспалительные средства пироксикам, целикоксиб, валдикоксиб и карпрофен и антибиотики карбенициллина инданил, бакампициллин, тролеандомицин и доксициклин.

В альтернативном варианте лекарство присутствует в форме твердой аморфной дисперсии. Твердая аморфная дисперсия означает, что лекарство диспергировано в полимере, так что основная часть лекарства находится по существу в аморфном или некристаллическом состоянии и ее некристаллический характер может быть продемонстрирован рентгеноструктурным анализом или дифференциальной сканирующей калориметрией. Дисперсия может содержать от примерно 5 до 90 мас.% лекарства, предпочтительно 10-70 мас.%. Полимер является водорастворимым и инертным и предпочтительно повышающим концентрацию. Предпочтительные полимеры и способы изготовления твердых аморфных дисперсий раскрыты в переуступленных заявках № 09/459059 и № 09/495061 на патент США, соответствующие описания к которым включены в данное описание путем ссылки. Подходящие полимеры для дисперсии включают ионизируемые и неионизируемые целлюлозные полимеры, такие как сложные эфиры целлюлозы, простые эфиры целлюлозы и сложно-простые эфиры целлюлозы; и виниловые полимеры и сополимеры, имеющие заместители, выбранные из группы, состоящей из гидроксила, алкилацилокси и циклического амидо, такие как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополимеры поливинилпирролидона и поливинилацетата. Особенно предпочтительные полимеры включают ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСА8), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР), ацетофталат целлюлозы (САР), ацетотримеллитат целлюлозы (САТ) и поливинилпирролидон (РУР). Наиболее предпочтительными являются НРМСА8, НРМСР, САР и САТ.

Лекарствосодержащая композиция 14 должна содержать выносящее средство. Необ ходимость применения выносящего средства обусловлена использованием малорастворимого лекарства, которое из-за низкой его растворимости не растворяется в ядре 12 в достаточной степени для его вытеснения в отсутствие выносящего средства. Выносящее средство суспендирует или захватывает лекарство, способствуя выходу лекарства через выпускное отверстие(я) 20 в среду применения. Не связывая себя с какой-либо конкретной теорией, можно предположить, что при впитывании воды в лекарственную форму выносящее средство придает лекарствосодержащей композиции достаточную вязкость, чтобы позволить ей суспендировать или захватывать лекарство, оставаясь при этом достаточно жидкой, чтобы обеспечить выносящему средству возможность прохождения через выпускное отверстие(я) 20 вместе с лекарством. Было обнаружено, что существует хорошая взаимосвязь между пригодностью вещества как выносящего средства и вязкостью водного раствора вещества. Выносящее средство обычно представляет собой вещество, которое имеет высокую растворимость в воде и в работе образует водные растворы с вязкостями по крайней мере 50 сантипуаз (сП), предпочтительно водные растворы с вязкостями 200 сП или более.

Количество выносящего средства в лекарствосодержащей композиции может находиться в пределах от примерно 20 мас.% до примерно 98 мас.% лекарствосодержащей композиции. Выносящее средство может быть отдельным веществом или смесью веществ. Примеры таких веществ включают полиолы и олигомеры простых полиэфиров, такие как олигомеры этиленгликоля или олигомеры пропиленгликоля. Кроме того, могут быть использованы смеси полифункциональных органических кислот и катионных веществ, таких как аминокислоты или многовалентные соли, такие как соли кальция. Особенно пригодными являются полимеры, такие как полиэтиленоксид (РЕО), поливиниловый спирт, РУР, целлюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), НРМС, метилцеллюлоза (МС), карбоксиметилцеллюлоза (СМС), карбоксиэтилцеллюлоза (СЕС), желатин, ксантановая камедь или другой водорастворимый полимер, образующий водный раствор с вязкостью, аналогичной вязкости полимеров, перечисленных выше. Особенно предпочтительное выносящее средство представляет собой РЕО без поперечных связей или смеси РЕО с другими веществами, перечисленными выше.

Когда малорастворимое лекарство и полимерное выносящее средство составляют примерно 80 мас.% или более лекарствосодержащей смеси, выносящее средство должно иметь достаточно низкую молекулярную массу, чтобы оно становилось достаточно жидким для того, чтобы можно было быстро вытеснить из лекарственной формы лекарство и выносящее средст во без набухания и разрыва водопроницаемой оболочки, окружающей лекарственную форму. Так, например, когда лекарствовыносящим средством является РЕО, обычно является предпочтительным, чтобы он имел молекулярную массу от примерно 100000 до примерно 300000 Да. (Ссылки на молекулярные массы полимеров в данном описании и в формуле изобретения относятся к средним молекулярным массам.)

Когда малорастворимое лекарство и выносящее средство составляют менее примерно 80 мас.% лекарствосодержащей композиции, предпочтительной является меньшая доля более вязкого выносящего средства. Например, когда выносящим средством является РЕО, можно использовать меньшую долю РЕО с более высокой молекулярной массой от примерно 500000 до 800000 Да. Таким образом, существует обратная зависимость между предпочтительной молекулярной массой РЕО и массовой долей лекарствосодержащей композиции, то есть лекарства и выносящего средства. Так, когда массовая доля уменьшается от примерно 0,9 до примерно 0,8, примерно 0,7, примерно 0,6, предпочтительная молекулярная масса РЕО увеличивается от примерно 200000 Да до примерно 400000 Да, примерно 600000 Да, примерно 800000 Да соответственно, а массовая доля выносящего средства соответственно уменьшается (массовая доля лекарства относительно постоянна). Следует отметить, что для конкретного состава оптимальная молекулярная масса РЕО для выносящего средства может колебаться выше или ниже от указанных значений на 2050%. Аналогичным образом, при выборе подходящей молекулярной массы других полимерных выносящих средств, таких как НЕС, НРС, НРМС или МС, поскольку массовая доля выносящего средства в лекарствосодержащей композиции уменьшается, обычно предпочтительной является более высокая молекулярная масса для выносящего средства.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения лекарствосодержащая композиция, кроме малорастворимого лекарства и лекарствовыносящего средства, содержит набухающее средство. Набухающим средством обычно является водонабухающий полимер, который значительно увеличивается в объеме в присутствии воды. Включение даже небольшого количества такого набухающего полимера может значительно ускорить начало, ход и завершение выдачи лекарства. Степень набухания набухающего средства можно оценить путем прессования частиц набухающего средства в прессе с получением брикета материала, имеющего прочность в пределах от 3 до 16 кфунт/см² (1361-7257 кг/см²), где прочность означает твердость брикета в килофунтах при измерении прибором для измерения твердости таблеток 8сЫеишдег ТаЫе1 Нагбиекк Тек1ег модели 6Ό, деленную на его площадь поперечного сечения, перпендикулярного к направлению усилия, в см². Например, примерно 500 мг набухающего средства можно спрессовать в 13/32дюймовой (10,32 мм) матрице, используя ί пресс. Набухание брикета измеряют, помещая его между двумя пористыми стеклянными фриттами в стеклянном цилиндре и вводя в контакт с физиологически подходящей средой для испытания, такой как буфер, имитирующий желудочно-кишечные жидкости, или вода. Объем набухшего от воды брикета после 16-24 ч контакта со средой для испытания, деленный на первоначальный объем брикета, называют степенью набухания набухающего средства. Обычно набухающими средствами, пригодными для включения в слой лекарства, служат те водонабухающие полимеры, которые имеют степени набухания, когда средой для испытания является вода, по крайней мере 3,5, предпочтительно более 5.

Предпочтительный класс набухающих средств содержит ионные полимеры. Ионные полимеры обычно представляют собой полимеры, имеющие значительное число функциональных групп, которые в значительной степени ионизируются в водном растворе по крайней мере в части диапазона значений физиологически подходящего рН, равного 1-8. Такие ионизирующиеся функциональные группы включают карбоновые кислоты и их соли, сульфоновые кислоты и их соли, амины и их соли и соли пиридина. Чтобы считаться ионным полимером, полимер должен имеет по крайней мере 0,5 миллиэквивалентов ионизирующихся функциональных групп на грамм полимера. Такие набухающие средства из ионных полимеров включают гликолят натрийкрахмала, продаваемый под товарным знаком ЕХРЬОТАВ, и натрийкроскармеллозу, продаваемую под торговым знаком АС-Э1-8ОЕ.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, в котором лекарствосодержащая композиция содержит малорастворимое лекарство, лекарствовыносящее средство и набухающее средство, набухающее средство присутствует в количестве от примерно 2 до примерно 20 мас.% лекарствосодержащей композиции 14. В других вариантах изобретения набухающее средство необязательно присутствует в количестве от 0 до примерно 20 мас.%.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения лекарствосодержащая композиция дополнительно содержит разжижающее средство. При использовании в данном описании термин разжижающее средство означает водорастворимое соединение, которое обеспечивает лекарствосодержащей композиции возможность быстро стать жидкой при впитывании воды, когда лекарственную форму вводят в среду в месте применения. Быстрое разжижение лекарствосодержащей композиции позволяет вытеснить композицию из лекарственной фор17 мы без нарастания чрезмерного давления. Это дает относительно короткую задержку времени. То есть время между введением лекарственной формы в среду в месте применения и началом выдачи лекарства относительно мало. Кроме того, включение разжижающего средства уменьшает давление в ядре и в результате уменьшает опасность повреждения оболочки, окружающей ядро лекарственной формы. Это особенно важно тогда, когда требуется относительно большая скорость высвобождения лекарства, делающая необходимым использование оболочки с высокой водопроницаемостью, которая обычно бывает относительно тонкой и слабой. (Большая скорость высвобождения обычно означает, что более 70 мас.% малорастворимого лекарства, находящегося в лекарственной форме, высвобождается в течение 12 ч после введения лекарственной формы в среду в месте применения.)

Разжижающим средством может быть по существу любое водорастворимое соединение, которое быстро повышает текучесть лекарствосодержащей композиции при впитывании воды в ядро. Такие соединения обычно имеют растворимость в воде по крайней мере 30 мг/мл и как правило имеют относительно низкую молекулярную массу (менее чем 10000 Да), так что при впитывании определенного количества воды лекарствосодержащая композиция быстро становится более жидкой, чем аналогичная лекарствосодержащая композиция, которая не включает в себя разжижающее средство. Выражение более жидкая подразумевает, что давление, необходимое для вытеснения лекарства через выпускное отверстие(я), ниже, чем у аналогичной композиции без разжижающего средства. Указанная увеличенная текучесть может быть временной, что означает, что повышенная текучесть имеет место лишь в течение короткого времени после введения лекарственной формы в среду в месте применения (например, 2 часа), или повышенная текучесть может существовать в течение всего времени нахождения лекарственной формы в среде в месте применения. Примерами разжижающих средств являются сахара, органические кислоты, аминокислоты, полиолы, соли и низкомолекулярные олигомеры водорастворимых полимеров. Примерами сахаров являются глюкоза, сахароза, ксилит, фруктоза, лактоза, маннит, сорбит, мальтит и тому подобное. Примерами органических кислот являются лимонная кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, винная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота и янтарная кислота. Примерами аминокислот являются аланин и глицин. Примерами полиолов являются пропиленгликоль и сорбит. Примерами олигомеров низкомолекулярных полимеров являются полиэтиленгликоли с молекулярными массами 10000 Да или менее. Особенно предпочтительными разжижающими средствами являются сахара и органические кислоты. Указанные разжижающие средства являются предпочтительными, поскольку они часто улучшают таблетирование и свойства, необходимые для прессования лекарствосодержащей композиции, по сравнению с другими разжижающими средствами, такими как неорганические соли или низкомолекулярные полимеры.

Чтобы разжижающее средство быстро увеличивало текучесть лекарствосодержащей композиции при низком содержани воды в ядре 12 лекарственной формы, разжижающее средство обычно должно присутствовать в количестве, составляющем по крайней мере примерно 10 мас.% лекарствосодержащей композиции 14. Чтобы гарантировать, что лекарствосодержащая композиция 14 не станет настолько жидкой, что лекарствовыносящее средство не сможет надлежащим образом захватывать или суспендировать лекарство, особенно в течение длительного времени (12 ч или более) после введения лекарственной формы в среду в месте применения, количество разжижающего средства обычно не должно превышать примерно 60 мас.% лекарствосодержащей композиции. Кроме того, как было указано выше, при включении в лекарствосодержащую композицию разжижающего средства, обычно используют лекарствовыносящее средство с более высокой молекулярной массой и, соответственно, с более высокой вязкостью, но с более низким содержанием. Так, например, когда лекарствосодержащая композиция содержит примерно 20-30 мас.% малорастворимого лекарства и примерно 30 мас.% разжижающего средства, такого как сахар, предпочтительным является использование примерно 20-50 мас.% высокомолекулярного полимера, такого как РЕО с молекулярной массой примерно 500000-800000 Да, а не РЕО с более низкой молекулярной массой.

Лекарствосодержащая композиция 14 может дополнительно включать в себя средства повышения растворимости, способствующие растворению лекарства в воде, в количестве, составляющем от примерно 0 до примерно 30 мас.% лекарствосодержащей композиции 14. Примеры подходящих средств повышения растворимости включают поверхностно-активные вещества; средства регулирования рН, такие как буферы, органические кислоты и соли органических кислот и органические и неорганические основания; глицериды; неполные глицериды; производные глицеридов; сложные эфиры многоатомных спиртов; сложные эфиры РЕО (ПЭГ) и РРО (1ШГ); простые эфиры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и их сополимеры; сложные эфиры сорбитана; сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана; соли угольной кислоты и циклодекстрины.

Существует много факторов, которые нужно учитывать при выборе подходящего солюбилизирующего средства для лекарства. Со любилизирующее средство не должно оказывать вредного влияния на лекарство. Кроме того, солюбилизирующее средство должно быть высокоэффективным, требуя минимального количества для обеспечения повышенной растворимости. Является также желательным, чтобы солюбилизирующее средство имело высокую растворимость в среде в месте применения. Известно, что подходящими солюбилизирующими средствами для кислотных, основных и цвиттерионных лекарств являются органические кислоты, соли органических кислот и органические и неорганические основания и их соли. Желательно, чтобы указанные соединения имели высокое число эквивалентов кислоты или основания на грамм. Выбор солюбилизирующего средства зависит, таким образом, в большой степени от свойств лекарства.

Предпочтительным классом солюбилизаторов для основных лекарств являются органические кислоты. Поскольку основные лекарства солюбилизируют путем протонирования и поскольку растворимость основных лекарств в водной среде с рН 5 или выше уменьшается и часто может достигать очень низкого значения при рН 7,5 (как в толстой кишке), то, повидимому, добавление в лекарственную форму органической кислоты, выпускаемой в окружающую среду в месте применения с указанными лекарствами, способствует солюбилизации и, следовательно, абсорбции лекарства. Примером основного лекарства является сертралин, который имеет среднюю растворимость при низком рН, низкую растворимость при значениях рН выше 5 и очень низкую растворимость при рН примерно 7,5. Другим примером основного лекарства, которому может быть полезно применение кислотного солюбилизатора, является ципразидон. Даже небольшое снижение величины рН водного раствора с высоким значением рН может привести к очень сильному повышению растворимости основных лекарств. Кроме просто снижения рН, присутствие органических кислот и их сопряженных оснований также повышает растворимость при заданном рН, если соль сопряженного основания лекарства имеет более высокую растворимость, чем нейтральная форма лекарства или его форма соли хлороводородной кислоты.

Было установлено, что предпочтительная подгруппа органических кислот, удовлетворяющих указанным критериям, состоит из лимонной, янтарной, фумаровой, адипиновой, яблочной и винной кислот. В показанной ниже таблице представлены свойства органических кислот. Из указанных кислот фумаровая и янтарная являются особо предпочтительными, когда требуется высокое значение числа эквивалентов кислоты на грамм. Кроме того, преимуществом лимонной, яблочной и винной кислот является очень высокая растворимость в воде. Янтарная кислота сочетает среднюю раствори мость с высоким значением эквивалента кислоты на грамм. Таким образом, применение высокорастворимой органической кислоты служит многим целям: она повышает растворимость основного лекарства, особенно когда среда в месте применения имеет рН выше примерно 5-6, она делает лекарствосодержащую композицию более гидрофильной, в результате чего она легко увлажняется, и она растворяется, быстро снижая вязкость слоя, и, следовательно, действует как разжижающее средство. Таким образом, выполнение многих функций с помощью одного компонента дает дополнительное пространство для малорастворимого лекарства в лекарствосодержащей композиции.

Свойства органических кислот как солюбилизирующих средств

Органическая кислота	Число эвивалентов (мэкв/г)	Растворимость в воде (мг/мл)
Фумаровая	17,2	11
Янтарная	16, 9	110
Лимонная	15,6	>2000
Яблочная	14, 9	1750
Адипиновая	13,7	45
Винная	13,3	1560

Для кислотных лекарств с увеличением рН повышается растворимость. Примеры классов солюбилизаторов для кислотных лекарств включают алкилирующие или буферные средства и органические основания. Думается, что добавление в лекарственную форму алкилирующего средства или органического основания способствует солюбилизации и, следовательно, абсорбции лекарства. Примеры алкилирующих или буферных средств включают цитрат калия, бикарбонат натрия, цитрат натрия, двухосновный фосфат натрия и одноосновный фосфат натрия. Примеры органических оснований включают меглумин, эглумин, моноэтаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.

Лекарствосодержащая композиция 14 может, необязательно, включать повышающий концентрацию полимер, который повышает концентрацию лекарства в среде в месте применения относительно контрольных композиций, не содержащих повышающий концентрацию полимер. Повышающий концентрацию полимер должен быть инертным, то есть не должен вредно взаимодействовать химически с лекарством, и должен иметь по крайней мере некоторую растворимость в водном растворе при физиологически подходящих показателях рН (например, 1-8). Может быть подходящим почти любой нейтральный или ионизирующийся полимер, который имеет растворимость в воде по крайней мере 0,1 мг/мл по крайней мере в части диапазона рН 1-8. Особенно полезными полимерами являются те, что описаны выше для образования твердых аморфных дисперсий лекарства с полимером. Предпочтительные полимеры включают ацетосукцинат гидроксипропилметилцел люлозы (НРМСА8), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР), ацетофталат целлюлозы (САР), ацетотримеллитат целлюлозы (САТ) и поливинилпирролидон (РУР). Наиболее предпочтительными являются НРМСА8, НРМСР, САР и САТ.

Вне связи с какой-либо конкретной теорией или механизмом действия думается, что повышающий концентрацию полимер снижает скорость, с которой лекарство, выделенное из лекарственной формы и находящееся в среде в месте применения в концентрации выше ее равновесного значения, достигает равновесной концентрации. Так, при сравнении лекарственной формы с такой же, но без повышающего концентрацию полимера, контрольной лекарственной формой лекарственная форма, содержащая повышающий концентрацию полимер, обеспечивает, по крайней мере на короткий период времени, большую концентрацию растворенного лекарства в среде в месте применения. Подходящие лекарственные формы и повышающие концентрацию полимеры описаны в находящейся на рассмотрении переуступленной заявке Рйагтасеийса1 Сотрокйюпк Ргоуйтд Епйапсеб Эгид Сопсетгайого. поданной 23 декабря 1999 г. одновременно с данной заявкой, предварительной заявке на патент США № 60/171841, соответственные части которой включены в данное описание путем ссылки.

Лекарствосодержащая композиция 14 может, необязательно, содержать вспомогательные средства, способствующие стабильности лекарства. Примеры таких стабилизирующих средств включают средства регулирования рН, такие как буферы, органические кислоты и их соли и органические и неорганические основания и их соли. Указанные вспомогательные средства могут представлять собой те же самые вещества, которые перечислены выше для применения в качестве солюбилизаторов или разжижающих средств. Другой группой стабилизирующих средств являются антиоксиданты, такие как бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), витамин Е и аскорбилпальмитат. Количество стабилизирующего средства, используемое в лекарствосодержащей композиции, должно быть достаточным для стабилизации малорастворимого лекарства. Стабилизирующие средства в качестве средств регулирования рН могут присутствовать в количестве от 0,1 до 20 мас.% лекарствосодержащей композиции. Следует отметить, что в некоторых лекарственных препаратах антиоксиданты, такие как ВНТ, могут привести к изменению цвета лекарственной формы. В этих случаях количество используемого антиоксиданта должно быть уменьшено до минимума, с тем чтобы предотвратить изменение цвета. Количество антиоксиданта, используемое в лекарствосодержащей композиции, обычно находит ся в пределах от 0 до 1 мас.% лекарствосодержащей композиции.

И наконец, лекарствосодержащая композиция 14 может также содержать другие традиционные вспомогательные средства, такие как те, что способствуют улучшению качества, таблетированию или обработке лекарственной формы. Такие вспомогательные средства включают средства, облегчающие процесс таблетирования, поверхностно-активные вещества, водорастворимые полимеры, модификаторы рН, наполнители, связывающие вещества, пигменты, осмагенты, разрыхлители и смазывающие вещества. Примеры вспомогательных средств включают микрокристаллическую целлюлозу; металлические соли кислот, такие как стеарат алюминия, стеарат кальция, стеарат магния, стеарат натрия и стеарат цинка; жирные кислоты, углеводороды и жирные спирты, такие как стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, жидкий парафин, стеариловый спирт и пальмитол; сложные эфиры жирных кислот, такие как глицерил(моно- и ди-)стеараты, триглицериды, глицериловый (пальмитиновый, стеариновый) эфир, моностеарат сорбитана, моностеарат сахарозы, монопальмитат сахарозы и стеарилфумарат натрия; алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; полимеры, такие как полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленгликоли и политетрафторэтилен; и неорганические вещества, такие как тальк и дикальций фосфат. В предпочтительном варианте лекарствосодержащая композиция 14 содержит смазывающее вещество, такое как стеарат магния.

Водонабухающая композиция

Как показано на фиг. 1, лекарственная форма дополнительно содержит водонабухающую композицию 16. Когда водонабухающая композиция впитывает воду через оболочку 18 из окружающей среды в месте применения, она сильно увеличивается в объеме. Увеличиваясь в объеме, водонабухающая композиция повышает давление в ядре 12, вызывая вытеснение разжиженной лекарствосодержащей композиции через отверстие(я) 20 в окружающую среду в месте применения. Чтобы максимально увеличить количество лекарства в лекарственной форме и гарантировать высвобождение максимального количества лекарства из лекарственной формы для сведения к минимуму остаточного лекарства, водонабухающая композиция должна иметь степень набухания по крайней мере примерно 2, предпочтительно 3,5 и более предпочтительно 5.

Водонабухающая композиция 16 содержит набухающее средство в количестве от примерно 30 до 100 мас.% водонабухающей композиции 16. Набухающее средство обычно представляет собой водонабухающий полимер, который значительно увеличивается в объеме в присутствии воды. Как описано выше в связи с набухающим средством лекарствосодержащей композиции, величину набухания набухающего средства или самой водонабухающей композиции можно оценить путем измерения их степени набухания.

Подходящими набухающими средствами для водонабухающей композиции обычно являются гидрофильные полимеры, имеющие степень набухания примерно 2,0 или более. Примеры гидрофильных полимеров включают полиоксомеры, такие как РЕО, целлюлозы, такие как НРМС и НЕС, и ионные полимеры. Обычно молекулярная масса водонабухающих полимеров, выбранных для набухающего средства, выше, чем у аналогичных полимеров, используемых в качестве выносящих средств, так что в определенное время в ходе высвобождения лекарства водонабухающая композиция 16 после впитывания воды стремится быть более вязкой, менее жидкой и более упругой относительно лекарствосодержащей композиции 14. В некоторых случаях набухающее средство может даже быть в значительной степени или почти полностью нерастворимым в воде, так что, будучи частично набухшим от воды во время работы, оно может составлять массу набухших от воды упругих частиц. Обычно набухающее средство выбирают так, чтобы во время работы водонабухающая композиция 16 по существу не смешивалась с лекарствосодержащей композицией 14, по крайней мере до вытеснения основной части лекарствосодержащей композиции 14. Так, например, когда набухающим средством в водонабухающей композиции 16 является РЕО, предпочтительной является молекулярная масса примерно 800000 Да или больше, а более предпочтительна молекулярная масса 30000008000000 Да.

Предпочтительным классом набухающих средств являются ионные полимеры, описанные выше в применении к различным вариантам лекарствосодержащей композиции 14. Примеры набухающих средств, являющихся ионными полимерами, включают гликолят натрийкрахмала, продаваемый под торговым знаком ЕХРЬОТЛБ, натрий-кроскармеллозу, продаваемую под торговым знаком ЛС-О1-8ОЕ, полиакриловую кислоту, продаваемую под торговым знаком СЛИВОВОЕ и альгинат натрия, продаваемый под торговым знаком КЕЙТОНЕ.

Водонабухающие композиции могут, необязательно, содержать осмотически действующие средства, часто называемые как осмогены или осмагенты. Количество осмагента в водонабухающей композиции может составлять от примерно 0 до примерно 40 мас.% водонабухающей композиции. Типичными классами подходящих осмагентов являются водорастворимые соли и сахара, способные впитывать воду и в результате создавать градиент осмотического давления между сторонами барьера в виде окружающей оболочки. Осмотическое давление вещества можно вычислить, пользуясь уравне нием Вант-Гоффа (Уаи'1 НоГГ). (Смотри, например, Тйегшобупашюк, Ьу ИтК алб Иалба11). Под осмотически действующим средством подразумевают включение в водонабухающую композицию вещества с достаточно низкой молекулярной массой, достаточно высокой растворимостью и достаточной массой, чтобы оно при впитывании воды из среды в месте применения образовывало во внутренней полости таблетки такой водный раствор, осмотическое давление которого превышает осмотическое давление среды в месте применения, в результате чего возникает движущая сила, обеспечивающая проникновение воды из среды в месте применения в ядро таблетки. Типичные подходящие осмагенты включают сульфат магния, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид лития, сульфат калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия, сульфат натрия, б-маннит, мочевину, сорбит, инозит, раффинозу, сахарозу, глюкозу, фруктозу, лактозу и их смеси.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения водонабухающая композиция 16 по существу свободна от осмотически действующего средства, что означает, что либо имеется достаточно малое количество осмагента, либо присутствующий осмагент имеет достаточно низкую растворимость, чтобы не повышать осмотическое давление водонабухающей композиции 16 существенно выше осмотического давления среды в месте применения. Чтобы лекарственная форма обеспечивала удовлетворительное высвобождение лекарства в отсутствие осмагента в водонабухающей композиции 16 и когда водонабухающий полимер не является ионным полимером, лекарственная форма должна иметь оболочку с высокой проницаемостью для воды. Такие оболочки с высокой проницаемостью описаны ниже. Когда водонабухающая композиция 16 по существу свободна от осмотически действующего агента, водонабухающая композиция предпочтительно содержит значительное количество, обычно по крайней мере 10 мас.%, а предпочтительно по крайней мере 50 мас.%, сильно набухающего полимера, такого как гликолят натрийкрахмала или натрийкроскармеллоза. Как было описано ранее, сильно набухающие вещества могут быть распознаны путем определения степени набухания вещества, отформованного в брикет, пользуясь методом, описанным ранее.

Высвобождение малорастворимого лекарства относительно быстро без включения в водонабухающую композицию осмагента является неожиданным результатом, поскольку в данной области традиционно считают, что для обеспечения хороших рабочих характеристик осмагенты должны быть включены в водонабухающую композицию. Устранение необходимости включения осмагента дает некоторые преимущества. Одно из преимуществ состоит в том, что про странство и масса, которые могли бы быть использованы для осмагента, могут быть отданы лекарству, что позволяет увеличить количество лекарства в лекарственной форме. В соответствии с другим вариантом может быть увеличен общий размер лекарственной формы. Кроме того, исключение осмагента упрощает процесс изготовления лекарственной формы, поскольку можно убрать стадию введения осмагента в водонабухающую композицию 16.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения водонабухающая композиция 16 содержит набухающее средство и средство, способствующее таблетированию. Предпочтительные набухающие средства (например, те, которые являются сильнонабухающими) трудно спрессовать до получения твердости, пригодной для применения в лекарственной форме. Но было обнаружено, что добавление в водонабухающую композицию средства, способствующего таблетированию, в количестве 5-50 мас.% водонабухающей композиции 16 дает материал, прессующийся до твердости, подходящей для применения в лекарственной форме. В то же время включение средства, способствующего таблетированию, может вредно повлиять на степень набухания водонабухающей композиции 16. Поэтому нужно тщательно подбирать количество и тип средства, способствующего таблетированию. Обычно следует использовать гидрофильные вещества с хорошей прессуемостью. Примеры средств, способствующих таблетированию, включают сахара, такие как лактоза, в частности в виде высушенного распылением продукта, продаваемого под торговым знаком ЕЛ8ТРЬОА ЬЛСТО8Е, или ксилит, полимеры, такие как микрокристаллическая целлюлоза, НРС, МС или НРМС. Предпочтительными средствами, способствующими таблетированию, являются микрокристаллическая целлюлоза стандартных сортов, продаваемых под торговым знаком ЛУ1СЕЬ, и силикатированных версий, продаваемых под торговым знаком РКО8ОЬУ, и НРС. Количество средства, способствующего таблетированию, подбирают достаточно большим, чтобы хорошо прессовалось ядро 12, но достаточно малым, чтобы водонабухающая композиция 16 все же имела степень набухания по крайней мере 2, предпочтительно 3,5 и более предпочтительно выше 5. Обычно указанное количество составляет по крайней мере 20, но менее чем 60 мас.%.

Желательно также, чтобы смесь набухающего средства и средства, способствующего таблетированию, давала материал, имеющий прочность по крайней мере 3 килофунта (кфунт)/см² (1361 кг/см²), а предпочтительно по крайней мере 5 кфунт/см² (2268 кг/см²). В данном случае прочность означает разрушающее усилие, известное также как твердость ядра, которое требуется для разрушения ядра 12, отформованного из указанного материала, делен ное на максимальную площадь перпендикулярного к усилию поперечного сечения ядра 12. При этом испытании разрушающее усилие измеряют с помощью прибора для определения твердости таблеток, 8сЫеишдег ТаЫе! НаШпс55 Тс51сг модели 6Ό. Как спрессованная водонабухающая композиция 16, так и полученное ядро 12 должны иметь прочность по крайней мере 3 кфунт/см² (1361 кг/см²), а предпочтительно по крайней мере 5 кфунт/см² (2268 кг/см²).

В предпочтительном варианте водонабухающая композиция 16 содержит смесь набухающих средств в дополнение к средству, способствующему таблетированию. Например, набухающее вещество натрийкроскармеллоза может быть спрессовано в брикет с более высокой прочностью, чем набухающее вещество натрийкрахмал-гликолят. Однако степень набухания натрийкроскармеллозы ниже, чем степень набухания натрийкрахмалгликолята. Водонабухающая композиция 16 с требуемым сочетанием высокой степени набухания и высокой прочности может быть образована из смеси, содержащей 15-40 мас.% натрийкрахмалгликолата, 5070 мас.% натрийкроскармеллозы и 5-20 мас.% средства, способствующего таблетированию, состоящего из микрокристаллической целлюлозы.

Водонабухающая композиция 16 может также содержать средства, повышающие растворимость, или вспомогательные средства, способствующие обеспечению стабильности, таблетированию или обработке лекарственной формы, таких же типов, как те, что указаны выше в связи с лекарствосодержащей композицией. Однако обычно является предпочтительным, чтобы указанные вспомогательные средства содержали небольшую часть водонабухающей композиции 16. В одном предпочтительном варианте водонабухающая композиция 16 содержит смазывающее вещество, такое как стеарат магния.

Ядро

Ядро 12 может представлять собой любую известную таблетку, которая может быть изготовлена методом экструзии или прессования и затем покрыта оболочкой и использована для доставки лекарства в организм млекопитающего. Размеры таблетки обычно могут составлять от примерно 1 мм до примерно 10 см по ее наибольшему размеру. Максимальные размеры таблетки различны для разных видов млекопитающих. Она может иметь по существу любую форму, при которой отношение ее размеров, определяемое как наибольший размер таблетки, деленный на ее наименьший размер, составляет от примерно 1 до примерно 5. Обычно является предпочтительным, чтобы размер таблетки в направлении, в котором центр массы лекарствосодержащего слоя 14 движется в процессе вытеснения из лекарственной формы, деленный на наибольший размер, перпендикулярный к ука занному направлению движения, был более чем примерно 0,5. Кроме того, лекарственная форма может содержать две или более относительно небольших таблеток, помещенных в относительно большую емкость, такую как капсула.

Примерами формы ядра 12 являются сферы, эллипсоиды, цилиндры, капсула или каплета и любые другие известные формы. Ядро 12 после покрытия может содержать всю лекарственную форму или часть ее. Конечная лекарственная форма может быть предназначена для орального, ректального, вагинального, подкожного или другого известного метода введения в среду в месте применения. Когда лекарственная форма 10 предназначена для орального введения в организм человека, ядро 12 обычно имеет отношение размеров примерно 3 или менее, наибольший размер примерно 2 см или менее и общую массу примерно 1,5 г или менее, предпочтительно примерно 1,0 г или менее.

Для изготовления лекарственной формы компоненты, составляющие лекарствосодержащую композицию 14 и водонабухающую композицию 16, сначала смешивают известными в данной области способами. Смотри, например, Ьасйтап, с1 а1., Тйе Тйеоту апб Ртасйсе о£ 1пЙи8!па1 Рйаттасу (Ьеа & РеЫдет, 1986). Например, часть компонентов лекарствосодержащей композиции 14 сначала могут быть смешаны, после чего гранулированы, высушены, перемолоты и затем перед таблетированием смешаны с дополнительными вспомогательными средствами. Аналогичные процессы могут быть использованы для получения водонабухающей композиции.

После надлежащего смешивания материалов ядро 12 изготавливают известными в данной области методами, такими как прессование или экструзия. Например, для изготовления ядер в форме таблеток необходимое количество лекарствосодержащей композиции 14 помещают в таблетировочный пресс и разравнивают, слегка утрамбовывая прессом. Затем добавляют нужное количество водонабухающей композиции 16 и формуют таблетку путем прессования. В соответствии с другим вариантом в таблетировочный пресс помещают сначала водонабухающую композицию, а затем лекарствосодержащую композицию. Величина усилия для прессования ядра таблетки зависит от размеров лекарственной формы, а также от прессуемости и характеристик текучести композиций. Обычно используют давление, позволяющее получить таблетку с прочностью 3-20 кфунт/см² (1361-9072 кг/см²).

Оболочка

После формования ядра 12 наносят оболочку 18. Оболочка 18 должна иметь достаточно высокую водопроницаемость, чтобы можно было выпустить лекарство за требуемое время, и высокую прочность и при этом должна быть легко изготовлена. Водопроницаемость подбирают, чтобы управлять скоростью, с которой вода поступает в ядро, и тем самым управлять скоростью выдачи лекарства в среду в месте применения. Когда требуется высокая доза малорастворимого лекарства, низкую растворимость и высокую дозу сочетают, делая обязательным использование оболочки с высокой проницаемостью, чтобы обеспечить требуемый профиль высвобождения лекарства, сохраняя при этом приемлемо малые размеры таблетки. Требуется высокая прочность, чтобы гарантировать, что оболочка при набухании впитавшего воду ядра не разорвется, приводя к неуправляемому выпуску содержимого ядра в среду в месте применения. Оболочка должна обеспечивать возможность ее легкого нанесения на лекарственную форму с высокими воспроизводимостью и производительностью. Кроме того, оболочка должна быть нерастворимой и неразрушающейся во время высвобождения лекарствосодержащей композиции, что означает, что она должна быть достаточно нерастворимой в воде, чтобы лекарство по существу полностью выходило через выпускное отверстие(я) 20, а не проникая через оболочку 18.

Как описано выше, оболочка 18 обладает высокой водопроницаемостью, обеспечивающей быстрое впитывание воды в ядро 12 и, в результате, быстрое высвобождение лекарствосодержащей композиции 14. Относительный показатель водопроницаемости оболочки может быть получен путем проведения следующего эксперимента. Готовые лекарственные формы помещают в открытый контейнер, который в свою очередь, помещают в камеру для проведения испытаний на воздействие окружающей среды, в которой поддерживают постоянную температуру 40°С и постоянную относительную влажность 75%. Исходная скорость прироста массы сухих лекарственных форм, определяемая путем построения кривой зависимости массы лекарственной формы от времени, деленная на площадь поверхности, дает значение, называемое водным потоком (40/75). Было установлено, что водный поток (40/75) для лекарственной формы является подходящим относительным показателем водопроницаемости оболочки. Для лекарственных форм одного из вариантов осуществления настоящего изобретения, в частности, когда требуется быстрое высвобождение лекарства, оболочка должна иметь значение водного потока (40/75) по крайней мере 1,0 х 10^-3 г/ч-см², а предпочтительно по крайней мере 1,3 х 10^-3 г/ч-см².

Как было упомянуто, оболочка должна также иметь высокую прочность, чтобы гарантировать, что оболочка 18 не разорвется при набухании ядра вследствие впитывания воды из среды в месте применения. Относительный показатель прочности оболочки может быть определен путем проведения следующего эксперимента, в котором измеряют стойкость оболоч ки. Готовые таблетки помещают в водную среду на 10-24 ч, позволяя ядру, впитывая воду, набухать и высвобождать лекарство в среду. Набухшая лекарственная форма может быть затем испытана в приборе для определения твердости, таком как Мо4е1 6Ό ТаЫе! ТеЧег производства 8сй1еишдег Рйагта!гоп, 1пс. Лекарственную форму помещают в прибор так, чтобы ее выпускное отверстие(я) 20 было обращено к одной из сторон нажимных плит. Затем измеряют усилие, в килофунтах, необходимое для разрушения оболочки. Далее вычисляют прочность оболочки путем деления измеренного разрушающего усилия на максимальную площадь сечения лекарственной формы, перпендикулярного к направлению приложенного усилия. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения оболочка должна иметь прочность по крайней мере 1 кфунт/см² (454 кг/см²), предпочтительно по крайней мере 2 кфунт/см² (908 кг/см²), а более предпочтительно по крайней мере 3 кфунт/см² (1361 кг/см²). Оболочки с указанной или большей прочностью гарантируют, что таблетки действительно не разорвутся при испытании лекарственных форм ίη νίνο.

Оболочки с указанными характеристиками могут быть получены с использованием гидрофильных полимеров, таких как пластифицированные и непластифицированные сложные эфиры, простые эфиры и сложно-простые эфиры целлюлозы. Особенно подходящие полимеры включают ацетат целлюлозы (СА), ацетобутират целлюлозы и этилцеллюлозу. Особо предпочтительным рядом полимеров являются ацетаты целлюлозы, имеющие содержание ацетильных групп 25-42%. Предпочтительным полимером является СА, имеющий содержание ацетильных групп 39,8%, в частности СА 398-10 производства ЕаЧтан о£ Ктдкрой, Тенпе^ее. имеющий среднюю молекулярную массу примерно 40000 Да. Другим предпочтительным СА, имеющим содержание ацетильных групп 39,8%, является высокомолекулярный СА, имеющий среднюю молекулярную массу более чем примерно 45000, в частности, СА 398-30 (Еайтац), имеющий, как было сообщено, среднюю молекулярную массу 50000 Да. Высокомолекулярный СА обеспечивает превосходную прочность оболочки, что позволяет получать оболочки более тонкие и потому с более высокой проницаемостью.

Нанесение оболочки осуществляют обычным образом, сначала приготавливая раствор для покрытия и затем осуществляя покрытие путем окунания, в псевдоожиженном слое или предпочтительно в дражировочном котле. Для этого приготавливают пленкообразующий раствор, содержащий полимер для оболочки и растворитель. Типичные растворители, пригодные для использования с указанными выше целлюлозными полимерами, включают ацетон, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, н бутилацетат, метилизобутилкетон, метилпропилкетон, моноэтиловый эфир этиленгликоля, моноэтилацетат этиленгликоля, метилендихлорид, этилендихлорид, пропилендихлорид, нитроэтан, нитропропан, тетрахлорэтан, 1,4диоксан, тетрагидрофуран, диглим и их смеси. Особо предпочтительным растворителем является ацетон.

Пленкообразующий раствор обычно содержит 3-15 мас.% полимера, предпочтительно 5-10 мас.%, а наиболее предпочтительно 7-10 мас.%.

Пленкообразующий раствор может также содержать порообразователи, нерастворители или пластификаторы в любом количестве, лишь бы полимер оставался водопроницаемым и имел достаточную прочность. Порообразователи и их применение для изготовления оболочек описаны в патентах США № 5612059 и № 5698220, подходящие описания которых включены в данное описание. Термин порообразователь при использовании в данном описании относится к добавляемому в пленкообразующий раствор веществу, которое имеет низкую летучесть или не имеет ее относительно растворителя, в результате чего оно остается в виде части оболочки после процесса покрытия, но которое является достаточно водонабухающим или водорастворимым, в результате чего оно создает наполненный водой или водонабухший канал или пору, обеспечивая тем самым возможность прохождения воды, что повышает водопроницаемость оболочки. Подходящие порообразователи включают полиэтиленгликоль (РЕС), РУР, РЕО, НЕС, НРМС и другие водорастворимые целлюлозы, водорастворимые сложные эфиры акрилатов или метакрилатов, полиакриловую кислоту и различные сополимеры и смеси указанных водорастворимых или водонабухающих полимеров. В указанный класс полимеров включены энтеросолюбильные полимеры, такие как ацетофталат целлюлозы (САР) и НРМСА8. Особо предпочтительным порообразователем является РЕС, имеющий среднюю молекулярную массу от 1000 до 8000 Да. Особо предпочтительным РЕС является тот, который имеет молекулярную массу 3350 Да. Создатели данного изобретения установили, что для получения сочетания высокой водопроницаемости и высокой прочности в случае использования РЕС в качестве порообразователя, массовое отношение СА:РЕС должно составлять от примерно 6,5:3,5 до примерно 9:1.

Добавление в пленкообразующий раствор нерастворителя дает необычные эффекты. Термин нерастворитель означает любое добавляемое в пленкообразующий раствор вещество, которое в значительной степени растворяется в указанном растворе и снижает растворимость пленкообразующего полимера или полимеров в растворителе. Обычно функция нерастворителя заключается в придании пористости полученной оболочке. Как описано ниже, пористые оболочки имеют более высокую водонепроницаемость, чем оболочка такой же массы и такого же состава, но не пористая, причем указанная пористость, когда поры наполнены газом, как это обычно бывает при использовании летучего нерастворителя, проявляется снижением плотности оболочки (масса/объем). Не связывая себя каким-либо конкретным механизмом порообразования, обычно полагают, что добавление нерастворителя придает оболочке пористость при выпаривании растворителя, вызывая разделение фаз жидкость-жидкость в пленкообразующем растворе перед его отверждением. Как описано ниже для случая использования воды в качестве нерастворителя в ацетоновом растворе ацетата целлюлозы, пригодность и количество конкретного вещества-кандидата на применение в качестве нерастворителя можно определить путем постепенного добавления кандидата в нерастворители в пленкообразующий раствор, пока раствор не станет мутным. Если этого не происходит при уровне добавления до примерно 50 мас.% от пленкообразующего раствора, то обычно указанный кандидат не годится для применения в качестве нерастворителя. Момент появления помутнения называют моментом помутнения и подходящим уровнем нерастворителя для максимальной пористости является количество в момент чуть раньше момента помутнения. Когда требуются более низкие пористости, количество нерастворителя может быть уменьшено насколько нужно. Было установлено, что подходящие оболочки могут быть получены, когда концентрация нерастворителя в пленкообразующем растворе составляет более чем приблизительно 20% концентрации нерастворителя в момент помутнения.

Подходящими нерастворителями являются всякие вещества, имеющие заметную растворимость и снижающие растворимость пленкообразующего полимера в растворителе. Предпочтительность нерастворителя зависит от выбранных растворителя и пленкообразующего полимера. В случае использования летучего полярного растворителя, такого как ацетон или метилэтилкетон, подходящие нерастворители включают воду, глицерин, этиленгликоль и его олигомеры с низкой молекулярной массой (например, менее примерно 1000 Да), пропиленгликоль и его олигомеры с низкой молекулярной массой (например, менее примерно 1000 Да), С₁-С₄ спирты, такие как метанол или этанол, этилацетат, ацетонитрил и тому подобное.

Обычно для максимизации его эффекта (например, образования пор) нерастворитель должен иметь такую же или меньшую, чем у растворителя пленкообразующего раствора, летучесть, благодаря чему при первоначальном выпаривании растворителя в процессе покрытия остается достаточное количество нерастворителя, чтобы вызвать разделение фаз. Во многих случаях, когда используют растворитель пленкообразующего раствора, такой как ацетон, подходящим нерастворителем является вода. Для ацетоновых растворов, содержащих 7 мас.% СА и 3 мас.% РЕО, момент помутнения при комнатной температуре наступает примерно при 23 мас.% воды. Таким образом, пористость и, следовательно, водопроницаемость (которая увеличивается с увеличением пористости) можно регулировать путем изменения концентрации воды вплоть до концентрации вблизи момента помутнения. Для ацетоновых растворов, содержащих СА и РЕО с общей концентрацией примерно 10 мас.%, является желательным, чтобы пленкообразующий раствор содержал по крайней мере 4 мас.% воды для получения подходящей оболочки. Когда требуются более высокая пористость и, следовательно, более высокая водопроницаемость (чтобы обеспечить большую скорость высвобождения), пленкообразующий раствор должен содержать по крайней мере примерно 15 мас.% воды.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения пленкообразующий раствор является однородным, в том смысле, что, когда полимер, растворитель и порообразователи или нерастворители смешаны, раствор содержит одну единственную фазу. Обычно однородный раствор бывает прозрачным, а не мутным, как описано выше.

При использовании СА 398-10 примерные массовые отношения СА:РЕО 3350:вода в пленкообразующем растворе составляют 7:3:5, 8:2:5 и 9:1:5, а остальную часть раствора составляет растворитель, такой как ацетон. Так, например, в растворе, имеющем массовое отношение СА:РЕО 3350:вода, равное 7:3:5, СА составляет 7 мас.% раствора, РЕО 3350 составляет 3 мас.% раствора, вода составляет 5 мас.% раствора и ацетон составляет остальные 85 мас.%.

Предпочтительные оболочки обычно пористы даже в сухом состоянии (до попадания в водную среду в месте применения). Пористая означает, что оболочка имеет плотность в сухом состоянии меньшую, чем плотность непористого материала оболочки. Непористый материал оболочки означает материал оболочки, образованный путем использования пленкообразующего раствора, не содержащего нерастворитель или содержащего минимальное количество нерастворителя, необходимое для получения однородного пленкообразующего раствора. Оболочка в сухом состоянии имеет плотность, составляющую менее 0,9, а более предпочтительно менее 0,75, плотности непористого материала оболочки. Плотность оболочки в сухом состоянии можно вычислить путем деления массы оболочки (определенной по разности масс таблетки до и после покрытия) на объем оболочки (вычисленный умножением толщины оболочки, определенной путем оптической или сканирующей электронной микроскопии, на площадь поверхности таблетки). Пористый характер оболочки является одним из факторов, приводящих к сочетанию высокой водопроницаемости и высокой прочности оболочки.

Оболочки могут быть также асимметрическими, что означает, что существует градиент плотности по толщине оболочки. Обычно наружная поверхность оболочки имеет более высокую плотность, чем плотность вблизи ядра.

Оболочка может, необязательно, содержать пластификатор. Пластификатор обычно увеличивает объем полимера оболочки, в результате чего уменьшается температура стеклования полимера, повышаются его гибкость и ударная вязкость и изменяется его проницаемость. При использовании гидрофильного пластификатора, такого как полиэтиленгликоль, водопроницаемость оболочки обычно повышается. А при использовании гидрофобного пластификатора, такого как диэтилфталат и дибутилсебацат, водопроницаемость оболочки обычно снижается.

Следует отметить, что добавки могут выполнять при добавлении в пленкообразующий раствор более чем одну функцию. Например, РЕО может действовать как пластификатор при низких уровнях содержания, а при высоких уровнях он может образовывать отдельную фазу и действовать как порообразователь. Кроме того, при добавлении нерастворителя РЕО может также облегчать порообразование путем распределения в фазу, богатую нерастворителем, как только произойдет разделение фаз жидкость-жидкость.

Масса оболочки вокруг ядра зависит от состава и пористости оболочки, отношения поверхности к объему лекарственной формы и требуемой скорости высвобождения, но обычно составляет примерно 3-30 мас.%, предпочтительно 8-25 мас.%, массы ядра без оболочки. Однако обычно для обеспечения достаточной для надежной работы прочности предпочтительной является масса оболочки по крайней мере примерно 8 мас.%, а более предпочтительной - более чем примерно 13 мас.%.

Хотя пористые оболочки на основе СА, РЕО и воды дают превосходные результаты, но могут быть использованы и другие фармацевтически приемлемые материалы, лишь бы оболочка имела требуемое сочетание высокой водопроницаемости, высокой прочности и легкости изготовления. Кроме того, такие оболочки могут быть плотными или асимметрическими, то есть имеющими один или несколько плотных слоев и один или несколько пористых слоев, как описано в патентах США № 5612059 и № 5698220.

Оболочка 18 должна также содержать по крайней мере одно выпускное отверстие 20, сообщающееся с внутренней полостью оболочки и наружным пространством, что обеспечивает возможность высвобождения лекарствосодер жащей композиции из лекарственной формы наружу. Выпускное отверстие может иметь размер в диапазоне от примерно размера частиц лекарства и, следовательно, может иметь диаметр 1-100 мкм, тогда такие отверстия можно назвать порами, до примерно 5000 мкм в диаметре. Отверстие может быть по существу круглым, в форме щели или в другой форме, удобной для легкого изготовления и легкой обработки. Отверстие(я) можно выполнить после покрытия механическими или тепловыми средствами или лучом света (например, лазером), пучком частиц или другим источником высокой энергии или можно образовать ίη зйп путем разрыва небольшой части оболочки. Таким разрывом можно управлять, предусматривая в оболочке относительно небольшой слабый участок. Выпускные отверстия могут быть также выполнены ίη зйи за счет эрозии пробки из водорастворимого вещества или путем разрыва более тонкой части оболочки поверх выступа в ядре. Выпускные отверстия могут быть выполнены путем такого покрытия ядра, при котором один или несколько небольших участков остаются непокрытыми. Кроме того, выпускное отверстие может быть выполнено в виде большого числа отверстий или пор, которые могут быть образованы во время покрытия, как в случае асимметрических мембранных оболочек типа, раскрытого в патентах США № 5612059 и № 5698220, описания которых включены в данное описание путем ссылки. Когда выпускные отверстия представляют собой поры, может быть множество таких пор размером от 1 мкм до более чем 100 мкм. Во время работы одна или несколько таких пор могут увеличиваться под воздействием гидростатического давления, возникающего во время работы. Число выпускных отверстий 20 может колебаться от 1 до 10 и более. По крайней мере одно выпускное отверстие должно быть образовано на стороне оболочки, ближней к лекарствосодержащей композиции, чтобы лекарствосодержащая композиция была вытеснена через выпускное отверстие под действием водонабухающей композиции. Понятно, что при некоторых способах выполнения выпускных отверстий могут также быть образованы отверстия или поры в оболочке вблизи водонабухающей композиции. В целом общая площадь поверхности ядра, открытая выпускными отверстиями, составляет менее 5%, а чаще менее 1%.

Другие признаки и варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидны из следующих примеров, которые приведены для иллюстрации изобретения, а не для ограничения его предполагаемого объема.

Пример 1. Были изготовлены образцы лекарственных форм по настоящему изобретению с ядром двухслойного типа, показанного на фиг. 1. Двухслойное ядро состояло из лекарствосодержащей композиции и водонабухающей композиции.

Для получения лекарствосодержащей композиции смешивали следующие материалы (смотри таблицу А): 35 мас.% лимоннокислой соли 1 -[4-это кси-3 -(6,7-дигидро-1 -метил-7-оксо3 -пропил- 1Н-пиразоло [4,3 -б] пиримидин-5 -ил) фенилсульфонил]-4-метилпиперазина для лечения эректильной дисфункции полового члена, также известного как цитрат силденафила (далее называемый как лекарство 1), имеющий растворимость примерно 20 мкг/мл при рН 6, 30 мас.% ксилита (торговое название ХУЫТАВ 200), 29 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 600000, 5 мас.% натрийкрахмалгликолята (торговое название ЕХРЬОТАВ) и 1 мас.% стеарата магния. Сначала смешивали компоненты лекарствосодержащей композиции без стеарата магния и перемешивали их 20 мин в смесителе ТиКВиЬА. Полученную смесь протирали через сито (размер отверстий сита 0,065 дюйма (1,65 мм)), после чего опять перемешивали 20 мин в том же смесителе. Затем добавляли стеарат магния и лекарствосодержащую композицию опять перемешивали 4 мин в том же смесителе. Для получения водонабухающей композиции смешивали следующие материалы: 74,5 мас.% ЕХРЬОТАВ, 25 мас.% силиконизированной микрокристаллической целлюлозы (торговое название РКОЗОЬУ 90) в качестве способствующего таблетированию средства и 0,5 мас.% стеарата магния. Водонабухающую композицию изготавливали так же, как лекарствосодержащую композицию.

Ядра таблеток изготавливали, помещая 400 мг лекарствосодержащей композиции в стандартную 13/32-дюймовую (10,32 мм) матрицу и осторожно разравнивая прессом. Затем в матрицу помещали 100 мг во до набухаю щей композиции поверх лекарствосодержащей композиции. Далее ядро таблетки прессовали до твердости примерно 11 Кфунт (4990 кг). Полученное двухслойное ядро таблетки имело общую массу 500 мг и содержало 28 мас.% лекарства 1 (140 мг), 24 мас.% ХУЫТАВ 200, 23 мас.% РЕО 600000, 18,9 мас.% ЕХРЬОТАВ, 5 мас.% РКОЗОЬУ 90 и 1,1 мас.% стеарата магния.

Оболочки наносили в дражировочной котловой машине для нанесения покрытий Уес1ог ЬОС8-20. Пленкообразующий раствор содержал СА (СА 398-10, Еайшаи Είπε С11списа1. КшдкроП, Тсппс55сс). полиэтиленгликоль (РЕО 3350, Ишоп СагЫбе), воду и ацетон в массовом отношении 7/3/5/85 (мас.%). Расход нагретого сушильного газа на входе машины для нанесения покрытий устанавливали на уровне 40 фут³/мин (1,13 м³/мин), а температуру на выходе устанавливали на уровне 25°С. Для распыления пленкообразующего раствора из распылительного сопла использовали азот при давлении 20 фунтов на кв. дюйм (1,4 кг/см²), причем расстояние от сопла до слоя составляло 2 дюйма (50,8 мм). Скорость вращения котла устанавливали на уровне 20 об/мин. Полученные описан ным образом таблетки сушили при 50°С в конвекционной печи. Масса готовой сухой оболочки составляла 40,5 мг или 8,1 мас.% ядра таблетки. Затем в оболочке таблетки со стороны лекарствосодержащей композиции механически просверливали пять отверстий диаметром 900 мкм, получив в результате 5 выпускных отверстий на таблетку. В таблице С сведены характеристики лекарственной формы.

Чтобы имитировать растворение лекарства ίη νίνο, таблетки помещали в 900 мл раствора, имитирующего желудочный сок (10 мМ НС1, 100 мМ №С1, рН 2,0, 261 мОсм/кг), на 2 ч, после чего переносили в 900 мл раствора, имитирующего кишечную среду (6 мМ КН₂РС>4, 64 мМ КС1, 35 мМ ИаС! рН 7,2, 210 мОсм/кг), причем оба раствора перемешивали при 50 об/мин. Проводили испытание на остаток после растворения, как описано в разделе Подробное описание. Остаточное лекарство анализировали путем ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1сг5 8ушше1гу С1§. Подвижная фаза состояла из смеси 0,05 М триэтаноламин (рН 3)/метанол/ ацетонитрил в объемном отношении 58/25/17. Концентрацию лекарства вычисляли путем сравнения УФ поглощения при 290 нм с поглощением стандартов лекарства 1. Для получения количества лекарства, высвободившегося в каждом временном интервале, вычитали количество лекарства, оставшееся в таблетке, из общего первоначального количества лекарства в таблетке. Результаты показаны в табл. 1 и сведены в табл. ϋ.

Таблица 1

Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
0	0
2	25
4	46
8	74
14	94
ад	ад

Данные показывают, что было высвобождено 25 мас.% лекарства за 2 ч, 74 мас.% за 8 ч и 98 мас.% за 20 ч. Таким образом, настоящее изобретение обеспечило быстрое высвобождение более 70 мас.% лекарства за 8 ч и очень низкую остаточную величину через 20 ч относительно высокой дозы (140 мг) малорастворимого лекарства в лекарственной форме относительно малой массы (540 мг).

Пример 2. Данный пример демонстрирует обеспечиваемую настоящим изобретением выдачу высокой дозы лекарства 1 из двухслойных таблеток благодаря увеличению количества лекарства в лекарствосодержащей композиции. В таблетках примера 2 лекарствосодержащая композиция состояла из 56 мас.% лекарства 1, 20 мас.% ХУЫТАВ 200, 19 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 600000, 4 мас.% ЕХРЬОТАВ и 1 мас.% стеарата магния. Водонабухаю щая композиция состояла из 74,5 мас.% ЕХРЬОТАВ, 25 мас.% РВО8ОЬУ 90 и 0,5 мас.% стеарата магния. Указанные таблетки были изготовлены, как в примере 1, за исключением того, что на изготовление таблетки использовали 500 мг лекарствосодержащей композиции. Другие детали состава таблеток смотри в таблице С. Лекарствосодержащую композицию и водонабухающую композицию объединяли в соотношении 83,5 мас.% лекарствосодержащей композиции к 16,7 мас.% водонабухающей композиции. Испытания на растворение проводили, как описано в примере 1. Результаты показаны в табл. 2 и сведены в табл. И.

Таблица 2

Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
0	0
2	16
4	34
8	57
14	76
20	86

Приведенные выше данные показывают, что было высвобождено 16 мас.% лекарства за 2 ч и 86 мас.% за 20 ч. Таким образом, лекарственные формы по настоящему изобретению выполняли свою функцию хорошо, даже при высоком содержании лекарства в лекарствосодержащей композиции.

Примеры ЗА и ЗВ. Данные примеры демонстрируют обеспечиваемую настоящим изобретением выдачу различных лекарств из двухслойных таблеток. В таблетках примера ЗА лекарствосодержащая композиция состояла из 35% сертралингидрохлорида (лекарство 2), имевшего растворимость 0,2 мг/мл при рН 7, 30 мас.% ХУЫТАВ 200, 28,75 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 600000, 5 мас.% ЕХРЬОТАВ и 1,25 мас.% стеарата магния. Водонабухающая композиция состояла из 74,5 мас.% ЕХРЬОТАВ, 25 мас.% РРО8ОЬУ 90 и 0,5 мас.% стеарата магния. Указанные таблетки были изготовлены, как в примере 1. Испытание указанных таблеток на растворение проводили, как в примере 1, за исключением того, что остаточное лекарство анализировали путем ВЭЖХ с использованием колонки Рйспотспсх иИгасагЬ 5 Οϋδ 20. Подвижная фаза состояла из 35 об.% ТЕА-ацетатного буфера (3,48 мл триэтаноламина и 2,86 мл ледяной уксусной кислоты в 1 л Н₂О для ВЭЖХ) в ацетонитриле. Концентрацию лекарства вычисляли путем сравнения УФ поглощения при 230 нм с поглощением стандартов сертралина. Результаты показаны в табл. 3 и сведены в табл. Э.

В таблетках примера ЗВ лекарствосодержащая композиция состояла из 32,4 мас.% мезилата (соли) лекарства 4-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)фенилтио]фенил]-3,4,5,6-тетрагидро

2Н-пиран-4-карбоксамидполуфумарата как ингибитора 5-липоксигеназы для лечения хронических воспалительных состояний, таких как астма (лекарство 3), имевшего растворимость

3,7 мгА/мл при рН 4, 31,2 мас.% ХУЫТАВ 200, 29,9 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 600000, 5,2 мас.% ЕХРЬОТАВ и 1,3 мас.% стеарата магния (смотри табл. А). Водонабухающая композиция состояла из 74,5 мас.% ЕХРЬОТАВ, 24,5 мас.% РРО8ОЬУ 90 и 1 мас.% стеарата магния. Указанные таблетки были изготовлены, как в примере 1. Испытание указанных таблеток на растворение проводили, как в примере 1, за исключением того, что остаточное лекарство анализировали путем растворения таблеток в 0,1н. НС1 и измерения УФ поглощения при 258 нм. Результаты показаны в табл. 3 и сведены в табл. Э.

Таблица 3

Пример	Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
ЗА	0	0
2	22
4	45
8	79
14	92
20	94
ЗВ	0	0
2	18
	38
8	68
12	85
18	89
а	21

Примеры ЗА и ЗВ показывают низкое остаточное лекарство после 24 ч, причем фактически без задержки начала высвобождения лекарства. Вместе с примером 1 данные примеры показывают, что разные малорастворимые лекарства могут быть успешно высвобождены из лекарственных форм по настоящему изобретению.

Пример 4. Данный пример демонстрирует обеспечиваемую настоящим изобретением выдачу лекарства 2 из двухслойных таблеток без ионного набухающего средства в водонабухающей композиции. В таблетках примера 4 лекарствосодержащая композиция состояла из 35% лекарства 2, 30 мас.% ХУЫТАВ 200, 29 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 600000, 5 мас.% ЕХРЬОТАВ и 1 мас.% стеарата магния (смотри табл. А). Водонабухающая композиция состояла из 65 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 5000000, 29,4 мас.% №С1, 5 мас.% гидроксиметилцеллюлозы (МЕТНОСЕЬ) как способствующего таблетированию средства и 0,6 мас.% стеарата магния (смотри табл. В). Длинные таблетки были изготовлены, как в примере 1, за исключением того, что на изготовление таблетки использовали 490 мг лекарствосодержащей композиции и 245 мг водонабухающей композиции (смотри табл. С). Испытания на растворение данных таблеток проводили, как описано в примере ЗА. Результаты показаны в табл. 4 и сведены в табл. Э.

Таблица 4

Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
0	0
1	1
2	15
4	47
8	80
12	90
18	95
24	87

Приведенные выше данные показывают, что, когда в водонабухающей композиции не было ионного набухающего средства, было высвобождено 15 мас.% лекарства за 2 ч и 87 мас.% за 24 ч.

Примеры 5А-5С. Данные примеры демонстрируют возможность использования различных количеств ионного набухающего средства и средства, способствующего таблетированию, для получения лекарственных форм с требуемым профилем высвобождения лекарства.

Для таблеткок примеров 5А, 5В и 5С лекарствосодержащая композиция состояла из 35 мас.% лекарства 1, 30 мас.% ХУЫТАВ 200, 29 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 600000, 5 мас.% ЕХРЬОТАВ и 1 мас.% стеарата магния. Лекарствосодержащую композицию подвергали влажному гранулированию с использованием деионизированной воды и сушили в течение ночи в печи при 40°С. Для таблеток примера 5А водонабухающая композиция состояла из 74,35 мас.% ЕХРЬОТАВ, 24,85 мас.% РЕОБОЬУ 90, 0,3 мас.% ализаринового красного № 40 и 0,3 мас.% стеарата магния. Водонабухающую композицию готовили путем влажного гранулирования ЕХРЬОТАВ и РКОЗОЬУ 90 с использованием воды в качестве растворителя, высушивания полученной смеси и затем смешивания с другими компонентами.

Для таблеток примера 5В водонабухающая композиция состояла из 49,4 мас.% ЕХРЬОТАВ, 49,4 мас.% РИОБОЬУ 90, 0,2 мас.% ализаринового красного № 40 и 1 мас.% стеарата магния. Водонабухающую композицию подвергали влажному гранулированию, как в примере 5А.

Для таблеток примера 5 С водонабухающая композиция состояла из 59,35 мас.% ЕХРЬОТАВ, 39,4 мас.% РКОЗОЬУ 90, 0,25 мас.% ализаринового красного № 40 и 1 мас.% стеарата магния. Водонабухающую композицию подвергали влажному гранулированию, как в примере 5А.

Таблетки изготавливали путем загрузки 400 мг лекарствосодержащей композиции в стандартную 13/32-дюймовую (10,32 мм) матрицу с легким утрамбовыванием. Затем в матрицу помещали 100 мг водонабухающей композиции поверх лекарствосодержащей композиции. Далее ядро таблетки прессовали до твердости примерно 12 кфунт (5443 кг). На все ядра наносили оболочку так же, как в примере 1, за исключением того, что конечная сухая масса оболочки для каждого примера составляла 40,5 мг (8,1 мас.%) для 5А, 46,5 мг (9,3 мас.%) для 5В и 43,5 мг (8,7 мас.%) для 5С, соответственно.

Испытания на растворение данных таблеток проводили, как описано в примере 1. Результаты показаны в табл. 5 и сведены в табл. Ь.

Таблица 5

Пример	Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
5А	0	0
ЕХРЬОТАВ/	2	15
4	43
РКОЗОЬУ 90 =	8	62
14	94
75/25*	20	97
5В	0	0
ЕХРЬОТАВ/	2	15
4	40
РКОЗОЬУ 90 =	8	67
14	89
50/50*	20	96
5С	0	0
ЕХРЬОТАВ/	2	16
4	40
РКОЗОЬУ 90 =	8	69
14	89
60/40*	20	96

* приблизительно

Данные показывают, что массовое отношение ЕХРЬОТАВ к РКОЗОЬУ 90 можно изменять от примерно 75/25 до примерно 50/50 без какого-либо вредного влияния на требуемый профиль высвобождения лекарства.

Пример 6. Данный пример показывает, что низкие значения остаточного лекарства могут быть получены при использовании лекарственных форм по настоящему изобретению даже с высоким содержанием лекарства. Для таблеток примера 6 лекарствосодержащая композиция и водонабухающая композиция были такими же, как в примере 2, и были изготовлены, как в примере 2, за исключением того, что для изготовления таблеток (71,4% лекарствосодержащей композиции/28,6% водонабухающей композиции) использовали 200 мг водонабухающей композиции и таблетки имели оболочку с массой 77,7 мг (11,1 мас.%). Испытания на растворение проводили, как описано в примере 1. Результаты показаны в табл. 6.

Таблица 6

Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
0	0
2	16
4	39
8	65
14	89
20	94

Сравнение указанных данных с данными примера 2 показывает, что начальная скорость высвобождения была одинаковой, 16 мас.% высвобождения лекарства за 2 ч. В сравнении с примером 2 данные также показывают, что увеличение количества водонабухающей композиции в ядре (пример 6) дало более высокий процент (94% против 86%) высвобождения лекар ства через 20 ч, в результате чего осталось меньше остаточного лекарства.

Примеры 7А-7Э. Данные примеры демонстрируют зависимость между профилем высвобождения лекарства и водопроницаемостью оболочки. Для таблеток примеров 7А, 7В, 7С и 7Ь лекарствосодержащая композиция состояла из 35 мас.% лекарства 1, 30 мас.% ХУЫТАВ 200, 29 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 600000, 5 мас.% ЕХРЬОТАВ и 1 мас.% стеарата магния. Водонабухающая композиция состояла из 74,35 мас.% ЕХРЬОТАВ, 24,85 мас.% РИО8ОЬУ 90, 0,3 мас.% ализаринового красного № 40 и 0,3 мас.% стеарата магния.

Указанные таблетки были изготовлены, как в примере 1, за исключением того, что таблетки имели разную массу оболочки (см. табл. С). В таблетках примера 7А оболочка имела конечную сухую массу 29 мт (5,8 мас.%). В таблетках примера 7В оболочка имела конечную сухую массу 56,5 мт (11,3 мас.%). В таблетках примера 7С оболочка имела конечную сухую массу 89,5 мт (17,9 мас.%). В таблетках примера 7Ь оболочка имела конечную сухую массу 124,5 мт (24,9 мас.%). Как правило, чем толще оболочка, тем ниже ожидаемая водопроницаемость. Испытания на растворение данных таблеток проводили, как описано в примере 1. Результаты показаны в табл. 7 и сведены в табл. ϋ.

Таблица 7

Пример	Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобожде ни я)
7А	0	0
2	30
4	57
8	88
14	98
20	97
7В	0	0
2	19
4	45
8	69
14	94
20	98
7С	0	0
2	8
4	27
8	60
14	82
20	94
7Ώ	0	0
2	0
4	17
8	48
14	68
20	88

Примеры 7А-7Ь показывают, что при снижении водопроницаемости, то есть при увеличении массы оболочки, скорость высвобождения лекарства уменьшается. Данные показывают, что, когда толщина оболочки увеличивается, доля лекарства, высвобождаемого между 0 и 2 ч, уменьшается, а доля лекарства, высвобождаемого от 8 до 20 ч, увеличивается.

Пример 8. Данный пример демонстрирует выдачу аморфной дисперсии лекарства 2 в усиливающем концентрацию полимере из лекарственной формы по настоящему изобретению.

Аморфные твердые дисперсии лекарства 2 в НРМСР приготавливали путем сушки распылением раствора, содержавшего 0,65 мас.% свободного основания сертралина, 0,65 мас.% фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР 55), 49,35 мас.% метанола и 49,35 мас.% ацетона. Лекарство растворяли в метаноле, а полимер растворяли в ацетоне, после чего растворы смешивали. Раствор высушивали распылением, пользуясь распылительным соплом для наружного смешения двух жидкостей при давлении

1,8 бар (180 кПа) и скорости подачи 187-211 г/мин, в камеру из нержавеющей стали распылительной сушилки Νγτο, где поддерживали температуру 230°С на входе и 72°С на выходе.

Для приготовления лекарствосодержащей композиции смешивали следующие материалы: 41,15 мас.% дисперсии сертралина (свободное основание сертралин:НРМСР=1:1), 26,75 мас.% РЕО, имеющего среднюю молекулярную массу 600000, 26,75 мас.% ХУЫТАВ 200, 4,33 мас.% ЕХРЬОТАВ и 1,02 мас.% стеарата магния. Компоненты лекарствосодержащей композиции смешивали и подвергали предварительному прессованию, после чего размалывали в комбинированной мельнице при 1100 об/мин с ситом, имеющим отверстия размером 0,075 дюйма (1,9 мм).

Для приготовления водонабухающей композиции смешивали следующие материалы: 74,66 мас.% ЕХРЬОТАВ, 24,73 мас.% ΡΚΌ8ОЬУ 90, 0,47 мас.% стеарата магния и 0,14 мас.% ализаринового красного № 40. Смешивали компоненты водонабухающей композиции без стеарата магния, перемешивали 20 мин в смесителе ТигЬи1а, после чего опять перемешивали 4 мин со стеаратом магния. Анализ данных таблеток подтвердил наличие 112 мт активного сертралина (мгА).

Высвобождение дисперсии сертралина из двухслойных таблеток в буфер, имитирующий кишечную среду, измеряли путем ВЭЖХ, как описано в примере ЗА. Результаты показаны в табл. 8 и сведены в табл. ϋ.

Таблица 8

Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
0	0
1	7
2	17
4	40
8	68
12	86
18	91
24	86

Данные показывают удовлетворительную выдачу дисперсии сертралина из лекарственных форм по настоящему изобретению.

Пример 9. Данный пример демонстрирует выдачу дисперсии другого лекарства из двухслойной таблетки. Лекарство было в виде твер43 дой аморфной дисперсии, содержащей 50 мас.% [(18)-бензил-3-((ЗК,48)-дигидроксипирролидин1 -ил)-(2К)-гидрокси-3-оксипропил]амида 5хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (ингибитор гликогенфосфорилазы) (лекарство 4), имеющего водорастворимость 80 мкг/мл, и 50% ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСА8 квалитета МБ). Твердую дисперсию приготавливали по существу так же, как в примере 8, за исключением того, что раствор содержал 7,5 мас.% лекарства 4, 7,5 мас.% полимера и 85 мас.% смеси ацетон:Н₂О=95:5 (масса: масса). Этот раствор сушили распылением с использованием 2-жидкостного распылителя с внешним смешение при скоростях подачи 460 г/мин распыляющего газа и 200 г/мин подаваемого раствора и при температуре на входе 195°С и температуре на выходе 70°С.

Полученные твердые частицы имели средний диаметр приблизительно 50 мкм. Лекарствосодержащая композиция состояла из 44,4 мас.% твердой дисперсии, 26,1 мас.% ХУЫТАВ 200, 25,2 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 600000, 3,5 мас.% ЕХРЬОТАВ и 0,8 мас.% стеарата магния. Водонабухающая композиция состояла из 74,8 мас.% ЕХРЬОТАВ,

24,8 мас.% РРО8ОЬУ 90 и 0,4 мас.% стеарата магния (смотри табл. В).

Компоненты лекарствосодержащей композиции механически смешивали до получения по существу однородной смеси, прессовали в непрочные таблетки, после чего полученные таблетки измельчали до получения частиц размером менее 16 меш. Затем смешивали компоненты водонабухающей композиции до получения по существу однородной смеси. Таблетки изготавливали, сначала помещая 450 мг измельченной лекарствосодержащей композиции в стандартную 15/3 2-дюймовую (11,9 мм) матрицу в Гпрессе и слегка утрамбовывая ее. Затем помещали в матрицу 150 мг водонабухающей композиции поверх лекарствосодержащей композиции. Далее таблетки прессовали до твердости 15 кфунт (6804 кг).

Ядро полученной двухслойной таблетки имело общую массу 600 мг и содержало 199,8 мг твердой дисперсии, 99,9 мг которой составляло лекарство 4. Данное ядро затем покрывали, как в примере 1, с получением оболочки с массой 8,9% и просверливали пять отверстий диаметром 900 мкм только в поверхности таблетки со стороны лекарства.

Растворение лекарства проверяли путем помещения двухслойных таблеток в кишечный буфер и перемешивания при 50 об/мин. Для анализа на остаточное лекарство таблетки растворяли в смеси (75/25) метанол/вода. Определяли концентрацию лекарства по времени, используя колонку ΖοιΈιχ 8В С18 и подвижную фазу, состоящую из 35 об.% ацетонитрила в воде, и измеряли УФ поглощение при 297 нм. Результаты показаны в табл. 9 и сведены в табл.

Ό.

Данные показывают удовлетворительное высвобождение лекарства 4 из двухслойной таблетки.

Таблица 9

Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
0	0
1	1
2	4
4	28
8	63 ..
12	81
18	96
_	22

Пример 10. Данный пример иллюстрирует высвобождение дисперсии 5-(2-(4-(3-бензизотиазолил)пиперазинил)этил)-6-хлороксиндола (лекарство 5) из двухслойной таблетки. Лекарство было в виде твердой дисперсии, содержащей 10 мас.% лекарства 5, имеющего растворимость 3 мкг/мл в модели дуоденального раствора натощак, и 90 мас.% НРМСА8 квалитета НБ. Твердую дисперсию приготавливали по существу так же, как в примере 8, за исключением того, что раствор содержал 0,3 мас.% лекарства 5,

2.7 мас.% НРМСА8 и 97 мас.% МеОН. Этот раствор сушили распылением при давлении 19 фунтов на кв. дюйм (1,33 кг/см²) и скорости подачи 140 г/мин, и при температуре на входе 264°С, и температуре на выходе 62°С.

Лекарствосодержащая композиция состояла из 45,1 мас.% твердой дисперсии, 25 мас.% ХУЫТАВ 200, 25 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 600000, 3,9 мас.% ЕХРЬОТАВ и 1 мас.% стеарата магния. Водонабухающая композиция состояла из 74,8 мас.% ЕХРЬОТАВ,

24.7 мас.% РРО8ОЬУ 90 и 0,5 мас.% стеарата магния. Таблетки изготавливали, сначала механически смешивая указанные выше компоненты лекарствосодержащей композиции до получения однородной смеси, прессования в таблетки с твердостью 10-20 кфунт (4536-9072 кг) и измельчения полученных таблеток в частицы. Затем смешивали указанные выше компоненты водонабухающей композиции до получения однородной смеси. Двухслойные таблетки изготавливали из частиц лекарствосодержащей композиции и водонабухающей композиции, как описано в примере 9.

Ядро полученной двухслойной таблетки имело общую массу 700 мг и содержало 247,8 мг твердой дисперсии, 22,84 мг которой составляло лекарство 5. Двухслойное ядро затем покрывали, как в примере 1, с получением оболочки с массой 11,3% и просверливали пять отверстий диаметром 2 мм.

Растворение лекарства проверяли путем помещения двухслойных таблеток в кишечный буфер и перемешивания при 50 об/мин. Для анализа на содержание остаточного лекарства таблетки растворяли в смеси (75/25, мае./мае.) метанол/вода. Определяли концентрацию лекарства путем ВЭЖХ с использованием подвижной фазы, состоящей из 60 об.% 0,02 М КН₂РО₄, рН 3,0 в ΑΟΝ (АЦН), и диодно-матричного детектирования при 254 нм. Результаты показаны в табл. 10 и сведены в табл. Ό.

Таблица 10

Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
0	0
1	5
2	13
4	26
8	46
12	73
18	76
24	74

Данные показывают удовлетворительное высвобождение дисперсии лекарства 5 из двухслойной таблетки.

Пример 11. Данный пример демонстрирует обеспечиваемую настоящим изобретением выдачу лекарства 2 из двухслойных таблеток без набухающего средства в лекарствосодержащей композиции. Для таблеток примера 11 лекарствосодержащая композиция состояла из 22,8% лекарства 2, 71,7 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 200000, 5 мас.% Ме11юсе1 и 0,5 мас.% стеарата магния. Водонабухающая композиция состояла из 74,5 мас.% ЕХРЬОТАВ, 25,0 мас.% РВОЗОЬУ 90 и 0,5 мас.% стеарата магния. Данные таблетки были изготовлены, как в примере 1, за исключением того, что на изготовление таблетки использовали 490 мг лекарствосодержащей композиции и 245 мг водонабухающей композиции. Испытания на растворение данных таблеток проводили, как описано в примере 1. Результаты показаны в табл. 11 и сведены в табл. Ό.

Таблица 11

Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
0	0
1	3
2	17
4	49
8	70
12	84
20	88
и	22

Данные показывают, что лекарственные формы по настоящему изобретению без набухающего средства в лекарствосодержащей композиции обеспечили удовлетворительное высвобождение лекарства.

Пример 12. В данном примере описаны результаты испытаний на определение степени набухания набухающих средств, которые могут быть использованы в составе водонабухающей композиции.

Для определения степени набухания материалов проводили следующий эксперимент. Материалы сначала смешивали и затем, пользуясь 13/32-дюймовой (10,32 мм) матрицей, 500 мг материала прессовали в таблетку, имеющую прочность в пределах от 3 до 16 кфунт/см² (1361-7258 кг/см²). Указанный спрессованный материал помещали затем в стеклянный цилиндр с внутренним диаметром, приблизительно равным диаметру таблетки. По высоте и диаметру таблетки определяли объем сухого материала. Затем стеклянный цилиндр наполняли средой для испытания: деионизированной водой, имитационным кишечным буфером или имитационным желудочным буфером. Стеклянный цилиндр и среду для испытания полностью уравновешивали при постоянной температуре 37°С. Когда материалы в таблетке абсорбировали воду, высота таблетки увеличивалась. В каждый интервал времени измеряли высоту таблетки, по которой определяли объем набухшей таблетки. Отношение объема таблетки после достижения постоянной высоты к объему сухой таблетки является степенью набухания материала. Результаты данных испытаний показаны в табл. 12.

Таблица 12

Водонабухающая композиция	Степень набухания (об./об.)
Набухакщее средство	Способствузядее таблетированию средство/Добавка	Набухающее с-во/Способствующее таблетированию средство (м/м)	Желудочный буфер	Кишечный буфер
РЕО 5000000	нет	100/0	2,4	2,4	2,4
РЕО 5000000	Микрокристаллическая целлюлоза1	85/15	2,2	2,1	2,4
РЕО 5000000	Микрокристаллическая целлюлоза	70/30	2,0	2,1	2,4
РЕО 5000000	Микрокристаллическая целлюлоза	50/50	2,0	1,9	1,9
РЕО 5000000	ЫаС1	70/30	2,6	2,6	2,8
РЕО 2000000	Микрокристаллическая целлюлоза	85/15	2,8	2,8	3,0
Полиакриловая кислота2	Силиконизировак- микрокристаллическая целлюлоза3	70/30	1,9	1,5
Полиакриловая кислота	Микрокристаллическая целлюлоза	50/50	1,8	1,7
Натрийкроскармеллоза4	нет	100/0	7,0	5,4	7,1
Натрийкроскармеллоза	Микрокристаллическая целлюлоза	85/15	7,1	5,9	7,2
Нагрийкроскармеллоза	Микрокристаллическая целлюлоза	70/30	5,5	6,3	5,5
Натрийкроскармеллоэа	Микрокристаллическая целлюлоза	50/50	4,8	5,3	5,7
Натрийкрахмалгликолят5	Микрокристаллическая целлюлоза	50/50	7,1	7,7	25,2
Натрийкрахмалгликолят	Микрокристаллическая целлюлоза	70/30	9,0	9,6	26,8
Натрийкрахмалгликолят	Микрокристаллическая целлюлоза	85/15	10,9	11, 9	34,7

Водонабухающая композиция	Степень набухания (об./об.)
Набухающее средство	Способствующее таблетированию средство/Добавка	Набухающее с-во/Способствующее таблетированию средство (м/м)	Желудочный буфер	Кишечный буфер
Натрийкрахмалгликолят	Силикоиизирован- мякрокристаллмческая целлюлоза	50/50	7, 9	8,7
Натрийкрахмалгликолят	Силикониэированаая микрокристаллическая целлюлоза	75/25	7,4	9,1	14,4
Натрийкрахмалгликолят	Силиионизировании крокристал лическая целлюлоза	70/30	10,6	11,2
Натрийкрахмалгликолят	Гидроксипропилцеллюлоза9	98/2		17,2
Натрийкрахмал-	Гидроксипропилцеллюлоза	95/5	5, 6	8,4
На трийкрахналгликолят	Гидроксипропилцеллюлоза	90/10	7,2	6, 9
Натрийкрахмалгликолят	Гидроксипропилцеллюлоза	85/15		3,8	3,8
Натрийкрахмал- ГЛИКОЛЯТ	Гидроксипропилцеллюлоза	70/30	3,7	3,9	3,3
Натрийхрахмалгликолят	Гидроксипропилцеллюлоза	50/50	2,4	2,5	2,4
Натрийальгинат'	Силиконизированмикрокристаллическая целлюлоза	50/50	2,7	2,9
Гидроксиэтилцеллюпоза9	нет	100/0	2,8	2,0	2,7
Гидроксиэгилцеллюлоза	Микрокристаллическая целлюллоза	50/50	2, 4	2,1	2,5
1 - АУ1СЕБ 2 - САЙВОРОЬ 974ΡΝΓ 3 = РКОЗОБУ 90 4 = АС-01-801, 5 = ЕХРЬОТАВ 6 = К1исе1 7 - КеБЬопе ЬУСВ 8 - Иабгозо!

Пример 13. Для данного примера лекарственные формы по настоящему изобретению были изготовлены с двухслойным ядром по типу, показанному на фиг. 1. Данный пример иллюстрирует лекарственные формы по настоящему изобретению, которые высвобождают лекарство за короткое время и имеют прочную высокопроницаемую оболочку. Лекарствосодержащая композиция содержала следующие материалы:

22,8 мас.% лекарства 2, 71,7 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 200000 (Ро1уох \У8Е N80), 5,0 мас.% МЕТНОСЕЬ КЗ ЬУ Ргеш (связующее таблетки) и 0,5 мас.% стеарата магния как смазывающего вещества.

Для приготовления лекарствосодержащей композиции компоненты (без стеарата магния) смешивали в течение 20 мин в смесителе ТигЬи1а. Полученную смесь просеивали сквозь 0,065-дюймовое (1,65 мм) сито, после чего опять смешивали в течение 20 мин. Затем добавляли стеарат магния и материалы смешивали еще 4 мин. В о до набухающая композиция содержала следующие материалы: 65,0 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 5000000 (Ро1уох \У8В Соади1аи1), 29,3 мас.% хлорида натрия, 5,1 мас.% МЕТНОСЕЬ КЗ ЬУ Ргеш. и 0,6 мас.% стеарата магния.

Для приготовления водонабухающей композиции компоненты (без стеарата магния) смешивали в течение 20 мин в смесителе ТигЬи1а, после чего опять смешивали 4 мин со стеаратом магния.

Лекарствосодержащую композицию и водонабухаюгцую композицию таблетировали вместе путем прямого прессования. Часть лекарствосодержащей композиции (490 мг) помещали в ί-пресс со стандартной круглой вогнутой

15/32-дюймовой (11,9 мм) матрицей, после чего осторожно выравнивали верхним пуансоном. Поверх указанной лекарствосодержащей композиции загружали 245 мг водонабухающей композиции и прессовали таблетку. Расстояние прессования между верхним и нижним пуансонами в ί-прессе регулировали так, чтобы оно обеспечивало твердость полученных таблеток 15 Кфунт (6804 кг). Полученная двухслойная таблетка содержала 15,2 мас.% Сертралина НС1,

47,8 мас.% РЕО 200000, 5,0 мас.% МЕТНОСЕЬ, 0,5 мас.% стеарата магния, 21,7 мас.% РЕО 5000000 и 9,8 мас.% хлорида натрия. Анализы указанных таблеток подтвердили наличие 112 мг Сертралина НС1 или 100 мг активного Сертралина (мгА).

Таблетки покрывали оболочкой с высокой водопроницаемостью в котловой дражировочной машине для нанесения покрытий Усс1ог ЬОС8-20, как описано в примере 1. Пленкообразующий раствор содержал ацетат целлюлозы (СА 398-10), полиэтиленгликоль (РЕС 3350), воду и ацетон в массовом отношении 7/3/5/85. Нагретый сушильный газ (40 куб. футов в минуту, 1,13 м³/мин) регулировали так, чтобы обеспечить температуру на выходе котловой машины на уровне 25°С. Для распыления пленкообразующего раствора из распылительного сопла использовали азот при давлении 20 фунтов на кв. дюйм (1,4 кг/см²), причем расстояние от сопла до слоя составляло 2 дюйма (50,8 мм). Котел вращали со скоростью 20 об/мин. Конечная сухая масса оболочки составляла 12,9 мас.% ядра таблетки. На поверхности таблетки просверливали вручную одно отверстие диаметром 900 мкм. Общая масса покрытой таблетки составляла 830 мг.

Испытание ίη νίΐτο на остаточное лекарство проводили, как описано в примере ЗА. Результаты представлены в табл. 13 и сведены в табл. Ь. Данные показывают, что 19% лекарства было высвобождено за 2 ч и что за 8 ч было высвобождено 98% лекарства. Осмотр таблеток при испытании на высвобождение показал, что оболочка способна противостоять набуханию ядра на основе РЕО и оставаться целой в ходе испытания.

Таблица 13

Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
0	0
1	2
2	19
4	51
8	98
12	99
18	99
24	22

Пример 14. Данный пример демонстрирует обеспечиваемое настоящим изобретением высвобождение лекарства 2 из таблетки по настоящему изобретению при увеличении про центного содержания лекарства в лекарствосодержащей композиции до 35 мас.%. Таблетки для примера 14 изготавливали, как в примере 13, с использованием компонентов, показанных в табл. А, В и С. Испытания на растворение проводили, как описано в примере ЗА. Результаты показаны в табл. 14 и сведены в табл. Ό.

Таблица 14

Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
0	0
1	7
2	25
4	65
8	97
12	98
18	98
24	98

Данные показывают, что даже при высоком содержании лекарства в лекарствосодержащей композиции скорость высвобождения лекарства остается высокой, обеспечивая высвобождение 25% за 2 ч. Кроме того, 97% лекарства было высвобождено за 8 ч. Данный пример показывает, что успешное высвобождение лекарства из лекарственных форм по настоящему изобретению может быть обеспечено даже при больших количествах лекарства в процентах от лекарствосодержащей композиции. Такие высокие содержания лекарства желательны, когда нужно высвободить высокую дозу лекарства при сохранении приемлемо малых размеров таблетки.

Примеры 15А-С. Данные примеры показывают влияние состава материала для оболочки на водопроницаемость оболочки, определяемую водным потоком (40/75) как относительной мерой водопроницаемости оболочек, пригодной для сравнения оболочек. Таблетки изготавливали, как в примере 13, с исключениями, отмеченными в табл. А, В и С. Таблетки изготавливали с использованием 15/32-дюймовой (11,9 мм) оснастки при усилии прессования 13,4 кфунт (6078 кг). Каждая таблетка имела площадь поверхности приблизительно 4,35 см².

Оболочки на указанные таблетки наносили, как в примере 1. В табл. 15.1 показан состав использованных пленкообразующих растворов. Во всех случаях в качестве растворителя использовали ацетон.

Таблица 15.1

Пример	Состав пленкообразующего	Масса оболочки на таблетку
раствора	(масс.%)
	СА 398-10		ΡΕΘ	Вода	мг	масс.%
15А	7		3	5	82	11,2
15В	8		2	5	84	11.4
15С	9		1	5	86	11,7

Для определения значений водного потока (40/75) пять таблеток из каждого примера помещали в лодочкку для взвешивания в камеру с искусственным климатом, имеющую постоянную температуру 40°С и постоянную относи тельную влажность 75%. Периодически таблетки вынимали и взвешивали. В табл. 15.2 показаны результаты данного эксперимента.

Таблица 15.2

Время (часы)	Масса 5 таблеток (г)
	Пример 15А	Пример 15В	Пример 15С
0	4,0241	4.0383	4.0703
0.5	4.0491	4,0590	4.0867
1	4,0611	4.0676	4.0948
3	4,0882	4,0901	4.1158
4	4,0943	4.0966	4,1213
5	4,1025	4,1031	4,1281
6	4,1082	4.1076	4.1338
7	4.1119	4.1110	4.1370
22	4,1338	4,1303	4.1593
23	4,1374	4.1341	4.1627
24	4,1406	4,1356	4,1649

Значения водного потока (40/75) оболочек определяли путем деления начального наклона, полученного путем построения графика зависимости массы от времени, на площадь поверхности таблетки для 5 таблеток. В табл. 15.3 показаны результаты указанных вычислений с использованием линейной регрессионной аппроксимации по первым трем точкам данных для определения начального наклона. Данные показывают, что значения водного потока (40/75) увеличивались при увеличении количества РЕС. включенного в пленкообразующий раствор, относительно количества СА.

Таблица 15.3

Пример	Отношение СА/РЕС (по массе)	Водный поток(40/75) (г/ч«см2)
15А	7:3	1.7 х 10’5
15В	8:2	1.4 х 10'3
15С	9:1	1,1 х 10'3

Примеры 16А-16И. В данных примерах описано определение стойкости оболочки как относительного критерия прочности оболочек, являющегося, как установлено, подходящим критерием для сравнения оболочек. Для примеров 16А-16С таблетки изготавливали, как в примере 1, с исключениями, отмеченными в табл. А и В. Как показано в табл. С, для покрытия данных таблеток использовали два разных типа оболочек и разные массы оболочек. Таблетки изготавливали с использованием 13/32дюймовой (10,32 мм) оснастки, обеспечивающей получение таблеток с максимальной площадью поперечного сечения 0,84 см². Для примеров 16Н-16И таблетки изготавливали, как в примере 14, с исключениями, отмеченными в табл. А и В. На указанные таблетки наносили оболочки разной массы, как указано в таблице С. Таблетки изготавливали с использованием 7/16-дюймовой (11,11 мм) оснастки, обеспечивающей получение таблеток с максимальной площадью поперечного сечения 0,97 см². В табл. 16.1 представлены составы и массы оболочек для таблеток примера 16. Во всех случаях в качестве растворителя использовали ацетон.

Для определения стойкости оболочки таблетки помещали в деионизированную воду при 37°С на 16-24 ч. Затем таблетки вынимали, про мывали деионизированной водой и испытывали на твердость на приборе для определения твердости ЗсЫеипщег 1аЫс1 11агс1пс55 1с51сг модели 6Ό. Таблетки помещали в твердомер так, чтобы выпускное отверстие закрывалось плитой твердомера при приложении усилия. По результатам описанных испытаний вычисляли прочность для каждой таблетки, определенную как твердость таблетки (в килофунтах), деленную на максимальную площадь поперечного сечения (в см²), значения которой представлены в табл. 16.2.

Таблица 16.1

Пример	Состав пленкообразующего раствора (масс.%)	Масса оболочки на таблетку
СА 398-10	РЕ6	Вода	масс.%
16А	4	1	2,5	11,7
16В	4	1	2,5	11,2
16С	А	2	5	6.9
16ϋ	7	3	5	8.1
16Е	7	3	5	8.3
16Г	7	3	5	12.0
166	7	3	5	12.8
16Н	7	3	5	12.4
161	7	3	5	11,1
16Ί	7	3	5	10.3
16К	7	3	5	7.9
16Ь	7	3	5	11.7
16М	7	3	5	22.8
16Ν	7	3	5	13.4
160	7	3	5	18,0
16Р	7	3	5	21,6
160	7	3	5	26,8
16В .	7	3	5	13.6
168	Ί	3	5	18.2
1 6Т	7	3	5	21.4
1би	7	3	5	25,2

Таблица 16.2

Пример	Прочность (Кфунт/см2)
16А	30,3
16В	20.5
16С	4.3
160	10,3
16Е	7,6
1 6Г	13.4
16С,	12,7
1 6Н	8,5
161	7.7
161	7.6
16К	4.0
16Ь	6.0
16М	22.6
16Ν	13.8
160	18.7
16Р	22.8
160	30,6
16К	13.7
162	17.3
16Т	23,0
_	29.8

Указанные данные показывают, что прочность оболочек с высокой проницаемостью по настоящему изобретению высока и что прочность оболочки увеличивается с увеличением количества наносимого на таблетку материала. Данные также показывают, что для одного и того же количества материала покрытия оболочки, изготавленные с высоким отношением СА/РЕС (примеры 16А-16С), имеют более высокую прочность, чем оболочки, изготовленные с низким отношением С'А/РЕС (примеры Ι6Ό16ЕГ). Указанные результаты вместе с результатами примера 15 показывают, что оболочки по настоящему изобретению имеют высокую водопроницаемость и высокую прочность.

Примеры 17А-17С. Включая солюбилизирующие кислоты в лекарствосодержащую композицию, можно повысить биодоступность ле карства. Данные примеры демонстрируют полезность настоящего изобретения в высвобождении органической кислоты с лекарством 2, сертралином. Является желательным, чтобы солюбилизирующая кислота высвобождалась вместе с сертралином, чтобы повысить растворимость сертралина в среде в месте применения, что в свою очередь повышает биодоступность.

В примерах 17А-17С были изготовлены лекарственные формы по настоящему изобретению, в которых лекарствосодержащая композиция или водонабухающая композиция включала солюбилизирующую кислоту, выбранную из лимонной кислоты и фумаровой кислоты. Данные таблетки изготавливали, как в примере ЗА, с исключениями, отмеченными в табл. А, В и С. В примере 17А лекарствосодержащая композиция содержала 15 мас.% лимонной кислоты. В примере 17В лекарствосодержащая композиция содержала 7 мас.% фумаровой кислоты. В примере 17С и лекарствосодержащая композиция, и во до набухающая композиция содержали 15 мас.% лимонной кислоты.

Таблетки испытывали на растворение в натрийацетатном буфере И8Р методом прямого испытания. Результаты для примеров 17А-17С показаны в табл. 17.1 и 17.2 и сведены в табл. Ό.

Таблица 17.1

Пример	Время (часы)	Лекарство Лимонная кислота (масс.% высвобождения)
17С	0	0	0
1	0	0
2	6	9
4	24	28
6	46	47
8	65	62
10	81	76
12	94	84
16	96	89
20	96	93

Результаты примеров 17А и 17В показывают, что высокие скорости высвобождения сертралина (91% и 96% за 12 ч, соответственно) могут быть получены при включении в лекарственную форму солюбилизирующей кислоты. Сравнение с лекарственными формами, не со держащими солюбилизирующей кислоты (например, пример 14) показывает, что солюбилизирующие кислоты не влияют на профиль высвобождения лекарства.

Результаты примера 17С показывают, что лимонная кислота высвобождалась с примерно такой же скоростью, как и сертралин (84% лимонной кислоты и 94% сертралина за 12 ч). Кроме того, лимонная кислота высвобождалась всегда, когда высвобождался сертралин. В ходе испытаний на высвобождение в примерах 17АС принимающий раствор вблизи таблеток имел рН примерно 3, показывающий, что включение органической кислоты в лекарственную форму приводит к локально низкому рН. Данное испытание демонстрирует, что можно ожидать, что среда в месте применения будет содержать достаточное количество солюбилизирующей кислоты вблизи места, где высвобождается лекарство, чтобы дать в результате локально более низкий рН и тем самым вызвать более высокую концентрацию растворенного лекарства и, следовательно, повышенную биодоступность.

Пример 18. Этот пример демонстрирует высвобождение ίη νίνο карпрофена (лекарство 6) из двухслойных таблеток. Растворимость лекарства 6 составляет приблизительно 0,015 мг/мл при рН 5,9. Для таблеток примера 18 лекарствосодержащая композиция состояла из 12,6% лекарства 6, 52,4 мас.% ХУЫТАВ 200,

28,8 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 600000, 5 мас.% ЕХРЬОТАВ и 1,2 мас.% стеарата магния и водонабухающая композиция состояла из 74,4 мас.% ЕХРЬОТАВ, 24,6 масс.% микрокристаллической целлюлозы (АУТСЕЬ рН 200) и 1,0 мас.% стеарата магния. Даннные таблетки изготавливали методом прямого смешения и прессования с использованием однопозиционного £-пресса Маиейу с 13/32-дюймовой (10,32 мм) стандартной круглой вогнутой оснасткой. Для данных таблеток лекарствосодержащая композиция составляла 400 мг, а водонабухающая композиция составляла 100 мг. Таблетки содержали 50 мг активного лекарства. Далее двухслойное ядро покрывали пленкообразующим раствором, состоящим из 7 мас.% ацетата целлюлозы, 3 мас.% РЕ6 3350, 5 мас.% воды и 85 мас.% ацетона, с получением массы оболочки, составляющей 11 мас.% (мас./мас., ядра), причем по краю таблетки были сделаны четыре прорези шириною 1 мм. Проводили испытание ίη νίνο на остаточное лекарство на 5 собаках следующим образом: каждой собаке вводили перорально одну таблетку с последующим введением 50 мл через желудочный зонд. С помощью рентгенографии следили за перемещением таблеток в кишечнике и отмечали время их выхода. Путем испытания на остаток определяли остаточное, невысвобожденное лекарство и вычисляли высвобождение лекарства путем вычитания остаточного лекарства из известного начального количества лекарства, находившегося в таблетках. Результаты показаны в табл. 18.1.

Таблица 18.1

Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
9	48. 57. 58
20	84. 92

Данные таблетки испытывали также ίη νί1го методом остаточного растворения. Данные испытания проводили в колбе типа 2 по И8Р для растворения, используя следующие условия: 37°С, 100 об/мин, 0,05 М фосфатный буфер при рН 7,5. Результаты показаны в табл. 18.2.

Таблица 18.2

Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
0	0
2	12
4	37
8	66
12	78
20	95
24	2£

Данные показывают удовлетворительное высвобождение лекарства ίη νίνο лекарственными формами по настоящему изобретению. Наблюдается хорошее соответствие между данными ίη νίΐτο и ίη νίνο.

Пример 19. Данный пример демонстрирует высвобождение ίη νίνο тенидапа (лекарство 7) из двухслойных таблеток. Растворимость лекарства 7 составляет 0,2 мг/мл при рН 7,4 и 0,002 мг/мл при рН 3,7. Для таблеток примера 19 лекарствосодержащая композиция состояла из 12,5% лекарства 7, 37,5 мас.% ХУЫТАВ 200, 36,15 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 600000, 12,5 мас.% ЕХРЬОТАВ и 1,25 мас.% стеарата магния и водонабухающая композиция состояла из 74,0 мас.% ЕХРЬОТАВ, 24,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы (АУТСЕЬ рН 200), 0,5 мас.% ΕΌ&Ο красного и 1,0 мас.% стеарата магния. Даннные таблетки изготавливали методом прямого смешения и пресования на однопозиционном £-прессе Маиейу. Для данных таблеток лекарствосодержащая композиция составляла 400 мг, а водонабухающая композиция составляла 100 мг. Таблетки содержали 50 мг активного лекарства 7. Далее двухслойное ядро покрывали в дражировочном котле для покрытия Егеииб НСТ-30 ЕР, используя раствор для распыления, состоящий из 7 мас.% ацетата целлюлозы, 3 мас.% РЕ6, 5 мас.% воды и 85 мас.% ацетона, с получением массы оболочки, составляющей 10% (мас./мас. ядра). Вместо сверления выпускного отверстия, по краю каждой таблетки в оболочке делали четыре прорези.

Проводили испытания ίη νίνο на остаточное лекарство на собаках следующим образом: каждой из пяти собак вводили определенными дозами таблетки (так чтобы их можно было позже идентифицировать) в течение шестичасового периода (т.е. одну таблетку каждые два часа) с пероральным введением 50 мл воды через желудочный зонд. С помощью рентгенографии следили за перемещением таблеток в кишечнике и отмечали время их выхода. Все таблетки выходили неповрежденными, т.е. не имели трещин в оболочках. Определяли количество невысвобожденного лекарства путем выдавливания его из таблеток и определяли высвобожденное лекарство путем вычитания невысвобожденного количества из известного начального количества лекарства, находившегося в таблетках. Результаты показаны в табл. 19.1.

Таблица 19.1

Время {часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
4	25.8 (п-2)
6	43,9 (п«=2)
8	59.7 (п«1)
20	74,9 (п-3)
21.5	83.3 (п-1)
22.0	80.2 (п-2)
23,5	87.7 (п-1)
24,0	83.6 (п=2)
—25.5	87.0 (п-1)

В дополнение к описанному выше испытанию ίη νίνο проводили на собаках фармакокинетическое (ФК) исследование по извлечению остатка следующим образом: каждой собаке давали по одной таблетке и периодически, в выбранные моменты времени брали пробы крови. С помощью рентгенографии следили за перемещением таблеток в кишечнике и отмечали время их выделения. Определяли путем выдавливания остаточное, невысвобожденное лекарство и вычисляли, как описано выше, высвобожденное лекарство. Результаты ФК исследования для определения остатка соответствуют результатам, представленным выше; они показаны в табл. 19,2.

Таблица 19.2

Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
8	57,8 (п=2)
16-25	83.4 ίη=2)

Данные таблетки испытывали также ίη νί1го с использованием растворения остатка. Для сравнения показано растворение таблеток с одной прорезью на поверхности таблетки. Указанные испытания проводили, пользуясь колбой типа 2 по И8Р для растворения, при следующих условиях: 900 мл фосфатного буфера при рН 7,5, 100 об/мин, 37°С. Результаты показаны в табл. 19.3.

Таблица 19.3

Время {часы)	Лекарство (масс.% высвобождения) 4 прорези по краю	Лекарство (масс.% высвобождения) 1 прорезь на поверхности
0	0	0
2	16	6
4	43	24
	75	61
1?	84	80
— 20	91	94
24	24	2Δ

Данные показывают удовлетворительное высвобождение лекарства ίη νίνο лекарственными формами по настоящему изобретению. Наблюдается хорошая корреляция между дан ными ίη νίίτο и ίη νίνο.

Пример 20. Данный пример показывает полезность включения в лекарствосодержащую композицию повышающего концентрацию полимера, солюбилизатора и разжижающего средства.

Лекарствосодержащая композиция содержала следующие материалы: 20 мас.% лекарства 2, 15 мас.% винной кислоты (солюбилизатор), 20 мас.% НРМСА8 (НРМСА8 квалитета Ь6) (повышающий концентрацию полимер), 29 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 600000 (Ро1уох \У8И-2О5) (полимерное выносящее средство), 15 мас.% ксилита (Ху1йаЬ 200) (разжижающее средство) и 1 мас.% стеарата магния как смазывающего вещества. Для получения лекарствосодержащей композиции компоненты (без стеарата магния) смешивали в течение 10 мин в смесителе ТигЬи1а. Полученную смесь подвергали влажному гранулированию, пользуясь ступкой и пестиком со смесью изопропилового спирта и воды в объемном отношении 85:15. Гранулированный материал сушили в печи при 40°С в течение ночи. Высушенный гранулят пропускали через молотковую мельницу Фитцпатрика (Рйграйтск) модели Ь1А при 3000 об/мин и просеивали через 0,065дюймовое (1,65 мм) сито. Полученный материал опять смешивали в смесителе ТшЬи1а в течение 10 мин. Затем добавляли стеарат магния и материалы смешивали еще 4 мин.

Водонабухающая композиция содержала следующие материалы: 64,4 мас.% РЕО со средней молекулярной массой 5 миллионов (Ро1уох \У8Р СоащНаШ). 30 мас.% хлорида натрия, 5 мас.% НРМС (МЕТНОСЕЬ Е5 ЬУ Ргеш., связующее для таблетки), 0,1 мас.% красителя (ализариновый красный № 40) и 0,5 мас.% стеарата магния. Для приготовления водонабухающей композиции компоненты (без красителя или стеарата магния) смешивали в течение 20 мин в двухкорпусном смесителе, затем размалывали в молотковой мельнице и пропускали через 0,098-дюймовое (2,5 мм) сито. Полученный материал опять смешивали 20 мин в двухкорпусном смесителе. Краситель и стеарат магния смешивали в течение 1 мин и затем добавляли к смеси. Указанные компоненты смешивали еще 4 мин.

Лекарствосодержащую композицию и водонабухаюгцую композицию таблетировали вместе путем прямого прессования с получением ядра. Часть лекарствосодержащей композиции (441,5 мг) помещали в ί-пресс со стандартной круглой вогнутой 7/16-дюймовой (11,11 мм) матрицей, после чего осторожно выравнивали верхним пуансоном. Поверх указанной лекарствосодержащей композиции загружали часть водонабухающей композиции (227,5 мг) и прессовали таблетку. Расстояние прессования между верхним и нижним пуансонами в ί-прессе регулировали так, чтобы оно обеспечивало твер57 дость полученного ядра 11,4 кфунт (5171 кг). Полученное двухслойное ядро имело массу 669 мг и содержало 13,2 мас.% сертралина НС1, 9,9 мас.% винной кислоты, 13,2 мас.% НРМСА8Ь6, 19,1 мас.% РЕО 600000, 9,9 мас.% ксилита, 0,9 мас.% стеарата магния, 21,9 мас.% РЕО 5000000, 10,2 мас.% хлорида натрия, 1,7 мас.% НРМС и 0,03 мас.% красителя. Анализы полученных таблеток показали наличие 82 мг сертралина НС1 или 73 мгА активного сертралина.

Таблетки покрывали оболочкой с высокой водопроницаемостью в котловой дражировочной машине для нанесения покрытий УссЮг ЬВС8-20. Пленкообразующий раствор содержал СА 398-10, полиэтиленгликоль (РЕ6 3350), воду и ацетон в массовом отношении 7/3/5/85. Нагретый сушильный газ (40 куб. футов в минуту, 1,13 м³/мин) регулировали так, чтобы обеспечить температуру на выходе котловой машины на уровне 25°С. Для распыления пленкообразующего раствора из распылительного сопла использовали азот при давлении 20 фунтов на кв. дюйм (1,4 кг/см²), причем расстояние от сопла до слоя составляло 2 дюйма (50,8 мм). Котел вращали со скоростью 20 об/мин. Конечная сухая масса оболочки составляла 20,4 мас.% ядра таблетки. На поверхности таблетки просверливали лазером одно отверстие диаметром 2 мм. Общая масса покрытой таблетки составляла 805 мг.

Проводили испытание ίη νίίτο на высвобождение остаточного лекарства. Таблетки помещали в колбу типа 2 по И8Р для растворения с перемешиванием, содержавшую раствор желудочного буфера (10 мМ НС1, 100 мМ №1С1. рН 2,0, 261 мОсм/кг) на 2 ч, после чего переносили в раствор кишечного буфера (6 мМ, КН₂РС>4, 64 мМ КС1, 35 мМ №С1, рН 7,2, 210 мОсм/кг). В обеих колбах лекарственную форму помещали в проволочный держатель для удерживания ее на некотором расстоянии от дна колбы, благодаря чему воздействию раствора подвергаются все поверхности, и растворы перемешивали лопастной мешалкой, вращающейся со скоростью 50 оборотов в минуту. Через некоторые промежут ки времени отдельную лекарственную форму извлекали из раствора и помещали в улавливающий раствор (этанол/вода, 50/50 мас./мас., рН 3), чтобы растворить лекарство, оставшееся в таблетке. Остаточное лекарство анализировали путем ВЭЖХ с использованием колонки Рйепошепех ИИгасагЬ 5 ОБ δ 20. Подвижная фаза состояла из 35 об.% ТЕА-ацетатного буфера (3,48 мл триэтаноламина и 2,86 мл ледяной уксусной кислоты в 1 л Н₂О для ВЭЖХ) в ацетонитриле. Концентрацию лекарства вычисляли путем сравнения УФ поглощения при 230 нм проб с поглощением известных лекарственных стандартов. Оставшееся в таблетках количество лекарства вычитали из начального количества лекарства в таблетках (73 мгА) с получением количества, высвободившегося в течение каждого интервала времени. Результаты показаны в табл. 20 и сведены в табл. Б.

Таблица 20

Время (часы)	Лекарство (масс.% высвобождения)
0	0
1	3
2	4
4	32
8	74
12	78
16	86
22	22

Данные показывают, что за два часа было высвобождено 4 мас.%А лекарства, а через 8 ч74 мас.%А. Через 20 ч было высвобождено 89 мас.% лекарства, содержавшегося в таблетке. Наблюдение за таблетками в ходе испытания на высвобождение показало, что на всем протяжении испытания оболочка оставалась неповрежденной.

Для сравнения приготавливали такие же таблетки, но без разжижающего средства ксилита. Во время испытания указанных таблеток на растворение было замечено, что оболочка на некоторых из 4 таблеток растрескивалась. Таким образом, включение разжижающего средства в состав (как в примере 20) снижало давление, при котором происходила выдача лекарствосодержащей композиции через выпускные отверстия.

Таблица А. Состав лекарствосодержащей композиции для всех примеров

Пример	Лекарстм	[Лекарстм] масс.%	Тип [РЕО]	ΙΡΕΟ] масс.%	[Ехр*о1аЬ] масс.%	[ХуЙаЬ 200] масс.%	[Стеарат Мд] масс.%	Другие компоненты	Конц. масс.%	Метод обработки
1	1	35	600К	29	5,0	30,0	1,0			Сухое смешение
2	1	56	600К	19	4,0	20,0	1,0			Сухое смешение
ЗА	2	35,0	600Н	28,75	5,0	30,0	1,25			Сушащим
ЗВ	3	32,4	600Н	29,9	5,2	31,2	1,3			Су,«п«ш»м
4	2	35,0	600К	29,0	5,0	30,0	1Л			Сушсммшнм
5А	1	35,0	800К	29	5	30	1,0			Влажное гранулирование
5В	1	35,0	600К	29	5	30	1,0			Влажное гранулирование
5С		35,0	600К	29	5	30	1,0			Влажное гранулирование
6	1	56,0	600К	19,0	4,0	20,0	1.0			Сухое смешение
7А	1	35	600Н	29,0	5,0	30,0	1,0			Сушсшошм
7В	1	35	800К	29,0	5,0	30,0	1,0			Сухое смешение
7С	1	35	600К	29,0	5,0	30,0	1,0			Сухое смешение
70	1	35	0ООН	29,0	5,0	30,0	1,0			Сухов смешмм

Продолжение табл. А

Пример	Лекарство	[Лекарство] масс.%	Тил(РЕО]	(РЕО] масс.%	(Ехр(с1аЫ масс.%	(Ху1ИаЬ 200] масс.%	[Стеарат Мд] масс.%	Другие компоненты	Нонц. ыасс.%	Метод обработки
8	2	20,57	600Н	26,75	4,33	26,75	1,0	НРМСР	20,57	Предварительное прессование, совмостмий размол
8	4	22,2	600Н	25,2	3,5	26,1	0,8	НРМСА8МЕ	212	Сухое смешение
10	5	4,16	600К	25	3,9	25	1,0	НРМСА5-НЕ	40,84	Сухое смешение
11	2	22,8	200Н	71,7	0	0	0,5	МеОюсе! Κ3ΐν	5,0	Сухое смешение
13	2	22,8	200Н	71,7	0	0	0,5	МйЬосе! Κ3Ι.ν	5,0	Сухое смешение
14	2	35	200К	58,6	0	0	0,5	МеТбосе) XXV	5,0	Сухое смешение
15А	2	22,8	200К	71,7	0	0	0,5	МеШосе) Κ3ίν	5,0	Сухое смешение
158	2	22,8	200К	71,7	0	0	0,5	МеНюсе! КЗП/	5,0	Сухое смешение
15С	2	22,8	200Н	71,7	0	0	0,5	Ме(Ьосе1 КЗШ	5,0	Сухое смешение
16А-18С	1	35	600Н	29	5,0	30,0	1,0			Сухое смешение
ΙΟΗΊβυ	2	35	200К	59,6	0	0	0.5	Мегбосе! Κ3ίν	5,0	Сухое смешение
17А	2	30	200К	48,5	0	0	1,5	Юисе1 ЕЕ Лимонная кислота	4,5 15,0	Сухое смешение
17В	2	37,8	200Н	48,8	0	0	1,0	Юнее) ЕЕ Фумаровая кислота	4,9 7,0	Сухое смешение
17С	2	29,8	200Н	49,2	0	0	1,5	К1исе1ЕЕ Лимонная кислота	4,5 14,9	Сухое смешение
Пример	Лекарство	[Лекарство] масс.%	Тип (РЕО]	(РЕО( масс.%	[Ехр1о1аЫ масс.%	[ХуШаЬ 200] масс.%	(Стеарат Мд] ыасс.%	Другие компоненты	Конц. масс.%	Метод обработки
18	0	12,6	600Н	28.8	5,0	52,4	1,2			Сумм смешение
19	7	12.5	6ООК	36,15	12,5	37,5	1,25			Сухое смешение
20	2	20	ВООН	29	0	15	1,0	Винная кислота НРМСА8	15 20	Смешение, алажмое гранулирование, массЛРА/НгО (85/15), сушка, размол,

Таблица В. Состав водонабухающей композиции для всех примеров

Пример	ΙΕχρΙοιβΝ месс.*	[Ргмо5901 масс.%	(Стеарат Мд] месс.%	Другие компоненты	Конц. масс.%	Метод обработки
1	74,5	25	0,5			Сухое смешение
2	74,5	25	0,5			Сухое смешение
ЗА	74,5	25	0,5			Сухов смешение
ЗВ	74,5	25	1,0			Сухое смешение
4	0	0	0,6	Ме11шсе1 К317 РЕО 5 миллиом» МаС1	5,0 85,0 29,4	Сухое смешение
5А	74,35	24,85	0,3	Ализарин оеый красный №40	0,3	Влажное гранулирование
5В	40,4	49,4	1,0	Ализаринохый красный №40	0,25	Влажное гранулирование
5С	59,35	39,4	1,0	Ализариновый красный №40	0,25	Влажное гранулирование
6	74,3	25,2	0,5			Сухое смешение
Пример	[Ехр1о1аЫ масс.%	[ΡπΗοΙν 90] месс.%	{Стеарат Мд] месс.%	Другие компоненты	Конц. масс.%	Метод обработки
7А	74,35	24,85	0,3	Алазаркнокый красный №40	0.3	Сухое смешение
7В	74,35	24,85	0,3	Алазариноеый ирасмай№40	0,3	Сухое смешение
7С	74,35	24,85	0,3	Алазариноаый красный №40	0.3	Сухое смешение
70	74,35	24,85	0,3	Алазаркнокый красный №40	0,3	Сухое смешение
8	74,68	24,73	0,47	Алазариноеый красный №40	0,14	Сухое смешение
9	74,8	24,8	0,4			Сухое смешение
10	74,8	24,7	0,5			Сухое смешение
11	74,5	25,0	0,5			Сухое смешение
13	0	0	0,8	Ме(Ьоса1 ЮТ РЕО 5 миллионоа ΝβΟΙ	5,1 65,0 29,3	Сухое смешение
14	0	0	0,6	Μο1Ιπχ»ΙΚ3ΐν РЕО 5 миллиом» МаС1	5,1 65,0 29,3	Сухое смешение

Таблица В (продолжение)

Пример	[ЕхрЫаЫ масс.%	]Рт«во1»90] месс.%	[Стеарат Мд] масс.%	Другие компоненты	Конц. масс.%	Метод обработки
15А	0	0	0,6	МеПшсе! Κ3ίϊ РЕО 5 миллионов ЫаС1	5,1 65,0 28,3	Сухое смешение
15В	0	0	0,6	МеТЬосе! К31_У РЕО 5 мигомоное ИаС1	5,1 65,0 28,3	Сухое смешение
15С	0	0	0,6	МеОюсе! КЗИ/ РЕО 5 миллионов ШС1	5,1 65,0 28,3	Сухое смешение
16А-166	74,5	25	0.5			Сухое смешение
ιβΗ-ιβυ	0	0	0,6	МеПшсе! КЗП/ РЕО 5 миллионов N80	5,1 65,0 28,3	Сухое смешение
17А	0	0	0,6	МеОюсе! КЗЕУ РЕО 5 миллионов ΝβΟ	5,8 64,3 28,2	Сухое смешение
17В	0	0	0,5	МеИтосе! Κ3ΐν РЕО 5 миллионов ИаС1 Ализариновый красный №40	5,1 64,4 28,8 0,1	Сухое смешение
17С	0	0	0,6	МетосвШЗи/ РЕО 5 миллионов N80 Лимонная кислота	5,8 64,3 14,6 14,6	Сухое смешение
18	74,4	0	1,0	Аытсе1	24,6	Сухое смешение
18	74,0	0	1.0	Аисе1 Ализариновый красный №40	24,5 0,5	Сухое смешение
Премер	[ЕхрШаЬ] масс.%	[ΡπβοΙνΟΟΙ месс.%	[Стеарат Мд] масс.%	Другие компоненты	Конц. масс.%	Метод обработки
20	0	0	0,5	МеНюсе! КЗШ РЕО 5 миллионов №С1 Ализариновый красный №40	5,0 64,4 30,0 0,1	Сухое смешение

Таблица С. Состав частей таблеток для всех примеров

Пример	Массандра (мг)	Лекарственный слой	Набухающий слой	Отношение лекарства к набухающему слою (масс./масс.)	[СА] масс.%	[РЕВ) масс.%	[НгО] масс.%	Масса оболочки в % от массы таблетки	Число отверстий	Размер отверстий (ним)
1	500	400	100	4,0	7	3	5	8,1	5	800
2	600	500	100	5,0	7	3	5	10,6	5	900
ЗА	500	400	100	4,0	7	3	5	9,6	5	900
36	500	400	100	4,0	7	3	5	10,2	5	900
4	735	480	245	го	7	3	5	13.0	1	900
5А	500	400	100	4,0	7	3	5	8,1	5	900
5В	500	400	100	4,0	7	3	5	8,3	5	900
5С	500	400	100	4,0	7	3	5	8.7	5	900
6	700	500	200	2.5	7	3	5	11.1	5	900
7А	500	400	100	4,0	7	3	5	5,8	5	900
7В	500	400	100	4,0	7	3	5	11,3	5	900
7С	500	400	100	4,0	7	3	5	17,8	5	900
70	500	400	100	4,0	7	3	5	24,9	5	900
8	700	550	150	3,7	7	3	5	9,7	5	2000
9	600	450	150	3,0	7	3	5	8,9	5	900
10	700	550	150	3,7	7	3	5	11,3	5	900
11	735	480	245	2,0	7	3	5	12,6	1	9(Ю
13	735	480	245	2,0	7	3	5	12.8	1	900
14	735	490	245	2,0	7	3	5	13,0	1	900
15А	735	480	245	2,0	7	3	5	11,2	1	900
15В	735	490	245	2,0	8	2	5	11,4	1	900
15С	735	490	245	2,0	9	1	5	11,7	1	900

Таблица С (продолжение)

Пример	Массандра 1мг)	Лекарственный слов	Набухающий слой	Отношение лекарства н набухающему слою (масс./масс.)	1СА1 масс.%	ΙΡΕΒΙ масс.%	ΙΗζΟ) масс.%	Масса оболочки в % от мессы таблетки	Число отверстий	Размер отверстий (мкм)
16А	600	400	100	4,0	4		2,5	11,7	5	900
1вВ	500	400	100	4,0	4	1	2,5	11,2	5	900
18С	500	400	100	4.0	8	2	5	6,9	5	900
160	600	400	100	4,0	7	3	5	8,1	5	900
16Е	600	400	100	4,0	7	3	5	8,3	5	900
16Е	500	400	100	4.0	7	3	5	12,0	5	900
166	500	400	100	4,0	7	3	5	12,8	5	900
16Н	735	490	245	2,0	7	3	5	12,4	1	900
161	735	490	245	2.0	7	3	5	11,1	1	900
16Д	735	490	245	2,0	7	3	5	10,3	1	900
16К	735	490	245	2,0	7	3	5	7,9	1	900
161	735	490	245	2.0	7	3	5	11,7	1	900
16М	735	490	245	2,0	7	3	5	22,8	1	900
16Ν	735	490	245	2,0	7	3	5	13,4	1	900
160	735	490	245	2,0	7	3	5	18,0	1	900
16Р	735	490	245	2.0	7	3	5	21,6	1	900
160	735	490	245	2,0	7	3	5	28,8	1	900
160	735	490	245	2,0	7	3	5	13,6	1	900
168	735	490	245	2,0	7	3	5	18,2	1	900
16Т	735	490	245	2,0	7	3	5	21,4	1	900
18И	735	490	245	2,0	7	3	5	25,2	1	900
17А	887	591	296	2.0	7	3	5	21,9	1	700
17В	700	469	231	2,0	7	3	5	20,0	1	700
17С	887	591	296	2.0	7	3	5	21,9	1	700
18	500	400	100	4,0	7	3	5	11	4	1000 (прорези)
19	500	400	100	4,0	7	3	5	10	4	1000 (прорези)
20	669	441,5	227,5	1,9	7	3	5	20,4	1	2000

Таблица ϋ. Обобщенные данные о скоростях высвобождения в мас.% для всех примеров*

Пример	2 ч высвобождение (%)	8 ч высвобождение (%)	12 ч высвобождение (%)	16*ч высвобождение (%)	20*ч высвобождение (%)	24*ч высвобождение (%)
1	25	74	87	95	98
2	16	57	70	78	88
ЗА	22	7В	88	93	94
ЗВ	18	68	85	88		91
4	15	80	90	93		87
5А	15	69	88	95	97
5В	15	87	82	91	98
5С	16	69	82	91	96
6	16	65	81	91	94
7А	30	88	95	98(14-4)	97
7В	19	69	86	95	98
7С	8	60	75	85	94
70	0	48	61	75	88
8	17	68	86	89		86
9	4	63	81	91		97
10	13	46	73	75		74
11	17	70	84	86		92
13	19	98	99	99		99
14	25	97	98	98		98
17А	3	69	91	82		92
17В	9	79	96	96	98
17С (пеиорспо)	6	65	94	96	96
17С (лимонная	9	62	84	89	93
кислоте)
18	12	66	78	87		98
19 (ίη того)	12,9	59,7	64,8	69,8		83,6
20	4	74	78	86	89

* некоторые значения интерполированы, исходя из концентраций, полученных в другие моменты времени

Термины и выражения, которые были использованы в предшествующем описании, служат для описания, а не ограничения, и нет намерения использовать такие термины и выражения для исключения эквивалентов показанных и описанных признаков или их частей, причем понятно, что объем изобретения определяет и ограничивает лишь прилагаемая формула изобретения.

Claims (44)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Лекарственная форма с управляемым высвобождением лекарства, содержащая ядро и оболочку вокруг указанного ядра, в которой (a) указанное ядро содержит лекарствосодержащую композицию и водонабухающую композицию, каждая из которых занимает отдельную зону в указанном ядре;

   (b) указанная лекарствосодержащая композиция содержит лекарство, набухающее средство и лекарствовыносящее средство;

   (c) указанная оболочка является водопроницаемой и не растворимой в воде и имеет по меньшей мере одно сквозное выпускное отвер стие;

   (ά) указанное набухающее средство имеет степень набухания по меньшей мере 3,5 и (е) указанное лекарствовыносящее средство составляет по меньшей мере 15 мас.% указанной лекарствосодержащей композиции.
2. 2. Лекарственная форма с управляемым высвобождением лекарства, содержащая ядро и оболочку вокруг указанного ядра, в которой (a) указанное ядро содержит лекарствосодержащую композицию и водонабухающую композицию, каждая из которых занимает отдельную зону в указанном ядре;

   (b) указанная лекарствосодержащая композиция содержит лекарство и лекарствовыносящее средство;

   (c) указанная водонабухающая композиция содержит набухающее средство и средство, способствующее таблетированию;

   (ά) указанная оболочка является водопроницаемой и не растворимой в воде и имеет по меньшей мере одно сквозное выпускное отверстие;

   (е) массовое отношение указанной лекарствосодержащей композиции к указанной водонабухающей композиции имеет значение по меньшей мере 1,5;

   (ί) указанная водонабухающая композиция имеет степень набухания по меньшей мере 3,5 и (д) указанное ядро имеет прочность после таблетирования по меньшей мере 1361 кг/см².
3. 3. Лекарственная форма с управляемым высвобождением лекарства, содержащая ядро и оболочку вокруг указанного ядра, в которой (a) указанное ядро содержит лекарствосодержащую композицию и водонабухающую композицию, каждая из которых занимает отдельную зону в ядре;

   (b) указанная лекарствосодержащая композиция содержит лекарство и лекарствовыносящее средство и (c) указанная оболочка является водопроницаемой и не растворимой в воде, имеет по меньшей мере одно сквозное выпускное отверстие, имеет водный поток (40/75) по меньшей мере 1,0 х 10^-3 г/см²-ч и прочность по меньшей мере 453,6 кг/см², где указанное лекарствовыносящее средство имеет молекулярную массу, по меньшей мере равную 100000 Да, и где указанная оболочка составляет по меньшей мере 13 мас.% от массы указанного ядра.
4. 4. Лекарственная форма с управляемым высвобождением лекарства, содержащая ядро и оболочку вокруг указанного ядра, в которой (a) указанное ядро содержит лекарствосодержащую композицию и водонабухающую композицию, каждая из которых занимает отдельную зону в ядре;

   (b) указанная лекарствосодержащая композиция содержит лекарство и лекарствовыносящее средство и (с) указанная оболочка является водопроницаемой и не растворимой в воде, имеет по меньшей мере одно сквозное выпускное отверстие, является пористой и выполнена, по существу, из однородного раствора, содержащего растворитель, целлюлозный полимер и нерастворитель, где указанное лекарство составляет по меньшей мере 20 мас.% от указанной лекарствосодержащей композиции и где указанное лекарствовыносящее средство имеет молекулярную массу, по меньшей мере равную 100000 Да.
5. 5. Лекарственная форма с управляемым высвобождением лекарства, содержащая ядро и оболочку вокруг указанного ядра, в которой (a) указанное ядро содержит лекарствосодержащую композицию и водонабухающую композицию, каждая из которых занимает отдельную зону в ядре;

   (b) указанная лекарствосодержащая композиция содержит лекарство, лекарствовыносящее средство и разжижающее средство, где указанное разжижающее средство имеет растворимость по меньшей мере 30 мг/мл и составляет по меньшей мере 10 мас.% от указанной лекарствосодержащей композиции; и (c) указанная оболочка является водопроницаемой и не растворимой в воде и имеет по меньшей мере одно сквозное выпускное отверстие, причем указанное лекарствовыносящее средство имеет молекулярную массу, по меньшей мере равную 200000 Да.
6. 6. Лекарственная форма с управляемым высвобождением лекарства, содержащая ядро и оболочку вокруг указанного ядра, в которой (a) указанное ядро содержит лекарствосодержащую композицию и водонабухающую композицию, каждая из которых занимает отдельную зону в ядре;

   (b) указанная лекарствосодержащая композиция содержит лекарство, солюбилизатор и лекарствовыносящее средство и (c) указанная оболочка является водопроницаемой и не растворимой в воде и имеет по меньшей мере одно сквозное выпускное отверстие.
7. 7. Лекарственная форма по п.1, в которой указанное набухающее средство представляет собой ионное набухающее средство, выбранное из группы, состоящей из натриевой соли кроскармеллозы и крахмалгликолята натрия.
8. 8. Лекарственная форма по любому из пп.2-6, в которой указанная лекарствосодержащая композиция дополнительно содержит ионное набухающее средство, выбранное из группы, состоящей из натриевой соли кроскармеллозы и крахмалгликолята натрия.
9. 9. Лекарственная форма по любому из пп.1-5, в которой указанное ядро содержит солюбилизатор, а указанная лекарствосодержащая композиция дополнительно содержит повы шающий концентрацию лекарства полимер.
10. 10. Лекарственная форма по п.6, в которой указанная лекарствосодержащая композиция дополнительно содержит повышающий концентрацию лекарства полимер.
11. 11. Лекарственная форма по любому из пп.1-5, в которой указанная лекарствосодержащая композиция дополнительно содержит солюбилизатор.
12. 12. Лекарственная форма по п.11, в которой указанный солюбилизатор представляет собой органическую кислоту и указанное лекарство имеет повышенную растворимость в присутствии указанной органической кислоты.
13. 13. Лекарственная форма по п.6, в которой указанный солюбилизатор представляет собой органическую кислоту и указанное лекарство имеет повышенную растворимость в присутствии указанной органической кислоты.
14. 14. Лекарственная форма по любому из пп.1-4 и 6, в которой указанная лекарствосодержащая композиция дополнительно содержит разжижающее средство.
15. 15. Лекарственная форма по п.14, в которой указанное разжижающее средство выбрано из группы, состоящей из органической кислоты и сахара.
16. 16. Лекарственная форма по п.5, в которой указанное разжижающее средство выбрано из группы, состоящей из органической кислоты и сахара.
17. 17. Лекарственная форма по п.2, в которой указанное набухающее средство водонабухающей композиции выбрано из группы, состоящей из крахмалгликолята натрия и натриевой соли кроскармеллозы.
18. 18. Лекарственная форма по любому из пп.1 и 3-6, в которой указанная водонабухающая композиция дополнительно содержит набухающее средство, выбранное из группы, состоящей из крахмалгликолята натрия и натриевой соли кроскармеллозы.
19. 19. Лекарственная форма по любому из пп.1, 3, 4, 5 или 6, в которой указанная водонабухающая композиция имеет степень набухания по меньшей мере 3,5.
20. 20. Лекарственная форма по любому из пп.1, 3, 4, 5 или 6, в которой массовое отношение лекарствосодержащей композиции к водонабухающей композиции составляет по меньшей мере 1,5.
21. 21. Лекарственная форма по любому из пп.1-6, в которой указанное лекарство имеет максимальную растворимость 20 мг/мл в водном растворе, имеющем рН между 1 и 8.
22. 22. Лекарственная форма по любому из пп.1, 2, 4, 5 или 6, в которой указанная оболочка имеет водный поток (40/75) по меньшей мере 1,0 х 10^-3г/см²-ч.
23. 23. Лекарственная форма по любому из пп.1-3 и 5-6, в которой указанная оболочка является пористой и выполнена из однородного раствора, содержащего растворитель, гидрофильный целлюлозный полимер и нерастворитель.
24. 24. Лекарственная форма по любому из пп.1-6, в которой указанная оболочка является пористой с плотностью в сухом состоянии, составляющей менее 0,9 величины плотности в сухом состоянии такого же материала для оболочки в непористой форме.
25. 25. Лекарственная форма по любому из пп.1, 2, 3, 4 или 6, в которой после введения лекарственной формы в среду в месте применения по меньшей мере примерно 70 мас.% лекарства высвобождается в указанную среду за примерно 12 ч.
26. 26. Лекарственная форма по любому из пп.1-6, в которой указанная лекарствосодержащая композиция дополнительно содержит повышающий концентрацию лекарства полимер, выбранный из группы, состоящей из (a) ионизирующихся целлюлозных полимеров;

    (b) неионизирующихся целлюлозных полимеров и (c) виниловых полимеров и сополимеров, имеющих заместители, выбранные из группы, состоящей из гидроксила, алкилацилокси и циклической амидогруппы.
27. 27. Лекарственная форма по любому из пп.1-6, в которой указанное малорастворимое лекарство находится в форме аморфной дисперсии и указанная аморфная дисперсия представляет собой твердую дисперсию малорастворимого лекарства в повышающем концентрацию лекарства полимере.
28. 28. Лекарственная форма с управляемым высвобождением лекарства, содержащая ядро и оболочку вокруг указанного ядра, в которой (a) указанное ядро содержит лекарствосодержащую композицию и водонабухающую композицию, каждая из которых занимает отдельную зону в ядре;

    (b) указанная лекарствосодержащая композиция содержит малорастворимое лекарство и лекарствовыносящее средство;

    (c) указанная оболочка является водопроницаемой и не растворимой в воде и имеет по меньшей мере одно сквозное выпускное отверстие и (б) в которой указанная лекарствосодержащая композиция дополнительно содержит повышающий концентрацию лекарства полимер и указанный повышающий концентрацию лекарства полимер имеет молекулярную массу, по меньшей мере равную 100000 Да, и указанное лекарство не представлено в форме твердой дисперсии.
29. 29. Способ лечения расстройства, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, включая человека, терапевтически эффективного количества лекарства в лекарственной форме по п.1.
30. 30. Способ лечения расстройства, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, включая человека, терапевтически эффективного количества лекарства в лекарственной форме по п.2.
31. 31. Способ лечения расстройства, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, включая человека, терапевтически эффективного количества лекарства в лекарственной форме по п.З.
32. 32. Способ лечения расстройства, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, включая человека, терапевтически эффективного количества лекарства в лекарственной форме по п.4.
33. 33. Способ лечения расстройства, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, включая человека, терапевтически эффективного количества лекарства в лекарственной форме по и. 5.
34. 34. Способ лечения расстройства, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, включая человека, терапевтически эффективного количества лекарства в лекарственной форме по п.6.
35. 35. Способ лечения расстройства, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, включая человека, терапевтически эффективного количества лекарства в лекарственной форме по п.28.
36. 36. Лекарственная форма с управляемым высвобождением лекарства по любому из пп.128, в которой указанное лекарство представляет собой средство против импотенции.
37. 37. Лекарственная форма с управляемым высвобождением лекарства по любому из пп.1

    28, в которой указанное лекарство представляет собой цитрат силденафила.
38. 38. Лекарственная форма по пи. 1-5 или 28, в которой указанное лекарство выбирается из группы, состоящей из ципразидона и силденафила.
39. 39. Лекарственная форма по любому из пп.З, 4, 5, 6 или 28, в которой указанная водонабухающая композиция содержит полиэтиленоксид, имеющий молекулярный вес по меньшей мере 3000000 Да.
40. 40. Лекарственная форма по п.39, в которой указанная водонабухающая композиция дополнительно содержит средство, способствующее таблетированию.
41. 41. Лекарственная форма по любому из пп.9, 10, 26 или 28, в которой указанный повышающий концентрацию лекарства полимер выбирается из группы, состоящей из ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталата целлюлозы и ацетотримеллитата целлюлозы.
42. 42. Лекарственная форма по п.41, в которой указанный повышающий концентрацию лекарства полимер представляет собой ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
43. 43. Лекарственная форма по п.41, в которой указанный повышающий концентрацию лекарства полимер представляет собой гидроксипропилметилце ллюлозу.
44. 44. Лекарственная форма по любому из пи. 1-28 и 36-43, в которой указанный повышающий концентрацию лекарства полимер имеет молекулярную массу по меньшей мере 200000 Да.